NO850232L

NO850232L - Imidazodiazepinderivater

Info

Publication number: NO850232L
Application number: NO850232A
Authority: NO
Inventors: Walter Hunkeler; Emilio Kyburz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1984-01-19
Filing date: 1985-01-18
Publication date: 1985-07-22
Also published as: ES8605791A1; ATE110726T1; IL74070A0; FI850191A0; EP0150040A3; FI850191L; DOP1985004334A; DK24585A; NZ210850A; HUT36796A; MC1640A1; HU195818B; ES539663A0; PT79845B; JPH0657710B2; PH21052A; DE3587913D1; CA1252462A; DK24585D0; CS249148B2

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye imidazodiazepinderivater. Spesielt vedrører den imidazodiazepinderivater med den allmenne formel hvori A sammen med de to med et og [3 betegnede karbonatomer betyr en av gruppene

og den stiplede linjen i tilfellene (1), (2) eller (4) betyr en foreliggende dobbeltbinding og hvori R"*" betyr en 5^eller 6-leddet aromatisk heterosyklisk gruppe eller

3

gruppen -C(R )=NOR (B), R hydrogen og R hydrogen

2 3

eller en lavere alkylgruppe eller R og R sammen

4 5 betyr dimetylen, trimetylen eller propenylen, R og R hver seg hydrogen, halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, amino eller lavere alkyl, R betyr hydrogen eller en

7

lavere alkyl og R betyr en lavere alkyl hvorved forbindelsene med formel I med hensyn til det med y betegnede karbonatom kan oppvise (S)- eller (R,S)-konfigurasjonen,

når R 2 og R 3sammen betyr dimetylen, trimetylen eller propenylen, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, som har verdifulle farmakodynamiske egenskaper.

Gjenstanden av foreliggende oppfinnelse er forbindelser

med den øvre formel I og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav som sådanne og som farmasøytiske virke-

midler, fremstillingen av disse forbindelser og mellom-produkter til derés fremstilling, videre legemidler, som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøyt-isk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, fremstillingen av slike legemidler og benyttelse av substanser i henhold til oppfinnelsen ved bekjempelse eller forhindring av sykdommer .

Uttrykket "lav" betegner grupper og forbindelser med høyden 7, fortrinnsvis høyden 4 karbonatomer. Uttrykkene "alkyl", "alkylgruppe" og lignende, betegner rettkjedede eller forgrenede, mettede hydrogenkarbonrester som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl og lignende. Uttrykket"cykloalkyl" betegner ringformige mettede hydrogenkarbonrester, som cyklopropyl og lignende. Uttrykket "alkoksy" betegner en over et oksygenatom bundet alkylgruppe, som f.eks. metoksy, etoksy, isopropoksy og lignende. Uttrykket"alkoksyalkyl" betegner rester som metoksymetyl og lignende.

Uttrykket "5- eller 6-leddede aromatiske heterocykliske grupper" betegner: a) en 5-leddet, aromatisk over et karbonatom, fortrinnsvis over et ved siden av et heteroatom liggende karbonatom bundet heterocyklisk gruppe, som inneholder et oksygen-8 8 atom, et svovelatom eller gruppen >NR , hvorved R . betyr hydrogen eller et lavere alkyl,. og eventuelt.inneholder ytterligere 1 eller 2 nitrogenatomer som ledd i ringen, eksempelvis en 2-oksazolyl-, 4-oksazolyl-, 5-oksazolyl-, 3-isoksazolyl-, 4-isoksazolyl-, 5-isoksazolyl-, 2-tiazolyl-, 2-imidazolyl-, 4-imidazolyl-, 1,2,4-oksadiazol-3-yl-, 1,2,4-oksadiazol-5-yl-, 1,3,4-oksadia-zol-2-yl-, 1,2,5-oksadiazol-3-yl-, 1,2,4-tiadiazol-3-yl-, 1,3,4-tiadiazol-2-yl-, 1,2,5-tiadiazol-3-yl- eller en 1,2,4-triazol-3-yl-gruppe; b) en 5-leddet, aromatisk, over et nitrogenatom bundet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ytterligere et eller to nitrogenatomer som ringledd, eksempelvis en 1-pyrrolyl-, 1-imidazolyl-, 1-pyrazolyl- eller en 1,3,4-triazol-l-yl-gruppe; eller c) en 6-leddet, aromatisk, over et karbonatom, fortrinnsvis bundet over et karbonatom som ligger ved siden av et

heteroatom, heterocyklisk gruppe, som inneholder inntil tre nitrogenatomer som ringledd, eksempelvis 2-pyrimidinyl-, 4-pyrimidinyl-, 5-pyrimidinyl-, 2-pyrazinyl-, 4-pyri-dazinyl-, 1,2,4-triazin-3-yl-, 1,2,4-triazin-5-yl- eller en 1,2,4-triazin-6-yl-gruppe.

Disse aromatiske, heterocykliske gruppene kan være usubstituert eller substituert på et karbonatom med lavere alkyl, (C3-Cg)-cykloalkyl, trifluormetyl, fenyl,

amino, lavere alkylamino, lavere alkoksy-lavere alkyl eller hydroksy, hvorved ved de med hydroksy substituerte gruppene en keto-enol-tautomeri er mulig.

1 6 7

R betyr fortrinnsvis gruppen -C(R )=NOR , hvorved

6 7

R fortrinnsvis betyr hydrogen og R fortrinnsvis betyr lavere alkyl, eller en 5-leddet, aromatisk, heterocyklisk gruppe, som inneholder et oksygenatom eller et svovelatom og en eller to nitrogenatomer som ringledd og eventuelt er substituert med lavere alkyl, (C^-Cg)-cykloalkyl eller tri fluormetyl og fortrinnsvis bundet over et karbonatom som ligger mellom to heteroatomer.

I en spesielt foretrukket utførelsesform betyr R"*" en eventuelt med lavere alkyl eller (Co -.-Cb,)-cykloalkyl substituert 1,2,4-oksadiazol-3-yl-, 1,2,4-oksadiazol-5-yl-eller 1,3,4-oksadiazol-2-yl-gruppe, hvorved betydningene 3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl og 3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl er spesielt foretrukket.

2 3

Fortrinnsvis betyr R hydrogen og R lavere alkyl

eller R 2 og R 3 sammen dimetylen eller trimetylen. Når R 2 og R^betyr dimetylen eller trimetylen sammen, så

har den tilsvarende forbindelse med formel I med hensyn

til det med c( betegnede karbonatom fortrinnsvis (S)-kon-figurasjonen.

Når A betyr gruppen (1), da betyr R 4 fortrinnsvis hydrogen, halogen eller trifluormetyl og R 5 betyr fortrinnsvis hydrogen eller halogen.

En i rammen av den foreliggende oppfinnelse helt spesielt foretrukken representant av den gjennom den allmenne formel I definerte stoffklasse er: 7-klor-3-(3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5,6-di-hydro-5-metyl-4H-imidazol^l, 5- aj fl,47benzodiazepin-6-on. Ytterligere spesielt foretrukne forbindelser med formel I i henhold til oppfinnelsen er: (S)-8-klor-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-metyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-9H-imidazo/l,5-a/pyrrolo-/2,l-c7-fl, 4_7benzodiazepin-9-on ,

(S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-metyl-l,2,4-oksa-diazol-5-yl J-gH-imidazo/l, 5-a_7pyrroloZ"2 , 1- cJ£1, 4_7-benzodiazepin-9-on,

(S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-1-(3-metyl-l,2,4-oksa-diazol-5-yl)-9H-imidazo/l, 5-a7pyrrolo/"2 , 1- o. J fl, 4_7-benzodiazepin-9-on,

(S)-8-klor-12,12a-dihydro-l-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl )-9H-llH-azeto/"2 , l-c_7imidazo/l , 5- aJfl, 47benzodiazepin-9-on,

(S)-12,12a-dihydro-l-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-8-(trif luormetyl )-9H, llH-azeto/"2 , l-c7imidazo/l, 5-aj/l, 47-benzodiazepin-9-on,

(S)-8-klor-l-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H , HH-azeto/7 , l-c7imidazo fl, 5- aJ £1, 47-benzodia-

zepin-9-on,

(S)-8-klor-l-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l, 5-a7pyrrolo/~2 , 1- cJ-£1, 4j'benzodiazepin-9-on og

3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-8-fluor-5,6-di-hydro-5-metyl-4H-imidazo/l, 5- aj £1, 47benzodiazepin-6-on .

Ytterligere foretrukne forbindelser med formel I i henhold til oppfinnelsen er: (R,S)-8-klor-12,12a-dihydro-l-(3-metyl.-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto/"2, l-c/imidazo/l, 5- aj £1, 4jbenzodiazepin-9-on,

8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-4H-imidazo/l,5-a_7Z"l,4<y>benzodiazepin-6-on,

7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-4H-imidazo/l,5-a_7/T, 4_/benzodiazepin-6-on ,

(R,S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-9H-imidazo/l,5- a/pyrrolo [ 1, 1- cJ - £1, 4J - benzodiazepin-9-on,

(S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(5-mety1-1,2,4-oksa-diazol-3-yl)-9H-imidazo/l, S-a/pyrrolo^ ,,l.-c7 A , 47-benzodiazepin-9-on,

(S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-isopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-9H-imidazo/rl,5-a7pyrrolo/r2,l-c7/T.,4/- benzodiazepin-9-on,

( R, S ) -8-klor-12,12a-dihydro-l-(5-metyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-9H,llH-azeto/"2,l-c7iniidazo/rl/5-a7/T-, 47benzodiazepin-9-on ,

(S)-8-klor-12,12a-dihydro-l-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-

9H,llH-azeto/r2, 1-c/imidazo fl, 5- aj fl, 4 7benzodiazepin-9-on ,

(S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-9H-imidazo/l, 5-a7pyrrolo/~2 , 1- cJ fl, 47benzodiazepin-9-on,

(S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(5-metyl-l,3,4-oksa-diazol-2-yl)-9H-imidazo/rl,5-a7pyrrolo/'2,l-c7A,4 7benzodiazepin-9-on,

(S)-8-klor-l-(5-etyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo fl, 5-a7pyrrolo/"2 , l-c7benzodiazepin-9-on,

(S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-azetop, l-c7-imidazo/1,5-a7 fl, 47benzodiazepin-l-karboksaldehyd O-metyloksim og

( S)-8-klor-ll ,12,13,13a-tetrahydro-l-/"5- (trif luormetyl )-1,2, 4-oks adiazol-3-yl7-9H-imidazo/l, 5-a7pyrrolo-/"2 , l-c7-fl,47benzodiazepin-9-on.

Bortsett fra de forut oppførte som foretrukket betegnede forbindelser vedrører oppfinnelsen i en spesiell utførel-sesform forbindelser med formel I hvori R"<*>" betyr en verken i 3-stilling med (C^-C^)-alkyl substituert 1,2,4-oksadiazol-5-yl eller i 5-stilling med (C^-C^)-alkyl substituert 1,2,4-oksadiazol-3-yl, når A er gruppen 2 3

(1), R er hydrogen, R er hydrogen eller metyl, enten

4 5

R eller R er hydrogen og det andre er hydrogen,

klor, fluor eller nitro.

Forbindelsene med den øvre formel I og deres faramasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan fremstilles utgående fra de i seg kjente forbindelsene med de allmenne formler

hvori Q<1>betyr gruppen -COR<6>, -C(R<6>)=NOH, -C=N,

-NH„, -COH, -CONH„ eller -COX og X og X" betyr av-

2 3 6 gangsgrupper og R , R , A og R har de øvrige betydninger, etter i og for seg i faget kjente metoder. Det byr fag-mannen ingen problemer å velge de egnede utgangsforbind-elser, reagenser og reaksjonsbetingelser med hensyn til den ønskede forbindelse med formel I. Spesielt kan forbindelsene med formel I utgående fra forbindelser med den allmenne formel

2 3

hvori R , R og A har de øvre og Q de etterstående betydninger,

fremstilles ved at man

a) omsetter en forbindelse med formel II hvori Q er

6 6

gruppen -COR (a) og R hydrogen eller lavere alkyl,

med en forbindelse med den allmenne formel H„NOR<7>

(III), hvori R 7 betyr et lavere alky eller

b) omsetter en forbindelse med formel II hvori Q betyr en

gruppe -C(R 6 )=NOH (b) og R 6 hydrogen eller lavere alkyl, i nærvær av en base med en forbindelse med den allmenne formel X'-R 7 (IV), hvori R 7 betyr et lavere alkyl og X 1 er en avgangsgruppe, eller c) cykliserer en forbindelse med formel II hvori Q er gruppen

Y og Y<1>betyr hver seg et oksygen- eller svovelatom, Z

8 8

betyr et oksygenatom eller gruppen -NR - , R betyr hydrogen eller lavere alkyl, Z' betyr et svovelatom eller gruppen -NH-, R betyr hydrogen, lavere alkyl, (C^-Cg)-cykloalkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl eller hydroksy, R' hydrogen, lavere alkyl, (C^-Cg)-cykloalkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl eller fenyl, R" hydrogen, lavere alkyl, (C^-Cg)-cykloalkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl, trifluormetyl eller fenyl og R''' hydrogen, lavere alkyl, (C^-Cg)-cykloalkyl eller lavere alkoksy-lavere alkyl

og eventuelt dehydrogenerer den erholdte forbindelse, eller

d) en forbindelse med formel II, hvori Q er gruppen

-CONHNH-COR" (g') ogR"har den tidligere betydning, i

nærvær av fosforpentasulfid, ammoniakk eller en lavere, primær alkylamin, eller

e) omsetter en forbindelse med formel II, hvori Q er gruppen -C=N0 (n) med en eventuelt med lavere alkoksy

substituert lavere alkylnitril, et (C^-Cg)-cykloalkylnitril eller med eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl eller (C^-Cg)-cykloalkyl mono-

eller disubstituert etylen eller acetylen, eller en forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen -CN (o), med en eventuelt med lavere alkoksy substituert lavere alkylnitriloksyd eller et (C^-Cg)-cykloalkylnitriloksyd og eventuelt dehydrogenerer den erholdte forbindelse, eller f) omsetter en forbindelse med formel II, hvori Q er gruppen -CH=0 (p), -CH=NR<81>(g) eller -N=CHR<IV>(r),

R8"*" lavere alkyl og RIV lavere alkyl, (C^-Cg)-

cykloalkyl eller lavere alkoksy-lavere alkyl i nærvær av en base med p-toluensulfonylmetylisocyanid, eller

g) cykliserer en forbindelse med formel II hvori Q er gruppen

R,R'og R''' har de øvrige betydninger og RV hydrogen, lavere alkyl, (C^-C^)-cykloalkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl eller lavere alkoksy, cykliserer og eventuelt dehydrogenerer den erholdte forbindelse, eller h) omsetter en forbindelse med formel II hvori Q er gruppen -CO-NH-CH2-C=C-R<VI>(X) og R<VI>hydrogen, ( C-j^-Cg )-alkyl eller lavere alkoksy-(C^-Cg)-alkyl med kvikksølv-(II)-acetat; eller ved at man i) omsetter en forbindelse med den allmenne formel 2 3 hvori X" betyr en avgangsgruppe og R , R og A har de ovenfor nevnte betydninger, i nærvær av en base med et isonitril med den allmenne formel

hvori R har de ovenfor nevnte betydninger,

hvoretter man

j) overfører hvis ønsket en erholdt forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

I en spesiell utførelsesform blir forbindelsene med formel I, hvori R betyr en i 3-stilling med (C^-C^)-alkyl-substituert 1,2,4-oksadiazol-5-yl eller i 5-stilling med (C, -C-. )-alkyl substituert 1, 2 , 4-oksadiazol-3-yl, A

betyr gruppen (1), R 2 betyr hydrogen, R<3>betyr hydro-

4 5

gen eller metyl, enten R eller R betyr hydrogen og det andre betyr hydroaen, klor, fluor eller nitro, fremstilt i henhold til fremgangsmåtene e) eller i).

I henhold til fremgangsmåtevarianten a) kan man fremstille en forbindelse med formel I, hvori R"^ betyr gruppen (B), ved omsetning av en forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen (a), med en O-alkyl-hydroksylamin med formel III. Denne reaksjonen kan utføres på i og for seg kjente og hver fagmann fortrolige metoder. Man kan f.eks. omsette den tilsvarende forbindelse med formel II i nærvær av vann og et syrebindende middel (f.eks. natriumkarbonat) med et O-alkyl-hydorksylamin-hydroklorid, hvorved man kan arbeide i et temperaturområde fra omtrent romtemperatur til ca. 50°C.

I henhold til fremgangsmåtevarianten b) kan man fremstille en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr gruppen (B) ved alkylering av en forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen (b) med en forbindelse med formel IV. Den med X<1>betegnede avgangsgruppe er fortrinnvis et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom, eller en alkyl-eller arylsulfonyloksygruppe, f.eks. en metan- eller en p-toluen-sulfonyloksygruppe. Også her handler det om en i og for seg kjent og for hver fagmann fortrolig reaksjon.

Cykliseringen i henhold til fremgangsmåtevarianten c) kan utføres etter også i og for seg kjente metoder. Valget av egnet metode er avhengig av naturen til den cykliserende forbindelse. En metode består eksempelvis deri at man oppvarmer en tilsvarende forbindelse med formel II til temperaturer på ca. 150°C, hvorved nærværet av et løsnings-middel i dette tilfellet absolutt er nødvendig. Andre av de her omtalte forbindelser med formel II kan cykliseres ved anvendelse av en syre i et løsningsmiddel eller i en løsningsmiddelblanding ved temperaturer fra ca. romtemperatur til ca. 150°C. En spesielt foretrukket syre er eddiksyre som samtidig også kan tjene som løsningsmiddel. Alt etter innsatt forbindelse med formel II kan cykliseringen dog også ved hjelp av en sterk base som f.eks. 1,8-diazabicyklo/5,4,0/undek-7-en i et inert organisk løs-ningsmiddel ved forhøyet temperatur forårsakes. Egnede løsningsmidler er f.eks. N,N-dimetylformamid og lavere alkoholer som n-butanol. I dette tilfellet arbeider man fortrinnsvis ved koketemperaturen til reaksjonsblandingen. Visse av de her omtalte forbindelser med formel II cykliseres spontant og kan ikke settes inn i isolert tilstand. Selv om forbindelsene med formel I er isolerbare viser det seg i noen tilfeller hensiktsmessig direkte å cyklisere eller å la disse cyklisere uten å isolere disse fra reaksjonsblandingen i hvilke de er fremstilt.

Alt etter innsatte forbindelser med formel II erholder man et cykliseringsprodukt med en partiell umettet netero-syklus som man deretter må dehydrogenere. Til dette kommer de vanlige dehydrogeneringsmidler på tale. Som eksempel nevnes mangandioksyd i aceton eller pyridin (temperatur: 20-80°C, nikkelperoksyd i kokende cykloheksan og svovel i kokende xylen.

Også cykliseringen av en forbindelse med formel II hvori Q er gruppen (g1) i henhold til fremgangsmåtevarianten d) følger i og for seg i faget kjente metoder. Ved anvendelse av fosforpentasulfid arbeider man hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel som pyridin eller kollidin og ved en temperatur på ca. 80°C. Ved anvendelse av ammoniakk eller et lavere alkylamin arbeider man fortrinnsvis i en lavere alkohol som etanol, og ved en temperatur til 120°C hvorved man eventuelt må benytte en trykkanordning.

Ved omsetningen av en forbindelse med formel II hvori Q er gruppen (n) med en eventuelt med en lavere alkoksy substituert lavere alkylnitril, en (C-.C, )-cykloalkylnitril eller med eventuelt en med lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl eller (C^-Cg)cykloalkyl mono- eller disubstituert etylen eller acetylen henholdsvis en forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen (o), med en eventuelt lavere alkoksy substituert lavere alkylnitriloksyd eller en (C^-Cg)-cykloalkylnitriloksyd i henhold til fremgangsmåtevarianten e) handler det om i og for seg kjente cykloaddisjoner. Egnede løsningsmidler for disse fremgangsmåteaspekter er eksempelvis dietyleter og toluen. Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig i et område fra 20°C til 80°C. Ved omsetning av en forbindelse med formel II, hvori Q er gruppen (n) med eventuelt med lavere alkyl, (C^-Cg)-cykloalkyl eller lavere alkoksy-lavere alkyl mono- eller disubstituert etylen får man en forbindelse med en partiell umettet heterocyklus som deretter må dehydrogeneres. Egnede dehydrogeneringsmidler er eksempelvis mangandioksyd i aceton eller pyridin (temperatur: 20-80°C), nikkelperoksyd i kokende cykloheksan og svovel i kokende xylen.

Omsetningen av en forbindelse med formel II, hvori Q er gruppen (p), (g) eller (r) med p-toluensulfonylmetylisocyanid i nærvær av en base følger også i og for seg kjente metoder. I en foretrukket utførelsesform blir reaksjonen utført ved hjelp av en anorganisk base som f.eks. kaliumkarbonat i en kokende lavere alkohol som f.eks. metanol.

Endelig følger også cykliseringen av en forbindelse med formel II hvori Q er en gruppe (s) til (w) etter i og for seg i faget kjente metoder. For de foreliggende formål kan man benytte eksempelvis svovelsyre, polyfosforsyre, vann-fri hydrogenfluoridsyre og fosforoksyklorid som cykliser-ingsmiddel. Alt etter innsatt forbindelse med formel II erholder man et cykliseringsprodukt med en partiell umettet heterosyklus som i anslutning må dehydrogeneres. Til dette kommer de til slike formål vanlige dehydrogeneringsmidler på tale. Som eksempel skal det nevnes mangandioksyd i aceton eller pyridin (temperatur: 20-80°C), nikkelperoksyd i kokende cykloheksan og svovel i kokende xylen.

Omsetningen av en forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen (X) med kvikksølv-(II)-acetat utføres hensiktsmessig i iseddik ved koketemperatur med tilbakeløp. Man erholder en forbindelse med formel I hvori R"<*>" betyr en oksazol-2-ylrest som er substituert i 5-stilling med en gruppe - CH^- R^ 1, hvorved RVI har den ovenfor nevnte betydning.

Fremstillingen av forbindelser med formel I i henhold til fremgangsmåtevarianten i) følger også i og for seg kjente metoder. Den i formel V med X" betegnede avgangsgruppe er fortrinnsvis en lett avspaltbar fosfinylgruppe, eksempelvis en gruppe med formel ( R^^O) 2POO- , hvori R"*"^

betyr en lavere alkyl eller fenyl. Som baser egner seg f.eks. alkalimetallalkoksyder, som kalium-tert.-butoksyd og alkalimetallhydrider, som natriumhydrid. Egnede løs-ningsmidler er eksempelvis dimetylformamid, dimetylsulf-oksyd, tetrahydrofuran og lignende. Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig mellom omtrent -40°C og omtrent romtemperatur.

I henhold til fremgangsmåtevarianten j) kan man overføre en forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Fremstillingen av slike farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan utføres etter vanlige metoder. Herved kommer såvel salter med uorganiske samt salter med organiske syrer i betraktning, eksempelvis hydroklorid, hydrobromid, sulfat, metansulfonat, p-toluen-sulfonat, oksalat, maleinat og lignende.

Forbindelsene med formel II, hvori Q betyr en av gruppen (c) - (n) og (q) - (x) er nye og kan fremstilles ved i og for seg kjent metoder som følger: En forbindelse med formel II, hvori Q er gruppen (c) kan eksempelvis fremstilles idet man omsetter en forbindelse 1 2 med formel Ila, hvori Q betyr gruppen -CONH med en forbindelse med den allmenne formel

9

hvori R betyr et lavere alkyl og R' har den ovenfor nevnte betydning,

og behandler det erholdte produkt, en forbindelse med formel II, hvori Q er gruppen -CON=C(R')-N(CH3)2, med

hydroksylamin, hydrazin eller et lavere alkylhydrazin.

En forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen (d) kan eksmepelvis fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel Ila, hvori Q"<*>" er gruppen -COX, og X er en avgangsgruppe, eksempelvis et halogenatom eller en 1-imidazolylgruppe mea en forbindelse med den allmenne formel

hvori Z og R' har de ovenfor nevnte betydninger.

En forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen (e) kan fremstilles idet man eksempelvis omsetter en forbindelse med formel Ila, hvori Q<1>betyr gruppen -CN, behandlet med hydroksylamin og den slik erholdte forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen -CCNF^^NOH med et reaktivt derivat av en karboksylsyregruppe med den allmenne formel

hvori R" har de ovenfor nevnte betydninger,

eksempelvis med et tilsvarende anhydrid eller syreklorid.

En forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen (f) kan man eksempelvis fremstille ved at man omsetter en forbindelse med formel Ila, hvori Q^" betyr den ovenfor nevnte gruppe -COX, behandlet med hydrazin og den erholdte forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen -CONH-NF^, med et tri(lavere alkyl)ortoester av en karboksylsyre med den øvre formel Villa.

En forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen (g) kan eksempelvis fremstilles idet man omsetter en forbindelse med formel II hvori Q betyr den ovenfor nevnte gruppe

-CONH-NH2med et svovlingsmiddel, som fosforpentasulfid eller 2 ,4-bis(p-metoksyfenyl)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2 , 4-disulfid, eller med et reaktivt derivat av en karboksylsyre med den allmenne formel hvori R" og Y<1>har de ovenfor nevnte betydninger, eller idet man omsetter en forbindelse med formel Ila, hvori Q"*" betyr den ovenfor nevnte gruppe -COX med en forbindelse med den allmenne formel

hvori R" og Y' har de ovenfor nevnte betydninger,

og hvis ønsket behandler den erholdte forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen -CONHNHC(R")=Y' og R" og Y' har de ovenfor nevnte betydninger med et svovlingsmiddel som fosforpentasulfid eller 2,4-bis(p-metoksyfenyl)-l,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid.

En forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen (h) kan man fremstille idet man omsetter en forbindelse med formel I La., hvori Q^~. betyr den ovenfor nevnte gruppe

-COX med et 1,2-diamin med den allmenne formel

hvori R' har den ovenfor nevnte betydning.

En forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen (i) kan man fremstille idet man overfører en forbindelse med formel Ila, hvori Q"*" betyr den ovenfor nevnte gruppe -CN med tioacetamid i en forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen -CÉNr^^S, henholdsvis en forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen -C(NH2)=NOH ved hjelp av katalytisk reduksjon med Raney-Nickel i en forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen -C(NH2)=NH og omsetter den slik erholdte forbindelse med en ( X-halogenkarbo-nylforbindelse med den allmenne formel

hvori X" betyr et halogenatom og R' har den ovenfor nevnte betydning. En forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen (j) kan man fremstille ved at man omsetter en forbindelse med formel Ila, hvori Q"<*>" betyr den ovenfor nevnte gruppe -COX med anionet av en forbindelse med den allmenne formel

V 9

hvori R og R har de ovenfor nevnte betydninger,

og omsetter den til hydrolyse av gruppen -COOR 9 og de-karboksylering erholdte forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen -CO-CH2~COR og RV har de ovenfor nevnte betydninger med hydroksylamin, hydrazin eller et lavere alkylhydrazin.

En forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen (k) eller (1), kan man fremstille ved at man omsetter en forbindelse med formel Ila, hvori Q"*" betyr gruppen -NH2 med en forbindelse med den allmenne formel

hvori R' har de ovenfor nevnte betydninger.

En forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen (m) kan man fremstille ved at man oksyderer en forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen -COCr^R' ' ' og R"<1>har den ovenfor nevnte betydning med et oksydasjonsmiddel som mangandioksyd i (X-stilling til karbonylgruppen og omsetter den erholdte forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen -COCO-R' 11 ogR"<1>har den ovenfor nevnte betydning med hydroksylamin.

En forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen (n) kan man fremstille ved at man i en forbindelse med formel Ila, hvori Q"'" betyr gruppen -CH=NOH halogenerer oksimgruppen og deretter dehydrohalogenerer.

En forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen (q) eller (r) kan man fremstille ved at man omsetter en forbindelse med formel Ila, hvori Q"^ betyr gruppen -CH=0 eller -NE^med et amin med den allmenne formel

81 hvori R har de ovenfor nevnte betydninger, henholdsvis et aldehyd med den allmenne formel

hvori R^ har de ovenfor nevnte betydninger.

En forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen (s) kan man fremstille ved at man omsetter en forbindelse med formel II hvori Q betyr den øvre nevnte gruppe -CO-CH„-COR V med et amidin med den allmenne formel

hvori R<1>har den øvre nevnte betydningen.

En forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen (t) kan man fremstille ved at man omsetter en forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen -CdSIr^^NH med en forbindelse med den øvre formel XIII.

En forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen (u) eller (v) kan man fremstille ved at man omsetter en forbindelse med formel II hvori Q betyr den ovenfor nevnte gruppe -COCO-R''<1>med en forbindelse med den ovenfor nevnte formel X henholdsvis med en forbindelse med den ovenfor nevnte formel VII hvori Z betyr gruppen -NH-.

En forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen (w) kan man fremstille ved at man omsetter en forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen -CONH-NH2med en forbindelse med den allmenne formel

vhori RV har den ovenfor nevnte betydning,

og omsetter den slik erholdte forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen -CONH-N=C(R)-COR<V>og R og RV har de ovenfor nevnte betydninger med ammoniakk eller et derivat derav (f.eks. ammoniumacetat).

En forbindelse med formel II hvori Q betyr gruppen (x) kan man fremstille ved at man omsetter en forbindelse med formel Ila, hvori Q<1>betyr den ovenfor nevnte gruppe

-COX med en forbindelse med formel H~N-CH -C=C-RVI

VIil

hvori R har de ovenfor nevnte betydninger.

Som allerede nevnt tidligere er det ikke nødvendig (og i noen tilfeller heller ikke. mulig) å isolere forbindelsene, med formel II, hvori Q betyr en av gruppene (c) - (m) eller (s) - (w); det har ofte vist seg å være hensiktsmessig å syklisere henholdsvis å la disse forbindelsene syklisere uten å isolere dem fra den reaksjonsblanding i hvilken de er blitt fremstilt.

Forbindelsene med formel II hvori Q er en av de ovenfor nevnte grupper (c.) - (n) eller (q) - (x) eller gruppene -CON=C(R')-N(CH3)2, -C(NH2)=NOH, -C(=Y)-NH-NH2,

-C(=Y)-NHNHC(R")=Y', -C(NH2)=Z', -CO-CH2-COR<V>,

-COCO-R1'1 eller -CONH-N=C(R)-COR<v>Qg likeledes en gjenstand av foreliggende oppfinnelse. Flere av de videre nedenfor følgende eksempler inneholder detaljerte angivelser med hensyn til fremstillingen av disse nye forbindelser med formel II.

Forbindelsene med formel Ila er som allerede nevnt i og for seg kjent. De ikke forbeskrevede forbindelser med formel Ila kan fremstilles i analogi til de kjente representanter av denne stoffklasse. Flere av de nedenfor følg-ende eksempler inneholder også detajerte anvisninger med hensyn til fremstillingen av forbindelser med formel Ila.

De som utgangssubstanser anvendte forbindelser med formel V og XX er kjente og kan fremstilles i analogi til de kjente representanter av disse stoffklassene.

Som innledningsvis nevnt er forbindelsene med formel I nye; de besitter ytterst verdifulle farmakodynamiske egenskaper og viser bare en lav toksisitet. De har som felles-trekk en utpreget affinitet til den sentrale benzodiazepin-reseptorer og har utpregede anxiolytiske, antikonvulsive, muskelavslappende og sedativ-hypnotiske egenskaper.

Affiniteten av forbindelsene med den allmenne formel I til de sentrale benzodiazepin-reseptorer ble fastslått etter den i Life Science 20, 2101-2110 (1977) og Science 198, 849-851 (1077) beskrevne metode. Etter denne metode be-stemmer man hemningen av bindingen av tritiert diazepam på de spesifiske benzodiazepin-reseptorer i den cerebrale korteks med de foreliggende testsubstanser. Man betegner den konsentrasjon av foreliggende testsubstans som bevirker en 50%-ig hemming av spesifik binding av tritierte diazepamer som IC^q ("50% inhiberende konsentrasjon").

De sentrale egenskaper til forbindelsene med formel I kan påvises eksempelvis gjennom den i det etterfølgende beskrevne og til påvisning av de antikonvulsive egenskaper allment anerkjente antipentetrazoltester.

I dette dyreforsøk administrerer man 60-80 g tunge hun-rotter oralt den forbindelse som skal testes og 30 minutter senere 120 mg/kg i.p. pentetrazol, som i ubeskyttede forsøksdyr bevirker 1 til 4 minutter etter injeksjonen Emprosthotonus og toniske strekninger av for og/eller bakre leddmasser. Man brukes ti forsøksdyr pr. dosis testsubstans. Etter uttelling av beskyttede forsøksdyr bestem-mer man ED^q etter Probit-metoden. ED5q er den dosis som beskytter 50% av forsøksdyrene mot de gjennom pentetrazol forårsakte krampeaktige anfall.

I de følgende tabeller er resultatene oppført som er opp-nådd med representative substanser av den med den allmenne formel I definerte forbindelsesklasse i de forut skildrede forsøk. Foruten dette inneholder tabellene angivelser over den akutte toksisitet til noen av disse forbindelser

(DL^q i mg/kg ved enkelvis oral administrering til mus).

Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan anvendes som terapeutiske midler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparatene kan administreres oralt, f.eks.

i form av tabletter, lakktabletter, dragees, hard- og mykgelatinkapsler, oppløsninger, emulsjoner eller suspen-sjoner. Administreringen kan også utføres rektalt, f.eks.

i form av suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.

Til fremstilling av farmasøytiske preparater kan produkt-ene i henhold til oppfinnelsen samarbeides med farmasøyt-isk inerte, uorganiske eller organiske bærere. Som sådanne bærere kan man til tabletter, lakktabletter, dragees og hardgelatinkapsler anvende-eksmepelvis laktose, maisstiv-else eller derivater derav, talk, stearinsyre eller disses salter og lignende. Som bærere for mykgelatinkapsler egner seg eksempelvis vegetabilske oljer, voks, fett, halvfaste og flytende polyoler og lignende; alt etter beskaffenheten til virkestoffet er dog ved mykgelatinkapsler overhodet ingen bærer nødvendig. Til fremstilling av oppløsninger og siruper egner seg eksempelvis vann, polyoler, sakkarose, invertsukker, glykose o.l. som bærer. For injeksjonsopp-løs.ninger egner seg eksempelvis vann, alkoholer, polyoler, glyserin, vegetabilske oljer o.l. som bærere. Til suppositorier egner seg eksempelvis naturlige eller herdede oljer, voks, fett, halvflytende eller flytende polyoler og lignende som bærere.

De farmasøytiske preparater kan utover dette også inneholde konserveringsmidler, løselighetsformidlere, stabili-seringsmidler, fornetningsmiddel, emulgeringsmiddel, søt-ningsmiddel, farvestoffer, aromatiseringsmidler, salter, til forandring av det osmotiske trykk, puffer, overtrekks-midler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutiske verdifulle stoffer.

Som innledningsvis nevnt er legemidler som inneholder en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav likeledes gjenstand av foreliggende oppfinnelse, videre også en fremgangsmåte til fremstilling av slike legemidler som er kjennetegnet ved at man bringer en eller flere forbindelser med formel I eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og eventuelt et eller flere andre terapeutisk verdifulle stoffer i en galenisk administreringsform.

Som nevnt innledningsvis kan forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter anvendes ved bekjempelse henholdsvis forhindrelse av sykdommer og derved spesielt ved bekjempelse av konvulsjoner og angst-tilstander. Doseringen kan variere innenfor vide grenser og må naturligvis i hvert enkelt tilfelle tilpasses de individuelle forhold. Allment kommer ved oral administrering en dagsdosis på ca. 0,01 mg til 100 mg på tale.

I de etterfølgende eksempler skal den foreliggende oppfinnelse belyses nærmere, uten på noen måte å innskrenke dens omfang. Samtlige temperaturer er angitt i celsius-grader .

Eksempel 1

a) 14,5 g (47,7 mmol) (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto/"2,l-c7imidazo/<r>l,5-a_7A,47benzodiazepin-l-karboksylsyre suspenderes i 55 ml N,N-dimetylformamid, hvoretter man tilsetter porsjonsvis 10,3 g (63,5 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol og rører i 1 time ved romtemperatur og i 1,5 timer ved 50°. Deretter heller man på 250 ml vann og ekstraherer fire ganger med metylenklorid. De forente organiske uttrekk vaskes tre ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Til rensing krystalliserer man den tilbakeblivende rest med etylacetat. Man erholder l-/7( S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-azeto/2,l-c7-imidazo fl, 5-a7/l, 47*benzodiazepin-l-yl7karbonyl7imidazol. Smp. 223-225°C (spalting). b) En suspensjon av 14,86 g (42 mmol) 1- ff{S)-8-klor-12 ,12a-dihydro-9-okso-9H ,HH-azeto/~2,l-c7imidazo/"l,5-a7-fl,47benzodiazepin-l-yl7karbonyl7imidazol i 40 ml N,N-dimetylf ormamid blir tilsatt 7,3 ml (ca. 96 mmol) av en 25-pros. vandig ammoniakkoppløsning og rørt i 30 min. ved romtemp. Deretter heller man på 220 ml vann, suger av etter 1 time, ettervasker med vann og tørker ved vakuum ved 80°. Man erholder (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto/"2,l-c7iniidazoA,5-a7A, 47benzodiazepin-l-karboksamid med et smp. >300°C. c) En blanding av 10 g (33 mmol) (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto/"2,l-c7imidazo/l,5-a7A, 47benzodiazepin-1-karboksamid og 35 ml N,N-dimetylformamid blir tilsatt 21 ml (135,5 mmol) N,N-dimetylacetamid-dimetylacetal og rørt ved 115°C i 2 timer. Deretter inndamper man den brune løsning til tørrhet. d) Resten (som inneholder (R,S)-forbindelsen med formel II, hvori Q er gruppen -CON=C(CH,)N(CH^)„, R 2 og R<3>

4 5

sammen dimetylen, R klor og R betyr hydrogen) opp-

løser man i en blanding av 12 ml vann, 12 ml 4N-natronlut og 46 ml dioksan, tilsetter 3,2 g 846 mmol) hydroksylamin-

hydroklorid og 64 ml iseddik og rører 1 time ved 90°C.

Man fortynner reaksjonsblandingen deretter med 170 ml vann, ekstraherer fire ganger med metylenklorid og tørker de organiske uttrekk over magnesiumsulfat og inndamper. Råproduktet kromatograferer man under eluering med metylenklor-id/aceton (9:1) på kiselgel og omkrystalliserer deretter tre ganger med N,N-dimetylformamid. Man erholder (R,S)-8-klor-12,12a-dihydro-l-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5yl)-9H,llH-azeto/"2,l-c7imidazo/i,5-a7/l,4 7benzodiazepin-9-on med smp. 236-237°C.

Eksempel 2

a) En blanding av 40 g (131,9 mmol) etyl 8-fluor-5,6-di-hydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/l,5-a7/l,4/benzodiazepin-3-karboksylat, 5,9 g (147,5 mmol) natriumhydroksyd, 250 ml etanol og 200 ml vann oppvarmes i løpet av 15 minutter til koking under tilbakeløp. Deretter nøytraliserer man under tilsetning av 36,8 ml (147,5 mmol) 4N-saltsyre, destillerer av etanolen i vakuum, fortynner med ca. 200 ml vann og avkjøler til ca. 5°C. Man suger av, ettervasker med vann og tørker i høyvakuum ved 80-90°C. Man erholder 8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/l, 5- aj- fl,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre med smp. 280°C. b) 13,76 g (50 mmol) 8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo//l,5-a///l,4/benzodiazepin-3-karboksylsyre blir

suspendert i 100 ml N,N-dimetylformamid, hvoretter man tilsetter porsjonsvis 20,6 g (123 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol og rører i løpet av 20 min. ved romtemperatur og i 6 timer ved 70-80°C. Deretter heller man på 250 ml vann, suger av etter 1 time, vasker med vann og tørker i høy-vakuum ved 85°C. Man erholder 1- ffQ- fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/l,5-ajA,47-benzodiazepin-3-yl7kar-bonyl_7imidazol med smp. 295-296°C (spalting).

c) 15 g (46,1 mmol) l-/Y"8-f luor-5, 6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/rl,5-a7A,4/benzodiazepin-3-yl 7karbonyl/-imidazol

suspenderes i 75 ml N,N-dimetylformamid, hvoretter man til-

setter 7,8 ml (102 mmol) av en 25-pros. vandig ammoniakk-oppløsning, rører i 0,75 timer ved romtemperatur og heller på 300 ml vann. Etter en time suger man av, ettervasker med vann og tørker i et vakuumtørkeskap ved 85°C. Man erholder 8-fluor-5, 6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/~l, 5- aJ - /1,4 _7benzodiazepin-3-karboksamid med et smp. 272-273°.

d) 5,48 g (20 mmol) 8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/"l,5-a_7/T-,47benzodiazepin-3-karboksamid suspenderes

i 15 ml N,N-dimetylformamid, hvoretter man tilsetter 5,6 ml (36 mmol) N,N-dimetylacetamid-dimetylacetal, rører 1 time ved 115°C og tilsetter til den erholdte oppløsning 5 ml toluen og 40 ml dietyleter. Deretter avkjøler man til 5°C, suger av, vasker med dietyleter og tørker i vakuum ved 80°C. e) Det slik erholdte mellomprodukt (nemlig forbindelsen med formel II, hvori Q er gruppen -CON=C(CH )N(CH-J„,

2 3 4 5

R hydrogen, R metyl, R hydrogen og R- fluor)

blir tilsatt etter hverandre med 6,6 ml vann, 6,6 ml 4N-natronlut, 25 ml dioksan, 1,81 g (26 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 35 ml iseddik, hvoretter man i 20 min. rører ved 90°C. Etter tilsetning av 120 ml vann avkjøler man til ca. 0°C, suger av, vasker med vann og tørker i vakuum ved 80°C. Råproduktet kromatograferer man under eluering

med etylacetat på kiselgel og omkrystalliserer deretter fra metylenklorid/etylacetat. Man erholder 8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-3- ( 3-metyl-l, 2 , 4-oksadiazol-5yl)-4H-imidazo/_l, 5-a_7-/l, 4_7benzodiazepin-6-on med et smp. på 244-245°C.

Eksempel 3

a) En blanding av 37,3 g (116,6 mmol) etyl 7-klor-5,6-di-hydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/_"i , 5-a_//l, 4jbenzodiazepin-3-karboksylat, 5,276 g (131,9 mmol) natriumhydroksyd, 150 ml etanol og 100 ml vann oppvarmes i 15 min. til koking under tilbakeløp. Deretter nøytraliserer man ved tilsetning av 132 ml lN-saltsyre, avdestillerer etanol i vakuum og fortynner med 100 ml vann. Man avkjøler til ca. 0°c, suger av, vasker med vann og tørker i høyvakuum ved 80°C. Man erholder 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo-fl, 5- aJ fl,47benzodiazepin-3-karboksylsyre med smp. 283-284°C (spalting).

b) 7,3 g (25 mmol) 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/"l, 5- aj fl, 4_7benzodiazepin-3-karboksylsyre suspenderes i 50 ml N,N-dimetylformamid, hvoretter man tilsetter 5,67 g (34 mmol) 1,1<1->karbonyldiimidazol og i 0,75 timer rører ved romtemperatur og deretter i 2 timer ved 60°C. Deretter heller man på 100 ml vann, suger av etter 1 time, vasker med vann og tørker i høyvakuum ved 80°C. Man erholder. 1- ffl- k. lor- 5 , 6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo-fl, 5- aj/~ l, 4_7-benzodiazepin-3-yl_7karbonylJ'imidazol med smp. 242-244°C (spalting). c) 7 g (20,5 mmol) l-/"/"7-klor-5, 6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/"l, 5- aj fl, 4/benzodiazepin-3-yl7karbonyl7-imidazol suspenderes i 20 ml N,N-dimetylformamid, hvoretter man tilsetter 3,5 ml (ca. 46 mmol) av en 25-pros. vandig ammoni-akkoppløsning, rører i 1 time ved romtemperatur og deretter heller på 100 ml vann. Etter 1 time suger man av, vasker med vann og tørker i nøyvakuum ved 80°C. Man erholder 7-klor-5 , 6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/~l, 5-a_7 fl, 47-benzodiazepin-3-karboksamid med smp. 266-268°C. d) En suspensjon av 4,5 g (15,5 mmol) 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazoA , 5- aj fl., 47benzodiazepin-3-.karboksamid i 15 ml N,N-dimetylformamid blir tilsatt 4,8 ml (31 mmol) N,N-dimetylacetamid-dimetylacetal og røres i 2 timer ved 115°C. Deretter fortynner man oppløsningen med 5 ml toluen og 40 ml dietyleter, avkjøler til 0°C, suger av, vasker med dietyleter og tørker i vakuum ved 80°C. e) Det slik erholdte mellomprodukt (nemlig forbindelsen med formel II, hvori q er gruppen -CON=C(CH_)N(CH )

2 3 4 5 R hydrogen, R metyl, R klor og R hydrogen) blir tilsatt 5,2 ml vann, 5,2 ml 4N-natronlut, 20 ml dioksan, 1,42 g (20,4 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 28 ml is eddik, hvoretter man i 30 min. rører ved 90°C. Deretter fortynner man oppløsningen med 100 ml vann, avkjøler til 0°C, suger av, ettervasker med vann og tørker i vakuum ved 85°C. Til rensing kromatograferer man råproduktet under eluering med etylacetat på kiselgel og omkrystalliserer deretter fra metylenklorid/etylacetat. Man erholder 7- klor-5,6-dihydro-5-metyl-3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl )-4H-imidazo//l, 5-aJ/l, 47benzodiazepin-6-on med smp. 212-213°C.

Eksempel 4

a) En blanding av 4,7 g (12 mmol) t-butyl (S)-8-klor-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/I,5-a7-pyrrolo/2 , l-c_7 fl, 4_/benzodiazepin-l-karboksylat og 24 ml 1N-saltsyre oppvarmes 1,5 timer under tilbakeløp til koking. Så avkjøler man til ca. 5°, suger av, vasker med vann og tørker i vakuum ved 85°. Man får (S)-8-klor-7-fluor-11 , 12 , 13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imdazo/l,5-a7pyrrolo-f2 ,l-c7 fl, 47benzodiazepin-l-karboksylsyre med smp. 261-263°C (spaltning). b) 3 g (8,9 mmol) (S)-8-klor-7-fluor-11,12,13,13a-tetra-hydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-a7pyrrolo//2 , 1- o. J fl, 47benzodiazepin-l-karboksylsyre suspenderes i 12 ml N,N-dimetylformamid, hvoretter man tilsetter 2,02 g (12 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol, rører nok 0,5 timer ved romtemperatur,heller på 80 ml vann, suger av, vasker med vann og tørker i høy-vakuum ved 80-90°. Man får l- ff( S)-8-klor-7-fluor-11,12,-13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo fl , 5- aJ fl,47pyrrolo-fZ , 1- cJ fl,47benzodiazepin-l-yl7karbonyl7imidazol med smp. 273-274° (spaltning). c) Man omsetter en suspensjon av 6,93 g (18 mmol) l- ff( S)-8- klor-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-fl, 5-a7pyrrolo/"2 , 1- cJ fl, 4/benzodiazepin-l-yl7karbonyl_7imidazol i 20 ml N,N-dimetylformamid med 3 ml (ca. 39 mmol) av en 25-pros. vandig ammoniakkløsning og rører i 1 time ved romtemperatur. Så heller man på 100 ml vann, suger av etter

10 min., vasker med vann og tørker i høyvakuum ved 80-

90°. Man får (S )-8-klor-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo//l, 5-a_7pyrrolo//2 , 1- cJ fl, 4/benzodiazepin-l-karboksamid med et smp. >300°C.

d) En suspensjon av 5,35 g (16 mmol) (S )-8-klor-7-fluor-11,12 ,13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/i ,5-a_7-pyrrolo - 2 , 1- cJ fl, 4_7benzodiazepin-l-karboksamid i 20 mlN,N-dimetylformamid omsettes med 4,5 ml (30,7 mmol) N,N-dimetylacet-amid-dimetylacetal og røres i 1 time ved 115°. Så av-kjøler man til 5°, fortynner med 20 ml dietyleter, suger av etter 30 min., vasker med dietyleter og tørker i vakuum ved 80°C. e) Det slik erholdte mellomprodukt (nemlig (S)-forbindelsen med formel II, hvori Q er gruppen -CON=C(CH )N(CH )„,

2 3 4

R og R sammen trimetylen, R klor og R fluor)

omsettes med 4,3 ml vann, 4,3 ml 4N-natronlut, 16 ml dioksan, 1,16 g (16,7 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 22,5 ml iseddik, hvorved man rører i 35 min. ved 90°. Til slutt fortynner man løsningen med 120 ml vann, avkjøler til 0°, suger av, vasker med vann og tørker i vakuum ved 80°. For rengjøring kromatograferer man råproduktet under eluering med metylenklorid/eddikester (1:4) på kiselgel. Etter etterfølgende omkrystallisering fra metylenklorid/- eddikester får man (S)-8-klor-7-fluor-11,12,13,13a-tetra-hydro-1- ( 3-metyl-l, 2, 4-oks ad iazol-5-yl)- 9H-imidazo/rl,5-aJ7-pyrrolo/"2 , 1- cJ fl, 4_7benzodiazepin-9-on med smp,. 245-246°C..

Eksempel 5

a) En blanding av 10,5 g (25,1 mmol) t-butyl (S)-8-brom-11,12,13, 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo//i , 5-aJ-pyrrolo -

'2 , 1- cJ/ l, 4_7benzodiazepin-l-karboksylat og 50 ml lN-saltsyre oppvarmes i 1 time under tilbakeløp til koking. Så avkjøler man til 0°, suger av, vasker med vann og tørker i høy-vakuum ved 90°. Man får (S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetra-hydro-9-okso-9H-imidazo/"l, 5-a7pyrrolo//2 , 1- cJ fl, 47benzodiazepin-l-karboksylsyre med smp. 271° (spalting).

b) En blanding av 8,97 g (24,8 mmol) (S)-8-brom-ll,12,13,-13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo A, 5-a_7pyrrolo/2 , l-c7 A , 4jbenzodiazepin-l-karboksylsyre og 5,62 g (33,7 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol i 40 ml N,N-dimetylformamid røres i 25 min. ved romtemperatur i løpet av 1,5 timer ved 55°. Så heller man på 90 ml vann, suger av 30 min., vasker med vann og tørker i høyvakuum ved 80-90°C. Man får l- ff( S)-8-brom-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazoA,5-a7-pyrrolo[ 2 , l-c7 A , 47benzodiazepin-l-<y>l<_>7karbon<y>l/imidazol med smp. 215-217°. c) En suspensjon av 8,8 g (21,3 mmol) l- ff( S)-8-brom-ll,-12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazoA,5-a7pyrrolo-[ 2 ,l-c7A,47benzodiazepin-l-yl7karbonyl7imidazol i 20 ml N,N-dimetylformamid omsettes med 3,6 ml (ca. 47 mmol) av en 25-pros. vandig ammoniakkløsning og i løpet av 1 time rørt ved romtemperatur. Så heller man på 100 ml vann, suger av eter 15 min., vasker med vann og tørker i høyvakuum ved 80°C. Man får (S)-8-brom-l1,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo A , 5-aJ-pyrrolo/2, l-c7 A , 47benzodiazepin-l-karboksamid med smp. 296° (spalting). d) Man omsetter en suspensjon av 4,33 g (12 mmol) (S)-8-brom-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazoA,5-a7-pyrrolo/2,l-c7A, 47benzodiazepin-l-karboksamid i 15 ml N,N-dimetylformamid med 3,4 ml (23,2 mmol) N,N-dimetylacetamid-dimetylacetal og rører i 70 min. ved 115°C. Så avkjøler man suspensjonen til 0°, suger av, vasker med N,N-dimetylformamid og dietyleter og tørker i høyvakuum ved 80°. e) Det slik erholdte mellomprodukt (nemlig (S)-forbindelsen med formel II, hvori Q betyr gruppen -CON=C(CH^)N-2 3 4 5

(CH^^, R og R sammen trimetyl, R brom og R

hydrogen) omsettes så med 3,5 ml vann, 3,5 ml 4N-natronlut, 13 ml dioksan, 0,96 g (13,8 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 18,5 ml iseddik, hvorpå man rører i 20 min. ved 90°.

Så fortynner man løsningen med ca. 80 ml vann, avkjøler til 0°, suger av, vasker med vann og tørker i vakuum ved 85°. Til rengjøring kromatograferer man råproduktet under eluering med metylenklorid/eddikester (1:4) på kiselgel. Etter omkrystallisering fra metylenklorid/eddikester får man (S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl-9H-imidazoA, 5-a7pyrrolo/~2 ,1-cJ A , 4_/benzodiazepin-9-on med smp. 237-238°.

Eksempel 6

a) 6,33 g (20 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazoA# 5-a7pyrrolo [ 1, 1- cJ A , 4_/benzodiazepin-l-karboksamid suspenderes i 25 ml N,N-dimetylformamid, hvorpå man omsetter med 12,4 ml (85 mmol) N,N-dimetylacetamid-di-metylacetal og rører i 2 timer ved 115°. Man lar suspensjonen avkjøle i 1 time i et isbad, suger av, vasker med N,N-dimetylformamid og dietyleter og tørker i høyvakuum ved 80°. b) Det slik erholdte mellomprodukt (nemlig (S)-forbindelsen med formel II, hvori Q betyr gruppen -CON=C (CH-.) N-2 3 4

(CH-.)„, R og R sammen trimetylen, R klor og R 5 hydrogen) omsettes så med 6,2 ml vann, 6,2 ml (24,8 mmol) 4N-natronlut, 24 ml dioksan, 1,67 g (24 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 33 ml iseddik. Man rører i 40 min. ved 90° og fortynner så løsningen med 85 ml vann. Etter avkjøling til 0° suger man av, vasker med vann og tørker i vakuum ved 80°. Råproduktet kromatograferer man på kiselgel, hvorved man eluerer med metylenklorid/eddikester (3:2) og så med eddikester. Etter omkrystalliseringen fra metylenklorid/toluen får man (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetra-hydro-1-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-9H-imidazoA,5-a7-pyrroloA , 1- cJ A , 4_7benzodiazepin-9-on med smp. 233-234°.

Eksempel 7

a) 368 g (1 mmol) 1-/7A S)-8-klor-ll,12,13-13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo A , 5-a_7pyrrolo A , 1- cJ A , 47benzodiazepin-l-yl_7karbonyl7imidazol oppløses i 7 ml N, N-dimetylf ormamid, hvorpå man omsetter med 111 mg (1,5 mmol) acetamidoksim og oppvarmer i 20 timer ved 60°. så heller man reaksjons blanding på 30 ml vann, ekstraherer fem ganger med metylenklorid, tørker de forenede organiske uttrekk over magnesiumsulfat og damper tørt.

b) Man oppløser resten (inneholdende (S)-forbindelsen med formel II, hvori Q betyr gruppen -COON=C(CH )NH„, R2

3 4 5

og R sammen trimetylen, R klor og R hydrogen) i 5

ml iseddik og rører i 2 timer ved 120°. Deretter inndamper man reaksjonsblandingen og kromatograferer resten ved eluering med eddikester på kiselgel. Etter inndamping av eluatet får man (S)-8-klor-ll,12,13-13a-tetrahydro-l-( 3-metyl-l, 2, 4-oks adiazol-5-yl)- 9 H-imidazo/"l, 5-a_7pyrrolo-[ 2 , 1- cJ fl,47-benzodiazepin-9-on med smp. 230-231°.

Eksempel 8

a) En blanding av 3,68 g (10,4 mmol) l- ff( S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H-HH-azeto/"2 , l-c7imidazo fl, 5- aJ- fl, AJ-benzodiazepin-l-yl_7karbonylJimidazol, 1 g (13,5 mmol) acetamidoksim og 20 ml N,N-dimetylformamid ble rørt i 2,25 timer ved 55-60°. Så heller man suspensjonen på 80 ml vann, suger av og vasker med vann. Etter tørking i høy-vakuum ved 80-90° får man 0- ff( S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H ,HH-azetoA, l-c7imidazo/l, 5-a7Z"l, 47benzodiazepin-l-yl7"karbonyl/acetamidoksim med smp. 267° (spalting). b) 3,35 g (9,3 mmol) 0- ff( S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-gH^.lH.-azeto/^.l-c/imidazo/l , 5- aJfl, 4 7benzodiazepin-l-yl7-karbonyl7acetamidoksim omsettes med 15 ml iseddik, hvorpå man rører i 1,5 timer ved 120°. Så inndmaper man løs-ningen i vakuum og kromatograferer resten under eluering med eddikester på kiselgel. Ved etterpåfølgende omkrystallisering fra metylenklorid/eddikester får man (S)-8-klor-12,12a-dihydro-l-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-9H,11H-azeto/2,l-c7-imidazo/l, 5- aJ fl,47benzodiazepin-9-on med smp. 239-240°.

Eksempel 9

a) Man omsetter en løsning av 7,1 g (26,3 mmol) (S)-l,10a-dihydro-5- (trif luormetyl) azeto//2 , l-c_7/l, 4j7benzodiazepin-4,10(2H,9H)-dion i 30 ml tørket N,N-dimetylformamid ved

-40 til -30° med 1,09 g (25 mmol) natriumhydrid (55-pros. oljedispersjon), rører ennå 50 minutter ved den øvre temperatur og drypper deretter ved -60° 5,3 ml (25 mmol) fosforsyre-difenylesterklorid til. Innimellom oppløser man 3 g (26,3 mmol) kalium-t-butylat i 8 ml tørt N,N-dimetylformamid, avkjøler i et aceton/tørke-isbad, tilsetter 2,9 ml (26,3 mmol) isocyaneddiksyre-etyl-ester dråpevis dertil og drypper den erholdte løsning så i den øvre reaksjonsblanding, slik at temperaturen ikke stiger over -25°. Etter avsluttet tilsetning lar man oppvarme til 20°, nøytraliserer ved tilsetning av 1,5 ml iseddik og heller på 150 ml vann. Man ekstraherer fire ganger med metylenklorid, vasker de forenede organiske tilsetningen to ganger med vann, tørker den over magnesiumsulfat og inndamper. Man kromatograferer resten ved eluering med eddikester på kiselgel og omkrystalliserer deretter fra eddikester/n-heksan. Man får etyl (S)-12,12a-dihydro-9-okso-8-(trifluormetyl)-9H-llH-azeto/2,1-cjimida-zo/l, 5- aj fl, 47-benzodiazepin-l-karboksylat med smp. 183-184°. b) En blanding av 4,44 g (12,2 mmol) etyl (S)-12,12a-di-hydro-9-okso-8- (trif luormetyl )-9H , HH-azeto/f2 , l-c_7-imidazo/1, 5-a_7/Jl, 4_7benzodiazepin-l-karboksylat, 0,556 g (13,9 mmol) natriumhydroksyd, 18 ml etanol og 9 ml vann oppvarmes i løpet av 1 time under tilbakeløp til koking. Så destillerer man etanolet i vakuum og fortynner med 25 ml vann. Man nøytraliserer ved tilsetning av 13,9 ml (13,9 mmol) lN-saltsyre, avkjøler til ca. 0°, suger av, vasker med vann og tørker i høyvakuum ved 90°C. Man får (S)-12,12a-dihydro-9-okso-8-(trifluormetyl)-9H,HH-azeto-[ 2 , lc7imidazo/l, 5- aJ D-, 4_7-benzodiazepin-l-karboksylsyre med smp. 227-228°C (spalting). c) Man omsetter en løsning av 3,5 g (10,4 mmol) (S)-12,-12a-dihydro-9-okso-8- (trif luormetyl)-9H , HH-azeto-A, l-c7-imidazo/1, 5-a_7/Jl, 4_/*benzodiazepin-l-karboksylsyre i 15 ml N,N-dimetylformamid porsjonsvis med 2,36 g (14 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol og rører i løpet av 1 time ved romtemperatur og i løpet av 0,75 timer ved 50°. Så heller man på 40 ml vann og ekstraherer fire ganger med metylenklorid. Man vasker de forenede organiske uttrekk to ganger med vann, tørker de over magnesiumsulfat og inndamper de. Resten krystalliserer man ved hjelp av eddikester/dietyleter. Man får 1-/Y"( S )-12 ,12a-di hydro-9-okso-8-(tr if luormetyl )-9H , llH-azeto/_"2 , l-cJ-imidazo/J., 5-aj A, 47benzodiazepin-l-yl_7karbonyl7imidazol med smp. 216-218° (spalting). d) En blanding av 2,1 g (5,4 mmol) 1-/71S)-12,12a-dihydro-9-okso-8-(trifluormetyl)-9H,llH-azeto/2,l-c7-imidazo-A,5-a 7 A, 47benzodiazepin-l-yl7karbonyl7imidazol, 0,48 g (6,5 mmol) acetamidoksim og 15 ml N,N-dimetylformamid ble rørt i 1,5 timer ved 60°. Så heller man på 40 ml vann og ekstraherer fire ganger med metylenklorid. De organiske uttrekk vasker man to ganger med vann, tørker de over magnesiumsulf at og inndamper. Man får O- S )-12 , 12 a-di-hydro-9-okso-8- (trif luormetyl )-9H,llH-azeto/2,l-c7"imidazo A , 5-a_7/~l, 47benzodiazepin-l-yl7karbonyl7acetamidoksim . For analytiske formål kromatograferer man 0,4 g av råproduktet under eluering med metylenklorid/metanol (9:1) på kiselgel. Etter derpå følgende omkrystallisering fra eddikester får man den øyre substans med et smp. på 223°

(spalting).

e) En blanding av 1,7 g (4,3 mmol) rått 0- £[ X S)-12,12a-di-hydro-9-okso-8-(trifluormetyl)-9H,llH-azeto-A,l-c7imida-zoA,5-a7'A,47benzodiazepin-l-yl7l<arbonyl7acetamidoksim og 10 ml iseddik ble rørt i 1 time ved 90° og 1,5 timer ved 120°C. Så inndamper man i vakuum og kromatograferer resten under eluering med eddikester på kiselgel. Etter derpå følgende omkrystallisering fra metylenlorid/eddikester får man (S)-12,12a-dihydro-l-(3-metyl-l,2,4-oksa-diazol-5-yl)-8-(trifluormetyl)-9H,HH-azetoA,l-c7imida zo/l, 5- aJ- fl, 4_7benzodiazepin-9-on med smp. 255-256°C.

Eksempel 10

a) I en suspensjon av 20 g (66,4 mmol) (S)-7-fluor-11,-12,13, 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/Jl, 5a _7pyrrolo-fl , 1- cJ fl, 4_7benzodiazepin-l-karboksylsyre i 70 ml N, N-dimetylf ormamid ble porsjonsvis 14,53 g (89,6 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol inntatt. Man rører den erholdte løsning i 1 time ved romtemperatur og ved 50° og heller så på

ca. 300 ml vann. Etter røring i 20 minutter bie den erholdte suspensjon sugd fra og resten vasket med vann. Etter tørking i 16 timer i vannstrålevakuum ved 90° får man l- ff( S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo//l, 5-a_7pyrrolo//2 , 1- cJ fl, 47benzodiazepin-l-yl_7kar-bonyl7imidazol med smp. 206-207°. b) Man suspenderer 20 g (57 mmol) l- ff( S)-7-fluorll,12,-13 ,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/Jl . 5-a7pyrrolo/_2 (i_c7-fl, 4_7benzodiazepin-l-yl_7karbonyl_7imidazol i 55 ml N, N-dimetylf ormamid, omsettes med 9,9 ml 25-pros. ammoniakkløs-ning i vann, rører i løpet av en halv time og heller så på 300 ml vann. Man suger av det utfelte produkt, vasker det med vann og tørker det i løpet av 48 timer i vannstrålevakuum ved 80°. Man får (S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetra-hydro-9-okso-9H-imidazo- fl, 5- aJpyrrolo fl , 1- cJ fl,47benzodiazepin-l-karboksam.id med smp. 239-240°. c) man rører 7 g (23,3 mmol) (S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/"l, 5 -a7 pyrrolo fl , 1- cJ fl, Aj -

benzodiazepin-l-karboksamid og 9,31 g (70 mmol) N,N-di-metylacetamid-dimetylacetal i 15 ml N,N-dimetylformamid i løpet av 2 timer ved 110°. Ved fortynning med ca. 20 ml toluen og 20 ml eter og avkjøling til 0° krystalliseres (R, S)- N- fl-(dimetylamino)etyliden7-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-a7-pyrrolo/_2 , 1- cJ fl, 47-benzodiazepin-l-karboksamid med smp. 224-225°.

d) 3,50 g (9,5 mmol) (R,S)-N-/l-(dimetylamino)etyliden7-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l,5-a7-pyrrolo/2 , 1- cJ fl, 4_7benzodiazepin-l-karboksamid , 3,44 ml vann, 3,44 ml (13,7 mmol) 4N-natronlut, 14 ml dioksan, 0,93 g (13,3 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 18 ml iseddik ble rørt sammen i løpet av 50 min. ved 80°. Man

heller den erholdte gule løsning på 50 ml vann og avkjøler den tilbakeblivende suspensjon. Man suger fra det utfelte produkt, vasker det med vann og tørker det. Etter kromatografering på kiselgel og etterpå følgende omkrystallisering fra eddikester får man (R,S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-1-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-9H-imidazo-fl, 5-a_7pyrrolo/"2 , 1- cJ fl, 47benzodiazepin-9-on med smp. 226-227°.

Eksempel 11

a) En blanding av 6,32 g (20 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,-13a-tetrahydro-9-okso-9H-.i midazo/T.,5-a_7"pyrroloZ2,l-c_7-fl,4Jbenzodiazepin-l-karboksamid, 5,68 g (14 mmol) 2,4-bis-(p-metoksyfenyl)-l,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfid og 100 ml toluen ble oppvarmet i 4,5 timer under tilbake-løp til koking. Så inndamper man den erholdte løsning i vakuum og kromatograferer resten under eluering med eddikester på kiselgel. Etter omkrystallisering fra metylenklorid/eddikester får man (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetra-hydro-9-okso-9H-imidazoZl, 5-a./pyrrolo/_"2 , l-c_7 fl, 47benzodiazepin-l-karbonitril med smp. 2.37-238°. b) 7,0 g (23,4 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-a7pyrrolo fl, 1- cJ fl, 47benzodiazepin-1-karbonitril ble sammen med ca. 1,0 g frisk frisatt hydroksylamin rørt i 90 ml etanol i 1,5 timer ved koketemperatur. Ved avkjøling, avfiltrering av de utfelte materialer, vasking med eter og tørking får man (S)-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l,5-a7pyrrolo/2, 1- cJ fl, 47benzodiazepin-l-karboksamidoksim med smp. 249-250°. Ved kromatografering av restene fra moderluten på kiselgel og den etterpå følgende krystallisering fra eddikester får man ennå en andre porsjon av de ønskede amidoksimer.

c) 3,31 g (10 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo fl, 5-a.7pyrrolo/2 , 1- cJ fl, 47benzodiazepin-l-karboksamidoksim ble ved romtemperatur og inert 5 min. porsjonsvis tatt inn i 15 ml eddiksyreanhydrid. Man rører i 1 time ved romtemperatur, destillerer eddiksyreanhyd-ridet av og oppvarmer resten i løpet av 1,5 timer ved 140°. Etter to ganger omkrystallisering fra metylenklorid/eddikester får man (S)-O-acetyl-8-klor-il,12,13,-13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-£l, 5-a_7pyrrolo//2/ l-c_7-fl, 4_7benzodiazepin-l-karboksamidoksim med smp. 217°

(spalting).

d) 2,42 g (6,5 mmol) (S)-O-acetyl-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo fl, 5-a_7pyrrolo/_~2 , 1- cJ fl, 4_7-benzodiazepin-l-karboksamidoksim ble omsatt med 50 ml iseddik, hvorpå man rører 1,5 timer ved koketemperatur. Man destillerer iseddiken av og kromatograferer resten på kiselgel under eluering med kloroform, som inneholder 5% metanol. Etter omkrystallisering fra eddikester/n-heksan får man (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(5-metyl-1,2, 4-oks ad iazol-3-yl)-9H-imidazo-/~L, 5 - a/pyr ro lo/2 , 1- cJ-fl,47benzodiazepin-9-on med smp. 205-206°.

Eksempel 12

a) 5,0 g l-ZT(S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-a_7pyrrolo/"2 , 1- cJ fl, 47benzodiazepin-l-yl_7kar-bonyl_7imidazol ble sammen med 2 g isobutyramidoksim i 30 ml N,N-dimetylformamid rørt 1 time ved 70°. Man heller på ca. 250 ml vann og ekstraherer fire ganger med hver 40 ml metylenklorid. Man vasker de forenede organiske faser to ganger med vann, tørker de over magnesiumsulfat og inndamper de. Man får 0- ff(S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetra-hydro-9-okso-9H-imidazo- fl, 5-a7pyrrolo/"2 , 1- cJ fl, 4.7benzodiazepin-l-yl7karbonyl_7isobutyramidoksim med smp. 220-221°. b) 4,5 g (11,2 mmol) 0- [[{ S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetra-hydro-9-okso-9H-imidazo/l,5-ajpyrrolo[ 2 ,l-cj/l,4jbenzodiazepin-l-yljkarbonyljisobutyramidoksim ble i løpet av 1 time sammen med 20 ml iseddik rørt ved 110°. Man inndamper og kromatograferer resten på kiselgel under eluering med kloroform, som inneholder 5% metanol. Etter omkrystallisering fra eddikester får man (S)-8-klor-ll,12,-13,13a-tetrahydro-l-(3-isopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-9H-imidazo/"l, 5-a7pyrrolo/_"2 ,1-cJ fl, 4j"-benzodiazepin-9-on med smp. 187-188°.

Eksempel 13

a) 19 g (60 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-aJpyrrolo/"2 , 1- cJ fl, 4jbenzodiazepin-l-karboksamid ble suspendert i 110 ml N,N-dimetylformamid, hvorpå man omsetter med 17 ml (116 mmol) N,N-dimetylacet-amiddimetylacetal og rører i 2,5 timer ved 115°. Så av-kjøler man ved 0°, suger av, vasker med N,N-dimetylformamid og dietyleter og tørker i høyvakuum ved 80°. Man får (S)-8-klor-N-/l-(dimetylamino)etylidenj-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo- fl, 5-aJpyrrolo/2 , 1- cJ fl, 4jbenzodiazepin-l-karboksamid med smp. 289-291° (spalting ) . b) En blanding av 3,96 g (10,3 mmol) (S)-8-klor-N-/l-(di-metylamino) etylidenj-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/1, 5-a_7pyrrolo//2 , 1- cJ fl, 47benzodiazepin-l-karboksamid, 25 ml iseddik og 0,65 ml (12,4 mmol) metylhydrazin røres i 1,75 timer ved 90°. Så inndamper man løsningen i vakuuum og kromatograferer resten under eluering med eddikester/metanol (19:1) på kiselgel. Etter omkrystallisering fra metylenklorid/eddikester får man (S)-8-klor-1-(1,3-dimetyl-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-ll,12,13,13a-tetra-hydro-9H-imidazo/i , 5-aJ-pyrrolo/"2 ,1-cJ/l, 4jbenzodiazepin-9-on med smp. 221-222°.

Eksempel 14

En blanding av 1,5 g (3,9 mmol) (S)-8-klor-N-/l-(dimetyl-amino)etylidenj-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo £l, 5-a7pyrrolo/"2 , 1- cJ £1, 4jbenzodiazepin-l-karboksamid , 10 ml iseddik og 0,22 ml (ca. 7 mmol) hydrazin-hydrat (99-pros.) røres i 1,5 timer ved 9 0°. Så inndamper man løs-ningen i vakuum og kromatograferer resten under eluering med metylenklorid/metanol (9:1) på kiselgel. Etter omkrystallisering fra metanol/dietyleter får man (S)-8-klor-ll,-12,13,13a-tetrahydro-l-(5-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl)-9H-imidazo/1, 5-a_7pyrrolo/2 , 1- cJ £\ , 4_7benzodiazepin-9-on med

smp. 271-273°.

Eksempel 15

Man omsetter 1,75 g (5,3 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/Jl, 5-a./pyrrolo £2 , 1- cJ £1, 4_7-benzodiazepin-l-karboksamidoksim med 10 ml isosmørsyre-anhydrid og rører i 40 min. ved romtemperatur. Så gir man til blandingen (som inneholder (S)-forbindelsen med formel II, hvori Q betyr gruppen -C(NH„)=NOCOCH(CH )„, R<2>

og R 3 sammen med trimetylen, R 4 klor og R 5 hydrogen)

14 ml iseddik og rører i 4 timer ved 120°. Man inndamper

reaksjonsblandingen i høyvakuum og kromatograferer resten under eluering med eddikester på kiselgel. Etter omkrystallisering fra eddikester/n-heksan får man (S)-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-l-(5-isopropyl-l,2,4-oksadiazol-3-yl) -9H-imidazo/TL, 5-a_7pyrrolo £2 , 1- cJ£l, 47benzodiazepin-9-on med smp. 195-196°.

Eksempel 16

a) Man fremstiller N-(2,4-dimetoksybenzyl)glycin, hvori man omsetter glycin med 2,4-dimetoksybenzaldehyd i motset-ning til fra natronlut, med palladium på kull redusert i metanol og deretter nøytraliserer med 2N-saltsyre. Den erholdte vandige løsning inndampes. 18,6 g av den erholdte blanding fra N-(2,4-dimetoksybenzyl)glycin og natrium- klorid ble sammen med 60 ml N,N-dimetylformamid og 10 g (50,6 mmol) 6-klor-isatosyreanhydrid rørt i 1 time ved 80 og 90°. Man inndamper reaksjonsblandingen og oppvarmer resten i 5 timer i høyvakuum ved 135-140°. Det krystal-linske produkt kokes i 90 ml N,N-dimetylformamid, hvorpå man heller 400 ml varmt vann. Man lar avkjøle under røring ved romtemperatur, avkjøler så i et isbad på ca. 0°,

suger av, vasker med vann og oppløser det erholdte materialet i 20 ml varmt N,N-dimetylformamid. Etter tilsetning av 150 ml eddikester lar man stå i 1 time i isbad, suger av, vasker med kald eddikester og tørker i vakuum ved 80°. Man får 6-klor-4-(2,4-dimetoksybenzyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion med smp. 230-231°. b) Man omsetter en løsning av 12,3 g (282,2 mmol) natriumhydrid (55-pros. oljedispersjon) i 400 ml tørt N,N-dimetylformamid ved -20 til -10° under røring med 107,2 g (297,1 mmol) 6-klor-4-(2,4-dimetoksybenzyl)-3,4-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion, rører ennå i 45 min. ved den øvre temperatur og drypper deretter ved ca. -57° 60 ml (282,2 mmol) fosforsyredifenylesterklorid dertil.

Innimellom oppløser man 34,4 g (297,1 mmol) kalium-t-butylat i 70 ml tørt N,N-dimetylformamid, avkjøler i et aceton/tørrisbad, gir 32,5 ml (297,1 mmol) isocyaneddik-syreetylester dråpevis dertil og drypper den erholdte løs-ning så raskt til den øvre reaksjonsblanding, at temperaturen ikke overstiger -25°. Man lar oppvarme til 19°, nøytraliserer med 18 ml iseddik, heller på 1,5 1 vann og ekstraherer fem ganger med metylenklorid. De organiske uttrekk vaskes tre ganger med vann, tørkes over magnesiumsulf at og inndampes. Man kromatograferer resten under eluering med eddikester på kiselgel. Etter krystallisering av de erholdte oljer ved hjelp av eddikester/n-heksan får man etyl-7-klor-5-(2,4-dimetoksybenzyl)-5,6-dihydro-6-okso-4H-imidazo/l, 5- aJ£1,47benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 129-130°. c) 55,6 g (122 mmol) etyl 7-klor-5-(2,4-dimetoksy-benzyl)-5 , 6-dihydro-6-okso-4H-imidazo/T-, 5- aj fl, 4 7benzodiazepin-3-karboksylat ble sammen med 180 ml trifluoreddiksyre oppvarmet i 24 timer under røring ved tilbakeløp. Etter inndampning i vakuum omsetter man resten med ca. 500 ml vann og stiller med fast kaliumkarbonat alkalisk. Det utfelte materialet suger man av, vasker det med vann og tørker det i høyvakuum ved 80°C. Til rengjøring koker man råproduktet i 300 ml dioksan, suger av og koker ennå i 250 ml dioksan. Begge moderluter inndamper man så sammen til et volum på ca. 300 ml, lar krystallisere over natten ved romtemperatur, suger av og vasker med dietyleter. Etter tørking får man etyl 7-klor-5,6-dihydro-6-okso-4H-imidazo-£1, 5- aJ£1, 4_7benzodiazepin-3-karboksylat med smp. 278-279°. d) En blanding av 9 g (29,4 mmol) etyl 7-klor-5,6-dihydro-6-okso-4H-imidazo/l,5-a_7/l, 4_7benzodiazepin-3-karboksylat,

1,434 g (35,9 mmol) natriumhydroksyd, 30 ml etanol og 15 ml vann ble oppvarmet i 70 min. ved tilbakeløpskoking. Så fortynner man med 80 ml vann, filtrerer, nøytraliserer ved tilsetning av 8,9 ml (35,9 mmol) 4N-saltsyre og destillerer etanolen i vakuum. Deretter avkjøler man til ca.

0°, suger av, vasker med vann og tørker i høyvakuum ved 80-90°. Man får 7-klor-5,6-dihydro-6-okso-4H-imidazo-£1, 5-aJ/l, 4_7benzodiazepin-3-karboksylsyre med smp. 289°

(spalting).

e) Man omsetter en suspensjon av 7,4 g (26,9 mmol) 7-klor-5,6-dihydro-6-okso-4H-imidazo/l, 5- aJ fl,4jbenzodiazepin-3-karboksylsyre i 30 ml N,N-dimetylformamid med 5,83 g (35 mmol) 1,11-karbonyldiimidazol og rører i 20 min. ved romtemperatur og i løpet av 30 min. ved 60°. Deretter heller man på 150 ml vann, suger av, vasker med vann og tørker i høyvakuum ved 90°. Man får l-/7"7-klor-5, 6-di-hydro-6-okso-4H-imidazo/l, 5- aJ fl, 4_7benzodiazepin-3-yl_7kar-bonyl/imidazol med smp. 255-257° (spalting). f) En blanding av 7 g (21,4 mmol) 1- ffl- klor- S,6-dihydro-6-okso-4H-imidazo/"l, 5-aj fl, 4_7benzodiazepin-3-yl_7karbonyl_7-imidazol, 1,91 g (25,8 mmol) acetamidoksim og 45 ml N,N-dimetylformamid ble rørt i 1,75 timer ved 70°. Så heller man den erholdte suspensjon på 100 ml vann, suger av 0,5 timer, vasker med vann og tørker i høyvakuum ved 80-90°. Man får O- ffl- klor- 5 , 6-dihydro-6-okso-4H-imidazo/Jl, 5-aJ-fl, 4_7benzodiazepin-3-yl7karbonyl_7acetamidoksim med smp. 269-270° (spalting). g) En suspensjon av 6,41 g (19,2 mmol) O- ffl- klor- 5,6-di-hydro-6-okso-4H-imidazo//l, 5- aJfl, 4jrbenzodiazepin-3-yl.7kar-bonyljacetamidoksim i 45 ml iseddik ble i løpet av 1 time under tilbakeløp oppvarmet til koking. Så inndamper man den erholdte løsning i vakuum, omsetter resten med metylenklorid, avkjøler til ca. 0°, suger det uløste materialet av og inndamper moderluten i vakuum. Resten omsetter man ennå med metylenklorid, avkjøler i et isbad, suger av og krystalliserer det slik erholdte materialet fra N,N-dimetylformamid. Man får 7-klor-5,6-dihydro-3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-4H-imidazo/_l,5-a_7/l, 4Jbenzodiazepin-6-on med smp. 295-296° (spalting).

Eksempel 17

a) 33,18 g (100 mmol) etyl (S)-8-klor-12,12-dihydro-9-okso-9H-llH-azeto/2 ,l-cjimidazo/l, 5- aj fl, 4Jbenzodiazepin-1-karboksylat ble sammen med 100 ml hydrazinhydrat rørt i 300 ml etanol i 4 timer ved koketemperatur. Man inndamper det halve og lar krystallisere over helgen. Man suger av det utfelte materialet, vasker det med etanol og eter og får etter tørking (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,11H-azeto-/"2 , l-cjimidazo/l, 5- aJ fl, 4jbenzodiazepin-l-karboksyhydrazid med smp. 215-217°. b) 13,0 g (41 mmol) (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,-llH-azeto/2,l-c7imidazo/l, 5- aj fl,47benzodiazepin-l-karboksyhydrazid ble sammen med 70 ml (400 mmol) ortoeddik-syretrietylester oppvarmet i 350 ml etanol i løpet av 1 time under tilbakeløp til koking. Man konsentrerer så på ca. 100 ml, fortynner med 100 ml eddikester og avkjøler i isbad. Ved suging av de utfelte produkter og vasking med eddikester får man (S)-N'-<f>( E/Z)-l-etoksyetyliden7-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-azeto/2,l-c7imidazo-A,5-a7A,47benzodiazepin-l-karboksyhydrazid ed smp. 255-256°. c) 5,80 g (15 mmol) (S)-N'-/"(E/Z) -1-etoksye ty liden7-8-k lor-12 , 12a-dihydro-9-okso-9H , llH-azeto/72,l-c7imidazo-A,5-a7A,47benzodiazepin-l-karboksyhydrazid ble over natten rørt sammen med 5 ml 1, 8-diazabicykloA , 4 , 07undek-7-en og 300 ml N,N-dimetylformamid ved koketemperatur. Man inndamper reaksjonsblandingen til tørrhet og oppløser resten i metylenklorid. Man vasker med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Etter omkrystallisering fra metylenklorid og eddikester får man (R,S)-8-klor-12,12a-dihydro-1-(5-mety1-1,3,4-oksadiazol-2yl)-9H,HH-azeto-[ 2 , l-cJimidazo/Jl, 5-a7A, 47~benzodiazepin-9-on med smp. 239-240°.

Eksempel 18

a) 10 g (31,5 mmol) (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H ,-llH-azeto/"2,l-c7imidazo/l,5-a7/"l,4 7benzodiazepin-l-karboksyhydrazid og 70 ml (420 mmol) ortomaursyreetylester ble sammen med 500 ml etanol oppvarmet i løpet av 1 time under tilbakeløp. Man inndamper på ca. 100 ml og avkjøler til 0°. Det utfelte produkt ble sugd av og vasket med kald etanol. Etter tørking får man (S)-N•-[{ E/Z)-etoksy-metyliden7-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-azeto-[ 2 ,l-c7imidazo/l,5-a7A, 47benzodiazepin-l-karboksyhydrazid med smp. 237-238°. b) 4,6 g (12,3 mmol) (S)-N'-[{ E/Z)-etoksymetyliden7-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,HH-azeto[ 2 ,l-c7imidazo-A,5-a7A,47benzodiazepin-l-karboksyhydrazid, 300 ml n-butanol og 5 ml 1,8-diazabicyklo[ 5 ,4,07undek-7-en ble sammen oppvarmet i 5 timer under tilbakeløp til koking.

Man inndamper reaksjonsblandingen og krystalliserer resten to ganger på iseddik. Man får (S)-8-klor-12,12a-dihydro-l-(1,3, 4-oksadiazol-2-yl )-9H, llH-azeto/2 , l-c7imidazo/l , 5- aJ-fl,47benzodiazepin-9-on med smp. 264-265°.

Eksempel 19

a) Man oppvarmer 34,6 g (100 mmol) etyl (S)-8-klor-ll,12,-13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo fl, 5-a/pyrrolo- fl, 1- cJ-fl,47benzodiazepin-l-karboksylat, 100 ml hydrazinhydrat og 100 ml etanol i løpet av 16 timer under tilbakoløp til

koking. Man konsentrerer på ca. 150 ml og avkjøler. Det utkrystalliserte produkt ble sugd fra og vasket med eter. Etter omkrystallisering fra dioksan får man (S)-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l,5-a7pyrrolo-fl, 1- cJ fl,47benzodiazepin-l-karboksyhydrazid med smp. 265-267°. b) 5,0 g (15 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-a7pyrrolo/~2 , 1- cJ fl, 4Jbenzodiazepin-l-karboksyhydrazid ble sammen med 50 ml ortomaursyreetylester og 500 ml etanol rørt 1 time ved koketemperatur. Ved inndampning av løsningen og krystallisering av resten fra eddikester får man (S)-N'- f{ E/Z)-etoksymetyliden7-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo fl,5-a7pyrrolo-fl,l-c7/l,47-benzodiazepin-l-karboksyhydrazid med smp. 223-224°. c) 4,0 g (10,3 mmol) (S)-N'- f( E/Z)-etoksymetyliden7-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l,5-a7-pyrrolo fl, 1- cJ fl,47benzodiazepin-l-karboksyhydrazid ble sammen med 5 ml 1, 8-diazabicyklo/"5 , 4 , 07undek-7-en og 300 ml n-butanol rørt i 4 timer ved koketemperatur. Man inndamper og kromatograferer resten på kiselgel under eluering med kloroform, som inneholder 5% metanol. Ved omkrystallisering fra etanol får man (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-1-(1,3,4-oksadiazol-2-yl)-9H-imidazo/l,5-a7pyr-rolofl, 1- cJ fl, 47-benzodiazepin-9-on med smp. 229-230°.

Eksempel 20

a) 6,61 g (20 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-a_7pyrrolo/"2 , 1- cJ[ ± , 47benzodiazepin-l-karboksyhydrazid ble sammen med 40 ml ortoeddiksyretri-etylester og 200 ml etanol rørt i 1,5 timer ved koketemperatur. Man inndamper løsningen på ca. 30 ml og fortynner med 30 ml eddikester. Ved avsugning av de utfelte produkter, vasking med eddikester og tørking får man (S)-N<1->f( E/ Z)-l-etoksy-etyliden7-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-/l, 5-a_7pyrrolo/2 , l-c_7 fl, 47benzodiazepin-1-karboksyhydrazid med smp. 252-254°. b) 5,10 g (12,7 mmol) (S)-N'-/"(E/Z)-l-etoksyetyliden_7-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo fl,5-a7-pyrrolo/2 , l-c7 fl, 47benzodiazepin-l-karboksyhydrazid ble sammen med 5 ml 1, 8-diazabicyklo/^S , 4 , 07undek-7-en og 250 ml N,N-dimetylformamid oppvarmet under tilbakeløp til koking over natten. Man inndamper reaksjonsblandingen, oppløser resten i metylenklorid, vasker den organiske fase med vann, tørker den over magnesiumsulfat og inndamper den. Etter omkrystallisering fra metylenklorid/eddikester får man (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(5-metyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-9H-imidazo/l,5-a7pyrrolo/2,l-c7-fl,47benzodiazepin-9-on med smp. 253-254°.

Eksempel 21

a) 9,95 g (30 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-a7pyrrolo/"2 , l-c7/l, 47benzodiazepin-l-karboksyhydrazid ble sammen med 35 ml ortopropionsyretri-etylester og 200 ml etanol oppvarmet i 2 timer under til-bakeløp til koking. Man inndamper halvparten, fortynner med 50 ml eddikester og avkjøler i isbad. Ved avsuging og tørking av de utfelte produkter får man (S)-N'- f( E/Z)-1-etoksypropyliden7-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/i,5-a7pyrrolo- fl , 1- cJ fl,47benzodiazepin-l-karboksyhydrazid med smp. 251-252°. b) 6,0 g (15 mmol) (S)-N'-/"(E/Z)-l-etoksypropyliden78-klor-11,12,13, 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/i, 5-a_7-pyrrolo/"2 , 1- cJ fl , 4_7benzodiazepin-l-karboksyhydrazid ble rørt sammen med 5 ml 1, S-diazabicyklo/IS , 4 , 07undek-7-en og 200 ml N,N-dimetylformamid over natten ved 135°. Man inndamper løsningen og løser resten i metylenklorid. Man vasker to ganger med vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Etter to ganger omkrystallisering fra metylenklorid/eddikester får man (S)-8-klor-l-(5-etyl-l,3,4-oksa-diazol-2-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo fl, 5-a7pyrrolo/"2 , l-c/benzodiazepin-9-on med smp. 220-221°.

Eksempel 22

a) 9,95 g (30 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-a7pyrrolo/"2 , 1- cJ fl, A 7benzodiazepin-l-karboksyhydrazid ble sammen med 35 ml ortobenzosyretri-etylester og 200 ml etanol oppvarmet i 10 timer under til-bakeløp til koking. Ved inndampning av løsningen og omkrystallisering av resten fra eddikester får man (S)-N'-f( E/ Z)-etoksybenzyliden7-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/7l,5-a7-pyrrolo/72,l-c7/rl/4 7benzodiazepin-l-karboksyhydrazid. b) 5 g (10,8 mmol) ( S )-N 1 - f( E/Z ) - cC-etoksybenzyliden7-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/i,5-aJ-pyrrolo/72,l-c7A,47benzodiazepin-l-karboksyhydrazid ble sammen med 230 ml n-butanol og 5 ml 1,8-diazabicyklo-f5 ,4,07undek-7-en over natten rørt ved koketemperatur. Man inndamper til tørrhet, tar resten opp i metylenklorid og vasker to ganger med vann. Ved tørking over magnesiumsulfat, inndampning og omkrystallisering fra eddikester får man (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(5-fenyl-l,3,4-oksadiazol-2-yl)-9H-imidazo-/"l, 5-a7pyrrolo/f2 , l-c7-fl,47benzodiazepin-9-on med smp. 221-222°.

Eksempel 23

a) Man oppvarmer en suspensjon av 13,3 g (40 mmol) etyl

( S)-8-klor-12 ,12a-dihydro-9-okso-9H, HH-azeto-//2 , l-cjimi-dazo/1, 5- aJ fl,4jbenzodiazepin-l-karboksylat i 85 ml tetrahydrofuran til 50° og drypper så til den erholdte løs-ning en suspensjon av 1,06 g (48,7 mmol) litiumborhydrid i 15 ml tetrahydrofuran. Deretter oppvarmes den hvite suspensjon i løpet av 70 min. under tilbakeløp til koking. Man avkjøler til 20° og drypper 54 ml av en løsning, bestående av 27 ml kons. saltsyre og 27 ml vann dertil. Man destillerer tetrahydrofuran i vakuum og stiller den vandige rest med 25-pros. ammoniakk alkalisk. Man lar i løpet av 1 time i isbad krystallisere, suger cv det utfelte materialet, vasker med vann og tørker i høyvakuum ved 80°. Man får (S)-8-klor-12,12a-dihydro-l-(hydroksy-metyl)-9H,llH-azeto//2,l-cyimidazo/l,5-a7/l,4Jbenzodiazepin-9-on med smp. 256-258 (spalting). b) En blanding av 8,96 g (30,9 mmol) (S)-8-klor-12,12a-dihydro-1- (hydroksymetyl )-9H,llH-azeto/~2,l-c_7imidazo-fl, 5- aj fl, 4_7benzodiazepin-9-on , 35 g mangan (IV) oksyd og 150 ml metylenklorid røres i 2 timer ved romtemperatur. Så suger man av over dikalit, vasker med metylenklorid og inndamper filtratet. Etter omkrystallisering fra metylenklorid/eddikester får man (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,llH-azeto/r2,l-cJ'imidazo/rl,5-a7/rl,4 7benzodiazepin-1-karboksaldehyd med smp. 210-211°. c) Til en blanding av 2,09 g (7,3 mmol) (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H ,llH-azeto/~2, l-c/imidazo/l t 5- aj fl, AJben-zodiazepin-l-karboksaldehyd, 0,78 g (9,3 mmol) O-metylhydroksylamin-hydroklorid og 65 ml vann, drypper man en løsning av 1,44 g (5 mmol) natriumkarbonat.lOF^O i 20 ml vann og rører i 3 timer ved romtemperatur. Så suger man av, vasker med vann, tar det avsugde materialet opp i metylenklorid, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Resten kromatograferer man under eluering med eddikester på kiselgel. Etter omkrystallisering fra eddikester/- n-heksan får man (S)-8-klor-12,12a-dihydro-9-okso-9H,11H-azeto/~2 , l-c7imidazo fl, 5- aJ fl, 47benzodiazepin-l-karboksaldehyd O-metyloksim med smp. 199-200°.

Eksempel 24

a) Man oppvarmer en løsning av 81,2 g (234,8 mmol) etyl (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo-fl, 5-a7pyrrolo//2 ,1-c/ fl, 47benzodiazepin-l-karboksylat i 450 ml tørt tetrahydrofuran på ca. 50° og drypper til den erholdte løsning en løsning av 6,1 g (279 mmol) litiumborhydrid i 60 ml tetrahydrofuran. Deretter oppvarmes suspensjonen i 3 timer under tilbakeløp til koking. Man avkjøler til romtemperatur og gir først dråpevis 40 ml 3N-saltsyre og så 260 ml av en løsning, bestående av 130 ml kons. saltsyre og 130 ml vann dertil. Man rører den erholdte løsning i 15 min. ved 40°, destillerer tetrahydrofuran i vakuum og stiller den vandige rest med 25-pros. ammoniakk alkalisk. Så suger man det utfelte materialet av, vasker det med vann og tørker det i høyvakuum ved 80°. Man får (S)-8-klor-ll,12,13,13 a-tetrahydro-1-( hydroksymetyl)-9H-imidazo/"l, 5-a7pyrrolo/"2 , l-c7/"l, 47benzodiazepin-9-on med smp. 303-305°. b) En blanding av 15,2 g (50 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,-13 a-te tr ahydro-1- ( hydroksymetyl) -9H-imidazo//l, 5-a7-pyrrolo/72 , l-c7 fl, 47benzodiazepin-9-on , 60 g mangan (IV) oksyd og 300 ml metylenklorid røres i 1,5 timer ved romtemperatur. Man suger av over dikalit, vasker med metylenklorid og inndamper filtratet. Etter omkrystallisering fra metylenklorid/eddikester får man (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo- fl, 5 - a7pyr.ro lo/"2 , l- cjfl , Aj-benzodiazepin-l-karboksaldehyd med smp. 224-225°. c) Til en blanding av 3,62 g (12 mmol) (S)-8-klor-ll,12,-13 ,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo//l, 5a7pyrrolo-/"2 , 1- cJ-fl,47benzodiazepin-l-karboksaldehyd, 1,88 g (15 mmol) O-t-butylhydroksylamin-hydroklorid i 50 ml vann drypper man en løsning av 4,3 g (15 mmol) natriumkarbonat.lOt^O i 30 ml vann og rører så i 1 time ved romtemperatur. Så suger man av, vasker med vann, tar det avsugde materialet opp i metylenklorid, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Resten kromatograferer man under eluering med eddikester på kiselgel. Etter krystallisering ved hjelp av dietyleter får man (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo fl,5-a7pyrrolo/2,l-c7 fl,4Jbenzodiazepin-l-karboksaldehyd O-t-butyloksim med smp. 215-216°.

Eksempel 25

Til en blanding av 3,62 g (12 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,-13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l,5a7pyrrolo- fl, 1- cJ-fl,47benzodiazepin-l-karboksaldehyd, 1,34 g (16 mmol) O-metylhydroksylamin-hydroklorid i 45 ml vann drypper man ved romtemperatur en løsning av 4,6 g (16 mmol) natriumkarbonat.10H2O i 30 ml vann og rører så i 4 timer ved 70°. Man suger fra det utfelte materialet, vasker det med vann, tar det så opp i metylenklorid, tørker metylen-kloridfasen over magnesiumsulfat og inndamper. Resten kromatograferer man under eluering med kloroform, som inneholder 1% metanol, på kiselgel. Etter omkrystallisering fra eddikester/heksan får man (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-a7pyrrolo/2 , l-c.7 fl, 47-benzodiazepin-l-karboksaldehyd O-metyloksim med smp. 194-195°.

Eksempel 26

Man rører 3,31 g (10 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetra-hydro-9-okso-9H-imidazo//l, 5-a7pyrrolo/"2 , 1- aJ fl, 47-benzodiazepin-l-karboksamidoksim i 10 ml trifluoreddiksyre-anhydrid i 1,5 timer ved romtemperatur og inndamper reaksjonsblandingen. Ved kromatografering av resten på kiselgel under eluering med kloroform, som inneholder 5% metanol, og deretter omkrystallisering fra eddikester/heksan får man (S)-8-klor-l,12,13,13a-tetrahydro-l-/5-(trifluormetyl )-1,2,4-oksadiazol-3-yl7-9H-imidazo/l,5-a7pyrrolo-fl,l-c7 fl,47-benzodiazepin-9-on med smp. 220-221°.

Eksempel 27

En blanding av 1,51 g (5 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a- te tr ahydro-9-okso-9H-imidazo fl, 5-a_7pyrrolo/2, l-c7 A , 47benzodiazepin-l-karboksaldehyd, 1,07 g (5,5 mmol) toluen-4-sulfonylmetylisocyanid, 1 g pulverisert kaliumkarbonat og 20 ml metanol oppvarmes i 2 timer ved tilbakeløp til koking. Så damper man pa et volum av 5 ml og kromatograferer det erholdte materialet under eluering med eddikester/- metanol (9:1) på kiselgel. Etter omkrystallisering fra eddikester får man (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(5-oksazolyl)-9H-imidazoA, 5-a7pyrroloA , 1- cJ fl, AJbenzo-diazepin-9-on med smp. 201-202°.

Eksempel 28

a) 35,7 g (118 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-a7pyrrolo/*2 , 1- cJ fl, 47benzodiazepin-l-karboksaldehyd oppvarmes sammen med 9,52 g (137 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 14,6 g (214 mmol) natrium-formiat i 178 ml maursyre i 6 timer under tilbakeløp til koking. Den erholdte løsning helles så på 2,5 1 vann; det utfelte produkt suges av og vaskes med vann. Etter omkrystallisering fra metylenklorid/eddikester får man (S)-8-klor-11, 12, 13 ,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazoA, 5-a7pyrrolo/2,1-q7 fl,47benzodiazepin-l-karbonitril med smp. 236-237°. b) 20,0 g (67 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l,5-a7pyrrolo/2, 1- cJ fl, A7benzodiazepin-l-karbonitril og 10,06 g (134 mmol) tioacetamid ble sammen med 100 ml tørt N,N-dimetylformamid oppvarmet til 90°, hvorpå man ved denne temperatur metter i 5 timer med tørt hydrogenklorid. Man avkjøler til romtemperatur og heller på 2,5 1 vann. Man nøytraliserer med natronlut til pH 7 og suger av det utfelte produkt. Man tar det utfelte materialet fra metylenklorid, filtrerer av uløste materialer og vasker filtratet med vann. Man tørker over magnesiumsulfat og konsentrerer halvparten. Ved avsuging og omkrystallisering fra eddikester får man (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-a7-pyrrolo/_2 , 1- cJ fl, Aj - benzodiazepin-l-karbotioamid med smp. 247-248°. c) 1,66 g (5 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo fl, 5-a7pyrrolo//2 , 1- cJ fl, 47benzodiazepin-l-karbotioamid, 0,925 g (10 mmol) kloraceton og 25 ml 1-propanol ble sammen i 15 timer oppvarmet under tilbakeløp til koking. Deretter inndamper man reaksjonsblandingen, løser resten i 50 ml metylenklorid og vasker med 20 ml mettet natriumbikarbonatløsning. Man tørker den organiske fase over magnesiumsulfat, inndamper og kromatograferer resten under eluering med metylenklorid/eddikester (4:1). Etter omkrystallisering fra eddikester får man (S)-8-klor-11,12,13,13a-tetrahydro-1-(4-metyl-2-tiazolyl)9H-imidazo-fl, 5-a7pyrrolo/"2 , l-c_7benzodiazepin-9-on med smp. 219-220°.

Eksempel 29

15 g (43,8 mmol) 1- f fl- klor- 5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/T., 5-a7 fl, 47benzodiazepin-3-ylJkarbonyljimidazol, 6,60 g (65,8 mmol) cyklopropankarboksamidoksim og 100 ml N,N-dimetylformamid ble rørt i 1,5 timer ved 70°, hvorpå man inndamper til tørrhet. Resten ble tilsatt 100 ml iseddik, og løsningen oppvarmet i 1,5 timer til 120°. Man inndamper så og fordeler resten mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen trekkes av, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved omkrystallisering av restene fra metylenklorid og eddikester får man 7-klor-3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo-/i , 5- aJ fl,4jbenzodiazepin-6-on med smp. 183-184°. c) 1,66 g (5 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/"l, S-a/pyrroloA5, 1- cJ fl, 47benzodiazepin-l-karbotioamid, 0,925 g (10 mmol) kloraceton og 25 ml 1-propanol ble sammen i løpet av 15 timer oppvarmet under tilbakeløp til koking. Deretter inndampet man reaksjons-løsningen, oppløste resten i 50 ml metylenklorid og vasket med 20 ml mettet natriumbikarbonatløsning. Man tørker den organiske fasen over magnesiumsulfat, inndamper og kromatograferer resten under eluering med metylenklorid/eddik ester (4:1). Etter omkrystallisering fra eddikester får man (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(4-mety1-2-tiazolyl) 9H-imidazoA, 5-a7pyrrolo/"2 , l-c7benzodiazepin-9-on med smp. 219-220°.

Eksempel 29

15 g (43,8 mmol) l-///"7-klor-5, 6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazoA , 5-a7 A , 47benzodiazepin-3-yl/karbonyl7imidazol, 6,60 g (65,8 mmol) cyklopropankarboksamidoksim og 100 ml N,N-dimetylformamid ble rørt i 1,5 timer ved 70°, hvorpå man inndamper til tørrhet. Resten ble tilsatt 100 ml iseddik, og løsningen ble oppvarmet 1,5 timer til 120°. Man inndampet og fordeler resten mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fasen av-trekkes, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved omkrystallisering av resten fra metylenklorid og eddikester får man 7-klor-3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo-A,5-a7A,47benzodiazepin-6-on med smp. 183-184°.

Eksempel 30

15,0 g (42 mmol) 1-/TA S )-8-klor-12 ,12a-dihydro-9-okso-9H , - HH-azetoA,l-c7imidazoA,5-a7A,47benzodiazepin-l-yl7kar-bonyl7imidazol ble oppløst i 60 ml N,N-dimetylformamid, hvorpå man omsetter med 4,60 g (46 mmol) cyklopropankarboksamidoksim og oppvarmet i 2 timer til 100°. Man inndamper til tørrhet, omsetter resten med 50 ml eddiksyre og rører i 2 timer ved 115°. Etter inndampning av løsnings-middelet blir resten fordelt mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase blir avskilt, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten

kromatograferes under eluering med eddikester på kiselgel. Etter omkrystallisering fra eddikester får man (S)-8-klor-l-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-12,12adihydro-9H,-HH-azeto[ 2 ,l-c7imidazoA,5-a7A,47benzodiazepin-9-on med smp. 140-142°.

Eksempel 31

8,10 g (22 mmol) 1-[[{ S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazoA, 5-a./pyrrolo//2 , l-c7A, 4/benzodiazepin-l-yl/karbonyl7imidazol oppløses i 30 ml N,N-dimetylformamid, hvorpå man omsetter med 2,50 g (25 mmol) cyklopropankarboksamidoksim og oppvarmes i 4,5 timer til 70°. Så heller man reaksjonsblandingen på 350 ml vann, rører 20 minutter og suger av det utfelte produkt. Resten vaskes med vann og tørkes. Man oppløser den øvre rest i 30 ml iseddik og rører i 2,5 timer ved 115°. Deretter inndamper man reaksjonsblandingen og kromatograferer resten under eluering med eddikester på kiselgel. Etter inndampning av eluatet får man (S)-8-klor-l-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadia-zol-5-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazoA,5-a7-pyrrolo[ 2 ,l-c7A,47benzodiazepin-9-on med smp. 213-214°.

Eksempel 32

6,5 g (20 mmol) 1-A8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazoA,5-a7A, 47benzodiazepin-3-yl) karbonyl7imidazol ble sammen med 2,2 g (22 mmol) cyklopropankarboksamidoksim rørt i 25 ml N,N-dimetylformamid i 1 time ved 100°. Så inndamper man til tørrhet, gir 50 ml iseddik til resten og oppvarer i 1 time ved tilbakeløp. Man inndmaper videre i vakuum til tørrhet og oppløser resten i metylenklorid. Metylenkloridløsningen vaskes to ganger med natriumbi-karbonatløsning, deretter tørker med magnesiumsulfat og inndamper. Ved omkrystallisering fra metylenklorid/eddikester får man 3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-8-fluor-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazoA,5-a7A,47benzodiazepin-6-on med smp. 216-217°.

Eksempel 33

En blanding av 8,10 g (22 mmol) 1-//A S )-8-klor-ll, 12 , 13 , - 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazoA,5-a7pyrrolo[ 2 ,l-c7-A/47benzodiazepin-l-yl_7karbonyl7imidazol, 2,60 g (25 mmol) metoksyacetamidoksim og 30 ml N,N-dimetylformamid ble rørt i 2,5 timer ved 70°. Man heller reaksjonsblandingen på 300 ml vann, suger av suspensjonen og vasker filterresten med vann og tørker den i høyvakuum ved 90°. På dette omsetter man 6,55 g av det erholdte produkt med 30 ml iseddik og rører i 4,5 timer ved 120°. Så inndamper man løsningen i vakuum og kromatograferer resten under eluering med eddikester på kiselgel. Ved påfølgende omkrystallisering fra eddikester får man (S)-8-klor-ll,-12,13,13a-tetrahydro-l-//3- (metoksymetyl) -1, 2,4-oksadiazol-5-yl_7-9H-imidazo/l , 5-a7pyrrolo/2 , 1- c] £1, 4jbenzodiazepin-9-on med smp. 168-170°.

Eksempel 34

8,60 g (28,5 mmol) (S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo//l,5a7pyrrolo//2,l-c7/"l, 4/benzodiazepin-l-karboksylsyre, 30 ml N,N-dimetylformamid og 6,16 g (38 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol ble rørt i 45 min. ved romtemperatur og 1 time ved 55°. Deretter ble 2,44 g 833 mmol) acetamidoksim tilsatt og videre rørt 1,5 timer ved 75°. Man heller på 200 ml vann, rører i 20 min., suger av og tørker filterresten. 8,60 g av det slik erholdte produkt ble rørt i 50 ml iseddik i 2,5 timer ved 115°.

Man inndamper løsningen og fordeler resten mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fasen avskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes.

Ved omkrystallisering av resten fra eddikester får man (S)-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-metyl-l,2,.4-oks a-diazol-5-yl)-9H-imidazo//l,5-a7pyrrolo/"2,l-c7/_"l,4 7benzodiazepin-9-on med smp. 248-249°.

Eksempel 35

Til en løsning av 2,21 g (55,2 mmol) natriumhydroksyd i 10 ml vann gir man 40 ml etanol og 14,0 g (44,9 mmol) etyl ( S)-ll, 12 ,13 ,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/;i, 5-a7pyrrolo//2 , 1- cj fl, 47benzodiazepin-l-karboksylat og rører blandingen i 30 minutter ved koketemperatur. Man fortynner med 40 ml vann og nøytraliserer med 13,8 ml 4n saltsyre. Etter avdampning av etanolene på vannstrålevakuum filtreres suspensjonen; filterresten ettervaskes med vann og tørkes ved høyvakuum ved 90°. Man suspenderer det erholdte produkt i 60 ml N,N-dimetylformamid, tilsetter 9,40 g 856 mmol) N,N<1->karbonyldiimidazol og rører over natten ved 60°. Reaksjonsblandingen omsettes med 3,65 g (49,3 mmol) acetamidoksim og røres videre i 2 timer ved 60°.

Man inndamper til tørrhet, oppløser resten i 50 ml iseddik og oppvarmer i 2,5 timer til 120°. Den gule løsning inndampes; resten tas opp i metylenklorid og vaskes med en mettet natriumbikarbonatløsning. Man tørker Oi/er magnesiumsulf at, inndamper og får ved omkrystallisering av resten fra metylenklorid og eddikester (S)-ll,12,13,13a-tetra-hydro-1-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5yl)-9H-imidazo/l,5-a7-pyrrolo/j2 , l-c_7 fl, 4jbenzodiazepin-9-on med smp. 180-182°.

Eksempel 36

En blanding av 43,64 g (118,65 mmol) 1- ff( S)-8-klor-ll,-12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo fl,5-a7pyrrolo-f2 , 1- cJ fl, 4/benzodiazepin-l-yl_7karbonyl_7imidazol, 11,5 g (130,5 mmol) propionamidoksim og 200 ml N,N-dimetylformamid røres i 2 timer ved 60°. Den avkjølte suspensjon filtreres så; filterresten ettervaskes med eter og tørkes i vannstrålevakuum ved 70°. 5,0 g (12,9 mmol) av det erholdte produkt røres med 50 ml iseddik i 3 timer ved 120°. Man inndamper reaksjonsblandingen og oppløser resten i metylenklorid. Man vasker løsningen med en mettet natriumbikarbonatløsning, tørker den over magnesiumsulfat og inndamper den. Ved omkrystallisering fra metylenklorid og eddikester får man (S)-8-klor-l-(3-etyl-l,2,4-oksadia-zol-5-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l, 5-a_7pyrrolo/"2 , l-c_7 fl, 4_/benzodiazepin-9-on med smp. 201-203°.

Eksempel 37

41,20 g (112,1 mmol) 1- ff{ S)-8-klor-11,12,13,13a-tetra-hydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-a_7pyrrolo/"2 , 1- cJ fl, 4_7benzodia-

zepin-l-yl7karbonyl_7imidazol og 12,6 g (123,4 mmol) butyr-amidoksim ble rørt i 2,5 timer i 200 ml N,N-dimetylformamid ved 60°. Den avkjølte suspensjon blir så filtrert; filterresten ettervaskes med eter og tørkes. Det erholdte produkt røres med 350 ml iseddik i 2 timer ved 120°. Man inndamper reaksjonsblandingen og oppløser resten i metylenklorid. Man vasker med en mettet natriumbikarbonatløs-ning, tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved omkrystallisering av resten fra metylenklorid og eddikester får man (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-propyl-I, 2,4-oksadiazol-5-yl)-9H-imidazo/i, 5-a_7pyrrolo/2 , l-c7-fl, 4_7benzodiazepin-9-on med smp. 176-178°.

Eksempel 38

II, 0 g (30 mmol) l- ff{ S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/"l, 5-a_7pyrrolo/"2 ,1-cJ/l, 47benzodiazepin-1-yl/karbonyl/imidazol ble oppløst i 50 ml N,N-dimetylformamid, hvorpå man omsetter med 3,96 g (34 mmol) valer-amidoksim og oppvarmer i 3 timer ved 85°. Man inndamper reaksjonsblandingen til tørrhet. Man oppløser resten i 50 ml iseddik og rører i 2 timer ved 110°. Deretter inndamper man reaksjonsblandingen og kromatograferer resten under eluering med eddikester på kiselgel. Etter inndampning av eluatet får man (S)-1-(3-butyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo fl,5-a7pyr-rolofZ , l-c7 fl, 47benzodiazepin-9-on med smp. 181-182°.

Eksempel 39

En blanding av 39,72 g (108 mmol) 1- ffi S)-8-klor-ll,12,-13 , 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/7L, 5-a7pyrrolo/~2 , 1- cJ-fl, 47benzodiazepin-l-yl7karbonyl7imidazol, 13,8 g (118,8 mmol) pivalamidoksim og 200 ml N,N-dimetylformamid oppvarmes i 3 timer ved 60°. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet; resten ble oppløst i metylenklorid og vasket to ganger med vann. Man tørker den organiske fasen over magnesiumsulfat og inndamper den. 45 g (108 mmol) av det erholdte produkt ble rørt i 3 timer med 200 ml iseddik ved 120°. Man inndamper løsningen og fordeler resten mellom kloroform og mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fasen avskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved omkrystallisering fra metylenklorid og eddikester får man (S)-1-(3-tert.-butyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-8-klor-ll, 12 ,13 ,13a-tetrahydro-9H-imidazo/;i, 5-a7pyrrolo/2 ,1-cJ/l, 4_7benzodiazepin-9-on med smp. 222-224°.

Eksempel 40

Til en løsning av 8,61 g (100 mmol) cyklopropankarboksyl-syre i 30 ml N,N-dimetylformamid gir man porsjonsvis 17,0 g (105 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol. Man rører i 1 time ved romtemperatur og oppvarmer så raskt til 50°. Man setter den erholdte løsning til en suspensjon av 33,1 g (100 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-a7pyrrolo/"2 , 1- cJ fl, 47benzodiazepin-l-karboksamidoksim i 100 ml N,N-dimetylformamid og oppvarmer i 2,5 timer til 90°. Man fjerner løsningsmiddelet på en rotasjonsfordamper og erstatter det med 100 ml eddiksyre. Etter 2,5-timers røring ved 120° inndamper man videre, oppløser resten i metylenklorid og vasker det med mettet natriumbikarbonatløsning. Man tørker over magnesiumsulfat og inndmaper. Ved kromatografering av den oljeaktige rest på kiselgel under eluering med eddikester og omkrystallisering fra alkohol og litt metylenklorid får man (S)-8-klor-l-/5-(cyklopropyl)-l,2,4-oksadiazol-3-yl7-H,12,13,-13a-tetrahydro-9H-imidazp/l,5-a7-pyrrolo/~2, 1- cJ fl, Ajhenzo-diazepin-9-on med smp. 236-237°.

Eksempel 41

Man omsetter en løsning av 25,07 g (100 mmol) (S)-6-klor-1,2,3-lla-tetrahydro-5H-pyrrolo/2, 1- cJ fl,47benzodiazepin-5,11(10H)-dion i 100 ml tørt N,N-dimetylformamid ved

-30° til -20° med 4,15 g (99 mmol) natriumhydrid (55-pros. oljedispersjon), rører ennå i 50 min. ved den øvre temperatur og drypper deretter ved -65° en løsning av 19,6 ml (95 mmol) fosforsyre-difenylesterklorid i 15 ml

N,N-dimetylformamid. Man rører reaksjonsblandingen i 1 time ved -65° og gir så ved denne temperatur porsjonsvis 11,4 g (100 mmol) kalium-tert.-butylat og deretter dråpevis 10,71 g (100 mmol) furfurylisocyanid. Etter avsluttet tilsetning lar man oppvarme til 10°, nøytraliserer med 9 ml iseddik og heller på 700 ml vann. Man ekstraherer fire ganger med metylenklorid, vasker de forenede organiske uttrekk to ganger med vann, tørker de over magnesiumsulfat og inndamper. Man kromatograferer resten under eluering med eddikester på kiselgel og får etter omkrystallisering fra eddikester (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(2-furyl )-9H-imidazo//l, 5-a7pyrrolo/2 (l-c_7/l,4_7-benzodiazepin-9-on med smp. 176-178°.

Eksempel 42

a) En blanding av 54,7 g (148,7 mmol) 1-[[{ S)-8-klor-ll,-12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l,5-a7pyrrolo/*2 , l-c_7 fl , 4_7benzodia7.epin-l-yl_7karbonyl_7imidazol, 100 ml N,N-dimetylformamid og 8,60 g (156,1 mmol) propargylamin ble rørt over natten ved romtemperatur. Man heller så den erholdte løsning på 500 ml vann, suger av den gjenstående suspensjon og tørker filterresten. Ved omkrystallisering fra metylenklorid og eddikester får man (S)-8-klor-ll,-12,13,13a-tetrahydro-N- ( 2-propynyl)-9H-imidazo/~l, 5-a7pyrrolo/~2 , l-c_7/l, 4jbenzodiazepin-l-karboksamid med smp. 233-235°. b) 3,5 g (10 mmol) (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-N-(2-propynyl )-9H-imidazo/'l,5-aJ7pyrrolo/"2,l-c7/l,4 7benzodiazepin-l-karboksamid, 30 mg kvikksølv-(II)-acetat og 20 ml iseddik ble oppvarmet i 5 timer ved tilbakeløp. Man heller så den erholdte løsning i vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. De forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man kromatograferer resten på kiselgel under eluering med metylenklorid og 10% metanol og får (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-1-(5-metyl-2-oksazolyl )-9H-imidazo/l, 5-a7pyrrolo fl , 1- cJ fl, 47benzodiazepin-9-on med smp. 228-230°.

Eksempel 43

9,30 g (30,2 mmol) 1- f( 5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/T., 5- aj fl, 47benzodiazepin-3-yl)karbonyljimidazol ble suspendert i 60 ml N,N-dimetylformamid og omsatt med 3,0 g (40,5 mmol) acetamidoksim. Etter 5,5-timers røring ved 60° inndamper man til tørrhet, gir resten 70 ml iseddik og oppvarmer løsningen i 2,5 timer ved 120°. Man inndamper så og fordeler resten mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fase fraskilles, tørkes over magnesiumsulf at og inndar.ipes. Ved omkrystallisering fra resten fra metylenklorid og eddikester får man 4,5-dihydro-5-metyl-3-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-6H-imidazo/"l, 5- aJ fl, 5_7benzodiazepin-6-on med smp. 257-260°.

Eksempel 44

En blanding av 9,77 g (39 mmol) 5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo//l, 5- aj fl, 4jbenzodiazepin-3-karboksyl sy re , 40 ml N,N-dimetylformamid og 6,48 g (40 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol ble rørt i 1 time ved 100°. Man tilsetter deretter 4,01 g (40 mmol) cyklopropankarboksylsyreamidoksim og rører videre 4 timer ved 100°. Man inndamper så og oppvarmer resten i 4 timer med 100 ml eddiksyre til 115°. Løsningen blir inndampet til tørrhet, og resten fordeles mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fasen fraskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved omkrystallisering fra metylenklorid og eddikester får man 3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo-fl, 5 aj fl, 4_/benzodiazepin-6-on med smp. 202-203°.

Eksempel 45

a) 7,10 g (19 mmol) etyl 7-brom-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/"l, 5-a_7 fl, 4_7benzodiazepin-3-karboksylat i 30 ml etanol ble oppvarmet med en løsning av 1,13 g (28 mmol) natriumhydroksyd i 15 ml vann i 20 min. til koking.

Løsningen ble deretter nøytralisert med 7 ml 4N-saltsyre og etanol fjernet på rotasjonsfordamper. Man avkjøler og suger av det utfelte faste stoff. Etter tørking i vakuum ved 85° får man 7-brom-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/i,5-a7/l, 4_7-benzodiazepin-3-karboksyl syre .

b) 6,2 g (18 mmol) 7-brom-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/1., 5- aJ fl, 47benzodiazepin-3-karboksylsyre ble rørt

i 90 ml N,N-dimetylformamid med 2,92 g (18 mmol) N, N ' - karbonyldiimidazol i 2,5 timer ved 70°. Deretter tilsetter man 1,80 g (18 mmol) cyklopropankarboksamidoksim og rører videre i 2 timer ved 100°. Man inndamper løs-ningen, omsetter resten med 70 ml eddiksyre og rører i 5 timer ved 120°. Reaksjonsblandingen inndampes og resten fordeles mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Ved kromatografering på kiselgel under eluering med eddikester og omkrystallisering fra acetonitril får man 7-brom-4,5-dihydro-3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-metyl-6H-imidazo-//l,5-a_7/l,4_7benzodia zepin-6-on med smp. 187-189°.

Eksempel 46

7,70 g (27,2 mmol) (S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/i , 5-a_7pyrrolo/~2 , 1- cJ fl, 4 7benzodiazepin-l-karboksylsyre ble rørt i 40 ml N,N-dimetylformamid med 4,41 g (27,2 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol i 10 min. ved romtemperatur og 20 min. ved 85°. Deretter tilsetter man 2,72 g (27,2 mmol) cyklopropankarboksamidoksim og rører en ytterligere time ved 110°. Etter fjerning av N,N-dimetylformamid blir resten rørt i 30 ml eddiksyre i 4 timer ved 120 . Man inndamper løsningen og fordeler resten mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fasen avskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved omkrystallisering fra eddikester får man (S)-l-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo//l, 5-a_7pyrrolo/2 , 1- cJ fl, 4/benzodiazepin-9-on med smp. 211-212°.

Eksempel 47

2,20 g (7 mmol) (R,S)-8-klor-ll,13a-dihydro-9-okso-9H-imidazo/1, 5-a_/pyrrolo/~2 , 1- cJ fl, 4_7benzodiazepin-l-karboksylsyre, 30 ml N,N-dimetylformamdi og 1,14 g (7 mmol) N,N<1->karbonyldiimidazol ble rørt i 10 min. ved romtemperatur i 1 time ved 65°. Deretter tilsetter man 0,70 g (7 mmol) cyklopropankarboksylsyreamidoksim og rører ytterligere 2 timer ved 80°. Man inndamper løsningen og omsetter resten med 25 ml eddiksyre. Etter 3-timers røring ved 120° inndamper man reaksjonsblandingen til tørrhet og fordeler resten mellom metylenklorid og mettet natrium-bikarbonatlønsing. Den organiske fasen fraskilles og tørkes over magnesiumsulfat. Ved omkrystallisering fra eddikester får man (R,S)-8klor-l-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-ll,13a-dihydro-9H-imidazo fl,5-a7pyrrolo-f2 ,l-c7 fl,47benzodiazepin-9-on med smp. 250-252°.

Eksempel 48

Man omsetter en suspensjon av 10,18 g (40,6 mmol) (S)-6-klor-1, 2,3, lla-tetrahydro-5H-pyrrolo/"2 , 1- cJ fl, 47benzodiazepin-5,11(10H)-dion i 35 ml tørt N,N-dimetylformamid ved -20° til -30° under røring med 1,77 g (40,6 mmol) natriumhydrid (55-pros. oljedispersjon), rører i 30 min. ved øvre temperatur og drypper deretter ved -70° en løsning av 10,74 g (40,6 mmol) fosforsyredifenylesterklorid i 8 ml tørt N,N-dimetylformamid. Etter 20-minutters røring i aceton/tørrisbad gir man dråpevis en løsning av 5 g (40,6 mmol) 2-isocyanometyltiofen i 5 ml tørt N,N-dimetylf ormamid og deretter en løsning av 4,56 g (40,6 mmol) kalium-tert.-butylat i 12 ml tørt N,N-dimetylformamid ved -70° til -55°. Man lar oppvarme til romtemperatur, nøytraliserer med 2,5 ml iseddik, heller i 300 ml vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. De organiske uttrekk vaskes fire ganger med vann, tørkes over magnesiumsulf at og inndampes. Ved kromatografering på kiselgel under eluering med eddikester og omkrystallisering fra acetonitril får man (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-

(2-tienyl)-9H-imidazo fl, 5-a7pyrrolo fl ,l-c7 A, Ajhenzo-diazepin-9-on med smp. 226-227°.

Eksempel 49

Man omsetter en suspensjon av 9,12 g (40,6 mmol) 6-klor-3,4-dihydro-4-metyl-2H-l,4-benzodiazepin-2,5(1H)-dion i 35 ml tørt N,N-dimetylformamid ved -20 til -30° under røring med 1,77 g (40,6 mmol) natriumhydrid (55-pros. oljedispersjon), rører ennå i 30 min. ved øvre temperatur og drypper deretter ved -70° en løsning av 10,74 g (40,6 mmol) fosforsyredifenylesterklorid i 8 ml tørt N,N-dimetylformamid. Etter 20-minutters røring i aceton/tørrisbad gir man dråpevis en løsning av 5 g (40,6 mmol) 2-isocyanometyltiofen i 5 ml tørt N,N-dimetylformaid og deretter en løsning av 4,56 g (40,6 mmol) kalium-tert.-butylat i 12 ml tørt N,N-dimetylformamid ved -70 til -55°. Man lar oppvarmes til romtemperatur, nøytraliserer med 2,5 ml iseddik, heller i 300 ml vann og ekstraherer tre ganger med metylenklorid. De organiske uttrekk vaskes fire ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Man kromatograferer resten på kiselgel under eluering med eddikester. Ved omkrystallisering fra acetonitril får man 7-klor-4,5-dihydro-5-metyl-3-(2-tienyl)-6H-imidazo-fl, 5-a7 fl, 4.7benzodiazepin-6-on med smp. 222-223°.

Eksempel 50

a) 18,0 g (64,8 mmol) 7-klor-4,5-dihydro-3-hydroksymetyl-5-metyl-6H-imidazo/l, 5a_7 fl, 47benzodiazepin-6-on , 75 g

mangandioksyd og 700 ml metylenklorid ble rørt 1,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet. Ved omkrystallisering av resten fra alkohol får man 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazoA, 5-a_7 fl, 47-benzodiazepin-3-karboksaldehyd med smp. 204-205°.

b) En suspensjon av 5,51 g (20 mmol) 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/~L , 5-a7 A , 4/^-benzodiazepin-3-kar boksaldehyd, 2,23 g (26,6 mmol) O-metylhydroksylaminhydro-klorid og 75 ml vann omsettes ved romtemperatur dråpevis med en løsning av 7,67 g (26,6 mmol) natriumbikarbonat i 65 ml vann. Man tilsetter ennå 40 ml metanol og rører blandingen i 8 timer ved 70°. Man heller så på 700 ml vann, suger av suspensjonen og løser filterresten i metylenklorid. Man tørker løsningen over magnesiumsulfat og inndamper denne. Ved kromatografering på kiselgel under eluering med eddikester og omkrystallisering fra eddikester får man 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/1, 5- aJfl, 4jhe nzodiazepin-3-karboksaldehyd O-metyloksim med smp. 173-174°.

Eksempel 51

En blanding av 6,50 g (20 mmol) 1-/7*8-f luor-5, 6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/l,5-a_7/l, 4_7benzodiazepin-3-yl.7kar-bonyljimidazol, 50 ml N,N-dimetylformamid og 2,10 g (20 mmol) metoksyacetamidoksjm ble over natten rørt ved 100°. Etter avdampning av løsningsmiddelet ble resten oppløst i metylenklorid og vasket med vann. man tørker den organiske løsning over magnesiumsulfat og inndamper denne. Ved kromatografering av resten på kiselgel under eluering med eddikester og omkrystallisering fra metylenklorid og eddikester får man 8-fluor-4,5-dihydro-3-(3-metoksymetyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-metyl-6H-imidazo/l,5-a_7/l,4 Jbenzodiazepin-6-on med smp. 192-194°.

Eksempel 52

En blanding av 6,80 g (20 mmol) l-/"/7-klor-5, 6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/l,5-a7/"l,47benzodiazepin-3-yl_7kar-bonyl_7imidazol, 50 ml N, N-dimetylf ormamid og 2,10 g (20 mmol) metoksyacetamidoksim ble over natten rørt ved 100°. Løsningen ble så inndampet og resten fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Ved kromatografering av resten på kiselgel under eluering med eddikester og omkrystallisering fra metylenklorid og eddikester får man 7-klor-4,5-dihydro-3-(3-metoksymetyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5-metyl-6H-imidazo/~l,5-a_?/"l,4_7benzodiazepin-6-on med smp. 213-215°.

Eksempel 53

6,80 g (20 mmol) l-/"/7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/"l, 5-a7/_~l, 47benzodiazepin-3-yl7karbonyl7imidazol, 50 ml N,N-dimetylformamid og 3,2 g 820 mmol) heptan-karboksylsyre-amidoksim ble rørt over natten ved 100°. Løsningen ble så inndampet, og resten oppløst i metylenklorid. Man vasker den organiske løsning med vann og avdamper løsningsmiddelet. Ved kromatografering av resten på kiselgel under eluering med eddikester og deretter omkrystallisering fra eddikester får man 7-klor-3-(3-heptyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-5-metyl-6H-imidazo-£1, 5-a_7/_"l, 4_7benzodiazepin-6-on med smp. 108-110°.

Eksempel 54

9,93 g (27 mmol) 1- ff( S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-a_7pyrrolo/J"2 , l-cj/l, 4_/benzodiazepin-l-yl_7karbonyl_7imidazol, 40 mml N, N-dimetylf ormaid og 3,50 g (30,7 mmol) cyklobutankarboksylsyreamidoksim ble rørt i 2 timer ved 90°. Løsningsmiddelet blir så avdampet og erstattet med eddiksyre. Etter 2-timers røring ved 120° blir løsningen inndampet til tørrhet og resten fordelt mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonatløsning.. Den organiske fasen avskilles, tørkes over magnesiumsufat og inndampes. Ved kromatografering på kiselgel under eluering med eddikester får man (S)-8-klor-l-(3-cyklobut-yl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-ll,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/1, 5-a_7pyrrolo/"2 , l-c_7Z~l, 4_7benzodiazepin-9-on med smp.

183-185°.

Eksempel 55

5,50 g (19 mmol) (S)-10,11,12,12a-tetrahydro-8-okso-8H-imidazo/1, 5-a_7pyrrolo/2 , l-c7tieno/2 , 2- tJ fl, 4_7-diazepin-l-

karboksylsyre, 30 ml N,N-dimetylformamid og 3,08 g (19 mmol) N,N'-karbonyldiimidazol ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Deretter ble 1,40 g (19 mmol) acetamidoksim tilsatt og rørt ytterligere 2 timer ved 70°. Man heller i 400 ml vann, rører i løpet av 20 min., suger av og tørker filterresten. 4,49 g av det slik erholdte produkt ble rørt i 40 ml iseddik i 1,5 timer ved 110°. Man inndamper løsningen og fordeler resten mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonatløsning. Den organiske fasen skilles fra, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved omkrystallisering av resten fra eddikester får man (S)-10,11,12,12a-tetrahydro-l-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5yl)-8H-imidazo/*l, 5-a7pyrrolo/"2 , l-c_7tieno/2 , 3-f_7diazepin-8-on med smp. 166-167°.

Eksempel 56

a) 9,60 g (30 mmol) etyl 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/l, 5- aJ fl, 4_7benzodiazepin-3-karboksylat ble

oppvarmet med 20 ml hydrazinhydrat i 50 ml etanol i 2 timer ved tilbakeløp. Man inndamper fra ca. 30 ml og fortynner resten med vann. Man suger av suspensjonen og får 7-klor-5, 6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/l, 5-a_7 fl, 47-benzodiazepin-3-karboksyhydrazid med smp. 288-290°.

b) 9,0 g (33,3 mmol) 7-klor-5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/<l>,5-a<_>7/l,4_7benzodiazepin-3-karboksyhydrazid ble

oppvarmet sammen med 62 ml (339 mmol) ortoeddiksyre-tri-etylester i 250 ml etanol i 1 time under tilbakeløp til koking. Man inndamper så på ca. 70 ml, fortynner med 100 ml eddikester og avkjøler i isbad. Ved avsuging av det utfelte produkt og vasking med eddikester får man N'-/~(E/Z)-l-etoksyetyliden_7-7-klor-5, 6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/1, 5- aj fl, 4_7-benzodiazepin-3-karboksyhydrazid med smp. 244-245°.

c) 3,50 g (25,3 mmol) N1 - f( E/Z)-l-etoksyetyliden_7-7-klor-5 , 6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/l, 5-aJ7 fl, 47-benzodiazepin-3-karboksyhydrazid ble oppvarmet i 30 ml n-buta- noi med 6 ml 1, 8-diazabicyklo/3 , 4 , 0_7undek-7-en over natten under tilbakeløp til koking. Etter inndampning av løs-ningsmiddelet oppløser man resten i metylenklorid og vasker løsningen to ganger med vann. Man tørker over magnesiumsulfat og inndamper. Ved kromatografering av resten på kiselgel under eluering med metylenklorid og 5% metanol og omkrystallisering fra metylenklorid og eddikester får man 7-klor-5,6-dihydro-3-(5-metyl-l,3,4-oksa-diazol-2-yl) - 5-metyl-6H-imidazo/"l, 5-a_7/l, 47benzodiazepin-6-on med smp. 254-255°.

Eksempel 57

En blanding av 11,0 g (30 mmol) l-/7_( S )-8-klor-ll, 12 ,13 , - 13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidazo/l, 5-a7pyrrolo/2 , l-c_7-£l, 47benzodiazepin-l-yl_7karbonyl7imidazol, 50 ml N, N-dimetylf ormamid og 4,35 g (34 mmol) cyklopentankarboksyl-syreamidoksim ble rørt i 3 timer ved 85°. Man avdamper så løsningsmiddelet og oppvarmer resten med 50 ml eddiksyre i løpet av 1,5 timer til 115°. Man inndamper og fordeler resten mellom metylenklorid og mettet natrium-bikarbonatløsning. Den organiske fasen avskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Ved omkrystallisering fra eddikester og heksan får man (S)-8-klor-l-(3-cyklo-pentyl-1,2,4-oksadiazol-5-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo/1, 5-a_7pyrrolo/"2 , l-c_7 D-, 4Jbenzodiazepin-9-on med smp. 177-178°.

Eksempel 58

a) 6,4 g 3 , 4-dihydro-4-metyl-2H-tieno/~3 , 2- e. J O-, 4y"diazepin-2,5(lH)-dion ble suspendert i 640 ml kloroform. Man gir

etterhverandre 47,6 ml N,N-dimetyl-p-toluidin og 9,45 ml fosforoksyklorid og oppvarmer under røring 15 timer ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles og røres med 1 1 mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning 30 min. intensivt. Den organiske fasen fraskilles og den vandige fasen ekstraheres ennå to ganger med kloroform. Kloroformekstraktene tørkes med natriumsulfat og løsnings-

middelet avdestilleres i vakuum. Resten inneholder rått 2- klor-3 , 4-dihydro-4-metyl-2H-tieno//3 , 2- eJ fl, 4_7"diazepin-5-(5H)-on, blandes med N,N-dimetyl-p-toluidin.

Ved tildrypping av en løsning av 9,2 g isocyaneddiksyre-tert.-butylester i 20 ml dimetylformamid til en løsning av 7,24 g kalium-tert.-butoksyd i 250 ml dimetylformamid ved

-10 til -5° tilberedes en løsning av isocyaneddiksyre-tert.-butylester-kaliumsalt. Denne løsning tildryppes ved -10° den ovenfor beskrevne blanding av rått 2-klor-3,4-dihydro-4-metyl-2H- tieno/_~3 , 2-e_7 fl, 4_7diazepin-5 ( 5H ) - on og N,N-dimetyl-p-toluidin. Den røres ytterligere 30 min. ved -5° og 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omsettes så ved 0° med 4,9 ml iseddik og helles i 5 1 mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning. Man ekstraherer tre ganger med eddikester og to ganger med kloroform. De organiske faser vaskes med mettet natriumklorid-løsning og tørkes over natriumsulfat. Løsningsmiddelet og hoveddelen av N,N-dimetyl-p-toluidiner avdestilleres i høyvakuum. Resten kromatograferes på kiselgel. Med en blanding av kloroform og etanol (98,8:1,2) elueres tert.-butyl 5 , 6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo fl, 5-a_7tieno-fl, 3- fj£l, 4_7diazepin-3-karboksylat. Resten fra eluatet krystalliseres fra eddiksyreetylester og diisopropyleter. Man får farveløse krystaller av t-butyl 5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/l, 5-aJ-tieno/_"2 , 3-f_7 fl, 4J7diazepin-3- karboksylat med smp. 178-179°. b) 7,2 g tert.butyl 5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo-fl, 5-aJ7tieno/2 , 3- fJ fl, 4_/diazepin-3-karboksylat ble oppløst under iskjøling i 100 ml trifluoreddiksyre og fikk stå 90 min. ved romtemperatur. Løsningen ble så inndampet i vakuum og resten krystallisert fra eddiksyretylester og dietyleter. Man får 6,65 g rått 5,6-dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/l, 5-a_7tieno/r2 , 3-f 7 fl, 4_7diazepin-3-karboksylsyre. c) 6,65 g dihydro-5-metyl-6-okso-4H-imidazo/l, 5-a_7tieno-f2 , 3- fJ fl , 4_7diazepin-3-karboksylsyre ble suspendert i 200 ml dimetylformamid. Under røring gir man 4,6 g karbonyldiimidazol dertil og rører 75 min. ved romtemperatur. Man tilsetter så 3,0 g cyklopropankarboksylsyreamidoksim og oppvarmer under røring 13 timer til 80° og 2,5 timer ved 120°. Man heller reaksjonsblandingen i 4 1 mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstraherer tre ganger med hver 800 ml eddiksyreetylester. De organiske ekstrak-ter vaskes med mettet natriumklorid-iøsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Resten kromatograferes ved kiselgel. Med en blanding av kloroform og etanol (99,4:0,6) ble 3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksdiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo//l ,5-aJrtieno/"2,3-f7//l,4 7diazepin-6-on eluert. Dette ble omkrystallisert fra eddiksyreetylester, smp. 204-205°.

Eksempel 59

a) I 1,4 1 diklormetan ble etter hverandre 44,3 g cyan-eddiksyre og 59,2 g sarkosinetylester oppløst. Til denne

løsningen drypper man innen 15 min., ved 15-20°, en løsning av 114 g dicykloheksylkarbodiimid i 1,1 1 diklormetan og rører ennå 1 time ved romtemperatur og deretter 30 min. ved 5°. Det utfelte dicykloheksylurea ble av-filtrert og filtratet ble inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i toluen og kromatografert med kiselgel. Med tolu-en/eddiksyreetylester 2:1 ble oljeaktig N-(cyanacetyl)-sarkosinetylester eluert.

b) Til en suspensjon av 30,7 g 2,5-dihydroksy-l,4-ditian i 600 ml etanol ble 74,5 g n-(cyanacetyl)-sarkosin-etylester

tilsatt. Suspensjonen ble oppvarmet til 50°, hvorpå en blanding av 10 ml piperidin og 20 ml trietylamin tildryppes. Så røres den erholdte blanding 2 1/4 time ved 75°.

En liten mengde uløselig materiale ble således bortfil-trert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Resten opp-løses i 2% etanol inneholdende kloroform og kromatografert med kiselgel. Med kloroform-etanol 98:2 elueres rått 3,4-dihydro-4-metyl-2H-tieno/"2 , 3-e//l, 47-diazepin-2 , 5 (1H)-dion. Etter oppkoking i toluen/kloroform får man krystal ler med smp. 235-238°. Et fra etanol omkrystallisert mønster smelter ved 238-239°.

c) Fra 8,0 g 3 , 4-dihydro-4-metyl-2H-tieno/"2 , 3-eJ fl, 47-diazepin-2,5(1H)-dion får man analogt med den i eksempel 58a)

beskrevne fremgangsmåte 5,6-dihydro-5-metyl-4-okso-4H-imidazo/1,5-a7tieno/3, 2- tJ fl ,47diazepin-7-karboksylsyre-tert-butylester med smp. 199-200° (omkrystallisert fra dietyleter-diisopropyleter).

d) Fra 6,1 g 5 , 6-dihydro-5-metyl-4-okso-4H-imidazo//l, 5-a_7-tieno/~3,2-f7/~l,47diazepin-7-karboksyl syr e-t er t-bu ty les ter

får man analogt med den i eksempel 58b) beskrevne fremgangsmåte 5 , 6-dihydro-5-metyl-4-okso-4H-imidazo/~l, 5-a7-tieno/3,2-f7/l, 4jdiazepin-7-karboksylsyre med smp. (spaltning) 262-263° (omkrystallisert fra eddiksyreetylester).

e) Fra 4,9 g 5,6-dihydro-5-metyl-4-okso-4H-imidazo-fl,5-a7tieno/3,2-f7 fl,47diazepin-7-karboksylsyre får man

analogt med den i eksempel 58c) beskrevne fremgangsmåte 7—(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo/~l, 5-a7tieno/~3 , 2-f_7/"l, 47diazepin-4-on med smp. 194-195° (omkrystallisert fra eddiksyreetylester/-diisopropyleter).

(S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-metyl-l,2,4-oksa-diazol-5-yl)-9H-imidazo//l,5-a7pyrrolo//2,l-c7A,4Jbenzodiazepin-9-on kan som i de etterfølgende eksempler A og B som virkestoff for fremstilling av farmasøytiske preparater anvendes:

Eksempel A

Det fremstilles på vanlig måte tabletter med følgende sammensetning:

Eksempel B

Det fremtilles på vanlig måte kapsler med følgende sammensetning:

De nedenfor oppførte forbindelser med formel I kan i stedet for (S)-8-klor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-metyl-I, 2,4-oksadiazol-5-yl)-9H-imidazo/l,5-a7pyrrolo-[ 2 , 1- cJ-II, 4_7benzodiazepin-9-on anvendes som virkemiddel som i de ovenfor anførte eksempler A og B: (S)-8-klor-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-metyl-l,-2,4-oksadiazol-5-yl)-9H-imidazo/l, 5-a_7pyrrolo-/_2 , 1- cJ - £1, 4_7benzodiazepin - 9-on ,

(S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-1-(3-metyl-l,2,4-oksa-diazol-5-yl)-9H-imidazo/l,5-aJ7pyrrolo/J2,l-c_7/l,4 _/benzodiazepin-9-on,

(S)-8-klor-12,12a-dihydro-l-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-9H,llH-azeto/2,l-c_7imidazo/'l,5-a_7/l,4Jbenzodiazepin-9-on,

(S)-12,12a-dihydro-l-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-8-(trif luormetyl)-9H , llH-azeto/2 , l-c7imidazo fl , 5-&] fl, 4jbenzodiazepin-9-on,

7-klor-3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5,6-di-hydro-5-metyl-4 H-imidazoA,5-aj fl,4Jbenzodiazepin-6-on,

(S)-8-klor-l-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H ,HH-azeto/2,l-c7imidazo/l,5-aJ/l, 4_7-benzodiazepin 9-on,

(S)-8-klor-l-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl )-ll,12,-13 ,13a-tetrahydro-9H-imidazo/l, 5-aJpyrrolo/"2 ,1-cJ A , 47-benzodiazepin-9-on og

3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-8-fluor-5,6-di-hydro-5-metyl-4H-imidazoA,5-aj A,4jbenzodiazepin-6-on.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel

hvori A sammen med de to med a og ^betegnede karbonatomer betyr en av gruppene

og den stiplede linje i tilfellene (1), (2) og (4) betyr en dobbeltbinding og hvor R <1> betyr en heterocyklisk gruppe som kan være (a) en 5-leddet aromatisk, over et C-atom bundet heterocyklisk gruppe som inneholder oksygen, svovel eller gruppen 8 8 >NR , hvor R betyr hydrogen eller lavere alkyl, og som eventuelt inneholder ytterligere ett eller to nitrogenatomer som ringmedlemmer, eller (b) en 5-leddet aromatisk, over et nitrogenatom bundet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder ytterligere ett eller to nitrogenatomer som ringmedlemmer, eller (c) en 6-leddet aromatisk, over et karbonatom bundet heterocyklisk gruppe som inneholder opptil tre nitrogenatomer som ringmedlemmer, og at den hetercykliske gruppe kan være usubstituert eller substituert på et karbonatom med lavere alkyl, ( C^- C^)-cykloalkyl, trifluormetyl, fenyl, amino, lavere alkylamino, lavere alkoksy-lavere alkyl eller hydroksy, eller gruppen 6 7 2 3 -C(R )=NOR (B), R betyr hydrogen og R hydrogen 2 3 eller lavere alkyl eller R og R sammen dimetylen, 4 5 trimetylen, eller propenylen, R og R henholdsvis hydrogen, halogen, trifluormetyl, cyano, nitro, amino eller lavere alkyl, R betyr hydrogen eller lavere alkyl og R 7 lavere alkyl, hvorved forbindelsene med formel I med hensyn til det med y betegnede karbonatom kan utvise (S)-eller (R,S)-konfigurasjonen, når R 2 og R 3 sammen betyr dimetylen, trimetylen eller propenylen, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man, utgående fra en forbindelse med den generelle formel

hvori R 2 , R 3 og A har de ovenfor nevnte betydninger og Q den etterfø lgende oppførte betydning, (d) omsetter en forbindelse med formel II, hvori Q betyr 6 6 gruppen -COR (a) og R betyr hydrogen eller lavere alkyl, med en forbindelse med den allmenne formel 7 7 H2 NOR (III), hvor R betyr lavere alkyl, eller (e) omsetter en forbindelse med formel II, hvor Q betyr gruppen -C(R <6> )=NO H (b) og R <6> betyr hydrogen eller lavere alkyl, i nærvær av en base med en forbindelse med den generelle formel X'-R 7 (IV), hvor R 7betyr lavere alkyl og X <1> betyr en avgangsgruppe, eller (f) cykliserer en forbindelse med formel II, hvor Q betyr gruppen

Y og Y' betyr henholdsvis et oksygen- eller svovelatom, Z 8 8 betyr et oksygenatom eller gruppen -NR -, R betyr hydrogen eller lavere alkyl, Z <1> betyr et svovelatom eller, gruppen -NH-, R betyr hydrogen, lavere alkyl, (C^ -Cg)-cykloalkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl eller hydroksy, R' betyr hydrogen, lavere alkyl, (C^ -Cg)-cykloalkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl eller fenyl, R" betyr hydrogen, lavere alkyl, ( C^- C^)-cykloalkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl, trifluormetyl eller fenyl og R <111> betyr hydrogen, lavere alkyl, (C-.-C,)-cykloalkyl eller lavere alkoksy-lavere alkyl, og eventuelt dehydrogenerer, eller (g) cykliserer en forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen -CONHNH-COR" (g <1> ) og R" har den ovenfor oppførte betydning, i nærvær av fosforpentasulfid, ammoniakk eller et lavere, primært alkylamin, eller (h) omsetter en forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen -C=N-0 (n) med en eventuelt med lavere alkoksy substituert lavere alkylnitril, en (C3 -Cg)-cykloalkylnitril eller med eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl eller ( C^- C^)-cykloalkyl mono-eller disubstituert etylen eller acetylen, eller omsetter en forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen -CN (o), med en eventuelt med lavere alkoksy substituert lavere alkylnitriloksyd eller en (C3 -Cg)-cykloalkylnitriloksyd og eventuelt dehydrogenerer den erholdte forbindelse, eller (i) omsetter en forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen -CH=0 (p), -CH=NR<81> (q) eller -N=CHR <IV> (r), R81 betyr lavere alkyl og RIV betyl lavere alkyl, (C-.-C, )-cykloalkyl eller lavere alkoksy-lavere alkyl, i nærvær av en base med p-toluensulfonylmetylisocyanid, eller (j) cykliserer en forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen

R, R' og R''' har de ovenfor anførte betydninger og RV betyr hydrogen, lavere alkyl, ( C^- C^)-cykloalkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl eller lavere alkoksy, og eventuelt dehydrogenerer den erholdte forbindelse, eller (k) omsetter en forbindelse med formel II, hvori Q betyr gruppen -CO-NH-CH2 -C=C-R <VI> (x) og R <VI> betyr hydrogen, (Cj^-Cg )-alkyl eller lavere alkoksy-(C^ -Cg)-alkyl, med kvikksølv-(II)-acetat, eller det at man

(1) omsetter en forbindelse med den generelle formel

2 3 hvor X" betyr en avgangsgruppe og R , R og A har de ovenfor anførte betydninger, i nærvær av en base med en isonitril med den generelle formel

hvor R"*" har den ovenfor anfø rte betydning, og at man (m) hvis ønsket overfører den erholdte forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at A betyr gruppen (1), at den heterocykliske gruppe er usubstituert eller substituert på et karbonatom med lavere alkyl, trifluormetyl, fenyl, amino, lavere alkylamino eller hydroksy, og at man arbeider i henhold til variantene (d)-(j), (1) og (m).

3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at A betyr gruppen (1), at den heterocykliske gruppe er substituert på et karbonatom med (C3 -Cg)-cykloalkyl eller lavere alkoksy-lavere alkyl, og at man arbeider i henhold til variantene (d)-(j), (1) og (m).

4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakter i- sert ved at R"'" hverken betyr i 3-stilling med (C^ -C^ )-alkyl substituert 1,2,4-oksadiazol-5-yl eller i 5-stilling med (C,-C~ )-alkyl substituert 1,2,4-oksadia-zol-3-yl nåo r A betyr gruppen (1), R 2 betyr hydrogen, R <3> betyr hydrogen eller metyl, en av R 4 og R 5betyr hydrogen og den andre betyr hydrogen, klor, fluor eller nitro.

5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at R <1> betyr -C(R6)=NOR7 eller eventuelt en med lavere alkyl, (C^ -Cg)-cykloalkyl eller trifluormetyl substituert 5-leddet, aromatisk, heterocyklisk gruppe, som inneholder et oksygenatom eller et svovelatom og en eller to nitrogenatomer som ringmedlemmer, R 6 betyr hydrogen eller lavere alkyl og R <7> betyr lavere alkyl.

6. Fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved at R betyr hydrogen henholdsvis at den heterocykliske gruppe er bundet over et karbonatom som ligger ved siden av to heteroatomer.

7. Fremgangsmåte i henhold til krav 5, karakterisert ved at R" <*> " betyr en eventuelt med lavere alkyl eller (C0 -C,)-cykloalkyl substituert 1,2,4-oksa-diazol-3-yl-, 1,2,4-oksadiazol-5-yl- eller 1,3,4-oksadia-zol-2-yl-gruppe.

8. Fremgangsmåte i henhold til krav 7, karakterisert ved at R"^ betyr 3-metyl-l, 2 , 4-oksadiazol-5-yl eller 3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl.

9. Fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1-8, karakterisert ved at R 2 betyr hydrogen 3 2 3 og R betyr lavere alkyl, eller R og R sammen betyr dimetylen eller trimetylen, og at de med hensyn til det med Y betegnede karbonatom utviser (S)-konfigurasjonen når R <2> og R 3 sammen betyr dimetylen eller trimetylen.

10. Fremgangsmåte i henhold til et av kravene 1-9, karakterisert ved at A betyr gruppen (1), 4 5 R betyr hydrogen, halogen eller trifluormetyl og R betyr hydrogen eller halogen.

11. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 7-klor-3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oks ad iazol-5-yl)-5, 6-dihydro-5-metyl-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on.

12. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller (S)-8-klor-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-metyl-l,-2,4-oksadiazol-5-yl)-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo-[2,1-c]-[1,4]benzodiazepin-9-on, (S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-(3-metyl-l,2,4-oksa-diazol-5-yl)-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c][l,4]benzodiazepin-9-on, (S)-8-klor-12,12a-dihydro-l-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-9H,llH -azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-9-on, (S)-12,12a-dihydro-l-(3-metyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-8-(trifluormetyl)-9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepin-9-on, 7-klor-3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-5,6-di-hydro-5-metyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-6-on, (S)-8-klor-1-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin 9-on, (S)-8-klor-1-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-11,12,-13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2, 1-c ] [1,4]-benzodiazenin-9-on eller 3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oksadiazol-5-yl)-8-fluor-5,6-di-hydro-5-metyl-4H-imidazo/1, 5- aj fl,47benzodiazepin-6-on.

13. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I som definert i krav 1, hvori R" <*> " betyr i 3-stilling med (C^ -C^ )-alkyl substituert 1,2,4-oksadiazol-5-yl eller i 5-stilling med (C-^ -C.^ )-alkyl substituert 1,2,4-oksadiazol-3-yl, A betyr gruppen (1), R <2> betyr 3 4 hydrogen, R betyr hydrogen eller metyl, en av R og R^ betyr hydrogen og den andre betyr hydrogen, klor, fluor eller nitro, i henhold til fremgangsmåtevariantene (h) eller (1).

14. Forbindelser med den generelle formel

hvori Q betyr gruppen

-COCO-R <1> '' eller -CONH-N=C (R )-COR <V> , R2, R3 og A har de i krav 1 oppførte betydninger og Y og Y' betyr henholdsvis et oksygen- eller et svovelatom, Z betyr et oksygenatom 8 8 eller gruppen -NR -, R betyr hydrogen eller lavere alkyl, Z <1> betyr et svovelatom eller gruppen -NH-, R betyr hydrogen, lavere alkyl, (C^ -Cg)-cykloalkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl eller hydroksy, R' betyr hydrogen, lavere alkyl, (C^ -Cg)-cykloalkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl eller fenyl, R" betyr hydrogen, lavere alkyl, (C3 -Cg )-cykloalkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl., trif luormetyl eller fenyl, ogR' ' <1> betyr hydrogen, lavere alkyl, (C-.-C, )-cykloalkyl eller lavere alkoksy-lavere alkyl,

81 IV R betyr lavere alkyl, R betyr lavere alkyl (C,- V Cg)-cykloalkyl eller lavere alkoksy-lavere alkyl, R betyr hydrogen, lavere alkyl, (C-.-C,)-cykloalkyl eller VI lavere alkoksy-lavere alkyl eller lavere alkoksy og R betyr hydrogen, (C^ -Cg)-alkyl eller lavere alkoksy-(Cj^-Cg )-alkyl.