JP2001520197A - 抗不整脈薬として有効な新規なベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は不整脈の治療に有効な構造式（Ｉ）によって表される新規な化合物に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） 不整脈は心筋梗塞及び心不全のような心臓病の合併症としてしばしば生じる。
重篤な場合には、不整脈から心室細動が生じて突然死に至ることもある。

【０００２】 Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓの分類によれば、抗不整脈薬は異なる４群
に分類される。クラスＩの抗不整脈薬は、膜安定化作用をもつ化合物のようなナ
トリウムチャンネルを遮断する薬剤から成る。このクラスの化合物の代表例は、
キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、トカイニド、フレカ
イニド及びプロパフェノンである。クラスＩＩの抗不整脈化合物は、交感神経系
の活動を遮断する薬剤である。このクラスの化合物の代表例は、プロプラノロー
ル及びアセブトロールである。クラスＩＩＩの抗不整脈薬は、静止膜電位または
脱分極速度を変化させることなく実効不応期を延長させる化合物である。アミオ
ダロン、ブレチリウム及びソタロールのような化合物はこのクラスに入ると考え
られる。クラスＩＶの抗不整脈薬はカルシウムチャンネルを遮断する効果を有し
ている。このクラスの化合物の代表例はジルチアゼム及びベラパミルである。こ
れらのクラスのより詳細な定義はＰｈａｒｍａ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，ｓｅｃｔｉ
ｏｎ Ｃ１Ｂ，５月，１９９３に記載されている。

【０００３】 現在、種々の抗不整脈薬が市場で入手可能であるが、十分な効果と高い安全性
との双方を示す薬剤はまだ登場していない。例えば、クラスＩの抗不整脈薬は活
動電位の上昇行程の最大速度（Ｖｍａｘ）の選択的阻害を生じるので、心室細動
の防止には不適である。更に、これらは、心筋収縮を抑制し、インパルス伝導の
阻害によって不整脈を誘発する傾向をもつので安全性に関して問題がある。クラ
スＩＩ及びＩＶにそれぞれ属するベータ−アドレナリン受容体遮断薬及びカルシ
ウム拮抗薬は、ある種の不整脈に対する効果が小さいかまたは心機能抑制を生じ
るので、ある種の心血管病の患者には配合禁忌であるという欠点がある。しかし
ながら、それらの安全性はクラスＩの抗不整脈薬の安全性よりも高い。

【０００４】 クラスＩＩＩの抗不整脈薬は、Ｖｍａｘを有意に低下させることなく活動電位
の持続時間を選択的に延長させる薬剤である。このクラスの薬剤は少ない。ソタ
ロール及びアミオダロンのような薬剤がクラスＩＩＩの特性を有することが判明
した。ソタロールもまたクラスＩＩと同様に心機能抑制を生じ易く従って心機能
低下を生じ易いある種の患者には配合禁忌であるという欠点を有している。アミ
オダロンも副作用があるので厳密な制約がある。このクラスの薬剤は心室細動の
防止に有効であると期待されている。純粋にクラスＩＩＩに属すると定義される
薬剤は、クラスＩの抗不整脈薬で見られる活動電位の伝導阻害に起因する心筋抑
制または不整脈誘発を惹起するとは考えられない。

【０００５】 米国特許第５，６５８，９０１号は、有力なクラスＩＩＩの薬剤として新規な
２−オキソ−１，４−ベンゾジアゼピンを開示している。該特許の化合物は高い
効力を有するが、動物体内での半減期が長く、その結果として毒性が潜在し易い
。本発明の化合物は動物体内の半減期が短い。

【０００６】 米国特許第５，５９５，９００号及び第５，６３１，２５１号は追加の抗不整
脈性ベンゾジアゼピンを開示している。

【０００７】 （発明の概要） 本発明は、一般式

【０００８】

【化５】

【０００９】 〔式中、 Ｒ¹は、 （１）フェニル、 （２）（ａ）−水素、 （ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 （ｃ）−ＣＦ₃、 （ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 （ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 から成るグループから選択された１個または２個の置換基によって置換されたフ
ェニル、または、 （３）シクロプロピルであり、 Ｒ²は、 （１）フェニル、 （２）（ａ）−水素、 （ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 （ｃ）−ＣＦ₃、 （ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 （ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 から成るグループから選択された１個または２個の置換基によって置換されたフ
ェニルであり、 ｎは、０、１または２である〕で示される化合物または医薬として許容される
その付加塩及び／または水和物、またはその結晶形態、または、場合によっては
その幾何異性体もしくは光学異性体もしくはそのラセミ混合物に関する。

【００１０】 本発明はまた、上記化合物を含有する哺乳動物用医薬組成物、及び、本発明の
新規な化合物の単独投与または併用投与による不整脈の治療方法に関する。

【００１１】 （詳細な説明） 本発明は、一般式

【００１２】

【化６】

【００１３】 〔式中、 Ｒ¹は、 （１）フェニル、 （２）（ａ）−水素、 （ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 （ｃ）−ＣＦ₃、 （ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 （ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 から成るグループから選択された１個または２個の置換基によって置換されたフ
ェニル、または、 （３）シクロプロピルであり、 Ｒ²は、 （１）フェニル、 （２）（ａ）−水素、 （ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 （ｃ）−ＣＦ₃、 （ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 （ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 から成るグループから選択された１個または２個の置換基によって置換されたフ
ェニルであり、 ｎは、０、１または２である〕で示される化合物または医薬として許容される
その付加塩及び／または水和物、またはその結晶形態、または、場合によっては
その幾何異性体もしくは光学異性体もしくはそのラセミ混合物に関する。

【００１４】 本発明の化合物は非対称中心を有していてもよく、ラセミ化合物、鏡像異性体
混合物、個別の立体異性体、または個別の鏡像異性体として生成されてもよく、
異性体の全ての形態が本発明に包含される。

【００１５】 本発明の好ましい実施態様は、式

【００１６】

【化７】

【００１７】 〔式中、 Ｒ²は、 （１）（ａ）−水素、 （ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 （ｃ）−ＣＦ₃、 （ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 から成るグループから選択された１個または２個の置換基によって置換されたフ
ェニルであり、 ｎは、０、１または２である〕によって示される。

【００１８】 本発明の第二の好ましい実施態様は、式

【００１９】

【化８】

【００２０】 〔式中、 Ｒ²は、 （１）（ａ）−水素、 （ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 （ｃ）−ＣＦ₃、 （ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 から成るグループから選択された１個または２個の置換基によって置換されたフ
ェニルであり、 ｎは、０、１または２である〕によって示される。

【００２１】 特別な記述または指示がない限り、明細書及び請求の範囲の用語は以下の定義
で使用されている。

【００２２】 構成成分または式Ｉ中に変数が２回以上使用されているときは、その変数の定
義は毎回独立している。また、置換基及び／または変数の組合せは、このような
組合せが安定な化合物を与えるときに限って許容される。

【００２３】 「アルキル」なる用語は、特定数の炭素原子をもつ分枝状及び直鎖状の飽和脂
肪族炭化水素基を意味しており、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノナニル、デシル
、ウンデシル、ドデシルがあり、また、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、イソブチル
（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、
イソペンタン、イソヘキサンなどのようなその異性体がある。

【００２４】 「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意
味する。

【００２５】 本文中で使用された「組成物」なる用語は、特定成分を特定量で含む生成物、
並びに、特定量の特定成分の組合せから直接または間接に得られる任意の生成物
を意味する。

【００２６】 本発明の化合物の光学異性形態、即ち、ラセミ化合物のような鏡像異性体また
は立体異性体の混合物及び個別の鏡像異性体または立体異性体は本発明に包含さ
れる。これらの個々の鏡像異性体は普通は、それらが示す旋光性に従って記号（
＋）及び（−）、（Ｌ）及び（Ｄ）、（ｌ）及び（ｄ）またはその組合せによっ
て示される。これらの異性体はまた、それらの絶対空間的配置に従って（Ｓ）及
び（Ｒ）で示してもよい。（Ｓ）はｓｉｎｉｓｔｅｒ（左）、（Ｒ）はｒｅｃｔ
ｕｓ（右）をそれぞれ表す。

【００２７】 個別の光学異性体は、例えば適当な光学活性の酸で処理し、立体異性体を分離
し、次いで所望の異性体を回収する、などの慣用の分解手順で製造できる。更に
、非対称合成によって個別の光学異性体を製造してもよい。

【００２８】 更に、所与の化学式または名称は、医薬として許容されるその付加塩及び水和
物のようなその溶媒和物を包含する。

【００２９】 本発明の化合物は単独で有効であるが、安定性、結晶化容易性、易溶解性及び
その他の所望の特性を与えるために医薬として許容される付加塩の形態に製剤さ
れて投与され得る。

【００３０】 本発明の化合物は医薬として許容される塩の形態で投与され得る。「医薬とし
て許容される塩」なる用語は、許容されるすべての塩を包含する。酸塩の例は、
塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マ
レイン酸、コハク酸、マロン酸、メタンスルホン酸などであり、これらは溶解特
性もしくは加水分解特性を改質する剤形で使用されてもよく、または、持続放出
製剤もしくはプロドラッグ製剤として使用されてもよい。本発明の化合物の特定
の官能性次第では、本発明の化合物の医薬として許容される塩は、ナトリウム、
カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛のような
カチオンから形成された塩、アンモニア、または、エチレンジアミン、Ｎ−メチ
ル−グルタミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベン
ジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、
Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン及びテトラメチル−水酸化アンモニウムのような塩基
から形成された塩である。これらの塩は、例えば、遊離酸を有機もしくは無機の
適当な塩基と反応させるか、あるいは遊離塩基を有機もしくは無機の適当な酸と
反応させるなどの標準手順によって製造し得る。

【００３１】 また、酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合には、メチル、エ
チル、ブチル、酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルな
どのエステルを使用してもよく、持続放出製剤もしくはプロドラッグ製剤として
使用するように溶解特性または加水分解特性を改質する当業界で公知のエステル
を使用してもよい。

【００３２】 本発明の化合物は、式Ｉに示したような立体化学の中心でないキラル中心を有
していてもよく、従って、ラセミ化合物もしくはラセミ混合物として、または、
個別の鏡像異性体もしくは立体異性体として生成し得る。このような異性体の形
態及びその混合物はすべて本発明に包含される。更に、本発明の化合物の結晶形
態の幾つかは多形相として存在し、これもまた本発明に包含される。更に、本発
明の化合物の幾つかは水または常用の有機溶媒と共に溶媒和物を形成し得る。こ
のような溶媒和物も本発明の範囲内に包含される。

【００３３】 本発明の化合物は以下の反応スキームによって製造される。特に注釈がない限
り全ての置換基は上記の定義に準じる。

【００３４】

【化９】

【００３５】

【化１０】

【００３６】

【化１１】

【００３７】 本発明の新規な化合物は、クラスＩＩＩの抗不整脈薬に必要な薬理学的特性、
即ちＶｍａｘの有意な低下を伴うことなくｉｎ ｖｉｔｒｏ心筋活動電位を延長
し、麻酔をかけたイヌのＱＴｃ間隔を延長する。

【００３８】 これらの化合物は、心室及び上室（心室上部）の不整脈を含む全ての形態の不
整脈の治療及び予防に有効である。本発明の化合物は再入性不整脈のコントロー
ル及び心室細動に起因する突然死の予防に特に有効である。これらの化合物はま
た、心臓の吸排気機能の損傷の治療及び予防に有効である。

【００３９】 本発明の新規な不整脈治療方法では、化合物または医薬として許容されるその
塩の１つを、約０．０００１−約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０
０１−約５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の量で１日一回投与するかまたは２−
４回に分割して投与する。

【００４０】 これらの化合物または医薬として許容されるその塩は上記の薬用量で、経口、
腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、舌下または静注などの経路で投与される。好まし
くは、当業界で認可された手順で調製された錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エ
リキシル剤、懸濁液剤、乳濁液剤、シロップ、ウェハース、チューインガムなど
の形態を静注または経口で投与する。このような治療有効組成物または製剤に含
まれている活性化合物の量は、適当な薬用量を与えるような量である。

【００４１】 これらの化合物は単独有効成分として投与されてもよく、または、クラスＩ、
クラスＩＩまたはクラスＩＶの抗不整脈薬、血管拡張薬、アンギオテンシン変換
酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬、利尿薬またはジギタリスのような他
の抗不整脈薬または他の心血管薬と併用されてもよい。

【００４２】 これらの化合物は、埋設型除細動器を含む除細動器と併用して不整脈及び心臓
の吸排気機能損傷の治療方法として投与される。これらの化合物は除細動器の動
作周波数を減少させる。

【００４３】 血管拡張薬の適例はパパベリン及びイソソルビドジニトラトのような化合物で
ある。アンギオテンシン変換酵素阻害薬の例はエナラプリル、リシノプリル及び
カプトプリルである。利尿薬の例はヒドロクロロチアジド及びアセタゾラミドで
ある。本文中に挙げた医薬は複数の例であり、本発明で考察される多数のこれら
のクラスの化合物を完全に網羅していない。

【００４４】 本文中に記載の化合物の抗不整脈薬活性は、以下の試験プロトコルで測定され
る電流ＩＫｓ及びＩＫｒを遮断する能力によって測定される。

【００４５】 外向きのカリウム電流は、別の文献に詳細に記載された全細胞電圧クランプ技
術（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ ＆ Ｊｕｒｋｉｅｗｉｃｚ，１９９０，遅延型心
機能矯正カリウム電流の２成分：クラスＩＩＩ抗不整脈薬による遮断に対する差
別的感度（Ｔｗｏ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｄｅｌａｙ
ｅｄ ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ Ｋ⁺ ｃｕｒｒｅｎｔ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｂｌｏｃｋ ｂｙ Ｃｌａｓｓ ＩＩＩ ａ
ｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ）．Ｊ．Ｇｅｎ Ｐｙｈｓｉｏｌ．
９６：１９５−２１５）を使用してモルモットの単個心筋細胞中で測定される。
Ｌａｎｇａｎｄｏｒｆ潅流した心臓の筋細胞を酵素（コラゲナーゼ及びプロテア
ーゼ）消化によって単離する。次に、０．５ＭのＫグルコネート、２５ｍＭのＫ
Ｃｌ、５ｍＭのＫ（２）ＡＴＰを充填した１ｍｍ平方の開孔をもつピペットで単
個細胞を電圧クランプする。１３２ｍＮのＮａＣｌと４ｍＮのＫＣｌと１．２ｍ
ＮのＭｇＣｌ₂と１０ｍＮのＨＥＰＥＳと１０ｍＮのグルコースとを含むｐＨ７ ．２、温度３５℃の溶液に細胞を浸漬させる。

【００４６】 各細胞を−５０ｍＶの保持電位に維持する。試験脱分極を−８５から−５０ｍ
Ｖまでの電圧勾配及び−１０ｍＶ（０．５秒）及び＋５０ｍＶ（１．０秒）のス
テップ電圧として印加する。ＩＫＩを電圧勾配中のピーク外向き電流として測定
する。ＩＫｒを−１０ｍＶから−５０ｍＶまで再分極したときのテール電流とし
て測定する。ＩＫｓを＋５０ｍＶまでのパルス中の時間依存性電流として測定す
る。対照中の電流を測定し、次いで２種類の異なる濃度の薬剤に接触させた後に
測定する。

【００４７】 この試験によれば、本文中に記載の化合物はＩＫｓ遮断薬として１，０００ｎ
Ｍ未満のＩＣ₅₀を有している。本発明の化合物のＩＫｓ遮断効果はＩＫｒ遮断効
果の少なくとも１０倍である。

【００４８】 以下の実施例は幾つかの本発明の化合物の製造を示すが、本発明はこれらの実
施例に限定されない。

【００４９】 （実施例） 実施例１ （＋）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔２，３ −ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ〔 ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−イル〕アセトアミド

【００５０】

【化１２】

【００５１】 段階Ａ：２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ− １，４−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンの製造 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−フェニル−１，４−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２−オン（２３．６ｇ，０．１モル）の溶液を炭酸カリウム（２０ｇ
，０．１４モル）及びヨウ化エチル（１９ｇ，０．１２モル）で処理した。混合
物を室温で５時間撹拌した。次に、反応混合物を水（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル
（３×３００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル画分を集めて、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると１７．２ｇの生成物が得られた。

【００５２】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．
３５（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ
，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｈｅｘ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．７（ｈｅｘ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【００５３】 段階Ｂ：３−アジド−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−５−フェ ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンの製造 −７０℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−１−（エチル）−２
−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン（
１３ｇ，０．０４９モル）の溶液に、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
の溶液（５７ｍＬの１Ｎ溶液、０．０５７モル）を添加した。次に、溶液をＴＨ
Ｆ（１００ｍＬ）中のトリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（１６．３ｇ
，０．０５２モル）の溶液で処理した。反応物を−７０℃で１０分間撹拌し、次
いで酢酸（５ｍＬのＴＨＦ中に１ｍＬ）で処理し、１時間を要して室温に戻した
。反応混合物を次に水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で
抽出した。酢酸エチル画分を集めて水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ
）で洗浄した。酢酸エチル溶液を次に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、減圧下で濃縮すると、９．３ｇの生成物が得られた。

【００５４】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６５−７
．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２０（
ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．３（ｈｅｘ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３
．８（ｈｅｘ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【００５５】 段階Ｃ：３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−５−フェ ニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンのラセミ化合物の製造 酢酸エチル（３００ｍＬ）中の１０％パラジウムオンカーボン（１ｇ）の懸濁
液に、室温の酢酸エチル（２５ｍＬ）中の３−アジド−２，３−ジヒドロ−１−
エチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジ
アゼピン（９．１ｇ，０．０２９モル）の溶液を添加した。次いで、出発材料が
消耗するまで（５時間）反応物に水素を吹き込んだ。触媒を濾別し、減圧下で酢
酸エチルを濃縮すると７．１ｇの生成物が得られた。

【００５６】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７
．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ）
，４．３（ｈｅｘ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｈｅｘ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【００５７】 段階Ｄ：（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ−〔２，３−ジヒドロ−１ −エチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕 ジアゼピン−３−イル〕プロピオンアミドの製造 ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の（±）−３−アミノ−２，３−ジヒ
ドロ−１−（エチル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ〔ｅ
〕〔１，４〕ジアゼピン（７ｇ，２６．４ミリモル）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（５
．５７ｇ，２９ミリモル）、ＨＯＢＴ（２．３５ｇ，１７．４ミリモル）及びＮ
−Ｃｂｚ−Ｄ−フェニルアラニン（８．６８ｇ，２９ミリモル）を添加した。溶
液を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｌ）で
希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を集めて、ブライン
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させると、油（１５．
３ｇ）が得られた。材料をエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウ
ムオンカーボンの懸濁液に添加した。次に、出発材料が消耗するまで（２４時間
）水素ガスを反応物に吹き込んだ。触媒を濾別し、減圧下でエタノールを濃縮し
た。残渣をシリカ（２．５ｋｇ）上で酢酸エチルによってクロマトグラフ処理し
た。早期に流出する立体異性体を固体として回収した（５．０ｇ）。

【００５８】 ¹Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣｌ₃，δ９．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１），７．６４
−７．１９（ｍ，１４Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５
（ｈｅｘ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｈｅｘ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ
），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝
３．９，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１３．９Ｈｚ，
１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。

【００５９】 段階Ｅ：（＋）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンの製造 メチレンクロリド（５０ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ
−〔２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４
−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−イル〕プロピオンアミド（５ｇ，１
１．７ミリモル）の撹拌溶液に、フェニルイソチオシアネート（１．５ｍＬ，１
．６６ｇ，１２．３ミリモル）を添加し、得られた溶液を１６時間撹拌した。反
応混合物を氷／水浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（９ｍＬ，１３．３ｇ，１
１７ミリモル）を滴下し、得られた溶液を５時間を要して室温に戻した。反応混
合物を減圧下で低温濃縮すると油が得られたので、シリカ（１ｋｇ）上で９０：
１０：１：１のメチレンクロリド：メタノール：酢酸：水を用いてクロマトグラ
フ処理した。純粋な画分を集めて、減圧下で濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素
ナトリウムとに分配した。有機層を集めて、ブライン、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させると、２．２ｇの泡状生成物が得られた。

【００６０】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７
．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ）
，４．３（ｈｅｘ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｈｅｘ，Ｊ＝７．１Ｈｚ
，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。 〔ａ〕_D＝＋１４５．７゜（ｃ＝０．３５；ＭｅＯＨ）。

【００６１】 段階Ｆ：（＋）−２−（２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ− 〔２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４− ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−イル〕アセトアミドの製造 ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（＋）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ
−１−エチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ〔ｅ〕〔１，
４〕ジアゼピン（２００ｍｇ，０．７１ミリモル）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１５
０ｍｇ，０．７８３ミリモル）、ＨＯＢＴ（９５ｍｇ，０．７１ミリモル）及び
２，４−ビストリフルオロメチルフェニル酢酸（２１５ｍｇ，０．７８ミリモル
）を添加した。これを室温で０．５時間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有
機層を集めて、ブライン、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に蒸
発させると、無色油が得られたので、シリカ上で２５−５０％の酢酸エチル／ヘ
キサンを用いてクロマトグラフ処理した。得られた泡を酢酸エチル／ヘキサンか
ら晶出させると固体（３２０ｍｇ）が得られた。

【００６２】 〔ａ〕_D＝＋２４．６゜（ｃ＝０．４５；ＭｅＯＨ），¹ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣｌ₃，δ７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４−７．７０
（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．２０（ｍ，９Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３２（ｈｅｘ，Ｈ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ
，２Ｈ），３．７８（ｈｅｘ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７
．１Ｈ，３Ｈ）。 Ｃ₂₇Ｈ₂₁Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₂・０．１ＥｔＯＡｃ・０．３５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５９．９９；Ｈ，４．１３；Ｎ，７．６６ 測定値：Ｃ，６０．６１；Ｈ，３．８５；Ｎ，７．６５％。

【００６３】 実施例２ 実施例１と同様にして以下の化合物を製造した。（＋）−３，５−ビストリフルオロメチル−Ｎ−〔２，３−ジヒドロ−１−エチ ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼ ピン−３−イル〕アセトアミド

【００６４】

【化１３】

【００６５】 〔ａ〕_D＝＋２３．４゜（ｃ＝０．４９；ＭｅＯＨ），¹ Ｈ ＮＭＲ，ＣＤＣｌ₃，δ７．８４−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．
２０（ｍ，９Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｈｅｘ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７９（ｈｅｘ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。 Ｃ₂₇Ｈ₂₁Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₂・０．０５ＥｔＯＡｃ・０．６Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５９．５４；Ｈ，４．１５；Ｎ，７．７１ 測定値：Ｃ，５９．５５；Ｈ，３．９５；Ｎ，７．７０％。

【００６６】 実施例３ （−）−２−（２，４−ビストリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−〔２，３− ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−５−シクロプロピル−１Ｈ−１，４−ベン ゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−イル〕アセトアミド

【００６７】

【化１４】

【００６８】 段階Ａ：５−シクロプロピル−１，４−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン− ２−オン −１０゜のＴＨＦ（１．０Ｌ）中のアントラニロニトリル（８５ｇ，０．７２
０モル）の溶液に、ＴＨＦ（１．５５Ｌ，２．４８モル）中の１．６Ｍのシクロ
プロピルマグネシウムブロミドの溶液をゆっくりと添加した。反応物を室温で一
夜撹拌し、−１０゜の４ＮのＨＣｌ（１．２Ｌ）の溶液をゆっくりと添加して反
応停止させた。混合物を室温で１時間撹拌し、１０Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨ
を７．５に調整した。ＴＨＦ層を除去し、水層を酢酸エチル（８００ｍＬ）で洗
浄し、有機抽出物を真空下で濃縮すると油が得られた。油をメチレンクロリド（
１．２Ｌ）に溶解し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過した。０゜のメチレンクロリド濾液にブロモアセチルブロミド（１６８．０
ｇ，０．８３６モル）及び３Ｎの水酸化ナトリウム（８００ｍＬ）を順次ゆっく
りと添加した。反応物を１時間撹拌し、濃塩酸で混合物のｐＨを７．５に調整し
た。メチレンクロリド層を除去し、水層をメチレンクロリド（１．０Ｌ）で洗浄
した。メチレンクロリド抽出物を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると油が得られた。油をエタノール（１．
５Ｌ）に溶解し、エタノール／水性水酸化アンモニウムの５０％溶液（６．３Ｌ
）に添加し、４８時間撹拌した。反応混合物を真空下で２．７Ｌに濃縮し、５０
％水酸化ナトリウムでｐＨを１２．０に調整した。ｐＨ１２で１時間撹拌後、反
応物のｐＨを濃塩酸で８．５に調整し、固体を濾過した。ケーキを水（１．０Ｌ
）で洗浄し、吸引乾燥し、４０゜の真空下で乾燥すると、１０２．２ｇの５−シ
クロプロピル−１，４−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オンが得られ
た。ＭＰ１９２−１９３℃。

【００６９】 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ９．４５（ｓ，１Ｈ），７．８４
（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝８．０及び
１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．０及び１．６Ｈｚ，１Ｈ），７
．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０及び１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ
），１．９５（ｍ，１Ｈ），０．９−１．２（ｍ，４Ｈ）。

【００７０】 段階Ｂ：２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−５−シクロプロピル− １Ｈ−１，４−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンの製造 ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（５０ｇ，０．２５０モル）の溶液を炭酸セシウム（１２２ｇ，０．３
７５モル）で処理し、０℃に冷却し、ヨードエタン（４７．２ｇ，０．３０モル
）を添加した。混合物を２５℃で一夜撹拌した。反応物を室温に冷却して濾過し
た。固体を酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄し、濾液を水（２Ｌ）で希釈した。１０％
硫酸水素カリウム水溶液（２Ｌ）でｐＨを７．６に調整し、有機層を除去した。
水層を酢酸エチル（１Ｌ）で洗浄し、集めた酢酸エチル抽出物を水（５００ｍＬ
）で洗浄した。酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で
濃縮すると、５７．５ｇの油が得られた。油をトルエン（２００ｍＬ）に入れ、
濃縮した。油をそれ以上精製しないで次の段階に使用した。

【００７１】 段階Ｃ：３−アジド−５−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−１，４−ベン ゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンの製造 −７８℃に冷却したＴＨＦ（１２５ｍｌ）中の５−シクロプロピル−１−エチ
ル−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン（６．４ｇ，０．０２８モル）の
撹拌溶液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０５当量、０．０５７モル、５
７．２ｍｌの１ＭのＴＨＦ溶液）を１５分間で滴下した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）
中の２，４，６−トリイソプロピルフェニルスルホニルアジド（９．５ｇ，０．
０３１モル）の溶液を５分間で添加した。溶液を１０分間撹拌し、酢酸（７．７
ｍｌ，０．１２３モル）を添加し、反応物を３０℃で２時間加温した。反応物を
濃縮し、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２ ００ｍｌ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で逆抽出した。有
機層を集めて、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、蒸発させると泡が得られた。泡を３０％酢
酸エチル：ヘキサンで溶出させるシリカクロマトグラフで処理した。適当な画分
を集めて減圧下で蒸発させると５．８３ｇの粉末が得られた。ＭＰ＝１５８−１
６０℃。

【００７２】 段階Ｄ：３−アミノ−５−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕 〔１，４〕ジアゼピンの製造 アルゴン下のエタノール（５００ｍＬ）中の３−アジド−５−シクロプロピル
−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン（５．８ｇ，２１．５
ミリモル）の撹拌溶液に、１０％パラジウムオンチャコール（１．０ｇ）を添加
した。アルゴンを水素で置換し、混合物を４５分間（１気圧の水素）激しく撹拌
した。反応物を濾過し、真空下で濾液を濃縮すると油（５．３ｇ，１００％）が
得られた。この油は静置すると凝固した。ＭＰ９３−９６℃。

【００７３】 段階Ｅ：（＋，−）−２−（２，４−ビストリフルオロメチルフェニル）−Ｎ −〔２，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−５−シクロプロピル−１Ｈ− １，４−ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン−３−イル〕アセトアミドの製造 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−アミノ−５−シクロプロピル−１−エチル−１Ｈ−
ベンゾ〔ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン（０．１０ｇ，０．４０９ミリモル）の撹拌
溶液に、１−ヒドロキシベンズトリアゾール水和物（８８ｍｇ，０．５７３ミリ
モル）と２，４−ビス−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１１１ｍｇ，０．４
５ミリモル）とトリエチルアミン（８０Ｌ，０．５７３ミリモル）と（１−（３
−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（１１０ｍｇ，０．５７
３ミリモル）とを添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を１０％クエ
ン酸（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。集めた有
機層を１０％炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、
蒸発させると泡が得られた。泡をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（登録商標）分取Ｈ
ＰＬＣカラム（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２５×２ｃｍ）を使用し
エタノール／ヘキサン（１／１，６ｍＬ／分）で溶出させてクロマトグラフ処理
した。純粋な画分を集めて減圧下に蒸発させると、９５ｍｇの（＋）鏡像異性体
及び９５ｍｇの（−）鏡像異性体が泡として得られた。双方の鏡像異性体をエー
テル／ヘキサンから晶出させると８０ｍｇの（＋）鏡像異性体と８０ｍｇの（−
）鏡像異性体とが固体として得られた。

【００７４】 （＋）鏡像異性体 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．
５４（ｄｔ，Ｊ＝８．６及び１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ
ｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓｅ
ｘｔｅｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８−１．１（ｍ，４Ｈ）。 Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₂の元素分析： 計算値：Ｃ，５７．９５；Ｈ，４．２６；Ｎ，８．４５； 測定値：Ｃ，５８．１３；Ｈ，４．３４；Ｎ，８．１２。 ｍｐ＝１２４−１２５℃，〔α〕_D＝＋１９．２゜（ＭｅＯＨ）。

【００７５】 （−）鏡像異性体 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７８
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．
５４（ｄｔ，Ｊ＝８．６及び１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ
ｅｘｔｅｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓｅ
ｘｔｅｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８−１．１（ｍ，４Ｈ）。 Ｃ₂₄Ｈ₂₁Ｆ₆Ｎ₃Ｏ₂の元素分析： 計算値：Ｃ，５７．９５；Ｈ，４．２６；Ｎ，８．４５； 測定値：Ｃ，５７．８３；Ｈ，４．２５；Ｎ，８．１０。 ｍｐ＝１２４−１２５℃，〔α〕_D＝−１９．３゜（ＭｅＯＨ）。

【００７６】 実施例１−３に調製物に関する上記の記載と同様の手順で以下の化合物を製造
した。

【００７７】

【表４】

【００７８】

【表５】

【００７９】

【表６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ブツチヤー，ジヨン・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 クレアモン，デイビツド・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 セルニツク，ハロルド・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA36

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ¹は、 （１）フェニル、 （２）（ａ）−水素、 （ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 （ｃ）−ＣＦ₃、 （ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 （ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 から成るグループから選択された１個または２個の置換基によって置換されたフ
   ェニル、または、 （３）シクロプロピルであり、 Ｒ²は、 （１）フェニル、 （２）（ａ）−水素、 （ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 （ｃ）−ＣＦ₃、 （ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 （ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、 から成るグループから選択された１個または２個の置換基によって置換されたフ
   ェニルであり、 ｎは、０、１または２である〕で示される化合物または医薬として許容される
   その付加塩及び／または水和物、またはその結晶形態、または、場合によっては
   その幾何異性体もしくは光学異性体もしくはそのラセミ混合物。
2. 【請求項２】 式 【化２】 〔式中、 Ｒ²は、 （１）（ａ）−水素、 （ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 （ｃ）−ＣＦ₃、 （ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 から成るグループから選択された１個または２個の置換基によって置換されたフ
   ェニルであり、 ｎは、０、１または２である〕で示される請求項１に記載の化合物または医薬
   として許容されるその付加塩及び／または水和物、またはその結晶形態、または
   、場合によってはその幾何異性体もしくは光学異性体もしくはそのラセミ混合物
   。
3. 【請求項３】 式 【化３】 〔式中、 Ｒ²は、 （１）（ａ）−水素、 （ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ、 （ｃ）−ＣＦ₃、 （ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、 から成るグループから選択された１個または２個の置換基によって置換されたフ
   ェニルであり、 ｎは、０、１または２である〕で示される請求項１に記載の化合物または医薬
   として許容されるその付加塩及び／または水和物、またはその結晶形態、または
   、場合によってはその幾何異性体もしくは光学異性体もしくはそのラセミ混合物
   。
4. 【請求項４】 式 【化４】 〔式中、 Ｒは、表 【表１】 【表２】 【表３】 で表される〕で示される請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 有効量の請求項１に記載の化合物と許容可能な担体とから成
   る医薬組成物。
6. 【請求項６】 更に、別の抗不整脈薬または別の心血管薬を含むことを特徴
   とする請求項５に記載の医薬製剤。
7. 【請求項７】 有効量の請求項１に記載の化合物を治療を要する患者に投与
   することから成る不整脈の予防または治療方法。
8. 【請求項８】 別の抗不整脈薬または別の心血管薬を同時に投与することを
   特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の化合物と医薬として許容されるその担体と
   の組合せから成る医薬組成物。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物と医薬として許容される担体とを
    組合せることから成る医薬組成物の製造方法。