RU2149161C1 - 2,3-дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-оксо-5-фенил-1h-1,4-бензодиазепины и способ предупреждения или лечения аритмии - Google Patents

2,3-дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-оксо-5-фенил-1h-1,4-бензодиазепины и способ предупреждения или лечения аритмии Download PDF

Info

Publication number
RU2149161C1
RU2149161C1 RU97104124A RU97104124A RU2149161C1 RU 2149161 C1 RU2149161 C1 RU 2149161C1 RU 97104124 A RU97104124 A RU 97104124A RU 97104124 A RU97104124 A RU 97104124A RU 2149161 C1 RU2149161 C1 RU 2149161C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
trifluoroethyl
oxo
dihydro
phenyl
benzo
Prior art date
Application number
RU97104124A
Other languages
English (en)
Other versions
RU97104124A (ru
Inventor
А.Клэремон Дэвид
Ливертон Найджел
Дж.Селник Гарольд
Original Assignee
Мерк энд Ко. Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк энд Ко. Инк. filed Critical Мерк энд Ко. Инк.
Publication of RU97104124A publication Critical patent/RU97104124A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2149161C1 publication Critical patent/RU2149161C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Описываются новые 2,3-дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепины общей формулы (I), в которой X и Y независимо - водород, хлор или трифторметил; n = 0, 1 или 2; R - водород или фтор, их смеси энантиомеров, отдельные диастереомеры или отдельные энантиомеры со всеми изомерными формами и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или кристаллические формы, которые являются антиаритмическими средствами. Описываются также способы предупреждения или лечения аритмии. 3 с. и 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

Description

Аритмии часто имеют место как осложнения сердечных заболеваний, таких как инфаркт миокарда или сердечная недостаточность. В тяжелом случае аритмия перерастает в фибрилляцию желудочков и может вызвать скоропостижную смерть.
Хотя в настоящее время на рынке имеются различные антиаритмические средства, средства, обладающие как удовлетворительной эффективностью, так и высокой безопасностью, не получены. Например, антиаритмические средства класса I в соответствии с классификацией Vaughan-Williams, которые вызывают селективное подавление максимальной скорости возрастания (upstroke) пикового потенциала (Vmax), являются неадекватными в отношении предупреждения фибрилляции желудочков. Кроме того, с ними имеются проблемы с точки зрения безопасности: они вызывают депрессию миокардиальной сократимости и имеют тенденцию индуцировать аритмию вследствие подавления проведения импульса. Блокаторы бета-адренорецепторов и антагонисты кальция, которые принадлежат к классу II и классу IV, соответственно, имеют тот недостаток, что их действие либо ограничивается определенным типом аритмии, либо они противопоказаны вследствие своих кардиодепрессантных свойств некоторым пациентам с сердечно-сосудистым заболеванием. Однако их безопасность выше, чем безопасность антиаритмических средств класса I.
Антиаритмические средства класса III представляют собой лекарственные препараты, которые вызывают селективную пролонгацию длительности пикового потенциала без заметного ослабления Vmax. Количество лекарственных препаратов этого класса является ограниченным. Показано, что такие препараты, как, например, соталол и амиодарон, обладают свойствами класса III. Соталол также обладает действием препарата класса II, который может вызывать сердечную недостаточность и может быть противопоказан некоторым чувствительным пациентам. Амиодарон также строго ограничивается в силу побочных эффектов. Ожидается, что лекарственные препараты этого класса будут эффективными для предупреждения фибрилляции желудочков. Считается, что средства класса III в чистом виде, по определению, не вызывают миокардной депрессии или индуцирования аритмий вследствие подавления проведения пикового потенциала, как показано для антиаритмических средств класса I.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, изображаемым структурной формулой I
Figure 00000003

в которой X и Y независимо - водород, хлор, фтор, бром, иод или трифторметил и n = 0, 1 или 2; R - водород, фтор, хлор, бром, иод или трифторметил, метил или метоксигруппа;
и к рацематам, смесям энантиомеров, отдельным диастереомерам или отдельным энантиомерам со всеми изомерными формами, и к их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или кристаллическим формам, которые являются антиаритмическими средствами. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента одно из новых соединений.
Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметричные центры и встречаться в виде рацематов, смесей энантиомеров, отдельных диастереомеров или в виде отдельных энантиомеров, причем все изомерные формы включаются в настоящее изобретение.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения аритмии посредством введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, одного из новых соединений или содержащей его композиции.
Новые соединения настоящего изобретения изображаются структурной формулой I
Figure 00000004

в которой X и Y независимо - водород, хлор, фтор, бром, иод или трифторметил и n = 0, 1 или 2; R - водород, фтор, хлор, бром, иод или трифторметил, метил или метоксигруппа; и настоящее изобретение относится к эти соединениям и
к рацематам, смесям энантиомеров, отдельным диастереомерам или отдельным энантиомерам со всеми изомерными формами, и к их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или кристаллическим формам, которые являются антиаритмическими средствами. Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические центры и встречаться в виде рацематов, смесей энантиомеров, отдельных диастереомеров или в виде отдельных энантиомеров, причем все изомерные формы включаются в настоящее изобретение.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения аритмии посредством введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, одного из новых соединений или содержащей его композиции.
Наиболее предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является (-)-2-[2,4-бис(трифторметил)фенил] -N- [3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000005

Другим предпочтительным вариантом новых соединений настоящего изобретения является (+)-3,5-дихлор-N- [3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]бензамид
Figure 00000006

Дополнительным вариантом новых соединений настоящего изобретения является (-)-2-(3,4-дихлорфенил)-N- [3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000007

Еще одним вариантом новых соединений настоящего изобретения является (-)-2-(3,5-дихлорфенил)-N- [3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000008

Другими примерами вариантов осуществления настоящего изобретения являются:
3-циклогексил-N-[5-(2-фторфенил) -2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]пропионамид
Figure 00000009

3,4-дихлор-N-[5-(2-фторфенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро- 1H-бензо[e][1,4]-диазепин-3-ил]бензамид
Figure 00000010

(-)-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил] -N-[3R-2,3-дигидро -2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000011

(-)-2-(4-трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000012

(-)-2-(3-трифторметилфенил-N-[3R-2,3-дигидро -2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000013

(-)-2-(2-трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000014

(-)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000015

(-)-2-(3-хлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000016

(-)-2-(4-хлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро -2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000017

(+)-2-(3,5-дихлорфенил)-N-[2,3-дигидро-2-оксо-5-(4-фторфенил- 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000018

(-)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-[2-оксо-5- (4-фторфенил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000019

(+)-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил] -N-[2-оксо-5-(4-фторфенил- 1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000020

(-)-2-[2,4-бис(трифторметил)фенил] -N-[2-оксо-5- (4-фторфенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e] [1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000021

2-(3,5-дихлорфенил)-N-[2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил- 1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]-диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000022

Пример осуществления нового способа получения соединений настоящего изобретения дается ниже на схеме 1. Такие стадии являются хорошо известными в технике и/или описываются в примерах, которые приводятся ниже.
Новые соединения по настоящему изобретению обладают фармакологическими свойствами, требуемыми для антиаритмических средств класса III, а именно они демонстрируют пролонгацию
Figure 00000023
Tc-интервала, и зависимость от дозы возрастает при вентрикулярной рефрактерности. Это выполняется без воздействия на частоту сердечных сокращений, среднее артериальное давление и PR- и
Figure 00000024
-промежутки. Умеренное возрастание наблюдают в LV + dP/dt (левое вентрикулярное изменение при сжатии со временем). Кроме того, эти соединения подавляют индукцию pVS (программированная вентрикулярная стимуляция) индуцированной вентрикулярной тахиаритмии.
Такие соединения эффективны при лечении и предупреждении всех типов аритмии, в том числе желудочковой экстрасистолии и предсердной (наджелудочковой) аритмии. Соединения настоящего изобретения особенно пригодны для борьбы с циркулирующей аритмией и предупреждения внезапной смерти вследствие желудочковой фибрилляции. Соединения настоящего изобретения также являются эффективными для лечения и предупреждения ослабления нагнетающих функций сердца.
При новом способе лечения аритмии по настоящему изобретению одно из соединений или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве, лежащем в интервале от 0,0001 до 10 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно - от 0,0001 до 2 мг на кг массы тела в сутки, и предпочтительнее - внутривенно от 0,0003 до 0,3 мг на кг массы тела в сутки, или, при пероральном приеме, от 0,03 до 1 мг на кг массы тела в виде разовой дозы или в виде 2 - 4 раздельных доз.
Такие соединения, или их фармацевтически приемлемые соли, в указанных дозах вводятся перорально, интраперитонеально, подкожно, внутримышечно, трансдермально, под язык или внутривенно. Предпочтительно, они вводятся внутривенно или перорально, например, в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, сиропов, облаток, жевательной резинки, или приготовленные подобным образом известными в технике способами. Количество активного соединения в таких терапевтически пригодных композициях или препаратах таково, чтобы можно было получить подходящую дозировку
Такие соединения могут вводиться как единственный активный ингредиент или в сочетании с другими антиаритмическими средствами или другими сердечно-сосудистыми средствами, такими как антиаритмические средства класса I, класса II или класса IV, сосудорасширяющие средства, ингибиторы конвертирующих ангиотензин ферментов, антагонисты ангиотензина II, диуретические средства или препараты наперстянки.
Такие соединения могут назначаться как способ лечения аритмии и ослабления нагнетающих функций сердца в сочетании с дефибрилляторами, в том числе с имплантируемыми дефибрилляторами. Эти соединения снижают частоту запуска дефибриллятора.
Антиаритмическими средствами класса I называются такие средства, которые обеспечивают блокаду натриевого канала, в том числе такие соединения, которые проявляют мембраностабилизирующее действие. Примерами соединений этого класса являются хинидин, прокаинамид, дизопирамид, лидокаин, токаинид, флекаинид и пропафенон. Антиаритмическими соединениями класса II называются такие средства, которые блокируют симпатическую активность. Примерами соединений этого класса являются пропранолол и ацебутолол. Антиаритмическими соединениями класса III называются такие соединения, которые пролонгируют эффективный рефрактерный период без альтерации мембранного потенциала покоя или скорости деполяризации. Кроме новых соединений настоящего изобретения соединениями этого класса считаются такие соединения, как амиодарон, бретилий и соталол. Антиаритмические средства класса IV эффективны при блокаде кальциевого канала. Примерами соединений этого класса являются дилтиазем и верапамил. Дополнительные определения этих классов можно найти в публикации Pharma Projects, section ClB, May 1993, которая включена в настоящее в качестве ссылки.
Примерами сосудорасширяющих средств являются такие соединения, как папаверин и динитрат изосорбида. Примерами ингибиторов ферментов, конвертирующих ангиотензин, являются эналаприл, лизиноприл и каптоприл. Примерами диуретических средств являются гидрохлортиазид и ацетазоламид. Фармацевтические средства, перечисленные здесь, являются примерами и не представляют полный перечень соединений соответствующих классов, которые рассматриваются настоящим изобретением.
Активность соединений, описываемых здесь в качестве антиаритмических средств, измеряют по их способности блокировать ток с IKs и IKr, как определяет следующая далее схема испытаний.
Измеряют внешние калиевые токи в вентрикулярных миоцитах одной морской свинки, используя технику фиксации клеток напряжением, подробно описанную в другой работе (Sanguinetti and Jurkiewicz, 1990, Two components of cardiac delayed rectifier K+ current: differential sensitivity to block by Class III antiarrhythmic agents. J. Gen. Physiol., 96: 195 - 215).
Миоциты выделяют ферментным (колагеназа и протеаза) перевариванием сердца, перфузированного по Лангандорфу (Langandorf). Отдельные клетки затем фиксируют напряжением, используя пипетки с квадратным (1 мм) отверстием, заполненные 0,5 М глюконатом K, 25 мМ KCl, 5 мМ K(2) АТФ. Клетки затем моют в растворе, содержащем, в нN: 132 NaCl, 4 KCl, 1,2 MgCl2, 10 HEPES, 10 глюкозы; pH 7,2, температура 35oC.
Каждую клетку удерживают при потенциале удерживания -50 мВ. Для линейного изменения напряжения от -85 до -50 мВ применяют деполяризацию, как и для переходов к -10 мВ (0,5 с) и +50 мВ (1,0 с). IKI измеряют как пик внешнего тока при линейном изменении напряжения. IKr измеряют как хвостовые токи после реполяризации от -10 мВ до -50 мВ. IKs измеряют как ток в зависимости от времени во время импульса до +50 мВ. Токи измеряют во время контроля и затем после воздействия лекарственного препарата при двух разных концентрациях.
При применении этого теста соединения, описанные здесь, имеют IC50 менее 100 нМ как IKs-блокаторы. Соединения настоящего изобретения являются по крайней мере в 10 раз более сильными при блокаде IKs, чем при блокаде IKr.
Пример 1
(+)-3,5-Дихлор-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]бензамид
Figure 00000025

Стадия А: Получение 2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепина
Раствор 5-фенил-1,4-бензодиазепин-2-она (J. Org. Chem. 1962, 27, 3788) (50 г, 0,211 моль) в ДМФА (100 мл) обрабатывают карбонатом цезия (103,5 г, 0,317 моль) и трифторэтилиодидом (109,7 г, 0,525 моль). Смесь перемешивают при 50oC в течение ночи. Реакционную смесь затем выливают в воду (2 л) и экстрагируют этилацетатом (3х1 л). Объединенные этилацетатные фракции сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилового эфира и получают 45 г (68%) продукта.
Т.пл. 130 - 131oC.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,65 - 7,60 (м, 2H), 7,60 - 7,45 (м, 5H), 7,40 - 7,20 (м, 2H), 5,25 (дк, J = 14, 8,6 Гц, 1H), 4,82 (д, J = 10,5 Гц, 1H), 4,15 (прибл. секстет, J = 8,6 Гц, 1H), 3,81 (д, J = 10,5 Гц, 1H).
Стадия Б: Получение 3-азидо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепина
К раствору 5-фенил-1-(2,2,2-трифорэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепина (70 г, 0,22 моль) в ТГФ (1500 мл), охлажденному до -70oC, при перемешивании добавляют по каплям, в течение 15 минут, третбутоксид калия (1,1 экв., 0,24 моль, 240 мл 1N раствора в ТГФ). В течение 5 минут добавляют раствор 2,4,6-триизопропилбензолсульфонилазида (74,8 г, 0,24 моль) в ТГФ (250 мл). Все перемешивают в течение 10 минут, добавляют уксусную кислоту (40 мл, 0,63 моль) и позволяют реакционной смеси нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NaHCO3 (1500 мл) и этилацетат (1 л). Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют этилацетатом (500 мл). Объединенные органические слои промывают водой (500 мл) и затем солевым раствором (300 мл). Органические слои сушат над Na2SO4 и упаривают до коричневой пены. Эту пену обрабатывают этиловым эфиром и получают 65 г белого порошка. Фильтрат концентрируют и хроматографируют на силикагеле, элюируя 30% этилацетата в гексане, и получают еще 8,9 г. Общий выход составляет 74 г (93%).
Т. пл. 159 - 160oC.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,70 - 7,26 (м, 9H), 5,28 - 5,12 (м, 1H), 4,63 (с, 1H), 4,35 - 4,10 (м, H).
Стадия В: Получение рацемического 3-амино-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепина
К раствору 3-азидо-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e] [1,4] диазепина (83,4 ммоль, 30 г) в 300 мл этанола и 150 мл ТГФ при перемешивании добавляют 10% pD/C (10 мас.%, 3,0 г). Через раствор в течение 8 часов пропускают газообразный водород. Реакционную смесь фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилового эфира и получают 20,0 г белых кристаллов. Еще 4 г извлекают выпариванием фильтратов и перекристаллизацией. Общий выход 86,7%.
Т. пл. 141 - 143oC.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,70 - 7,26 (м, 9H), 5,28 - 5,12 (м, 1H), 4,57 (с, 1H), 4,35 - 4,10 (м, 1H).
Стадия Г: Получение 2-амино-N-[2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2- трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]-3 фенилпропионамида
В раствору 3-амино-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)- 2,3-дигидро-1H-бензо[e] [1,4] диазепина (92,2 ммоль, 30,74 г) в ДМФА (300 мл) при перемешивании добавляют N-бензилокси-D-фенилаланин (92,2 ммоль, 27,6 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,12 моль, 22,95 г) и гидрат 1-гидроксибензтриазола (46,1 ммоль, 6,23 г). Все перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь разбавляют 1 л 10% раствора KHSO4 и экстрагируют этилацетатом (2х600 мл). Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (600 мл). Слои осушают рассолом и сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Получают 66,58 г оранжевой пены, которая, по данным ЯМР, содержит этилацетат.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,75 - 7,18 (м, 20H), 5,62 - 5,55 (м, 1H), 5,48 - 5,00 (м, 4H), 4,72 - 4,60 (м, 1H), 4,25 - 4,05 (м, 1H), 3,32 - 3,05 (м, 2H). С этим веществом работают без дополнительной очистки.
К раствору 2-(N-бензилоксиамино)-N-[2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2- трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e] [1,4] диазепин-3-ил]-3- фенилпропионамида в 1 л этанола, при перемешивании, добавляют 10% Pd/C (15 мас.%) и через реакционную смесь в течение 2 часов пропускают водород, и продолжают перемешивать в течение ночи при давлении водорода в 1 атм. На следующее утро пропускают водород еще в течение 3 часов. Затем реакционную смесь фильтруют, катализатор промывают 1 л метиленхлорида, и упаривают при пониженном давлении. Получающееся в результате твердое вещество сушат в вакууме в течение ночи и получают 44,46 г белого твердого вещества. Это вещество хроматографируют на диоксиде кремния, элюируют 1% MeOH в EtOAc. Собирают чистые верхние фракции и упаривают при пониженном давлении. Смешанные фракции собирают, упаривают и снова хроматографируют. Собирают чистые фракции, объединяют с вышеупомянутыми чистыми фракциями и получают общий выход 18,11 г, 83,5% диастереомера с более высокой Rf.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,94 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 7,65-7,10 (м, 9H), 5,64 (д, J = 8,6 Гц, 1H), 5,28 - 5,12 (м, 1H), 4,57 (с, 1H), 4,35 - 4,10 (м, 1H), 3,71 (дд, J = 9,8 и 3,9 Гц, 1H), 3,34 (дд, J = 13,9 и 3,9 Гц, 1H), 2,79 (дд, J = 13,9 и 10,0 Гц, 1H). Абсолютную стереохимию при C-3 бензодиазепинового кольца, которая является (R), определяют рентгенографическим анализом.
Так же выделяют вещество с более низкой Rf, соответствующее C-3 (S).
Стадия D: Получение 3(R)-(+)-3-амино-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепина
К раствору 2-амино-N-[2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]-3-фенилпропионамида (13,6 г, 28,3 ммоль) в метиленхлориде (136 мл), при перемешивании, добавляют фенилизотиоцианат (3,87 мл, 34,0 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Затем реакционную смесь охлаждают на льду, добавляют трифторуксусную кислоту (2,73 мл, 0,283 моль) и реакционной смеси дают возможность нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2,5 часов реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и хроматографируют со смесью метиленхлорид : метанол : уксусная кислота : вода 90 : 10 : 1 : 1. Собирают пятно низкой Rf и упаривают при пониженном давлении без нагревания. Остаток растворяют в 600 мл метиленхлорида, промывают раствор 300 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 300 мл воды. Раствор сушат над Na2SO4 и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этилацетата с гексаном и получают 6,65 г белого порошка.
Т.пл. = 162 - 164oC.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,70 - 7,26 (м, 9H), 5,28 - 5,12 (м, 1H), 4,57 (с, 1H), 4,35 - 4,10 (м, 1H).
[α]D= +72,9o (с, = 0,7, MeOH).
Таким же способом получают (-)-3S-энантиомер из продукта с низкой Rf стадии Г.
Т.пл. = 156 - 158o.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,70 - 7,26 (м, 9H), 5,28 - 5,12 (м, 1H), 4,57 (с, 1H), 4,35 - 4,10 (м, 1H).
[α]D= -71,2o (c = 0,66, MeOH).
Стадия Е: Получение (+)-3,5-дихлор-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H- бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]бензамида
К раствору (+)-3R-3-амино-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4] диазепина (5,6 г, 16,8 ммоль) в ДМФА (50 мл), при перемешивании, добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (4,44 г, 23,0 ммоль), гидрат 1-гидроксибензтриазола (3,11 г, 23,0 ммоль) и 3,5-дихлорбензойную кислоту (3,21 г, 16,8 ммоль). Эту смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют 500 мл насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагируют 2 х 300 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают 10% KHSO4 (200 мл), солевыми раствором (200 мл), сушат над Na2SO4 и упаривают до белой пены. Эту пену хроматографируют на колонке 75 х 200 мм с диоксидом кремния, элюируя 20% этилацетата в гексане. Чистые фракции собирают и упаривают при пониженном давлении, получают 8,5 г белой пены, которую кристаллизуют из 15% этилацетата в гексане. Получают 5,3 г белого порошка.
Т.пл. = 140 - 143oC, [α]D= +47,9o.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц), δ 7,85 - 7,75 (м, 2H), 7,70 - 7,20 (м, 9H), 5,78 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,30 - 5,15 (м, 1H), 4,35 - 4,15 (м, 1H).
Элемент. анализ для C24H16Cl2F3N3O2:
Вычислено: C-56,93; H-3,19; N-8,30.
Найдено: C-56,81; H-3,17; N-8,17%.
В приведенных ниже примерах соединения получают по существу по методике, описанной в примере 1, стадия E.
Пример 2
(-)-2-(3,4-Дихлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (3,2,2-трифторэтил)-1H-бензо [e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000026

Т.пл. -219-221oС, [α]D= -10,8o.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,65 - 7,15 (м, 12H), 5,78 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,25 - 5,10 (м, 1H), 4,25 - 4,05 (м, 1H), 3,56 (с, 2H).
Элемент. анализ для C25H18Cl2F3N3O2 • 0,85 H2O:
Вычислено: C-56,06; H-3,71; N-7,84.
Найдено: C-56,03; H-3,53; N-7,82%.
Пример 3
(-)-2-(3,5-Дихлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2- трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000027

Т.пл. = 93-100oC, [α]D= -5,7o.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,65 - 7,15 (м, 12H), 5,78 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,25 - 5,10 (м, 1H), 4,25 - 4,05 (м, 1H), 3,65 (с, 2H).
Элемент. анализ для C25H18Cl2F3N3O2:
Вычислено: C-57,71; H-3,49; N-8,08.
Найдено: C-57,41; H-3,48; N-8,12%.
Пример 4
(-)-2-[3,5-бис(Трифторметил(фенил] -N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо- 5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000028

Т.пл. - пена, oC, [α]D= -9,7o (с = 0,59, MeOH).
Элемент. анализ для C27H18F9N3O2 • 0,75 H2O:
Вычислено: C-53,96; H-3,27; N-6,99.
Найдено: C-53,96; H-3,1; N-6,98%.
Пример 5
(-)-2-(4-Трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2- трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000029

Т.пл. = 253-255oC, [α]D= -9,2o (с = 0,25, MeOH).
Элемент. анализ для C26H19F6N3O2 • 0,05 этил.эфира. • 0,55 H2O:
Вычислено: C-59,05; H-3,9; N-7,88%.
Найдено: C-59,05; H-3,82; N-7,78%.
Пример 6
2-(3-Трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000030

Т.пл. = 172-173oC, [α]D= +5,9o (с=0,56, CHCl3).
Элемент. анализ для C26H19F6N3O2 • 0,60H2O:
Вычислено: C-58,89; H-3,84; N-7,92.
Найдено: C-58,92; H-3,71; N-7,98%.
Пример 7
(+)-2-(2-Трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000031

Т.пл. = 170-171oC, [α]D= +9,0o (с=0,48, CHCl3).
Элемент. анализ для C26H19F6N3O2 • 0,25 H2O:
Вычислено: C-59,6; H-3,75; N-8,02.
Найдено: C-59,64; H-3,68; N-7,97%.
Пример 8
(-)-2-(2,4-Дихлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000032

Т.пл. = 143 - 145oC, [α]D= -22,6o (с = 0,73, MeOH).
Элемент. анализ для C25H18N3O2Cl2F3:
Вычислено: C-57,71; H-3,49; N-8,08.
Найдено: C-57,75; H-3,52; N-8,09%.
Пример 9
(-)-2-(3-Хлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000033

Т.пл. = 188-189oC, [α]D= -5,4o (с = 1,03, MeOH).
Элемент. анализ для C25H19ClF3N3O2 • 0,10 этил.эфира:
Вычислено: C-61,84; H-4,09; N-8,52.
Найдено: C-61,84; H-4,05; N-8,5%.
Пример 10
(-)-2-(4-Хлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000034

Т.пл. = 246 - 247oC, [α]D= -10,1o (с=0,45, MeOH).
Элемент. анализ для C25H19ClF3N3O2 • 0,20H2O • 0,15 этил.эфира:
Вычислено: C-61,42; H-4,21; N-8,39.
Найдено: C-61,46; H-4,15; N-8,39%.
Пример 11
(-)-2-[2,4-бис-(Трифторметил)фенил])-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000035

Стадия A. 2,4-бис-(Трифторметил)бензонитрил
К двухкомпонентной смеси 100 мл этанола и 250 мл фосфатного буфера (1 г NaH2PO4 • H2O на 5 мл H2O, доведено до pH 7,0 50% NaOH) и NaCN (81,3 ммоль, 4,0 г), нагретой до 60oC, при перемешивании добавляют по каплям, в течение 30 минут, 2,4-бис(трифторметил)-бензилбромид (32,5 ммоль, 10 г) в 50 мл EtOH. Реакционную смесь нагревают при 60oC в течение 24 часов. Затем реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Оставшуюся водную часть экстрагируют 2х150 мол EtOAc. Органические слои объединяют, сушат солевым раствором и Na2SO4. Органическую фазу упаривают при пониженном давлении, а остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя 10% EtOAc в гексане. Чистые фракции собирают и упаривают, получают 7,0 г бледно-желтого масла 85,1%.
ЯМР 1H (CDCl3) δ 8,0 - 7,85 (м, 3H), 4,03 (с, 2H).
Стадия Б. 2,4-бис-(Трифторметил)фенилуксусная кислота
Растворяют 2,4-бис(трифторметил)бензонитрил (41,5 ммоль, 10,51 г) в 100 мл уксусной кислоты, 50 мл конц. H2SO4 и 20 мл воды. Эту смесь нагревают до 120oC в течение 3 часов. Затем реакционную смесь разбавляют 1 л ледяной воды и экстрагируют 2 х 300 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают 2 х 200 мл воды, сушат солевым раствором и Na2SO4, упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в минимальном количестве диэтилового эфира и кристаллизуют, добавляя гексан в количестве, достаточном для осаждения продукта. Собирают твердое вещество и получают 7,74 г 2,4-бис(трифторметил)фенилуксусной кислоты в виде белых кристаллов, 68,5%.
ЯМР 1H (CDCl3) δ 7,93 (с, 1H), 7,80 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J = 7,9 Гц • 1H), 3,94 (с, 2H).
Стадия В. Получение (-)-2-[2,4-бис(трифторметил)фенил] -N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]-3-ил]ацетамида
К раствору 3R-3-амино-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидро-1H-бензо [e] [1,4] диазепина (28,4 ммоль, 9,47 г) в ДМФА (100 мл), при перемешивании, добавляют 2,4-бис-(трифторметил)фенилуксусную кислоту (28,4 ммоль, 7,74 г), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (42,6 ммоль, 8,16 г) и гидрат 1-гидроксибензтриазола (14,2 ммоль, 8,16 г). Всю смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют 750 мл 10% раствора KHSO4 и экстрагируют этилацетатом (2 х 300 мл). Органические слои объединяют и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (1 х 600 мл). Органические слои затем сушат солевым раствором и сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя 20% EtAOc в гексане. Чистые фракции собирают и упаривают. Остаток растворяют в 100 мл теплой смеси 75% изопропанола и воды. Полученный раствор медленно охлаждают и перемешивают в течение ночи (16 часов) при комнатной температуре. Суспензию быстро охлаждают до приблизительно 5oC и фильтруют. Белое твердое вещество сушат в течение ночи при 60oC и получают 10,5 г вещества, которое плавится при 132 - 134oC. Рентгенография подтверждает кристалличность.
ЯМР 1H (CDCl3) δ 7,95 - 7,25 (м, 13H), 5,60 (д, J = 8,1 Гц, 1H), 5,30 - 5,10 (м, 1H), 4,25 - 4,06 (м, 1H), 3,96 (с, 2H).
Элемент. анализ для C27H18F9N3O2:
Вычислено: C-55,20; H-3,09; N-7,15.
Найдено: C-55,03; H-3,14; N-7,10%.
Пример 12
(±)-2-(3,5-Дихлорфенил)-N-[2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000036

Т.пл. = 219-220oC, рацемат.
Элемент. анализ для C25H18N3O2Cl2F3:
Вычислено: C-57,71; H-3,49; N-8,08.
Найдено: C-57,94; H-3,48; N-8,02%.
Пример 13
2-(3,5-Дихлор-4-метоксифенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000037

Т.пл. = 100-104oC, [α]D= -8,9o (с=0,55, MeOH).
Элемент. анализ для C26H20Cl2F3N3O3:
Вычислено: C-56,74; H-3,66; N-7,63.
Найдено: C-55,67; H-3,47; N-7,41%.
В приведенных ниже примерах соединения получают по существу по методу, описанному в примере 1, за исключением того, что на стадии A заменяют соответствующий фторзамещенный аминобензофенон.
Пример 14
(+)-2-(3,5-Дихлорфенил)-N-[2,3-дигидро-2-оксо-5-(4-фторфенил)-2-оксо-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000038

Т.пл. - пена, oC, [α]D= +3,4o (с=0,55, MeOH).
Элемент. анализ для C25H17N3O2Cl2F4:
Вычислено: C-55,78; H-3,3,18; N-7,81.
Найдено: C-55,73; H-3,25; N-7,72%.
Пример 15
(-)-2-(2,4-Дихлорфенил)-N-[2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)-2-оксо-1- (2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000039

Т.пл. - пена, oC, [α]D= -11o (с=0,68, MeOH).
Элемент. анализ для C25H17N3O2F4:
Вычислено: C-55,78; H-3,18; N-7,81.
Найдено: C-55,82; H-3,41; N-7,42%.
Пример 16
(+)-2-(3,5-бис(Трифторметил)фенил)-N-[2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)- 2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000040

Т.пл. - пена, oC, [α]D= +2,8o (с = 0,67, MeOH).
Элемент. анализ для C27H17N3O2F10:
Вычислено: C-53,56; H-2,83; N-6,94.
Найдено: C-53,56; H-2,93; N-6,91%.
Пример 17
(-)-2-(2,4-бис(Трифторметил)фенил)-N-[2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)- 2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000041

[α]D= -14o8, (с = 0,63, MeOH).
Элемент. анализ для C27H17N3O2F10:
Вычислено: C-53,56; H-2,83; N-6,94.
Найдено: C-53,3; H-2,89; N-7,05%.
Пример 18
3-Циклогексил-N-[2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)- 2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]пропионамид
Figure 00000042

Т.пл. = 202-204oC
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,72 (м, 8H), 5,65 (д, J = 8,3 Гц, 1H), 5,35 - 5,08 (м, 1H), 4,32 - 4,15 (м, 1H), 2,37 (т, J = 7,8 Гц, 2H), 1,80 - 1,55 (м, 7H).
Элемент. анализ для C26H27F4N3O2:
Вычислено: C-63,8; H-5,56; N-8,58.
Найдено: C-63,82; H-5,54; N-8,56%.
Пример 19
3,4-Дихлор-N-[2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)- 2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000043

Т.пл. = 168-170oC
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,03 (д, J = 2,0, 1H), 7,86 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 7,78 - 7,05 (м, 9H), 5,80 (д, J = 7,8 Гц, 1H), 5,27 - 5,15 (м, 1H), 4,35 - 4,20 (м, 1H).
Элемент. анализ для C26H15Cl2F4N3O2:
Вычислено: C-54,98; H-2,88; N-8,01.
Найдено: C-54,96; H-2,89; N-8,12%.
В таблице приведены данные IC50 для IKs-активности.

Claims (3)

1. 2,3-Дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепины общей формулы I
Figure 00000044

где X и Y независимо - водород, хлор или трифторметил;
n = 0, 1 или 2;
водород или фтор,
и их смеси энантиомеров, отдельные диастереомеры или отдельные энантиомеры со всеми изомерными формами, и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или кристаллические формы.
2. 2,3-Дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепины, выбранные из группы, включающей (-)-2-[2,4-бис(трифторметил)фенил]-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000045

(+)-3,5-дихлор-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]бензамид
Figure 00000046

(-)-3,4-дихлорфенил-1-ил-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000047

(-)-2-(3,5-дихлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000048

3-циклогексил-N-[2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]пропионамид
Figure 00000049

3,4-дихлор-N-[2,3-дигидро-5-(2-фторфенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]бензамид
Figure 00000050

(-)-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил] -N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000051

(-)-2-(4-трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид:
Figure 00000052

(-)-2-(3-трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000053

(-)-2-(2-трифторметилфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000054

(-)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-оксо-5-фенил-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000055

(-)-2-(3-хлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000056

(-)-2-(4-хлорфенил)-N-[3R-2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000057

(+)-2-(3,5-дихлорфенил)-N-[-2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000058

(-)-2-(2,4-дихлорфенил)-N-[-2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000059

(+)-2-[3,5-бис(трифторметил)фенил] -N-[2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000060

(-)-2-[2,4-бис(трифторметил)фенил] -N-[2,3-дигидро-5-(4-фторфенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000061

(±)-2-(3,5-дихлорфенил)-N-[2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000062

2-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-N-[2,3-дигидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензо[e][1,4]диазепин-3-ил]ацетамид
Figure 00000063

3. Способ предупреждения или лечения аритмии, отличающийся тем, что вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, антиаритмически эффективное количество соединения по п.1 или 2.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что осуществляют сопутствующее введение еще другого антиаритмического средства или другого сосудорасширяющегося средства.
RU97104124A 1994-08-18 1995-08-17 2,3-дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-оксо-5-фенил-1h-1,4-бензодиазепины и способ предупреждения или лечения аритмии RU2149161C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US292,447 1988-12-30
US29244794A 1994-08-18 1994-08-18
PCT/US1995/010500 WO1996005839A1 (en) 1994-08-18 1995-08-17 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU97104124A RU97104124A (ru) 1999-04-27
RU2149161C1 true RU2149161C1 (ru) 2000-05-20

Family

ID=23124712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU97104124A RU2149161C1 (ru) 1994-08-18 1995-08-17 2,3-дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-оксо-5-фенил-1h-1,4-бензодиазепины и способ предупреждения или лечения аритмии

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5658901A (ru)
EP (1) EP0776208B1 (ru)
JP (1) JPH10504570A (ru)
KR (1) KR970705395A (ru)
CN (1) CN1158568A (ru)
AT (1) ATE186463T1 (ru)
AU (1) AU692300B2 (ru)
BG (1) BG63032B1 (ru)
BR (1) BR9508608A (ru)
CA (1) CA2195974C (ru)
CZ (1) CZ285008B6 (ru)
DE (1) DE69513295T2 (ru)
DK (1) DK0776208T3 (ru)
ES (1) ES2139933T3 (ru)
FI (1) FI970668A (ru)
GR (1) GR3032592T3 (ru)
HU (1) HU220635B1 (ru)
MX (1) MX9701195A (ru)
NO (1) NO970731L (ru)
NZ (1) NZ291988A (ru)
PL (1) PL319104A1 (ru)
RU (1) RU2149161C1 (ru)
SK (1) SK282019B6 (ru)
WO (1) WO1996005839A1 (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631251A (en) * 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones
US5776930A (en) * 1996-06-28 1998-07-07 Merck & Company, Inc. Pharmaceutical preparation
JP2000510155A (ja) * 1996-06-28 2000-08-08 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 医薬製剤
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
US5817658A (en) * 1997-03-14 1998-10-06 Merck & Company, Inc. Method for treating Meniere's disease
GB2328942A (en) * 1997-09-05 1999-03-10 Merck & Co Inc Side chain synthesis for an antiarrythmic compound
US6214823B1 (en) 1997-10-17 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
ES2148057B1 (es) * 1998-01-05 2001-05-16 Univ Murcia Nuevo uso del diacepam como potenciador del efecto de los inhibidores pde 3
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) * 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) * 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
JP4410328B2 (ja) * 1998-12-14 2010-02-03 久光製薬株式会社 オキソクアゼパムの製造方法
GB0221923D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20050192265A1 (en) * 2003-03-20 2005-09-01 Thompson Richard C. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
CU20090172A6 (es) 2009-10-09 2011-10-05 Facultad De Quimica Universidad De La Habana Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT75373B (en) * 1981-08-12 1986-06-18 Agripat Sa Process for the preparation of tinted contact lenses
DE3134672A1 (de) * 1981-09-02 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4473575A (en) * 1982-07-19 1984-09-25 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
DE3373469D1 (en) * 1982-09-30 1987-10-15 Merck & Co Inc 1-n-alkylcarboxy-benzofused lactams useful as antihypertensive agents
DK151808C (da) * 1982-11-16 1988-06-20 Ferrosan As Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater
US4537885A (en) * 1983-02-10 1985-08-27 Ciba Geigy Corporation Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives
US4470988A (en) * 1983-02-10 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use
CA1252462A (en) * 1984-01-19 1989-04-11 Walter Hunkeler Imidazodiazepine derivatives
US4600534A (en) * 1984-02-06 1986-07-15 Ciba-Geigy Corporation Process and intermediates for manufacture of 3-(5-amino-1-carboxypentylamino)-tetrahydro-1-benzazepin-2-one-1-acetic acid
US5004741A (en) * 1984-06-26 1991-04-02 Merck & Co., Inc. Methods of antagonizing CCK or gastrin with benzodiazepine analogs
CA1332410C (en) * 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
US4847248A (en) * 1986-12-23 1989-07-11 Merck & Co., Inc. 1,4-Benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings and their use as cholecystokinins and gastrin antagonists
WO1989005812A1 (en) * 1987-12-22 1989-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compounds and their medicinal use
EP0322779A3 (en) * 1987-12-29 1991-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof
US5166151A (en) * 1988-03-25 1992-11-24 Merck & Co., Inc. 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
US5324726A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US5206234A (en) * 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
US5220018A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
CA2068355A1 (en) * 1991-05-14 1992-11-15 Mark S. Chambers Benzodiazephine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
GB9116113D0 (en) * 1991-07-25 1991-09-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE4125457A1 (de) * 1991-08-01 1993-02-04 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von n-substituierten lactamen
CA2097285C (en) * 1991-09-30 2000-03-14 Yoichi Naka Thienodiazepine compounds and their use
WO1993007131A1 (en) * 1991-10-10 1993-04-15 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
JPH07500589A (ja) * 1991-10-24 1995-01-19 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド ベンゾジアゼピン誘導体、並びにコレシストキニン及び／又はガストリンレセプターのアンタゴニストとしての該誘導体の使用
WO1993008175A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-29 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
US5428031A (en) * 1991-12-03 1995-06-27 Merck & Co., Inc. Methods of treating cardiac arrhythmia
DE69204040T2 (de) * 1991-12-20 1996-03-28 Merck Sharp & Dohme 3-Phenylureido-1,4-Benzodiazepinone und ihre Verwendung als Cholecystokinin- oder Gastrinantagonisten.
ZA93436B (en) * 1992-01-24 1993-08-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzopyran derivatives
GB9203790D0 (en) * 1992-02-21 1992-04-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2130195A1 (en) * 1992-03-16 1993-09-30 Mark Gary Bock Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
IT1254558B (it) * 1992-03-26 1995-09-25 Mini Ricerca Scient Tecnolog Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3
GB9209518D0 (en) * 1992-05-01 1992-06-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5360802A (en) * 1992-05-11 1994-11-01 Merck Sharpe & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
GB9218412D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5438055A (en) * 1993-11-22 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5439906A (en) * 1993-11-22 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5428157A (en) * 1993-11-22 1995-06-27 Merck & Co., Inc. 3-acylaminobenzodiazepines
US5441950A (en) * 1994-06-09 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2195974C (en) 2000-12-05
ES2139933T3 (es) 2000-02-16
BG63032B1 (bg) 2001-02-28
DE69513295D1 (de) 1999-12-16
HU220635B1 (hu) 2002-03-28
WO1996005839A1 (en) 1996-02-29
AU692300B2 (en) 1998-06-04
AU3366795A (en) 1996-03-14
BG101227A (en) 1998-03-31
EP0776208A1 (en) 1997-06-04
NO970731D0 (no) 1997-02-17
NO970731L (no) 1997-02-17
SK22297A3 (en) 1997-09-10
CZ48597A3 (en) 1997-09-17
HUT76811A (en) 1997-11-28
FI970668A0 (fi) 1997-02-17
DE69513295T2 (de) 2000-06-08
ATE186463T1 (de) 1999-11-15
JPH10504570A (ja) 1998-05-06
CZ285008B6 (cs) 1999-04-14
US5658901A (en) 1997-08-19
BR9508608A (pt) 1997-12-30
KR970705395A (ko) 1997-10-09
CA2195974A1 (en) 1996-02-29
NZ291988A (en) 1998-11-25
FI970668A (fi) 1997-02-17
EP0776208B1 (en) 1999-11-10
SK282019B6 (sk) 2001-10-08
PL319104A1 (en) 1997-07-21
CN1158568A (zh) 1997-09-03
EP0776208A4 (en) 1997-12-29
MX9701195A (es) 1997-05-31
DK0776208T3 (da) 2000-05-01
GR3032592T3 (en) 2000-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2149161C1 (ru) 2,3-дигидро-1-(2,2,2-трифторэтил)-2-оксо-5-фенил-1h-1,4-бензодиазепины и способ предупреждения или лечения аритмии
US5633251A (en) N-2,3-dihydro-1-(2-propyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepines
DE69615682T2 (de) N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1-h-benzo[b][1,5]-diazepin-3-yl)-acetamide
US5631251A (en) 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones
AU1100095A (en) Methods of treating cardiac arrhythmia
DE69610628T2 (de) N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amide
DE69627344T2 (de) N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amide
AU722110B2 (en) Pharmaceutical preparation
WO1997049690A1 (en) A method for treating meniere's disease