JPH11506745A - 新規なN−(1−アルキル−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−アセトアミド - Google Patents
新規なN−(1−アルキル−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−アセトアミドInfo
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- JPH11506745A JPH11506745A JP9500965A JP50096597A JPH11506745A JP H11506745 A JPH11506745 A JP H11506745A JP 9500965 A JP9500965 A JP 9500965A JP 50096597 A JP50096597 A JP 50096597A JP H11506745 A JPH11506745 A JP H11506745A
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Abstract
(57)【要約】
本発明は不整脈の治療に有用な、式(I)によって表される新規な化合物に関する。
Description
【発明の詳細な説明】発明の名称
新規なN−(1−アルキル−5−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−1,5−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−アセトアミド発明の背景
不整脈は心筋梗塞や心不全のような心臓疾患の合併症として発症することが多
い。不整脈は重症になると心室細動を引き起こし、突然死に至ることもある。
現在種々の抗不整脈剤が市販されているが、満足すべき効果や高い安全性プロ
フィールを示す薬剤は市販されていない。例えば、Vaughan−Willi
amsの分類によるI群の抗不整脈剤は、活動電位の最大立ち上がり速度(Vm
ax)を選択的に抑制するが、心室細動を防止するには不十分である。さらに、
I群の抗不整脈剤は安全性の点で問題がある。即ち、該薬剤は心筋収縮能を低下
させ、興奮伝導を阻害するために不整脈を誘発する傾向がある。それぞれII群及
びIV群に属するβ−アドレナリン受容体ブロッカー及びカルシウム拮抗剤は、該
薬剤の効果が特定のタイプの不整脈に限定されたり又はその心筋抑制特性のため
に心血管障害を有する特定の患者には禁忌されるとい
う欠点を有している。しかし、該薬剤の安全性はI群の抗不整脈剤よりは高い。
III群の抗不整脈剤はVmaxを有意に抑制することなく活動電位の持続時間
を選択的に延長させる薬剤である。この群の薬剤は限られている。III群の特性
を有する薬剤の例としてはソタロールやアミオダロンがある。ソタロールは心筋
を抑制し、従って特定の不整脈罹患患者には禁忌され得るII群の作用をも有して
いる。また、アミオダロンは副作用により使用が厳しく制限されている。この群
の薬剤は心室細動の防止に有効であると思われる。純粋にIII群であると定義さ
れている薬剤は、I群の抗不整脈剤に見られるような、活動電位伝導の阻害によ
る心筋の抑制や不整脈の誘発を引き起こさないと考えられる。発明の要旨
本発明は、式I:
〔式中、R1は、直鎖若しくは分枝鎖のC1-6アルキル又は直鎖若しくは分枝鎖の
置換C1-6アルキル(ここで、置換基はF、C3-8シクロアルカン、−OH、−C
F3から選択される)であり;
Zは、
(1)直鎖若しくは分枝鎖のC1-6アルキル、
(2)直鎖若しくは分枝鎖の置換C1-6アルキル(ここで、置換基は、F、OH
、NO2から選択される)、
(3)直鎖若しくは分枝鎖のC2-4アルケニレン、
(4)−(CH2)m−W−(CH2)n−(ここで、m及びnは独立に0、1、2
、3若しくは4であり、Wは−O−、−S−若しくは−NHである)、
(5)C3-6シクロアルカン、
(6)C3-6シクロアルキレン、又は
(7)単結合
であり、
R2は、
(1)置換されていないか又は1個若しくは2個の置換基で置換されたフェニル
(ここで、置換基は、
(a)−NO2、
(b)−Cl、Br、F若しくはI、
(c)−CF3、
(d)−C1-3アルキル、
(e)−C1-3アルコキシ、
(f)−CN、及び
(g)−メチレンジオキシ
から選択される)、又は
(2)置換されていないか又は1個若しくは2個の置換基で置換されたC5-7シ
クロアルキル(ここで、置換基は、
(a)−NO2、−OH、
(b)F、
(c)−CF3、
(d)−C1-3アルキル、
(e)−C1-3アルコキシ、
(f)−CN、及び
(g)−メチレンジオキシ
から選択される)
である〕
により表される新規な化合物又はその医薬上許容し得る塩、水和物及び結晶形態
に関し、該化合物は抗不整脈剤として有用である。
本発明の化合物は、不斉中心を有し、且つラセミ化合物や鏡像異性体混合物、
個々のジアステレオ異性体として、又は個々の鏡像異性体として生成し得、全て
の異性体形態は本発明に包含される。本発明はさらに、有効成分として本発明の
新規な化合物の1種を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、不整脈を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を
要する患者に本発明の新規な化合物の1種若しくは組み合わせ又はその組成物を
投与することを含む。発明の詳細な説明
本発明の新規な化合物は、式:
〔式中、R1は、直鎖若しくは分枝鎖のC1-6アルキル又
は直鎖若しくは分枝鎖の置換C1-6アルキル(ここで、置換基はF、C3-8シクロ
アルカン、−OH、−CF3から選択される)であり;
Zは、
(1)直鎖若しくは分枝鎖のC1-6アルキル、
(2)直鎖若しくは分枝鎖の置換C1-6アルキル(ここで、置換基は、F、OH
、NO2から選択される)、
(3)直鎖若しくは分枝鎖のC2-4アルケニレン、
(4)−(CH2)m−W−(CH2)n−(ここで、m及びnは独立に0、1、2
、3若しくは4であり、Wは−O−、−S−若しくは−NHである)、
(5)C3-6シクロアルカン、
(6)C3-6シクロアルキレン、又は
(7)単結合
であり、
R2は、
(1)置換されていないか又は1個若しくは2個の置換基で置換されたフェニル
(ここで、置換基は、
(a)−NO2、OH、
(b)−Cl、Br、F若しくはI、
(c)−CF3、
(d)−C1-3アルキル、
(e)−C1-3アルコキシ、
(f)−CN、及び
(g)−メチレンジオキシ
から選択される)、又は
(2)置換されていないか又は1個若しくは2個の置換基で置換されたC5-7シ
クロアルキル(ここで、置換基は、
(a)−NO2、
(b)−F、
(c)−CF3、
(d)−C1-3アルキル、
(e)−C1-3アルコキシ、
(f)−CN、及び
(g)−メチレンジオキシ
から選択される)
である〕
を有する化合物又はその医薬上許容し得る塩、水相物及び
結晶形態であり、該化合物は抗不整脈剤として有用である。
本発明の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ化合物や鏡像異性体混合物、個々
のジアステレオ異性体として、又は個々の鏡像異性体として生成し得るが、全て
の異性体形態は本発明に包含される。本発明はさらに、有効成分として本発明の
新規な化合物の1種を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに不整脈を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を要
する患者に、本発明の新規な化合物の1種若しくは組み合わせ又はその組成物を
投与することを含む。抗不整脈剤であるこれらの化合物には、式Iの化合物の医
薬上許容し得る結晶形態及び水和物が包含される。
本発明の実施態様を構成する化合物の例には、N−(4−オキソ−1−フェニ
ル−5−(2−プロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベ
ンゾジアゼピン−3−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオンア
ミド
N−(4−オキソ−1−フェニル−5−(2−プロピル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(3,5−ジ
クロロフェニル)アセトアミド
N−(4−オキソ−1−フェニル−5−(2−プロピル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2,4−ジ
クロロフェニル)アセトアミド
N−(4−オキソ−1−フェニル−5−(2−プロピル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2,4−ビ
ス(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
(RS)−N−(4−オキソ−1−フェニル−5−トリフルオロエチル−2,3
,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−
(2,4−ジクロロフェニル)アセトアミド
(−)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プ
ロピル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−
3−イル)−2−(3,5−ジクロロフェニル)アセトアミド
(−)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2
,4−ジクロロフェニル)アセトアミド
(−)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2
,4−ビス(
トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
(+)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(3
,5−ジクロロフェニル)アセトアミド
(+)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2
,4−ジクロロフェニル)アセトアミド
(+)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2
,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(1−イソプロピル−5−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3
−イル)−アセトアミド
が含まれる。
新規な本発明の化合物の製造法を以下の図式に線図で示す。これらのステップ
は当業界では周知であり且つ/又は以下の実施例に記載されている。
本発明の新規な化合物は、III群の抗不整脈剤に要求される薬理特性、即ち、
Vmaxを有意に抑制することなくin vitroで心筋の活動電位を延長さ
せ且つ麻酔したイヌにおいてQTc間隔を延長させるという特性を有している。
これらの化合物は、心室性不整脈及び心房性(上室性)不整脈を含めたあらゆ
るタイプの不整脈の治療及び予防に有効である。本発明の化合物は再発性不整脈
の抑制及び心室細動に起因する突然死の防止に特に有用である。これらの化合物
は心臓ポンプ機能不全の治療及び予防にも有効である。
本発明の新規な不整脈治療法において、本発明の化合物の1種又はその医薬上
許容し得る塩は、1日につき体重1kg当たり、約0.0001〜約20mg、
好ましくは約0.001〜約5.0mgの範囲の量で1回で又は2〜4回に分割
して投与する。
これらの化合物又はその医薬上許容し得る塩は、記載された用量で、経口的に
、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、経皮的に、舌下に又は静脈内に投与する。該化
合物は、例えば当業界で承認された手順に従って製造された、錠剤、ト
ローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション、シロップ剤、カ
シェ剤、チューインガムなどの形態で静脈内に又は経口的に投与するのが好まし
い。そのような治療上有用な組成物又は製剤中の活性化合物の量は、適当な用量
が得られるような量である。
これらの化合物は、有効成分を単独で投与してもよいし、又はI群、II群又は
IV群の抗不整脈剤、血管拡張剤、アンギオテシン変換酵素阻害剤、アンギオテン
シンII拮抗剤、利尿剤又はジギタリスのような他の抗不整脈剤若しくは他の心血
管剤と組み合わせて投与してもよい。
これらの化合物は、移植可能な除細動器を含めた除細動器と組み合わせて不整
脈及び心臓ポンプ機能不全の治療法として投与し得る。該化合物は除細動器の炎
症頻度を低下させる。
I群の抗不整脈剤とは、膜安定化作用を及ぼす化合物を含めたナトリウムチャ
ンネル遮断物質を意味する。この群の化合物の例としては、キニジン、プロカイ
ンアミド、ジソピラミド、リドカイン、トカイニド、フレカイニド及びプロパフ
ェノンが挙げられる。II群の抗不整脈化合物とは、交感神経の活性を遮断する物
質を意味する。この群の化
合物の例はプロプラノロール及びアセブトロールである。III群の抗不整脈剤と
は、静止膜電位又は脱分極速度を変えることなく有効な治療抵抗性期間を延長さ
せる化合物を意味する。本発明の新規化合物の他に、アミオダロン、ブレチリウ
ム及びソタロールのような化合物もこの群に含まれると考えられる。IV群の抗不
整脈剤はカルシウムチャンネルの遮断に有効である。この群の化合物の例はジル
テアゼム及びベラパミルである。これらの群についてのより詳細な定義は、19
93年5月のPharma Projects,C1Bセクション(該文献は本
明細書に参照として組み込むものとする)に記載されている。
血管拡張剤の例は、パパベリン及び硝酸イソソルビドのような化合物である。
アンギオテンシン変換酵素阻害剤には、エナラプリル、リシノプリル及びカプト
プリルが含まれる。利尿剤の例としては、ヒドロクロロチアジド及びアセタゾラ
ミドが挙げられる。本明細書にリストされている医薬品は例として挙げたもので
あり、本発明により考慮されるこれらの群の多くの化合物を網羅しているわけで
はない。
抗不整脈剤として本明細書に記載されている化合物の活
性は以下のテストプロトコルにより決定される、該化合物のIKs及びIKr電
流遮断能に基づいて測定される。
外向きカリウム電流は他の文献(Sanguinetti及びJurkiew
icz,1990,Two components of cardiac d
elayed rectifier K+ current:differen
tial sensitivity to block by Class II
I antiarrhythmic agents.J.Gen Physio
l.96:195−215)に詳細に記載されている全細胞電圧固定法を用いて
単一のモルモット心室筋細胞中で測定する。ランゲンドルフ灌流心臓の酵素的(
コラゲナーゼ及びプロテアーゼ)消化により筋細胞を単離する。次いで0.5M
のKグルコナート、25mMのKCl、5mMのK(2)ATPを充填した1m
m角孔ピペットを用いて単個細胞を電圧固定する。細胞を、132mNのNaC
l、4mNのKCl、1.2mNのMgCl2、10mNのHEPES、10m
Nのグルコース(pH7.2)を含む溶液に35℃で浸す。
各細胞を−50mVの保持電圧に維持する。−85〜−
50mVの電圧ランプで、また−10mV(0.5秒)及び+50mV(1.0
秒)までのステップ状でテスト脱分極を行う。IKIは電圧ランプ中のピーク外
向き電流として、IKrは−10mV〜−50mVの再分極時のテール電流とし
て、1Ksは+50mVまでのパルスの間の時間依存性電流として測定する。電
流は制御時及びその後の異なる2種の濃度の薬剤への露出後に測定する。
このテストによれば、本明細書に記載の化合物はIKsブロッカーとして1,
000nM未満のIC50を有している。本発明の化合物はIKsをIKrの10
倍以上も強力に遮断する。
実施例
以下の実施例では、「発明の詳細な説明」中の図式に概略的に示されているス
テップを引用している。例えば、ステップI−Aとは図式IのステップAを表す
。
実施例1
N−(4−オキソ−1−フェニル−5−(2−プロピル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(2,4−ジ
クロロフェニル)プロピオンアミド
ステップI−A:1−フェニル−1,5−ベンゾジアゼピ
ン−4−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(150ml)中のN−フェニル−フェニレン
ジアミン(10g,54.3mmole)の溶液を0℃で水素化ナトリウム(鉱
油中60%分散液2.2g,54.3mmole)で処理した。
次いで、テトラヒドロフラン(50ml)中のアクリル酸メチル(5.01g
,59mmole)の溶液を20分かけて加えた。反応混合物を周囲温度に温め
、2時間攪拌した。反応混合物を水(500ml)中に注ぎ、酢酸エチル(20
0ml)で3回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過
、真空濃縮した。残留物を1:1の酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲル
上のクロマトグラフィーにかけ、標記生成物6.7gを得た。
融点=176−178℃。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.4(広幅s,1H),7.30
−7.00(m,6H),6.90−6.70(m,3H),4.05(t,J
=7Hz,2H),2.65(t,J=7Hz,2H)。ステップI−B
:1−フェニル−5−(2−プロピル)−
1,5−ベンゾジアゼピン−4−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(80ml)中の1−フェニル−1,5−ベン
ゾジアゼピン−4−オン(16.5g,0.069mole)の溶液を炭酸セシ
ウム(27.07g,0.083mole)及び2−ヨードプロパン(14.1
g,0.083mole)で処理した。反応混合物を室温で24時間攪拌した。
混合物を酢酸エチル(300ml)で稀釈し、水(1L)中に注いだ。有機層を
分離し、水性層を再び酢酸エチル(300ml)で2回抽出した。有機層を合わ
せ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮して、標記生成物14gを得
た。
融点=138−139℃。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35−7.30(m,1H),
7.30−7.15(m,4H),6.90−6.75(m,3H),4.83
(7重項,J
=7Hz,1H),4.10−3.90(m,1H),3.80−3.60(m
,1H),2.65−2.40(m,2H),1.42(d,J=7Hz,3H
),1.07(d,J=7Hz,3H)。ステップI−C
:3−アジド−1−フェニル−5−(2−
プロピル)−1,5−ベンゾジアゼピン
−4−オン
ドライアイス/アセトン浴中で−78℃に冷却した、テトラヒドロフラン(5
0ml)中のジイソプロピルアミン(6.1ml,0.046mole)の攪拌
溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M,18.5ml)を加えた。
10分後、テトラヒドロフラン(50ml)中の1−フェニル−5−(2−プロ
ピル)−1,5−ベンゾジアゼピン−4−オン(10.0g,0.036mol
e)の溶液を滴下した。10分後、テトラヒドロフラン(40ml)中の2,4
,6−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド(14.3g,0.046m
ole)を滴下した。10分後、テトラヒドロフラン(10ml)中の酢酸(8
.2ml,0.046mole)を一度に加え、反応混合物を12時間かけて室
温に温めた。反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液(500ml)中に注ぎ、酢酸エチル(350ml)で
3回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮
した。残留物を1:9の酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかけ、白色固体として生成物8.6g(75%)を得た。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37−7.06(m,6H),
6.89(見かけのt,J=7.3Hz,1H),6.77(d,J=7.8H
z,2H),4.83(7重項,J=6.9Hz,1H),3.94−380(
m,3H),1.43(d,J=6.8Hz,3H),1.15(d,J=7.
0Hz,3H)。ステップI−D
:3−アミノ−1−フェニル−5−(2−
プロピル)−1,5−ベンゾジアゼピン
−4−オン
エタノール(150ml)中の10%パラジウム−炭(1.0g)と3−アジ
ド−1−フェニル−5−(2−プロピル)−1,5−ベンゾジアゼピン−4−オ
ン(8.6g,0.029mole)の懸濁液を水素(1atm)下に3時間攪
拌した。混合物をセライトを通して濾過し、真空
濃縮した。残留物を97:3の酢酸エチル:メタノールで溶離するシリカゲル上
のクロマトグラフィーにかけ、無定形固体として標記生成物7.2g(91%)
を得た。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37−7.05(m,6H),
6.85(見かけのt,J=7.3Hz,1H),6.75(d,J=7.8H
z,2H),4.84(7重項,J=6.9Hz,1H),3.82−3.70
(m,1H),3.59−3.42(m,2H),1.44(d,J=6.8H
z,3H),1.12(d,J=7.0Hz,3H)。ステップI−E
:N−(4−オキソ−1−フェニル−5−
(2−プロピル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジア
ゼピン−3−イル)−3−(2,4−ジ
クロロフェニル)プロピオンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中の3−アミノ−1−フェニル−5
−(2−プロピル)−1,5−ベンゾジアゼピン−4−オン(120mg,0.
41mmole)の攪拌溶液にEDC(93mg,0.49mmole)、HO
BT(33mg,0.24mmole)及び2,
4−ジクロロフェニルプロピオン酸(107mg,0.49mmole)を加え
、室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(150ml)で稀釈し、次
いで、10%水性硫酸水素カリウム(75ml)次いで飽和水性炭酸水素ナトリ
ウム(75ml)最後にブライン(50ml)で洗浄した。有機層を合わせ、無
水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮した。残留物を1:3の酢酸エチル
:ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、生成物180
mg(89%)を得、これを酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して無色の結晶(
60mg)を得た。
融点=138−140℃。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40−7.14(m,11H)
,6.87(見かけのt,J=7.2Hz,1H),6.70(d,J=8.6
Hz,2H),6.57(d,J=7.2Hz,1H),4.78(7重項,J
=7.0Hz,1H),4.60(見かけのdt,J=11,6.7Hz,1H
),3.98(dd,J=9.5,6.7Hz,1H),3.33(dd,J=
11,9.5Hz,1H),3.03(t,J=7.2Hz,
2H),2.54(t,J=7.2Hz,2H),1.45(d,J=7.0H
z,2H),1.13(d,J=6.9Hz,2H)。
C27H27N3O3Cl2の元素分析:
計算値:C,65.33;H,5.48;N,8.46;
実測値:C,65.04;H,5.45;N,8.38。
実施例2
N−(4−オキソ−1−フェニル−5−(2−プロピル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアセピン−3−イル)−2−(3,5−ジ
クロロフェニル)アセトアミド
融点=170−1720℃。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35−7.14(m,11H)
,6.87(見かけのt,J=7.2Hz,1H),6.80(d,J=8.6
Hz,2H)
,6.68(d,J=7.2Hz,1H),4.78(7重項,J=7.0Hz
,1H),4.60(見かけのdt,J=11,6.7Hz,1H),3.98
(dd,J=9.5,6.7Hz,1H),3.53−3.43(m,3H),
1.45(d,J=7.0Hz,2H),1.13(d,J=6.9Hz,2H
)。
C26H25N3O3Cl2・0.10ヘキサンの元素分析:
計算値:C,65.07;H,5.42;N,8.56;
実測値:C,65.18;H,5.35;N,8.51。
実施例3
N−(4−オキソ−1−フェニル−5−(2−プロピル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2,4−ジ
クロロフェニル)アセトアミド
融点=215−6℃。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.34−
7.14(m,10H),6.87(見かけのt,J=7.3Hz,1H),6
.78−6.67(m,3H),4.79(7重項,J=7.0Hz,1H),
4.62(見かけのdt,J=10.5,8.7Hz,1H),4.09(dd
,J=9.6,6.8Hz,1H),3.68(s,2H),3.46(dd,
J=10.5,9.6Hz,1H),1.44(d,J=7.0Hz,2H),
1.11(d,J=7.0Hz,2H)。
C26H25N3O3Cl2の元素分析:
計算値:C,64.73;H,5.22;N,8.71;
実測値:C,64.37;H,5.20;N,8.67。
実施例4
N−(4−オキソ−1−フェニル−5−(2−プロピル)−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2,4−ビ
ス(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
融点=123−5℃。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.78(
d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.3
4−7.13(m,8H),6.87(見かけのt,J=7.2Hz,1H),
6.78(d,J=6.8Hz,1H),6.71(d,J=12.5Hz,2
H),4.79(7重項,J=7.0Hz,1H),4.62(見かけのdt,
J=10.5,6.8Hz,1H),4.02−4.17(m,2H),3.8
0(s,2H),3.47(dd,J=10.5,9.6Hz,1H),1.4
4(d,J=7.1Hz,2H),1.12(d,J=7.0Hz,2H)。
C26H25N3O3C12・0.10ヘキサン・0.40EtOAcの元素分析:
計算値:C,61.13;H,5.03;N,7.08;
実測値:C,64.37;H,5.20;N,8.67。
実施例5
(RS)−N−(4−オキソ−1−フェニル−5−トリフルオロエチル−2,3
,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−
(2,4−ジクロロフェニル)アセトアミド
ステップII−A:5−フェニル−1,5−ベンゾジアゼピ
ン−2−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(150ml)中のN−フェニル−フェニレン
ジアミン(10g,54.3mmole)の溶液を、0℃で、水素化ナトリウム
(鉱油中60%分散液2.2g,54.3mmole)で処理した。次いでテト
ラヒドロフラン(50ml)中のアクリル酸メチル(5.01g,59mmol
e)の溶液を20分かけて加えた。反応混合物を周囲温度に温め、2時間攪拌し
た。反応混合物を水(500ml)中に注ぎ、酢酸エチル(2
00ml)で3回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾
過、真空濃縮した。残留物を1:1の酢酸エチル:ヘキサンで溶離するシリカゲ
ル上のクロマトグラフィーにかけ、標記生成物6.7gを得た。
融点=176−178℃。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.4(広幅s,1H),7.30
−7.00(m,6H),6.90−6.70(m,3H),4.05(t,J
=7Hz,2H),2.65(t,J=7Hz,2H)。ステップII−B
:1−(t−ブトキシカルボニル)−5−
フェニル−1,5−ベンゾジアゼピン−
2−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(12ml)中の1−フェニル−1,5−ベン
ゾジアゼピン−4−オン(1.2g,5.0mmole)の溶液を、ジ−t−ブ
チルジカーボネート(1.10g,50mmole)、トリエチルアミン(0.
50g,5.0mmole)及びジメチルアミノピリジン(0.18g,1.5
mmole)で処理し、室温で1時間攪拌した。次いで、反応混合物を200m
lの水で稀釈し、酢酸エチル(100ml)で2回抽出した。
有機層を合わせ、ブライン及び硫酸ナトリウムで脱水し、減圧蒸発させた。残留
物を20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにか
けた。純粋画分を補集し、減圧蒸発させ、再びエチルエーテルから蒸発させて、
白色粉末1.44g(86%)を得た。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28−7.17(m,6H),
6.88(t,J=7.8Hz,1H),6.80(d,J=8.3Hz,2H
),3.87(t,J=6.6Hz,2H),2.59(t,J=6.6Hz,
2H),1.47(s,9H)。ステップII−C
:3−アジド−4−オン−1−フェニル−
1,5−ベンゾジアゼピン
−78℃に冷却したテトラヒドロフラン(15ml)中の1−(t−ブトキシ
カルボニル)−5−フェニル−1,5−ベンゾジアゼピン−2−オン(1.45
g,4.3mmole)の溶液に、トルエン(10.4ml)中のカリウム ビ
ス[トリメチルシリル]アミドの0.5M溶液を滴下し、5分間攪拌し、テトラ
ヒドロフラン(3ml)中のトリイソプロピルスルホニルアジド(1.6g,5
.2mmole)を加えた。次いで酢酸(0.31g,5.2
mmole)を加え、反応混合物を室温に温めた。次いで反応混合物を飽和水性
重炭酸ナトリウム(150ml)で稀釈し、酢酸エチル(100ml)で2回抽
出した。有機層を合わせ、ブライン及び硫酸ナトリウムで脱水、減圧蒸発させた
。残留物を酢酸エチル(50ml)に入れ、氷で冷却しながら溶液中に塩化水素
ガスを吹き込んだ。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(300ml)及び50
%水酸化ナトリウム(5ml)で稀釈した。酢酸エチル(200ml)で2回抽
出し、有機層を合わせ、ブライン及び硫酸ナトリウムで脱水、減圧蒸発させた。
残留物を20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィー
にかけた。純粋画分を補集し、減圧蒸発させて、薄茶色の泡状物0.8g(66
.6%)を得た。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.26−
7.14(m,6H),6.90(t,J=7.6Hz,1H),6.76(d
,J=8.1Hz,2H),4.26−4.13(m,2H),3.92(d×
d,J=11.0及び11.0Hz,1H)。ステップII−D
:3−アミノ−4−オン−1−フェニル−
1,5−ベンゾジアゼピン
エタノール(25ml)中の10%パラジウム−活性炭(0.30g)の攪拌
懸濁液に、3−アジド−4−オン−1−フェニル−1,5−ベンゾジアゼピン(
0.75g)を加えた。この混合物中に水素を10分間吹き込み、次いで1at
mの水素下に3時間攪拌した。次いで反応混合物を濾過し、触媒をエタノール(
20ml)で4回リンスし、減圧蒸発させて、黄色のガラス状物0.34gを得
、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ステップII−E
:N−(4−オキソ−1−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,
5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2
−(2,4−ジクロロフェニル)アセト
アミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)中の3−アミノ−4−オン−1−
フェニル−1,5−ベンゾジアゼピンの攪拌溶液に、1−エチル−3−(3−ジ
メチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(0.38g,1.95mmo
le)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(87.8mg,0.65m
mole)及び2,4−ジクロロフェニル酢酸(0.27g,1.3mmole
)を
加え、室温で2時間攪拌した。次いで反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム(
75ml)で稀釈し、酢酸エチル(30ml)で2回抽出した。有機層を合わせ
、0.1MHCl(50ml)で洗浄した。有機層をブライン及び硫酸ナトリウ
ムで脱水し、減圧蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化して、薄茶
色の固体0.31g(54.1%)を得た。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),7.39(
d,J=2.0Hz,1H),7.27−7.07(m,8H),6.84−6
.76(m,2H),6.67(d,J=8.5Hz,1H),4.79(d×
d×d,J=11.7,6.5及び6.1Hz,1H),4.30(d×d,J
=9.5及び6.5Hz,1H),3.66(s,2H),3.58(d×d,
J=11.7及び9.5Hz,1H)。ステップII−F
:N−(4−オキソ−1−フェニル−5−
トリフルオロエチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジ
アゼピン−3−イル)−2−(2,4−
ジクロロフェニル)アセトアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(6.0ml)中のN−(4−オキソ−1−フ
ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3
−イル)−2−(2,4−ジクロロフェニル)アセトアミド(0.3g,0.6
8mmole)の攪拌溶液に、炭酸セシウム(0.44g,1.36mmole
)及び2,2,2−トリフルオロエチルヨウ化物(0.43g,2.0mmol
e)を加え、8時間50℃に加熱した。次いで、反応混合物を飽和水性重炭酸ナ
トリウム(50ml)で稀釈し、酢酸エチル(20ml)で2回抽出した。有機
層を合わせ、水(50ml)で洗浄、ブライン、硫酸ナトリウムで脱水、減圧蒸
発させた。残留物を20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離するシリカ上のクロマト
グラフィーにかけた。純粋画分を補集し、減圧蒸発させ、残留物をエチルエーテ
ルから結晶化して、白色粉末0.1g(28.2%)を得た。
融点=205−206℃。1
H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(s,1H),7.24(
m,9H),6.90(t,J=8.1Hz,1H),6.74(d,J=8.
1Hz,1H),6.57(d,J=7.1Hz,1H),4.99(
d×q,J=15.3及び8.3Hz,1H),4.80(d×t,J=11.
5及び6.8Hz,1H),4.19(d×d,J=9.4及び8.1Hz,1
H),4.05(d×q,J=15.3及び8.1Hz,1H),3.68(d
,J=2.9Hz,2H),3.54(d×d,J=11.2及び9.4Hz,
1H)。
C25H20N3Cl2F3N3O2・0.05Et2Oの元素分析:
計算値:C,57.54;H,3.93;N,7.99;
実測値:C,57.9 ;H,3.95;N,7.99。
図式III
図式IIIに示されている手順に従い、ステップI−Dのアミン生成物を分割し
、次いで適切なカルボン酸とカップリングさせて以下の実施例を調製した。
ステレオ(−)アミンから以下の3つの実施例を調製した:
実施例6
(−)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1H−1,5
−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(3,5−ジクロロフェニル)アセトア
ミド
泡状物、[α]D=−140°(c=0.45,MeOH)。1
H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.35−7.14(m,11H)
,6.87(見かけのt,J=7.2Hz,1H),6.80(d,J=8.6
Hz,2H),6.68(d,J=7.2Hz,1H),4.78(7重項,J
=7.0Hz,1H),4.60(見かけのdt,J=11,6.7Hz,1H
),3.98(dd,J=9.5,6.7Hz,1H),3.53−3.43(
m,3H),1.45(d,J=7.0Hz,2H),1.13(d,J=6.
9Hz,2H)。
C26H25N3O2Cl2の元素分析:
計算値:C,64.73;H,5.22;N,8.71;
実測値:C,64.34;H,5.35;N,8.47。
実施例7
(−)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2
,4−ジクロロフェニル)アセトアミド
泡状物、[α]D=−160°(c=0.64,MeOH)。1
H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.42(s,1H),7.34−
7.14(m,10H),6.87(見かけのt,J=7.3Hz,1H),6
.78−6.67(m,3H),4.79(7重項,J=7.0Hz,1H),
4.62(見かけのdt,J=10.5,6.8Hz,1H),4.09(dd
,J=9.6,6.8Hz,1H),3.68(s,2H),3.46(dd,
J=
10.5,9.6Hz,1H),1.44(d,J=7.0Hz,2H),1.
11(d,J=7.0Hz,2H)。
C26H25N3O2Cl2・0.30H2Oの元素分析:
計算値:C,64.02;H,5.29;N,8.61;
実測値:C,63.97;H,5.29;N,8.33。
実施例8
(−)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2
,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
泡状物、[α]D=−132°(c=0.46,MeOH)。1
H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.92(s,1H),7.78(
d,J=8.0Hz,1H),7.
61(d,J=8.0Hz,1H),7.34−7.13(m,8H),6.8
7(見かけのt,J=7.2Hz,1H),6.78(d,J=6.8Hz,1
H),6.71(d,J=12.5Hz,2H),4.79(7重項,J=7.
0Hz,1H),4.62(見かけのdt,J=10.5,6.8Hz,1H)
,4.02−4.17(m,2H),3.80(s,2H),3.47(dd,
J=10.5,9.6Hz,1H),1.44(d,J=7.1Hz,2H),
1.12(d,J=7.0Hz,2H)。
C28H25N3O2F6の元素分析:
計算値:C,61.2 ;H,5.49;N,7.65;
実測値:C,60.85;H,4.69;N,7.53。
ステレオ(+)アミンから以下の3つの実施例を調製した:
実施例9
(+)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(3
,5−ジクロロフェニル)アセトアミド
泡状物、[α]D=+129°(c=0.34,MeOH)。1
H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.33−7.17(m,8H),
6.87(t,J=7.3Hz,1H),6.74(m,3H),4.79(h
,J=6.8Hz,1H),4.60(ddd,J=6.6,6.7及び11.
3Hz,1H),4.08(dd,J=9.3及び6.6Hz,1H),3.5
0(s,2H),3.48(dd,J=11.3及び9.3Hz,1H),1.
45(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.8Hz,3H)。
C26H25N3O2Cl2の元素分析:
計算値:C,64.73;H,5.22;N,8.71;
実測値:C,64.77;H,5.39;N,8.45。
実施例10
(+)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2
,4−ジクロロフェニル)アセトアミド
泡状物、[α]D=+145°(c=0.37,MeOH)。1
H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.43(d,J=2.0Hz,1
H),7.32−7.17(m,7H),6.86(t,J=7.6Hz,1H
),6.72(m,3H),4.78(h,J=6.8Hz,1H),4.61
(ddd,J=6.6,6.6及び11.2Hz,1H),4.08(dd,J
=9.4及び6.6Hz,1H),3.67(s,2H),3.46(dd,J
=11.2及び9.4Hz,1H),1.43(d,J=6.8Hz,3H),
1.10(d,J=6.8Hz,3H)
。
C26H25N3O2Cl2・0.10H2O・0.20ヘキサンの元素分析:
計算値:C,65.15;H,5.63;N,8.38;
実測値:C,65.2 ;H,5.59;N,8.36。
実施例11
(+)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4
,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2
,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
泡状物、[α]D=+124°(c=0.47,MeOH)。1
H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.92(s,1H),7.79(
d,J=7.8Hz,1H),7.62(d,J=8.3Hz,1H),7.3
2−7.17
(m,5H),6.86(t,J=7.3Hz,1H),6.74(m,3H)
,4.79(h,J=6.8Hz,1H),4.60(ddd,J=6.8,6
.6及び11.2Hz,1H),4.06(dd,J=9.4及び6.6Hz,
1H),3.81(s,2H),3.47(dd,J=11.2及び9.4Hz
,1H),1.44(d,J=6.8Hz,3H),1.12(d,J=6.8
Hz,3H)。
C28H25N3O2F6の元素分析:
計算値:C,61.2 ;H,4.59;N,7.65;
実測値:C,61.28;H,4.72;N,7.54。
実施例12
2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(1−イソプロピル−5−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3
−イル)−アセトアミド
ステップIV−A:1−イソプロピル−5−フェニル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベン
ゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イ
ル アミン
テトラヒドロフラン(8ml)中の上記ステップI−Dの生成物(3−アミノ
−1−フェニル=5−(2−プロピル)−1,5−ベンゾジアゼピン−4−オン
)(1.4mmole,0.4g)の攪拌溶液に、BH3・S(CH3)2(10
.1M溶液1.8当量,0.24ml)を加え、12時間加熱還流させた。次い
で、反応混合物に1M塩酸(5ml)を加え、4時間還流させた。次いで、反応
混合物を飽和重炭酸ナトリウム(100ml)で稀釈し、酢酸エチル(50ml
)で2回抽出した。有機層を合わせ、ブライン及び硫酸ナトリウムで脱水、減圧
蒸発させて、白色粉末を得、これをさらに精製することなく次のステップに用い
た。ステップIV−B
:2−(2,4−ジクロロフェニル)−N
−(1−イソプロピル−5−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3
−イル)−アセトアミド
DMF(10ml)中の上記粗混合物に、2,4−ジクロロフェニル酢酸(1.
4mmole,0.29g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル
)カルボジイミド・HCl(2.1mmole,0.40g)及び1−ヒドロキ
シベンズトリアゾール水和物(0.7mmole,94.6mg)を加え、室温
で2時間攪拌した。次いで、反応混合物を10%水性硫酸水素カリウム(100
ml)で稀釈し、酢酸エチル(50ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽
和重炭酸ナトリウム(100ml)及び水(100ml)で洗浄、ブライン及び
硫酸ナトリウムで脱水、減圧蒸発させた。得られた残留物を20%酢酸エチル:
ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにかけた。主要スポットを補集し、減圧
蒸発させて、白色粉末0.4gを得た。
融点=175−177℃。1
H NMR(DMSO)δ8.06(広幅s,1H),7.55(d,J=1
.7Hz,1H),7.38−7.31(m,2H),7.15−6.91(m
,5H),6
.79−6.64(m,4H),4.11−3.97(m,2H),3.90−
3.75(m,1H),3.56(s,2H),3.55−3.45(m,1H
),3.05−2.85(m,2H),1.10(d,J=6.3Hz,3H)
,0.96(d,J=6.3Hz,3H)。
C26H27Cl2N3O・0.15H2Oの元素分析:
計算値:C,66.29;H,5.84;N,8.92;
実測値:C,66.29;H,5.8 ;N,8.89。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S
Z,UG),UA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD
,RU,TJ,TM),AL,AM,AU,AZ,BB
,BG,BR,BY,CA,CN,CZ,EE,GE,
HU,IL,IS,JP,KG,KR,KZ,LK,L
R,LT,LV,MD,MG,MK,MN,MX,NO
,NZ,PL,RO,RU,SG,SI,SK,TJ,
TM,TR,TT,UA,US,UZ,VN
(72)発明者 リバートン,ナイジエル
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 セルニツク,ハロルド・ジー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 スミス,ゲリー・アール
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. ラセミ化合物、鏡像異性体混合物、個々のジアステレオ異性体又は個々の 鏡像異性体としての、式I: 〔式中、R1は、直鎖若しくは分枝鎖のC1-6アルキル又は直鎖若しくは分枝鎖の 置換C1-6アルキル(ここで、置換基はF、C3-8シクロアルカン、−OH、−C F3から選択される)であり; Zは、 (1)直鎖若しくは分枝鎖のC1-6アルキル、 (2)直鎖若しくは分枝鎖の置換C1-6アルキル(ここで、置換基は、F、NO2 、OHから選択される)、 (3)直鎖若しくは分枝鎖のC2-4アルケニレン、 (4)−(CH2)m−W−(CH2)n−(ここで、m及 びnは独立に0、1、2、3若しくは4であり、Wは−O−、−S−若しくは− NHである)、 (5)C3-6シクロアルカン、 (6)C3-6シクロアルキレン、又は (7)単結合 であり、 R2は、 (1)置換されていないか又は1個若しくは2個の置換基で置換されたフェニル (ここで、置換基は、 (a)−NO2、−OH、 (b)−Cl,Br、F若しくはI、 (c)−CF3、 (d)−C1-3アルキル、 (e)−C1-3アルコキシ、 (f)−CN、及び (g)−メチレンジオキシ から選択される)、又は (2)置換されていないか又は1個若しくは2個の置換基で置換されたC5-7シ クロアルキル(ここで、置換基は、 (a)−NO2、OH、 (b)−F、 (c)−CF3、 (d)−C1-3アルキル、 (e)−C1-3アルコキシ、 (f)−CN、及び (g)−メチレンジオキシ から選択される) である〕 の化合物又はその医薬上許容し得る結晶形態、塩若しくは水和物。 2. N−(4−オキソ−1−フェニル−5−(2−プロピル)−2,3,4, 5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(2, 4−ジクロロフェニル)プロピオンアミド N−(4−オキソ−1−フェニル−5−(2−プロピル)−2,3,4,5−テ トラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(3,5−ジ クロロフェニル)アセトアミド N−(4−オキソ−1−フェニル−5−(2−プロピル)−2,3,4,5−テ トラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2,4−ジ クロロフェニル)アセトアミド N−(4−オキソ−1−フェニル−5−(2−プロピル)−2,3,4,5−テ トラヒドロ−1H−1,5−ベンゾ ジアゼピン−3−イル)−2−(2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル )アセトアミド (RS)−N−(4−オキソ−1−フェニル−5−トリフルオロエチル−2,3 ,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2− (2,4−ジクロロフェニル)アセトアミド (−)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4 ,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(3 ,5−ジクロロフェニル)アセトアミド (−)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4 ,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2 ,4−ジクロロフェニル)アセトアミド (−)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4 ,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2 ,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド (+)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4 ,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(3 ,5−ジクロロフェニル)アセトアミド (+)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4 ,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2 ,4−ジクロロフェニル)アセトアミド (+)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2,3,4 ,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2 ,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド 2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(1−イソプロピル−5−フェニル− 2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3 −イル)−アセトアミド から選択される、請求項1に記載の化合物。 3. N−(4−オキソ−1−フェニル−5−(2−プロピル)−2,3,4, 5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−3−(2, 4−ジクロロフェニル)プロピオンアミド である、請求項1に記載の化合物。 4. N−(4−オキソ−1−フェニル−5−(2−プロピル)−2,3,4, 5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(3, 5−ジクロロフェニル)アセトアミド である、請求項1に記載の化合物。 5. N−(4−オキソ−1−フェニル−5−(2−プロピル)−2,3,4, 5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2, 4−ジクロロフェニル)アセトアミド である、請求項1に記載の化合物。 6. N−(4−オキソ−1−フェニル−5−(2−プロピル)−2,3,4, 5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2−(2, 4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド である、請求項1に記載の化合物。 7. (RS)−N−(4−オキソ−1−フェニル−5−トリフルオロエチル− 2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル) −2−(2,4−ジクロロフェニル)アセトアミド である、請求項1に記載の化合物。 8. (−)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2, 3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2 −(3,5−ジクロロフェニル)アセトアミド である、請求項1に記載の化合物。 9. (−)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2, 3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)−2 −(2,4−ジクロロフェニル)アセトアミド である、請求項1に記載の化合物。 10. (−)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2 ,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)− 2−(2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド である、請求項1に記載の化合物。 11. (+)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2 ,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)− 2−(3,5−ジクロロフェニル)アセトアミド である、請求項1に記載の化合物。 12. (+)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2 ,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)− 2−(2,4−ジクロロフェニル)アセトアミド である、請求項1に記載の化合物。 13. (+)−N−(1−フェニル−4−オキソ−5−(2−プロピル)−2 ,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−3−イル)− 2−(2,4−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド である、請求項1に記載の化合物。 14. 2−(2,4−ジクロロフェニル)−N−(1−イソプロピル−5−フ ェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼ ピン−3−イル)−アセトアミド である、請求項1に記載の化合物。 15. 医薬上許容し得る担体及び治療上有効量の請求項1に記載の化合物又は その医薬上許容し得る塩、結晶形態若しくは水和物を含む医薬組成物。 16. 別の抗不整脈剤又は他の心血管剤をさらに含む、請求項15に記載の医 薬組成物。 17. 不整脈を予防又は治療する方法であって、そのような予防又は治療を要 する患者に請求項1に記載の化合物を不整脈の予防又は治療に有効な量投与する ことを含む前記方法。 18. 別の抗不整脈剤又は他の心血管剤を同時投与することを含む、請求項1 7に記載の方法。
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