JPH11506758A

JPH11506758A - 新規ｎ−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−アミド

Info

Publication number: JPH11506758A
Application number: JP9501012A
Authority: JP
Inventors: クレアモン，デイビツド・エイ; フレイデインガー，ロジヤー・エム; リバトン，ナイジエル; セルニツク，ハロルド・ジー; スミス，ギヤリー・アール
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-03
Publication date: 1999-06-15
Also published as: US5691331A; DE69610628T2; ES2151168T3; CA2222492A1; ATE196899T1; EP0832075B1; AU704015B2; GR3034602T3; WO1996040655A1; EP0832075A1; EP0832075A4; DK0832075T3; DE69610628D1; PT832075E; AU5968896A

Abstract

(57)【要約】本発明は、不整脈の治療に有用な、構造式（Ｉ）によって表される新規化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】新規Ｎ−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５− ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−アミド発明の背景不整脈は、心筋梗塞や心不全などの心臓疾患の合併症としてしばしば発生する。重篤の症例では、不整脈は心室細動を生じさせ、突然死を引起す可能性がある。現在種々の抗不整脈剤が市販されているけれども、十分な効果と高安全性の両方を有する薬剤は市販されていない。例えば、Vaughan-Williamsの分類によるクラスＩの抗不整脈剤は、活動電位の上昇の最大速度（Ｖ_max）の選択的抑制を起こすが、心室細動の防止には不十分であり、更に安全性に関する問題を有する。即ち、それらは心筋収縮の抑制を引起し、インパルス伝達の阻害による不整脈を誘起する傾向を有する。クラスIIとIVにそれぞれ属するベータ−アドレナリンレセプター遮断剤とカルシウムアンタゴニストは、心臓血管系疾患を有するある種の患者における心臓抑制性のために、それらの効果がある種の不整脈に限られているか、又は禁忌であるという欠点を有する。しかし、それらの安全性は、クラスＩの抗不整脈剤の安全性より大きい。クラスIIIの抗不整脈剤は、Ｖ_maxの有意の低下なく、活動電位の持続の選択的延長を引起す薬剤である。このクラスの薬剤は限られている。ソタロールやアミオダロンなどの例はクラスIIIの性質を有することが知見されている。ソタロールはまた、心臓抑制を引起し、ある種の感受性の高い患者には禁忌である可能性を有するクラスII効果を有する。又、アミオダロンは副作用により大きく制限される。このクラスの薬剤は心室細動を防止するのに有効であると期待される。定義による純粋なクラスIIIの薬剤は、心筋抑制を引起すとも、クラスＩ抗不整脈剤に見られる活動電位伝達の阻害による不整脈の誘導を引起すとも考えられていない。発明の概要本発明は、構造式Ｉ［式中、Ｒ¹及びＲ³は独立に、直鎖もしくは分岐鎖のＣ_1-6アルキル、又は直鎖もしくは分岐鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（置換基は、Ｆ、Ｃ_3-8シクロアルカン、−ＯＨ、− ＣＦ₃から選択される）である；Ｚは、１）直鎖もしくは分岐鎖のＣ_1-6アルキル、２）直鎖もしくは分岐鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（置換基は、Ｆ、ＯＨ、ＮＯ₂から選択される）、２）直鎖もしくは分岐鎖のＣ_2-4アルケニレン、３）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−（ｍ及びｎは独立に０、１、２、３、もしくは４であり、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨである）、４）Ｃ_3-6シクロアルカン、５）Ｃ_3-6シクロアルキレン、又は６）単結合であるＲ²は、１）非置換、又は以下のａ）〜ｇ）から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニル、ａ）−ＮＯ₂、−ＯＨ、ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、もしくはＩ、ｃ）−ＣＦ₃、ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、ｆ）−ＣＮ、ｇ）−メチレンジオキシ、２）非置換、又は以下のａ）〜ｇ）から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_5-7シクロアルキル、ａ）−ＮＯ₂、ｂ）−Ｆ、ｃ）−ＣＦ₃、ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、ｆ）−ＣＮ、ｇ）−メチレンジオキシである］によって表される化合物、又は医薬として許容できるその塩、水和物、及び結晶形態に関する。それらは抗不整脈剤として有用である。本発明の化合物は不斉中心を有しえ、ラセミ化合物、対掌体の混合物、個々のジアステレオマー、又は個々の対掌体として存在しえるが、全ての異性体形態は本発明に含まれる。本発明はまた、活性成分として新規化合物の一つを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、不整脈の治療方法であって、このような治療の必要のある患者に新規化合物の一つ又は組合せあるいはその組成物を投与することを特徴とする上記方法に関する。発明の詳細な説明本発明の新規化合物は、構造式［式中、Ｒ¹及びＲ³は独立に、直鎖もしくは分岐鎖のＣ_1-6アルキル、又は直鎖もしくは分岐鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（置換基は、Ｆ、Ｃ_3-8シクロアルカン、−ＯＨ、− ＣＦ₃から選択される）である；Ｚは、１）直鎖もしくは分岐鎖のＣ_1-6アルキル、２）直鎖もしくは分岐鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（置換基は、Ｆ、ＯＨ、ＮＯ₂から選択される）、２）直鎖もしくは分岐鎖のＣ_2-4アルケニレン、３）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−（ｍ及びｎは独立に０、１、２、３、もしくは４であり、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨである）、４）Ｃ_3-6シクロアルカン、５）Ｃ_3-6シクロアルキレン、又は６）単結合である；Ｒ²は、１）非置換、又は以下のａ）〜ｇ）から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニル、ａ）−ＮＯ₂、−ＯＨ、ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、もしくはＩ、ｃ）−ＣＦ₃、ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、ｆ）−ＣＮ、ｇ）−メチレンジオキシ、２）非置換、又は以下のａ）〜ｇ）から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_5-7シクロアルキル、ａ）−ＮＯ₂、ｂ）−Ｆ、ｃ）−ＣＦ₃、ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、ｆ）−ＣＮ、ｇ）−メチレンジオキシである］を有する化合物、又は医薬として許容できるその塩、水和物、及び結晶形態である。それらは抗不整脈剤として有用である。本発明の化合物は不斉中心を有しえ、ラセミ化合物、対掌体の混合物、個々のジアステレオマー、又は個々の対掌体として存在しえるが、全ての異性体形態は本発明に含まれる。本発明はまた、活性成分として新規化合物の一つを含む医薬組成物に関する。本発明はまた、不整脈の治療方法であって、このような治療の必要のある患者に新規化合物の一つ又は組合せあるいはその組成物を投与することを特徴とする上記方法に関する。これらの化合物には、抗不整脈剤である式Ｉを有する化合物の、医薬として許容できる結晶形態及び水和物が含まれる。本発明の新規化合物の一つの実施熊様は、スキームＩに記載の方法を用いて合成され、実施例１に示すＮ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミドである。本発明の新規化合物の他の実施態様は、Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３ −（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドである。この化合物の合成についてはスキームＩで図式的に示し、実施例２で十分に説明する。本発明の新規化合物の他の実施態様は、Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドである。この化合物の合成についてはスキームＩで図式的に示し、実施例３で十分に説明する。本発明の新規化合物の他の実施態様は、Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドである。この化合物の合成についてはスキームＩで図式的に示し、実施例４で十分に説明する。本発明の新規化合物の更なる実施熊様は、Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５− ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３，４−ジクロロベンズアミドである。この化合物の合成についてはスキームＩで図式的に示し、実施例５で十分に説明する。本発明の新規化合物の更なる他の実施態様は、Ｎ−（２，４ −ジオキソ−１−（２−プロピル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル） −２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドである。この化合物の合成についてはスキームIIで図式的に示し、実施例６で十分に説明する。本発明の新規化合物の更なる他の実施態様は、Ｎ−（２，４−ジオキソ−１− （２−プロピル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４ −ジクロロフェニル）アセトアミドである。この化合物の合成についてはスキームIIで図式的に示し、実施例７で十分に説明する。本発明の化合物の新規製造方法は、以下のスキームＩ及びIIで図式的に例示する。これらの工程は当業界周知であり、及び／又は以下の実施例で説明する。本発明の新規化合物はクラスIIIの抗不整脈剤に要求される薬理学的性質（即ち、Ｖ_maxの有意の低下なくして、インビトロで心筋活動電位の延長、及び麻酔犬におけるＱＴｃ−インターバルの延長）を有する。これらの化合物は、心室性及び心房性（上室性）不整脈を含む全てのタイプの不整脈の治療と予防に有効である。本発明の化合物は特に、凹入不整脈の制御及び心室細動による突然死の予防に有用である。これらの化合物はまた、心臓ポンプ機能障害の治療及び予防に有効である。本発明の新規な不整脈治療方法では、化合物又は医薬として許容できるその塩の一つを、一回投与又は２〜４回の分割投与で、１日当り体重１ｋｇ当り約０．０００１〜約２０ｍｇ、好ましくは約０．００１〜約５．０ｍｇの量を投与する。これらの化合物又は医薬として許容できるその塩は、上述の投与量で、経口、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、舌下、又は静脈内投与される。好ましくは、それらは、例えば、当業界公知の方法によって製造された錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、シロップ、ウエファー、チューインガムなどの形態で、静脈内又は経口投与される。このような治療上有用な組成物又は製剤中の活性化合物の量は、適切な投与量が得られるようにする。これらの化合物は、唯一の活性成分として、又はクラスＩ、クラスIIもしくはクラスIV抗不整脈剤、血管拡張剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、利尿剤、もしくはジギタリスなどの、他の抗不整脈剤もしくは他の心臓血管系薬剤と組合せて投与できる。これらの化合物は、移植脱細動器を含む脱細動器と共同で抗不整脈及び心臓ポンプ機能障害を治療する方法として投与できる。クラスＩ抗不整脈剤とは、膜安定化効果を示す化合物を含む、ナトリウムチャンネル遮断の薬剤を意味する。キニジン、プロカイナミド、ジソピラミド、リドカン、トカイニド、フレカイニド、及びプロパフェノンはこのクラスの化合物の典型例である。クラスII抗不整脈化合物とは、交感神経活性を遮断する薬剤を意味する。プロプラノロールとアセブトロールはこのクラスの化合物の典型例である。クラスIII抗不整脈剤とは、静止膜電位又は脱分極速度を変えずに有効不応時間を延長する化合物を意味する。本発明の化合物の他にアミオダロン、ブレチリウム及びソタロールなどの化合物はこのクラスであると考えられる。クラスIV抗不整脈剤はカルシウムチャンネル遮断に有効である。ジルチアゼムやベラパミルはこのクラスの化合物の典型例である。これらのクラスの更なる説明は、Pharma Projects,セクションＣＩＢ，1993年５月に記載されている（引用により本明細書に含まれるものとする）。パパベリンやイソソルビドジニトラートなどの化合物は血管拡張剤の典型例である。アンジオテンシン変換酵素阻害剤の例には、エナラプリル、リシノプリル及びカプトプリルがある。利尿剤の例には、ヒドロクロロチアジドやアセタゾラミドがある。ここで列挙した医薬は例示であり、本発明で考えられるこれらのクラスの多数の化合物の完全なリストではない。抗不整脈剤として本明細書記載の化合物の活性は、以下の試験プロトコルで測定するＩＫｓ及びＩＫｒ電流の遮断の能力によって測定する。外向きカリウム電流は、他のところで詳細に記載された無傷細胞電圧クランプ技術（Sanguinetti と jurkiewicz,1990,Twocomponents of cardiac delayed rectifier K⁺ current：differential sensitivity to block by Clas s III antiarrhythmic agents．J.Gen Physiol．96:195-215）を用い、単一モルモット心室ミオサイトで測定する。ミオサイトはLangandorf灌流心臓の酵素的消化（コラゲナーゼ及びプロテアーゼ）によって単離する。次に、０．５Ｍグルコン酸Ｋ、２５ｍＭＫＣｌ、５ｍＭＫ（２）ＡＴＰを満たした１ｍｍ平方穴ピペットを用い、単一細胞を電圧クランプする。１３２ｍＭＮａＣｌ、４ｍＭＫＣｌ、１．２ｍＭＭｇＣｌ［２］、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース：ｐＨ７．２，温度３５℃を含む溶液に、細胞を浸す。各細胞をホールディング電位−５０ｍＶに保つ。試験脱分極は、電圧ランプ− ８５〜−５０ｍＶ、ステップ−１０ｍＶ（０．５秒）〜＋５０ｍＶ（１．０秒）として適用される。ＩＫＩは、電圧ランプ中、外向き電流ピークとして測定する。ＩＫｒは、再分極−１０ｍＶ〜＋５０ｍＶでのテール電流として測定する。電流は、対照時間中、次に２種の異なる濃度での薬剤への接触後測定する。この試験を使用すると、本明細書記載の化合物は、ＩＫｓ遮断剤としてＩＣ₅₀ １，０００ｎＭ未満を有する。本発明の化合物は、ＩＫｒ遮断よりもＩＫｓ遮断が少なくとも１０倍強力である。実施例以下の実施例において、発明の詳細な説明のスキームで概略を示した工程を参照されたい。例えば、”工程Ｉ−Ａ”はスキ−ムＩの工程Ａを指す。実施例１Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミド工程Ｉ−Ａ：１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン４ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）中のｏ−フェニレンジアミン（１０．８ｇ，０．１ｍｏｌ）とマロン酸（５．２ｇ，０．０５ｍｏｌ）の懸濁液を８０℃に３時間加熱した。反応液を室温に冷却し、固体を濾過で集め、８ｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）ｄ１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．０８（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ）。工程Ｉ−Ｂ：１，５−（ビス−２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン（１０ｇ，０．０５７ｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（４０．７ｇ，０．１２５ｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（２１．２８ｇ，１２．５ｍＬ，０．１２ｍｏｌ）で処理し、反応液を室温で５時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（６００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物７．２ｇ（４９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｓｅｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。工程Ｉ−Ｃ：３−アジド−１，５−ビス−（２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオンドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の１，５ビス（２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン（５００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ，４．６ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（７０８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の酢酸（０．４４ｍＬ，７．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応液を室温に３時間かけて温めた。反応液を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、１：３酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、アキシアルアジドと同定される異性体３１５ｍｇ及びエクアトリアル配座異性体として同定される低ｒｆ異性体１２０ｍｇを得た。主要異性体のＮＭＲデータは以下の通り。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓｅｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。工程Ｉ−Ｄ：３−アミノ−１，５−ビス（２−プロピル）−１５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオンエタノール（１０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）の撹拌懸濁液に、エタノール（１０ｍＬ）中の３−アジド−１，５−ビス（２−プロピル）−１，５ −ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合液を、Ｐａｒｒ装置で５０ｐｓｉＨ₂で４時間水素化した。触媒を濾過で除去し、エタノールを減圧蒸発させ、生成物であるアミン（２００ｍｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓｅｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２６（d，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。工程Ｉ−Ｅ：Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾジアゼピン−３−イル）−シクロヘキシルプロピオンアミドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−アミノ−１，５−ビス（２ −プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン（９０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（７５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサン−プロピオン酸（６１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液（２５ｍＬ）、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、最後にブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、２５−４０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物９２ｍｇ（９３％）を得、それを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、無色結晶（７０ｍｇ）を得た。融点１５２−１５３℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．７８２（ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓｅｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ），０．９５−０．８１（ｍ，２Ｈ）。分析Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₃・０．１５Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ６９．２５；Ｈ８．５５；Ｎ１０．０９実測値Ｃ６９．２１；Ｈ８．４０；Ｎ１０．１６。実施例２、３、４、５の化合物を、３−アミノ−１，５−ビス（２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオンから実施例１（工程Ｉ−Ｅ）の製造に関し上記した方法と実質的に同じ方法で製造した。実施例２Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド融点＝１６８−１６９℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．４６−７．１１（ｍ，７Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓｅｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。分析Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂として計算値Ｃ６０．５１；Ｈ５．７１；Ｎ８．８２実測値Ｃ６０．３１；Ｈ５．６９；Ｎ８．８６。実施例３Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド融点＝１５１−１５２℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．４６−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓｅｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。分析Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂として計算値Ｃ５９．７５；Ｈ５．４５；Ｎ９．０９実測値Ｃ５９．６８；Ｈ５．４５；Ｎ９．０６。実施例４Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド融点＝１８５−１８６℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．４４−７．１８（ｍ，７Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。分析Ｃ₂₃Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂として計算値Ｃ５９．７５；Ｈ５．４５；Ｎ９．０９実測値Ｃ５９．５３；Ｈ５．４１；Ｎ９．０９。実施例５Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３，４−ジクロロベンズアミド融点＝１１８−１２５℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ８．００−７．２３（ｍ，８Ｈ），５．１５（Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。分析Ｃ₂₂Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂として計算値Ｃ５８．９４；Ｈ５．１７；Ｎ９．３７実測値Ｃ５８．８２；Ｈ５．２０；Ｎ８．９４。実施例６Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−（２−プロピル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド工程II−Ａ：１−２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオンＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中の１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン（５．５ｇ，０．０３１ｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（１０．１７ｇ，０．０３１ｍｏｌ）と２−ヨードプロパン（５．２７ｇ，０．０３１ｍｏｌ）で処理した。反応液を８０℃に２時間加熱し、次に室温で１８時間攪拌した。混合液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層を再度酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、３：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物５６０ｍｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ８．６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ａｐｐｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ａｐｐｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓｅｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。工程II−Ｂ：１−（２−プロピル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル） −１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１−（２−プロピル）− １，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン（０．５５ｇ，０．００２５ｍｏ１）の溶液を、炭酸セシウム（１．６４ｇ，０．００５ｍｏｌ）とヨウ化トリフルオロエチル（１．０６ｇ，０．００５ｍｏｌ）で処理し、８０℃に２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物４４０ｍｇを得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．５０−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．２７（ｄｑ，Ｊ＝６．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓｅｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｑ（ａｐｐｓｅｘｔｅｔ），Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。工程II−Ｃ：３−アジド−１−（２−プロピル）−５−（２２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオンドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の１−（２−プロピル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン（４４０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、カリウムtert−ブトキシド（テトラヒドロフラン中１Ｍ，１．６１ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（４９５ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の酢酸（０．３５ｍＬ，５．８４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応液を室温に３時間かけて温めた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、１：３酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、アキシアル配座異性体として同定した生成物３５０ｍｇとエクアトリアル異性体３５ｍｇを得た。ＮＭＲデータは主要異性体のものである。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．４８−７．２５（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｄｑ，Ｊ＝８，１５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓｅｐ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｑ（ａｐｐｓｅｘｔｅｔ），Ｊ＝７．５，１５Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。工程II−Ｄ：３−アミノ−１−（２−プロピル）−５−（２２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオンエタノール（１０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の攪拌懸濁液に、エタノール（１０ｍＬ）中の３−アジド−１ −（２−プロピル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン（３９０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合液を１５ｐｓｉＨ₂で３時間水素化した。触媒を濾過で除去し、エタノールを減圧蒸発させ、生成物であるアミン（３８０ｍｇ）を得た。工程II−Ｅ：Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−（２−プロピル−５−（２，２，２ −トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−アミノ−１−（２−プロピル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，５−ベンゾジアゼピン− ２，４−ジオン（１８０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（１３１ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、及び３，５−ジクロロフェニル酢酸（１４０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１０％硫酸水素カリウム水溶液（２５ｍＬ）、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、最後にブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を、２５− ４０％酢酸エチル：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、生成物１００ｍｇを得、それを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化し、無色結晶（７０ｍｇ）を得た。融点＝１８５−１８６℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．４８−７．１２（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．０７（Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓｅｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。分析Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂Ｆ₃として計算値Ｃ５２．６０；Ｈ４．０１；Ｎ８．３７実測値Ｃ５２．２７；Ｈ３．９９；Ｎ８．１８。実施例７Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−（２−プロピル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド適切なアミノ酸を出発物質として、本実施例の化合物を、実施例６の方法を用いて製造した。本化合物は融点１７５−１７６℃を有した。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）ｄ７．４８−７．１７（ｍ，７Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２−５．１６（ｍ．１Ｈ），５．０９（Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。分析Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂Ｆ₃として計算値Ｃ５２．６０；Ｈ４．０１；Ｎ８．３７実測値Ｃ５２．２３；Ｈ３．９９；Ｎ８．３１。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者フレイデインガー，ロジヤー・エムアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者リバトン，ナイジエルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者セルニツク，ハロルド・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者スミス，ギヤリー・アールアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．構造式Ｉ［式中、Ｒ¹及びＲ³は独立に、直鎖もしくは分岐鎖のＣ_1-6アルキル、又は直鎖もしくは分岐鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（置換基は、Ｆ、Ｃ_3-8シクロアルカン、−ＯＨ、− ＣＦ₃から選択される）である；Ｚは、１）直鎖もしくは分岐鎖のＣ_1-6アルキル、２）直鎖もしくは分岐鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（置換基は、Ｆ、ＯＨ、ＮＯ₂から選択される）、２）直鎖もしくは分岐鎖のＣ_2-4アルケニレン、３）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−（ｍ及びｎは独立に０、１、２、３、もしくは４であり、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＨである）、４）Ｃ_3-6シクロアルカン、５）Ｃ_3-6シクロアルキレン、又は６）単結合であるＲ²は、１）非置換、又は以下のａ）〜ｇ）から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたフェニル、ａ）−ＮＯ₂、−ＯＨ、ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、もしくはＩ、ｃ）−ＣＦ₃、ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、ｆ）−ＣＮ、ｇ）−メチレンジオキシ、２）非置換、又は以下のａ）〜ｇ）から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたＣ_5-7シクロアルキル、ａ）−ＮＯ₂、ｂ）−Ｆ、ｃ）−ＣＦ₃、ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、ｆ）−ＣＮ、ｇ）−メチレンジオキシである］を有する化合物、又は医薬として許容できるその塩、水和物、及び結晶形態。２．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミドＮ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，４− ジクロロフェニル）プロピオンアミドＮ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５− ジクロロフェニル）アセトアミドＮ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４− ジクロロフェニル）アセトアミドＮ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３，４−ジクロロベンズアミドＮ−（２，４−ジオキソ−１−（２−プロピル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドＮ−（２，４−ジオキソ−１−（２−プロピル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。３．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミドである請求項１に記載の化合物。４．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドである請求項１に記載の化合物。５．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドである請求項１に記載の化合物。６．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドである請求項１に記載の化合物。７．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，５−ビス（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３，４−ジクロロベンズアミドである請求項１に記載の化合物。８．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−（２−プロピル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドである請求項１に記載の化合物。９．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−（２−プロピル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドである請求項１に記載の化合物。１０．医薬として許容できる担体、及び治療有効量の請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容できるその塩、結晶形態、もしくは水和物を含む医薬組成物。１１．更に、別の抗不整脈剤又は他の心臓血管系薬剤を含む請求項１０に記載の医薬組成物。１２．不整脈の予防又は治療の方法であって、このような治療の必要のある非ヒト患者に不整脈予防有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを特徴とする上記方法。１３．別の抗不整脈剤又は他の心臓血管系薬剤の更なる投与を特徴とする請求項１２に記載の方法。