CS246100B2 - Způsob výroby imidazobenzodiazepinů - Google Patents
Způsob výroby imidazobenzodiazepinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS246100B2 CS246100B2 CS853682A CS368285A CS246100B2 CS 246100 B2 CS246100 B2 CS 246100B2 CS 853682 A CS853682 A CS 853682A CS 368285 A CS368285 A CS 368285A CS 246100 B2 CS246100 B2 CS 246100B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzodiazepine
- carboxylate
- oxo
- imidazo
- formulas
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-i][1,2]benzodiazepine Chemical class C1=CC=NN=C2C3=NC=NC3=CC=C21 KLNFAMGHSZQYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- -1 tetrahydro-2H-pyran-4-yl Chemical group 0.000 claims description 34
- CEHKKWWXELBNPS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 CEHKKWWXELBNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- OFWFBJVJXBLXOP-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-7-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=NC=C2C(C(=O)O)=CCN21 OFWFBJVJXBLXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- WXBBGXSCFXZZSI-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound N1=CC2=CC=CC=C2N2C(C(=O)O)N=CC2=C1 WXBBGXSCFXZZSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 4
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 CFMIOXCGQIHWJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 7
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 6
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- JDFHMNHZTKPJLV-INIZCTEOSA-N cyclohexyl (s)-8-bromo-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Br)=C1C(=O)OC1CCCCC1 JDFHMNHZTKPJLV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N (S)-azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- HFTSPQUXYIMHAN-ZDUSSCGKSA-N ac1l3sqn Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCC1CC1 HFTSPQUXYIMHAN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- RUPPUSVKQLILDN-INIZCTEOSA-N cyclopentylmethyl (7S)-14-chloro-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCC1CCCC1 RUPPUSVKQLILDN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N (2S)-azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKNFCUFYGJKWGJ-JTQLQIEISA-N (s)-7-fluoro-12,12a-dihydro-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)O)=C2[C@@H]2CCN21 WKNFCUFYGJKWGJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CUZHFFMELKJWLE-JTQLQIEISA-N (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=C(Cl)C=CC=C2N2C=NC(C(=O)O)=C2[C@@H]2CCCN21 CUZHFFMELKJWLE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QSAWTMJOFURZMK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-cyclopentyl 8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN(C2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N2CCCC22)C2=C1C(=O)OC1(C)CCCC1 QSAWTMJOFURZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZABUXCSZMLBHU-UHFFFAOYSA-N 1H-1,4-benzodiazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CNC2=CC=CC=C21 HZABUXCSZMLBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OWEXWYFFUQPPOQ-SFHVURJKSA-N 2-cyclohexylethyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCCC1CCCCC1 OWEXWYFFUQPPOQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZOHWBYDBTLSCDE-HNNXBMFYSA-N 2-cyclopropylethyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCCC1CC1 ZOHWBYDBTLSCDE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QZFINKWJAFTHLS-ZDUSSCGKSA-N 2-propynyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound O=C1N2CCC[C@H]2C2=C(C(=O)OCC#C)N=CN2C2=C1C(Cl)=CC=C2 QZFINKWJAFTHLS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- KXCJSOWLCMKPHS-UHFFFAOYSA-N 3,8-diazatricyclo[7.4.0.03,6]trideca-1(13),9,11-triene-2,7-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N2CCC12 KXCJSOWLCMKPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=CN2CC=CC2=C1 MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014566 Emprosthotonus Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical class N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WKNFCUFYGJKWGJ-UHFFFAOYSA-N O=C1C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)O)=C2C2CCN21 Chemical compound O=C1C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)O)=C2C2CCN21 WKNFCUFYGJKWGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006193 alkinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanic acid Natural products OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- MKGWSMFVDSYPQA-KRWDZBQOSA-N benzyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MKGWSMFVDSYPQA-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KOZBXFMGJPSSSR-INIZCTEOSA-N benzyl (s)-8-chloro-12,12a-dihydro-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KOZBXFMGJPSSSR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001913 cyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VUEITSOFXPWADX-AWEZNQCLSA-N cyclobutylmethyl (7S)-14-bromo-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-3-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N31)C=CC=C2Br)=CN=C3C(=O)OCC1CCC1 VUEITSOFXPWADX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- SHSSJBIREWREOE-UHFFFAOYSA-N cyclobutylmethyl 7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C(=O)OCC1CCC1 SHSSJBIREWREOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- OWDCMJBESDITHO-AWEZNQCLSA-N cyclohexyl (7S)-13-chloro-14-fluoro-11-oxo-2,4,10-triazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,10]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C=2C(N1C=N1)=CC=C(C=2Cl)F)=C1C(=O)OC1CCCCC1 OWDCMJBESDITHO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BQNZOMWPHGHDSI-HNNXBMFYSA-N cyclohexyl (7S)-13-fluoro-11-oxo-2,4,10-triazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,10]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2F)=C1C(=O)OC1CCCCC1 BQNZOMWPHGHDSI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MAYYUVJJYIDQSO-INIZCTEOSA-N cyclohexyl (7S)-13-methyl-11-oxo-2,4,10-triazatetracyclo[10.4.0.02,6.07,10]hexadeca-1(16),3,5,12,14-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2C)=C1C(=O)OC1CCCCC1 MAYYUVJJYIDQSO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- LQIOFBJWWYCLCU-KRWDZBQOSA-N cyclohexyl (7S)-14-cyano-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound N1=CN(C2=CC=CC(=C2C(=O)N2CCC[C@H]22)C#N)C2=C1C(=O)OC1CCCCC1 LQIOFBJWWYCLCU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IKBCREIOACDCMF-INIZCTEOSA-N cyclohexyl (7S)-14-fluoro-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2F)=C1C(=O)OC1CCCCC1 IKBCREIOACDCMF-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- STTCKLCMVCNOOO-INIZCTEOSA-N cyclohexyl (7S)-14-nitro-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2[N+](=O)[O-])=C1C(=O)OC1CCCCC1 STTCKLCMVCNOOO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GNUVEUDRTNJIHH-HNNXBMFYSA-N cyclohexyl (s)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2I)=C1C(=O)OC1CCCCC1 GNUVEUDRTNJIHH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- XGYBAMBXMAYBAZ-INIZCTEOSA-N cyclohexyl (s)-8-amino-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2N)=C1C(=O)OC1CCCCC1 XGYBAMBXMAYBAZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- FHFHPYRQHKHPCA-HNNXBMFYSA-N cyclohexyl (s)-8-bromo-12,12a-dihydro-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Br)=C1C(=O)OC1CCCCC1 FHFHPYRQHKHPCA-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MVYSIRMHVFQXJR-INIZCTEOSA-N cyclohexyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OC1CCCCC1 MVYSIRMHVFQXJR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BMJMGCCTVLTNTJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C(=O)OC1CCCCC1 BMJMGCCTVLTNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRJGRNGSNZNAJB-SFHVURJKSA-N cyclooctyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OC1CCCCCCC1 BRJGRNGSNZNAJB-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RDFQFPDPAFHHAT-AWEZNQCLSA-N cyclopentyl (s)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2I)=C1C(=O)OC1CCCC1 RDFQFPDPAFHHAT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WXPPEJHYOAQMSM-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C(=O)OC1CCCC1 WXPPEJHYOAQMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UALDRLLNCMTYII-AWEZNQCLSA-N cyclopropylmethyl (s)-11,12,13,13a-tetrahydro-8-iodo-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2I)=C1C(=O)OCC1CC1 UALDRLLNCMTYII-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GKWNSDZEKZJQDR-HNNXBMFYSA-N cyclopropylmethyl (s)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN(C2=CC=CC=C2C(=O)N2CCC[C@H]22)C2=C1C(=O)OCC1CC1 GKWNSDZEKZJQDR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BCYXFNRZLWDWMJ-ZDUSSCGKSA-N cyclopropylmethyl (s)-12,12a-dihydro-8-iodo-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2I)=C1C(=O)OCC1CC1 BCYXFNRZLWDWMJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BYAJKJXUBMYCLS-ZDUSSCGKSA-N cyclopropylmethyl (s)-7,8-dichloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C=2C(N1C=N1)=CC=C(C=2Cl)Cl)=C1C(=O)OCC1CC1 BYAJKJXUBMYCLS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FTIJEHCOCSEMBU-ZDUSSCGKSA-N cyclopropylmethyl (s)-8-bromo-12,12a-dihydro-9-oxo-9h,11h-azeto[2,1-c]imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Br)=C1C(=O)OCC1CC1 FTIJEHCOCSEMBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CPSLRUCXKWVOCD-AWEZNQCLSA-N cyclopropylmethyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OCC1CC1 CPSLRUCXKWVOCD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FEMXEHBURBFLCY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl 7-chloro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound N1=CN2C3=CC=CC(Cl)=C3C(=O)N(C)CC2=C1C(=O)OCC1CC1 FEMXEHBURBFLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCJBIYRFJXPRJ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl 8-chloro-11,13a-dihydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C=N3)=C1C(=O)N1CC=CC1C2=C3C(=O)OCC1CC1 RGCJBIYRFJXPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDIBSMHKCLGIDZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethyl 8-fluoro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound N1=CN2C3=CC=C(F)C=C3C(=O)N(C)CC2=C1C(=O)OCC1CC1 PDIBSMHKCLGIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- UWPLBHHZBDDLCU-KRWDZBQOSA-N m-chlorobenzyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC(COC(=O)C2=C3N(C4=CC=CC(Cl)=C4C(=O)N4CCC[C@H]43)C=N2)=C1 UWPLBHHZBDDLCU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AJGFPKSTCMCWDM-INIZCTEOSA-N m-chlorophenyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC(OC(=O)C2=C3N(C4=CC=CC(Cl)=C4C(=O)N4CCC[C@H]43)C=N2)=C1 AJGFPKSTCMCWDM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZVMMHSSNLNQOSJ-KRWDZBQOSA-N m-methoxyphenyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC(OC(=O)C2=C3N(C4=CC=CC(Cl)=C4C(=O)N4CCC[C@H]43)C=N2)=C1 ZVMMHSSNLNQOSJ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- MYILRUIZVCDYIQ-KRWDZBQOSA-N o-chlorobenzyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1COC(=O)C1=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 MYILRUIZVCDYIQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IKKCTJAYYFJPMH-HNNXBMFYSA-N o-chlorophenyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OC(=O)C1=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 IKKCTJAYYFJPMH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SREJFWKFSOPPSW-KRWDZBQOSA-N o-methoxybenzyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1COC(=O)C1=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 SREJFWKFSOPPSW-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZTOGTGQSIQUEFO-HNNXBMFYSA-N o-methoxyphenyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(=O)C1=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 ZTOGTGQSIQUEFO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- UXCDOUKXGOODMH-HNNXBMFYSA-N oxan-4-yl (7S)-14-chloro-12-oxo-2,4,11-triazatetracyclo[11.4.0.02,6.07,11]heptadeca-1(17),3,5,13,15-pentaene-5-carboxylate Chemical compound C1([C@@H]2CCCN2C(=O)C2=C(N1C=N1)C=CC=C2Cl)=C1C(=O)OC1CCOCC1 UXCDOUKXGOODMH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- TVIQETQVTWXCRG-KRWDZBQOSA-N p-chlorobenzyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COC(=O)C1=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 TVIQETQVTWXCRG-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- JVZBPBYWVGXSHH-SFHVURJKSA-N p-methoxybenzyl (s)-8-chloro-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9h-imidazo[1,5-a]pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)C1=C([C@H]2N(CCC2)C(=O)C=2C3=CC=CC=2Cl)N3C=N1 JVZBPBYWVGXSHH-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- DGGTVJFCYFSPLZ-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl 8-fluoro-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C(=O)OCC#C)N=CN2C2=CC=C(F)C=C21 DGGTVJFCYFSPLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000004799 sedative–hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003571 thiolactams Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012345 traction test Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových imidazobenzodiazepinů, které mají cenné farmakologické vlastnosti.
Zvláště pak se vynález týká způsobu výroby nových tri- a tetracyklických imidazobenzodiazepinů obecného vzorce I
v němž
A znamená alkylencvou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, n znamená číslo 0 nebo 1,
R1 znamená alkinylovou skupinu se 2 až atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, vždy popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou tetrahydro-2H-pyran-4-ylovou skupinu,
R4 a R5 znamenají atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupínu, nítroskupinu, aminoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a bud
R2 znamená atom vodíku a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo
R2 a R3 znamenají společně dimethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propenylenovou skupinu, přičemž sloučeniny vzorce I, v němž R2 a R3 zamenají společně dimethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propenylenovou skupinu, mají s ohledem na atom uhlíku, který je označen písmenem χ, (S)- nebo (R,S)-konfiguraci, a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
Uvedené sloučeniny jsou nové a vyznačují se cennými farmakodynamickými vlast* nostmi. Mohou se používat k léčení chorob, popřípadě k profylaxi chorob.
Dále v popisované části popřípadě používaný výraz „nižší“ v kombinacích, jako „nižší alkyl“, „nižší alkylové skupiny“, nižší alkylen“, „nižší alkyloxy“, „nižší alkinyl“, .nižší alkenyl“ apod., znamená, že takto označené zbytky obsahují nejvýše 7 atomů uhlíku, výhodně však nejvýše 4 atomy uhlíku.
Alkylová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku může mít řetězec přímý nebo rozvětvený a je představována například methylovou skupinou, ethylovou skupinou, n-propylovou skupinou, isopropylovou skupinou, n-butylovou skupinou, sek.butylovou skupinou, terc.butylovou skupinou apod.
Alkyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku označuje alkylové skupiny vázané přes atom kyslíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, isopropoxyskupina apod.
Výraz „alkylenová skupina“ označuje dvojvazné, přímé nebo rozvětvené, nasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, jako je methylenová skupina, 1,2-ethylenová skupina, ethylidenová skupina apod.
Výraz „alkinylová skupina“ ozančuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny s jednou trojnou vazbou, obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, jako je propargylová skupina a podobně.
Výraz „alkenylová skupina“ označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny s jednou dvojnou vazbou, které obsahují 2 až 7 atomů uhlíku, jako je allylová skupina a podobně.
Výraz „cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku“ označuje cyklické uhlovodíkové skupiny se 3 až 8 členy v kruhu, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina.
Výraz „cykloalkenylová skupina s 5 až 8 atomy uhlíku“ označuje nenasycené cyklické uhlovodíkové skupiny s 5 až 8 členy v kruhu, jako je 2-cyklohexen-l-ylová skupina a podobně.
jako fenylová skupina, která je popřípadě substituována halogenem nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku přichází v úvahu výhodně monosubstituovaná fenylová skupina, jako je fenylová skupina, o-chlorfenylová skupina, m-chlorfenylová skupina, p-chlorfenylová skupina, o-methoxyfenylová skupina, m-methoxyfenylová skupina, p-methoxyfenylová skupina apod.
Výraz „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Výhodně se připravují sloučeniny obecného vzorce I, v němž buď n znamená číslo 0 nebo n znamená číslo 1 a potom A znamená popřípadě alkýlovou skupinu s 1 až 6, popřípadě až 5 atomy uhlíku substituovanou methylenovou skupinu nebo 1,2-ethylenovou skupinu, R1 znamená výhodně alkinylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo vždy popřípadě alkýlovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, přičemž zvláště výhodnou je cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomu uhlíku.
Při zcela zvláště výhodném provedení znamená skupina —(Ajn-Rx cyklohexylovou skupinu, 2-cyklohexen-l-ylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, 1-cyklopropylethylovou skupinu nebo 2-cyklopropylethylovou skupinu.
R2 a R3 znamenají výhodně společně dimethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propenylenovou skupinu, přičemž odpovídající sloučeniny vzorce I mají, pokud jde o atom uhlíku označený písmenem y, výhodně (Sj-konfiguraci.
R4 znamená výhodně atom vodíku, halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkýlovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku.
R5 znamená výhodně atom vodíku nebo atom halogenu.
Zcela zvláště výhodnou sloučeninou v rámci předloženého vynálezu je cyklopropylmethyl- (S) -8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát.
Dalšími zcela zvláště výhodnými sloučeninami jsou:
cyklohexyl-(S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydr o-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a] pyrrolo [2,1-c][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, (R,S) -2-cyklohexen-l-yl- (S) -8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklohexyl- (S j -8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeta[ 2,1-c ] imidazo [1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklohexyl-(S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,HH-azeto [ 2,1-c ] imidazo [1,5-a][ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklohexyl-(S J-8-chlor-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahydr o-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-a ] [ 1,4- ] benzodiazepin-l-karboxylát, (R,S )-l-cyklopropylethyl- (S )-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo[ 2,5-a ] [ 1,4- ] benzodlazepin-l-karboxylát, cyklohexyl-(S )-12,12a-dihydro-8-jod-9-oxo-9H,llH-azetoi[ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-ař] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklopropylraethyl-(S)-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ]pyrrolo [ 2, Ι-c·] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, (R,S) -1-cyklopropylethyl- (S )-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo [ 2,1-c 1,4] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklopropylmethyl-(S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azetci [ 2,1-c ] imidazo] 1,5-a ] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, a
cyklohexyl-(S)-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-8- [trifluormethyl) -9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo] 2,1-c ]í[ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát.
Dalšími výhodnými sloučeninami, které spadají pod rozsah obecného vzorce I, jsou následující sloučeniny:
cyklohexyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imid.azo [1,5-a ] pyrr olo[ 2,1-c ] benzodiazepin-l-karboxylát,
2-propinyl- (S) -8-chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1.4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklopropylmethyl-8-chlor-ll,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo] 1,5-a] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklopropylmethyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a Jpyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklopropylmethyl- (S) -8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [2, l-d]j[ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklopropylmethyl- (S) -11,12,13,13a-tetrahydro-8-jod-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a] pyrrolo [ 2,1-Q ]![ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát,
2-cyklopropylethyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo;[ 1,5-a] pyrrolo [ 2,l-q]l[ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklohexyl- (S) -12,12a-dihydro-8-methyl-9-oxo-9I-I,lH-azeto [ 2,1-c ] imidazo] 1,5-a ]'[ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, rac.-cis-3-methylcyklohexyl- (S) -8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a) pyrrolo} 2,1-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklopentyl-(S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-oxo-9H,llH-azetd[ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cykloheptyl- (S) -8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahy dro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c) [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, benzyl- (S) -8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxoS
-9H,llH-azetof[ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a)] [1,4]henzodiazepin-l-karboxylát, cyklopropylmethyl-(S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]ímidazo[ 1,5-a ]·[ 1,4| ] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklohexyl- (S) -8-br om-12,12a-dihydro-9-0X0-9H,HH-azeto[ 2,1-c] imidazo [1,5-a ][1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklopropylmethyl-(S)-8-brom-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto]2,l-c]imidazo]l,5-a][1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklohexyl-(S )-11,12,13,13n-tetrahydro-8-nitro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo[2,1-0] [1,4]benzodiazepin-l-karboxylát a cyklohexyl- (S) -8-kyan-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karb oxylát.
Dalšími reprezentativními zástupci této skupiny sloučenin podle vynálezu jsou následující sloučeniny:
cyklopropylmethyl-(S j-11,12.13,13a-tetrahydro-9-oxo-8-( trifluormethyl )-9H-imidazo[ 1,5-ai] pyrrolo} 2,1-c ]j [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklohexyl-(S )-12,12a-dihvdro-9-oxo-8-(trifluormethyl )-9H,llH-azeto[ 2,1-c Jimidazo[l,5-a']'[ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklopropylmethyl- (S) -12,12a-dihydro-9-oxo-8- (trifluormethyl) -9H,llH-azeto] 2,1-c ] imidazo[ 1,5-aí] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklopropylmethyl- (S )-8-chlor-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ l,5-a,]pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklohexyl- (S) -8-chlor-7-f luor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo[ l,5-ai]’[ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklopropylmethyl-(S )-8-chlor-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[ 2,1-c ] imidazo} 1,5-a }} 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklohexyl- (S )-8-fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo[2,l-c(]j[ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklopropylmethyl- (S) -8-f luor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo[ 2,1-d ]} 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklohexyl- (S) -8-f luor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, a cyklopropylmethyl- (S) -8-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,HH-azeto [ 2,1-c ] imidazo[l,5-aj]'[l,4]benzodiazepi.n-l-karboxylát.
Imidazobenzodiazepiny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmacenticky použitelné adiční soli s kyselinami se podle tohoto vynálezu připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V
v němž
X znamená odštěpitelnou skupinu a
R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, působí v přítomnosti báze esterem isokyanoctové kyseliny obecného vzorce VI
CN—CH2-COO—(A)„—R1 (VI) v němž
A, n a R1 mají shora uvedený význam, a získané sloučeniny vzorce I se popřípadě převedou na farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.
Postupem podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I připravují ze sloučenin obecného vzorce V a esterů isokyanoctové kyseliny obecného vzorce VI. Odštěpitelnou skupinou, která je ve vzorci V označena symbolem X, je například snadno odštěpitelná fosfinylová skupina, například skupina vzorce
O
II 7 —OP(OR7)2 nebo O —OP(NR8R9)2, kde
R7 znamená nižší alkylovou skupinu a
R8 a R9 znamenají nižší alkylovou skupinu, allylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu nebo společně s atomem dusíku znamenají nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklický kruh se 3 až 8 členy, jako například morfolinový kruh, dále atom halogenu, alkylthioskupina, aralkylthioskupina, N-nitrosoalkylaminoskupina, alkoxyskupina, merkaptoskupina apod. (jestliže X znamená merkaptoskupinu, pak se jedná u odpovídající sloučeniny vzorce V o iminothiolovou formu odpovídajícího thiolaktamu). Reakce sloučenin obecných vzorců V a VI se provádí v inertním rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, hexamethyltriamidu fosforečné kyseliny, dimethylsulfoxidu, tetrahydrofuranu nebo nějakém dalším vhodném organickém rozpouštědle a v přítomnosti báze, která je dostatečně silně bázická, aby vytvořila z esteru isokyanoctové kyseliny vzorce VI aniont. Jako báze jsou vhodné alkoxidy alkulických kovů, jako methoxid sodný, nebo terc.butoxid draselný, hydridy alkalických kovů, jako hydrid sodný, amidy alkalických kovů, jako amid lithný, nebo lithiumdiisopropylamid, terciární aminy, jako triethylamin apod. Reakční teplota se účelně pohybuje mezi asi — 40 °C a asi teplotou místnosti.
Postupem podle vynálezu se mohou sloučeniny vzorce I převádět na farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami. Výroba takovýchto farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami se provádí podle obecně obvyklých metod. V úvahu přitom přicházejí jak soli s anorganickými kyselinami, tak i soli s organickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, oxaláty apod.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce V náleží k o sobě známé skupině látek a mohou se vyrábět ze sloučenin obecného vzorce VIII
tVUl] v němž
R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, a to o sobě známými metodami (srov. například belgické patentové spisy č. 802 233, 833 249 a 865 653, americký patentový spis č. 3 681 341 a J. Org. hemistry 29, 231 (1961)1.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou rovněž známými sloučeninami, nebo se dají snadno připravit o sobě známými metodami. Tak se mohou připravovat například reakcí odpovídajícího anhydridu karboxylové kyseliny obecného vzorce IX
y (IX v němž
R4 a R5 mají shora uvedený význam, s aminokyselinou obecného vzorce X
HOOC
R' (XI v němž
R2 a R3 mají shora uvedené významy. Sloučeniny obecného vzorce VIII, v němž jeden ze zbytků R’ a R5 znamená atom halogenu, a druhý znamená atom vodíku, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo nižší alkylovou skupinu, se mohou převádět působením kyanidu měďnatého na odpovídající kyanderlváty. Další možnost přeměny sloučenin obecného vzorce VIII spočívá v tom, že se taková sloučenina, ve které jeden ze zbytků R4 a R5 znamená aminoskupinu a druhý znamená atom vodíku, halogenuje v «-poloze k aininoskupině. Dále je možno ve sloučenině obecného vzorce VIII, v němž jeden ze zbytků R4 a R5 znamená aminoskupinu a druhý znamená atom vodíku, halogen, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo nižší alkylovou skupinu, odštěpit aminoskupinu například redukci odpovídající diazoniové soli, nebo nahradit aminoskupinu přes příslušnou diazoniovou sůl atomem halogenu nebo kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo oxidovat aminoskupinu na nitroskupinu. Konečně lze také sloučeninu obecného vzorce VIII, v němž R4 a R5 znamenají vodík, nitrovat, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce VIII, v němž R5 znamená nitroskupinu a R4 znamená atom vodíku, nebo je možno odpovídající sloučeninu, ve které jeden ze zbytků R4 a R5 znamená nitroskupinu, redukovat na odpovídající aminosloučeninu.
Jak již bylo na začátku uvedeno, jsou sloučeniny vzorce I nové. Tyto sloučeniny mají mimořádně cenné farmakologické vlastnosti a mají jen nepatrnou toxicitu.
Tyto sloučeniny mají jako společný znak výraznou afinitu k centrálním benzodiazepinovým receptorům a mají buď výrazné anxiolytické, antikonvulsivní, svalově relaxační a sedativně-hypnotické vlastnosti, nebo/a antagonizují selektivně částečně nebo úplně některé nebo všechny účinky, které rozvíjejí trankvilizačně účinné 1,4-benzodiazepiny nebo další látky prostřednictvím centrálních benzodiazepinových receptorů.
Afinita sloučenin obecného vzorce I k centrálním benzodiazepinovým receptorům byla zjišťována metodou popsanou v Life Science 29, 2101 až 2110 (1977) a Science 198, 849 až 851 (1977). Podle této metody se zjišťuje potlačení vazby tritiem značeného diazepamu na specifické benzodiazepinové receptory v kůře mozkové příslušnými testovanými sloučeninami. Jako ICso (50% inhibiční koncentrace) se označuje ta koncentrace příslušné testované látky, která způsobuje 50% potlačení specifické vazby tritiem značeného diazepamu na specifické benzodiazepinové receptory v kůře mozkové.
Centrální vlastnosti sloučenin obecného vzorce I, které se vyrábějí postupem podle předloženého vynálezu, se mohou prokázat například v dále popsaném antipentetrazolovém testu, který je obecně uznáván pro zjišťování antikonvulsivních vlastností.
Při tomto testu na zvířatech se orálně podává samičím exemplářům krys o hmotnosti 60 až 80 g testovaná sloučenina a o 30 minut později se intraperitoneálně aplikuje 120 mg/kg pentetrazolu, který u nechráněných pokusných zvířat způsobuje 1 až 4 minuty po injekci emprosthotonus a tonické napětí předních nebo/a zadních končetin. Na jednu dávku testované látky se používá 10 pokusných zvířat. Po spočítání chráněných pokusných zvířat se zjišťuje hodnota ED50 metodou probitů. EDso znamená takovou dávku, která chrání 50 % pokusných zvířat před záchvaty křečí způsobených pentetrazolem.
Antagonistické vlastnosti sloučenin vzorce I, tj. jejich schopnost antagonizovat účinky, které rozvíjejí trankvilizačně účinné 1,4-benzodiazepiny nebo další látky prostřednictvím centrálních benzodiazepinových receptorů, se mohou prokázat například dále popsaným, známým trakčním testem. Při tomto testu na zvířatech se zjišťuje schopost testovaných látek antagonizovat sedativní, svalově relaxační účinek narušující motorickou koordinaci, který je vyvolán vyššími dávkami diazepamu.
Myši o hmotnosti 17 až 29 g se pověsí za ocásek tak, aby se předními tlapkami dotýkaly horizontálně napnutého drátu (délka cm, výška 20 cm, průměr 1 mm), načež se pokusné zvířata uvolní. Neošetřená kon11
46 10 0 trolní zvířata jsou schopna zachytit se během 3 sekund oběma předními tlapkami alespoň jednou zadní tlapkou trátu. Aplikuje-li se pokusným zvířatům 3 mg/kg i. p. diazepamu, pak ztrácejí tato zvířata své shora uvedené schopnosti, tzn., že nejsou schopna zachytit se během 3 sekund oběma předními tlapkami a alespoň jednou zadní tlapkou horizontálně napnutého drátu. 15 minut po aplikaci diazepamu se pokusným zvířatům aplikuje testovaná sloučenina (perorálně), načež se spočítají ta zvířata, která znovu nabyla shora zmíněné schopnosti, jako EDso se označuje ta dávka, která antagonizuje u 50 % pokusných zvířat účinek diazepamu, tj. tento účinek ruší.
V následující tabulce jsou shrnuty výsledky, kterých bylo dosaženo s vybranými zástupci sloučenin definovaných obecným vzorcem I. Kromě toho obsahuje tato tabulka údaje akutní toxicity některých těchto sloučenin (DLso v mg/kg při jednorázové perorální aplikaci krysám).
Sloučenina vzorce I, v němž znamená — (A)n—R1 R2 R3 R4 R5 konfi- ICso antipentetra- trakční toxicita gurace v μΜ/l zolový test, test DLso
EDso EDso v mg/kg p.
v mg/kg p. o. v mg/kg p. o.
o o
o
CM
CO cf
CD
CD
CO cm”
CO o
co v
ID o” cn o
ID
O
O
Cs
CM ω
cm”
CM cm”
CO
CO o
o rH
Λ
O
O o
in
Λ
O
CO
V o
{<
cm” co co co
XXX o
ID
CM rH
ID
CM
CD
O
CO
V co
CD
CD^ cm” co t-i
CQ
O
O o
ID
A
O
CO
Λ
CM cm” co
| E | I | e | E | E | E | E | E |
| o | l 03 | 0 | 0 | O | O | 0 | 0 |
| | | e | 1 | | | 1 | I | | | | |
| 03 | o | 03 | 03 | 03 | 03 | 03 | 03 |
| £ | 1 | E | E | E | E | E | E |
| 0 | l 03 | 0 | u | o | c | o | u |
| I | E | I | | | 1 | I | I | I |
| 03 | u | 03 | 03 | 03 | 03 | 03 | 03 |
| E | I | π | E | E | E | E | E |
| o | l | o | 0 | 0 | O | O | O |
Selektivní antagonistická složka, jak ji lze prokázat u četných sloučenin vzorce I, má značný terapeutický význam tím, že dovoluje využití žádoucích vlastností (například antioxyolytického nebo antikonvulsivního účinkuj sloučenin vyráběných podle vynálezu, za potlačení přídavných vlastností, které jsou v určitém případě aplikace nežádoucí (například sedativních účinků, svalově relaxačních účinků a účinků narušujících motorickou koordinaci}.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky se mohou aplikovat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzi. Aplikace se však může provádět také rektálně, například ve formě čípků, nebo parenterálně, například ve formě injekčních roztoků.
Za účelem výroby farmaceutických přípravků se mohou látky podle vynálezu aplikovat společně s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosnými látkami. Jako takovéto nosné látky lze pro tablety, lakované tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle použít například laktózy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku, stearové kyseliny nebo jejich solí apod. Pro měkké želatinové kapsle se hodí jako nosné látky například rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly a podobné látky; podle skupenství účinné látky nejsou však u měkkých želatinových kapslí zapotřebí vůbec žádné nosné látky. Pro výrobu roztoků a sirupů se jako nosné látky hodí například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza a podobné látky. Pro injekční roztoky se hodí jako nosné látky například voda, alkoholy, polyoly, glycerin, rostlinné oleje a podobné látky. Pro čípky se hodí jako nosné látky například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly a podobné látky.
Farmaceutické přípravky mohou vedle toho obsahovat ještě konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barviva, aromatizující prostředky, soli k ovlivňování osmotického tlaku, pufry, povlaky nebo antioxidační prostředky. Dále mohou obsahovat také ještě další terapenticky cenné látky.
Léčiva, která obsahují sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou, se mohou připravovat tím, že se jedna nebo několik sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky použitelných adičních solí a popřípadě jedna nebo několik dalších terapeuticky cenných látek převede na galenickou aplikační formu.
Jak již bylo shora uvedeno, mohou se sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli používat k léčení chorob a popřípadě k profylaxi chorob, a to zejména k léčení křečí a stavů strachu nebo/ /a při částečném nebo úplném antagonizování něktených nebo všech účinků, které mají trankvilizačně účinné 1,4-benzodiazepiny nebo další látky a které se uplatňují pomocí centrálních benzodiazepinových receptorů. Dávka se může měnit v širokých mezích a lze ji přirozeně v každém individuálním případě přizpůsobit daným podmínkám. Obecně smí při orální aplikaci činit denní dávka asi 0,1 mg až 100 mg.
Následující příklady předložený vynález blíže objasňují, avšak jeho rozsah v žádném případě neomezují.
Příklad
a)
Směs 23,7 g (0,131 mol) anhydridů 5-íluorisatonové kyseliny, 13,23 g (0,131 mol) L-azetidin-2-karboxylové kyseliny a 150 ml dimethylsulfoxidu se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 90 °C, potom se odpaří ve vysokém vakuu a zbytek se zahřívá 17 hodin ve vysokém vakuu. Překrystalováním z methanolu se získá (S)-6-fluor-l,10a-dihydroazeto [ 2,1-c] [ 1,4'J benzodiazepin-4,10 (2H,9H) -dion o teplotě tání 216 až 217 °C.
b)
K suspenzi 5,5 g (125 mmol J hydridu sodného (55% olejová disperze) ve 100 ml absolutního dimethylformamidu se při teplotě —20 až —10 °C za míchání přidá 25 g (113,5 mmolj (SJ-6-fluor-l,10a-dihydroazeto [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-4,10 (2H,9H)-dionu, směs se míchá ještě 45 minut při shora uvedené teplotě a potom se přikape při teplotě — 40 °C 18,1 ml (125 mmol) diethylchlorfosfátu.
Mezitím se rozpustí 14,1 g (125 mmolj terc.butoxidu draselného ve 40 ml absolutního dimethylformamidu, roztok se ochladí v lázni acetonu a pevného oxidu uhličitého, k roztoku se přidá 20,9 g (125 mmolj cyklohexylesteru isokyanoctové kyseliny a získaný roztok se přikape při teplotě —20 až —15 °C ke shora uvedené reakční směsi. Potom se reakční směs nechá zahrát na teplotu 20 °C, zneutralizuje se přidáním 7,1 ml ledové kyseliny octové, vylije se na 600 ml ledové vody a směs se třikrát extrahuje methylenchloridem. Organické extrakty se postupně promyjí jednou vodou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za vymývání směsí ethylacetátu a n-hexanu (3:2). Překrystalováním z ethylacetátu se získá cyklohexyl- (S) -7-f luor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c j imidazo [ 1,5-a ] [l,4]benzodiazepin-l-karboxylát o teplotě tání 231 až 232 °C.
240100
Analogickým postupem jako je popsán shora se rovněž připraví následující sloučeniny:
cyklopropylmethyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-te trahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo [ 2,1c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota táni 195 až 196 °C;
cyklopropylmethyl-(S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c jimídazo[ 1,5-aJ [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, t. t. 183 až 185 °C (rozklad) (parciálně racemizovaný produkt);
cyklohexyl- (S) -8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 167 až 168 °C;
cyklohexyl- (S) -8-brom-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a Jpyrrolo[2,1-c] [1,4]benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 167 až 168 °G;
cyklopropy]methyl-(S)-8-brom-li,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c )(1,4] benzodiazepin-l-karboxylát; teplota tání 135 až 136 CC;
cyklopropylmethyl-(S )-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-91I-imidazo[ 1,5-a jpyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát; teplota tání 135 až 136 CC;
cyklopropylmethyl-(S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo[1,5-0(] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 190 až 191 °C;
cyklohexyl-(S )-11,12,13,13a-tetrahydro-8- jod-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4) benzodlazepin-l-karboxylát, teplota tání 181 až 182 °C;
cyklohexyl- (S) -12,12a-dihydro-8-jod-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c | imidazo [ 1,5-a ]·[ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 124 až 125 °C;
cyklopropylmethyl- (S )-11,12,13,13a-tetrahydro-8-jod-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 164 až 165 °C;
cyklopropylmethyl-8-chlor-ll,13a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a J pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 189 až 190 C;
cyklobutylmethyl- (S )-12,12a-dihydro-8-jod-9-oxo-9H,llH-azeío[2,l-c]imidazo[l,5-a][1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 169 až 170 °C;
cyklopentyl-(S)-12,12a-dihydro-8-jod-9-oxo-9H,llH-azeto[ 2,1-c]imidazo [1,5-a] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 184 až 185 °C;
cyklohexyl- (S ] -8-brom-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto'[ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 203 až 204 °C;
cyklopropylmethyl-(S)-8-brom-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 212 až 213 °C;
cyklohexyl- (S) -8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-ezeto [ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 223 až 224 °C;
cyklohexyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a jpyrrolo[ 2,1-c)[ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 166 až 167 C;
cyklohexyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-iinidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c j [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 210,5 až 212 °C;
cyklobutylmethyl-(S)-9-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c J [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 204 až 205 °C;
tenyl- (S) -8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9 -oxo-9H-iniidazo[ 1,5-a] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 211 až 212°C;
cyklopropylmethyl-(S)-7-fluor-ll,12,13,13a -tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c 1 [ 1,4] benzodlazepln-l-karboxylát, teplota tání 140 až 142 °C;
cyklohexyl-(S)-12,12a-dihydro-8-methyl-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 199 až 200 °C;
benzyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahyd.ro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 141 až 142 °C;
1- methylcyklopentyl-8-chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 190 až 191 °C;
cyklopentyl-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxylát, teplota tání 162 až 163 °C;
2- propinyl- (S) -8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-q] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 213 až 214 °C;
cyklopentylmethyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ]pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 123 až 124 °C;
cyklopentylmethyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 112 až 114 °C;
trans-2-methylcyklohexyl- (S) -8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c,'] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, teplota tání 213 až 215 °C (směs obou diastereomerů v poměru 1:1);
tetrahydro-2H-pyran-4-yl- (S) -8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-1-karboxylát, teplota tání 226 až 227 °C;
2-propinyl-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imldazo [1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-3-karboxylát, teplota tání 198 až 200 °C;
2-propinyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin-3-karboxylát, teplota tání 220 až 222 °C;
cyklopropylmethyl-7-chlor-5,6-dlhydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4 ] benzodiazepin-3-karboxylát, teplota tání 194 až 195 °C;
cyklopropylmethyl-(S)-7,8-dichlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ l,4]benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 185 až 186 °C;
cyklopropylmethyl- (S) -7-chlor-ll,12,13,13a-tetraliydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 146 až 148 °C;
rac.-trans-3-methylcyklohexyl- (S )-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo(1,5-a,] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, teplota tání 130 až 142 °C (směs obou diastereomerů v poměru 1:1);
rac.-cis-3-methylcyklohexyl- (S)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo] 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-1-karboxylát, teplota tání 142 až 160 °C (směs obou diastereomerů v poměru 1:1);
(R,S)-2-cyklohexen-l-yl-(S)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a,] pyrrolo] 2, l-o] (1,4] benzodiazepin-1-karboxylát, teplota tání 179 až 180 °C;
cykloheptyl- (S) -8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4)]benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 179 až 180 °C;
cyklooktyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a] pyrrolo[ 2,1-c,] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 183 až 184 °C;
2-cyklohexylethyl- (S) -8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5a ] pyrrolo[ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 131 až 132 °C;
cyklohexyl-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin -3-karboxylát, teplota tání 208 až 209 °C;
o-chlorbenzyl- (S) -8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ]pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 192 až 193 °C;
m-chlorbenzyl- (S )-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 114 až 116 °C;
p-chlorbenzyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 183 až 184 °C;
o-methoxybenzyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 178 až 179 °C;
m-methoxybenzyl- (S) -8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydr o-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 131 až 133 °C;
p-methoxybenzyl- (S) -8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 185 až 186 °C;
benzyl- (S) -8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-á] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 180 až 182 °C;
cyklohexyl-[S)-8-amino-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ]pyrrolo[ 2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 211 až 212 °C;
p-methoxyfenyl-(S)-8-chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c] [ l,4i]benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 210 až 211 °C;
p-chlorf eny 1- (S )-8-chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a jpyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 241 až 242 °C;
o-chlorfenyl-(S )-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 214 až 215 °C;
m-chlorfenyl-(S )-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 194 až 195 °C;
o-methoxyf enyl- (S)-8-chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H imidazo [1,5-a jpyrrolo[ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 205 až 206 °C;
m-methoxyfenyl-(S)-8-chlor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 184 až 185 °C;
cis-4-methylcyklohexyl- (S) -8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a Jpyrrolo [ 2,1-c ] [1,4 J benzodiazepin-1-karboxylát, teplota tání 176 až 177 °C;
cis-2-methylcyklohexyl- (S) - 8-chlor-ll,12,13,13a-íetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo [2,1-c] [1.4] benzodiazepin-1-karboxylát, teplota tání 178 až 180 C (směs obou diastereomerů v poměru 1:1};
trans-4-methylcyklohexyl- (S) -8-chlor-11,12,13,13a-tetrabydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ]pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4j benzodiazepin-1-karboxylát, teplota tání 220 až 221 °C;
cyklobutylmethyl- [ S) -8-brom-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [2,1-c ] [ 1,4 j benzodiazepin-3-karboxylát, teplota tání 170 až 172 °C;
[R,S )-l-cyklopropylethyl-(S }-8-chlor-,
-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a)pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-1-karboxylát, teplota tání 157 až 158 CC;
cyklohexyl-(S )-l 1,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ]pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 212 až 213 °C;
cyklobutylmethyl-7-chlor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4] benzodiazepin-3-karboxylát, teplota tání 181 až 182 °C;
cyklopropylmethyl-(S j-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 171 až 172 °C;
cyklohexyl-(S)-8-kyan-ll,12,13,13a-tetrahyd ro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 246 až 247 °C;
cyklohexyl- (S} -11,12,13,13a-tetrahydro-8-nitro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,l-c ] [1,4 ] ben.zodiazepin-1-karboxylát, teplota tání 204 °C (rozklad);
cyklopropylmelhyl- (S) -11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[2,1-c] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 189 až 190 °C;
cyklopropylmelhyl- (S) -8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-ázeto [ 2,1-c ] imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 193 až 194 °C;
cyklopropylmethyl-8-fluor-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo [ 1,5-a ][ 1,4 ] benzodiazepin-3-karboxylát, teplota tání 156 až 157 °C;
allyl- (S) -8-chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo (2,1-c ] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 122 až 123 °C;
cyklohexyl- (3)-11,12,13,13a-íetrahydro-9-oxo-9- (trif luormethyl )-9H-imidazo [ 1,5- ] pyrrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 193 až 194 °C;
cyklohexyl- (S) -8-chlor-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo[ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 163 až 166 °C;
ro-metboxybenzyl- (S) -8-chlor-12,12a-dihydro -9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo [ 1,5,-a ] [1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tátní 126 až 127 °C;
2-cyklopropylethyl- (S) -8-chlor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo [ 2,1-c} [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 163 až 164 °C;
(R,S) -1-cyklopropylethyl- (S) -8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,HH-azeto [ 2,1-c ]-imidazo [1,5-a] [l,4]benzodiazepin-l-karboxylát, teplota tání 187 až 188 °C (směs obou diastereomerů).
Cyklohexyl-(S)-8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [1,5-a ] pyrr olo[2,1-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxylát je možno používat jako účinnou látku k výro bě farmaceutických přípravků, jak je uve děno v následujících příkladech A až C:
Příklad A
Obvyklým způsobeni se připravují tablety následujícího složení:
mg/tableta
| účinná látka | 5 |
| laktóza | 45 |
| kukuřičný škrob | 15 |
| míkrokrystalická celulóza | 34 |
| horečnatá sůl stearové kyseliny | 1 |
| hmotnost tablety | 100 |
| Příkla d B | |
| Příprava kapslí následujícího | složení: mg/kapsle |
| účinná látka | 10 |
| laktóza | 155 |
| kukuřičný škrob | 30 |
| mastek | 5 |
hmotnost náplně kapsle 200
Účinná látka, laktóza a kukuřičný škrob so nejprve smísí v mísící a potom se rozmělní v rozmělňováním stroji. Směs se poté opět vrátí do inísiče, přidá se mastek a vše se důkladně promísí. Směs se potom pomocí stroje plní do tvrdých želatinových kapslí.
P ř í k 1 a d C
Příprava čípků následujícího složení:
mg/čípek účinná látka 15 základová limota pro přípravu čípků 1 285 celkem 1 300
Základová hmota pro přípravu čípků se roztaví ve skleněné nebo v ocelové nádobě, důkladně se promísí a potom se ochladí na teplotu 45 °C. Poté se přidá jemně práškovaná účinná látka a směs se míchá až do stavu, kdy je účinná látka dokonale dispergována. Směs se potom lije do forem ve tvaru čípků vhodné velikosti, potom se čípky vyjmou z forem a jednotlivě se balí do voskovaného papíru nebo do kovové fólie.
Místo cyklohexyl-(S)-8-brom-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a jpyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylátu se mohou jako účinné látky uvedené v pří kladech A až C používat dále uvedené slou čeniny vzorce I:
cyklopropylmethyl- (S) -8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[ 2,1-c jimidazo[ 1,5-a] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklohexyl- (S )-8-chlor-7-fluor-ll, 12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a ] pyrrolo [2,1-c ] [ 1,4] benzodlazepin-l-karboxylát, cyklopropylmethyl-(Sj-7-fluor-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imldazo [ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklohexyl- (S) -8-brom-ll,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a jpyrrolo[ 2,1-c ][ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, (R,S) -1-cyklopr opylethyl- (S) -8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-1-karboxylát, cyklohexyl- (S j-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c j imidazo [1,5-a][1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, (R,S) -2-cyklohexen-l-yl- (S) -8-chior-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylát, (R,S ] -1-cyklopropyletliyl- (S )-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[2,l-c]imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-l-karboxylát, cyklohexyl- (S j -12,12a-dihydro-8-jod-9-oxo-9H,llH-azeto[2,1-c ]imidazo] 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-l-karboxylát, cyklopropylmethyl- (S) -7-f luor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a j pyrrolo [ 2,1-c J [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylát, cyklohexyl-(S )-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-8-(trif luormethyl ]-9H-imidazo[l, 5-a] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát, a cyklohexyl- (S) -8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto (2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ] [ 1,4 ] benzodiazepin-l-karboxylát.
Claims (20)
1. Způsob výroby imidazobenzodiazepinů obecného vzorce I
COO(AL~R'
-á
J,
R x/Ν' n?.
q
R O R (í) v němž
A znamená alkylenovou skupinu s 1 ež 7 atomy uhlíku, n znamená číslo 0 nebo 1,
R1 znamená alkinylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, vždy popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou tetrahydro-2H-pyran-4-ylovou skupinu,
R'1 a R5 znamenají atom vodíku, atom h?logenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nítroskupinu, aminoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a buď
R2 znamená atom vodíku a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo
R2 a R3 znamenají společně dimethylerr>vou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propenylenovou skupinu, přičemž sloučeniny vzorce I, v němž R2 a R3 znamenají společně dimethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu nebo propenylenovou skupinu, mají vzhledem k atomu uhlíku, který je označen písmenem y, (Siného (R,S)-konfigurací, a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce V v
/ ,z , í l v němž
X znamená odštěpitelnou skupinu, a
R2, R3, R4 a R5 mají shora uvedený význam, působí v přítomnosti báze esterem isokyanoctové kyseliny obecného vzorce VI
CN—CH2—COO— (Aj,,—R1 (VI) v němž
A, n a R1 mají shora uvedený význam, a získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 0 nebo n znamená číslo 1 a A znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 íž 5 atomy uhlíku substituovanou methylenovou skupinu nebo 1,2-ethylenovou skupinu a R1, R2, R3, R4, R5 mají význam uvedený v bodu 1.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku sloučenin obecného1 vzorce I, v němž R1 znamená alkinylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo vždy popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, a A, n, R2, R3, R4 aí R5' mají význam uvedený v bodu 1 nebo 2.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R1 znamená popřípadě alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, a A, n, R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v bodu 1 nebo 2.
5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž skupina —(A)n—R1 znamená cyklohexylovou skupinu, 2-cyklohexen-l-ylovou skupinu, cyklopropylmethylovou skupinu, 1-cyklopropylethylovou skupinu nebo 2-cyklopropylethylovou skupinu, a R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v bodu 1 nebo 2.
6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R2 a R3 znamenají společně dimethylenovou skupinu, trimethyle246100 novou skupinu nebo propenylenovou skupinu a A, n, R1, R4 a R5 mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 5, přičemž uvedené sloučeniny vzorce I mají vzhledem k atomu uhlíku, který je označen písmenem χ, (S)-konfiguraci.
7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R4 znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu nebo alkviovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, a A, n, R1, R2, R3 a R5 mají význam uvedený v jednom z bodů 1 až 6.
8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v němž R5 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, a A, n, R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v jednom z bodů .1 až 7.
9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku cyklopropylmetliyl-(S)-8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[ 2,1-c ]imldazo [ 1,5-a ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu.
10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku cyklohexyl-(Sj-8-brom11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[l,5-a]pyrrolo[2,l-c] [l,4]benzodiazepin-l-karboxylátu.
11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku (R,S )-2-cyklohexen-l-yl-(S)-8-chlor-11,12,13,13a-totrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a j pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4 ] bsnzodiazepin-l-karboxylátu.
12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, z i vzniku cyklohexyl-[S )-8-chlor-12,12a-dihy dro-9-oxo-91I,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo[ 1,5-a ] [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu.
13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku cyklohexyl-(S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imldazo[ 1,5-a] [l,4]benzodiazepin-l-karboxylátu.
14. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku cyklohexyl-(S)-8-chlor-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9~oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ][ 1,4) benzodiazepin-1-karboxylátu.
15. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a Ví, za vzniku (R,S)-l-cyklopropylethyl-(S)~8-chlor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[ 2,1-c ] imidazo [ 1,5-a ][ 1,4 ] benzodiazepin-1-karboxylátu.
16. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku cyklohexyl-(S )-12,12a-dihydro-8-jod-9-oxo-9H,llH-azeto [ 2,1-c ] imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-l-karboxylátu.
17. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku cyklopropylmethyl-(S j-7-fluor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo[ 1,5-a ] pyrrolo [ 2,1-c ] [ 1,4] benzodiazepin-lkarboxylátu.
18. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce V a VI, za vzniku (R,S)-l-cyklopropylethyl-(S)-8-chlor-11,12,13,13a-tetrahydro-9-oxo-9H-imidazo [ 1,5-a j pyrrolo [ 2,1-c j [ 1,4 j benzodiazepin-l-karboxylátu.
19. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku cyklopropylmethyl-(S)-7-fluor-12,12a-dihydro-9-oxo-9H,llH-azeto[ 2,1-c ]imidazo [ 1,5-a J [ 1,4] benzodiazepin-l-karboxylátu.
20. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecných vzorců V a VI, za vzniku cyklohexyl-(S )-1112,13,13a-tetrahydr o-9-oxo-8- (trií luormethyl) -9H,imidazo[ 1,5-a] pyrrolo [ 2,1-c) [ 1,4] benzodiazepin-1-karboxylátu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH446082 | 1982-07-21 | ||
| CS835419A CS246063B2 (en) | 1982-07-21 | 1983-07-19 | Method of imidazobenzodiazepines production |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS368285A2 CS368285A2 (en) | 1985-12-16 |
| CS246100B2 true CS246100B2 (cs) | 1986-10-16 |
Family
ID=25695524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS853682A CS246100B2 (cs) | 1982-07-21 | 1985-05-22 | Způsob výroby imidazobenzodiazepinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS246100B2 (cs) |
-
1985
- 1985-05-22 CS CS853682A patent/CS246100B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS368285A2 (en) | 1985-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100353014B1 (ko) | 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물 | |
| CS249146B2 (en) | Method of new imidazodiazepine's derivatives production | |
| CS247064B2 (en) | Production method of tetracyclic imidazodiazepins | |
| CZ185092A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| CZ179994A3 (en) | Tricyclic diazepines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
| CA2668662A1 (en) | Tricyclic heteroaromatic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes | |
| EP0217748B1 (en) | 2-Substituted-e-fused-[1,2,4,]triazolo-[1,5-c]pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| EP0225013A1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| SK33995A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| KR20170012404A (ko) | 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 그것의 조성물 및 사용 방법 | |
| CS246063B2 (en) | Method of imidazobenzodiazepines production | |
| DE69916627T2 (de) | 5-heterozyklyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one für die behandlung von männlichen erectilen dysfunktionen | |
| SK1292000A3 (en) | 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b]-indole-1-acetamide derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| CS246100B2 (cs) | Způsob výroby imidazobenzodiazepinů | |
| EP0682025A1 (fr) | Dérivés de 5,6-dihydro-4H-imidazo 2',1':2,3 imidazo- 4,5,1-ij quinoléine et de 4,5-dihydroimidazo 1,2-a pyrrolo- 1,2,3-cd benzimidazole, leur préparation et leur application et thérapeutique | |
| US5317018A (en) | Benzodiazepines and compositions for treating anxiety and panic disorders, and idiopathic and psychomotor epilepsy | |
| NZ234316A (en) | 4-h-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepine derivatives, preparation, intermediates and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5013737A (en) | 2,4,8-Trisubstituted-3H,6H-1,4,5A,8A-tetraazaacenaphtylene-3,5-(4H)-diones and 2,4-8-trisubstituted-4,5-dihydro-5-thioxo-3H,6H-1,4,5A,8A-tetrazaacenaphthylen-3-ones | |
| HU194232B (en) | Process for preparing 1-/amino-carbonyl-methyl/-imidazo/1,2-a/quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising these compounds | |
| WO2001003644A9 (en) | Pyrazolopyrimidinone derivatives conjugated to thiophene moieties or benzo [fused] 5-membered heterocycles for erectile dysfunction | |
| US5021411A (en) | Imidazodiazepine derivatives | |
| JPH10505098A (ja) | オキサゾリル−及びチアゾリルイミダゾ−ベンゾ−及びチエノジアゼピン類、並びに医薬品としてのそれらの用途 | |
| PH26358A (en) | 5-(substituted-amino)-8-(phenyl or substitutedphenyl)-3H, 6H-1,4 5A,8A-tetraazaacenaphthylen-3-ones and treatment of neutral behavior disorders | |
| FR2699921A1 (fr) | Dérivés d'acide 2-(thien-2-yl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| HK1083837B (en) | Pyrroloimidazole derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use as nootropic agents |