CS249146B2

CS249146B2 - Method of new imidazodiazepine's derivatives production

Info

Publication number: CS249146B2
Application number: CS85295A
Authority: CS
Inventors: Walter Hunkeler; Emilio Kyburz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1984-01-19
Filing date: 1985-01-16
Publication date: 1987-03-12
Also published as: ES8605791A1; ATE110726T1; IL74070A0; FI850191A0; EP0150040A3; FI850191L; DOP1985004334A; DK24585A; NZ210850A; HUT36796A; MC1640A1; HU195818B; NO850232L; ES539663A0; PT79845B; JPH0657710B2; PH21052A; DE3587913D1; CA1252462A; DK24585D0

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů imidazodiazepinu.

Bylo zjištěno, že nové deriváty imidazodiazepinu obecného vzorce I

v němž

A společně s oběma atomy uhlíku označenými písmeny a a β znamenají některou ze skupin (1), (2), (3) a (4)

(3)

(4) a přerušovaná čára v příípadech vzorců (1), (2) a (4) označuje příítomnost dvojné vazby,

R¹ znamená 5-člennou, aromatickou, přes atom uhlíku vázanou heterocyklickou skupinu, která obsahuje atom kyslíku, atomy síry \ nebo skupinu NR⁸, vve které R⁸ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a popřípadě ještě jeden nebo dva atomy dusíku jako členy kruhu nebo

5-člennou, aromatickou, přes atom dusíku vázanou heterocyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje ještě jeden nebo, dva přídavné atomy dusíku jako· členy kruhu, přičemž obě tyto skup*ny jsou popřípadě na jednom atomu uhlíku substituovány alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminoskupinou, alkylamino- skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkýlovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části nebo hydroxyskupinou, nebo znamená skupinu vzorce B

C(rBj=nOR7 (B) kde

RB znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a

R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

R² znamená atom vodíku a

R³ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo

R2 a R³ znamenají společně dimethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo¹ propenylenovou skupinu,

R⁴ a R⁵ znamenají atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž sloučeniny vzorce I mají, pokud jde o atom uhlíku označený písmenem „y“, konfiguraci (S) nebo (R,S), jestliže R2 a R3 znamenají společně dimethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propenylenovou skupinu, a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, mají cenné farmakodynamické vlastnosti.

Předmětem předloženého vynálezu je dále popsaný způsob výroby sloučenin shora uvedeného, a definovaného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami.

Sloučeniny obecného· vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako· účinné složky léčiv.

Výraz „alkylová skupina“ označuje přímé nebo rozvětvené nasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku jako· je skupina methylová, skupina ethylová, skupina n-propylová, skupina isopropylová, skupina n-butylová, skupina sek. butylová, skupina terc.butylová apod.

Výraz „cykloalkylová skupina“ označuje cyklické nasycené uhlovodíkové skupiny, jako je cyklopropylová skupina apod., které obsahují 3 až 7 atomů uhlíku.

Výraz „alkoxyykupina“ označuje alkylové skupiny vázané přes atom kyslíku, které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku, jako je isopropoxyskupina apod.

Výraz „alkoxyalkylová skupina“ označuje skupiny obsahující v alkylové i alkoxylové části 1 až 7 atomů uhlíku, jako¹ je meVýraz „5členná aromatická heterocykthoxymethylová skupina apod.

Výraz „5členná aromatická heterocyklická skupina“ znamená:

a) ččlennou, aromatickou, přes atom uhlíku, výhodně přes atom uhlíku sousedícím s heteroatomem, vázanou heterocyklickou skupinu, která obsahuje atom kys\ líku, atom síry nebo skupinu NR⁸, ve které R⁸ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a popřípadě ještě jeden nebo dva atomy dusíku, jako členy kruhu, například č-isoxazolylovou skupinu, 2-th'azolylovou skupinu, 2-imidazylylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazol-č-ylovou skupinu, l^^-oxadlazol^-ylovou skupinu, l,X,5-o-xadiazol-3-ylO'VOu skupinu, 1,3,4-thiadiazol-2-ylovou skupinu nebo 1,2,4--riazol-3-yl·yvyu skupinu nebo bj Sčlennou, aromatickou, přes atom dusíku vázanou heterocyklickou skupinu, která popřípadě ještě obsahuje jeden nebo dva přídavné atomy dusíku ja^lco členy kruhu, například l-pyrrolylovou skupinu nebo

1.3.4- triazyl-l-ylyзou skupinu.

Tyto aromatické, heterocyklické skupiny mohou být nesubstituovány nebo mohou být na· jednom atomu uhlíku substituovány alkylovou skupinou s 1 až 7 · atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluyrmethyloзyu skupinou, fenylovou skupinou, ^^skupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové i alkoxyloové části, nebo hydroxyskupinou, přičemž u skupin substituovaných hydroxyskupinyu je možná keto-enolová tautomerie.

R1 znamená výhodně skupinu —C(RB) = =NOR⁷, přičemž R6 znamená výhodně atom vodíku a R7 znamená •alkylo-vou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo· znamená ččlennou, aromatickou, heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden atom kyslíku , nebo jeden atom síry a jeden , nebo dva atomy dusíku jako členy kruhu a je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkyliovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou a výhodně je vázána přes atom uhlíku, který sousedí se dvěma heteroatomy. '

Při zvláště výhodném provedení postupu podle vynálezu se připravují sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená popřípadě alkylo-vou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou se 3 ,až 6 atomy uhlíku substituovanou

1.2.4- oxadiazoZ~Зyylзvou skupinu, 1,2,4-oxadiazyl-5-ylУ3Уu skupinu nebo · 1,3,4-oxadiazyl-2-ylyзou skupinu, přičemž jako zvláště výhodné možnosti významu uvedeného symbolu nutno uvést 3-methyl-l,2,4-oxadiazyl-č-ylyзyu skupinu a 3-cyklyprypyl-l,2,4-yχadiazylzč-ylyvyu skupinu.

Výhodně znamená symbol R² atom vodíku a R3 alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo R² a R3 znamenají společně dimethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu. Jestliže R² a R3 znamenají společně dimethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu, pak mají odpovídající sloučeniny vzorce I ve vztahu na atom

243146 uhlíku, který je označen písmenem χ, výhodně (S) -konfiguraci.

Jestliže symbol A znamená skupinu vzorce (1], pak R⁴ znamená výhodně atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu a R⁵ znamená výhodně atom vodíku nebo atom halogenu.

V rámci předloženého vynálezu je zcela zvláště - výhodným zástupcem skupiny látek, která je definována obecným vzorcem I:

7-chlor-3- (3 cyktopropyl-1,2,4-

-oxad'azol-5-yl ]-5,6-dihydro-5-methyl-4H-im.idazo[ 1,5 - a ] [ 1,4] benzodiazepin-Ď-un.

Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami vzorce I, vyráběnými postupem podle vynálezu, jsou následující sloučeniny:

(S J -8-chlor-7-f ^^-11,12,13,1^-tetrahydro-1- (r-methyl-1,2,4-hxa'diazol-5-yl]-9H-imida2h[ 1,5-a] pyrroio]2,1-c ] [ 1,11 benzodiazepin-9-on, [S)-8-brom-l.l1^2J^3,1ra-tetrahydro-1- (r-methyl-l,2,4-oxad^;azhl-5-yl)-9H-imidazo[l,5-a]pyrrhlo[2,l-7] [1,4]benzodiazepin-O-ein, (S]-8-7dlor-l1,12,13,13a-tetrahydro-1- (r-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl ] -9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo] 2,1-c ][ 1,4 ] benz7ďazepin-9-on, (S) -8-chlor-12,12a-dihydro-l-

- (r-methyl-l,2,4fOxadiazol-5-y1) -

-9H,llH-azeto [ 2,1-c Jimidazo[ 1,5-a- ] J 1,4] benzodiazepi^-9-on, (S) -12,12a,dihydro-l-

- (r-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) -

-8- (trifluormethyl) -9H,llH-azetCi[ 2,1-cJ im idazo [ 1,5-41 ] [ 1,4 ] be'nžoιdiazepin-g-hn, (S^-chlor-l-

- (r-cykloprhpyi-l,2,4-hxadi azol-5-yl ] -12,12a-dihydro-9H,llH-azeto- [ 2,1-c Jimidazo] 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-9-hn, (S ]-8-chlor-l- [ r-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazoi-5-yl )-11,12,13,13i-tetrahydho-9H-imidazh [ 1,5-a] pyrrolo] 2,1-c ][[ 1,4 ] benzodiazepin-9-on a

3--7-cyhlohropyl-l,2,hx>xadiazol-У-)lJ-8-fluor-5,6-dihydrh-5-methyl-4H-im’ dazoj 1,5-a ][ 1,4 ] benzodiazepln-S-on.

Dalšími výhodnými sloučeninami vyráběnými postupem podle vynálezu jsou následující sloučeniny vzorce I:

[R,S)-8-chlorf12,12a-dihydrh-lf

- (3-methyl-l,2,4-oxadiazhi-5-yl )-9H,llH-azeto[ 2,1-c ] imidazh- [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin-9-on,

8-foj-^r,^5,6idmyOo-5-methyl-r-

- [ r-methyl-l,2,4-oxadlazhl-r-yi )-4H-imidazo:[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-B-on,

7-7hiιíhl?-^-^,(^--^il^^^(^]rh-5-:metdy·i-3-

- (3-methyi-l,2,4-hxaciiazci-r-yi )-4H-imidazh [ 1,5-a ] [ 1,41 benzodiazepi n-6-on, [ R,SJ-7-fluor-ll, 12,13,13a-te trah ydro-1-

- (r-metdyl-l,2,4fOxadiazol-r-yl) -9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo- [ 2,1f7 ]{1,4] beinzodiazepin-9-on, (S)-8-lhloh-ll,12,13,13a-tetrahydrc-l-

- (r-methyl-l,2,4-hxadl·az'(cl-3-y 1) -9H - imidaz^ l,r-a]pyrroto[2,lfC][l,4Jben;h>d-azepin-9-on, (S )-8-chloc-ll,12,13,13a-tetrahydrιo-l-

- (r-ishpropyi-l,2,4-oxad-azO'l·r-yl) f9H-imidazO'[ 1,5-a ] pyyro-Ώι[2,1f7] [l,4jbenzodiazepin-9-on, (R,S ] -8-chlor-12,12a-dihydro-lf(5-methyl-l,3,4-oixadiazhl-2-yl)f9H,llH-azeth[ 2,1-c]'[1,4]be'nzod-zzpp.if9-9-ю^n, (S) -8-cdi(cr-12,12a-dihydlrh-l-

- [ l,r,4fhxadiazol-2-yl ] -9H,llH-azeth] 2,1f7 ] imidazh- [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzcdiazepin-9-on, (S)-8-chl(cr-ll,12,1r,13a-tetradydrc-l-

- [ír^-axadlazol^-yl) -9H-iiirdazo[ 1,5-a]pyrrolo]2,1-7] [1,4]benzodiazepnl-9-oιn, (S) -8-chloc-ll,12,13,1ra-tetrahydrh-l-

- (r-methyl-l,r,4-oxadiazol-2-yl) -91-I-imidaz^ 1,5-a Jpyryolhf [ 2,1-0 ] ] 1,4 ] benzhdiazepin-9-hn, (SJ-8-chlor-l-

- (r-ethyl·l,r,4-hxadiazol-2-yl) -ll,12,1r,13a-tetrahydro-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyyyhlh] 2,1-c] [ 1,4 ] benzodiazeρm-9-hn, (S)-8-chlor-12,12a-didydro-9-hχhl -9H,llH-azeto[ 2,1-c ] imidazo[ 1,5-a] [ 1,4 ] benzodiazepiin-1-karbhxaldehyd-0-metdylhx^!m a (S) -8-chloc-ll,12,13,13a-tetrahydrh-l-

- [ 5- (tyiliformethyl) -l,2,4-oxadiazol-3-yl ]-9H--midazo-l,r-a]pyryhlo- [ 2,1-c ][ 1,4 ] b enzcdiazepin-9-hn..

49 1415

Nehledě na shora uvedené sloučeniny, které jsou označeny jako výhodné, se předložený vynález zvláště týká způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž Ri neznamená ani v poloze 3 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou l,2,4-oxadiazol-5-ylovou skupinu, ani v poloze 5 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou 1,2,4-0xadiazol-3-ylovou skupinu, jestliže A znamená skupinu vzorce (1), R² znamená vodík, R³ znamená vodík nebo methylovou skupinu, jeden ze symbolů R⁴ a R⁵ znamená vodík a druhý z těchto symbolů znamená atom vodíku, chloru, fluoru nebo nitroskupinu.

Sloučeniny shora uvedeného a definovaného obecnéhoi vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se podle tohoto vynálezu vyrábějí tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V

(V) v němž

X“ znamená odštěpitelnou skupinu a

R², R³ a A mají shora uvedený význam, působí v přítomnosti báze isonitrilem obecného vzorce XX

CN—CHa—R¹ (XX) v němž

R¹ má shora uvedený význam, načež se získaná sloučenina vzJorce I popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

Při výhodném provedení postupu podle vynálezu se vyrábějí sloučeniny obecného vzorce I, v němž R¹ znamená v pioloize 3 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou l,2,4-oxadiazol-5-ylovou skupinu nebo v poloze 5 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou l,2,4-oxadiazol-3-ylovou skupinu, A znamená skupinu vzorce (1), R² znamená atom vodíku, R³ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze symbolů R⁴ a R⁵ znamená atom vodíku a druhý znamená atom vodíku, atom chloru, fluoru nebo nitroskupinu.

Výroba sloučenin obecného vzorce I postupem podle vynálezu se provádí o sobě známými metodami. Odštěpitelnou skupinou ve významu symbolu X“ v obecném vzorci V je výhodně snadno· odštěpitelná fosfinylová skupina, např. skupina vzorce (R¹⁰O)2POO—, ve které R¹⁰ znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu. Jako báze jsou vhodné například alkoxidy alkalických kovů, jako terc.butoxid draselný, a hyidridy alkalických kovů, jako liydrid sodný. Vhodnými rozpouštědly jsou například dimethylformamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran a podobně. Reakční teplota se pohybuje účelně mezi asi — 40 °C a teplotou místnosti.

Je-li to žádoucí, je možno sloučeninu vzorce I převádět na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou. Výroba takových farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami se provádí pomocí obvyklých metod. V úvahu přitom přicházejí jak soli s anorganickou, tak i soli s organickou kyselinou, například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, oxaláty, maleináty apod.

Sloučeniny obecných vzorců V а XX, které se používají jako výchozí látky, jsou známé nebo se mohou vyrábět analogicky jako- známí zástupci této skupiny látek.

Jak již bylo shora uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I nové. Tyto sloučeniny mají mimořádně cenné farmakodynammké vlastnosti a mají jen nepatrnou toxicitu. Jako společný znak mají uvedené sloučeniny výraznou afinitu к centrálním benzodiazepinovým receptorům a mají výrazné anxiolytické, antikonvulsivní, svalově relaxační a sedatívně-hypnotické vlastnosti.

Afinita sloučenin obecného vzorce I к centrálním benzodiazepinovým receptorům byla zjištěna metodou popsanou v Life Science 20, 2 101—2 110 (1977) a Science 198, 849—851 (1977). Podle této metody se zjišťuje potlačení vazby tritiovaného diazepamu na specifické benzodiazepinové receptury v mozkové kůře pomocí příslušných testovaných látek. Jako IC50 (50 % inhibiční koncentrace) se označuje ta koncentrace příslušné testované látky, která způsobí 50% potlačení specifické vazby trltiovaného potlačení specifické vazby tritiovaného diazepamu na specifické benzodiazepinové receptory mozkové kůry.

Centrální vlastnosti sloučenin obecného vzorce I vyráběných postupem podle vynálezu se mohou prokázat například v dále popsaném a pro vyjádření antikcnvulsivních vlastností obecně známém antitetrazjloivém testu.

Při tomto pokusu na zvířeti se aplikuje samičím exemplářům krys o hmotnosti 60 až 80 g orálně testovaná sloučenina a o 30 minut později se i. p. aplikuje 120 mg/kg Pentetrazolu, který u nechráněných pokusných zvířat vyvolává 1 až 4 minuty po injekci emprosthotonus a tonické křeče předních nebo/a zadních končetin. Na jednu dávku testované látky se používá 10 pokusných zvířat. Po spočítání chráněných pokusných zvířat se zj ŠLUje hodnota ED50 metodou probitů. ED50 je tou dávkou, která chrání 50 % pokusných zvířat před křečovým postižením, které bylo způsobeno aplikací Pentetrazolu.

V následující tabulce jsou shrnuty výsledky, které byly dosaženy za použití reprezentativních zástupců skupiny sloučc249146 nřn, která je definována obecným vzorcem I ve shora popsaných pokusech. Kromě toho obsahuje tabulka údaje týkající se a kutní toxicity některých z těchto sloučenin (DLso v mg/kg při jednorázovém orálním podání myším).

I

Sloučenina obecného vzorce I, v němž znamenají:

CH2CH2CH2 o

Ю

L-q Q

Ctí

4-J

O ’Й s íi

X ob s >

í-i φ 4-» tí φ 'ob r s d d

- > > л o o X o 5 tí S o § ^N ω φ ω zi 00

IQ Pí to

X

CM o cd co to to Рч o


00	CM	00
CD	oo	o
cd	cd	cd

co cd

CD 00 cd o

r4

IO

OJ cm

CD

1П

CM in to (to PÍ to řx<

tQ

X o bO

X o

Sloučenina obecného vzorce I, v němž znamenají:

oj

OJ E	OJ E	OJ E
£	O OJ	ω
E	E	E
O	O	O

Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat perorálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí ^!nebio· suspenzí. Aplikace se může provádět rovněž rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.

Za účelem přípravy farmaceutických přípravků se mohou sloučeniny vyráběné podle tohoto vynálezu zpracovávat spolu s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosnými látkami. Jako takové nosné látky se · mohou používat pro tablety, lakované tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle, například laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mas.tek, kyselina stearová nebo· její soli apod. Pro¹ měkké želatinové kapsle jsou vhodné jako· nosné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly apod. Podle skupenství účinné látky však nejsou pro měkké želatinové kapsle zapotřebí vůbec žádné nosné látky. Pro přípravu roztoků nebo sirupů se hodí jako nosné látky například veda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza apod. Pro· injekční roztoky se hodí jako nosné látky například veda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostPnné oleje apod. Pro¹ čípky se hodí jako· nosné látky například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly apod.

Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli k ovlivňování osmotického tlaku, pufry, povlékací prostředky a antLoxidLačiní prostředky. Tyto přípravky mohou rovněž obsahovat také ještě další terapeuticky cenné látky.

Jak již bylo· shora uvedeno, týká se předložený vynález rovněž léčiv, která obsahují sloučeninu vzorce I nebo· její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou. Vynález se rovněž týká způsobu přípravy takových léčiv. Tento· postup spočívá v tom, že se jedna nebo, více sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami a popřípadě jedna nebo· několik dalších terapeuticky cenných látek převede na galemckbu aplikační formu.

Jak již bylo· shora uvedeno, mohou se sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami používat k léčení popřípadě k profylaxi chorob a to zejména k odstranění křečových stavů a stavů strachu. Dávka se může pohybovat v širokých mezích a lze ji v každém individuálním případě přizpůsobit daným okolnostem. Obecně se při perorální aplikaci používá denní dávky od asi 0,01 mg do. 100 miligramů.

Následující příklady slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu, jeho rozsah však v žádném směru neomezují.

Příklad 1

K roztoku 25,07 g (100 mmolj (S)-6-chlcr-l,2,3,11a-tetrahydro-5H-pyrrolo·[ 2,1-c] [ 1,4 ] benzodiazepin-5,11 (10H ] -dionu ve 100 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se při teplotě —30 až —20 °C přidá 4,15 g (99 mmol] hydridu sodného (55% olejová disperze), reakční směs se míchá ještě po· dobu 50 minut při shora uvedené teplotě a potom se přikape při teplotě —65 °C roztok 19,6 ml (95 mmol) difenylesterchloridu fosforečné kyseliny v 15 mililitrech Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá ještě 1 hodinu při teplotě —65 C a potom se při této teplotě po částech přidá 11,4 g (100 mmol) terc.butoxidu draselného· a potom se přikape 10,71 gramu (100 mmol) furfurylisokyanidu. Po dokončení přídavku se směs nechá zahřát na 10 ^С, zneutralizuje se 9 ml ledové kyseliny octové a vylije se na 700 ml vody. Poté se provede čtyřikrát extrakce methylenchloridem, spojené organické extrakty se promyjí dvakrát vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po překrystalování z ethylacetátu se získá (S)-8-chlo^^-H1^2,13,13í^-^tE^1^i^<ahy^]^'o-;l-(2-furyl)-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrnoloj 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-9-on o· teplotě tání 176 · až 178 stupňů Celsia.

Příklad 2

K suspenzi 10,18 g (40,6 mmol) (SJ-6-chlor-l^Sllattttahhydro-SH-pyrrolo[ 2,1-c, ] [ 1,41 benzodlazepin-5,11 (10H) -dionu ve 35 ml absolutního N,N-dimethyltormamidu se při teplotě — 20 °C až -—30 stupňů Celsia za míchání přidá 1,77 g (40,6 mmol) hydridu sodného [55% olejová disperze), směs se míchá ještě 30 minut při shora uvedené teplotě a· potom se k ní přikape při teplotě —70 °C roztok 10,74 g (40,6 mmtol) difenylesterchloridu fosforečné kyseliny v 8 ml absolutního Ν,Ν-dimethylformamidu. Po· 20 m^:‘nutách míchání ve směsi acetonu a pevného oxidu uhličitého se přikape roztok 5 g (40,6 mmol) 2-isokyanmethylthiofenu v 5 ml absolutního Ν,Ν-dimethylformamidu a potom roztok

4,56 g (40,6 mmol) tercbutoxidu draselného ve 12 ml absolutního tyN-dimethylformamidu při teplotě —70 až —55 °C. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, potom se zneutralizuje přidáním 2,5 ml ledové kyseliny octové, směs se vylije do 300 ml vody a třikrát se extrahuje methy243146 lenchloridem. Organické extrakty se čtyřikrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Chromatografováním na shikagelu za použití ethylacetátu jako elučního· činidla a překrystalováním z acetonitrilu se získá (S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-1- (2-thienyl j-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolof 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-9-on o teplotě tání 226 až 227 °C.

Příklad 3

K suspenzi 9,12 g (40,6 mmol] 6-chlor-3,4-dihydro-4-methyl-2H-l,4-benzodiazep.‘n-2,5(lH]dicnu ve 35 ml absolutního N,N-dimethylformamidu se při teplotě —20 až —30 °C za míchání přidá 1,77 g (40,6 mmtolj hydridu sodného· (55% olejová disperze], směs se míchá ještě po dobu 30 minut při shora uvedené teplotě a potom se přikape při teplotě —70 °C roztok 10,74 g (40,6 mmol] d-fenylesterchloridu fosforečné kyseliny v 8 ml absolutního N,N-dimethylfcrmamidu. Poi 20 minutách míchání na lázni acetonu a pevného oxidu uhličitého se přikape roztok 5 g (40,6 mmol] 2-isokyanmethyltlroíeinu v 5 ml absolutního N,N-dimethylformamidu při teplotě —70 až —55 °C. Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, zneutralizuje se přidáním 2,5 ml ledové kyseliny octové, vylije se do 300 ml vody a třikrát se extrahuje methylenchlo-ridem. Organické extrakty se čtyřikrát promyjí vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního· činidla. Překrystalováním z acetonitrilu se získá 7-chlor-4,5-dihydro-5-m^^hyl-3^(2-^h^íenyl]-6H-imidazo(l,5-a][l,4]blnzdiiazepiιn-6-ιon o teplotě tání 222 až 223 °C.

Příklad 4

a] 20,5 g (0.1 mol] N-ftaloylglycinu se rozpustí ve 100 ml Ν,Ν-dimethylformamídu. Při teplotě místnosti se po částech přidá 17,8 g (0.11 mol] l,l‘-karbonyldiim’*dazolu. Po ukončení vývinu oxidu uhličitého se přidá 7,4 g (0,1 mol] acetamidoximu. Potom se reakční směs zahřívá po dobu 1¼ hodiny na teplotu 100 °C a potom se vyl * je na 750 ml vody. Získaná suspenze se zfiltruje. Zbytek na filtru se vysuší, přičemž se získá N- [ (3-methy-il,l,4ooιxadiazol-5-yl - methyl jftalimidu o teplotě tání 115 až 116 stupňů Celsia.

b] 20,2 g (0,083 mol] N-[(3-methyl-1.2,4-oxadiazOJ-5-yl)m ethyljftalimidu a 4,2 g (0,0913 mol] methylhydrazinu se míchá po dobu 4 hodin ve 100 ml ethylenchloridu při teplotě varu. Získaná suspenze se ochladí na teplotu 0°C a zfiltruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se destiluje ve vysokém vakuu. Získá se (3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methylam'in o teplotě varu 40 až 42 stupňů Celsia/26,7 Pa,

c] 4,22 g (3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl]methylaminu se zahřívá s 20 ml ethylesteru mravenčí kyseliny po· dobu 24 hodin k varu pc^id zpětným chladičem. Potom se reakční směs odpaří a zbytek se destiluje ve vysokém vakuu. Získá se N-[ (3-methyl-l,2,4-oixadi.azol-5-yl jmethyl ] f ormamid.

d] 11,50 g (81,5 mmol] N-[(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl Jmethyl ]formam'du se spolu s 21,81 g (245,5 mmol] diisopropylaminu rozpustí ve 100 ml methylenchloridu a k tomuto roztoku se při teplotě 0 až 3 °C během 15 minut přikape roztok 12,50 g (81,5 mmol] oxychloridu fosforečného v 15 mililitrech methylen-chloridu.. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny na ledové lázni a potom po dobu 1 hodiny bez chlazení. Potom se k reakční směsi přikape při teplotě místnosti roztok 20 g uhličitanu sodného ve 100 ml vody a reakční směs se míchá další hodinu při teplotě 30 °C. Reakční směs se zředí 100 ml vody a třikrát se extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se promyjí jedenkrát vodou, jedenkrát 200 ml 5% roztoku dihydrogelfosforeč'nanu sodného a jednou nasycených roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Destilací zbytku se získá (3-methyl-l,2,4-oxadíazoi-5-y! ]methylisokyanid o teplotě varu 49 až 53 °C/17,3 Pa.

e] K 4,50 g (18 mmol] (S]-6-chlor--l,2,3-lla-tetrahydro-5H-pyrrolo[2,l-c][l,4]benzoddazepin-5,ll(10H]-díonu ve 20 nrlilitrech Ν,Ν-dimethylformamidu se při teplotě —30 až —20 °C přidá 786 mg (18 mmol] 55% disperze hydridu sodného · v oleji. Po 50 minutách se reakční směs o chladí na teplotu —65 °C a přidá se k ní roztok 4,83 g (18 mmol] difenylchlorfosfátu ve 3 ml N _ N-dimethylformamidu. Reakční směs se nechá zahřát na —30 °C a potom se znovu ochladí na —65 °C. Při této· teplotě se přidá 2.22 g (18 mmol] (3-methyl-l^^-oxadiazol-S-yy ]methylisokyanidu ve 3 mililitrech Ν,Ν-dimethylformamidu a pak se pří teplotě —65 °C až —40 · přidá roztok 2,02 g (18 mmol] terc.butoxidu draselného· v 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se nechá zahřát na -|-5 °C, zneutralizuje se 1,2 ml ledové kyseliny octové a potom se vylije na 400 ml vody. Reakční směs se čtyřikrát extrahuje vždy 100 ml methylenchloridu, spojené organické fáze se třikrát promyjí vždy 1 litrem vody, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Chromatografováním zbytku na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního· činidla a potom překrystalováním z ethylacetátu se získá (S]-8-chlor-ll,12 _; 13,13a-íetrahydro-l-(3-methyl-l,2,4-oxadlazol-5'yl]-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolof 2,1-c] [ 1.4] benzodiazepin-9-on o teplotě tání 234 až 235 °C.

Analogickým způsobem jako je popsán v předchozích příkladech 1 až 4 se rovněž připraví následující sloučeniny:

(R ,S) -8-chlor-12,12a-dihydr o-l-

- (3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl ] -OH.llH-azeto [ 2,1-c ] imřdazo- [ 1,5-a] [1,4 | benzodiazepin-9-on, teplota tání: 236 až 237 °C;

8-flucr-5,6 dihydro-5-methyl-3-(3-meLhyl-l,2,4-oixadiazol-5-ylJ-4H-imidazoi[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-on, teplota tání: 244 až 245 °C;

7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-3-

- [3-methy 1-1,2,4-oxadiazol-5-yl ]-

- lH-irnidazo[l,5 al [l,4]benzodiazep-n-6-on, teplota tání: 212 až 213 °C;

(S ] -8-chlor-7-f luor-ll,12,13,13a-tetrahydro-1- (3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-ímídazo[ 1,5-a |pyrrolo] 2,1-c] [1,41benzod iazepin-9-on, teplota tání: 245 až 246 °C;

(S) -8-brom-ll, 12,13,13a-tetrahydro-l-

- (3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) -9H-im:dazo [ 1,5-a,] pyrrolo- [ 2,1-c ] [ 1,41 benzodiazepin-9-Oin, teplota tání 237 až 238 °C;

(S)-8-chlor-ll,12,13-13a-tetrahydro-l-

- (3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) -9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo- [ 2,1-c] [1,4] benzodiazepin-9-on, teplota tání: 230 až 231 °C;

[S)-8-chlor-12,12a-dihydro-l-

- (3-inethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl ] -9H,llH-azeto[ 2,1-c ] imidazo- [ 1,5-a,] [1,4] benzoidiazepin-9-on, teplota tání 239 až 240 °C;

(S) -12,12a-dihydro-l-

- [3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yI )-8- [ trifluormethyl ] -9H,llH-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-9-on, teplota tání: 255 až 256 °C;

[ R,S ] -7-fl iinr-11,12,13,13a-tetrahydro-l-

- (3-methyl-l,2,4-iOixad!azol-5-yl ] -9Η-ίιη.’ dazo [ 1,5-a! pyrrolo- [ 2,1-c ] [ l,4]benzodiazepin-9-on, teplota tání: 226 až 227 ^qC;

(S)-8-chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-l-

- (5 methyl 1,2,l-oixadiazol-3-yl )-9H-imid.azo [ 1,5-a 1 pyrrolo- [ 2,1-c] [1,4] benzodiazepin-9-on, teplota tání: 205 až 206 °C;

(S) -8 chlGr-ll_I12,13,13a-tetrahydro-l-

- (O-isopropyl-l^-oxadiazoI-S-yl ]-91-1-imidazo [1,5-a jpyrrolo- [ 2,1-c] [ 1,4 ]benzodiazepin-9-on, teplota tání 187 až 188 °C;

(S)-8-chlor-l-

- (l,3-dimethyl-lH-l,2,4-triazoil-5-yl )-11,12,13, 13a-tetrahydro-9H-imidazo[l,5-a]pyrrobo- [ 2,1-c j [ l,4]benzodiazepin-9-un, teplota tání: 221 až 222 °C;

(S ] -8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-

- (5-methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl) -9H-imidazo [ 1,5-a] pyrrolo- [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepi n-9-on, teplota rozkladu 271 až 273 °C;

(S]-8-chlor-ll, 12,13,13a-tetra.hydrio-l-

- (5-isopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl ] -9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo- [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodlazepin-9-cn, teplota tání 195 až 196 °C;

7-chlor-5,6-dihydro-3-

- (3-methy 1-1,2,4-oxadiazoI-5-yl )-4H-lmidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-6-on, teplota tání 295 až 296 °C [rozklad];

[R,S)-8-chlor-12,12a-dihydro-l-

- (5-methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl ] -9H,llH-azeto [2,1-c ] imidazo- [ 1,5-a ]:[ 1,4] benzodiazepin-9-on, teplota tání 239 až 240 °C;

[S)-8-chlor-12,12a-dihydro-l-

- [ l,3,4-oxadiaaol-2-yl )-9H,llH-azetoi[ 2,1-c Jimidazo- [ 1,5-a ] [ 1,41 benzod ^:azepin-9-on, teplota tání 264 až 265 °C;

(S )-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-

- [ l,3,4-oxadiazol-2-yl ] -9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo- [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepi n-9-cn, teplota tání 229 až 230 °C;

(S)-8-chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-l-

- (5-methyl-l,3,4-oxad’azol-2-yl ] -9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo- [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-9-on, teplota tání 253 až 245 °C;

[S)-8-chlor-l-

- (5-ethyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl) -11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidaz3[ 1,5-a ] pyrrolo] 2,1-c ] - benzod ^!azepiin-9-0in, teplota tání 220 až 221 °C;

(S ] -8-chlor-ll ,12,13,13a-tetrabydro-l-

- [ 5-f enyl 1,3,4-oxadiazol-2-yl) -9H-iimdazo[ 1,5-a ]pyrrolo- [2,1-c] [l,4]benzodiazepin-9-cin, teplota tání 22l· až 222 °C;

(S ] -8-chlor-12,12a-dlhydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidaao[ 1,5-a] [ 1,41 benzodiazepin-1-karboxaldehyd-O-methyloxini, teplota tání 199 až 200 °C;

(SJ-81 -chlOrd l.^.lS.ÍSa-tetr аЬу1го-9-oxo-9H-:midazo[ 1,5-a ] pyrrojo[ 2,1-c] [1,4] benzodiazepln-l-karbc)xaldehy.d-O-terc.butpχ.im, teplota tání 215 až 216 °C;

{S ] -8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydrc-9-oxo-9H-imi4azoi] 1,5-a] pyrrolo[ 2,1-c ][ 1,4 ] ‘be'nzodiaztpin-1t -karboxaldehyd-O-methyloxim, teplota tání 194 až 195 °C;

(S]-8-lhlΰr-ll,12,13,13a-tetгahhdro-l-

- [ 5- (trif luormethyl) -l,2,4-oxadiazoltStyl ] -9H-imidazo[ 1,5-ia] pyrrolo[2,1-c] [ l,4]benzodiazepш-9-oιn, teplota tání 220 až 221 °C;

(S)-8tchlor-ll,12,SЗ,13aetetrahyιdrιo>-lt -(5-O'Xazoly1)-9H-imidazo[1,5-8] pyroolo[ 2,1-c] [1,4] benzodiazepm-g-oin, teplota tání 201 až 202 °C;

(S)-8-chk:r:'-ll,12,13,13a-tetrahh^|dro-l-

- (4-methyl-2-thiazolyl) -9H-imidaao[ 1,5-a] pyrrolo[2,1-c] [l,4]benzodiaeepm-l-tiιn, teplota tání 219 až 220 °C;

7-chlor-3t [ 3-cylklopropyl-l.2^,4- .

-OÍxxdíazol-5-yl]-5,t-dihhdro-5-mtthhl-4H-imⁱ'dazrl[ 1,5-a] [ 1,4 ] btιiΓzΌríiaztpin-ttCιn, teplota tání 183 až 184 °C;

(S) -8-chlor-l- (S-Chklopropyltl,2,4tOxadia.zol-5-yl[-12,12a-dihhdro-9H,llH-aztto[ 2,1-c imidazo] 1,5-ai ] [ 1,4 ] benzodiazepin-9-on, teplota tání 140 až 142 °C;

(S ] -8-chlor-l- (S-cyklopropyl-l,2,4-o.xadiazO'l-5-yl-ll,12,1S,1Sa-tttrahydro-9Htimidazot [ 1,5-a] pyrrolo'·] 2,1-c] [1,4]benzodlazepiin-9-on, teplota tání 213 až 214 °C;

3- (3-cyklo propyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) -8-fluor-5,6-dihy'drr)-5-mtthyl-4Ht imidazo¹] 1,5-a ] [ 1,41 benzodiazepin-t-on, teplota tání 216 až 217 °C;

(S]-8-chlor--l,12,13,1Sa-tetrahydro-l-

- [ 3- (meehoxhmtehyl ] l.,2,4^adⁱazol-5-yl ]-9Himidazoι[ 1,5-a ] pyrrolo- [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-9-on, teplota tání 168 až 170 ^C;

(S [-7-tluor-ll, 12,13,13а-tetrahydro-l-

- (S-n^ethyl-l,2,4tOxadiazolt5-yl ] t9H-l·midazO'[ 1,5-a] pyrrolo- [ 2,1-c ],[ 1,4 ] benzodiazepΓn-9ρrιn, teplota tání 248 až 249 °C;

- (3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-y 1) -9H-imidazo [ 1,5-a. ] pyrrolo- [ 2,1-c ][ 1,4 ] 1ιθΓΐζοάί3ζρρή-ι-9-Όη, teplota tání 180 až 182 ^qC;

(S]-8-chlor-l-

- (3-ethyl-l,2,4-o|xadiazol-5-yl ] -11,12,13,13a-ettrahydrio-9H-imidazc[ 1,5-a]pyrrolo]2,1-c] [ 1,4]btnzoďiaztpin-9-on, teplota tání 201 až 203 “C;

(S ] -8-chlorr-l,12,13,13a-tetrahydro-l-

- (3-pr-opyl-l,2,4-oxa.diazOl-5-y 1) -9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo- [ 2,1-cj] [ 1,4 ] ber^:^í^(^j^.aztpin-9-o-n, etploea tání 176 až 178 °C;

(S) -1- (3-bueyl-l,2,4-'Oxadiazol-5-yl ] -8chlor-ll,12,13,13a-tterahydno-9H-

- midazo [1,5-a ] pyrrolo- [ 2,1-c.] [ 1,4] benzodiazepin-9-on, teplota tání 181 až 182 °C;

(S ]-l- {S-ttrc.buehl-l,2,4-oxa4lazol-5-yl ) -8-chlor--l,12,1S,1Sa-tetrahydгrt-9H-imidazo·] 1,5-a ] pyrrolo] 2,1-c] [ 1,4 ] btnzodiaztpin-9-on, teplota tání 222 až 224 °C;

(S) -8-chlor-l- [ 5- (cyklopropyl ] -l,2,4tOxadiazΌl-3tyl ] -l:H^Í:,J^3,13a-í^tirrahi^dro9^H^.im:iidazo[ 1,5-a] pyrrolo] 2,1-ο] [1,4]benzadiazepiin-9-oin, teplota tání 236 až 237 °C;

(S ] -8-chlor-ll,12,1S,13a-tetrahhdro-l-

- (5-methyl-2-oxazoly1) -9H-imldazoi] 1,5-a] pyrrolo- [ 2,1-c ][ 1,4 ] btnzoιdiaztpm-9-юn, teplota tání 228 až 230 °C;

4,5^1^^^1^^1-3-

- [ S-methyl-l,2,tCoιxadⁱazol-S-hl ] ttH-imidazo[l,5-a] [1,4]btnzodiazepΓn-6-αn, teplota tání 257 až 260 °C;

3- [S-chklopro>pyl-l,2,4tOxadiazol-5thl ] -4,5-dihh4гo-5-methhl-tH-imi4azo[ 1,5-a ] [ 1,4 ] btnzo4iaztpm-tton, teplota. tání 202 až 203 °C;

7tbrom-4,5-dlhydro-S-

- (S-cykl·□propyltl,2,-l-oxa4iaz'Oιl-5thl ]- -5-meehylttHtimi4azo- [ 1,5-a] [ 1,4 [btnzodiaztpm-t-□n, teplota tání 187 až 189 °C;

(S ] -1- (S-cyklOpropyl-l,2,4-oxa4iazolt

-5-yl [-11,:12,13,1Sa-tttrahydro-9Htimidazo[ 1,5-a] pyrrolo [2,1-c] [ 1,4] benzo4iazepin-9-on, teplota tání 211 až 212 °C;

24914В (R,S)-8-chlor-l~(3-cyklopropyl-l,2,4-oixadiazol-5-yl)-ll,13a-dihydro-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [1,4]benzodiazepin-9-on, teplota tání 250 až 252 °C;

7- chlor-5,6-dihydrio,-5-methyl-6-oxo’-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4] beinzodiazepin-3-karboxaldehyd-O-methyloxim, teplota tání 173 až 174 °C;

8- fluor-4,5-dihydro-3-

- (3-methoxymethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl ] -5-methyl-6H-imidazo- [ 1,5-a] [ 1,4 ]benzodiazepin-6-on, teplota tání 192 až 194 °C;

7-chlor-4,5-dihydro-3-

- (3-methoxymethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl )-5-methyl-6H-imidazo- [ 1,5-a ] [ 1,41 benzodiazepin-6-on, teplota tání 213 až 215 °C;

7-chlor-3- (3-heptyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl ) -4,5-dihydro-5-methy 1- 6H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-on, teplota tání 108 až 110 °C;

(S)-8-chlor-l-(3-cyklobutyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-11,12,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo [2,1-c ][ 1,4]benzodiazepin-9-on, teplota tání 183 až 185 °C;

(S ] -10,ll,12,12a,tetrahydro-l-

- [ 3-methyl-l,2,4-o|xadiazol-5-yl )-8H-imi dazo [ 1,5-a ] pyrroloj 2,1-c ] thieno] 2,3-f ] diazepin-8-om, teplota tání 166 až 167 °C;

7-chlOir-5,6-dihydro-3-

- (5-methyl-l,3,4-oxadlazol-2-yl) -5-methyl-6H-imidazo- [ 1,5-a] [1,4] benzodiazepin.-6-on, teplota tání 254 až 255 °C;

(S)-8-chlor-l-

- (3-cyklopentyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl )-11,12,13,13a- tetrahydro-9H-imidazo- [ 1,5-a] pyrrolo [2,1-c] [1,4]benzodiazepin-9-on, teplota tání 177 až 178 °C;

3- (3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo[ 1,5-a ] thieno[ 2,3-f ] [1,4]diazepin-6-on, teplota tání 204 až 205 °C (po překrystalování z ethylacetátu);

7- (3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) -5,6-dihydro-4H-imidazOi[ 1,5-a ] thieno [ 3,2-f ] [ 1,4 ] diazepin-4-on, teplota tání 194 až 195 °C (po překrystalování ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru).

(S )-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydnoi-l-

- (3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl )-

-9H-imidazO'[ 1,5-a] pyrrolo[ 2,1-c ] [1,4 ] benzodiazepin-9-on se může používat jako· účinná látka při výrobě farmaceutických přípravků, jak je uvedeno v následujících příkladech A a B:

Příklad A

Příprava tablet obvyklým způsobem následujícího složení:

mg/tableta účinná látka0,2 laktóza140 kukuřičný škrob50,8 polyvinylpyrrolidon8 hořečnatá sůl stearové kyseliny1 celková hmotnost tablety 200 mg

Příklad В

Příprava kapslí obvyklým způsobem následujícího složení:

mg/kapsle účinná látka0,5 laktóza40 kukuřičný škrob8 mastek1 hořečnatá sůl stearové kyseliny0,5 hmotnost náplně kapsle50 mg

Ve shora uvedených příkladech А а В se mohou jako účinné látky místo (S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-l- (3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) -9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrotof 2,1-c] [1,4] benzodiazepin-9-onu používat také dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I:

(S) -8-chlor-7-f luor-ll,12,13,13a-tetrahydro-1- (3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-9H-imi dazo[ 1,5-a 1 pyrrolo! 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-9-on, (S)-8-bnom-ll,12,13,13a-tetrahydro-l-

- (3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl )-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ]. [ 1,4] benzodiazepin-9-on,

(S) 8-chlor-12,12a-dihydro-l-

- (3-methyl-l,2,4-oxadlazol-5-yl) -9H ,1 ΙΗ-azeto [ 2,1-c ] imidazo[1,5-a] [l,4]benzodiazepin-9-oin, (S)-12,12a-dihydro-l-

- (3-methyl-l,2,4-oxadiaz:ol-5-yl) -8- (trif luormethyl) -9H,llH-azeto[ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-c] [1,4]benzodiazepSn-9-on,

7-chlor-3- (3-cyklop.ropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo{ 1,5-a] [1.4]beiizicid^:azepin-6-on, (S)-8-chlor-l-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,11H-azeto[ 2,1-c] imdazo[ 1,5-a] [ 1,41 benzodiazepin-9-on, (S}-8-chlor-l-(3-cykl3propyl-l,2,4-oxad’azol~5-yl )-11,12,13,13 a-tetrahydro-9H-imldaiz.o [ 1,5-a ] pyrrolof 2,l-o] [ 1,4]benzodiazepin -9-on a

3- (3-cyklopropyl-l,2,4-oixadazol-5-yl ] -8-fluor-5.6-dihydro-5-methyl-41-l· -imidazo [ 1,5-a ][ 1,4 ] benzodiazepin-6-on.

Claims

1. Způsob výroby nových derivátů imidazoidiazepinu obecného vzorce I v němž

A společně s oběma atomy uhlíku označenými písmeny a a β znamenají některou ze skupin (1), (2), (3) a (4) a přerušovaná čára v případech vzorců (1), (2) a (4) označuje přítomnost dvojné vazby,

R¹ znamená 5člennou, aromatickou, přes atom uhlíku vázanou heterocyklickou skupinu, která obsahuje atom kyslíku, atom sí\ ry nebo skupinu NR⁸, ve které R⁸ aiame/ ná atom vodíku nebo alkylovou skupinu s

1 až 7 atomy uhlíku, a, popřípadě ještě jeden nebo dva atomy dusíku jako členy kruhu, nebo znamená Sčlennou, aromatickou, přes atom dusíku vázanou heterocyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje ještě jeden nebo dva přídavné atomy dusíku jako* členy kruhu, přičemž obě tyto heterocyklické skupiny jsou popřípadě na atomu uhlíku substituovány alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, tr fluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části nebo· hydroxyskupinou, nebo· znamená skupinu vzorce В —C(R⁶)=NOR⁷ (B) kde

R⁶ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a

R⁷ znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,

R² znamená atom vodíku a

R³ znamená atom vodíku nebo^ alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo

R² a R³ znamenají společně ďmethylenovou skupinu, trímethyleno-vou skupinu nebo propenylenovou skupinu,

R⁴ a R⁵ znamenají atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu nebo alkvlovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, přičemž sloučeniny vzorce I mají, pokud jde o at;m uhlíku označený písmenem konfiguraci (S) nebo (R,S), jestliže R² a R³ znamenají společně d^:methylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propenylenovou skupinu, jakož i jejich farmaceuticky použitelných adíčních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V

N-

А.

V _G · í / fr (V) v němž

X‘ znamená odštěpitelnou skupinu, například fosfinylovou skupinu, a

A, R² a R³ mají shora uvedený význam, působí v přítomnosti báze isonitrdem obecného vzorce XX

CN—'CI-I2 —R¹ (XX) v 'němž

R1 má shora uvedený význam, načež se získaná sloučenina vzorce I popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použití odpovídající sloučeniny obecného vzorce V a XX za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A znamená skupinu vzorce (1), přičemž R⁴ a R⁵ mají význam uvedený v bodě 1, R1 znamená 5člennou, aromatickou, heterocyklickou skupinu, která je popřípadě na atomu uhlíku substituována alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, fenylovou skupinou, aminoskupinou, alkylaminoiskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinou, a R², R3 mají význam uvedený v bodě 1.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použití odpovídající sloučeniny -obecného vzorce V a XX za vzniku sloučenin obecného· vzorce I, v němž A znamená skupinu vzorce (1), kde R4 a R⁵ mají význam uvedený v bodě 1, R1 znamená 5členinou aromatickou heterocyklickou skupinu, která je na atomu uhlíku substituována cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové i alkoxylové části, a R2 a R3 mají význam uvedený v bodě 1.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce V a XX za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž A a R1 mají význam uvedený v bodě 1 s tím omezením, že když A znamená skupinu vzorce (1), R2 znamená atom vodíku, R3 /znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, jeden ze symbolů R4 a R5 znamená vodík a druhý z těchto symbolů znamená vodík, chlor, fluor nebo· nitroskupinu, pak R¹ má jiný význam než 1,2,4

-oxadiazol-5-ylovou skupinu substituovanou v poloze 3 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo l,2,4-o'xadiazol-3-ylOiVOu skupinu substituovanou v poloze 5 alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku.

5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného- vzorce V a XX za vzniku sloučenin obecného^ vzorce I, v němž A, R2 a R3 mají význam uvedený v bodě 1 a R1 znamená skupinu vzorce —C(R⁶]=NOR⁷, kde R6 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a R7 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo znamená 5člennou aromatickou heterocyklickou skupinu obsahující jako člen kruhu atom kyslíku nebo atom síry a jeden nebo dva atomy dusíku, která je popřípadě substituována na atomu uhlíku alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku nebo trifluiormethylovou skupinou.

6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce V a XX -za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v -němž A, R1, R2 a R3 mají význam uvedený v bodě, 5, přičemž však R6 ve skupině vzorce —G(R⁶)=NOR7 znamená -atom vodíku nebo 5členná aromatická heterocyklická skupina ve významu symbolu R¹ je vázána přes atom uhlíku, který sousedí se dvěma heteroatomy.

7. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeeniny obecného- vzorce V a XX za vzniku sloučenin obecného- vzorce I, v němž A, R2 a R3 mají význam uvedený v bodě 5 a Rl znamená l,2,4-oxadiazol-3-ylo voiu skupinu, l,2,4-oxadiazol-5-ylovou skupinu nebo l,3.4-oxadiazo--2-yl'Oivou skupinu, kteréžto- skupiny jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku.

8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se jako- výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce V a XX za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v -němž A, R2 a R3 mají význam uvedený v bodě 7 a R1 znamená l-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylovou skupinu - nebo l-cykloρroρyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylovou skupinu.

9. Způsob podle jednoho- z bodů 1 až 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce V -a XX za vzniku sloučenin obecného- vzorce I, v němž A a R1 mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 8, R2 znamená atom vodíku -a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo R2 a R3 společně znamenají dimethylenovou skupinu nebo trimethylenovou skupinu, a které mají s ohledem na atom uhlíku, který je označen písmenem „y“ [Sj-konfigura249146

25 26 ci, jestliže R² a R³ znamenají společně dimethylenovou nebo trimethylenovou skupinu.

10. Způsob podle jednoho· z bodů 1 až 9, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce V a XX za vzniku sloučenin obecného¹ vzorce I, v němž A znamená skupinu vzorce (1), ve kterém R⁴ znamená ztom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu a R⁵ znamená atom vodíku nebo atom halogenu a R1, R2 a R3 mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 9.

11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použjí odpovídající sloučeniny -obecného vzorce V a XX za vzniku 7-chlor-3-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxzdiazol-5-yl ] -5,6-dihydro-5-methyl-4H-imidazo [ 1,5-z] [ 1,4 ] benzodizzepin-6-onu.

12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce V a XX za vzniku (S]-8-chlor-7-fluor-ll,12,13,13z-tetrzhydro-l- (3-methyl-l,2,4-iOixadiazzo-5-yl) -9H-imidzzo [ 1,5-a ] pyrrolo] 2,1-c · ] [ 1,4 ] benzodiazepin-9-onu.

13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce V a XX za vzniku [S j-8-biOj^-^-Ll, 12,13,13a-tetrzhydro-l-[3-methy--l,2,4-o'xzdizzol-5-

-yl) -9H-imidazo[ 1,5-z ] pyrrolo] 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepint9tonu.

14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného· vzorce V z XX za vzniku (S]-8-chlor--l,12,13,13a-tefcrzhydro-1- (3-methyl-l,2,4-oxadiazolt5-yl ] -9H-imidiazo·] 1,5-z 1 pyrrolo] 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-9-onu.

15. Způsob podle bodu 1, vyznačující· se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce V a XX za vzniku (S)-8-chlor-12,12a-dihydro-l- (3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) -9H,11H

-azeto [2,1-c jimidzzo] 1,5-a ]] 1,4] benzodiazepin-9-oinu.

16. Způsob podle bodu 1. vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce V a XX za vzniku (S]-12,12a-díhydro-l-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) -8- [ trif luorme- thyl ] -9H,llH-zzeto[ 2,1-c ] imidazo¹] 1,5-a ] [ 1,4] benzodizzepi.n-9-onu.

17. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzrce V a XX za vzniku (S)-8-chloir-l-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxzd.iazxl-5-yl)-12,12a-dihydro-9H,llH-azeto] 2,1-c ] imidazo] 1,5-z ] [ 1,4] - b enzod > zzepin-9-onu.

18. Způsob podle · bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce V z XX za vzniku (S]-8-chlor-l-(3-cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-ylj-1112,13,13a-tetrahydro-9H-imidazo [ 1,5-z] pyrrolo] 2,1-c ] - [ 1,4 ] benzodizzepin-9-onu.

19. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce V z XX za vzniku 3- [3-cyklopropyl-l,2,4-oxzdiazoil-5-yl] -8-f lu01r-5,6-dibydro-5-methyl-4H-imidzzo·] 1,5-z ] [ 1,4 ] benzodiazepin-6-onu.

20. Způsob podle bodu 1, vyznzčující se tím, že se jako· výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného· vzorce· V z XX zz vzniku sloučenin obecnělo· vzorce I, v němž R¹ znamená l,2,4-Xxzdiazol-5-ylovou skupinu, která je v poloze 3 substituována alkylovou skupinou s 1 zž 3 ztomy · uhlíku nebo znamená l,2,4-oxadizzol-3-ylovou skupinu, která je v poloze 5 substituována alkylovou skupinou s 1 zž 3 ztomy uhlíku, R2 znamená ztom vodíku, R3 znamená ztom vodíku nebo methylovou skupinu a A znamená skupinu vzorce [1], ve kterém jeden ze substituentů R4 z R⁵ znamená atom vodíku z druhý znamená ztom vodíku, ztom chloru, ztom fluoru nebo· nitroskupinu.