SK282019B6 - 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxo-5-fenyl-1h-1,4- benzodiazepínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxo-5-fenyl-1h-1,4- benzodiazepínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282019B6
SK282019B6 SK222-97A SK22297A SK282019B6 SK 282019 B6 SK282019 B6 SK 282019B6 SK 22297 A SK22297 A SK 22297A SK 282019 B6 SK282019 B6 SK 282019B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
trifluoroethyl
phenyl
dihydro
oxo
benzo
Prior art date
Application number
SK222-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK22297A3 (en
Inventor
David A. Claremon
Nigel J. Liverton
Harold G. Selnick
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK22297A3 publication Critical patent/SK22297A3/sk
Publication of SK282019B6 publication Critical patent/SK282019B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

2,3-Dihydro-1-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4- benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I), v ktorom všeobecné symboly majú význam, uvedený v hlavnom nároku sú antiarytmické látky, ktoré je možné použiť na liečenie srdcových arytmií vo forme farmaceutických prostriedkov.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka 2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepínových derivátov s antiarytmickým účinkom a farmaceutického prostriedku, ktorý tieto deriváty obsahuje.
Doterajší stav techniky
Srdcové arytmie sa často vyskytujú ako komplikácie srdcových ochorení, napríklad infarktu myokardu a srdcového zlyhania. V závažných prípadoch pritom môže dôjsť k fibrilácii komôr, ktorá môže spôsobiť náhlu smrť.
Aj napriek tomu, že sa teraz používa už celý rad antiarytmických látok, nie sú dosiaľ k dispozícii prostriedky, ktoré by súčasne zaistili požadovaný účinok a vysokú bezpečnosť. Napríklad antiarytmické látky zo skupiny I podľa klasifikácie podľa Vaughan-Williamsa, ktoré spôsobujú selektívnu inhibíciu maximálnej rýchlosti vzostupu akčného potenciálu, Vmax sú nevhodné na prevenciu fibrilácie komôr. Okrem toho pri ich podaní vznikajú problémy, pokiaľ ide o bezpečnosť podania, zvlášť môžu tieto látky spôsobiť pokles kontraktivity srdcového svalu, čím môže dôjsť opäť k arytmii z iného dôvodu, v dôsledku inhibície prevodu impulzov. Blokátory α-adrenoreceptorov a látky, antagonizujúce vápnik, ktoré sú zaradené do skupín II a IV, majú tú nevýhodu, že ich účinok je obmedzený na určitý typ arytmie alebo pri niektorých chorobách ich nemožno použiť vzhľadom na to, že majú tlmivý účinok na srdcovú činnosť. Bezpečnosť použitia týchto látok je však vyššia než v prípade látok zo skupiny I.
Antiarytmické látky zo skupiny III sú zlúčeniny, ktoré spôsobujú selektívne predĺženie trvania akčného potenciálu bez podstatného poklesu Vmax. Použitie týchto látok je taktiež obmedzené. Ich príkladom môžu byť prostriedky sotalol a amiodaron. Sotalol však má taktiež účinky, typické pre látky zo skupiny II a môže teda utlmiť srdcovú činnosť, takže je u niektorých chorých nepoužiteľný. Amiodaron taktiež nemôže byť použitý vo všetkých prípadoch vzhľadom na svoje vedľajšie účinky. Látky z tejto skupiny bránia vzniku fibrilácie komôr. Látky, ktoré majú len účinky, typické pre túto skupinu, nespôsobujú útlm srdcovej činnosti ani nevyvolávajú arytmiu v dôsledku inhibície prevodu akčného potenciálu, ako k tomu môže dôjsť pri použití zlúčenín zo skupiny 1.
Podstata vynálezu
Podstatu tvoria 2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I)
ako aj racemáty, zmesi enantiomérov, jednotlivé diastereoméry alebo enantioméry, zahrnuté sú teda všetky izomérne formy a tiež farmaceutický prijateľné soli, hydráty alebo kryštalické formy.
Podstatu vynálezu tvoria aj farmaceutické prostriedky na liečenie srdcových arytmii, ktoré ako svoju účinnú zložku obsahujú deriváty všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať stredy asymetrie a potom sa môžu vyskytovať ako racemáty, zmesi enantiomérov alebo jednotlivých diastereomérov alebo ako jednotlivé enantioméry, pričom všetky tieto izoméme formy patria do rozsahu vynálezu.
Najvýhodnejšou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je (-)-2-[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-N-[3R-2,3-dihydro-2-οχο-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluórety 1)-1 H-benzo[e][ 1,4]-diazepin-3-yl]acetamid vzorca
Ďalším príkladom nových zlúčenín podľa vynálezu môže byť (+)-3,5-dichlór-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]-
V ďalšom možnom uskutočnení je ako nový derivát podľa vynálezu možné uviesť (-)-2-(3,4-dichlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1H-benzo[e][l ,4]-diazepin-3-yl]acetamid vzorca
Ďalším uskutočnením vynálezu je nový derivát všeobecného vzorca (I), (-)-2-(3,5-dichlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e][ í ,4] -diazepin-3 -yl] acetamid vzorca
Ako ďalšie príklady uskutočnenia je možné uviesť nasledujúce deriváty podľa vynálezu: 3-cyklohexyl-N-[5-(2-fluórfenyl)-2-oxo-1 -(2,2,2-trifluóretyí)-2,3-dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]propiónamid kde
X a Y nezávisle znamenajú atóm vodíka, chlóru, fluóru, brómu, jódu alebo trifluórmetyl, n znamená 0,1 alebo 2,
R znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, jódu, trifluórmetyl, metyl alebo metoxyskupinu,
SK 282019 Β6
3,4-dichlór-'N-[5-(2-fluórfenyl)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)-
-2,3-dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]benzamid
(-)-2-[3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl]-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]acetamid
>
(-)-2-(4-trifluórmetylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1-(2,2,2-trifluóretyl)-l H-benzo[e][ 1,4]-diazepm-3-yl]acetamid
(-)-2-(3-trifluórmetylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4]-diazepin-3-yl]acetamid
(-)-2-(2-trifluórmetylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]acetamid
(-)-2-(2,4-dichlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [1,4]-diazepin-3-yl]acetamid
(-)-2-(3-chlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyi-l-(2,2,2-trifluóretyl)-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]acetamid (-)-2-(4-chlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]acetamid
(+)-2-(3,5-dichlórfenyl)-N-[2,3-dihydro-2-oxo-5-(4-fluórfenyl)-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4]-diazepin-3-yljacetamid
(-)-2-(2,4-dichlórfenyl)-N-[2-oxo-5-(4-fluórfenyl)-l-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3-dihydro-1 H-benzo[e] [ 1,4]-diazepin-3-yl]-acetamid
(+)-2-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)-N-[2-oxo-5-(4-fluórfenyl)-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-2,3-dihydro-1 H-benzo[e] [1,4]-diazepin-3-yl]acetamid
(-)-2-(2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl)-N-[2-oxo-5-(4-fluórfenyl)-l-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3-dihydro-lH-benzo[e][l,4] -diazepin-3-yl]acetamid
2-(3,5 -dichlórfeny 1)-N- [2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo [e] [ 1,4] -diazepin-3-y ljacetamid
Nový postup na výrobu derivátov podľa vynálezu je ďalej uvedený v schéme I, jednotlivé stupne tohto postupu sa uskutočňujú zvyčajným spôsobom a/alebo sú opísané v príkladovej časti.
Nové deriváty podľa vynálezu majú farmakologické vlastnosti, ktoré spĺňajú požiadavky na antiarytmické látky v skupine III, najmä tieto látky predlžujú interval QTc a v závislosti od dávky zvyšujú refraktemosť komorového tkaniva. Toto sa dosahuje bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie, priemerného arteriálneho tlaku a bez zmien intervalov PR a QRS. Mierne zvýšenie hodnoty LV+dO/dt (zmena tlaku v ľavej komore v priebehu času), ktoré je možné v niektorých prípadoch pozorovať, je bezvýznamné. Okrem toho, tieto látky potláčajú indukciu tachyarytmie komôr pôsobením PVS (Programovaná Ventrikuláma Stimulácia).
Uvedené látky sú teda účinné pri liečení a prevencii všetkých typov arytmie vrátane komorových a predsieňových (supraventrikulámych) arytmií. Tieto látky sú zvlášť vhodné na potlačenie opakujúcich sa záchvatov arytmie a na prevenciu náhlej smrti v dôsledku fibrilácie komôr. Z tohto dôvodu je ďalším účinkom týchto látok úprava porušenej čerpacej funkcie srdcového svalu.
Pri liečení arytmií sa podávajú deriváty podľa vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľné soli v dennej dávke 0,0001 až 10 mg/kg hmotnosti, výhodne sa podáva 0,0001 až 2 mg/kg, pri vnútrožilovom podaní sa výhodne podáva 0,0003 až 0,3 mg/kg denne a pri perorálnom podaní 0,03 až 1 mg/kg denne jednotlivo alebo rozdelene v dvoch až štyroch dávkach.
Uvedené deriváty alebo ich farmaceutický prijateľné soli je možné v týchto dávkach podávať perorálne, intraperitoneálne, podkožné, vnútrosvalovo, pokožkou, pod jazyk alebo vnútrožilovo, výhodne perorálne alebo vnútrožilovo. Liekovou formou môže byť tableta, kapsula, elixír, suspenzia, sirup, oblátky, žuvačky a podobne. Podiel účinnej látky sa volí na dosiahnutie požadovaného účinku, liekové formy sa vyrábajú bežným spôsobom.
Deriváty podľa vynálezu je možné podávať jednotlivo alebo v kombinácii s ďalšími antiaiytmickými látkami alebo látkami na úpravu srdcových a cievnych porúch, môže ísť napríklad o antiarytmické látky zo skupiny I, II alebo IV, o vazodilatačné látky, inhibítory premeny angiotenzínu, antagonisty angiotenzínu II, diuretiká alebo preparáty, obsahujúce digitalis.
Účinné látky je možné použiť spolu s ďalšími prostriedkami na liečenie arytmie a porušenej čerpacej funkcie srdca, napríklad spolu s defibrilátormi vrátane implantovateľných defibrilátorov. Zlúčeniny podľa vynálezu znižujú v týchto prípadoch nutnosť zásahu defibrilátora.
Antiarytmické látky zo skupiny I sú látky blokujúce sodíkové kanály vrátane látok so stabilizačným účinkom na membránu. Ich príkladom môže byť chinidín, prokaínamid, disopyramid, lidocan, tokainid, flekainid a propafenón. Antiarytmické látky zo skupiny II blokujú aktivitu sympatiku. Ich príkladom môže byť propranolol a acebutolol. Zlúčeniny zo skupiny III predlžujú refraktému fázu bez ovplyvnenia pokojového potenciálu membrány alebo rýchlosti depolarizácie. Okrem nových derivátov podľa vynálezu patrí do tejto skupiny aj amiodaron, bretylium a sotalol. Deriváty zo skupiny IV účinne blokujú vápnikové kanály. Ako príklad látok z tejto skupiny je možné uviesť diltiazem a verapamil. Ďalší opis jednotlivých skupín je možné nájsť v publikácii Pharma Projects, section C1B, máj 1993.
Ako príklad vazodilatačných látok je možné uviesť papaverín a izosorbiddinitrát. Príkladom inhibítorov premeny angiotenzínu sú enalapril, lisinopril a captopril. Z diuretík je možné uviesť hydrochlórtiazid a acetazolamid. Tieto látky sú uvedené len ako príklad, inak je možné použiť ešte celý rad ďalších látok.
Účinnosť zlúčenín podľa vynálezu ako antiarytmických látok sa meria ich schopnosťou blokovať prúdy Ifc a IKr, ktoré je možné stanoviť nasledujúcim spôsobom.
Vystupujúci prúd draslíka sa meria na jediný myocyt srdcovej komory morčaťa s použitím špecifickej svorky, opísanej v publikácii Sanquinetti a Jurkiewicz, 1990, Two components of cardiac delayed rectifier K+ current: differential sensitivity to block by Class III antiarrhytmic agents. J. Gen Physiol. 96:195 až 215. Myocyty sa izolujú enzymatickým štiepením premývaného srdca kolagenázou aproteázou (Langendorf). Jednotlivé bunky sa potom uložia do uvedenej svorky s použitím pipiet s vnútorným priemerom 1 mm a so štvorcovým prierezom, vyplnených roztokom s obsahom 0,5 M glukonátu draselného, 25 mM KC1, 5 mM K(2)ATP. Bunkový materiál sa uloží do roztoku, ktorý obsahuje 132 mM NaCl, 4 mM KC1,1,2 mM MgCl2,
SK 282019 Β6 mM HEPES, 10 mM glukózy pri pH 7,2 a pri teplote 35 °C.
Každá bunka sa udržuje na napätí -50 mV. Skúmané depolarizácie majú hodnoty -85 až -50 mV a okrem toho sa použijú hodnoty -10 mV (0,5 s) a +50 mV (1,0 s). Hodnota Iki sa meria ako vrchol vystupujúceho prúdu v priebehu určitého napätia. Hodnota IKr sa meria ako doznievajúci prúd po repolarizácii z -10 mV na -50 mV. Hodnota Ι& sa meria ako prúd, závislý od času v priebehu pulzu +50 mV. Prúdy sa merajú ako kontrolné hodnoty, potom po expozícii účinnej látky, ktorá sa podá v dvoch odlišných koncentráciách.
S použitím tohto testu je hodnota IC50 pre deriváty podľa vynálezu nižšia než 100 nM ako blokátorov Igj. To znamená, že zlúčeniny podľa vynálezu sú aspoň lOx účinnejšie pri blokáde Irj než pri blokáde 1^.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (+)-3,5-Dichlór-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4]diazepin-3-yl]benzamid
Stupeň A
Príprava 2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-triíluórcty 1)-1 H-benzo[e][l ,4]ďiazepinu
Roztok 50 g, 0,211 mol 5-fenyl-l,4-benzodiazepin-2-ónu (J. Org. Chem., 1962, 27, 3788) v 100 ml DMF sa zmieša so 103,5 g, 0,317 mol uhličitanu cézneho a 109,7 kg, 0,525 mol trifluóretylj odídu. Zmes sa mieša cez noc pri teplote 50 °C. Potom sa reakčná zmes vleje do 2 litrov vody a extrahuje sa 3x 1 litrom etylacetátu. Etylacetátové frakcie sa spoja, vysušia sa bezvodým síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia za zníženého tlaku. Odparok sa nechá kryštalizovať z etyléteru, čím sa vo výťažku 68 % získa 45 g produktu s teplotou topenia 130 až 131 °C.
‘H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 7,65 - 7,60 (m, 2H), 7,60 - 7,45 (m, 5H), 7,40 - 7,20 (m, 2H), 5,25 (dq, J = 14, 8,6 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,15 (sextet, J = 8,6 Hz, 1H), 3,81 (d, J =10,5 Hz, 1H).
Stupeň B
Príprava 3-azido-5-fenyl-1 -(2,2,2-triíluórety 1)-1 H-benzo[e]-[l,4]diazepínu
K miešanému roztoku 70 g, 0,22 mol 5-fenyl-1-(2,2,2-trifluóretyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepínu v 1500 ml THF, ochladenému na -70 °C sa pridá 1,1 ekvivalentov, 0,24 mol terc.butoxidu draselného vo forme 240 ml 1 N roztoku tejto látky v THF, roztok sa pridáva po kvapkách v priebehu 15 minút. Potom sa v priebehu 5 minút pridá ešte roztok 74,8 g, 0,24 ml 2,4,6-triizopropylbenzénsulfonylazidu v 250 ml THF. Výsledná zmes sa mieša 10 minút, potom sa pridá 40 ml, 0,63 mol kyseliny octovej a reakčná zmes sa nechá otepliť na teplotu miestnosti. Potom sa zmes vleje do 1500 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v zmesi s 1 litrom etylacetátu. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje 500 ml etylacetátu. Organické vrst vy sa spoja, premyjú sa 500 ml vody a potom 300 ml nasýteného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí na hnedú penu. Táto pena sa rozotrie s etyléterom, čím sa získa 65 g bieleho prášku. Filtrát sa odparí a odparok sa chromatografuje na silikagéli pri elúcii 30 % etylacetátom v hexáne, čím sa získa ešte 8,9 g produktu. V celkovom výťažku 93 % sa získa 74 g produktu s teplotou topenia 159 až 160 °C.
'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 7,70 - 7,26 (m, 9H), 5,28 - 5,12 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,35-4,10 (m, 1H).
Stupeň C
Príprava racemického 3-amino-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluór etyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4]diazepínu
K miešanému roztoku 83,4 mmol, 30 g 3-azido-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3-dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepínu v zmesi 300 ml etanolu a 150 ml THF sa pridá 3,0 g, 10 % paládia na aktívnom uhlí, to znamená 10 % hmotnostných východiskového materiálu. Potom sa roztokom nechá prebublávať 8 hodín plynný vodík. Reakčná zmes sa prefiltruje a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa nechá kryštalizovať z etyléteru, čím sa získa 20,0 g bielych kryštálikov. Ďalšie 4 g produktu sa získajú po odparení a prekryštalizovaní filtrátu. Celkový výťažok je 86,7 % produktu s teplotou topenia 141 až 143 °C.
'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 7,70 - 7,26 (m, 9H), 5,28 5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35 - 4,10 (m, 1H).
Stupeň D
Príprava 2-amino-N-(2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-2,3-dihydro-1 H-benzo[e][l ,4]diazepin-3-yl]-3-fenylpropiónamidu
K miešanému roztoku 92,2 mmol, 30,74 g 3-amino-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3-dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepínu v 300 ml DMF sa pridá 92,2 mmol, 27,6 g N-benzyloxy-D-fenylalanínu, 0,12 mol, 22,95 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu a 46,1 mmol, 6,23 g 1-hydroxybenztriazolhydrátu. Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi 1 litrom 10 % hydrogensiričitanu draselného a extrahuje sa 2x 600 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja a premyjú 600 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom sa roztok premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa za zníženého tlaku. Získa sa 66,58 g oranžovej peny, ktorá podľa výsledkov NMR obsahuje etylacetát. 'H NMR (CDClj) δ: 7,75 - 7,18 (m, 20H), 5,62 - 5,55 (m, 1H), 5,48 - 5,00 (m, 4H), 4,72 - 4,60 (m, 1H), 4,25 - 4,05 (m, 1H), 3,32 - 3,05 (m, 2H). Tento materiál sa použije bez ďalšieho čistenia.
K miešanému roztoku 2-(N-benzyloxyamino)-N-[2-οχο-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluórety 1)-2,3-dihydro-1 H-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]-3-fenylpropiónamidu v 1 litri etanolu sa pridá 10 % paládium na aktívnom uhlí (15 % hmotnostných) a potom sa nechá reakčnou zmesou 2 hodiny prebublávať vodík, potom sa zmes mieša cez noc vo vodíkovej atmosfére pri tlaku vodíka 0,1 MPa. Potom sa reakčnou zmesou ešte 3 hodiny nechá prebublávať vodík. Potom sa reakčná zmes prefiltruje, katalyzátor sa premyje 1 litrom metylénchloridu a roztok sa odparí za zníženého tlaku. Výsledný tuhý podiel sa suší cez noc vo vákuu, čím sa získa 44,46 g bielej tuhej látky. Tento produkt sa chromatografuje na oxide kremičitom, na elúciu sa použije 1 % metanol v etylacetáte. Čisté frakcie sa oddelia a odparia za zníženého tlaku. Produkt z týchto frakcií sa spojí, čím sa vo výťažku 83,5 % získa 18,11 g príslušného diastereoméru.
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 8,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,10 (m, 9H), 5,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,28 - 5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35 - 4,10 (m, 1H), 3,71 (dd, J = 9,8 a 3,9 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 13,9 a 3,9 Hz, 1H), 2,79 (dd, J =13,9 a 10,00 Hz, 1H).
Bolo dokázané, že absolútna stereochémia na uhlíkovom atóme v polohe 3 benzodiazepínového kruhu je (R) pri analýze pomocou rtg-lúčov.
Podobným spôsobom bolo možné z frakcií s nižším RF izolovať materiál, zodpovedajúci na tom istom uhlíkovom atóme konfigurácii (S).
Stupeň E
Príprava 3(R)-(+)-3-amino-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4]diazepínu
K miešanému roztoku 13,6 g, 28,3 mmol 2-amino-N-[2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3-dihydro-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]-3-fenylpropiónamidu v 136 ml metylénchloridu sa pridá 3,87 ml, 34,0 mmol fenylizotiokyanátu. Potom sa zmes mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po ochladení v ľade sa pridá 2,73 ml, 0,283 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa nechá otepliť na teplotu miestnosti a pri tejto teplote sa mieša ešte 2,5 hodiny. Potom sa zmes odparí za zníženého tlaku a odparok sa chromatografuje s použitím zmesi metylénchloridu, metanolu, kyseliny octovej a vody v pomere 90 : 10 : 1 : 1. Podiel s nižším Rf sa oddelí a odparí za zníženého tlaku bez zvýšenia teploty. Odparok sa rozpustí v 600 ml metylénchloridu a roztok sa premyje 300 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml vody. Potom sa roztok vysuší síranom sodným a odparí sa za zníženého tlaku. Odparok sa nechá kryštalizovať zo zmesi etylacetátu a hexánov, čím sa získa 6,65 g produktu vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 162 až 164 °C.
Ή NMR (CDCh, 300 MHz) δ: 7,70 - 7,26 (m, 9H), 5,28 -
- 5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35 - 4,10 (m, 1H).
[a]D =+72,9 (c = 0,7, MeOH) (-)-3 S-Enantiomér sa pripraví podobným spôsobom z produktu zo stupňa D s nižším Rf. Získa sa produkt s teplotou topenia 156 až 158 °C.
'H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,70 - 7,26 (m, 9H), 5,28 -
- 5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35 - 4,10 (m, 1H).
[a]D = -71,2(c = 0,66, MeOH)
Stupeň F
Príprava (+)-3,5-dichlór-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4]diazepin-3-yl]benzamidu
K miešanému roztoku (+)-3R-3-amino-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)-1H-benzo[e][l,4]diazepínu v 50 ml DMF sa pridá 4,44 g, 23,0 mmol l-(3-dimetylaminopropyl-3-etylkarbodimid)-hydrochloridu a 3,11 g, 23,0 mmol 1-hydroxybenztriazolhydrátu a potom ešte 3,21 g, 16,8 mmol kyseliny 3,5-dichlórbenzoovej. Zmes sa potom mieša ešte 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes zriedi 500 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa 2x 300 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 200 ml 10 % hydrogensíranu draselného a 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia na bielu penu, ktorá sa chromatografuje na stĺpci oxidu kremičitého s rozmermi 75 x 200 mm, na elúciu sa použije 20 % etylacetát v hexáne. Čisté frakcie sa oddelia a odparia za zníženého tlaku, čím sa získa 8,5 g bielej peny, ktorá sa nechá kryštalizovať z 15 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa 5,3 g bieleho prášku s teplotou topenia 140 až 143 °C, [a]D+47,9 °C.
'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ: 7,85 - 7,75 (m, 2H), 7,70 - 7,20 (m, 9H), 5,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30 - 5,15 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 1H).
Analýza pre C24H16C12F3N3O2 vypočítané C 56,93, H 3,19, N 8,30 % nájdené C 56,81, H 3,17, N 8,17 %.
Podľa stupňa F príkladu 1 je možné pripraviť aj zlúčeniny z nasledujúcich príkladov:
Príklad 2 (-)-2-(3,4-Dichlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [1,4] diazepin-3 -yl]acetamid
Teplota topenia: 219 až 221 °C, [a]D = -10,8 .
'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,65 - 7,15 (m, 12H), 5,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 4,25 - 4,05 (m, 1H), 3,56 (s, 2H).
Analýza pre C25H18Cl2F3N3O2.0,85 H2O vypočítané C 56,06, H 3,71, N 7,84 % nájdené C 56,03, H 3,53, N 7,82%.
Príklad 3 (-)-2-(3,5-Dichlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihy dro-2-oxo-5-fenyl-1-(2,2,2-trifluóretyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid
Teplota topenia: 93 až 100 °C, [a]5 = -5,7°.
’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 7,65 - 7,15 (m, 12H), 5,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,25 - 5,10 (m, 1H), 4,25 - 4,05 (m, 1H), 3,56 (s, 2H).
Analýza pre C25H18C12F3N3O2 vypočítané C 57,71, H 3,49, N 8,08 % nájdené C 57,41, H 3,48, N 8,12 %.
Príklad 4 (-)-2-[3,5-bis(Trifluórmetyl)fenyl]-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5 -fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4] diazepin-3-yl]acetamid
Teplota topenia: penový produkt °C, [a]D =-9,7 (c = 0,59, MeOH).
Analýza pre C27H18F9N3O2.0,75 H2O vypočítané C 53,96, H 3,27, N 6,99 % nájdené C 53,96, H 3,10, N 6,98 %.
Príklad 5
SK 282019 Β6 (-)-2-(4-Trifluórmetylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4]diazepin-3-yljacetamid
Teplota topenia: 253 až 255 °C, [a]D =-9,2 (c = 0,25, MeOH).
Analýza pre C26H19F6N3O2.0,05 etyléter.0,55 H2O vypočítané C 59,03, H 3,90, N 7,88% nájdené C 59,05, H 3,82, N 7,78 %.
Príklad 6
2-(3-Trifluórmetylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1-(2,2,2-trifluóretyl)-lH-benzo[e][l, 4]diazepin-3-yl]acetamid
Teplota topenia: 172 až 173 °C, [a]D =+5,9 (c = 0,56, CHClj).
Analýza pre C26H19FsN3O2.0,60 H2O vypočítané C 58,89, H 3,84, N 7,92 % nájdené C 58,92, H 3,71, N 7,98%.
Príklad 7 (+)-2-(2-Trifluórmetylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4]diazepin-3-yljacetamid
Teplota topenia: 170 až 171 °C, [a]D =+9,0 (c = 0,48, CHC13).
Analýza pre C2SHl9F6N3O2.0,25 H2O vypočítané C 59,60, H 3,75, N 8,02 % nájdené C 59,64, H 3,68, N 7,97 %.
nájdené C 57,75, H 3,52, N 8,09 %.
Príklad 9 (-)-2-(3-Chlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluórety 1)-1 H-benzo [e] [ 1,4]diazepin-3-yl] acetamid
Teplota topenia: 188 až 189 °C, [a]D =-5,4 (c =1,03, MeOH).
Analýza pre C25H19C1F3N302.0,10 etyléter vypočítané C 61,84, H 4,09, N 8,52% nájdené C 61,84, H 4,05, N 8,5 %.
Príklad 10 (-)-2-(4-Chlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid
Teplota topenia: 246 až 247 °C, [a]D =-10,1 (c = 0,45, MeOH).
Analýza pre C25H19C1F3N302.0,20 H20.0,15 etyléter vypočítané C 61,42, H 4,21, N 8,39% nájdené C 61,46, H 4,15, N 8,39%.
Príklad 11 (-)-2-[2,4-bis(Trifluórmetyl)fenyl]-N-[3R-2>3-díhydro-2-οχο-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4]diazepin-3-yl]acetamid
Príklad 8 (-)-2-(2,4-Dichlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4]diazepin-3 -yl] acetamid
Teplota topenia: 143 až 145 °C, [a]D =-22,6 (c = 0,73, MeOH).
Analýza pre C25H18N3O2C12F3 vypočítané C 57,71, H 3,49, N 8,08 %
Stupeň A
2,4-bis(Trifluórmetyl)benzomtril
K miešanej dvojfázovej zmesi 100 ml etanolu a 250 ml fosfátového pufra (obsahujúci 1 g hydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného v 5 ml vody po úprave pH na 7,0 pridaním 50 % NaOH) a 81,3 mmol, 4,0 g NaCN, zahrievanej na 60 °C sa pridá 32,5 mmol, 10 g bis(trifluórmetyl)benzylbromidu v 50 ml etanolu po kvapkách v priebehu 30 minút. Reakčná zmes sa zahrieva 24 hodín na teplotu 60 °C. Potom sa zmes odparí za zníženého tlaku. Zvyšný vodný podiel sa extrahuje 2x 150 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Potom sa organická fáza odparí za zníženého tlaku a odparok sa chromatografuje na oxide kremičitom pri elúcii 10 % etylacetátom v hexánoch.
SK 282019 Β6
Čistá frakcia sa spoji a odparí, čím sa vo výťažku 85,1 % získa 7,0 g svetložltého oleja.
’H NMR (CDClj) δ: 8,0 - 7,85 (m, 3H), 4,03 (s, 2H).
Stupeň B
Kyselina 2,4-bis(trifluónnetyl)fenyloctová
41,5 mmol, 10,51 g 2,4-bis(trifluórmetyl)benzonitrilu sa rozpustí v zmesi 100 ml kyseliny octovej, 50 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 20 ml vody. Roztok sa zahrieva 3 hodiny na 120 °C. Potom sa reakčná zmes zriedi 1 litrom zmesi vody a ľadovej drviny a potom sa extrahuje 3x 300 ml etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 2x 200 ml vody a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v malom množstve dietyléteru a nechá sa kryštalizovať pridaním dostatočného množstva hexánu na vyzrážanie produktu. Tuhý podiel sa oddelí, čím sa vo výťažku 68,5 % získa 7,74 g 2,4-bis(trifluórmetyl)fenyloctovej kyseliny vo forme bielych kryštálikov. 'H NMR (CDClj) δ: 7,93 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H).
Stupeň C
Príprava (-)-2-[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]acetamidu
K miešanému roztoku 28,4 mmol, 9,47 g 3R-3-amino-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3-dihydro-lH-benzo[e][l,4]-diazepínu v 100 ml DMF sa pridá 28,4 mmol, 7,74 g kyseliny 2,4-bis(trifluórmetyl)fenyloctovej, 42,6 mmol, 8,16 g l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu a 14,2 mmol, 1,92 g 1-hydroxybenztriazolhydrátu. Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zriedi 750 ml 10 % hydrogensíranu draselného a extrahuje sa 2x 300 ml etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja a premyjú 600 ml nasýteného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa potom premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí sa za zníženého tlaku. Odparok sa chromatografúje na oxide kremičitom pri elúcii 20 % etylacetátom v hexáne. Čisté frakcie sa spoja a odparia. Odparok sa rozpustí v 100 ml teplého 75 % izopropanolu vo vode. Roztok sa nechá pomaly ochladiť a mieša sa cez noc 16 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa suspenzia na krátky čas ochladí na 5 °C a potom sa preflltruje. Biela tuhá látka sa suší cez noc pri teplote 60 °C, čím sa získa 10,5 g materiálu s teplotou topenia 132 až 134 °C. Difrakcia rtg-žiarenia potvrdila kryštalickú povahu produktu.
Ή NMR (CDClj) δ: 7,95 - 7,25(m, 13H), 5,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30 - 5,10 (m, 1H), 4,25 - 4,06 (m, 1H), 3,96 (s, 2H).
Analýza pre C27H18F9N3O2 vypočítané C 55,20, H 3,09, N 7,15% nájdené C 55,03, H 3,14, N 7,10 %.
Príklad 12 (+)-2-(3,5-Dichlórfenyl)-N-[2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid
Teplota topenia: 219 až 220 °C, racemická látka
Analýza pre C25Hi8N3O2C12F3 vypočítané C 57,71, H 3,49, N 8,08 % nájdené C 57,94, H 3,48, N 8,02 %.
Príklad 13 2-(3,5-Dichlór-4-metoxyfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)- ÍH-benzo[e][ 1,4]diazepin-3-yljacetamid
Teplota topenia: 100 až 104 °C, [a]D =-8,9 (c = 0,55, MeOH). Analýza pre C26H20Cl2F3N3O3 vypočítané C 56,74, H 3,66, N 7,63 % nájdené C 55,67, H 3,47, N 7,41 %.
Zlúčeniny z nasledujúcich príkladov boli pripravené v podstate rovnako ako v príklade 1 s tým rozdielom, že v stupni A bol použitý príslušný aminobenzofenónový derivát substituovaný fluórom.
Príklad 14 (+)-2-(3,5-Dichlórfenyl)-N-[2,3-dihydro-5-(4-fluórfenyl)2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]-acetamid
Teplota topenia: pena, [a]D =+3,4 (c = 0,55, MeOH).
Analýza pre C25Hi7N3O2Cl2F4 vypočítané C 55,78, H 3,18, N 7,81 % nájdené C 55,73, H 3,25, N 7,72%.
Príklad 15 (-)-2-(2,4-Dichlórfenyl)-N-[2,3-dihydro-5-(4-fluórfenyl)-2-oxo-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4]diazepin-3-ylJ-acetamid
Teplota topenia: pena, [a]D = 11 (c = 0,68, MeOH).
Analýza pre C25Hi7N3O2F4 vypočítané C 55,78, H 3,18, N 7,81 % nájdené C 55,82, H 3,41, N 7,42%.
Príklad 16 (+)-2-(3,5-bis(Trifluórmetyl)fenyl)-N-[2,3-dihydro-5-(4-fluórfenyl)-2-oxo-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [1,4]-diazepin-3-yl]acetamid
SK 282019 Β6
Teplota topenia: pena, [a]D = 2,8 (c = 0,67, MeOH).
Analýza pre C27Hi7N3O2F10 vypočítané C 53,56, H 2,83, N 6,94% nájdené C 53,56, H 2,93, N 6,91 %.
Príklad 17 (-)-2-(2,4-bis(Trifluórmetyl)fenyl)-N-[2,3-dihydro-5-(4-fluórfenyl)-2-oxo-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [1,4]-diazepin-3-yl]acetamid
[a]D =-14 (c = 0,63, MeOH).
Analýza pre C27H17NjO2F10 vypočítané C 53,56, H 2,83, N 6,94 % nájdené C 53,3, H 2,89, N 7,05 %.
Príklad 18
3-Cyklohexyl-N-[2,3-dihydro-5-(2-fluórfenyl)-2-oxo-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]propiónamid
Teplota topenia: 202 až 204 °C 'H NMR (CDClj): 7,72 (m, 8H), 5,65 (d, J = 3 Hz, 1H), 5,35 - 5,08 (m, 1H), 4,32 - 4,15 (m, 1H), 2,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,80- 1,55 (m, 7H).
Analýza pre C26H27F4N3O2 vypočítané C 63,8, H 5,56, N 8,58 % nájdené C 63,82, H 5,54, N 8,56 %.
Príklad 19
3,4-Dichlór-N-[2,3-dihydro-5-(2-fluórfenyl)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e][ 1,4]-diazepin-3-yl]benzamid
Teplota topenia: 168 až 170 °C 'H NMR (CDClj): 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,05 (m, 9H), 5,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,27 -5,15 (m, 1H), 4,35-4,20 (m, 1H).
Analýza pre C24H15C12F4N3O2 vypočítané C 54,98, H 2,88, N 8,01 % nájdené C 54,96, H 2,89, N 8,12 %.

Claims (7)

1. 2,3-Dihydro-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I)
R kde
X a Y nezávisle znamenajú atóm vodíka, chlóru, fluóru, brómu, jódu alebo trifluórmetyl, n znamená 0,1 alebo 2,
R znamená atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, jódu, trifluórmetyl, metyl alebo metoxyskupinu, ako aj racemáty, zmesi enantiomérov, jednotlivé diastereoméry alebo enantioméry, zahrnuté sú teda všetky izomérne formy a tiež farmaceutický prijateľné soli, hydráty alebo kryštalické formy.
2. 1,4-Benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 zo skupiny (-)-2-[2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-N-[3R-2,3-dihydro-2-οχο-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e][l ,4]-diazepin-3-yl]acetamid vzorca (+)-3,5-dichlór-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluórety 1)-1 H-benzo[e] [ 1,4]-diazepin-3-yl]benzamid (-)-2-(3,4-dichlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e][ 1,4]diazepin-3-yl] acetamid (-)-2-(3,5-dichlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [1,4] diazepin-3-yl] acetamid
SK 282019 Β6
3-cyklohexyl-N-[5-(2-fluórfenyl)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3-dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]propiónamid
3,4-dichlór-N-[5-(2-fluórfenyl)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluóretyl)-
-2,3-dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]benzamid (-)-2-[3,5-bis(trif]uórmetyl)fenyl]-N-[3R-2,3-dihydro-2-οχο-5-fenyl-l -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [1,4]-diazepin-3-yl]acetamid nyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)- lH-benzo[e] [ 1,4]-diazepin-3-ylJacetamid (-)-2-(3-trifluórmetylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-feny 1-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo [e] [ 1,4]-diazepin-3 -yljacetamid (-)-2-(2-trifluórmetylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ l,4]-diazepin-3-yl] acetamid (-)-2-(2,4-dichlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1-(2,2,2-trifluóretyl)-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]acetamid (-)-2-(3-chlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4]-diazepin-3-yl]acetamid (-)-2-(4-chlórfcnyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)- ΙΗ-benzo [e] [1,4] -diazepin-3 -y 1] acetamid (+)-2-(3,5-dichlórfenyl)-N-[2,3-dihydro-2-oxo-5-(4-fluórfenyl)-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e][ 1,4] -diazepin-3-yl]acetamid ci
F (-)-2-(2,4-dichlórfenyl)-N-[2-oxo-5-(4-fluórfenyl)-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-2,3-dihydro-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]-acctamid >
(+)-2-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)-N-[2-oxo-5-(4-fluórfenyl)-l-(2,2,2-trifluóretyl)-2,3-dihydro-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]acetamid (-)-2-(2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl)-N-[2-oxo-5-(4-fluórfenyl)-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-2,3-dihydro- lH-bcnzo[e] [ 1,4]-diazepin-3-yl]acetamid
SK 282019 Β6 (±)-2-(3,5-dichlórfenyl)-N-[2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]acetamid
3. 1,4-Benzodiazepínový derivát podľa nároku 1, ktorým je (+)-3,5-dichlór-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4]-diazepin-3-yl]benzamid farmaceutický nosič a ako účinnú zložku 1,4-benzodiazepinový derivát všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, kryštalickú formu alebo hydrát.
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, v y značujúci sa tým, že navyše obsahuje ďalšiu látku s antiarytmickým účinkom alebo látku na liečenie chorôb srdca a ciev.
9. 1,4-Benzodiazepínový derivát podľa nároku 1, na použitie na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu arytmie.
10. 1,4-Benzodiazepínový derivát podľa nároku 9, spolu s ďalšou antiarytmicky účinnou látkou alebo liečivom na použitie na liečenie chorôb srdca a ciev.
11. Farmaceutický prostriedok na liečenie alebo prevenciu arytmie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo
1,4-benzodiazepínového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 6 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, kryštalickú formu alebo hydrát.
12. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým,že navyše obsahuje ďalšiu antiarytmickú látku alebo liečivo na choroby srdca a ciev.
13. 1,4-Benzodiazepínový derivát podľa nároku 6 na použitie na výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu arytmie.
14. 1,4-Benzodiazepínový derivát podľa nároku 13, spolu s ďalšou antiarytmicky účinnou látkou alebo liečivom na použitie na liečenie chorôb srdca a ciev.
4. 1,4-Benzodiazepínový derivát podľa nároku 1, ktorým je (-)-2-(3,4-dichlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4]-diazepin-3-
Koniec dokumentu
5. 1,4-Benzodiazepínový derivát podľa nároku 1, ktorým je (-)-2-(3,5-dichlórfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-feny 1-1 -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [ 1,4]-diazepin-3 -
6. 1,4-Benzodiazepínový derivát podľa nároku 1, ktorým je (-)-2-(2,4-bis(trifluórmetyl)fenyl]-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l -(2,2,2-trifluóretyl)-1 H-benzo[e] [1,4]-diazepin-3 -yl] -acetamid
7. Farmaceutický prostriedok na liečenie srdcovej arytmie, vyznačujúci sa tým, že obsahuje
SK222-97A 1994-08-18 1995-08-17 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxo-5-fenyl-1h-1,4- benzodiazepínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK282019B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29244794A 1994-08-18 1994-08-18
PCT/US1995/010500 WO1996005839A1 (en) 1994-08-18 1995-08-17 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK22297A3 SK22297A3 (en) 1997-09-10
SK282019B6 true SK282019B6 (sk) 2001-10-08

Family

ID=23124712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK222-97A SK282019B6 (sk) 1994-08-18 1995-08-17 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxo-5-fenyl-1h-1,4- benzodiazepínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5658901A (sk)
EP (1) EP0776208B1 (sk)
JP (1) JPH10504570A (sk)
KR (1) KR970705395A (sk)
CN (1) CN1158568A (sk)
AT (1) ATE186463T1 (sk)
AU (1) AU692300B2 (sk)
BG (1) BG63032B1 (sk)
BR (1) BR9508608A (sk)
CA (1) CA2195974C (sk)
CZ (1) CZ285008B6 (sk)
DE (1) DE69513295T2 (sk)
DK (1) DK0776208T3 (sk)
ES (1) ES2139933T3 (sk)
FI (1) FI970668A (sk)
GR (1) GR3032592T3 (sk)
HU (1) HU220635B1 (sk)
MX (1) MX9701195A (sk)
NO (1) NO970731L (sk)
NZ (1) NZ291988A (sk)
PL (1) PL319104A1 (sk)
RU (1) RU2149161C1 (sk)
SK (1) SK282019B6 (sk)
WO (1) WO1996005839A1 (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631251A (en) * 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones
US5776930A (en) * 1996-06-28 1998-07-07 Merck & Company, Inc. Pharmaceutical preparation
JP2000510155A (ja) * 1996-06-28 2000-08-08 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 医薬製剤
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
US5817658A (en) * 1997-03-14 1998-10-06 Merck & Company, Inc. Method for treating Meniere's disease
GB2328942A (en) * 1997-09-05 1999-03-10 Merck & Co Inc Side chain synthesis for an antiarrythmic compound
US6214823B1 (en) 1997-10-17 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
ES2148057B1 (es) * 1998-01-05 2001-05-16 Univ Murcia Nuevo uso del diacepam como potenciador del efecto de los inhibidores pde 3
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) * 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) * 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
JP4410328B2 (ja) * 1998-12-14 2010-02-03 久光製薬株式会社 オキソクアゼパムの製造方法
GB0221923D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20050192265A1 (en) * 2003-03-20 2005-09-01 Thompson Richard C. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
CU20090172A6 (es) 2009-10-09 2011-10-05 Facultad De Quimica Universidad De La Habana Sistemas tricíclicos y tetracíclicos con actividad sobre el sistema nervioso central y vascular

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT75373B (en) * 1981-08-12 1986-06-18 Agripat Sa Process for the preparation of tinted contact lenses
DE3134672A1 (de) * 1981-09-02 1983-03-17 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4473575A (en) * 1982-07-19 1984-09-25 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
DE3373469D1 (en) * 1982-09-30 1987-10-15 Merck & Co Inc 1-n-alkylcarboxy-benzofused lactams useful as antihypertensive agents
DK151808C (da) * 1982-11-16 1988-06-20 Ferrosan As Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater
US4537885A (en) * 1983-02-10 1985-08-27 Ciba Geigy Corporation Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives
US4470988A (en) * 1983-02-10 1984-09-11 Ciba-Geigy Corporation Benzazocinone and benzazoninone derivatives, and their pharmaceutical use
CA1252462A (en) * 1984-01-19 1989-04-11 Walter Hunkeler Imidazodiazepine derivatives
US4600534A (en) * 1984-02-06 1986-07-15 Ciba-Geigy Corporation Process and intermediates for manufacture of 3-(5-amino-1-carboxypentylamino)-tetrahydro-1-benzazepin-2-one-1-acetic acid
US5004741A (en) * 1984-06-26 1991-04-02 Merck & Co., Inc. Methods of antagonizing CCK or gastrin with benzodiazepine analogs
CA1332410C (en) * 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US4692522A (en) * 1985-04-01 1987-09-08 Merck & Co., Inc. Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists
US4847248A (en) * 1986-12-23 1989-07-11 Merck & Co., Inc. 1,4-Benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings and their use as cholecystokinins and gastrin antagonists
WO1989005812A1 (en) * 1987-12-22 1989-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compounds and their medicinal use
EP0322779A3 (en) * 1987-12-29 1991-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof
US5166151A (en) * 1988-03-25 1992-11-24 Merck & Co., Inc. 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
US5324726A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
US5206234A (en) * 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
US5220018A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
CA2068355A1 (en) * 1991-05-14 1992-11-15 Mark S. Chambers Benzodiazephine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
GB9116113D0 (en) * 1991-07-25 1991-09-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE4125457A1 (de) * 1991-08-01 1993-02-04 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von n-substituierten lactamen
CA2097285C (en) * 1991-09-30 2000-03-14 Yoichi Naka Thienodiazepine compounds and their use
WO1993007131A1 (en) * 1991-10-10 1993-04-15 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
JPH07500589A (ja) * 1991-10-24 1995-01-19 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド ベンゾジアゼピン誘導体、並びにコレシストキニン及び／又はガストリンレセプターのアンタゴニストとしての該誘導体の使用
WO1993008175A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-29 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
US5428031A (en) * 1991-12-03 1995-06-27 Merck & Co., Inc. Methods of treating cardiac arrhythmia
DE69204040T2 (de) * 1991-12-20 1996-03-28 Merck Sharp & Dohme 3-Phenylureido-1,4-Benzodiazepinone und ihre Verwendung als Cholecystokinin- oder Gastrinantagonisten.
ZA93436B (en) * 1992-01-24 1993-08-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzopyran derivatives
GB9203790D0 (en) * 1992-02-21 1992-04-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2130195A1 (en) * 1992-03-16 1993-09-30 Mark Gary Bock Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
IT1254558B (it) * 1992-03-26 1995-09-25 Mini Ricerca Scient Tecnolog Composti a base di 3,4-diaril-(5h)-furan-2-one ad attivita' fungicida 3
GB9209518D0 (en) * 1992-05-01 1992-06-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5360802A (en) * 1992-05-11 1994-11-01 Merck Sharpe & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
GB9218412D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5438055A (en) * 1993-11-22 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5439906A (en) * 1993-11-22 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5428157A (en) * 1993-11-22 1995-06-27 Merck & Co., Inc. 3-acylaminobenzodiazepines
US5441950A (en) * 1994-06-09 1995-08-15 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine carbamate compounds, pharmaceutical compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2195974C (en) 2000-12-05
ES2139933T3 (es) 2000-02-16
BG63032B1 (bg) 2001-02-28
DE69513295D1 (de) 1999-12-16
HU220635B1 (hu) 2002-03-28
WO1996005839A1 (en) 1996-02-29
AU692300B2 (en) 1998-06-04
AU3366795A (en) 1996-03-14
BG101227A (en) 1998-03-31
EP0776208A1 (en) 1997-06-04
NO970731D0 (no) 1997-02-17
NO970731L (no) 1997-02-17
SK22297A3 (en) 1997-09-10
CZ48597A3 (en) 1997-09-17
HUT76811A (en) 1997-11-28
FI970668A0 (fi) 1997-02-17
DE69513295T2 (de) 2000-06-08
ATE186463T1 (de) 1999-11-15
JPH10504570A (ja) 1998-05-06
CZ285008B6 (cs) 1999-04-14
US5658901A (en) 1997-08-19
BR9508608A (pt) 1997-12-30
KR970705395A (ko) 1997-10-09
CA2195974A1 (en) 1996-02-29
NZ291988A (en) 1998-11-25
FI970668A (fi) 1997-02-17
RU2149161C1 (ru) 2000-05-20
EP0776208B1 (en) 1999-11-10
PL319104A1 (en) 1997-07-21
CN1158568A (zh) 1997-09-03
EP0776208A4 (en) 1997-12-29
MX9701195A (es) 1997-05-31
DK0776208T3 (da) 2000-05-01
GR3032592T3 (en) 2000-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282019B6 (sk) 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluóretyl)-2-oxo-5-fenyl-1h-1,4- benzodiazepínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
AU692916B2 (en) N-2,3-dihydro-1-(2-propyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4- benzodiazepines
US5597818A (en) Methods of treating cardiac arrhythmia
US5631251A (en) 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones
EP0832075B1 (en) n-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3y l)-3-amides
US5776930A (en) Pharmaceutical preparation
AU722110B2 (en) Pharmaceutical preparation
EP0842156A1 (en) Novel n-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3yl)-3-amides
US5817658A (en) Method for treating Meniere's disease
WO1997049690A1 (en) A method for treating meniere's disease
WO1997048686A1 (en) Novel n-1 alkyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides
JP2001520197A (ja) 抗不整脈薬として有効な新規なベンゾジアゼピン誘導体