CZ200046A3 - Deriváty 5-substituovaného-3~oxadiazoIyl-l,6- naftyridin-2(lH)-onu - Google Patents
Deriváty 5-substituovaného-3~oxadiazoIyl-l,6- naftyridin-2(lH)-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200046A3 CZ200046A3 CZ200046A CZ200046A CZ200046A3 CZ 200046 A3 CZ200046 A3 CZ 200046A3 CZ 200046 A CZ200046 A CZ 200046A CZ 200046 A CZ200046 A CZ 200046A CZ 200046 A3 CZ200046 A3 CZ 200046A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- etoh
- substituted
- naphthyridin
- mecn
- group
- Prior art date
Links
- -1 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 101
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 47
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 claims description 35
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 claims description 35
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- JQOFKKWHXGQABB-UHFFFAOYSA-N radequinil Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3C=C(C(=O)NC=3C=CN=2)C=2N=C(C)ON=2)=C1 JQOFKKWHXGQABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- RBTIXRHVBKIRHL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-fluorophenyl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CCC1=NOC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2C=C(F)C=CC=2)=O)=N1 RBTIXRHVBKIRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZNDEBZVDHLIAN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CCC1=NOC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2C=CC(OC)=CC=2)=O)=N1 ZZNDEBZVDHLIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQYJMDBPAUBGKB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CCC1=NOC(C=2C(NC3=CC=NC(C)=C3C=2)=O)=N1 SQYJMDBPAUBGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYBIEHYXRQRQII-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-pyridin-4-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CCC1=NOC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2C=CN=CC=2)=O)=N1 FYBIEHYXRQRQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKNWZEDHQKSGSK-UHFFFAOYSA-N 3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylcyclopropyl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound O1C(CC)=NC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C2C(C2)C)=O)=N1 DKNWZEDHQKSGSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PZJGOWYKXCNHDD-UHFFFAOYSA-N 3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-thiophen-2-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound O1C(CC)=NC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2SC=CC=2)=O)=N1 PZJGOWYKXCNHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XLUIKMNMEGJCAN-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-pyridin-4-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2C=CN=CC=2)=O)=N1 XLUIKMNMEGJCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYSCTADJHPRSNU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC=CC2=C1C=C(C=1N=C(C)ON=1)C(=O)N2 MYSCTADJHPRSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 abstract description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 24
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 21
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 347
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 77
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 62
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 61
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 26
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 20
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 14
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 9
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 9
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 7
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 7
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-1-sulfanylidene-2,6,7-trioxa-1$l^{5}-phosphabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1OP2(=S)OCC1(C(C)(C)C)CO2 VTBHBNXGFPTBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 229940122226 Benzodiazepine receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMCOPDWHWYSJSA-UHFFFAOYSA-N N-methyl-9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxamide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)NC)=C2 QMCOPDWHWYSJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- OGIHPFMEYMOGTB-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-thiophen-2-yl-1h-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1C1=CC=CS1 OGIHPFMEYMOGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AYUPZBQOTRFJQK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-oxo-1h-1,6-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC2=C1C=CN=C2C AYUPZBQOTRFJQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000000755 benzodiazepine receptor inverse stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- GADIKQPUNWAMEB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethyl-6,7-dimethoxy-9H-pyrido[5,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC)=C2CC GADIKQPUNWAMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 2
- 102000027246 neurosteroid receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091008567 neurosteroid receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZQKMVHXJWJNEQG-UHFFFAOYSA-N 1h-1,6-naphthyridin-2-one Chemical class C1=NC=CC2=NC(O)=CC=C21 ZQKMVHXJWJNEQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJFNYMPUUYQPFF-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-5-thiophen-2-yl-1h-1,6-naphthyridine-3-carbonitrile Chemical compound C=12C=C(C#N)C(=O)NC2=CC=NC=1C1=CC=CS1 IJFNYMPUUYQPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIVYGSROKPDLPK-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-n'-propanoyl-5-thiophen-2-yl-1h-1,6-naphthyridine-3-carbohydrazide Chemical compound N1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)NNC(=O)CC)=CC2=C1C1=CC=CS1 DIVYGSROKPDLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WBTKETTWNHWTBQ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-2H-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-thiophen-3-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C1CC1C2(NOC=N2)C3=CC4=C(C=CN=C4C5=CSC=C5)NC3=O WBTKETTWNHWTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXPACMFBGARVAL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-thiophen-2-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CCC1=NOC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2SC=CC=2)=O)=N1 KXPACMFBGARVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWWYBYOZONVBPM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methylphenyl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound CC1=NOC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2C=C(C)C=CC=2)=O)=N1 OWWYBYOZONVBPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKMXEYBSSMFBLQ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C=1C=2C(C)=NC=CC=2NC(=O)C=1C(N=1)=NOC=1C1CC1 YKMXEYBSSMFBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGKORPCZBVDDH-UHFFFAOYSA-N 3-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-thiophen-2-yl-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound C(C)C1=NN=C(O1)C=1C(NC2=CC=NC(=C2C1)C=1SC=CC1)=O LFGKORPCZBVDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQBWDRGDIMOHNE-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylphenyl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound O1C(C)=NC(C=2C(NC3=CC=NC(=C3C=2)C=2C(=CC=CC=2)C)=O)=N1 NQBWDRGDIMOHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003483 4 aminobutyric acid A receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- DMWYAFRMHSTVTQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)-3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-1,6-naphthyridin-2-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=3C=C(C(=O)NC=3C=CN=2)C=2ON=C(C)N=2)=C1 DMWYAFRMHSTVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPHCKZKXAHIRPD-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-6-methyl-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC(=O)C=1C=C(C#N)C(=O)NC=1C BPHCKZKXAHIRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101000773908 Archaeoglobus fulgidus (strain ATCC 49558 / DSM 4304 / JCM 9628 / NBRC 100126 / VC-16) Acetate-CoA ligase [ADP-forming] II Proteins 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- XCSBPJGHHGYVDC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)C1=C2C=C(C(NC2=CC=N1)=O)C(N)=NO Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)C1=C2C=C(C(NC2=CC=N1)=O)C(N)=NO XCSBPJGHHGYVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940084576 Neurotransmitter agonist Drugs 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008856 allosteric binding Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000037410 cognitive enhancement Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N propanehydrazide Chemical compound CCC(=O)NN DXGIRFAFSFKYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- FIDZUVLGQPMOIN-UHFFFAOYSA-N sodium oxygen(2-) titanium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Ti+4].[Na+] FIDZUVLGQPMOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naflyridin2(lH)-onu
obecného vzorce (I), kde Het znamená oxadiazolyl,
R1 je H, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkoxy, nižší
alkoxyaikyl, nižší hydroxyalkyl, substituovaný nebo
nesubstituovaný aryl, nebo substituovaná heteroaromatická
skupina, a R2je H, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, nižší
cykloalkylmethyl, nižší alkenyl, nižší cykloalkenyl, nižší
alkinyl, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická
skupina nebojejich farmaceuticky přijatelné přídatné soli
kyselin, které vykazují vysoce selektivní afinitu
k benzodiazepinovémureceptorů ajsou užitečné především
jakožto benzodiazepinoví inverzní agonisté, např,jako
psychoanaleptické léky nebo léky pro léčbu poruch paměti u
senilní demence nebo AJzheimerovy nemoci.
Description
Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1H)-onu ~ *
Oblast techniky
Současný vynález se týká nového derivátu 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6naftyridin-2 (1H)-onu nebo jejich farmaceuticky přijatelných přídatných solí kyselin, které jsou užitečné jako léčivo a jejich využití jakožto léčiva. Dále se týká meziproduktů pro výrobu těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Benzodiazepinové látky (BZP), jako je např. diazepam, který je reprezentativní látkou, mají anxiolytickou aktivitu a proto byly vyvinuty jako anxiolytické léky. Tyto látky mají také antikonvulzivní, sedativní a hypnotickou aktivitu a proto se tyto látky používají v noha klinických oborech jako je např. (1) anxiolytický lék, (2) sedativum (hypnotikum), (3) svalové relaxans a (4) lék proti epilepsii.
Benzodiazepinové látky (BZP) mají hlavní farmakologické účinky jako je např. (1) aklimatizační aktivita, (2) hypnotická aktivita, (3) centrální svalová relaxační aktivita, (4) antikonvulzivní aktivita. Rozumí se, že tyto aktivity se neprojevují oddělenými nezávislými mechanismy, ale jsou vyvolány úzce souvisejícímu neurofarmakologickými mechanismy.
Od konce 70. let 20. století, s pokrokem farmakologického výzkumu benzodiazepinových látek byly objeveny dva podklady pro objasnění mechanismu jejich účinkování. Jedním z nich je mechanismus zvyšování agonistů neurotransmiterů γ-aminomáselné kyseliny (GABAergních) v centrálním nervovém systému pomocí benzodiazepinových léků. Druhým mechanizmem je nové objevení specifických vazebných míst pro benzodiazepiny (receptory benzodiazepinů) a prokázání mechanismu funkčního spojení mezi benzodiazepinovým receptorem a GABA receptorem. Závěrem tohoto výzkumu bylo téměř prokázáno, že GABAergní neurotransmiterový mechanismus se podílí na farmakologických účincích benzodiazepinových látek.
• 9 9999 9999
9999 ···· ·· ·· ·* ·*
Podávání benzodiazepinových látek vyvolává vedlejší účinky, jako je např. ataxie, hypnotický stav, svalová relaxace nebo snížená rozpoznávací schopnost nebo reflexní pohyby a dále způsobuje rezistenci a závislost na lék a proto existuje mnoho problémů, které je třeba u benzodiazepinových látek zdokonalit. Byly provedeny studie s nebenzodiazepinovými látkami, které mají odlišnou chemickou strukturu od benzodiazepinových látek, ale mají podobné účinky v aktivačních mechanismech. Tyto látky zahrnují takové nebenzodiazepinové látky, které se nazývají agonisté benzodiazepinových receptorů. Mezi známé nebenzodiazepinové látky patří např. látky chemického vzorce (A), (B) a (C), jak je uvedeno níže.
Látky, které mají chemický vzorec (A) a (B), jsou uvedeny v časopisu Journal of Medicinal Chemistry, sv. 34, str. 2060 (1991).
kde Ra je atom vodíku, Rb až Rd jsou methylové skupiny, atd. a Re je methyloxy skupina, atd.
Látky obecného vzorce (C) jsou uvedeny v EP-A2-0588500.
(C) • fefefe · · · · · · · • · · · · · · · » fe fefefe · ······ • · ···· fefefe· • fefefe ···· ·· ·· ·· ·· kde Het je oxadiazolylová skupina, R1 je benzylová skupina, atd. a R2je methyloxy skupina, atd.
Nicméně s postupujícím výzkumem byla objevena jistá látka mezi nebenzodiazepinovými látkami, která má podobnou selektivní afinitu k benzodiazepinovým receptorům, ale má úplně opačné účinky [Braestrup, C. a kol., Neuropharmacol., 22, str. 1451 až 1457 (1983)]. Když se tyto látky podají, mají stejné farmakologické účinky jako je zvýšená pohotovost ke křečím, vyvolávání pocitu úzkosti, zvyšování svalového tonu. Proto starší benzodiazepinové látky, které se do té doby používaly jako anxiolytické léky, jsou označovány jako agonisté a látky s opačnými účinky jsou označovány jako inverzní agonisté.
Od té doby, co byly objeveny inverzní agonisté, byly prováděny intenzivní studie na stanovení korelace mezi typem modifikace (vazebné) a farmakologickými účinky látek, které se vážou (vykazují afinitu) na benzodiazepinový receptor. Podle těchto studií, bylo zjištěno, že benzodiazepinový receptor se nachází mezi GABA receptorem (depresivní neurotransmitér) a chloridovým kanálem a je molekulovou jednotkou, která vytváří komplex. GABA receptor obsahuje iontový kanál typu GABAa receptor a metabolismus řídící receptor typu GABAb . GABAa receptor tvoří komplex s benzodiazepinovým receptorem a chloridovým kanálem. Tyto látky, které se vážou na benzodiazepinový receptor, se nyní označují jako agonista (dále se klasifikují jako úplný agonista a částečný agonista), inverzní agonista (dále se klasifikují jako úplný inverzní agonista a částečný inverzní agonista) a antagonista.
Agonisté se vážou selektivně k benzodiazepinovým látkám a tím způsobují zvýšení vazby GABA receptoru a chloridového kanálu a zvyšují průtok chloridových iontů dovnitř buněk v důsledku zvýšené frekvence otevírání - zavírání chloridového kanálu a potom stimuluje buněčné aktivity v důsledku snížení negativního elektrického náboje (zvyšuje stimulaci buňky). Udává se, že antagonista nemění vazebnou funkci, ale inhibuje vazbu agonisty nebo inverzního agonisty k benzodiazepinovému receptoru.
Existuje mnoho způsobů kontroly způsobu vazby látek k benzodiazepinovému receptoru. Jedním z těchto známých způsobů je TBPS vazebný test. Jak je již výše uvedeno, GABAa receptor tvoří komplex s benzodiazepinovým receptorem a chloridovým kanálem. Je známo, že neurosteroidní receptor je přítomen na membráně GABAa receptoru a vazebné místo pro TBPS (t-buty!bicyklofosfonothionát) je ♦ · • · » » · • · · ··· · · · • ·· · · ·· · • ·· ·· ·· ·* lokalizováno okolo chloridového kanálu. Působení GABA na nervový systém je modifikováno a kontrolováno složitými vzájemnými účinky, kdy dochází k regulaci otevírání chloridového kanálu s přestupem chloridového iontu do buněk molekuly GABAa receptorového komplexu. Bylo přezkoušeno mnoho léků, které působí přímo nebo nepřímo na funkci komplexu GABAa receptoru. Je známo, že je dobrá nepřímá úměra mezi hodnotami testu vazby TBSP a hodnotami testu vychytávání chloridových iontů buňkami. Např. vychytávání chloridového iontu buňkami se snižuje účinkem agonistů GABAa receptoru (např. Muscimol), agonistů neurosteroidního receptoru, diazepam, který představuje agonistů benzodiazepinového receptoru, nebo chlonazepam, který je částečný agonista a zvyšuje se pomocí inverzního agonisty benzodiazepinového receptoru [např. DMCM (methyl-6,7-dimethoxy-4-ethyl-p-karbolin3-karboxylát)] a částečný inverzní agonista [např. FG7142 (N-methyl-p-karbolin-3karboxamid)].
TBPS vazebného testu se používá k objasnění funkce GABAa receptoru. Jedná se o in vitro biochemické vyhledávání léků působících přes alosterické vazebné místo benzodiazepinových léků, receptorový komplex GABAa atd., a mechanismy účinku léku.
Většina ze starých benzodiazepinových léků jako jsou např. látky obecného vzorce (A), (B) a (C) mají agonistické vlastnosti. Naproti tomu jsou u některých látek známé inverzní agonistické vlastnosti, jako např. u látek obecného vzorce (D) a (E):
^<^/CONHMe (E),
Látky DMCM a FG7142 popisuje Colin R. Gardner, Drugs of the Future, sv. 14, str. 51 až 67 (1987).
Provádí se také mnoho výzkumů korelace mezi způsobem vazby k benzodiazepinovému receptoru a farmakologickými účinky látky. Jak je výše uvedeno, benzodiazepinoví agonisté se používají jako anxiolytické léky, jako látky k léčbě poruch ·· ·· · · · · · · 9 9 9 9
5···· 9 9 9 9 · 9 · • · · · · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 ·· ♦· 99 99 spánku (léky navozující spánek) nebo jako léky proti epilepsii. Je ale známo, že navíc k těmto účinkům se u zvířat i u člověka vyskytuje účinek amnestický. Proto se předpokládá, že benzodiazepinoví inverzní agonisté mají inverzní účinky na účinky vyvolávající amnézii, jako je např. anti-amnestický účinek, psychoanaleptický účinek. Dále je známo, že účinek acetylcholinu, který má významný vztah k rozpoznávací funkci, se snižuje benzodiazepinovými agonisty a zvyšuje se benzodiazepinovými inverzními agonisty. Proto se u benzodiazepinových inverzních agonistů předpokládá účinek zlepšující rozpoznávací schopnost. Proto se předpokládá, že benzodiazepinoví inverzní agonisté jsou užiteční jako psychoanalytické léky a jako léky k léčbě poruch paměti u senilní demence, cerebrovaskulární a Alzheimerovy demence.
Není žádná evidence, že látky současného vynálezu, které jsou obecného vzorce (I) a jsou uvedeny níže, mají vysoce selektivní afinitu k benzodiazepinovému receptorů a působí zvláště jako benzodiazepinový inverzní agonista.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje nový derivát 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6naftyridin-2(1H)-onu, který má obecný vzorec (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelné přídatné soli kyselin, které mají vysoce selektivní afinitu k benzodiazepinovému receptorů a mají tudíž využití jakožto léčiva.
(O.
kde Het znamená oxadiazolylovou skupinu,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, trifluormethylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, nižší alkoxy skupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, *
• « • · · · ··« substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, a
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, nižší cykloalkylmethylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší cykloalkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina.
Tento vynález poskytuje nové deriváty 1,6-naftyridin-2(1H)-onu obecného vzorce (Γ), které jsou užitečné jako meziprodukt pro přípravu derivátů 5-substituovaného-3oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1H)-onu výše uvedeného obecného vzorce (I), který se používá jako léčivo.
(I), kde R je kyano skupina, karbamoylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná benzyloxykarbonylová skupina, a
R2 je nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší cykloalkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, za předpokladu, že R2 není methylová skupina nebo pyridylová skupina.
Během intenzivního studia nebenzodiazepinových látek, které mají afinitu k intracerebrálnímu benzodiazepinovému receptoru, současní vynálezci zjistili, že deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1H)-onu výše uvedeného obecného vzorce (I), mají vysoce selektivní afinitu k benzodiazepinovému receptoru (BZP) a proto jsou užitečné jako agonistické léky benzodiazepinového receptoru a dále tyto látky obsahují látku, která má benzodiazepinovou agonistickou aktivitu a látku, která • · » · · · • · • · · · · · « · · • · « · · 44··«· • · «»·· ···· ···· ···· ·» ·· ·· ♦· má benzodiazepinovou inverzní agonistickou aktivitu, která závisí na způsobu kombinace substituentů R1 a R2
Z látek tohoto vynálezu jsou upřednostňovanými látkami látky obecného vzorce (I), kde R1 je Cí až C3 alkylová skupina, C3 až C4 cykloalkylová skupina, nebo C2 až C3 alkenylová skupina a R2 je atom vodíku, C1 až C4 alkylová skupina, C3 až Οβ cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina.
Více upřednostňovanými látkami jsou látky obecného vzorce (I), kde R1 je C1 až C3 alkylová skupina, C3 až C4 cykloalkylová skupina, a R2 je atom vodíku, C1 až C3 alkylová skupina, C3 až C4 cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina.
Následující látky jsou dalšími upřednostňovanými látkami.
3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylcyklopropyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,
3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,
3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-methoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,
3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4-methoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,
3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-thienyl)-1,6-naftyridin-2( 1 H)-on,
3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol~3-yl)-5-(4-pyridyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,
3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,
3-(3-ethyI-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-fluorfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,
3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methylfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,
3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,
3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-methoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,
3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-pyridyl)-1,6-naftyridin-2( 1 H)-on,
3-(3-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-thienyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,
Farmaceuticky přijatelné přídatné soli kyselin látek obecného vzorce (I) obsahují přídatné soli anorganických kyselin, jako je např. hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosforečnan a přídatné soli organických kyselin jako je např. oxalát, maleát, fumarát, malonát, laktát, malát, citrát, tartarát, benzoát, methansulfonát nebo tosylát.
V popisu pojem „nižší alkylová skupina“ a „nižší alkyl“ především znamená nerozvětvené nebo větvené řetězce alkylové skupiny, která obsahuje 1 až 6 atomů • · ·· ·· ···· · · ··
9 9 9 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ««·· ·*©··· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 99 99 99 uhlíku, např. methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, t-butyíovou, pentylovou a hexylovou skupinu.
Pojem „nižší cykloalkylová skupina“ znamená cykloalkylovou skupinu, která obsahuje 3 až 6 atomů uhlíku, např. cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou a cyklohexylovou skupinu, kde kruh může být substituovaný Cí až C3 alkylovou skupinou nebo atomem halogenu.
Pojem „nižší alkenylová skupina“ a „nižší alkinylová skupina“ znamená nerozvětvené nebo větvené řetězce, které obsahují 2 až 6 atomů uhlíku a zahrnují např. allylovou, 1-propeny Io vou, propargylovou a 2-methyl-1 -ethinylovou skupinu.
Pojem „nižší cykloalkenylová skupina“ znamená cykloalkylovou skupinu, která obsahuje 5 až 6 atomů uhlíku, např. cyklohexenylovou skupinu.
Pojem „nižší alkoxylová skupina“ a „nižší alkoxyl“ především znamená nerozvětvené nebo větvené řetězce alkoxylové skupiny, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a zahrnuje např. methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, isopropyloxylovou, butyloxylovou, isobutyloxylovou, t-butyloxylovou, pentyloxylovou a hexyloxylovou skupinu.
Pojem „arylová skupina“ a „aryl“ především znamená fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu a jejich kruh obsahuje volitelně 1 až 3 substituenty vybrané ze skupiny atomu halogenu, C1 až C3 alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, C1 až C3 alkoxylovou skupinu, trifluormethoxylovou skupinu, kyano skupinu, amino skupinu a nitro skupinu.
Pojem „heteroaromatická skupina“ znamená 5-ti nebo 6-ti člennou aromatickou heterocyklickou skupinu, obsahující stejné nebo různé 1 až 2 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a zahrnuje např. furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, oxazolylovou, isooxazolylovou, pyridylovou, pyridazinylovou a pyrimidinylovou skupinu. Tyto heteroaromatické skupiny mohou volitelně obsahovat 1 až 3 substituenty vybrané z atomu halogenu, C1 až C3 alkylové skupiny, hydroxylové skupiny, C1 až C3 alkoxylové skupiny a amino skupiny.
U „substituované nebo nesubstituované benzyloxykarbonylové skupiny“ je substituent vybrán z C1 až C3 alkylové skupiny, Cd až C3 alkoxylové skupiny, kyano skupiny a nitro skupiny.
Pojem „atom halogenu“ znamená atom fluóru, chlóru, brómu a jódu.
9 9 9
9 9 · 99 • 9 9 ·
9 9 9 9
9 9 · 9 ··«»«·«· 9·
99
9 9 9
9 9 · · · ·
9 · 9
9 99
Látky tohoto vynálezu se připravují podle postupu 1 až 4, jak je uvedeno níže.
(Postup 1)
U látky obecného vzorce (la):
(la), kde R1 a R2 jsou stejné jak je definováno výše, nebo látka obecného vzorce (lb):
(lb), kde R1 a R2 jsou stejné jak je definováno výše, kde R1 je skupina jiná než nižší alkoxylová skupina. Látka se připravuje z látky obecného vzorce (II):
kde R1 znamená stejně jako R1 jinou než nižší alkoxylovou skupinu a R2 je jak je definováno výše, nebo látka obecného vzorce (III):
• · φφφφ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ * φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ ·* φφ
(ΗΙ), kde R1 znamená stejně jako R1 jinou než nižší alkoxylovou skupinu a R2 je jak je definováno výše, reakcí intramolekulární cyklizace.
Cyklizační reakce se provádí za přítomnosti dehydratačního činidla a obvykle se provádí zahřátím látky v příslušném rozpouštědle, které neovlivňuje reakci. Rozpouštědlo obsahuje aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen, xylen), étery (např. tetrahydrofuran, dioxan), Ν,Ν-dimethylformamid. Tato rozpouštědla se používají samostatně nebo v kombinaci dvou a více. Teplota reakce je různá a závisí na druhu výchozích látek, atd. aleje obvykle v rozsahu 50 až 150 °C, s výhodou 80 až 120 °C.
(Postup 2)
U látky obecného vzorce (la), kde R1 je nižší alkoxylová skupina, se látky připravují z látky obecného vzorce (IV):
kde R1 je nižší alkoxylová skupina, Ph znamená fenylovou skupinu a R2 je stejné jak je definováno výše, reakcí intramolekulární cyklizace obdobným způsobem, který je popsán např. v Synthesis, str. 843 (1986).
9 9 9 99 9 9999 • · 9*9 9*9*
999 9 999 99 9 • 9 9··· 99*9
9999 9·9· ·9 ·· ·· 99
Cyklizační reakce se provádí obvykle zahřátím výchozí látky v příslušném rozpouštědle. Rozpouštědlo obsahuje aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen, xylen), étery (např. tetrahydrofuran, dioxan). Teplota reakce je různá a závisí na druhu výchozích látek, atd. aleje obvykle v rozsahu 50 až 150 °C, s výhodou 80 až 120 °C.
(Postup 3)
U látky obecného vzorce (lb), kde R1 je nižší alkoxylová skupina, se látka připravuje reakcí látky obecného vzorce (V):
(V), kde R1 je nižší alkoxylová skupina a R2 je stejné jak je definováno výše, s hydroxylaminem obdobným způsobem, který je popsán např. v Journal of
Heterocyclic Chemistry, sv. 18, str. 1197 (1981).
Reakce se provádí obvykle v příslušném rozpouštědle. Rozpouštědlo obsahuje alkoholy (např. methanol, ethanol) a vodu. Teplota reakce je různá a závisí na druhu výchozích látek, atd. ale je obvykle v rozsahu 50 až 90 °C.
(Postup 4)
Látka obecného vzorce (lc):
(lc), kde R1 a R2 jsou stejné jak je definováno výše,
9 9
9 9
9 9
9 9 • · • 9 • 9
9999 9999 •4 444· se připravuje z látky obecného vzorce (VI):
(VI), kde R1 a R2 jsou stejné jak je definováno výše, reakcí intramolekulární cyklizace.
Cyklizační reakce se provádí za přítomnosti dehydratačního činidla, obvykle se provádí zahřátím látky v příslušném rozpouštědle, které neovlivňuje reakci. Rozpouštědlo obsahuje aromatické uhlovodíky (např. benzen, toluen, xylen), étery (např. tetrahydrofuran, dioxan), Ν,Ν-dimethylformamid. Tato rozpouštědla se používají samostatně nebo v kombinaci dvou a více. Teplota reakce je různá a závisí na druhu výchozích látek atd., aleje obvykle v rozsahu 50 až 150 °C, s výhodou 80 až 120 °C.
Cyklizační reakce se také provádí obdobným způsobem, který je popsán v EP-A2 0588500 v příslušném rozpouštědle, které neovlivňuje reakci za přítomnosti trivalentní fosforové sloučeniny (např. trifenylfosfinu) a esteru kyseliny dialkylazodikarboxylové. Teplota reakce je různá a závisí na druhu výchozích látek atd., ale je obvykle v rozsahu 0 až 110 °C, s výhodou 80 až 60 °C.
Látky obecného vzorce (I) tohoto vynálezu připravené podle výše uvedeného postupu 1 až 4 se izolují a purifikují obvyklými způsoby jako je chromatografie, rekrystalizace nebo přesrážení.
Látky obecného vzorce (I) tohoto vynálezu se získávají ve formě volné báze nebo přídatné soli kyseliny, v závislosti např. na druhu vybraných prvotních látek k použití, na reakčních podmínkách a postupech. Přídatné soli kyselin se mohou přeměnit ve volné báze upravením pomocí konvenční báze jako je např. alkalický uhličitan kovu a alkalický hydroxid kovu. Navíc mohou být volné báze přeměněny v přídatné soli kyselin běžným způsobem pomocí různých kyselin.
Níže jsou uvedeny postupy pro přípravu prvotních látek.
·· ···· • · · · · · · ♦ · · ♦ • ♦ · · ♦ · · · · · · · · ······ • · · · · · · · · « • ••fe ···· ·· fefe ·· fefe
Látky obecných vzorců (II) až (VI) použité v postupech 1 až 4 jsou nové látky a připravují se postupem, který je uveden
Reakční schéma -1 následujícím reakčních schématu - 1.
(li)
(2) kde R1 je stejné jako R1 kromě nižší alkoxylové skupiny, a R2je stejné jako je definováno výše.
Látka obecného vzorce (1) se ponechá reagovat s hydroxylaminem běžným způsobem za vzniku látky obecného vzorce (2), a zmíněná látka se ponechá reagovat s reakčním derivátem karboxylové skupiny karboxylové kyseliny obecného vzorce:
R1 COOH (kde R1 je definováno výše) za přítomnosti báze za vzniku látky obecného vzorce (II).
Látka obecného vzorce (III) použitá ve výše uvedeném postupu 1 se připravuje způsobem, který je uveden níže v následujícím reakčním schématu -2.
• 9 9 · 9 9 9 9 · 9 9
9*9« 9999 • 9··· 9 9 9 9 9 ·
9 9 · · 9 *999
9999 9999 99 99 99 99 ····
Reakční schéma - 2
kde R1 je stejné jako R1 kromě nižší alkoxylové skupiny, a R2 je stejné jako je definováno výše.
Látka obecného vzorce (3) nebo reaktivní derivát v karboxylové skupině se nechá reagovat s různými druhy amidoximů obecného vzorce (4) pri reakčních podmínkách pro konvenční amidaci za vzniku látky obecného vzorce (III).
Látka obecného vzorce (IV) použitá ve výše uvedeném postupu 2 se připravuje způsobem, který je uveden níže v následujícím reakčním schématu -3.
Reakční schéma - 3
dl) (IV) «· ·· φφ ·Φ·Φ φφ Φ· φ · φ · φφ φ φ φ φ φ • φφφφ φφφφ φ φφφφ φφφφφφ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ kde R1 je nižší alkoxylová skupina, R je nižší alkylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná benzylová skupina, Ph znamená fenylovou skupinu a R2 je stejné jako je definováno výše.
Látka obecného vzorce (5) se nechá redukovat pomocí redukčního činidla jako je např. tetrahydroboritan sodný, tetrahydroboritan tetrabutylamonný, tetrahydridohlinitan lithný v příslušném rozpouštědle za vzniku látky obecného vzorce (6) a potom se zmíněná látka nechá oxidovat s aktivovaným oxidem manganičitým v příslušném rozpouštědle za vzniku látky obecného vzorce (7).
Látka obecného vzorce (7) se nechá reagovat s hydroxylaminem při podmínkách pro běžnou reakci pro vznik oximu za vzniku látky obecného vzorce (8), a potom se nechá výše zmíněná látka reagovat s N-chlorsukcinimidem obdobným způsobem, který je popsán např. v Journal of Organic Chemistry, sv. 45, str. 3916 (1980) za vzniku látky obecného vzorce (9).
Látka obecného vzorce (9) se ponechá reagovat s azidem sodným v příslušném rozpouštědle obdobným způsobem, který je popsán např. v Synthesis, str. 102 (1979) za vzniku látky obecného vzorce (10), a potom se zmíněná látka nechá reagovat s látkou obecného vzorce: XCOR1 (kde X je atom halogenu a R1 je nižší alkoxylová skupina) v příslušném rozpouštědle obdobným způsobem, který je popsán např. v Synthesis, str. 843 (1986) za vzniku látky obecného vzorce (11), a zmíněná látka se dále nechá reagovat s trifenylfosfinem za vzniku látky obecného vzorce (IV).
Látka obecného vzorce (V) použitá ve výše uvedeném postupu 3 se připravuje způsobem, který je uveden níže v následujícím reakčním schématu -4.
• 4 ··· · • · 4 4 • · · · · • · · · · ········ »· • 4 • · · 4 • »4 4 • · · 4
4 4 4
Reakční schéma - 4
kde R1 je nižší alkoxylové skupina a R2 je stejné jako je definováno výše.
Látka obecného vzorce (3) nebo reakční derivát příslušné karboxylové skupiny se nechá reagovat s alkalickým thiokyanátem kovu v příslušném rozpouštědle za vzniku látky obecného vzorce (12) a potom se zmíněná látka nechá alkoholizovat za vzniku látky obecného vzorce (V).
Látka obecného vzorce (VI) použitá ve výše uvedeném postupu 4 se připravuje způsobem, který je uveden níže v následujícím reakčním schématu - 5.
Reakční schéma -5
(3) (13) (VI)
9
9
9 •9 9999
99
9999 99 9 9 • 9 9 9 9 9
9999 999 . 9999 9999 99 99 99 99 kde R a R jsou stejné jak je definováno výše.
Látka obecného vzorce (3) nebo reaktivní derivát příslušné karboxylové skupiny se nechá reagovat s hydrazidem obecného vzorce (13):
R1CONHNH2 (13), (kde R1 je stejné jak je definováno výše) konvenční amidační reakcí za vzniku látky obecného vzorce (IV).
Látka obecného vzorce (VI) se také připravuje dvoustupňovou reakcí, kterou je reakce látky obecného vzorce (3) nebo reaktivního derivátu příslušné karboxylové skupiny s hydrazinem běžnou amidační reakcí, a po ní následuje reakce vzniklé látky s reaktivním derivátem karboxylové skupiny karboxylové kyseliny obecného vzorce: R1COOH (kde R1 je stejné jak je definováno výše).
Postup přípravy meziproduktu obecného vzorce (Γ) je vysvětlen níže.
Látky obecného vzorce (Γ), kde R je kyano skupina nebo karboxylové skupina, tj. látka obecného vzorce (1) a látka obecného vzorce (3) jak jsou použity v reakčním schématu -1 a reakčním schématu - 2, se připravují obdobným způsobem, který je popsán např. v Journal of Heterocyclic Chemistry, sv. 35, str. 4858 (1992) jak je níže uvedeno v následujícím reakčním schématu - 6.
Reakční schéma - 6
(1) (3) ·* 9 9*9
kde X je nižší dialkylaminová skupina, cyklická amino skupina, hydroxylová skupina, atom halogenu nebo nižší alkoxylová skupina, R1 je nižší alkylová skupina nebo substituovaná či nesubstituovaná benzylová skupina, a R2 je stejné jako je definováno výše.
Ve výše uvedeném reakčním schématu se látka obecného vzorce (16) připravuje tak, že se nechá reagovat látka obecného vzorce (14) s N,N-dimethylformamid dimethylacetalem nebo s esterem kyseliny orthomravenčí v příslušném rozpouštědle obdobným způsobem, který je pospán např. v Heterocycles, sv. 29, str. 1517 (1989) nebo v Journal of Heterocyclic Chemistry, sv. 27, str. 511 (1990) za vzniku látky obecného vzorce (15), dále se nechá reagovat s kyanacetamidem za přítomnosti příslušné báze.
Takto připravená látka obecného vzorce (16) se nechá dále reagovat s Ν,Ν-dimethylformamid dimethylacetalem v příslušném rozpouštědle za vzniku látky obecného vzorce (17) a potom se zmíněná látka nechá reagovat s amoniakem nebo s amonnou solí v příslušném rozpouštědle za vzniku látky obecného vzorce (1). Takto získaná látka obecného vzorce (1) se nechá konvenčním způsobem hydrolyzovat s kyselinou nebo zásadou za vzniku látky obecného vzorce (3).
Navíc se látky obecného vzorce (Γ), kde R je nižší alkoxykarbonylová skupina nebo substituovaná nebo nesubstituovaná benzyloxykarbonylová skupina, např. látky obecného vzorce (5) se připravují konvenčním způsobem esterifikací látky obecného vzorce (1) nebo látky obecného vzorce (3).
Farmakologické pokusy
Farmakologické vlastnosti látek obecného vzorce (I) současného vynálezu jsou objasněny v následujících pokusech s reprezentativními látkami.
• fe »··* • · · · * · · · · · · • > · · · fefe·· • ·«·· ··»··· • · · · · · · · fe · ···· ···· fefe fefe fefe fe·
Pokus 1 - Test vazby na benzodiazepinový receptor
Test vazby na benzodiazepinový receptor byl proveden způsobem popsaným v Life Science, sv. 20, str. 2101 (1977).
Surová frakce synaptozomální membrány, připravená z mozků laboratorních krys Wistar (věk: 7 až 8 týdnů), byla suspendována v 15 mmol Tris-HCI pufru (pH 7,4) obsahujícího 118 mmol chloridu sodného, 4,8 mmol chloridu draselného, 1,28 mmol chloridu vápenatého a 1,2 mmol síranu hořečnatého v koncentraci 1 g (mokré hmotnosti) mozku na 20 ml pufru za vzniku zdroje receptorové membrány. Jako značený ligand byl použit [3H]-diazepam.
Testovaná látka (známé množství), [3H]-diazepam (výsledná koncentrace; 1,5 nmol) receptorová membrána a výše zmíněný pufr se přidaly do testovací zkumavky (v konečném objemu: 1 ml). Reakce byla zahájena přidáním receptorové membrány. Testovací zkumavka se nechala inkubovat při teplotě 0 °C po dobu 20 minut a reakce směsi byla ukončena rychlou filtrací přes Whatman GF/B filtr ze skleněných vláken připevněný ke sběrači buněk (vyrobenému firmou Brandell). Sebraná receptorová membrána s navázaným značeným ligandem se ihned třikrát promyla ledovým 50 mmol Tris-HCI pufrem (pH 7,7, pokaždé 5 ml). Radioaktivita na filtru se měřila kapalinovým scintilačním čítačem, aby se určilo množství [3H]-diazepamu navázaného na receptorovou membránu (celková vazba). Odděleně se stejný postup opakoval, kromě toho, že se přidal 1pmol diazepamu a tím se měřilo stejným způsobem množství [3H]-diazepamu navázaného na receptorovou membránu (nespecifická vazba). Specifická vazba se získá odečtením nespecifické vazby od celkové vazby. Na podkladě takto získané specifické vazby se určí inhibiční aktivita (IC50) testované látky probitní metodou.
Výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 4.
·«·· • · *
9999 9999 • · • 9
9 9
9 · ··
9 9
9 9
9 9
9 9
Tabulka 1
Test vazby na benzodiazepinový receptor
| Pokus č. | Vazba na BZP receptor IC50 (nmol) | Pokus č. | Vazba na BZP receptor IC50 (nmol) |
| 1 | 2,28 | 26 | 0,67 |
| 3 | 3,58 | 27 | 0,96 |
| 4 | 1,65 | 28 | 1,25 |
| 5 | 1,64 | 29 | 5,28 |
| 6 | 2,98 | 31 | 1,64 |
| 7 | 2,39 | 32 | 3,29 |
| 9 | 1,62 | 33 | 5,50 |
| 10 | 8,08 | 37 | 3,91 |
| 11 | 9,77 | 38 | 1,31 |
| 12 | cb co | 39 | 2,86 |
| 14 | 9f45 | 40 | 7,45 |
| 15 | 6,16 | 44 | 2,62 |
| 16 | 3,69 | 45 | 0,96 |
| 17 | 0,69 | 46 | 2,15 |
| 18 | 2,04 | 47 | 2,33 |
| 19 | 6,37 | 48 | 1,49 |
| 20 | 2,77 | 49 | 1,11 |
| 21 | 4,21 | 50 | 0,88 |
| 22 | 3,76 | 51 | 0,79 |
| 23 | 1,76 | 52 | 0,74 |
| 24 | 4,47 | 54 | 1,21 |
| 25 | 1,84 | 55 | 1,66 |
• · · ·
Tabulka 2
| Pokus č. | 1 Vazba na BZP receptor IC50 (nmol) | Pokus č. | Vazba na BZP receptor IC50 (nmol) |
| 56 | 2f71 | 104 | 5,18 |
| 57 | 1,55 | 105 | 1,08 |
| 58 | 1,52 | 106 | 1,96 |
| 59 | 1,98 | 107 | 6,56 |
| 60 | 2,01 | 108 | 2,14 |
| 61 | 1,04 | 109 | 1,75 |
| 86 | 2,21 | 110 | 1,16 |
| 87 | 2,35 | 111 | 2,06 |
| 88 | 4,63 | 112 | 2,68 |
| 89 | 10,5 | 113 | 2,18 |
| 91 | 0,61 | 114 | 1,08 |
| 92 | 0,75 | 115 | 1,52 |
| 93 | 1,75 | 116 | 1,17 |
| 94 | 4,49 | 117 | 1,« |
| 95 | 1,09 | 118 | 1,28 |
| 96 | 2,82 | 119 | 2,53 |
| 97 | 4,64 | 120 | 1,59 |
| 98 | 8,56 | 121 | 0,78 |
| 99 | 1,67 | 122 | 0,87 |
| 100 | 1,31 | 123 | 1,12 |
| 102 | 0,81 | 173 | 0,94 |
| 103 | 0,83 | 175 | lf21 |
• · · · • · • · · · · · · ···· * 9 444 ····
4··· »····· • 4 ···· ····
Tabulka 3
| Pokus č. | Vazba na 1 BZP receptor ICjso (nmol) | Pokus č. | Vazba na BZP receptor IC50 (nmol) |
| 176 | 2,13 | 203 | 1,97 |
| 176 | 2,33 | 204 | 5,51 |
| 178 | 2,31 | 205 | 4,77 |
| 179 | 4,73 | 206 | 1,16 |
| 180 | 1,22 | 207 | 3,42 |
| 183 | 1,55 | 208 | 4,14 |
| 186 | 1,55 | 209 | 1,28 |
| 187 | 6,42 | 210 | 3,4! |
| 188 | 1,20 | 211 | 0,82 |
| 189 | 0,84 | 212 | 1,26 |
| 190 | 1,57 | 213 | 2,07 |
| 192 | 4,22 | 215 | 2,47 |
| 193 | 4,10 | 216 | 1,17 |
| 194 | 1,06 | 217 | 1,34 |
| 195 | 4,01 | 218 | 2,58 |
| 196 | 4,60 | 219 | 2,03 |
| 197 | 1,97 | 220 | 0,93 |
| 198 | 1,03 | 221 | 0,72 |
| 199 | 1,55 | 222 | 1,49 |
| 200 | 0,92 | 224 | 3,57 |
| 201 | 1,84 | 225 | 2,12 |
| 202 | 2,09 | 226 | 1,41 |
• · 4 · • 4 • · 4 · · · · 4 · · 4 • «··· 4 · 4 ·
444 4 4 4 4 «4 4
4 4 · · 4 4444
44·4 4444 44 »· ·· ··
Tabulka 4
| Pokus č. | Vazba na BZP receptor IC50 (nmol) |
| 227 | 1,46 |
| 228 | 1,59 |
| 229 | 1,12 |
| 230 | 0,9 |
| 231 | 0,71 |
| 232 | 6,48 |
| 233 | 1,58 |
| 234 | 0,84 |
| 235 | 0,91 |
| 236 | '1,61 |
| 237 | 1,86 |
| 238 | 1,38 |
| 240 | 2,51 |
| 241 | 6,08 |
| 242 | 1,87 |
| 243 | 1,81 |
| 244 | 4,12 |
| 245 | 0,81 |
| 246 | 1,46 |
| 247 | 1,39 |
| 311 | 1,91 |
• · 4 4 4 4 • 4
• · · «
Pokus - 2 (Metoda)
Test vazby TBPS
Test vazby TBPS (t-butylbicyklofosfonothionát) a příprava vzorku membrány se provádí obdobným způsobem jako je metoda podle Biggio, G. a kol. [viz. European Journal of Pharmacology, sv. 161, str. 173 až 180 (1989)].
Vzorek membrány byl připraven z mozkové kůry laboratorních krys Wistar (věk: 7 až 8 týdnů) následujícím postupem. Tzn.: k mozkové kůře se přidal 50-krát objem ledově chladného pufru (50 mmol Tris-citrátového pufru) obsahujícího 100 mmol chloridu sodného, pH 7,4) a směs se homogenizovala při teplotě 0 až 4 °C a potom se centrifugovala při 20 000 G po dobu 20 minut. Takto získané pelety se jednou nechaly homogenizovat v pufru a centrifugovat stejným výše uvedeným způsobem a potom se ponechaly ve zmrazeném stavu při teplotě - 80 °C po dobu více než 20 hodin. V den testování se zmrzlé pelety rozehřály a nechaly se dvakrát projít výše uvedenou homogenizační a centrifugační procedurou. Takto získané pelety se suspendovaly v pufru o koncentraci 1 g (mokré váhy) na 25 ml pufru za vzniku vzorku membrány, která se použije pro test vazby.
Test vazby se prováděl následujícím postupem při použití značeného ligandu [35S] (konečná koncentrace; 0,4 nmol) a při použití neznačeného pikrotoxinu (konečná koncentrace; 100 pmol) za přítomnosti GABA (konečná koncentrace; 1 pmol).
Testovaná látka (známé množství), ligandu značeného [35S], vzorek membrány, GABA a pufr se přidaly do testovací zkumavky (konečný objem; 1 ml). Reakce se zahájila přidáním vzorku membrány (200 μΙ). Testovací zkumavky se nechaly inkubovat při teplotě 25 °C po dobu 90 minut a reakce se ukončila filtrací přes filtr Wattman GF/B se skleněnými vlákny (který se předtím ponořil na jeden den do 0,01% polyethyleniminu)., připojený na sběrač buněk (od firmy Brandell). Takto se nahromadila na filtru membrána s navázaným ligandem. Nahromaděná membrána s navázaným ligandem se ihned promyla třikrát pomocí ledově chladného 50 mmol Tris-HCI pufru (pH 7,7, pokaždé 5 ml). Následně se filtr přenesl do scintilační nádobky k němu se přidal tekutý scintilační koktejl (ACS-II, vyráběný firmou Amersham, USA, 10 ml) a ta se ponechala ustát po přesně určené časové období. Potom se změřila radioaktivita filtru pomocí kapalinového scintilačního čítače (typ 2000CA, vyrobeno firmou Paccard, USA), • · · · • · • · ···· ···· ·· «· «φ Φ· aby se stanovilo celkové vazebné množství. Odděleně se zopakoval stejný postup za přítomnosti pikrotoxinu, aby se stanovila nespecifické vazebné množství. Nespecifické vazebné množství se získalo odečtením od celkového vazebného množství. Test vazebné aktivity testované látky se počítal poměrem odchylky, tzn. poměrem specifického vazebného množství testované látky ku specifickému vazebnému množství kontroly (použití rozpouštědla).
(Hodnotící kritéria) +% hodnota znamená, že látka má inverzní agonistické vlastnosti,
-% hodnota znamená, že látka má agonistické vlastnosti 0% znamená, že látka má antagonistické vlastnosti.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5 a tabulce 6.
• * ·*»·
4 9 4 4 4 9
9 9 9 9 4 4 • · 4 4 9 9 9 9
9 4 9 9 9 9 9
4 4 9 · 99
Tabulka 5
Test vazby TBPS
| Pokus č. | Poměr odchylky (%) | Pokus č. | Poměr odchylky (%) |
| 2 | 53 | 48 | 18 |
| 3 | 12 | 50 | 40 |
| 4 | 20 | 52 | -11 |
| 5 | 21 | 55 | -16 |
| 6 | 15 | 58 | -15 |
| 7 | 12 | 86 | 12 |
| 8 | 13 | ' 87 | 32 |
| 11 | 21 | 88 | 41 |
| 13 | 24 | 89 | 22 |
| 14 | 38 | 91 | 38 |
| 16 | 38 | 92 | 32 |
| 17 | 25 | 93 | 34 |
| 18 | 10 | 94 | 34 |
| 20 | -13 | 95 | 13 |
| 21 | 21 | 96 | 16 |
| 23 | -23 | 100 | -23 |
| 24 | 22 | 102 | 33 |
| 36 | 15 | 103 | 21 |
| 38 | 25 | 105 | 25 |
| 43 | 28 | 106 | 20 |
| 45 | -9 | 107 | 17 |
| 47 | -11 | 123 | 12 |
• · 9 9 • 9 9 · • 9 9 9
9 9 ·
99 9 9· I
Tabulka 6
| Pokus č. | Poměr odchylky (%) | Pokus č. | Poměr odchylky (%) |
| 173 | 18 | 194 | 32 |
| 175 | 28 | 196 | -9 |
| 176 | 39 | 198 | 11 |
| 177 | 29 | 200 | 17 |
| 178 | 25 | 202 | 22 |
| 179 | 37 | 203 | 17 |
| 180 | 13 | 206 | -13 |
| 181 | 13 | 210 | 15 |
| 182 | 19 | 211 | 24 |
| 183 | 8 | 212 | 27 |
| 184 | 17 | 213 | 26 |
| 185 | 19 | 224 | -12 |
| 186 | 21 | 228 | |
| 187 | 27 | 229 | 10 |
| 188 | 34 | 233 | 31 |
| 189 | 29 | 240 | -13 |
| 190 | 34 | 241 | -14 |
| 191 | 18 | 244 | -15 |
| 192 | 13 | 245 | 13 |
| 193 | 44 | 247 | 16 |
• · · · • · • · · • fe
Pokus 3 Test zvýšení aktivity u křečí vyvolaných pentylentetrazolem
Je známo, že inverzní agonisté benzodiazepinových receptoru zvyšují křeče vyvolané pentylentetrazolem [viz, Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, sv. 12, str. 951 (1988)]. Byly testovány některé látky současného vynálezu z hlediska aktivit zvyšování křečí vyvolaných pentylentetrazolem.
Testovaná látka (látky uvedené v pracovních příkladech) byla podávána ústy samečkovi myši ddY (hmotnost: 22 až 25 g, 5 myší/skupinu) v dávce 5 až 100 mg/kg.
O patnáct minut později jim byl podán podkožní injekcí pentylentetrazol (v dávce 70 mg/kg, která u zmíněné samotné látky nevyvolává tonické křeče). Myši byly hned pozorovány po dobu 30 minut z hlediska výskytu tonických křečí na zadní končetině. Účinky byly vyhodnoceny počtem z pěti myší, u kterých bylo pozorováno zvýšení křečových účinků. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.
* 9 « 9 · a 9 9 · 9 9 9 9 • 9 99 9 9 · 9 * • 9 · 9 · 9 99 99 9
9 9*99 9999 • 999 9999 99 99 «9 99
Tabulka 7
| Pokus č. | Dávka (mg/kg, ústy) | Účinky (počet zvířat) |
| 4 | 10 | 4/5 |
| 5 | 5 | 5/5 |
| 6 | 100 | 4/5 |
| 11 | 10 | 4/5 |
| 18 | 20 | 3/5 |
| 86 | 10 | 2/5 |
| 88 | 10 | 5/5 |
| 89 | 50 | 5/5 |
| 94 | 50 | 4/5 |
| 102 | 10 | 5/5 ' |
| 103 | 10 | 2/5 |
| 105 | 50 | 4/5 |
| 173 | 20 | 5/5 |
| 183 | 20 | 4/5 |
| 184 | 50 | 5/5 |
| 186 | 50 | 4/5 |
| 191 | 10 | 5/5 |
| 192 | 100 | 5/5 |
| 200 | 50 | 4/5 |
| 210 | 10 | 4/5 |
| 213 | 10 | 5/5 |
| 220 | 20 | 4/5 |
| 247 | 50 | 4/5 |
44
9 9 <
• · 9 « • · · 9 a • · 4 «
4« 44
Jakje patrné z výše uvedených výsledků, látky obsažené v současném vynálezu, vykazovaly vysoce selektivní afinitu k benzodiazepinovému receptorů a proto jsou užitečné jako léky, které působí na benzodiazepinový receptor. Ačkoliv některé z látek tohoto vynálezu mají také agonistické vlastnosti, jsou především tyto látky užitečné jako inverzní agonisté. Předpokládá se, že látky, které mají inverzní agonistické vlastnosti, se budou využívat v klinických oborech zcela odlišných od použití agonistů, např. jako psychoanaleptické léky nebo léky pro léčbu poruch paměti u senilní demence nebo Alzheimerovy nemoci.
Farmaceutické využití látek tohoto vynálezu
Látky tohoto vynálezu, pokud se podávají pro působení na benzodiazepinový receptor, se mohou podávat buď ústy, parenterálně nebo konečníkem, s výhodou však ústy. Dávkování látek je různé podle způsobu podávání, podmínek a věku nemocných, nebo podle druhu léčby (např. prevence nebo léčba) a pod. Dávka se však pohybuje obvykle v rozmezí 0,01 až 10 mg/kg/den, s výhodou v rozmezí 0,02 až 5 mg/kg/den.
Zmíněné látky se podávají ve formě konvenčních farmaceutických přípravků v přísadách s konvenčním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo diluentem. Používají se kterékoliv z konvenčních farmaceuticky přijatelných nosičů nebo diluentů těchto oborů, které nereagují se zmíněnou látkou, např. laktóza, glukóza, manitol, dextran, škrob, bílý cukr, orthokřemičitan hlinito-hořečnatý, syntetický křemičitan hlinitý, krystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylový škrob, iontoměničová pryskyřice, methylcelulóza, želatina, arabská klovatina, hydroxypropylová celulóza, nižší substituovaná hydroxypropylová celulóza, hydroxypropylmethylová celulóza, polyvinylpyrolidin, polyvinylalkohol, lehčený křemičitý anhydrát, stearát hořečnatý, talek, karboxyvinylový polymer, oxid titaničitý, sorbitanový ester mastné kyseliny, lauryl sulfát sodný, glycerin, glycerinový ester mastné kyseliny, purifikovaný lanolin, glyceroželatina, polysorbát, makrogol, rostlinný olej, vosk, tekutý parafín, bílý petrolej, neionogenní surfaktant, propylenglykol, voda, apod.
Farmaceutickými přípravky jsou tablety, kapsle, granule, prášky, sirupy, suspenze, čípky, gely, injekční přípravky, apod. Tyto přípravky se připravují konvenčními metodami. Pokud se připravuje tekutý přípravek, může být před tím ve formě tuhého • · fefe • fe * · · fe · · • · fefe fe fe * fe • · · fe > · · · fefefe· • · · · fe • fe fefe fefe přípravku, který se rozpouští nebo suspenduje při použití ve vodě nebo v rozpouštědle. Mimo to se tablety nebo granule mohou potahovat konvenčním způsobem a injekční přípravky se připravují rozpuštěním látky obecného vzorce (I) současného vynálezu nebo jejich přídatné soli kyselin v destilované vodě pro injekce nebo ve fyziologickém roztoku, ale pokud je to nutné, mohou se rozpustit v izotonickém roztoku a dále se může přidat modifikátor pH, pufr nebo konzervační látka.
Tyto farmaceutické přípravky obsahují současnou látku v množství větším než 0,01 % hmotnosti, s výhodou 0,05 až 70 % hmotnosti a mohou obsahovat i další farmakologicky aktivní přísady.
Příklady provedení vynálezu
Látky tohoto vynálezu jsou demonstrovány na následujících příkladech. Následuje význam značek použitých v tabulkách. Me: methyl, Et: ethyl, n-Pr: n-propyl, i-Pr: izopropyl, c-Pr: cyklopropyl, n-Bu: n-butyl, t-Bu: terc-butyl, Ph: fenyl. Pozice substituentů se určují např. takto: 3-Me-Ph znamená 3-methylfenyl.
Příklad 1
Příprava 3 -(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-1,6-naftyridin-2(1 H)-onu:
(1) K roztoku hydrochloridu hydroxylaminového (4,17 g) ve vodě (50 ml) se přidá uhličitan sodný (3,18 g) a míchá se v ledové lázni. K roztoku se následně přidá ethanol (200 ml) a 1,2-dihydro-5-metyl-2-oxo-1,6-naftyridin-3-karbonitril (3,70 g) a nechá se vaří se pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se k reziduu přidá voda a vysrážené krystaly se oddělí filtrací. Produkt se promyje v následujícím pořadí vodou, izopropanolem, diizopropyléterem a usuší se za vzniku 1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-1,6-naftyridin-3amidoximu (4,2 g). Tato se použije v další reakci bez předchozího pročištění.
(2) K suspenzi výše uvedeného amidoximu (1,09 g), uhličitanu sodného (0,83 g) a methylethylketonu (200 ml) se přidá chlorid cyklopropankarbonylový (0,57 g) při míchání v ledově chladné lázni a směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se k reziduu přidá voda • · • · • 9 •9*9 ·99· **9 99 99 • 9 9 9 9« < · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 · 9 • 9 9 9 9 9 9 •9 99 99 a vysrážené krystaly se oddělí filtrací, promyje v následujícím pořadí: vodou, izopropanolem, diizopropyléterem a usuší se. K výsledným krystalům, se přidá dimethylformamid (DMF) (50 ml) a směs se míchá pri teplotě 130 °C po dobu 5 hodin. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se k reziduu přidá izopropanol a krystaly se oddělí filtrací. Výsledné krystaly se rekrystalizují ze směsi etanol-chloroform za vzniku titulní sloučeniny (0,65 g) ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 259 až 260 °C.
Příklady 2 až 85
Stejným způsobem, který je popsán v příkladu 1, se nechají reagovat odpovídající primární látky za vzniku látek příkladu 2 až 85, jak je uvedeno v tabulkách 8 až 12.
Tabulka 8
9 9 4
9 4 9
44
| Pokus č. | R1 | R2 | Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 2 | Me | Me | >300 | CHCl3-EtOH |
| 3 | Me | Í-BU | 231-233 | MeCN |
| 4 | Me | Ph | 302-303 | EtOH |
| 5 | Me | 3-F-Ph | >300 | EtOH |
| 6 | Me | 4-F-Ph | >300 | EtOH |
| 7 | Me | 3-Cl-Ph | >300 | CHCl3-MeOH |
| 8 | Me | 4-Cl-Ph | >300 | CHCl3-MeOH |
| 9 | Me | 3-Me-Ph | 285-287 | EtOH |
| 10 | Me | 4-Me-Ph | >300 | MeCN |
| 11 | Me | 4-MeO-Ph | 298-300 | CHCl3-MeCN |
| 12 | Et | H | 249-251 | MeCN |
| 13 | Et | Me | 246-247 | CHCl3-EtOH |
| 14 | Et | Et | 239-240 | EtOH |
| 15 | Et | n-Pr | 222-223 | MeCN |
| 16 | Et | i-Pr | 288-289 | MeCN |
| 17 | Et | c-Pr | 266-268 | MeCN |
| 18 | Et | 2-Me-c-Pr | 285-287 | EtOH |
| 19 | Et | n-Bu | 223-225 | MeCN |
| 20 | Et | i-Bu | 227-229 | MeCN |
φ φ φ φ
Tabulka 9 φφφφ φφ φφ ♦ φ φ φ φ » φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • φ φφ
| Pokus č. | R1 | . R2 | Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizací |
| 21 | Et | c-Bu | 271-272 | EtOH |
| 22 | Et | n-pentyl | 216-218 | MeCN |
| 23 | Et | c-hexyl | 295-296 | CHCl3-MeCN |
| 24 | Et | c-hexyl-CH2 | 235-237 | EtOH |
| 25 | Et | 3-c-hexenyl | 281-282 | EtOH |
| 26 | Et | Ph | 289-290 | EtOH |
| 27 | Et | 3-F-Ph | >300 | EtOH |
| 28 | Et | 4-F-Ph | >300 | EtOH |
| 29 | Et | 3-Cl-Ph | >300 | CHCl3-MeOH |
| 30 | Et | 4-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 31 | Et | 3-Me-Ph | 290-291 | CHCl3-EtOH |
| 32 | Et | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 33 | Et | 4-MeO-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 34 | n-Pr | Me | 252-254 | EtOH |
| 35 | n-Pr | Et | 216-218 | MeCN |
| 36 | n-Pr | i-Pr | 273-274 | MeCN |
| 37 | n-Pr | c-Pr | 234-236 | MeCN |
| 38 | n-Pr | Ph | 284-285 | EtOH |
| 39 | n-Pr | 3-F-Ph | >300 | EtOH |
| 40 | n-Pr | 4-F-Ph | >300 | EtOH |
| 41 | i-Pr | Me | 266-267 | EtOH |
·· ·· • · · ·
Tabulka 10 *» ··*·
| Pokus č. | R1 | R2 | Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 42 | i-Pr | Et | 247-249 | MeCN |
| 43 | i-Pr | i-Pr | 265-267 | MeCN |
| 44 | i-Pr | c-Pr | 276-278 | EtOH |
| 45 | i-Pr | Ph | 280-281 | EtOH |
| 46 | i-Pr | 3-F-Ph | >300 | EtOH |
| 47 | i-Pr | 4-F-Ph | >300 | EtOH |
| 48 | c-Pr | Et | 233-236 | MeCN |
| 49 | c-Pr | n-Pr | 217-219 | MeCN |
| 50 | c-Pr | i-Pr | 268-269 | MeCN |
| 51 | c-Pr | c-Pr | 242-245 | MeCN |
| 52 | c-Pr | Ph | 281-282 | EtOH |
| 53 | c-Pr | 3-F-Ph | >300 | EtOH |
| 54 | c-Pr | 4-F-Ph | >300 | EtOH |
| 55 | c-Pr | 3-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 56 | c-Pr | 4-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 57 | c-Pr | 3-Me-Ph | 274-276 | EtOH |
| 58 | c-Pr | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 59 | c-Pr | 4-MeO-Ph | 297-299 | EtOH |
| 60 | i-propenyl | c-Pr | 265-268 | MeCN |
| 61 | vinyl | c-Pr | 250-252 | MeCN |
·* 9 9+9
99 « 9 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99
Tabulka 11
99
9+9 9 +
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9999 ·999 99
| Pokus č. | R1 | R2 | Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 62 | i-Pr | 2-Cl-Ph | ||
| 63 | i-Pr | 3-Cl-Ph | 283-285 | EtOH |
| 64 | i-Pr | 4-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 65 | i-Pr | 2-Br-Ph | ||
| 66 | i-Pr | 3-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 67 | i-Pr | 4-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 68 | i-Pr | 2-Me-Ph | >300 | MeCN |
| 69 | i-Pr | 3-Me-Ph | 281-283 | MeCN |
| 70 | i-Pr | 4-Me-Ph | 293-294 | EtOH |
| 71 | i-Pr | 3-MeO-Ph | 202-204 | MeCN |
| 72 | i-Pr | 3-CF3-Ph | 258-261 | EtOH |
| 73 | i-Pr | n-Pr | 217-219 | MeCN |
| 74 | n-Bu | Ph | 264-266 | MeCN |
| 75 | i-Bu | Ph | 281-283 | MeCN |
| 76 | t-Bu | Ph | 294-296 | MeCN |
| 77 | c-hexyl | Ph | 276-277 | MeCN |
| 78 | ch2och3 | Ph | ||
| 79 | Ph | Ph | >300 | DMF |
| 80 | 2-Cl-Ph | Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 81 | 3-Cl-Ph | Ph | >300 | DMF |
| 82 | 4-Cl-Ph | Ph | >300 | DMF |
4» 4 4 44
4 • 9
Tabulka 12 ·· 44
4 4 4
4
4
4
4444 4444 *4 9 ·« 4 • 4 ·
9«
| Pokus č. - | R1 | R2 | Tepl. tání (°C) | f Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 83 | 4-Me-Ph | Ph | >300 | DMF |
| 84 | 3-pyridyl | Ph | >300 | CHC13—EtOH |
| 85 | 2-furyl | Ph | >300 | EtOH |
Příklad 86
Příprava 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)onu:
K roztoku kyseliny octové (0,90 g) v DMF (100 ml) se přidá N,N'-karbonyldiimidazol (2,43 g) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 3 hodin.
K roztoku se přidá 1,2-dihydro-5-(metoxyfenyl)-2-oxo-1,6-naftyridin-3-amidoxim (3,10 g) připravený stejným způsobem, který je popsán u příkladu 1 (1) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 2 hodin a dále při teplotě 130 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se zkoncentruje až k vysušení při nízkém tlaku, k reziduu se přidá voda a vysrážené krystaly se oddělí filtrací. Dále se promyjí v následujícím pořadí vodou, izopropanolem, diizopropyléterem a potom se usuší. Výsledné krystaly se umístí do silikagelové chromatografické kolony a nechají se vyluhovat směsí chloroform-methanol (50:1). Výsledné krystaly se rekrystalizují ze směsi chloroform-etanol za vzniku titulní látky (2,22 g) ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 286 až 288 °C. Hydrochlorid titulní látky, teplota tání 281 až 282 °C (rekrystalizovaný z etanolu).
Příklady 87 až 172
Stejným způsobem, který je popsán v příkladu 86, se nechají reagovat odpovídající primární látky za vzniku látek příkladu 87 až 172, jak je uvedeno v tabulkách 13 až 17.
Tabulka 13
| Pokus č. | R1 | R2 | Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 87 | Me | 2-F-Ph | 287-288 | EtOH-i-Pr2O |
| 88 | Me | 2-Cl-Ph | 262-264 | CHCl3-MeOH |
| 89 | Me | 2-Me-Ph | 244-245 | MeCN |
| 90 | Me | 2-MeO-Ph | 260-262 | MeCN |
| 91 | Me | 2-furyl | 291-294 | MeOH |
| 92 | Me | 2-thienyl | >300 | CHCl3-MeOH |
| 93 | Me | 3-thienyl | 292-294 | MeCN |
| 94 | Me | 4-pyridyl | >300 | EtOH-i-Pr2O |
| 95 | Et | 2-F-Ph | 235-236 | EtOH-i-Pr2O |
| 96 | Et | 2-Cl-Ph | 167-168 | EtOH |
| 97 | Et | 2-Me-Ph | 221-222 | EtOH |
| 98 | Et | 2-MeO-Ph | 229-230 | EtOH-I-Pr2O |
| 99 | Et | 3-MeO-Ph | 246-247 | EtOH |
| 100 | Et | 1-naphthyl | 248-250 | MeCN |
9« ♦ · • 9 ··<· 99 ·* * · 9 9 9 · • · · 9 9 ·
9 9» 99 9 ••9 9 9 9 ·· ·· · ♦ 99 9 ·
Tabulka 14
| Pokus č. | R1 | . R2 | Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 101 | Et | 2-naphthyl | 231-233 | MeCN |
| 102 | Et | 2-furyl | 278-280 | CHCl3-MeCN |
| 103 | Et | 2-thienyl | 291-294 | CHCl3-MeCN |
| 104 | Et | 5-C1-2- thienyl | 280-281 | CHCl3-EtOH |
| 105 | Et | 3-thienyl | >300 | EtOH |
| 106 | Et | 3-pyridyl | 292-293 | EtOH |
| 107 | Et | 4-pyridyl | >300 | CHCl3-MeOH |
| 108 | n-Pr | 2-F-Ph | 242-243 | MeCN |
| 109 | n-Pr | 2-furyl | 264-266 | EtOH |
| 110 | n-Pr | 2-thienyl | 269-271 | EtOH |
| 111 | n-Pr | 3-thienyl | 296-297 | EtOH |
| 112 | i-Pr | 2-F-Ph | 265-267 | MeCN |
| 113 | i-Pr | 2-furyl | 274-276 | EtOH |
| 114 | i-Pr | 2-thienyl | 273-275 | MeCN |
| 115 | i-Pr | 3-thienyl | 297-299 | EtOH |
| 116 | c-Pr | 2-F-Ph | 133-135 | MeCN |
| 117 | c-Pr | 2-Cl-Ph | 270-272 | MeCN |
| 118 | c-Pr | 2-Me-Ph | 265-267 | MeCN |
| 119 | c-Pr | 2-MeO-Ph | 175-177 | MeCN |
| 120 | c-Pr | 3-MeO-Ph | 146-148 | EtOH |
| 121 | c-Pr | 2-furyl | 280-282 | CHCl3-EtOH |
| 122 | c-Pr | 2-thienyl | >300 | CHCl3-EtOH |
| 123 | c-Pr | 3-thienyl | 289-290 | EtOH |
♦ i · »· ·
• 9 «♦ * · · ··«···«·· • · ♦ · · 4 4
4 4 4 4 944 4·· • 4 444« 4444
9449 9449 94 44 44 49
Tabulka 15
| Pokus č. | R1 | . R2 | Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 124 | n-Pr | 2-Cl-Ph | 213-215 | MeCN |
| 125 | n-Pr | 3-Cl-Ph | 298-300 | EtOH |
| 126 | n-Pr | 4-Cl-Pil | >300 | EtOH |
| 127 | Me | 2-Br-Ph | 270-273 | MeCN |
| 128 | Et | 2-Br-Ph | 149-151 | MeCN |
| 129 | c-Pr | 2-Br-Ph | 260-262 | MeCN |
| 130 | n-Pr | 2-Br-Ph | 293-296 | MeCN |
| 131 | Me | 3-Br-Ph | >300 | CHClj-EtOH |
| 132 | Et | 3-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 133 | c-Pr | 3-Br-Ph | >300 | CHC13—EtOH |
| 134 | n-Pr | 3-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 135 | Me | 4-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 136 | Et | 4-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 137 | c-Pr | 4-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 138 | n-Pr | 4-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 139 | n-Pr | 2-Me-Ph | 208-210 | MeCN |
| 140 | n-Pr | 3-Me-Ph | 226-228 | MeCN |
| 141 | n-Pr | 4-Me-Ph | 253-255 | MeCN |
| 142 | Me | 2-OH-Ph | ||
| 143 | Et | 2-OH-Ph | ||
| 144 | Me | 3-OH-Ph | ||
| 145 | Et | 3-OH-Ph | ||
| 146 | Me | 4-OH-Ph |
• 9 «·«<♦· • · «·
9 9 · 9 9 · 9 9·· • · 9 9 9 9 9 · ·
999 9 999 99 9
9 «999 9999 • 999 9999 99 99 9« 99
Tabulka 16
| Pokus č. | R1 | • R2 | Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 147 | Et | 4-OH-Ph | ||
| 148 | n-Pr | 2-MeO-Ph | 193-194 | MeCN |
| 149 | n-Pr | 3-MeO-Ph | 239-241 | MeCN |
| 150 | Me | 3-CF3-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 151 | Et | 3-CF3-Ph | >300 | EtOH |
| 152 | c-Pr | 3-CF3-Ph | >300 | EtOH |
| 153 | n-Pr | 3-CF3-Ph | 286-288 | EtOH |
| 154 | Me | 4-CF3-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 155 | Et | 4-CF3-Ph | >300 | EtOH |
| 156 | c-Pr | 4-CF3-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 157 | Me | 3-CF3O-Ph | >300 | EtOH |
| 158 | Et | 3-CF3O-Ph | 271-273 | MeCN |
| 159 | c-Pr | 3-CF3O-Ph | 237-239 | MeCN |
| 160 | Me | 4-CF3O-Ph | ||
| 161 | Et | 4-CF3O-Ph | >300 | EtOH |
| 162 | c-Pr | 4-CF3O-Ph | >300 | EtOH |
| 163 | Me | n-Pr | 269-271 | MeCN |
| 164 | Me | i-Pr | 292-294 | MeCN |
| 165 | Me | c-Pr | >300 | MeCN |
| 166 | Me | n-Bu | 232-233 | MeCN |
*9 9*9-9
9 9 9 ·» · ·9·» • · 9 · 9 99·· * · 9 9 9 999 99 9 • · 9999 9999
9999 9999 9» 9« 99 99
Tabulka 17
| Pokus č. | R1 | R2 | f Tepl. tání (°C) Rozpouštědlo pro rekrystalizaci | |
| 167 | n-Pr | n-Bu | 220-222 | MeCN |
| 168 | Me | c-hexyl | 283-286 | MeCN |
| 169 | cf3 | Ph | ||
| 170 | ch2oh | Ph | ||
| 171 | 2-thienyl | Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 172 | 3-furyl | Ph | >300 | EtOH |
Příklad 173
Příprava 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(2- thienyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-onu:
K roztoku kyseliny 1,2-dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naftyridin-3-karboxylové (3,81 g) v DMF (50 ml) se přidá N,N'- karbonyldiimidazol (3,41 g) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin. K roztoku se přidá amidoxim propionový (1,85 g) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 1 hodiny a dále pri teplotě 130 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se zkoncentruje až k vysušení při nízkém tlaku, k reziduu se přidá voda a vysrážené krystaly se oddělí filtrací. Dále se promyje v následujícím pořadí vodou, izopropanolem, diizopropyléterem a potom se usuší. Výsledné krystaly se umístí do silikagelové chromatografické kolony a nechají se vyluhovat směsí chloroform-methanol (50:1). Výsledné krystaly se rekrystalizují ze směsi chloroform-etanol za vzniku titulní látky (2,60 g) ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 265 až 268 °C.
Příklady 174 až 307
Stejným způsobem, který je popsán v příkladu 173, se nechají reagovat odpovídající primární látky za vzniku látek příkladu 174 až 307, jak je uvedeno v tabulkách 18 až 24.
• 4> «fefefe • fe ·· fe· ••«fe ···· • · fe · • fe • · ·* fefe • fefe · fe · · fe • · · · • · · » • fe ··
Tabulka 18
| Pokus 6. | R1 | R2 | Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 174 | Me | Me | >300 | EtOH |
| 175 | Me | Ph | >300 | EtOH |
| 176 | Me | 2-F-Ph | >300 | EtOH |
| 177 | Me | 3-F-Ph | >300 | EtOH |
| 178 | Me | 4-F-Ph | >300 | EtOH |
| 179 | Me | 2-Cl-Ph | 263-265 | MeCN |
| 180 | Me | 3-Cl-Ph | >300 | CHC13—EtOH |
| 181 | Me | 4-Cl-Ph | >300 | CHClj-EtOH |
| 182 | Me | 2-Me-Ph | 266-267 | MeCN |
| 183 | Me | 3-Me-Ph | 286-287 | EtOH |
| 184 | Me | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 185 | Me | 2-MeO-Ph | >300 | MeCN |
| 186 | Me | 3-MeO-Ph | 276-278 | EtOH |
| 187 | Me | 4-MeO-Ph | 287-289 | EtOH |
| 188 | Me | 2-furyl | >300 | EtOH |
| 189 | Me | 2-thienyl | >300 | EtOH |
| 190 | Me | 3-thienyl | 294-295 | MeCN |
| 191 | Et | Me | '259-260 | EtOH |
·· * · · · • · • · • · ···· ·*·« η ·*»·
• 4 • 4 4* • · · 4 • 4 4 * • · » 4 • · 4 4
44
Tabulka 19
| Pokus č. | R1 | • R2 | 1 Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 192 | Et | n-Pr | 202-204 | MeCN |
| 193 | Et | i-Pr | 222-224 | MeCN |
| 194 | Et | c-Pr | 255-257 | MeCN |
| 195 | Et | n-Bu | 196-198 | MeCN |
| 196 | Et | i-Bu | 198-200 | MeCN |
| 197 | Et | c-hexyl | 254-257 | MeCN |
| 198 | Et | Ph | 276-277 | EtOH |
| 199 | Et | 2-F-Ph | 242-243 | EtOH-Í-Pr2O |
| 200 | Et | 3-F-Ph | >300 | EtOH |
| 201 | Et | 4-F-Ph | >300 | EtOH |
| 202 | Et | 2-Cl-Ph | 260-261 | MeCN |
| 203 | Et | 3-Cl-Ph | >300 | CHCl3-MeOH |
| 204 | Et | 4-Cl-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 205 | Et | 2-Me-Ph | 245-246 | MeCN |
| 206 | Et | 3-Me-Ph | 270-272 | MeCN |
| 207 | Et | 4-Me-Ph | 267-269 | EtOH |
| 208 | Et | 2-MeO-Ph | 225-226 | MeCN |
| 209 | Et | 3-MeO-Ph | 250-252 | MeCN |
| 210 | Et | 4-MeO-Ph | 266-268 | EtOH |
| 211 | Et | 2-furyl | 254-256 | EtOH |
| 212 | Et | 3-thienyl | 286-288 | EtOH |
Tabulka 20 ·· ·· ·» ···· ·· ·· • ·· · · · · ···· • · · · · · · · tf • · * · · ·····<· • · ···« ···· ···· ···< er ·· ·· e·
| Pokus č. | R1 | ‘ R2 | Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 213 | Et | 4-pyridyl | >300 | MeCN |
| 214 | n-Pr | Me | 217-218 | EtOH |
| 215 | n-Pr | c-Pr | 201-202 | MeCN |
| 216 | n-Pr | Ph | 224-225 | EtOH |
| 217 | n-Pr | 2-F-Ph | 220-221 | EtOH |
| 218 | n-Pr | 3-F-Ph | 259-261 | EtOH |
| 219 | n-Pr | 4-F-Ph | 261-263 | EtOH |
| 220 | n-Pr | 2-furyl | 221-223 | EtOH |
| 221 | n-Pr | 2-thienyl | 225-227 | EtOH |
| 222 | n-Pr | 3-thienyl | 244-246 | EtOH |
| 223 | i-Pr | Me | 244-245 | EtOH |
| 224 | i-Pr | c-Pr | 275-277 | MeCN |
| 225 | i-Pr | Ph | 273-275 | MeCN |
| 226 | i-Pr | 2-F-Ph | 257-259 | MeCN |
| 227 | i-Pr | 3-F-Ph | 297-299 | EtOH |
| 228 | i-Pr | 4-F-Ph | 284-286 | EtOH |
| 229 | i-Pr | 2-furyl | 258-260 | EtOH |
| 230 | i-Pr | 2-thienyl | 260-262 | EtOH |
| 231 | i-Pr | 3-thienyl | 263-264 | EtOH |
| 232 | c-Pr | Me | 251-253 | MeCN |
• · · » · · · · · 9 ·
Tabulka 21
| Pokus £. | R1 | • R2 | Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 233 | c-Pr | i-Pr | 224-227 | MeCN |
| 234 | c-Pr | c-Pr | 241-243 | MeCN |
| 235 | c-Pr | Ph | 278-280 | EtOH |
| 236 | c-Pr | 2-F-Ph | 219-221 | MeCN |
| 237 | c-Pr | 3—F—Ph | 289-291 | EtOH |
| 238 | c-Pr | 4-F-Ph | 298-300 | EtOH |
| 239 | c-Pr | 2-Cl-Ph | 262-263 | MeCN |
| 240 | c-Pr | 3-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 241 | c-Pr | 4-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 242 | c-Pr | 2-Me-Ph | 239-240 | MeCN |
| 243 | c-Pr | 3-Me-Ph | 246-248 | EtOH |
| 244 | c-Pr | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 245 | c-Pr | 2-furyl | 277-278 | EtOH |
| 246 | c-Pr | 2-thienyl | 281-282 | EtOH |
| 247 | c-Pr | 3-thienyl | 280-281 | EtOH |
| 248 | n-Pr | 3-Cl-Ph | 293-295 | MeCN |
| 249 | i-Pr | 3-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 250 | n-Pr | 4-Cl-Ph | 287-289 | MeCN |
| 251 | i-Pr | 4-Cl-Ph | >300 | EtOH |
| 252 | Me | 2-Br-Ph | 275-278 | MeCN |
| 253 | Et | 2-Br-Ph | 254-255 | MeCN |
9 • · • 9 9 A 9 999 99 9
9 9999 9999
9999 9999 99 99 99 99
Tabulka 22
| Pokus č. | R1 | . R2 | Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 254 | c-Pr | 2-Br-Ph | 259-261 | MeCN |
| 255 | n-Pr | 2-Br-Ph | 226-229 | MeCN |
| 256 | i-Pr | 2-Br-Ph | 238-239 | MeCN |
| 257 | Me | 3-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 258 | Et | 3-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 259 | c-Pr | 3-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 260 | n-Pr | 3-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 261 | i-Pr | 3-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 262 | Me | 4-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 263 | Et | 4-Br-Ph | >300 | MeCN |
| 264 | c-Pr | 4-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 265 | n-Pr | 4-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 266 | i-Pr | 4-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 267 | n-Pr | 2-Me-Ph | 228-230 | MeCN |
| 268 | i-Pr | 2-Me-Ph | 223-226 | MeCN |
| 269 | n-Pr | 3-Me-Ph | 220-221 | MeCN |
| 270 | i-Pr | 3-Me-Ph | 247-249 | MeCN |
| 271 | n-Pr | 4-Me-Ph | 252-253 | MeCN |
| 272 | i-Pr | 4-Me-Ph | >300 | MeCN |
| 273 | Me | 2-OH-Ph |
Tabulka 23
| pokus č. | R1 | • R2 | Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizací |
| 274 | Et | 2-OH-Ph | ||
| 275 | Me | 3-OH-Ph | ||
| 276 | Et | 3-OH-Ph | ||
| 277 | Me | 4-OH-Ph | ||
| 278 | Et | 4-OH-Ph | ||
| 279 | n-Pr | 2-MeO-Ph | 220-222 | MeCN |
| 280 | i-Pr | 2-MeO-Ph | 267-269 | MeCN |
| 281 | n-Pr | 3-MeO-Ph | 219-220 | MeCN |
| 282 | i-Pr | 3-MeO-Ph | 225-226 | MeCN |
| 283 | n-Pr | 4-MeO-Ph | 220-222 | MeCN |
| 284 | i-Pr | 4-MeO-Ph | 272-274 | MeCN |
| 285 | Me | 3-CF3-Ph | >300 | EtOH |
| 286 | Et | 3-CFj—Ph | >300 | EtOH |
| 287 | c-Pr | 3-CF3-Ph | 288-290 | EtOH |
| 288 | Me | 4-CF3-Ph | >300 | EtOH |
| 289 | Me | 3-CF3O-Ph | >300 | EtOH |
| 290 | Et | 3-CF3O-Ph | 293-295 | MeCN |
| 291 | c-Pr | 3-CF3O-Ph | 252-254 | MeCN |
| 292 | Et | 4-CF3O-Ph | 279-281 | EtOH |
| 293 | c-Pr | 4-CF3O-Ph | 279-281 | MeCN |
• 4 · · · · · · 4 4 4 · ·· • · · · 4 4 · · · · · • * »4» 444« • 4 4 4 4 44···« • · ···· ···· • 444 4444 44 44 ·· ··
Tabulka 24
| Pokus č. | R1 | R2 | Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 294 | Me | n-Pr | 242-244 | MeCN |
| 295 | c-Pr | n-Pr | 204-205 | MeCN |
| 296 | Me | c-Pr | >300 | EtOH |
| 297 | Ph | Ph | >300 | CHClj-EtOH |
| 298 | 2-Cl-Ph | Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 299 | 3-Cl-Ph | Ph | 263-265 | DMF |
| 300 | 4-Cl-Ph | Ph | >300 | DMF |
| 301 | 2-Me-Ph | Ph | >300 | EtOH |
| 302 | 3-Me-Ph | Ph | 266-267 | CHCl3-EtOH |
| 303 | 4-Me-Ph | Ph | 286-287 | CHCl3-EtOH |
| 304 | 2-pyridyl | Ph | >300 | EtOH |
| 305 | 3-pyridyl | Ph | >300 | EtOH |
| 306 | 4-pyridyl | Ph | >300 | EtOH |
| 307 | 2-thienyl | Ph | >300 | EtOH |
· · 9 • 9
Příklad 308
Příprava 3-(5-ethyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-5-(2- thienyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-onu:
(1) Roztok kyseliny 1,2-dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naftiridin-3-karboxylové (1,36 g) a N,N'-karbonyldimidazolu (1,22 g) v DMF (50 ml) se míchá při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin. K roztoku se přidá propionylhydrazid (0,53 g) a směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se zkoncentruje až k vysušení při nízkém tlaku, k reziduu se přidá izopropanol a vysrážené krystaly se oddělí filtrací. Dále se promyje v následujícím pořadí izopropanolem a diizopropyléterem a potom se usuší za vzniku 1,2-dihydro-N'-propionyl-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naftyridin-3karbohydrazidu (1,21 g) ve formě žlutých krystalů. Tato látka se použije v další reakci bez předchozí purifikace.
(2) K suspenzi výše uvedeného karbohydrazidu (1,09 g) trifenylfosfinu (1,57 g) a triethylaminu (1,06 g) v tetrahydrofuranu (THF) (50 ml) se přidá po kapkách diethylazodikarboxylát (1,04 g) při chlazení ledem. Směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazení se ke směsi přidá voda a směs se zkoncentruje až při nízkém tlaku, k reziduu se přidá izopropanol. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací a usuší. Výsledné krystaly se umístí do silikagelové chromatografické kolony a nechají se vyluhovat směsí chloroform-methanol (50.Ί). Krystaly se rekrystalizují z etanolu za vzniku titulní látky (0,21 g) ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání je vyšší než 300 °C.
Příklady 309 až 368
Stejným způsobem, který je popsán v příkladu 308, se nechají reagovat odpovídající primární látky za vzniku látek příkladu 309 až 368, jak je uvedeno v tabulkách 25 až 27.
• ·
Tabulka 25
Η
| Pokus č. | R1 | R2 | Tepl. tání (°C) | 1 Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 309 | Me | Me | >300 | MeCN |
| 310 | Et | Me | 258-259 | EtOH |
| 311 | Et | Ph | 258-259 | MeCN |
| 312 | n-Pr | Me | 209-210 | MeCN |
| 313 | i-Pr | Me | 250-251 | EtOH |
| 314 | c-Pr | Me | >300 | EtOH |
| 315 | Me | 3-F-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 316 | Et | 3-F-Ph | >300 | EtOH |
| 317 | c-Pr | 3-F-Ph | 288-290 | EtOH |
| 318 | n-Pr | 3-F-Ph | 277-279 | EtOH |
| 319 | i-Pr | 3-F-Ph | 241-243 | MeCN |
| 320 | Me | 3-Br-Ph | 246-248 | EtOH |
| 321 | Et | 3-Br-Ph | 292-293 | CHCl3-EtOH |
| 322 | c-Pr | 3-Br-Ph | >300 | MeCN |
| 323 | Et | 4-Br-Ph | >300 | EtOH |
| 324 | c-Pr | 4-Br-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 325 | c-Pr | 2-Me-Ph | 283-285 | MeCN |
| 326 | Me | 3-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 327 | Et | 3-Me-Ph | 258-260 | MeCN |
• · ·
Tabulka 26
| Ex. No. | R1 | . R2 | M.p. (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 328 | c-Pr | 3-Me-Ph | 244-246 | MeCN |
| 329 | n-Pr | 3-Me-Ph | 233-235 | MeCN |
| 330 | i-Pr | 3-Me-Ph | 187-189 | MeCN |
| 331 | Me | 4-Me-Ph | >300 | CHCl3-EtOH |
| 332 | Et | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 333 | c-Pr | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 334 | n-Pr | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 335 | i-Pr | 4-Me-Ph | >300 | EtOH |
| 336 | Me | 2-OH-Ph | ||
| 337 | Et | 2-OH-Ph | ||
| 338 | Me | 3-OH-Ph | ||
| 339 | Et | 3-OH-Ph | ||
| 340 | Me | 4-OH-Ph | ||
| 341 | Et | 4-OH-Ph | ||
| 342 | Et | 2-MeO-Ph | 267-269 | MeCN |
| 343 | Me | 3-MeO-Ph | >300 | EtOH |
| 344 | Et | 3-MeO-Ph | 272-273 | MeCN |
| 345 | c-Pr | 3-MeO-Ph | 294-296 | MeCN |
| 346 | n-Pr | 3-MeO-Ph | 199-201 | MeCN |
| 347 | i-Pr | 3-MeO-Ph | 228-230 | MeCN |
| 348 | Me | 2-thienyl | >300 | CHCl3-EtOH |
| 349 | c-Pr | 2-thienyl | >300 | EtOH |
| 350 | n-Pr | 2-thienyl | 292-294 | EtOH |
• ·
Tabulka 27
| Po Tep, tá | o,7°c/us č- | R1 | • R2 | Tepl. tání (°C) | Rozpouštědlo pro rekrystalizaci |
| 351 | i-Pr | 2-thienyl | 293-296 | EtOH | |
| 352 | Me | Ph | >300 | EtOH | |
| 353 | c-Pr | Ph | >300 | MeCN | |
| 354 | n-Pr | Ph | >300 | MeCN | |
| 355 | n-Bu | Ph | 281-283 | MeCN | |
| 356 | c-hexyll | Ph | 251-253 | MeCN | |
| 357 | Ph | Ph | >300 | DMF | |
| 358 | 2-Cl-Ph | Ph | >300 | CHCl3-EtOH | |
| 359 | 3-Cl-Ph | Ph | >300 | DMF | |
| 360 | 4-Cl-Ph | Ph | >300 | DMF | |
| 361 | 2-Me-Ph | Ph | >300 | EtOH | |
| 362 | 3-Me-Ph | Ph | >300 | CHCl3-EtOH | |
| 363 | 4-Me-Ph | Ph | >300 | CHCl3-EtOH | |
| 364 | 2-pyridyl | Ph | >300 | CHCl3-£tOH | |
| 365 | 3-pyridyl | Ph | >300 | CHCl3-EtOH | |
| 366 | 4-pyridyl | Ph | >300 | CHCl3-EtOH | |
| 367 | 2-thienyl | Ph | >300 | CHCl3-EtOH | |
| 368 | 2-furyl | Ph | >300 | EtOH |
• · • 4 • · 4 « • I • 4 • 1 * « ► ··
Příklad 369
Příprava 1,2-dihydro-5-methyl-2-oxo-1,6-naftyridin-3-karbonitrilu:
(1) Směs acetylacetonu (41 ml), Ν,Ν-dimethylformamid dimethylacetalu (106,2 ml) a THF (200 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Po oddestilování rozpouštědla při nízkém tlaku,se k reziduu přidá po kapkách roztok připravený rozpuštěním kovového sodíku (13,8 g) v ethanolu (600 ml) a přidá se kyanacetamid (33,6 g). Směs se ponechá při varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Reakční směs se ochladí ledem a vysrážené krystaly se oddělí filtrací. Krystaly se rozpustí ve vodě (1 litr) a potom se slabě okyselí pomocí 3 N kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací a rekrystalizují ze směsi DMF-methanol za vzniku 5-acetyl-6-methyl-1,2dihydro-2-oxo-3-pyridinkarbonitrilu (60 g) ve formě bezbarvých krystalů.
Teplota tání 230 °C.
(2) Roztok výše uvedeného karbonitrilu (30 g), Ν,Ν-dimethylformamid dimethylacetalu (25 ml) a DMF (150 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací, promyjí pomocí methanolu a usuší, takto získané krystaly a acetát amonný (21,9 g) se přidají k DMF (300 ml) a směs se míchá při teplotě 130 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se zkoncentruje při nízkém tlaku, k reziduu se přidá voda a výsledné krystaly se oddělí filtrací a rekrystalizují se z DMF za vzniku titulní sloučeniny (sloučenina č. 1) (25 g) ve formě bezbarvých krystalů. Teplota tání 278 °C.
Stejným způsobem, který je popsán v příkladu 369, se nechají reagovat odpovídající primární látky za vzniku látek čísel 2 až 43, jakje uvedeno v tabulkách 28 až 29.
A.
Tabulka 28
• 9
• » · 9 • 9 9 9 • 9 9 9
9 9 9 · «9
H
| Látka č. | R2 | Tepl. tání (°C) |
| 2 | H | >290 |
| 3 | Et | 268 |
| 4 | n-Pr | 259 |
| 5 | i-Pr | 283 |
| 6 | c-Pr | 276 |
| 7 | 2-Me-c-Pr | 242 |
| 8 | n-Bu | 259 |
| 9 | i-Bu | 236 |
| 10 | c-Bu | 270 |
| 11 | n-pentyl | 265 |
| 12 | c-hexyl | >290 |
| 13 | c-hexyl-CH2 | 269 |
| 14 | 3-c-hexenyl | >290 |
| 15 | Ph | >290 |
| 16 | 2-F-Ph | >290 |
| 17 | 3-F-Ph | >290 |
| 18 | 4-F-Ph | >290 |
| 19 | 2-Cl-Ph | >290 |
| 20 | 3-Cl-Ph | >290 |
| 21 | 4-Cl-Ph | >290 |
• •44 • 9 44 • » · 4 • 4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 9 ·· 44
Tabulka 29
| Látka č. | R2 | Tepl. tání (°C) |
| 22 | 2-Br-Ph | 291-294 |
| 23 | 3-Br-Ph | 280-282 |
| 24 | 4-Br-Ph | |
| 25 | 2-Me-Ph | >290 |
| 26 | 3-Me-Ph | >290 |
| 27 | 4-Me-Ph | >290 |
| 28 | 2-CF3-Ph | |
| 29 | 3-CF3-Ph | 291-294 |
| 30 | 4-CF3-Ph | >300 |
| 31 | 2-MeO-Ph | 289 |
| 32 | 3-MeO-Ph | >290 |
| .33 | 4-MeO-Ph | 278 |
| 34 | 3-CF3O-Ph | 264-266 |
| 35 | 4-CF3O-Ph | >300 |
| 36 | 1-naphthyl | >290 |
| 37 | 2-naphthyl | >290 |
| 38 | 2-furyl | >290 |
| 39 | 2-thienyl | >290 |
| 40 | 5-Cl-2-thienyl | >290 |
| 41 | 3-thienyl | >290 |
| 42 | 3-pyridyl | >290 |
| 43 | 4-pyridyl | 285 |
···♦ ·* «··· ·*··
9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9
9 9 9
99
Příklad 370
Příprava kyseliny 1,2-dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naftyridin-3-karboxylové:
Směs 1,2-dihydro-5-(2-thienyl)-2-oxo-1,6-naftyridin-3-karbonitrilu (10,0 g), ethanolu (300 ml) a 10 N NaOH (300 ml) se nechá vařit pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení se reakční směs neutralizuje pomocí kyseliny octové a vysrážené krystaly se oddělí filtrací, promyjí v následujícím pořadí vodou, izopropanolem a diizopropyléterem a potom se usuší za vzniku titulní látky (látka č. 44) (10,5 g) ve formě světle žlutých krystalů. Teplota tání 278 °C.
Stejným způsobem, který je popsán v příkladu 370, se nechají reagovat odpovídající primární látky za vzniku látek čísel 45 až 86, jak je uvedeno v tabulkách 30 až 31.
• 9 9999
9 9
9 *
9 9
9 9
Tabulka 30
| Látka č. : | R2 | Tepl. tání (°C) |
| 45 | H | 246 |
| 46 | Me | 273 |
| 47 | Et | 268 |
| 48 | n-Pr | >290 |
| 49 | i-Pr | >290 |
| 50 | c-Pr | >290 |
| 51 | 2-Me-c-Pr | 286 |
| 52 | n-Bu | 248 |
| 53 | i-Bu | 259 |
| 54 | c-Bu | >290 |
| 55 | n-pentyl | 263 |
| 56 | c-hexyl | >290 |
| 57 | c-hexyl-CH2 | >290 |
| 58 | 3-c-hexenyl | >290 |
| 59 | Ph | >290 |
| 60 | 2-F-Ph | >290 |
| 61 | 3-F-Ph | >290 |
| 62 | 4-F-Ph | >290 |
| 63 | 2-Cl-Ph | >290 |
| 64 | 3-Cl-Ph | >290 |
• 9
9» 9999
99 • · · 9 · 9 9 « 9 9 9
9 9 9 • 9 99
Tabulka 31
| Látka č. | R2 | ΤθρΙ. tání (°c) |
| 65 | 4-Cl-Ph | >290 |
| 66 | 2-Br-Ph | 288-291 |
| 67 | 3-Br-Ph | >300 |
| 68 | 4-Br-Ph | >300 |
| 69 | 2-Me-Ph | >290 |
| 70 | 3-Me-Ph | >290 |
| 71 | 4-Me-Ph | >290 |
| 72 | 2-CF3-Ph | |
| 73 | 3-CF3-Ph | 275-278 |
| 74 | 4-CF3-Ph | >300 |
| 75 | 2-MeO-Ph | 286 |
| 76 | 3-MeO-Ph | >290 |
| 77 | 4-MeO-Ph | >290 |
| 78 | 3-CF3O-Ph | 265-268 |
| 79 | 4-CF3O-Ph | >300 |
| 80 | 1-naphthyl | >290 |
| 81 | 2-naphthyl | >290 |
| 82 | 2-furyl | >290 |
| 83 | 5-Cl-2-thienyl | >290 |
| 84 | 3-thienyl | >290 |
| 85 | 3-pyridyl | >290 |
| 86 | 4-pyridyl | >290 |
·* ·*·«
Přípravek 1
Kapsle:
3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on 5
Kukuřičný škrob 57 g
Laktóza 10 g
Krystalická celulóza 25 g
Hydroxypropylová celulóza 2 g
Lehký křemičitý anhydrid 0,5 g
Stearan hořečnatý 0,5 g
Výše uvedené přísady se smíchají konvenčním způsobem a uhnětou za vzniku granulí, které se naplní do 1000 kapslí za vzniku přípravku kapslí (každá obsahuje 100 mg).
Přípravek 2
Tablety:
| 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-metoxyfenyl)-1,6-aftyridin-2( 1 H)-on | 5 | 9 |
| Kukuřičný škrob | 20 | g |
| Laktóza | 30 | g |
| Hydroxypropylová celulóza | 5 | g |
| Nízko substituovaná hydroxypropylová celulóza | 10 | g |
Výše uvedené přísady se konvenčním způsobem smíchají a uhnětou a dále se přidá lehký křemičitý anhydrid a stearan hořečnatý a ze směsi se vytvoří tablety, které v každé tabletě obsahují 5 mg aktivní přísady.
• 999 *9 9 ♦
9· ·· • 9 · 9 · · 9
9 9 ·
9 9 9
9 «9
Přípravek 3
Prášek:
| 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3-metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on | 5 | g |
| Kukuřičný škrob | 173 | g |
| Laktóza | 300 | g |
| Hydroxypropylová celulóza | 20 | g |
Výše uvedené přísady se konvenčním způsobem smíchají a uhnětou, rozetřou na prášek a přidá se lehký křemičitý anhydrid za vzniku 50-ti rozmělněných prášků.
Průmyslová využitelnost
Látky tohoto vynálezu vykazují vysoce selektivní afinitu k benzodiazepinovému receptoru a jsou užitečné jakožto léky působící na benzodiazepinový receptor. Ačkoliv některé z látek tohoto vynálezu mají také agonistické vlastnosti, jsou především tyto látky užitečné jako inverzní agonisté. Předpokládá se, že látky, které mají inverzní agonistické vlastnosti, se budou využívat v klinických oborech zcela odlišných od použití agonistů, např. jako psychoanaleptické léky nebo léky pro léčbu poruch paměti u senilní demence nebo Alzheimerovy nemoci.
Claims (8)
1. Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1 H)-onu obecného vzorce (I):
H kde Het znamená oxadiazolylovou skupinu,
R1 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, trifluormethylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší alkinylová skupiny, nižší alkoxy skupina, nižší alkoxyalkylová skupina, nižší hydroxyalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, a
R2 je atom vodíku, nižší alkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, nižší cykloalkylmethylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší cykloalkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelné přídatné soli kyselin.
2. Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2( 1 H)-onu podle nároku 1, kde R1 je Cí až C3 alkylová skupina, C3 až C4 cykloalkylová skupina, nebo C2 až C3 alkenylová skupina a R2 je atom vodíku, C1 až C4 alkylová skupina, C3 až C6 cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelné přídatné soli kyselin.
3. Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2( 1 H)-onu podle nároku 1, kde R1 je C1 až C3 alkylová skupina nebo C3 až C4 cykloalkylová skupina, a R2 je atom φ φ φ « φ φ • * φ φφφφ φφφφ vodíku, Cí až C3 alkylová skupina, C3 až C4 cykloalkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina nebo jejich farmaceuticky přijatelné přídatné soli kyselin.
4. Deriváty 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1H)-onu vybrané z následujících látek nebo jejich farmaceuticky přijatelných přídatných solí kyselin:
3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2-methylcyklopropyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazo!-3-yl)-5-(2-methylfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4-metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(2- thienyl )-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(4- pyridyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1,6-naftyridin-2(1 H)-on,
3-(3-ethyi-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-fluorfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-methylfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(3-metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-(4-pyridyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on, 3-(3-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3- thienyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on.
5. 3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-(3- metoxyfenyl)-1,6-naftyridin-2(1 H)-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná přídatná sůl kyselin.
6. Farmaceutická sloučenina působící na benzodiazepinový receptor, která obsahuje látku uvedenou v kterémkoliv z nároků 1 až 5 ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo diluentem.
7. Lék působící na benzodiazepinový receptor, který obsahuje jako aktivní přísadu látku uvedenou v kterémkoliv z nároků 1 až 5.
·» ··· 9 • 9 « 9
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
99 99
8. Derivát 5-substituovaného-3-oxadiazolyl-1,6-naftyridin-2(1 H)-onu obecného vzorce (Γ):
(Γ), kde R je kyano skupina, karbamoyl skupina, karboxylové skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituované benzyloxykarbonylové skupina, a
R2 je nižší alkylové skupina, nižší cykloalkylová skupina, nižší alkenylová skupina, nižší cykloalkenylová skupina, nižší alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituované arylová skupina, nebo substituovaná nebo nesubstituované heteroaromatická skupina, za předpokladu, že R2 není methylová skupina nebo pyridylová skupina.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200046A CZ200046A3 (cs) | 1998-07-14 | 1998-07-14 | Deriváty 5-substituovaného-3~oxadiazoIyl-l,6- naftyridin-2(lH)-onu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ200046A CZ200046A3 (cs) | 1998-07-14 | 1998-07-14 | Deriváty 5-substituovaného-3~oxadiazoIyl-l,6- naftyridin-2(lH)-onu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200046A3 true CZ200046A3 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=5469188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ200046A CZ200046A3 (cs) | 1998-07-14 | 1998-07-14 | Deriváty 5-substituovaného-3~oxadiazoIyl-l,6- naftyridin-2(lH)-onu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ200046A3 (cs) |
-
1998
- 1998-07-14 CZ CZ200046A patent/CZ200046A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Tully et al. | 2-(Oxadiazolyl)-and 2-(thiazolyl) imidazo [1, 2-a] pyrimidines as agonists and inverse agonists at benzodiazepine receptors | |
| NO850232L (no) | Imidazodiazepinderivater | |
| WO1998042701A1 (fr) | Derives de 3-oxadiazolylquinoxaline | |
| JP2012514044A (ja) | Ｒａｆキナーゼ阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 | |
| RU2579513C2 (ru) | Ингибиторы активности акт | |
| AU735960B2 (en) | 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives | |
| EP1107967A2 (en) | Triazolopyridazine derivatives for treating anxiety and enhancing cognition | |
| RU2107686C1 (ru) | Производное 3-оксадиазолил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина и производное 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина | |
| US6355638B1 (en) | Pyrazolo[1,5-d][1,2,4] triazines for enhancing cognition | |
| US6613766B1 (en) | Pentaaza-cyclopental[a]naphthalene derivatives as ligands for GABAa α5 receptors | |
| CZ200046A3 (cs) | Deriváty 5-substituovaného-3~oxadiazoIyl-l,6- naftyridin-2(lH)-onu | |
| HK1028895B (en) | 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-one derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |