CZ200046A3

CZ200046A3 - Deriváty 5-substituovaného-3~oxadiazoIyl-l,6- naftyridin-2(lH)-onu

Info

Publication number: CZ200046A3
Application number: CZ200046A
Authority: CZ
Inventors: Kazunori Ohno; Osamu Odai; Kaoru Masumoto; Kiyoshi Furukawa; Makoto Oka
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1998-07-14
Filing date: 1998-07-14
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naflyridin2(lH)-onu obecného vzorce (I), kde Het znamená oxadiazolyl, R1 je H, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyaikyl, nižší hydroxyalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, nebo substituovaná heteroaromatická skupina, a R2je H, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkylmethyl, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, nižší alkinyl, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina nebojejich farmaceuticky přijatelné přídatné soli kyselin, které vykazují vysoce selektivní afinitu k benzodiazepinovémureceptorů ajsou užitečné především jakožto benzodiazepinoví inverzní agonisté, např,jako psychoanaleptické léky nebo léky pro léčbu poruch paměti u senilní demence nebo AJzheimerovy nemoci.

Description

Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1H)-onu ~ *

Oblast techniky

Současný vynález se týká nového derivátu 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6naftyridin-2 (1H)-onu nebo jejich farmaceuticky přijatelných přídatných solí kyselin, které jsou užitečné jako léčivo a jejich využití jakožto léčiva. Dále se týká meziproduktů pro výrobu těchto látek.

Dosavadní stav techniky

Benzodiazepinové látky (BZP), jako je např. diazepam, který je reprezentativní látkou, mají anxiolytickou aktivitu a proto byly vyvinuty jako anxiolytické léky. Tyto látky mají také antikonvulzivní, sedativní a hypnotickou aktivitu a proto se tyto látky používají v noha klinických oborech jako je např. (1) anxiolytický lék, (2) sedativum (hypnotikum), (3) svalové relaxans a (4) lék proti epilepsii.

Benzodiazepinové látky (BZP) mají hlavní farmakologické účinky jako je např. (1) aklimatizační aktivita, (2) hypnotická aktivita, (3) centrální svalová relaxační aktivita, (4) antikonvulzivní aktivita. Rozumí se, že tyto aktivity se neprojevují oddělenými nezávislými mechanismy, ale jsou vyvolány úzce souvisejícímu neurofarmakologickými mechanismy.

Od konce 70. let 20. století, s pokrokem farmakologického výzkumu benzodiazepinových látek byly objeveny dva podklady pro objasnění mechanismu jejich účinkování. Jedním z nich je mechanismus zvyšování agonistů neurotransmiterů γ-aminomáselné kyseliny (GABAergních) v centrálním nervovém systému pomocí benzodiazepinových léků. Druhým mechanizmem je nové objevení specifických vazebných míst pro benzodiazepiny (receptory benzodiazepinů) a prokázání mechanismu funkčního spojení mezi benzodiazepinovým receptorem a GABA receptorem. Závěrem tohoto výzkumu bylo téměř prokázáno, že GABAergní neurotransmiterový mechanismus se podílí na farmakologických účincích benzodiazepinových látek.

• 9 9999 9999

9999 ···· ·· ·· ·* ·*

Podávání benzodiazepinových látek vyvolává vedlejší účinky, jako je např. ataxie, hypnotický stav, svalová relaxace nebo snížená rozpoznávací schopnost nebo reflexní pohyby a dále způsobuje rezistenci a závislost na lék a proto existuje mnoho problémů, které je třeba u benzodiazepinových látek zdokonalit. Byly provedeny studie s nebenzodiazepinovými látkami, které mají odlišnou chemickou strukturu od benzodiazepinových látek, ale mají podobné účinky v aktivačních mechanismech. Tyto látky zahrnují takové nebenzodiazepinové látky, které se nazývají agonisté benzodiazepinových receptorů. Mezi známé nebenzodiazepinové látky patří např. látky chemického vzorce (A), (B) a (C), jak je uvedeno níže.

Látky, které mají chemický vzorec (A) a (B), jsou uvedeny v časopisu Journal of Medicinal Chemistry, sv. 34, str. 2060 (1991).

kde R_a je atom vodíku, Rb až Rd jsou methylové skupiny, atd. a R_e je methyloxy skupina, atd.

Látky obecného vzorce (C) jsou uvedeny v EP-A2-0588500.

(C) • fefefe · · · · · · · • · · · · · · · » fe fefefe · ······ • · ···· fefefe· • fefefe ···· ·· ·· ·· ·· kde Het je oxadiazolylová skupina, R¹ je benzylová skupina, atd. a R²je methyloxy skupina, atd.

Nicméně s postupujícím výzkumem byla objevena jistá látka mezi nebenzodiazepinovými látkami, která má podobnou selektivní afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ale má úplně opačné účinky [Braestrup, C. a kol., Neuropharmacol., 22, str. 1451 až 1457 (1983)]. Když se tyto látky podají, mají stejné farmakologické účinky jako je zvýšená pohotovost ke křečím, vyvolávání pocitu úzkosti, zvyšování svalového tonu. Proto starší benzodiazepinové látky, které se do té doby používaly jako anxiolytické léky, jsou označovány jako agonisté a látky s opačnými účinky jsou označovány jako inverzní agonisté.

Od té doby, co byly objeveny inverzní agonisté, byly prováděny intenzivní studie na stanovení korelace mezi typem modifikace (vazebné) a farmakologickými účinky látek, které se vážou (vykazují afinitu) na benzodiazepinový receptor. Podle těchto studií, bylo zjištěno, že benzodiazepinový receptor se nachází mezi GABA receptorem (depresivní neurotransmitér) a chloridovým kanálem a je molekulovou jednotkou, která vytváří komplex. GABA receptor obsahuje iontový kanál typu GABAa receptor a metabolismus řídící receptor typu GABAb . GABAa receptor tvoří komplex s benzodiazepinovým receptorem a chloridovým kanálem. Tyto látky, které se vážou na benzodiazepinový receptor, se nyní označují jako agonista (dále se klasifikují jako úplný agonista a částečný agonista), inverzní agonista (dále se klasifikují jako úplný inverzní agonista a částečný inverzní agonista) a antagonista.

Agonisté se vážou selektivně k benzodiazepinovým látkám a tím způsobují zvýšení vazby GABA receptoru a chloridového kanálu a zvyšují průtok chloridových iontů dovnitř buněk v důsledku zvýšené frekvence otevírání - zavírání chloridového kanálu a potom stimuluje buněčné aktivity v důsledku snížení negativního elektrického náboje (zvyšuje stimulaci buňky). Udává se, že antagonista nemění vazebnou funkci, ale inhibuje vazbu agonisty nebo inverzního agonisty k benzodiazepinovému receptoru.

Existuje mnoho způsobů kontroly způsobu vazby látek k benzodiazepinovému receptoru. Jedním z těchto známých způsobů je TBPS vazebný test. Jak je již výše uvedeno, GABAa receptor tvoří komplex s benzodiazepinovým receptorem a chloridovým kanálem. Je známo, že neurosteroidní receptor je přítomen na membráně GABAa receptoru a vazebné místo pro TBPS (t-buty!bicyklofosfonothionát) je ♦ · • · » » · • · · ··· · · · • ·· · · ·· · • ·· ·· ·· ·* lokalizováno okolo chloridového kanálu. Působení GABA na nervový systém je modifikováno a kontrolováno složitými vzájemnými účinky, kdy dochází k regulaci otevírání chloridového kanálu s přestupem chloridového iontu do buněk molekuly GABAa receptorového komplexu. Bylo přezkoušeno mnoho léků, které působí přímo nebo nepřímo na funkci komplexu GABA_a receptoru. Je známo, že je dobrá nepřímá úměra mezi hodnotami testu vazby TBSP a hodnotami testu vychytávání chloridových iontů buňkami. Např. vychytávání chloridového iontu buňkami se snižuje účinkem agonistů GABAa receptoru (např. Muscimol), agonistů neurosteroidního receptoru, diazepam, který představuje agonistů benzodiazepinového receptoru, nebo chlonazepam, který je částečný agonista a zvyšuje se pomocí inverzního agonisty benzodiazepinového receptoru [např. DMCM (methyl-6,7-dimethoxy-4-ethyl-p-karbolin3-karboxylát)] a částečný inverzní agonista [např. FG7142 (N-methyl-p-karbolin-3karboxamid)].

TBPS vazebného testu se používá k objasnění funkce GABAa receptoru. Jedná se o in vitro biochemické vyhledávání léků působících přes alosterické vazebné místo benzodiazepinových léků, receptorový komplex GABA_a atd., a mechanismy účinku léku.

Většina ze starých benzodiazepinových léků jako jsou např. látky obecného vzorce (A), (B) a (C) mají agonistické vlastnosti. Naproti tomu jsou u některých látek známé inverzní agonistické vlastnosti, jako např. u látek obecného vzorce (D) a (E):

^<^/CONHMe (E),

Látky DMCM a FG7142 popisuje Colin R. Gardner, Drugs of the Future, sv. 14, str. 51 až 67 (1987).

Provádí se také mnoho výzkumů korelace mezi způsobem vazby k benzodiazepinovému receptoru a farmakologickými účinky látky. Jak je výše uvedeno, benzodiazepinoví agonisté se používají jako anxiolytické léky, jako látky k léčbě poruch ·· ·· · · · · · · 9 9 9 9

5···· 9 9 9 9 · 9 · • · · · · · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9999 ·· ♦· 99 99 spánku (léky navozující spánek) nebo jako léky proti epilepsii. Je ale známo, že navíc k těmto účinkům se u zvířat i u člověka vyskytuje účinek amnestický. Proto se předpokládá, že benzodiazepinoví inverzní agonisté mají inverzní účinky na účinky vyvolávající amnézii, jako je např. anti-amnestický účinek, psychoanaleptický účinek. Dále je známo, že účinek acetylcholinu, který má významný vztah k rozpoznávací funkci, se snižuje benzodiazepinovými agonisty a zvyšuje se benzodiazepinovými inverzními agonisty. Proto se u benzodiazepinových inverzních agonistů předpokládá účinek zlepšující rozpoznávací schopnost. Proto se předpokládá, že benzodiazepinoví inverzní agonisté jsou užiteční jako psychoanalytické léky a jako léky k léčbě poruch paměti u senilní demence, cerebrovaskulární a Alzheimerovy demence.

Není žádná evidence, že látky současného vynálezu, které jsou obecného vzorce (I) a jsou uvedeny níže, mají vysoce selektivní afinitu k benzodiazepinovému receptorů a působí zvláště jako benzodiazepinový inverzní agonista.

Podstata vynálezu

Tento vynález poskytuje nový derivát 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6naftyridin-2(1H)-onu, který má obecný vzorec (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné přídatné soli kyselin, které mají vysoce selektivní afinitu k benzodiazepinovému receptorů a mají tudíž využití jakožto léčiva.

(O.

kde Het znamená oxadiazolylovou skupinu,

R¹ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, trifluormethylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, nižší alkoxy skupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, *

• « • · · · ··« substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, a

R² je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, nižší cykloalkylmethylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší cykloalkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina.

Tento vynález poskytuje nové deriváty 1,6-naftyridin-2(1H)-onu obecného vzorce (Γ), které jsou užitečné jako meziprodukt pro přípravu derivátů 5-substituovaného-3oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1H)-onu výše uvedeného obecného vzorce (I), který se používá jako léčivo.

(I), kde R je kyano skupina, karbamoylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná benzyloxykarbonylová skupina, a

R² je nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší cykloalkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, za předpokladu, že R² není methylová skupina nebo pyridylová skupina.

Během intenzivního studia nebenzodiazepinových látek, které mají afinitu k intracerebrálnímu benzodiazepinovému receptoru, současní vynálezci zjistili, že deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1H)-onu výše uvedeného obecného vzorce (I), mají vysoce selektivní afinitu k benzodiazepinovému receptoru (BZP) a proto jsou užitečné jako agonistické léky benzodiazepinového receptoru a dále tyto látky obsahují látku, která má benzodiazepinovou agonistickou aktivitu a látku, která • · » · · · • · • · · · · · « · · • · « · · 44··«· • · «»·· ···· ···· ···· ·» ·· ·· ♦· má benzodiazepinovou inverzní agonistickou aktivitu, která závisí na způsobu kombinace substituentů R¹ a R²

Z látek tohoto vynálezu jsou upřednostňovanými látkami látky obecného vzorce (I), kde R¹ je Cí až C₃ alkylová skupina, C₃ až C4 cykloalkylová skupina, nebo C₂ až C₃alkenylová skupina a R² je atom vodíku, C1 až C4 alkylová skupina, C3 až Οβ cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina.

Více upřednostňovanými látkami jsou látky obecného vzorce (I), kde R¹ je C1 až C3 alkylová skupina, C3 až C4 cykloalkylová skupina, a R² je atom vodíku, C1 až C3 alkylová skupina, C₃ až C4 cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina.

Následující látky jsou dalšími upřednostňovanými látkami.

3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylcyklopropyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,

3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,

3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,

3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4-methoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,

3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-thienyl)-1,6-naftyridin-2( 1 H)-on,

3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol~3-yl)-5-(4-pyridyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,

3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,

3-(3-ethyI-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-fluorfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,

3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methylfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,

3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,

3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-methoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,

3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-pyridyl)-1,6-naftyridin-2( 1 H)-on,

3-(3-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-thienyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,

Farmaceuticky přijatelné přídatné soli kyselin látek obecného vzorce (I) obsahují přídatné soli anorganických kyselin, jako je např. hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosforečnan a přídatné soli organických kyselin jako je např. oxalát, maleát, fumarát, malonát, laktát, malát, citrát, tartarát, benzoát, methansulfonát nebo tosylát.

V popisu pojem „nižší alkylová skupina“ a „nižší alkyl“ především znamená nerozvětvené nebo větvené řetězce alkylové skupiny, která obsahuje 1 až 6 atomů • · ·· ·· ···· · · ··

9 9 9 9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ««·· ·*©··· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 9999 99 99 99 99 uhlíku, např. methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, t-butyíovou, pentylovou a hexylovou skupinu.

Pojem „nižší cykloalkylová skupina“ znamená cykloalkylovou skupinu, která obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku, např. cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu, kde kruh může být substituovaný Cí až C3 alkylovou skupinou nebo atomem halogenu.

Pojem „nižší alkenylová skupina“ a „nižší alkinylová skupina“ znamená nerozvětvené nebo větvené řetězce, které obsahují 2 až 6 atomů uhlíku a zahrnují např. allylovou, 1-propeny Io vou, propargylovou a 2-methyl-1 -ethinylovou skupinu.

Pojem „nižší cykloalkenylová skupina“ znamená cykloalkylovou skupinu, která obsahuje 5 až 6 atomů uhlíku, např. cyklohexenylovou skupinu.

Pojem „nižší alkoxylová skupina“ a „nižší alkoxyl“ především znamená nerozvětvené nebo větvené řetězce alkoxylové skupiny, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a zahrnuje např. methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, isopropyloxylovou, butyloxylovou, isobutyloxylovou, t-butyloxylovou, pentyloxylovou a hexyloxylovou skupinu.

Pojem „arylová skupina“ a „aryl“ především znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu a jejich kruh obsahuje volitelně 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny atomu halogenu, C1 až C3 alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C1 až C3 alkoxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, kyano skupinu, amino skupinu a nitro skupinu.

Pojem „heteroaromatická skupina“ znamená 5-ti nebo 6-ti člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, obsahující stejné nebo různé 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a zahrnuje např. furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, oxazolylovou, isooxazolylovou, pyridylovou, pyridazinylovou a pyrimidinylovou skupinu. Tyto heteroaromatické skupiny mohou volitelně obsahovat 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu, C1 až C3 alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, C1 až C3 alkoxylové skupiny a amino skupiny.

U „substituované nebo nesubstituované benzyloxykarbonylové skupiny“ je substituent vybrán z C1 až C3 alkylové skupiny, Cd až C3 alkoxylové skupiny, kyano skupiny a nitro skupiny.

Pojem „atom halogenu“ znamená atom fluóru, chlóru, brómu a jódu.

9 9 9

9 9 · 99 • 9 9 ·

9 9 9 9

9 9 · 9 ··«»«·«· 9·

99

9 9 9

9 9 · · · ·

9 · 9

9 99

Látky tohoto vynálezu se připravují podle postupu 1 až 4, jak je uvedeno níže.

(Postup 1)

U látky obecného vzorce (la):

(la), kde R¹ a R² jsou stejné jak je definováno výše, nebo látka obecného vzorce (lb):

(lb), kde R¹ a R² jsou stejné jak je definováno výše, kde R¹ je skupina jiná než nižší alkoxylová skupina. Látka se připravuje z látky obecného vzorce (II):

kde R¹ znamená stejně jako R¹ jinou než nižší alkoxylovou skupinu a R² je jak je definováno výše, nebo látka obecného vzorce (III):

• · φφφφ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ * φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ ·* φφ

(ΗΙ), kde R¹ znamená stejně jako R¹ jinou než nižší alkoxylovou skupinu a R² je jak je definováno výše, reakcí intramolekulární cyklizace.

Cyklizační reakce se provádí za přítomnosti dehydratačního činidla a obvykle se provádí zahřátím látky v příslušném rozpouštědle, které neovlivňuje reakci. Rozpouštědlo obsahuje aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen, xylen), étery (např. tetrahydrofuran, dioxan), Ν,Ν-dimethylformamid. Tato rozpouštědla se používají samostatně nebo v kombinaci dvou a více. Teplota reakce je různá a závisí na druhu výchozích látek, atd. aleje obvykle v rozsahu 50 až 150 °C, s výhodou 80 až 120 °C.

(Postup 2)

U látky obecného vzorce (la), kde R¹ je nižší alkoxylová skupina, se látky připravují z látky obecného vzorce (IV):

kde R¹ je nižší alkoxylová skupina, Ph znamená fenylovou skupinu a R² je stejné jak je definováno výše, reakcí intramolekulární cyklizace obdobným způsobem, který je popsán např. v Synthesis, str. 843 (1986).

9 9 9 99 9 9999 • · 9*9 9*9*

999 9 999 99 9 • 9 9··· 99*9

9999 9·9· ·9 ·· ·· 99

Cyklizační reakce se provádí obvykle zahřátím výchozí látky v příslušném rozpouštědle. Rozpouštědlo obsahuje aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen, xylen), étery (např. tetrahydrofuran, dioxan). Teplota reakce je různá a závisí na druhu výchozích látek, atd. aleje obvykle v rozsahu 50 až 150 °C, s výhodou 80 až 120 °C.

(Postup 3)

U látky obecného vzorce (lb), kde R¹ je nižší alkoxylová skupina, se látka připravuje reakcí látky obecného vzorce (V):

(V), kde R¹ je nižší alkoxylová skupina a R² je stejné jak je definováno výše, s hydroxylaminem obdobným způsobem, který je popsán např. v Journal of

Heterocyclic Chemistry, sv. 18, str. 1197 (1981).

Reakce se provádí obvykle v příslušném rozpouštědle. Rozpouštědlo obsahuje alkoholy (např. methanol, ethanol) a vodu. Teplota reakce je různá a závisí na druhu výchozích látek, atd. ale je obvykle v rozsahu 50 až 90 °C.

(Postup 4)

Látka obecného vzorce (lc):

(lc), kde R¹ a R² jsou stejné jak je definováno výše,

9 9

9 9 • · • 9 • 9

9999 9999 •4 444· se připravuje z látky obecného vzorce (VI):

(VI), kde R¹ a R² jsou stejné jak je definováno výše, reakcí intramolekulární cyklizace.

Cyklizační reakce se provádí za přítomnosti dehydratačního činidla, obvykle se provádí zahřátím látky v příslušném rozpouštědle, které neovlivňuje reakci. Rozpouštědlo obsahuje aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen, xylen), étery (např. tetrahydrofuran, dioxan), Ν,Ν-dimethylformamid. Tato rozpouštědla se používají samostatně nebo v kombinaci dvou a více. Teplota reakce je různá a závisí na druhu výchozích látek atd., aleje obvykle v rozsahu 50 až 150 °C, s výhodou 80 až 120 °C.

Cyklizační reakce se také provádí obdobným způsobem, který je popsán v EP-A2 0588500 v příslušném rozpouštědle, které neovlivňuje reakci za přítomnosti trivalentní fosforové sloučeniny (např. trifenylfosfinu) a esteru kyseliny dialkylazodikarboxylové. Teplota reakce je různá a závisí na druhu výchozích látek atd., ale je obvykle v rozsahu 0 až 110 °C, s výhodou 80 až 60 °C.

Látky obecného vzorce (I) tohoto vynálezu připravené podle výše uvedeného postupu 1 až 4 se izolují a purifikují obvyklými způsoby jako je chromatografie, rekrystalizace nebo přesrážení.

Látky obecného vzorce (I) tohoto vynálezu se získávají ve formě volné báze nebo přídatné soli kyseliny, v závislosti např. na druhu vybraných prvotních látek k použití, na reakčních podmínkách a postupech. Přídatné soli kyselin se mohou přeměnit ve volné báze upravením pomocí konvenční báze jako je např. alkalický uhličitan kovu a alkalický hydroxid kovu. Navíc mohou být volné báze přeměněny v přídatné soli kyselin běžným způsobem pomocí různých kyselin.

Níže jsou uvedeny postupy pro přípravu prvotních látek.

·· ···· • · · · · · · ♦ · · ♦ • ♦ · · ♦ · · · · · · · · ······ • · · · · · · · · « • ••fe ···· ·· fefe ·· fefe

Látky obecných vzorců (II) až (VI) použité v postupech 1 až 4 jsou nové látky a připravují se postupem, který je uveden

Reakční schéma -1 následujícím reakčních schématu - 1.

(li)

(2) kde R¹ je stejné jako R¹ kromě nižší alkoxylové skupiny, a R²je stejné jako je definováno výše.

Látka obecného vzorce (1) se ponechá reagovat s hydroxylaminem běžným způsobem za vzniku látky obecného vzorce (2), a zmíněná látka se ponechá reagovat s reakčním derivátem karboxylové skupiny karboxylové kyseliny obecného vzorce:

R¹ COOH (kde R¹ je definováno výše) za přítomnosti báze za vzniku látky obecného vzorce (II).

Látka obecného vzorce (III) použitá ve výše uvedeném postupu 1 se připravuje způsobem, který je uveden níže v následujícím reakčním schématu -2.

• 9 9 · 9 9 9 9 · 9 9

9*9« 9999 • 9··· 9 9 9 9 9 ·

9 9 · · 9 *999

9999 9999 99 99 99 99 ····

Reakční schéma - 2

kde R¹ je stejné jako R¹ kromě nižší alkoxylové skupiny, a R² je stejné jako je definováno výše.

Látka obecného vzorce (3) nebo reaktivní derivát v karboxylové skupině se nechá reagovat s různými druhy amidoximů obecného vzorce (4) pri reakčních podmínkách pro konvenční amidaci za vzniku látky obecného vzorce (III).

Látka obecného vzorce (IV) použitá ve výše uvedeném postupu 2 se připravuje způsobem, který je uveden níže v následujícím reakčním schématu -3.

Reakční schéma - 3

dl) (IV) «· ·· φφ ·Φ·Φ φφ Φ· φ · φ · φφ φ φ φ φ φ • φφφφ φφφφ φ φφφφ φφφφφφ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ kde R¹ je nižší alkoxylová skupina, R je nižší alkylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná benzylová skupina, Ph znamená fenylovou skupinu a R² je stejné jako je definováno výše.

Látka obecného vzorce (5) se nechá redukovat pomocí redukčního činidla jako je např. tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan tetrabutylamonný, tetrahydridohlinitan lithný v příslušném rozpouštědle za vzniku látky obecného vzorce (6) a potom se zmíněná látka nechá oxidovat s aktivovaným oxidem manganičitým v příslušném rozpouštědle za vzniku látky obecného vzorce (7).

Látka obecného vzorce (7) se nechá reagovat s hydroxylaminem při podmínkách pro běžnou reakci pro vznik oximu za vzniku látky obecného vzorce (8), a potom se nechá výše zmíněná látka reagovat s N-chlorsukcinimidem obdobným způsobem, který je popsán např. v Journal of Organic Chemistry, sv. 45, str. 3916 (1980) za vzniku látky obecného vzorce (9).

Látka obecného vzorce (9) se ponechá reagovat s azidem sodným v příslušném rozpouštědle obdobným způsobem, který je popsán např. v Synthesis, str. 102 (1979) za vzniku látky obecného vzorce (10), a potom se zmíněná látka nechá reagovat s látkou obecného vzorce: XCOR¹ (kde X je atom halogenu a R¹ je nižší alkoxylová skupina) v příslušném rozpouštědle obdobným způsobem, který je popsán např. v Synthesis, str. 843 (1986) za vzniku látky obecného vzorce (11), a zmíněná látka se dále nechá reagovat s trifenylfosfinem za vzniku látky obecného vzorce (IV).

Látka obecného vzorce (V) použitá ve výše uvedeném postupu 3 se připravuje způsobem, který je uveden níže v následujícím reakčním schématu -4.

• 4 ··· · • · 4 4 • · · · · • · · · · ········ »· • 4 • · · 4 • »4 4 • · · 4

4 4 4

Reakční schéma - 4

kde R¹ je nižší alkoxylové skupina a R² je stejné jako je definováno výše.

Látka obecného vzorce (3) nebo reakční derivát příslušné karboxylové skupiny se nechá reagovat s alkalickým thiokyanátem kovu v příslušném rozpouštědle za vzniku látky obecného vzorce (12) a potom se zmíněná látka nechá alkoholizovat za vzniku látky obecného vzorce (V).

Látka obecného vzorce (VI) použitá ve výše uvedeném postupu 4 se připravuje způsobem, který je uveden níže v následujícím reakčním schématu - 5.

Reakční schéma -5

(3) (13) (VI)

9

9 •9 9999

99

9999 99 9 9 • 9 9 9 9 9

9999 999 . 9999 9999 99 99 99 99 kde R a R jsou stejné jak je definováno výše.

Látka obecného vzorce (3) nebo reaktivní derivát příslušné karboxylové skupiny se nechá reagovat s hydrazidem obecného vzorce (13):

R¹CONHNH₂ (13), (kde R¹ je stejné jak je definováno výše) konvenční amidační reakcí za vzniku látky obecného vzorce (IV).

Látka obecného vzorce (VI) se také připravuje dvoustupňovou reakcí, kterou je reakce látky obecného vzorce (3) nebo reaktivního derivátu příslušné karboxylové skupiny s hydrazinem běžnou amidační reakcí, a po ní následuje reakce vzniklé látky s reaktivním derivátem karboxylové skupiny karboxylové kyseliny obecného vzorce: R¹COOH (kde R¹ je stejné jak je definováno výše).

Postup přípravy meziproduktu obecného vzorce (Γ) je vysvětlen níže.

Látky obecného vzorce (Γ), kde R je kyano skupina nebo karboxylové skupina, tj. látka obecného vzorce (1) a látka obecného vzorce (3) jak jsou použity v reakčním schématu -1 a reakčním schématu - 2, se připravují obdobným způsobem, který je popsán např. v Journal of Heterocyclic Chemistry, sv. 35, str. 4858 (1992) jak je níže uvedeno v následujícím reakčním schématu - 6.

Reakční schéma - 6

(1) (3) ·* 9 9*9

kde X je nižší dialkylaminová skupina, cyklická amino skupina, hydroxylová skupina, atom halogenu nebo nižší alkoxylová skupina, R¹ je nižší alkylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná benzylová skupina, a R² je stejné jako je definováno výše.

Ve výše uvedeném reakčním schématu se látka obecného vzorce (16) připravuje tak, že se nechá reagovat látka obecného vzorce (14) s N,N-dimethylformamid dimethylacetalem nebo s esterem kyseliny orthomravenčí v příslušném rozpouštědle obdobným způsobem, který je pospán např. v Heterocycles, sv. 29, str. 1517 (1989) nebo v Journal of Heterocyclic Chemistry, sv. 27, str. 511 (1990) za vzniku látky obecného vzorce (15), dále se nechá reagovat s kyanacetamidem za přítomnosti příslušné báze.

Takto připravená látka obecného vzorce (16) se nechá dále reagovat s Ν,Ν-dimethylformamid dimethylacetalem v příslušném rozpouštědle za vzniku látky obecného vzorce (17) a potom se zmíněná látka nechá reagovat s amoniakem nebo s amonnou solí v příslušném rozpouštědle za vzniku látky obecného vzorce (1). Takto získaná látka obecného vzorce (1) se nechá konvenčním způsobem hydrolyzovat s kyselinou nebo zásadou za vzniku látky obecného vzorce (3).

Navíc se látky obecného vzorce (Γ), kde R je nižší alkoxykarbonylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná benzyloxykarbonylová skupina, např. látky obecného vzorce (5) se připravují konvenčním způsobem esterifikací látky obecného vzorce (1) nebo látky obecného vzorce (3).

Farmakologické pokusy

Farmakologické vlastnosti látek obecného vzorce (I) současného vynálezu jsou objasněny v následujících pokusech s reprezentativními látkami.

• fe »··* • · · · * · · · · · · • > · · · fefe·· • ·«·· ··»··· • · · · · · · · fe · ···· ···· fefe fefe fefe fe·

Pokus 1 - Test vazby na benzodiazepinový receptor

Test vazby na benzodiazepinový receptor byl proveden způsobem popsaným v Life Science, sv. 20, str. 2101 (1977).

Surová frakce synaptozomální membrány, připravená z mozků laboratorních krys Wistar (věk: 7 až 8 týdnů), byla suspendována v 15 mmol Tris-HCI pufru (pH 7,4) obsahujícího 118 mmol chloridu sodného, 4,8 mmol chloridu draselného, 1,28 mmol chloridu vápenatého a 1,2 mmol síranu hořečnatého v koncentraci 1 g (mokré hmotnosti) mozku na 20 ml pufru za vzniku zdroje receptorové membrány. Jako značený ligand byl použit [3H]-diazepam.

Testovaná látka (známé množství), [3H]-diazepam (výsledná koncentrace; 1,5 nmol) receptorová membrána a výše zmíněný pufr se přidaly do testovací zkumavky (v konečném objemu: 1 ml). Reakce byla zahájena přidáním receptorové membrány. Testovací zkumavka se nechala inkubovat při teplotě 0 °C po dobu 20 minut a reakce směsi byla ukončena rychlou filtrací přes Whatman GF/B filtr ze skleněných vláken připevněný ke sběrači buněk (vyrobenému firmou Brandell). Sebraná receptorová membrána s navázaným značeným ligandem se ihned třikrát promyla ledovým 50 mmol Tris-HCI pufrem (pH 7,7, pokaždé 5 ml). Radioaktivita na filtru se měřila kapalinovým scintilačním čítačem, aby se určilo množství [³H]-diazepamu navázaného na receptorovou membránu (celková vazba). Odděleně se stejný postup opakoval, kromě toho, že se přidal 1pmol diazepamu a tím se měřilo stejným způsobem množství [³H]-diazepamu navázaného na receptorovou membránu (nespecifická vazba). Specifická vazba se získá odečtením nespecifické vazby od celkové vazby. Na podkladě takto získané specifické vazby se určí inhibiční aktivita (IC50) testované látky probitní metodou.

Výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 4.

·«·· • · *

9999 9999 • · • 9

9 9

9 · ··

9 9

Tabulka 1

Test vazby na benzodiazepinový receptor

Pokus č.	Vazba na BZP receptor IC₅₀ (nmol)	Pokus č.	Vazba na BZP receptor IC₅₀ (nmol)
1	2,28	26	0,67
3	3,58	27	0,96
4	1,65	28	1,25
5	1,64	29	5,28
6	2,98	31	1,64
7	2,39	32	3,29
9	1,62	33	5,50
10	8,08	37	3,91
11	9,77	38	1,31
12	cb co	39	2,86
14	9_f45	40	7,45
15	6,16	44	2,62
16	3,69	45	0,96
17	0,69	46	2,15
18	2,04	47	2,33
19	6,37	48	1,49
20	2,77	49	1,11
21	4,21	50	0,88
22	3,76	51	0,79
23	1,76	52	0,74
24	4,47	54	1,21
25	1,84	55	1,66

• · · ·

Tabulka 2

Pokus č.	1 Vazba na BZP receptor IC50 (nmol)	Pokus č.	Vazba na BZP receptor IC₅₀ (nmol)
56	2_f71	104	5,18
57	1,55	105	1,08
58	1,52	106	1,96
59	1,98	107	6,56
60	2,01	108	2,14
61	1,04	109	1,75
86	2,21	110	1,16
87	2,35	111	2,06
88	4,63	112	2,68
89	10,5	113	2,18
91	0,61	114	1,08
92	0,75	115	1,52
93	1,75	116	1,17
94	4,49	117	1,«
95	1,09	118	1,28
96	2,82	119	2,53
97	4,64	120	1,59
98	8,56	121	0,78
99	1,67	122	0,87
100	1,31	123	1,12
102	0,81	173	0,94
103	0,83	175	l_f21

• · · · • · • · · · · · · ···· * 9 444 ····

4··· »····· • 4 ···· ····

Tabulka 3

Pokus č.	Vazba na 1 BZP receptor ICjso (nmol)	Pokus č.	Vazba na BZP receptor IC₅₀ (nmol)
176	2,13	203	1,97
176	2,33	204	5,51
178	2,31	205	4,77
179	4,73	206	1,16
180	1,22	207	3,42
183	1,55	208	4,14
186	1,55	209	1,28
187	6,42	210	3,4!
188	1,20	211	0,82
189	0,84	212	1,26
190	1,57	213	2,07
192	4,22	215	2,47
193	4,10	216	1,17
194	1,06	217	1,34
195	4,01	218	2,58
196	4,60	219	2,03
197	1,97	220	0,93
198	1,03	221	0,72
199	1,55	222	1,49
200	0,92	224	3,57
201	1,84	225	2,12
202	2,09	226	1,41

• · 4 · • 4 • · 4 · · · · 4 · · 4 • «··· 4 · 4 ·

444 4 4 4 4 «4 4

4 4 · · 4 4444

44·4 4444 44 »· ·· ··

Tabulka 4

Pokus č.	Vazba na BZP receptor IC₅₀ (nmol)
227	1,46
228	1,59
229	1,12
230	0,9
231	0,71
232	6,48
233	1,58
234	0,84
235	0,91
236	'1,61
237	1,86
238	1,38
240	2,51
241	6,08
242	1,87
243	1,81
244	4,¹²
245	0,81
246	1,46
247	1,39
311	1,91

• · 4 4 4 4 • 4

• · · «

Pokus - 2 (Metoda)

Test vazby TBPS

Test vazby TBPS (t-butylbicyklofosfonothionát) a příprava vzorku membrány se provádí obdobným způsobem jako je metoda podle Biggio, G. a kol. [viz. European Journal of Pharmacology, sv. 161, str. 173 až 180 (1989)].

Vzorek membrány byl připraven z mozkové kůry laboratorních krys Wistar (věk: 7 až 8 týdnů) následujícím postupem. Tzn.: k mozkové kůře se přidal 50-krát objem ledově chladného pufru (50 mmol Tris-citrátového pufru) obsahujícího 100 mmol chloridu sodného, pH 7,4) a směs se homogenizovala při teplotě 0 až 4 °C a potom se centrifugovala při 20 000 G po dobu 20 minut. Takto získané pelety se jednou nechaly homogenizovat v pufru a centrifugovat stejným výše uvedeným způsobem a potom se ponechaly ve zmrazeném stavu při teplotě - 80 °C po dobu více než 20 hodin. V den testování se zmrzlé pelety rozehřály a nechaly se dvakrát projít výše uvedenou homogenizační a centrifugační procedurou. Takto získané pelety se suspendovaly v pufru o koncentraci 1 g (mokré váhy) na 25 ml pufru za vzniku vzorku membrány, která se použije pro test vazby.

Test vazby se prováděl následujícím postupem při použití značeného ligandu [³⁵S] (konečná koncentrace; 0,4 nmol) a při použití neznačeného pikrotoxinu (konečná koncentrace; 100 pmol) za přítomnosti GABA (konečná koncentrace; 1 pmol).

Testovaná látka (známé množství), ligandu značeného [³⁵S], vzorek membrány, GABA a pufr se přidaly do testovací zkumavky (konečný objem; 1 ml). Reakce se zahájila přidáním vzorku membrány (200 μΙ). Testovací zkumavky se nechaly inkubovat při teplotě 25 °C po dobu 90 minut a reakce se ukončila filtrací přes filtr Wattman GF/B se skleněnými vlákny (který se předtím ponořil na jeden den do 0,01% polyethyleniminu)., připojený na sběrač buněk (od firmy Brandell). Takto se nahromadila na filtru membrána s navázaným ligandem. Nahromaděná membrána s navázaným ligandem se ihned promyla třikrát pomocí ledově chladného 50 mmol Tris-HCI pufru (pH 7,7, pokaždé 5 ml). Následně se filtr přenesl do scintilační nádobky k němu se přidal tekutý scintilační koktejl (ACS-II, vyráběný firmou Amersham, USA, 10 ml) a ta se ponechala ustát po přesně určené časové období. Potom se změřila radioaktivita filtru pomocí kapalinového scintilačního čítače (typ 2000CA, vyrobeno firmou Paccard, USA), • · · · • · • · ···· ···· ·· «· «φ Φ· aby se stanovilo celkové vazebné množství. Odděleně se zopakoval stejný postup za přítomnosti pikrotoxinu, aby se stanovila nespecifické vazebné množství. Nespecifické vazebné množství se získalo odečtením od celkového vazebného množství. Test vazebné aktivity testované látky se počítal poměrem odchylky, tzn. poměrem specifického vazebného množství testované látky ku specifickému vazebnému množství kontroly (použití rozpouštědla).

(Hodnotící kritéria) +% hodnota znamená, že látka má inverzní agonistické vlastnosti,

-% hodnota znamená, že látka má agonistické vlastnosti 0% znamená, že látka má antagonistické vlastnosti.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5 a tabulce 6.

• * ·*»·

4 9 4 4 4 9

9 9 9 9 4 4 • · 4 4 9 9 9 9

9 4 9 9 9 9 9

4 4 9 · 99

Tabulka 5

Test vazby TBPS

Pokus č.	Poměr odchylky (%)	Pokus č.	Poměr odchylky (%)
2	53	48	18
3	12	50	40
4	20	52	-11
5	21	55	-16
6	15	58	-15
7	12	86	12
8	13	' 87	32
11	21	88	41
13	24	89	22
14	38	91	38
16	38	92	32
17	25	93	34
18	10	94	34
20	-13	95	13
21	21	96	16
23	-23	100	-23
24	22	102	33
36	15	103	21
38	25	105	25
43	28	106	20
45	-9	107	17
47	-11	123	12

• · 9 9 • 9 9 · • 9 9 9

9 9 ·

99 9 9· I

Tabulka 6

Pokus č.	Poměr odchylky (%)	Pokus č.	Poměr odchylky (%)
173	18	194	32
175	28	196	-9
176	39	198	11
177	29	200	17
178	25	202	22
179	37	203	17
180	13	206	-13
181	13	210	15
182	19	211	24
183	8	212	27
184	17	213	26
185	19	224	-12
186	21	228
187	27	229	10
188	34	233	31
189	29	240	-13
190	34	241	-14
191	18	244	-15
192	13	245	¹³
193	44	247	16

• · · · • · • · · • fe

Pokus 3 Test zvýšení aktivity u křečí vyvolaných pentylentetrazolem

Je známo, že inverzní agonisté benzodiazepinových receptoru zvyšují křeče vyvolané pentylentetrazolem [viz, Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, sv. 12, str. 951 (1988)]. Byly testovány některé látky současného vynálezu z hlediska aktivit zvyšování křečí vyvolaných pentylentetrazolem.

Testovaná látka (látky uvedené v pracovních příkladech) byla podávána ústy samečkovi myši ddY (hmotnost: 22 až 25 g, 5 myší/skupinu) v dávce 5 až 100 mg/kg.

O patnáct minut později jim byl podán podkožní injekcí pentylentetrazol (v dávce 70 mg/kg, která u zmíněné samotné látky nevyvolává tonické křeče). Myši byly hned pozorovány po dobu 30 minut z hlediska výskytu tonických křečí na zadní končetině. Účinky byly vyhodnoceny počtem z pěti myší, u kterých bylo pozorováno zvýšení křečových účinků. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.

* 9 « 9 · a 9 9 · 9 9 9 9 • 9 99 9 9 · 9 * • 9 · 9 · 9 99 99 9

9 9*99 9999 • 999 9999 99 99 «9 99

Tabulka 7

Pokus č.	Dávka (mg/kg, ústy)	Účinky (počet zvířat)
4	10	4/5
5	5	5/5
6	100	4/5
11	10	4/5
18	20	3/5
86	10	2/5
88	10	5/5
89	50	5/5
94	50	4/5
102	10	5/5 '
103	10	2/5
105	50	4/5
173	20	5/5
183	20	4/5
184	50	5/5
186	50	4/5
191	10	5/5
192	100	5/5
200	50	4/5
210	10	4/5
213	10	5/5
220	20	4/5
247	50	4/5

44

9 9 <

• · 9 « • · · 9 a • · 4 «

4« 44

Jakje patrné z výše uvedených výsledků, látky obsažené v současném vynálezu, vykazovaly vysoce selektivní afinitu k benzodiazepinovému receptorů a proto jsou užitečné jako léky, které působí na benzodiazepinový receptor. Ačkoliv některé z látek tohoto vynálezu mají také agonistické vlastnosti, jsou především tyto látky užitečné jako inverzní agonisté. Předpokládá se, že látky, které mají inverzní agonistické vlastnosti, se budou využívat v klinických oborech zcela odlišných od použití agonistů, např. jako psychoanaleptické léky nebo léky pro léčbu poruch paměti u senilní demence nebo Alzheimerovy nemoci.

Farmaceutické využití látek tohoto vynálezu

Látky tohoto vynálezu, pokud se podávají pro působení na benzodiazepinový receptor, se mohou podávat buď ústy, parenterálně nebo konečníkem, s výhodou však ústy. Dávkování látek je různé podle způsobu podávání, podmínek a věku nemocných, nebo podle druhu léčby (např. prevence nebo léčba) a pod. Dávka se však pohybuje obvykle v rozmezí 0,01 až 10 mg/kg/den, s výhodou v rozmezí 0,02 až 5 mg/kg/den.

Zmíněné látky se podávají ve formě konvenčních farmaceutických přípravků v přísadách s konvenčním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo diluentem. Používají se kterékoliv z konvenčních farmaceuticky přijatelných nosičů nebo diluentů těchto oborů, které nereagují se zmíněnou látkou, např. laktóza, glukóza, manitol, dextran, škrob, bílý cukr, orthokřemičitan hlinito-hořečnatý, syntetický křemičitan hlinitý, krystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylový škrob, iontoměničová pryskyřice, methylcelulóza, želatina, arabská klovatina, hydroxypropylová celulóza, nižší substituovaná hydroxypropylová celulóza, hydroxypropylmethylová celulóza, polyvinylpyrolidin, polyvinylalkohol, lehčený křemičitý anhydrát, stearát hořečnatý, talek, karboxyvinylový polymer, oxid titaničitý, sorbitanový ester mastné kyseliny, lauryl sulfát sodný, glycerin, glycerinový ester mastné kyseliny, purifikovaný lanolin, glyceroželatina, polysorbát, makrogol, rostlinný olej, vosk, tekutý parafín, bílý petrolej, neionogenní surfaktant, propylenglykol, voda, apod.

Farmaceutickými přípravky jsou tablety, kapsle, granule, prášky, sirupy, suspenze, čípky, gely, injekční přípravky, apod. Tyto přípravky se připravují konvenčními metodami. Pokud se připravuje tekutý přípravek, může být před tím ve formě tuhého • · fefe • fe * · · fe · · • · fefe fe fe * fe • · · fe > · · · fefefe· • · · · fe • fe fefe fefe přípravku, který se rozpouští nebo suspenduje při použití ve vodě nebo v rozpouštědle. Mimo to se tablety nebo granule mohou potahovat konvenčním způsobem a injekční přípravky se připravují rozpuštěním látky obecného vzorce (I) současného vynálezu nebo jejich přídatné soli kyselin v destilované vodě pro injekce nebo ve fyziologickém roztoku, ale pokud je to nutné, mohou se rozpustit v izotonickém roztoku a dále se může přidat modifikátor pH, pufr nebo konzervační látka.

Tyto farmaceutické přípravky obsahují současnou látku v množství větším než 0,01 % hmotnosti, s výhodou 0,05 až 70 % hmotnosti a mohou obsahovat i další farmakologicky aktivní přísady.

Příklady provedení vynálezu

Látky tohoto vynálezu jsou demonstrovány na následujících příkladech. Následuje význam značek použitých v tabulkách. Me: methyl, Et: ethyl, n-Pr: n-propyl, i-Pr: izopropyl, c-Pr: cyklopropyl, n-Bu: n-butyl, t-Bu: terc-butyl, Ph: fenyl. Pozice substituentů se určují např. takto: 3-Me-Ph znamená 3-methylfenyl.

Příklad 1

Příprava 3 -(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-1,6-naftyridin-2(1 H)-onu:

(1) K roztoku hydrochloridu hydroxylaminového (4,17 g) ve vodě (50 ml) se přidá uhličitan sodný (3,18 g) a míchá se v ledové lázni. K roztoku se následně přidá ethanol (200 ml) a 1,2-dihydro-5-metyl-2-oxo-1,6-naftyridin-3-karbonitril (3,70 g) a nechá se vaří se pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se k reziduu přidá voda a vysrážené krystaly se oddělí filtrací. Produkt se promyje v následujícím pořadí vodou, izopropanolem, diizopropyléterem a usuší se za vzniku 1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-1,6-naftyridin-3amidoximu (4,2 g). Tato se použije v další reakci bez předchozího pročištění.

(2) K suspenzi výše uvedeného amidoximu (1,09 g), uhličitanu sodného (0,83 g) a methylethylketonu (200 ml) se přidá chlorid cyklopropankarbonylový (0,57 g) při míchání v ledově chladné lázni a směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se k reziduu přidá voda • · • · • 9 •9*9 ·99· **9 99 99 • 9 9 9 9« < · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 · 9 • 9 9 9 9 9 9 •9 99 99 a vysrážené krystaly se oddělí filtrací, promyje v následujícím pořadí: vodou, izopropanolem, diizopropyléterem a usuší se. K výsledným krystalům, se přidá dimethylformamid (DMF) (50 ml) a směs se míchá pri teplotě 130 °C po dobu 5 hodin. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se k reziduu přidá izopropanol a krystaly se oddělí filtrací. Výsledné krystaly se rekrystalizují ze směsi etanol-chloroform za vzniku titulní sloučeniny (0,65 g) ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 259 až 260 °C.

Příklady 2 až 85

Stejným způsobem, který je popsán v příkladu 1, se nechají reagovat odpovídající primární látky za vzniku látek příkladu 2 až 85, jak je uvedeno v tabulkách 8 až 12.

Tabulka 8

9 9 4

9 4 9

44

Pokus č.	R¹	R²	Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
2	Me	Me	>300	CHCl₃-EtOH
3	Me	Í-BU	231-233	MeCN
4	Me	Ph	302-303	EtOH
5	Me	3-F-Ph	>300	EtOH
6	Me	4-F-Ph	>300	EtOH
7	Me	3-Cl-Ph	>300	CHCl₃-MeOH
8	Me	4-Cl-Ph	>300	CHCl₃-MeOH
9	Me	3-Me-Ph	285-287	EtOH
10	Me	4-Me-Ph	>300	MeCN
11	Me	4-MeO-Ph	298-300	CHCl₃-MeCN
12	Et	H	249-251	MeCN
13	Et	Me	246-247	CHCl₃-EtOH
14	Et	Et	239-240	EtOH
15	Et	n-Pr	222-223	MeCN
16	Et	i-Pr	288-289	MeCN
17	Et	c-Pr	266-268	MeCN
18	Et	2-Me-c-Pr	285-287	EtOH
19	Et	n-Bu	223-225	MeCN
20	Et	i-Bu	227-229	MeCN

φ φ φ φ

Tabulka 9 φφφφ φφ φφ ♦ φ φ φ φ » φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φφ

Pokus č.	R¹	. R²	Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizací
21	Et	c-Bu	271-272	EtOH
22	Et	n-pentyl	216-218	MeCN
23	Et	c-hexyl	295-296	CHCl₃-MeCN
24	Et	c-hexyl-CH₂	235-237	EtOH
25	Et	3-c-hexenyl	281-282	EtOH
26	Et	Ph	289-290	EtOH
27	Et	3-F-Ph	>300	EtOH
28	Et	4-F-Ph	>300	EtOH
29	Et	3-Cl-Ph	>300	CHCl₃-MeOH
30	Et	4-Cl-Ph	>300	EtOH
31	Et	3-Me-Ph	290-291	CHCl₃-EtOH
32	Et	4-Me-Ph	>300	EtOH
33	Et	4-MeO-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
34	n-Pr	Me	252-254	EtOH
35	n-Pr	Et	216-218	MeCN
36	n-Pr	i-Pr	273-274	MeCN
37	n-Pr	c-Pr	234-236	MeCN
38	n-Pr	Ph	284-285	EtOH
39	n-Pr	3-F-Ph	>300	EtOH
40	n-Pr	4-F-Ph	>300	EtOH
41	i-Pr	Me	266-267	EtOH

·· ·· • · · ·

Tabulka 10 *» ··*·

Pokus č.	R¹	R²	Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
42	i-Pr	Et	247-249	MeCN
43	i-Pr	i-Pr	265-267	MeCN
44	i-Pr	c-Pr	276-278	EtOH
45	i-Pr	Ph	280-281	EtOH
46	i-Pr	3-F-Ph	>300	EtOH
47	i-Pr	4-F-Ph	>300	EtOH
48	c-Pr	Et	233-236	MeCN
49	c-Pr	n-Pr	217-219	MeCN
50	c-Pr	i-Pr	268-269	MeCN
51	c-Pr	c-Pr	242-245	MeCN
52	c-Pr	Ph	281-282	EtOH
53	c-Pr	3-F-Ph	>300	EtOH
54	c-Pr	4-F-Ph	>300	EtOH
55	c-Pr	3-Cl-Ph	>300	EtOH
56	c-Pr	4-Cl-Ph	>300	EtOH
57	c-Pr	3-Me-Ph	274-276	EtOH
58	c-Pr	4-Me-Ph	>300	EtOH
59	c-Pr	4-MeO-Ph	297-299	EtOH
60	i-propenyl	c-Pr	265-268	MeCN
61	vinyl	c-Pr	250-252	MeCN

·* 9 9+9

99 « 9 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

99

Tabulka 11

99

9+9 9 +

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

9999 ·999 99

Pokus č.	R¹	R²	Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
62	i-Pr	2-Cl-Ph
63	i-Pr	3-Cl-Ph	283-285	EtOH
64	i-Pr	4-Cl-Ph	>300	EtOH
65	i-Pr	2-Br-Ph
66	i-Pr	3-Br-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
67	i-Pr	4-Br-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
68	i-Pr	2-Me-Ph	>300	MeCN
69	i-Pr	3-Me-Ph	281-283	MeCN
70	i-Pr	4-Me-Ph	293-294	EtOH
71	i-Pr	3-MeO-Ph	202-204	MeCN
72	i-Pr	3-CF₃-Ph	258-261	EtOH
73	i-Pr	n-Pr	217-219	MeCN
74	n-Bu	Ph	264-266	MeCN
75	i-Bu	Ph	281-283	MeCN
76	t-Bu	Ph	294-296	MeCN
77	c-hexyl	Ph	276-277	MeCN
78	ch₂och₃	Ph
79	Ph	Ph	>300	DMF
80	2-Cl-Ph	Ph	>300	CHCl₃-EtOH
81	3-Cl-Ph	Ph	>300	DMF
82	4-Cl-Ph	Ph	>300	DMF

4» 4 4 44

4 • 9

Tabulka 12 ·· 44

4 4 4

4

4444 4444 *4 9 ·« 4 • 4 ·

9«

Pokus č. -	R¹	R²	Tepl. tání (°C)	f Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
83	4-Me-Ph	Ph	>300	DMF
84	3-pyridyl	Ph	>300	CHC1₃—EtOH
85	2-furyl	Ph	>300	EtOH

Příklad 86

Příprava 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)onu:

K roztoku kyseliny octové (0,90 g) v DMF (100 ml) se přidá N,N'-karbonyldiimidazol (2,43 g) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 3 hodin.

K roztoku se přidá 1,2-dihydro-5-(metoxyfenyl)-2-oxo-1,6-naftyridin-3-amidoxim (3,10 g) připravený stejným způsobem, který je popsán u příkladu 1 (1) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 2 hodin a dále při teplotě 130 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zkoncentruje až k vysušení při nízkém tlaku, k reziduu se přidá voda a vysrážené krystaly se oddělí filtrací. Dále se promyjí v následujícím pořadí vodou, izopropanolem, diizopropyléterem a potom se usuší. Výsledné krystaly se umístí do silikagelové chromatografické kolony a nechají se vyluhovat směsí chloroform-methanol (50:1). Výsledné krystaly se rekrystalizují ze směsi chloroform-etanol za vzniku titulní látky (2,22 g) ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 286 až 288 °C. Hydrochlorid titulní látky, teplota tání 281 až 282 °C (rekrystalizovaný z etanolu).

Příklady 87 až 172

Stejným způsobem, který je popsán v příkladu 86, se nechají reagovat odpovídající primární látky za vzniku látek příkladu 87 až 172, jak je uvedeno v tabulkách 13 až 17.

Tabulka 13

Pokus č.	R¹	R²	Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
87	Me	2-F-Ph	287-288	EtOH-i-Pr₂O
88	Me	2-Cl-Ph	262-264	CHCl₃-MeOH
89	Me	2-Me-Ph	244-245	MeCN
90	Me	2-MeO-Ph	260-262	MeCN
91	Me	2-furyl	291-294	MeOH
92	Me	2-thienyl	>300	CHCl₃-MeOH
93	Me	3-thienyl	292-294	MeCN
94	Me	4-pyridyl	>300	EtOH-i-Pr₂O
95	Et	2-F-Ph	235-236	EtOH-i-Pr₂O
96	Et	2-Cl-Ph	167-168	EtOH
97	Et	2-Me-Ph	221-222	EtOH
98	Et	2-MeO-Ph	229-230	EtOH-I-Pr₂O
99	Et	3-MeO-Ph	246-247	EtOH
100	Et	1-naphthyl	248-250	MeCN

9« ♦ · • 9 ··<· 99 ·* * · 9 9 9 · • · · 9 9 ·

9 9» 99 9 ••9 9 9 9 ·· ·· · ♦ 99 9 ·

Tabulka 14

Pokus č.	R¹	. R²	Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
101	Et	2-naphthyl	231-233	MeCN
102	Et	2-furyl	278-280	CHCl₃-MeCN
103	Et	2-thienyl	291-294	CHCl₃-MeCN
104	Et	5-C1-2- thienyl	280-281	CHCl₃-EtOH
105	Et	3-thienyl	>300	EtOH
106	Et	3-pyridyl	292-293	EtOH
107	Et	4-pyridyl	>300	CHCl₃-MeOH
108	n-Pr	2-F-Ph	242-243	MeCN
109	n-Pr	2-furyl	264-266	EtOH
110	n-Pr	2-thienyl	269-271	EtOH
111	n-Pr	3-thienyl	296-297	EtOH
112	i-Pr	2-F-Ph	265-267	MeCN
113	i-Pr	2-furyl	274-276	EtOH
114	i-Pr	2-thienyl	273-275	MeCN
115	i-Pr	3-thienyl	297-299	EtOH
116	c-Pr	2-F-Ph	133-135	MeCN
117	c-Pr	2-Cl-Ph	270-272	MeCN
118	c-Pr	2-Me-Ph	265-267	MeCN
119	c-Pr	2-MeO-Ph	175-177	MeCN
120	c-Pr	3-MeO-Ph	146-148	EtOH
121	c-Pr	2-furyl	280-282	CHCl₃-EtOH
122	c-Pr	2-thienyl	>300	CHCl₃-EtOH
123	c-Pr	3-thienyl	289-290	EtOH

♦ i · »· ·

• 9 «♦ * · · ··«···«·· • · ♦ · · 4 4

4 4 4 4 944 4·· • 4 444« 4444

9449 9449 94 44 44 49

Tabulka 15

Pokus č.	R¹	. R²	Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
124	n-Pr	2-Cl-Ph	213-215	MeCN
125	n-Pr	3-Cl-Ph	298-300	EtOH
126	n-Pr	4-Cl-Pil	>300	EtOH
127	Me	2-Br-Ph	270-273	MeCN
128	Et	2-Br-Ph	149-151	MeCN
129	c-Pr	2-Br-Ph	260-262	MeCN
130	n-Pr	2-Br-Ph	293-296	MeCN
131	Me	3-Br-Ph	>300	CHClj-EtOH
132	Et	3-Br-Ph	>300	EtOH
133	c-Pr	3-Br-Ph	>300	CHC1₃—EtOH
134	n-Pr	3-Br-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
135	Me	4-Br-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
136	Et	4-Br-Ph	>300	EtOH
137	c-Pr	4-Br-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
138	n-Pr	4-Br-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
139	n-Pr	2-Me-Ph	208-210	MeCN
140	n-Pr	3-Me-Ph	226-228	MeCN
141	n-Pr	4-Me-Ph	253-255	MeCN
142	Me	2-OH-Ph
143	Et	2-OH-Ph
144	Me	3-OH-Ph
145	Et	3-OH-Ph
146	Me	4-OH-Ph

• 9 «·«<♦· • · «·

9 9 · 9 9 · 9 9·· • · 9 9 9 9 9 · ·

999 9 999 99 9

9 «999 9999 • 999 9999 99 99 9« 99

Tabulka 16

Pokus č.	R¹	• R²	Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
147	Et	4-OH-Ph
148	n-Pr	2-MeO-Ph	193-194	MeCN
149	n-Pr	3-MeO-Ph	239-241	MeCN
150	Me	3-CF₃-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
151	Et	3-CF₃-Ph	>300	EtOH
152	c-Pr	3-CF₃-Ph	>300	EtOH
153	n-Pr	3-CF₃-Ph	286-288	EtOH
154	Me	4-CF₃-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
155	Et	4-CF₃-Ph	>300	EtOH
156	c-Pr	4-CF₃-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
157	Me	3-CF₃O-Ph	>300	EtOH
158	Et	3-CF₃O-Ph	271-273	MeCN
159	c-Pr	3-CF₃O-Ph	237-239	MeCN
160	Me	4-CF₃O-Ph
161	Et	4-CF₃O-Ph	>300	EtOH
162	c-Pr	4-CF₃O-Ph	>300	EtOH
163	Me	n-Pr	269-271	MeCN
164	Me	i-Pr	292-294	MeCN
165	Me	c-Pr	>300	MeCN
166	Me	n-Bu	232-233	MeCN

*9 9*9-9

9 9 9 ·» · ·9·» • · 9 · 9 99·· * · 9 9 9 999 99 9 • · 9999 9999

9999 9999 9» 9« 99 99

Tabulka 17

Pokus č.	R¹	R²	f Tepl. tání (°C) Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
167	n-Pr	n-Bu	220-222	MeCN
168	Me	c-hexyl	283-286	MeCN
169	cf₃	Ph
170	ch₂oh	Ph
171	2-thienyl	Ph	>300	CHCl₃-EtOH
172	3-furyl	Ph	>300	EtOH

Příklad 173

Příprava 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(2- thienyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-onu:

K roztoku kyseliny 1,2-dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naftyridin-3-karboxylové (3,81 g) v DMF (50 ml) se přidá N,N'- karbonyldiimidazol (3,41 g) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin. K roztoku se přidá amidoxim propionový (1,85 g) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 1 hodiny a dále pri teplotě 130 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se zkoncentruje až k vysušení při nízkém tlaku, k reziduu se přidá voda a vysrážené krystaly se oddělí filtrací. Dále se promyje v následujícím pořadí vodou, izopropanolem, diizopropyléterem a potom se usuší. Výsledné krystaly se umístí do silikagelové chromatografické kolony a nechají se vyluhovat směsí chloroform-methanol (50:1). Výsledné krystaly se rekrystalizují ze směsi chloroform-etanol za vzniku titulní látky (2,60 g) ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 265 až 268 °C.

Příklady 174 až 307

Stejným způsobem, který je popsán v příkladu 173, se nechají reagovat odpovídající primární látky za vzniku látek příkladu 174 až 307, jak je uvedeno v tabulkách 18 až 24.

• 4> «fefefe • fe ·· fe· ••«fe ···· • · fe · • fe • · ·* fefe • fefe · fe · · fe • · · · • · · » • fe ··

Tabulka 18

Pokus 6.	R¹	R²	Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
174	Me	Me	>300	EtOH
175	Me	Ph	>300	EtOH
176	Me	2-F-Ph	>300	EtOH
177	Me	3-F-Ph	>300	EtOH
178	Me	4-F-Ph	>300	EtOH
179	Me	2-Cl-Ph	263-265	MeCN
180	Me	3-Cl-Ph	>300	CHC1₃—EtOH
181	Me	4-Cl-Ph	>300	CHClj-EtOH
182	Me	2-Me-Ph	266-267	MeCN
183	Me	3-Me-Ph	286-287	EtOH
184	Me	4-Me-Ph	>300	EtOH
185	Me	2-MeO-Ph	>300	MeCN
186	Me	3-MeO-Ph	276-278	EtOH
187	Me	4-MeO-Ph	287-289	EtOH
188	Me	2-furyl	>300	EtOH
189	Me	2-thienyl	>300	EtOH
190	Me	3-thienyl	294-295	MeCN
191	Et	Me	'259-260	EtOH

·· * · · · • · • · • · ···· ·*·« η ·*»·

• 4 • 4 4* • · · 4 • 4 4 * • · » 4 • · 4 4

44

Tabulka 19

Pokus č.	R¹	• R²	1 Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
192	Et	n-Pr	202-204	MeCN
193	Et	i-Pr	222-224	MeCN
194	Et	c-Pr	255-257	MeCN
195	Et	n-Bu	196-198	MeCN
196	Et	i-Bu	198-200	MeCN
197	Et	c-hexyl	254-257	MeCN
198	Et	Ph	276-277	EtOH
199	Et	2-F-Ph	242-243	EtOH-Í-Pr₂O
200	Et	3-F-Ph	>300	EtOH
201	Et	4-F-Ph	>300	EtOH
202	Et	2-Cl-Ph	260-261	MeCN
203	Et	3-Cl-Ph	>300	CHCl₃-MeOH
204	Et	4-Cl-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
205	Et	2-Me-Ph	245-246	MeCN
206	Et	3-Me-Ph	270-272	MeCN
207	Et	4-Me-Ph	267-269	EtOH
208	Et	2-MeO-Ph	225-226	MeCN
209	Et	3-MeO-Ph	250-252	MeCN
210	Et	4-MeO-Ph	266-268	EtOH
211	Et	2-furyl	254-256	EtOH
212	Et	3-thienyl	286-288	EtOH

Tabulka 20 ·· ·· ·» ···· ·· ·· • ·· · · · · ···· • · · · · · · · tf • · * · · ·····<· • · ···« ···· ···· ···< er ·· ·· e·

Pokus č.	R¹	‘ R²	Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
213	Et	4-pyridyl	>300	MeCN
214	n-Pr	Me	217-218	EtOH
215	n-Pr	c-Pr	201-202	MeCN
216	n-Pr	Ph	224-225	EtOH
217	n-Pr	2-F-Ph	220-221	EtOH
218	n-Pr	3-F-Ph	259-261	EtOH
219	n-Pr	4-F-Ph	261-263	EtOH
220	n-Pr	2-furyl	221-223	EtOH
221	n-Pr	2-thienyl	225-227	EtOH
222	n-Pr	3-thienyl	244-246	EtOH
223	i-Pr	Me	244-245	EtOH
224	i-Pr	c-Pr	275-277	MeCN
225	i-Pr	Ph	273-275	MeCN
226	i-Pr	2-F-Ph	257-259	MeCN
227	i-Pr	3-F-Ph	297-299	EtOH
228	i-Pr	4-F-Ph	284-286	EtOH
229	i-Pr	2-furyl	258-260	EtOH
230	i-Pr	2-thienyl	260-262	EtOH
231	i-Pr	3-thienyl	263-264	EtOH
232	c-Pr	Me	251-253	MeCN

• · · » · · · · · 9 ·

Tabulka 21

Pokus £.	R¹	• R²	Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
233	c-Pr	i-Pr	224-227	MeCN
234	c-Pr	c-Pr	241-243	MeCN
235	c-Pr	Ph	278-280	EtOH
236	c-Pr	2-F-Ph	219-221	MeCN
237	c-Pr	3—F—Ph	289-291	EtOH
238	c-Pr	4-F-Ph	298-300	EtOH
239	c-Pr	2-Cl-Ph	262-263	MeCN
240	c-Pr	3-Cl-Ph	>300	EtOH
241	c-Pr	4-Cl-Ph	>300	EtOH
242	c-Pr	2-Me-Ph	239-240	MeCN
243	c-Pr	3-Me-Ph	246-248	EtOH
244	c-Pr	4-Me-Ph	>300	EtOH
245	c-Pr	2-furyl	277-278	EtOH
246	c-Pr	2-thienyl	281-282	EtOH
247	c-Pr	3-thienyl	280-281	EtOH
248	n-Pr	3-Cl-Ph	293-295	MeCN
249	i-Pr	3-Cl-Ph	>300	EtOH
250	n-Pr	4-Cl-Ph	287-289	MeCN
251	i-Pr	4-Cl-Ph	>300	EtOH
252	Me	2-Br-Ph	275-278	MeCN
253	Et	2-Br-Ph	254-255	MeCN

9 • · • 9 9 A 9 999 99 9

9 9999 9999

9999 9999 99 99 99 99

Tabulka 22

Pokus č.	R¹	. R²	Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
254	c-Pr	2-Br-Ph	259-261	MeCN
255	n-Pr	2-Br-Ph	226-229	MeCN
256	i-Pr	2-Br-Ph	238-239	MeCN
257	Me	3-Br-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
258	Et	3-Br-Ph	>300	EtOH
259	c-Pr	3-Br-Ph	>300	EtOH
260	n-Pr	3-Br-Ph	>300	EtOH
261	i-Pr	3-Br-Ph	>300	EtOH
262	Me	4-Br-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
263	Et	4-Br-Ph	>300	MeCN
264	c-Pr	4-Br-Ph	>300	EtOH
265	n-Pr	4-Br-Ph	>300	EtOH
266	i-Pr	4-Br-Ph	>300	EtOH
267	n-Pr	2-Me-Ph	228-230	MeCN
268	i-Pr	2-Me-Ph	223-226	MeCN
269	n-Pr	3-Me-Ph	220-221	MeCN
270	i-Pr	3-Me-Ph	247-249	MeCN
271	n-Pr	4-Me-Ph	252-253	MeCN
272	i-Pr	4-Me-Ph	>300	MeCN
273	Me	2-OH-Ph

Tabulka 23

pokus č.	R¹	• R²	Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizací
274	Et	2-OH-Ph
275	Me	3-OH-Ph
276	Et	3-OH-Ph
277	Me	4-OH-Ph
278	Et	4-OH-Ph
279	n-Pr	2-MeO-Ph	220-222	MeCN
280	i-Pr	2-MeO-Ph	267-269	MeCN
281	n-Pr	3-MeO-Ph	219-220	MeCN
282	i-Pr	3-MeO-Ph	225-226	MeCN
283	n-Pr	4-MeO-Ph	220-222	MeCN
284	i-Pr	4-MeO-Ph	272-274	MeCN
285	Me	3-CF₃-Ph	>300	EtOH
286	Et	3-CFj—Ph	>300	EtOH
287	c-Pr	3-CF₃-Ph	288-290	EtOH
288	Me	4-CF₃-Ph	>300	EtOH
289	Me	3-CF₃O-Ph	>300	EtOH
290	Et	3-CF₃O-Ph	293-295	MeCN
291	c-Pr	3-CF₃O-Ph	252-254	MeCN
292	Et	4-CF₃O-Ph	279-281	EtOH
293	c-Pr	4-CF₃O-Ph	279-281	MeCN

• 4 · · · · · · 4 4 4 · ·· • · · · 4 4 · · · · · • * »4» 444« • 4 4 4 4 44···« • · ···· ···· • 444 4444 44 44 ·· ··

Tabulka 24

Pokus č.	R¹	R²	Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
294	Me	n-Pr	242-244	MeCN
295	c-Pr	n-Pr	204-205	MeCN
296	Me	c-Pr	>300	EtOH
297	Ph	Ph	>300	CHClj-EtOH
298	2-Cl-Ph	Ph	>300	CHCl₃-EtOH
299	3-Cl-Ph	Ph	263-265	DMF
300	4-Cl-Ph	Ph	>300	DMF
301	2-Me-Ph	Ph	>300	EtOH
302	3-Me-Ph	Ph	266-267	CHCl₃-EtOH
303	4-Me-Ph	Ph	286-287	CHCl₃-EtOH
304	2-pyridyl	Ph	>300	EtOH
305	3-pyridyl	Ph	>300	EtOH
306	4-pyridyl	Ph	>300	EtOH
307	2-thienyl	Ph	>300	EtOH

· · 9 • 9

Příklad 308

Příprava 3-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(2- thienyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-onu:

(1) Roztok kyseliny 1,2-dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naftiridin-3-karboxylové (1,36 g) a N,N'-karbonyldimidazolu (1,22 g) v DMF (50 ml) se míchá při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin. K roztoku se přidá propionylhydrazid (0,53 g) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se zkoncentruje až k vysušení při nízkém tlaku, k reziduu se přidá izopropanol a vysrážené krystaly se oddělí filtrací. Dále se promyje v následujícím pořadí izopropanolem a diizopropyléterem a potom se usuší za vzniku 1,2-dihydro-N'-propionyl-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naftyridin-3karbohydrazidu (1,21 g) ve formě žlutých krystalů. Tato látka se použije v další reakci bez předchozí purifikace.

(2) K suspenzi výše uvedeného karbohydrazidu (1,09 g) trifenylfosfinu (1,57 g) a triethylaminu (1,06 g) v tetrahydrofuranu (THF) (50 ml) se přidá po kapkách diethylazodikarboxylát (1,04 g) při chlazení ledem. Směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se ke směsi přidá voda a směs se zkoncentruje až při nízkém tlaku, k reziduu se přidá izopropanol. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací a usuší. Výsledné krystaly se umístí do silikagelové chromatografické kolony a nechají se vyluhovat směsí chloroform-methanol (50.Ί). Krystaly se rekrystalizují z etanolu za vzniku titulní látky (0,21 g) ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání je vyšší než 300 °C.

Příklady 309 až 368

Stejným způsobem, který je popsán v příkladu 308, se nechají reagovat odpovídající primární látky za vzniku látek příkladu 309 až 368, jak je uvedeno v tabulkách 25 až 27.

• ·

Tabulka 25

Η

Pokus č.	R¹	R²	Tepl. tání (°C)	1 Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
309	Me	Me	>300	MeCN
310	Et	Me	258-259	EtOH
311	Et	Ph	258-259	MeCN
312	n-Pr	Me	209-210	MeCN
313	i-Pr	Me	250-251	EtOH
314	c-Pr	Me	>300	EtOH
315	Me	3-F-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
316	Et	3-F-Ph	>300	EtOH
317	c-Pr	3-F-Ph	288-290	EtOH
318	n-Pr	3-F-Ph	277-279	EtOH
319	i-Pr	3-F-Ph	241-243	MeCN
320	Me	3-Br-Ph	246-248	EtOH
321	Et	3-Br-Ph	292-293	CHCl₃-EtOH
322	c-Pr	3-Br-Ph	>300	MeCN
323	Et	4-Br-Ph	>300	EtOH
324	c-Pr	4-Br-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
325	c-Pr	2-Me-Ph	283-285	MeCN
326	Me	3-Me-Ph	>300	EtOH
327	Et	3-Me-Ph	258-260	MeCN

• · ·

Tabulka 26

Ex. No.	R¹	. R²	M.p. (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
328	c-Pr	3-Me-Ph	244-246	MeCN
329	n-Pr	3-Me-Ph	233-235	MeCN
330	i-Pr	3-Me-Ph	187-189	MeCN
331	Me	4-Me-Ph	>300	CHCl₃-EtOH
332	Et	4-Me-Ph	>300	EtOH
333	c-Pr	4-Me-Ph	>300	EtOH
334	n-Pr	4-Me-Ph	>300	EtOH
335	i-Pr	4-Me-Ph	>300	EtOH
336	Me	2-OH-Ph
337	Et	2-OH-Ph
338	Me	3-OH-Ph
339	Et	3-OH-Ph
340	Me	4-OH-Ph
341	Et	4-OH-Ph
342	Et	2-MeO-Ph	267-269	MeCN
343	Me	3-MeO-Ph	>300	EtOH
344	Et	3-MeO-Ph	272-273	MeCN
345	c-Pr	3-MeO-Ph	294-296	MeCN
346	n-Pr	3-MeO-Ph	199-201	MeCN
347	i-Pr	3-MeO-Ph	228-230	MeCN
348	Me	2-thienyl	>300	CHCl₃-EtOH
349	c-Pr	2-thienyl	>300	EtOH
350	n-Pr	2-thienyl	292-294	EtOH

• ·

Tabulka 27

Po Tep, _tá	o,7°c/u^{s č}-	R¹	• R²	Tepl. tání (°C)	Rozpouštědlo pro rekrystalizaci
351	i-Pr	2-thienyl	293-296	EtOH
352	Me	Ph	>300	EtOH
353	c-Pr	Ph	>300	MeCN
354	n-Pr	Ph	>300	MeCN
355	n-Bu	Ph	281-283	MeCN
356	c-hexyll	Ph	251-253	MeCN
357	Ph	Ph	>300	DMF
358	2-Cl-Ph	Ph	>300	CHCl₃-EtOH
359	3-Cl-Ph	Ph	>300	DMF
360	4-Cl-Ph	Ph	>300	DMF
361	2-Me-Ph	Ph	>300	EtOH
362	3-Me-Ph	Ph	>300	CHCl₃-EtOH
363	4-Me-Ph	Ph	>300	CHCl₃-EtOH
364	2-pyridyl	Ph	>300	CHCl₃-£tOH
365	3-pyridyl	Ph	>300	CHCl₃-EtOH
366	4-pyridyl	Ph	>300	CHCl₃-EtOH
367	2-thienyl	Ph	>300	CHCl₃-EtOH
	368	2-furyl	Ph	>300	EtOH

• · • 4 • · 4 « • I • 4 • 1 * « ► ··

Příklad 369

Příprava 1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-1,6-naftyridin-3-karbonitrilu:

(1) Směs acetylacetonu (41 ml), Ν,Ν-dimethylformamid dimethylacetalu (106,2 ml) a THF (200 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Po oddestilování rozpouštědla při nízkém tlaku,se k reziduu přidá po kapkách roztok připravený rozpuštěním kovového sodíku (13,8 g) v ethanolu (600 ml) a přidá se kyanacetamid (33,6 g). Směs se ponechá při varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí ledem a vysrážené krystaly se oddělí filtrací. Krystaly se rozpustí ve vodě (1 litr) a potom se slabě okyselí pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací a rekrystalizují ze směsi DMF-methanol za vzniku 5-acetyl-6-methyl-1,2dihydro-2-oxo-3-pyridinkarbonitrilu (60 g) ve formě bezbarvých krystalů.

Teplota tání 230 °C.

(2) Roztok výše uvedeného karbonitrilu (30 g), Ν,Ν-dimethylformamid dimethylacetalu (25 ml) a DMF (150 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací, promyjí pomocí methanolu a usuší, takto získané krystaly a acetát amonný (21,9 g) se přidají k DMF (300 ml) a směs se míchá při teplotě 130 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se zkoncentruje při nízkém tlaku, k reziduu se přidá voda a výsledné krystaly se oddělí filtrací a rekrystalizují se z DMF za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina č. 1) (25 g) ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 278 °C.

Stejným způsobem, který je popsán v příkladu 369, se nechají reagovat odpovídající primární látky za vzniku látek čísel 2 až 43, jakje uvedeno v tabulkách 28 až 29.

A.

Tabulka 28

• 9

• » · 9 • 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 · «9

H

Látka č.	R²	Tepl. tání (°C)
2	H	>290
3	Et	268
4	n-Pr	259
5	i-Pr	283
6	c-Pr	276
7	2-Me-c-Pr	242
8	n-Bu	259
9	i-Bu	236
10	c-Bu	270
11	n-pentyl	265
12	c-hexyl	>290
13	c-hexyl-CH₂	269
14	3-c-hexenyl	>290
15	Ph	>290
16	2-F-Ph	>290
17	3-F-Ph	>290
18	4-F-Ph	>290
19	2-Cl-Ph	>290
20	3-Cl-Ph	>290
21	4-Cl-Ph	>290

• •44 • 9 44 • » · 4 • 4 4 4

4 4 4 4 • 4 4 9 ·· 44

Tabulka 29

Látka č.	R²	Tepl. tání (°C)
22	2-Br-Ph	291-294
23	3-Br-Ph	280-282
24	4-Br-Ph
25	2-Me-Ph	>290
26	3-Me-Ph	>290
27	4-Me-Ph	>290
28	2-CF₃-Ph
29	3-CF₃-Ph	291-294
30	4-CF₃-Ph	>300
31	2-MeO-Ph	289
32	3-MeO-Ph	>290
.33	4-MeO-Ph	278
34	3-CF₃O-Ph	264-266
35	4-CF₃O-Ph	>300
36	1-naphthyl	>290
37	2-naphthyl	>290
38	2-furyl	>290
39	2-thienyl	>290
40	5-Cl-2-thienyl	>290
41	3-thienyl	>290
42	3-pyridyl	>290
43	4-pyridyl	285

···♦ ·* «··· ·*··

9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

99

Příklad 370

Příprava kyseliny 1,2-dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naftyridin-3-karboxylové:

Směs 1,2-dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naftyridin-3-karbonitrilu (10,0 g), ethanolu (300 ml) a 10 N NaOH (300 ml) se nechá vařit pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení se reakční směs neutralizuje pomocí kyseliny octové a vysrážené krystaly se oddělí filtrací, promyjí v následujícím pořadí vodou, izopropanolem a diizopropyléterem a potom se usuší za vzniku titulní látky (látka č. 44) (10,5 g) ve formě světle žlutých krystalů. Teplota tání 278 °C.

Stejným způsobem, který je popsán v příkladu 370, se nechají reagovat odpovídající primární látky za vzniku látek čísel 45 až 86, jak je uvedeno v tabulkách 30 až 31.

• 9 9999

9 9

9 *

9 9

Tabulka 30

Látka č. :	R²	Tepl. tání (°C)
45	H	246
46	Me	273
47	Et	268
48	n-Pr	>290
49	i-Pr	>290
50	c-Pr	>290
51	2-Me-c-Pr	286
52	n-Bu	248
53	i-Bu	259
54	c-Bu	>290
55	n-pentyl	263
56	c-hexyl	>290
57	c-hexyl-CH₂	>290
58	3-c-hexenyl	>290
59	Ph	>290
60	2-F-Ph	>290
61	3-F-Ph	>290
62	4-F-Ph	>290
63	2-Cl-Ph	>290
64	3-Cl-Ph	>290

• 9

9» 9999

99 • · · 9 · 9 9 « 9 9 9

9 9 9 • 9 99

Tabulka 31

Látka č.	R²	ΤθρΙ. tání (°c)
65	4-Cl-Ph	>290
66	2-Br-Ph	288-291
67	3-Br-Ph	>300
68	4-Br-Ph	>300
69	2-Me-Ph	>290
70	3-Me-Ph	>290
71	4-Me-Ph	>290
72	2-CF₃-Ph
73	3-CF₃-Ph	275-278
74	4-CF₃-Ph	>300
75	2-MeO-Ph	286
76	3-MeO-Ph	>290
77	4-MeO-Ph	>290
78	3-CF₃O-Ph	265-268
79	4-CF₃O-Ph	>300
80	1-naphthyl	>290
81	2-naphthyl	>290
82	2-furyl	>290
83	5-Cl-2-thienyl	>290
84	3-thienyl	>290
85	3-pyridyl	>290
86	4-pyridyl	>290

·* ·*·«

Přípravek 1

Kapsle:

3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on 5

Kukuřičný škrob 57 g

Laktóza 10 g

Krystalická celulóza 25 g

Hydroxypropylová celulóza 2 g

Lehký křemičitý anhydrid 0,5 g

Stearan hořečnatý 0,5 g

Výše uvedené přísady se smíchají konvenčním způsobem a uhnětou za vzniku granulí, které se naplní do 1000 kapslí za vzniku přípravku kapslí (každá obsahuje 100 mg).

Přípravek 2

Tablety:

3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-metoxyfenyl)-1,6-aftyridin-2( 1 H)-on	5	9
Kukuřičný škrob	20	g
Laktóza	30	g
Hydroxypropylová celulóza	5	g
Nízko substituovaná hydroxypropylová celulóza	10	g

Výše uvedené přísady se konvenčním způsobem smíchají a uhnětou a dále se přidá lehký křemičitý anhydrid a stearan hořečnatý a ze směsi se vytvoří tablety, které v každé tabletě obsahují 5 mg aktivní přísady.

• 999 *9 9 ♦

9· ·· • 9 · 9 · · 9

9 9 ·

9 9 9

9 «9

Přípravek 3

Prášek:

3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on	5	g
Kukuřičný škrob	173	g
Laktóza	300	g
Hydroxypropylová celulóza	20	g

Výše uvedené přísady se konvenčním způsobem smíchají a uhnětou, rozetřou na prášek a přidá se lehký křemičitý anhydrid za vzniku 50-ti rozmělněných prášků.

Průmyslová využitelnost

Látky tohoto vynálezu vykazují vysoce selektivní afinitu k benzodiazepinovému receptoru a jsou užitečné jakožto léky působící na benzodiazepinový receptor. Ačkoliv některé z látek tohoto vynálezu mají také agonistické vlastnosti, jsou především tyto látky užitečné jako inverzní agonisté. Předpokládá se, že látky, které mají inverzní agonistické vlastnosti, se budou využívat v klinických oborech zcela odlišných od použití agonistů, např. jako psychoanaleptické léky nebo léky pro léčbu poruch paměti u senilní demence nebo Alzheimerovy nemoci.

Claims

1. Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1 H)-onu obecného vzorce (I):

H kde Het znamená oxadiazolylovou skupinu,

R¹ je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, trifluormethylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkinylová skupiny, nižší alkoxy skupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, a

R² je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, nižší cykloalkylmethylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší cykloalkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelné přídatné soli kyselin.

2. Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2( 1 H)-onu podle nároku 1, kde R¹ je Cí až C3 alkylová skupina, C3 až C4 cykloalkylová skupina, nebo C2 až C3 alkenylová skupina a R² je atom vodíku, C1 až C4 alkylová skupina, C3 až C6 cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelné přídatné soli kyselin.

3. Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2( 1 H)-onu podle nároku 1, kde R¹ je C1 až C3 alkylová skupina nebo C₃ až C₄ cykloalkylová skupina, a R² je atom φ φ φ « φ φ • * φ φφφφ φφφφ vodíku, Cí až C₃ alkylová skupina, C₃ až C₄ cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelné přídatné soli kyselin.

4. Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1H)-onu vybrané z následujících látek nebo jejich farmaceuticky přijatelných přídatných solí kyselin:

3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylcyklopropyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazo!-3-yl)-5-(2-methylfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4-metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2- thienyl )-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4- pyridyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,

3-(3-ethyi-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-fluorfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methylfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-pyridyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(3-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3- thienyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on.

5. 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3- metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná přídatná sůl kyselin.

6. Farmaceutická sloučenina působící na benzodiazepinový receptor, která obsahuje látku uvedenou v kterémkoliv z nároků 1 až 5 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo diluentem.

7. Lék působící na benzodiazepinový receptor, který obsahuje jako aktivní přísadu látku uvedenou v kterémkoliv z nároků 1 až 5.

·» ··· 9 • 9 « 9

9 9 9 9

99 99

8. Derivát 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1 H)-onu obecného vzorce (Γ):

(Γ), kde R je kyano skupina, karbamoyl skupina, karboxylové skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituované benzyloxykarbonylové skupina, a

R² je nižší alkylové skupina, nižší cykloalkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší cykloalkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituované heteroaromatická skupina, za předpokladu, že R² není methylová skupina nebo pyridylová skupina.