JPH11506745A - 新規なＮ−（１−アルキル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−アセトアミド - Google Patents

新規なＮ−（１−アルキル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−アセトアミド

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JPH11506745A
JPH11506745A JP9500965A JP50096597A JPH11506745A JP H11506745 A JPH11506745 A JP H11506745A JP 9500965 A JP9500965 A JP 9500965A JP 50096597 A JP50096597 A JP 50096597A JP H11506745 A JPH11506745 A JP H11506745A
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クレアモン，デイビツド・エー
リバートン，ナイジエル
セルニツク，ハロルド・ジー
スミス，ゲリー・アール
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メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Abstract

(57)【要約】 本発明は不整脈の治療に有用な、式（Ｉ）によって表される新規な化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 新規なＮ−（１−アルキル−５−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ Ｈ−１，５−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−アセトアミド発明の背景 不整脈は心筋梗塞や心不全のような心臓疾患の合併症として発症することが多 い。不整脈は重症になると心室細動を引き起こし、突然死に至ることもある。 現在種々の抗不整脈剤が市販されているが、満足すべき効果や高い安全性プロ フィールを示す薬剤は市販されていない。例えば、Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉ ａｍｓの分類によるＩ群の抗不整脈剤は、活動電位の最大立ち上がり速度（Ｖｍ ａｘ）を選択的に抑制するが、心室細動を防止するには不十分である。さらに、 Ｉ群の抗不整脈剤は安全性の点で問題がある。即ち、該薬剤は心筋収縮能を低下 させ、興奮伝導を阻害するために不整脈を誘発する傾向がある。それぞれII群及 びIV群に属するβ−アドレナリン受容体ブロッカー及びカルシウム拮抗剤は、該 薬剤の効果が特定のタイプの不整脈に限定されたり又はその心筋抑制特性のため に心血管障害を有する特定の患者には禁忌されるとい う欠点を有している。しかし、該薬剤の安全性はＩ群の抗不整脈剤よりは高い。 III群の抗不整脈剤はＶｍａｘを有意に抑制することなく活動電位の持続時間 を選択的に延長させる薬剤である。この群の薬剤は限られている。III群の特性 を有する薬剤の例としてはソタロールやアミオダロンがある。ソタロールは心筋 を抑制し、従って特定の不整脈罹患患者には禁忌され得るII群の作用をも有して いる。また、アミオダロンは副作用により使用が厳しく制限されている。この群 の薬剤は心室細動の防止に有効であると思われる。純粋にIII群であると定義さ れている薬剤は、Ｉ群の抗不整脈剤に見られるような、活動電位伝導の阻害によ る心筋の抑制や不整脈の誘発を引き起こさないと考えられる。発明の要旨 本発明は、式Ｉ： 〔式中、Ｒ1は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1-6アルキル又は直鎖若しくは分枝鎖の 置換Ｃ1-6アルキル（ここで、置換基はＦ、Ｃ3-8シクロアルカン、−ＯＨ、−Ｃ Ｆ3から選択される）であり； Ｚは、 （１）直鎖若しくは分枝鎖のＣ1-6アルキル、 （２）直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ1-6アルキル（ここで、置換基は、Ｆ、ＯＨ 、ＮＯ2から選択される）、 （３）直鎖若しくは分枝鎖のＣ2-4アルケニレン、 （４）−（ＣＨ2）m−Ｗ−（ＣＨ2）n−（ここで、ｍ及びｎは独立に０、１、２ 、３若しくは４であり、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨである）、 （５）Ｃ3-6シクロアルカン、 （６）Ｃ3-6シクロアルキレン、又は （７）単結合 であり、 Ｒ2は、 （１）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたフェニル （ここで、置換基は、 （ａ）−ＮＯ2、 （ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ若しくはＩ、 （ｃ）−ＣＦ3、 （ｄ）−Ｃ1-3アルキル、 （ｅ）−Ｃ1-3アルコキシ、 （ｆ）−ＣＮ、及び （ｇ）−メチレンジオキシ から選択される）、又は （２）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたＣ5-7シ クロアルキル（ここで、置換基は、 （ａ）−ＮＯ2、−ＯＨ、 （ｂ）Ｆ、 （ｃ）−ＣＦ3、 （ｄ）−Ｃ1-3アルキル、 （ｅ）−Ｃ1-3アルコキシ、 （ｆ）−ＣＮ、及び （ｇ）−メチレンジオキシ から選択される） である〕 により表される新規な化合物又はその医薬上許容し得る塩、水和物及び結晶形態 に関し、該化合物は抗不整脈剤として有用である。 本発明の化合物は、不斉中心を有し、且つラセミ化合物や鏡像異性体混合物、 個々のジアステレオ異性体として、又は個々の鏡像異性体として生成し得、全て の異性体形態は本発明に包含される。本発明はさらに、有効成分として本発明の 新規な化合物の１種を含む医薬組成物に関する。 本発明はさらに、不整脈を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を 要する患者に本発明の新規な化合物の１種若しくは組み合わせ又はその組成物を 投与することを含む。発明の詳細な説明 本発明の新規な化合物は、式： 〔式中、Ｒ1は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1-6アルキル又 は直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ1-6アルキル（ここで、置換基はＦ、Ｃ3-8シクロ アルカン、−ＯＨ、−ＣＦ3から選択される）であり； Ｚは、 （１）直鎖若しくは分枝鎖のＣ1-6アルキル、 （２）直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ1-6アルキル（ここで、置換基は、Ｆ、ＯＨ 、ＮＯ2から選択される）、 （３）直鎖若しくは分枝鎖のＣ2-4アルケニレン、 （４）−（ＣＨ2）m−Ｗ−（ＣＨ2）n−（ここで、ｍ及びｎは独立に０、１、２ 、３若しくは４であり、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨである）、 （５）Ｃ3-6シクロアルカン、 （６）Ｃ3-6シクロアルキレン、又は （７）単結合 であり、 Ｒ2は、 （１）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたフェニル （ここで、置換基は、 （ａ）−ＮＯ2、ＯＨ、 （ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ若しくはＩ、 （ｃ）−ＣＦ3、 （ｄ）−Ｃ1-3アルキル、 （ｅ）−Ｃ1-3アルコキシ、 （ｆ）−ＣＮ、及び （ｇ）−メチレンジオキシ から選択される）、又は （２）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたＣ5-7シ クロアルキル（ここで、置換基は、 （ａ）−ＮＯ2、 （ｂ）−Ｆ、 （ｃ）−ＣＦ3、 （ｄ）−Ｃ1-3アルキル、 （ｅ）−Ｃ1-3アルコキシ、 （ｆ）−ＣＮ、及び （ｇ）−メチレンジオキシ から選択される） である〕 を有する化合物又はその医薬上許容し得る塩、水相物及び 結晶形態であり、該化合物は抗不整脈剤として有用である。 本発明の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ化合物や鏡像異性体混合物、個々 のジアステレオ異性体として、又は個々の鏡像異性体として生成し得るが、全て の異性体形態は本発明に包含される。本発明はさらに、有効成分として本発明の 新規な化合物の１種を含む医薬組成物に関する。 本発明はさらに不整脈を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を要 する患者に、本発明の新規な化合物の１種若しくは組み合わせ又はその組成物を 投与することを含む。抗不整脈剤であるこれらの化合物には、式Ｉの化合物の医 薬上許容し得る結晶形態及び水和物が包含される。 本発明の実施態様を構成する化合物の例には、Ｎ−（４−オキソ−１−フェニ ル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベ ンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンア ミド Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジ クロロフェニル）アセトアミド Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジ クロロフェニル）アセトアミド Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ビ ス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド （ＲＳ）−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−トリフルオロエチル−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２− （２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド （−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プ ロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン− ３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド （−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２ ，４−ジクロロフェニル）アセトアミド （−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２ ，４−ビス（ トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド （＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３ ，５−ジクロロフェニル）アセトアミド （＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２ ，４−ジクロロフェニル）アセトアミド （＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２ ，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−イソプロピル−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３ −イル）−アセトアミド が含まれる。 新規な本発明の化合物の製造法を以下の図式に線図で示す。これらのステップ は当業界では周知であり且つ／又は以下の実施例に記載されている。 本発明の新規な化合物は、III群の抗不整脈剤に要求される薬理特性、即ち、 Ｖｍａｘを有意に抑制することなくｉｎ ｖｉｔｒｏで心筋の活動電位を延長さ せ且つ麻酔したイヌにおいてＱＴｃ間隔を延長させるという特性を有している。 これらの化合物は、心室性不整脈及び心房性（上室性）不整脈を含めたあらゆ るタイプの不整脈の治療及び予防に有効である。本発明の化合物は再発性不整脈 の抑制及び心室細動に起因する突然死の防止に特に有用である。これらの化合物 は心臓ポンプ機能不全の治療及び予防にも有効である。 本発明の新規な不整脈治療法において、本発明の化合物の１種又はその医薬上 許容し得る塩は、１日につき体重１ｋｇ当たり、約０．０００１〜約２０ｍｇ、 好ましくは約０．００１〜約５．０ｍｇの範囲の量で１回で又は２〜４回に分割 して投与する。 これらの化合物又はその医薬上許容し得る塩は、記載された用量で、経口的に 、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、経皮的に、舌下に又は静脈内に投与する。該化 合物は、例えば当業界で承認された手順に従って製造された、錠剤、ト ローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション、シロップ剤、カ シェ剤、チューインガムなどの形態で静脈内に又は経口的に投与するのが好まし い。そのような治療上有用な組成物又は製剤中の活性化合物の量は、適当な用量 が得られるような量である。 これらの化合物は、有効成分を単独で投与してもよいし、又はＩ群、II群又は IV群の抗不整脈剤、血管拡張剤、アンギオテシン変換酵素阻害剤、アンギオテン シンII拮抗剤、利尿剤又はジギタリスのような他の抗不整脈剤若しくは他の心血 管剤と組み合わせて投与してもよい。 これらの化合物は、移植可能な除細動器を含めた除細動器と組み合わせて不整 脈及び心臓ポンプ機能不全の治療法として投与し得る。該化合物は除細動器の炎 症頻度を低下させる。 Ｉ群の抗不整脈剤とは、膜安定化作用を及ぼす化合物を含めたナトリウムチャ ンネル遮断物質を意味する。この群の化合物の例としては、キニジン、プロカイ ンアミド、ジソピラミド、リドカイン、トカイニド、フレカイニド及びプロパフ ェノンが挙げられる。II群の抗不整脈化合物とは、交感神経の活性を遮断する物 質を意味する。この群の化 合物の例はプロプラノロール及びアセブトロールである。III群の抗不整脈剤と は、静止膜電位又は脱分極速度を変えることなく有効な治療抵抗性期間を延長さ せる化合物を意味する。本発明の新規化合物の他に、アミオダロン、ブレチリウ ム及びソタロールのような化合物もこの群に含まれると考えられる。IV群の抗不 整脈剤はカルシウムチャンネルの遮断に有効である。この群の化合物の例はジル テアゼム及びベラパミルである。これらの群についてのより詳細な定義は、１９ ９３年５月のＰｈａｒｍａ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｃ１Ｂセクション（該文献は本 明細書に参照として組み込むものとする）に記載されている。 血管拡張剤の例は、パパベリン及び硝酸イソソルビドのような化合物である。 アンギオテンシン変換酵素阻害剤には、エナラプリル、リシノプリル及びカプト プリルが含まれる。利尿剤の例としては、ヒドロクロロチアジド及びアセタゾラ ミドが挙げられる。本明細書にリストされている医薬品は例として挙げたもので あり、本発明により考慮されるこれらの群の多くの化合物を網羅しているわけで はない。 抗不整脈剤として本明細書に記載されている化合物の活 性は以下のテストプロトコルにより決定される、該化合物のＩＫｓ及びＩＫｒ電 流遮断能に基づいて測定される。 外向きカリウム電流は他の文献（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ及びＪｕｒｋｉｅｗ ｉｃｚ，１９９０，Ｔｗｏ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｄ ｅｌａｙｅｄ ｒｅｃｔｉｆｉｅｒ Ｋ+ ｃｕｒｒｅｎｔ：ｄｉｆｆｅｒｅｎ ｔｉａｌ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｂｌｏｃｋ ｂｙ Ｃｌａｓｓ II I ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ ａｇｅｎｔｓ．Ｊ．Ｇｅｎ Ｐｈｙｓｉｏ ｌ．９６：１９５−２１５）に詳細に記載されている全細胞電圧固定法を用いて 単一のモルモット心室筋細胞中で測定する。ランゲンドルフ灌流心臓の酵素的（ コラゲナーゼ及びプロテアーゼ）消化により筋細胞を単離する。次いで０．５Ｍ のＫグルコナート、２５ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＫ（２）ＡＴＰを充填した１ｍ ｍ角孔ピペットを用いて単個細胞を電圧固定する。細胞を、１３２ｍＮのＮａＣ ｌ、４ｍＮのＫＣｌ、１．２ｍＮのＭｇＣｌ2、１０ｍＮのＨＥＰＥＳ、１０ｍ Ｎのグルコース（ｐＨ７．２）を含む溶液に３５℃で浸す。 各細胞を−５０ｍＶの保持電圧に維持する。−８５〜− ５０ｍＶの電圧ランプで、また−１０ｍＶ（０．５秒）及び＋５０ｍＶ（１．０ 秒）までのステップ状でテスト脱分極を行う。ＩＫＩは電圧ランプ中のピーク外 向き電流として、ＩＫｒは−１０ｍＶ〜−５０ｍＶの再分極時のテール電流とし て、１Ｋｓは＋５０ｍＶまでのパルスの間の時間依存性電流として測定する。電 流は制御時及びその後の異なる２種の濃度の薬剤への露出後に測定する。 このテストによれば、本明細書に記載の化合物はＩＫｓブロッカーとして１， ０００ｎＭ未満のＩＣ50を有している。本発明の化合物はＩＫｓをＩＫｒの１０ 倍以上も強力に遮断する。 実施例 以下の実施例では、「発明の詳細な説明」中の図式に概略的に示されているス テップを引用している。例えば、ステップＩ−Ａとは図式ＩのステップＡを表す 。 実施例１ Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジ クロロフェニル）プロピオンアミド ステップＩ−Ａ：１−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピ ン−４−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中のＮ−フェニル−フェニレン ジアミン（１０ｇ，５４．３ｍｍｏｌｅ）の溶液を０℃で水素化ナトリウム（鉱 油中６０％分散液２．２ｇ，５４．３ｍｍｏｌｅ）で処理した。 次いで、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のアクリル酸メチル（５．０１ｇ ，５９ｍｍｏｌｅ）の溶液を２０分かけて加えた。反応混合物を周囲温度に温め 、２時間攪拌した。反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ ０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過 、真空濃縮した。残留物を１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル 上のクロマトグラフィーにかけ、標記生成物６．７ｇを得た。 融点＝１７６−１７８℃。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４（広幅ｓ，１Ｈ），７．３０ −７．００（ｍ，６Ｈ），６．９０−６．７０（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。ステップＩ−Ｂ ：１−フェニル−５−（２−プロピル）− １，５−ベンゾジアゼピン−４−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の１−フェニル−１，５−ベン ゾジアゼピン−４−オン（１６．５ｇ，０．０６９ｍｏｌｅ）の溶液を炭酸セシ ウム（２７．０７ｇ，０．０８３ｍｏｌｅ）及び２−ヨードプロパン（１４．１ ｇ，０．０８３ｍｏｌｅ）で処理した。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。 混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）で稀釈し、水（１Ｌ）中に注いだ。有機層を 分離し、水性層を再び酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わ せ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮して、標記生成物１４ｇを得 た。 融点＝１３８−１３９℃。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３５−７．３０（ｍ，１Ｈ）， ７．３０−７．１５（ｍ，４Ｈ），６．９０−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．８３ （７重項，Ｊ ＝７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ ，１Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ステップＩ−Ｃ ：３−アジド−１−フェニル−５−（２− プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン −４−オン ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した、テトラヒドロフラン（５ ０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（６．１ｍｌ，０．０４６ｍｏｌｅ）の攪拌 溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，１８．５ｍｌ）を加えた。 １０分後、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の１−フェニル−５−（２−プロ ピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン（１０．０ｇ，０．０３６ｍｏｌ ｅ）の溶液を滴下した。１０分後、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の２，４ ，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（１４．３ｇ，０．０４６ｍ ｏｌｅ）を滴下した。１０分後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の酢酸（８ ．２ｍｌ，０．０４６ｍｏｌｅ）を一度に加え、反応混合物を１２時間かけて室 温に温めた。反応混合物を飽和 炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３５０ｍｌ）で ３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮 した。残留物を１：９の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマ トグラフィーにかけ、白色固体として生成物８．６ｇ（７５％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３７−７．０６（ｍ，６Ｈ）， ６．８９（見かけのｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ ｚ，２Ｈ），４．８３（７重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３８０（ ｍ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７． ０Ｈｚ，３Ｈ）。ステップＩ−Ｄ ：３−アミノ−１−フェニル−５−（２− プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン −４−オン エタノール（１５０ｍｌ）中の１０％パラジウム−炭（１．０ｇ）と３−アジ ド−１−フェニル−５−（２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オ ン（８．６ｇ，０．０２９ｍｏｌｅ）の懸濁液を水素（１ａｔｍ）下に３時間攪 拌した。混合物をセライトを通して濾過し、真空 濃縮した。残留物を９７：３の酢酸エチル：メタノールで溶離するシリカゲル上 のクロマトグラフィーにかけ、無定形固体として標記生成物７．２ｇ（９１％） を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３７−７．０５（ｍ，６Ｈ）， ６．８５（見かけのｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ ｚ，２Ｈ），４．８４（７重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７０ （ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ ｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ステップＩ−Ｅ ：Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５− （２−プロピル）−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジア ゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジ クロロフェニル）プロピオンアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の３−アミノ−１−フェニル−５ −（２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン（１２０ｍｇ，０． ４１ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液にＥＤＣ（９３ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌｅ）、ＨＯ ＢＴ（３３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌｅ）及び２， ４−ジクロロフェニルプロピオン酸（１０７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌｅ）を加え 、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で稀釈し、次 いで、１０％水性硫酸水素カリウム（７５ｍｌ）次いで飽和水性炭酸水素ナトリ ウム（７５ｍｌ）最後にブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無 水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮した。残留物を１：３の酢酸エチル ：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、生成物１８０ ｍｇ（８９％）を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して無色の結晶（ ６０ｍｇ）を得た。 融点＝１３８−１４０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４０−７．１４（ｍ，１１Ｈ） ，６．８７（見かけのｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（７重項，Ｊ ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（見かけのｄｔ，Ｊ＝１１，６．７Ｈｚ，１Ｈ ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝ １１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ， ２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈ ｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。 Ｃ27Ｈ27Ｎ3Ｏ3Ｃｌ2の元素分析： 計算値：Ｃ，６５．３３；Ｈ，５．４８；Ｎ，８．４６； 実測値：Ｃ，６５．０４；Ｈ，５．４５；Ｎ，８．３８。 実施例２ Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアセピン−３−イル）−２−（３，５−ジ クロロフェニル）アセトアミド 融点＝１７０−１７２０℃。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．３５−７．１４（ｍ，１１Ｈ） ，６．８７（見かけのｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ） ，６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ ，１Ｈ），４．６０（見かけのｄｔ，Ｊ＝１１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８ （ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，３Ｈ）， １．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ ）。 Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｃｌ2・０．１０ヘキサンの元素分析： 計算値：Ｃ，６５．０７；Ｈ，５．４２；Ｎ，８．５６； 実測値：Ｃ，６５．１８；Ｈ，５．３５；Ｎ，８．５１。 実施例３ Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジ クロロフェニル）アセトアミド 融点＝２１５−６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４− ７．１４（ｍ，１０Ｈ），６．８７（見かけのｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６ ．７８−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．７９（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６２（見かけのｄｔ，Ｊ＝１０．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ ，Ｊ＝９．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ， Ｊ＝１０．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）， １．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。 Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｃｌ2の元素分析： 計算値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．７１； 実測値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，５．２０；Ｎ，８．６７。 実施例４ Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ビ ス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド 融点＝１２３−５℃。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３ ４−７．１３（ｍ，８Ｈ），６．８７（見かけのｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２ Ｈ），４．７９（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（見かけのｄｔ， Ｊ＝１０．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８ ０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４ ４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。 Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ3Ｃ12・０．１０ヘキサン・０．４０ＥｔＯＡｃの元素分析： 計算値：Ｃ，６１．１３；Ｈ，５．０３；Ｎ，７．０８； 実測値：Ｃ，６４．３７；Ｈ，５．２０；Ｎ，８．６７。 実施例５ （ＲＳ）−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−トリフルオロエチル−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２− （２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド ステップII−Ａ：５−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピ ン−２−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）中のＮ−フェニル−フェニレン ジアミン（１０ｇ，５４．３ｍｍｏｌｅ）の溶液を、０℃で、水素化ナトリウム （鉱油中６０％分散液２．２ｇ，５４．３ｍｍｏｌｅ）で処理した。次いでテト ラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のアクリル酸メチル（５．０１ｇ，５９ｍｍｏｌ ｅ）の溶液を２０分かけて加えた。反応混合物を周囲温度に温め、２時間攪拌し た。反応混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２ ００ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾 過、真空濃縮した。残留物を１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲ ル上のクロマトグラフィーにかけ、標記生成物６．７ｇを得た。 融点＝１７６−１７８℃。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．４（広幅ｓ，１Ｈ），７．３０ −７．００（ｍ，６Ｈ），６．９０−６．７０（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）。ステップII−Ｂ ：１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５− フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン− ２−オン Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中の１−フェニル−１，５−ベン ゾジアゼピン−４−オン（１．２ｇ，５．０ｍｍｏｌｅ）の溶液を、ジ−ｔ−ブ チルジカーボネート（１．１０ｇ，５０ｍｍｏｌｅ）、トリエチルアミン（０． ５０ｇ，５．０ｍｍｏｌｅ）及びジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ，１．５ ｍｍｏｌｅ）で処理し、室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を２００ｍ ｌの水で稀釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽出した。 有機層を合わせ、ブライン及び硫酸ナトリウムで脱水し、減圧蒸発させた。残留 物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにか けた。純粋画分を補集し、減圧蒸発させ、再びエチルエーテルから蒸発させて、 白色粉末１．４４ｇ（８６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．２８−７．１７（ｍ，６Ｈ）， ６．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ， ２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。ステップII−Ｃ ：３−アジド−４−オン−１−フェニル− １，５−ベンゾジアゼピン −７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の１−（ｔ−ブトキシ カルボニル）−５−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．４５ ｇ，４．３ｍｍｏｌｅ）の溶液に、トルエン（１０．４ｍｌ）中のカリウム ビ ス［トリメチルシリル］アミドの０．５Ｍ溶液を滴下し、５分間攪拌し、テトラ ヒドロフラン（３ｍｌ）中のトリイソプロピルスルホニルアジド（１．６ｇ，５ ．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。次いで酢酸（０．３１ｇ，５．２ ｍｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を室温に温めた。次いで反応混合物を飽和水性 重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で２回抽 出した。有機層を合わせ、ブライン及び硫酸ナトリウムで脱水、減圧蒸発させた 。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に入れ、氷で冷却しながら溶液中に塩化水素 ガスを吹き込んだ。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３００ｍｌ）及び５０ ％水酸化ナトリウム（５ｍｌ）で稀釈した。酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回抽 出し、有機層を合わせ、ブライン及び硫酸ナトリウムで脱水、減圧蒸発させた。 残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィー にかけた。純粋画分を補集し、減圧蒸発させて、薄茶色の泡状物０．８ｇ（６６ ．６％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．２６− ７．１４（ｍ，６Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２６−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ× ｄ，Ｊ＝１１．０及び１１．０Ｈｚ，１Ｈ）。ステップII−Ｄ ：３−アミノ−４−オン−１−フェニル− １，５−ベンゾジアゼピン エタノール（２５ｍｌ）中の１０％パラジウム−活性炭（０．３０ｇ）の攪拌 懸濁液に、３−アジド−４−オン−１−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン（ ０．７５ｇ）を加えた。この混合物中に水素を１０分間吹き込み、次いで１ａｔ ｍの水素下に３時間攪拌した。次いで反応混合物を濾過し、触媒をエタノール（ ２０ｍｌ）で４回リンスし、減圧蒸発させて、黄色のガラス状物０．３４ｇを得 、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。ステップII−Ｅ ：Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−２， ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１， ５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２ −（２，４−ジクロロフェニル）アセト アミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−アミノ−４−オン−１− フェニル−１，５−ベンゾジアゼピンの攪拌溶液に、１−エチル−３−（３−ジ メチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（０．３８ｇ，１．９５ｍｍｏ ｌｅ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８７．８ｍｇ，０．６５ｍ ｍｏｌｅ）及び２，４−ジクロロフェニル酢酸（０．２７ｇ，１．３ｍｍｏｌｅ ）を 加え、室温で２時間攪拌した。次いで反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム（ ７５ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ 、０．１ＭＨＣｌ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をブライン及び硫酸ナトリウ ムで脱水し、減圧蒸発させた。残留物をジエチルエーテルから結晶化して、薄茶 色の固体０．３１ｇ（５４．１％）を得た。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．０７（ｍ，８Ｈ），６．８４−６ ．７６（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ× ｄ×ｄ，Ｊ＝１１．７，６．５及び６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ×ｄ，Ｊ ＝９．５及び６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄ×ｄ， Ｊ＝１１．７及び９．５Ｈｚ，１Ｈ）。ステップII−Ｆ ：Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５− トリフルオロエチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジ アゼピン−３−イル）−２−（２，４− ジクロロフェニル）アセトアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）中のＮ−（４−オキソ−１−フ ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３ −イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド（０．３ｇ，０．６ ８ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、炭酸セシウム（０．４４ｇ，１．３６ｍｍｏｌｅ ）及び２，２，２−トリフルオロエチルヨウ化物（０．４３ｇ，２．０ｍｍｏｌ ｅ）を加え、８時間５０℃に加熱した。次いで、反応混合物を飽和水性重炭酸ナ トリウム（５０ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で２回抽出した。有機 層を合わせ、水（５０ｍｌ）で洗浄、ブライン、硫酸ナトリウムで脱水、減圧蒸 発させた。残留物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカ上のクロマト グラフィーにかけた。純粋画分を補集し、減圧蒸発させ、残留物をエチルエーテ ルから結晶化して、白色粉末０．１ｇ（２８．２％）を得た。 融点＝２０５−２０６℃。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ ｍ，９Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８． １Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ ｄ×ｑ，Ｊ＝１５．３及び８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ×ｔ，Ｊ＝１１． ５及び６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄ×ｄ，Ｊ＝９．４及び８．１Ｈｚ，１ Ｈ），４．０５（ｄ×ｑ，Ｊ＝１５．３及び８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ×ｄ，Ｊ＝１１．２及び９．４Ｈｚ， １Ｈ）。 Ｃ25Ｈ20Ｎ3Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ2・０．０５Ｅｔ2Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５７．５４；Ｈ，３．９３；Ｎ，７．９９； 実測値：Ｃ，５７．９ ；Ｈ，３．９５；Ｎ，７．９９。 図式III 図式IIIに示されている手順に従い、ステップＩ−Ｄのアミン生成物を分割し 、次いで適切なカルボン酸とカップリングさせて以下の実施例を調製した。 ステレオ（−）アミンから以下の３つの実施例を調製した： 実施例６ （−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５ −ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトア ミド 泡状物、［α］D＝−１４０°（ｃ＝０．４５，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３５−７．１４（ｍ，１１Ｈ） ，６．８７（見かけのｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（７重項，Ｊ ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（見かけのｄｔ，Ｊ＝１１，６．７Ｈｚ，１Ｈ ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４３（ ｍ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６． ９Ｈｚ，２Ｈ）。 Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2の元素分析： 計算値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．７１； 実測値：Ｃ，６４．３４；Ｈ，５．３５；Ｎ，８．４７。 実施例７ （−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２ ，４−ジクロロフェニル）アセトアミド 泡状物、［α］D＝−１６０°（ｃ＝０．６４，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４− ７．１４（ｍ，１０Ｈ），６．８７（見かけのｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６ ．７８−６．６７（ｍ，３Ｈ），４．７９（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６２（見かけのｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ ，Ｊ＝９．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ， Ｊ＝ １０．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１． １１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。 Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2・０．３０Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，５．２９；Ｎ，８．６１； 実測値：Ｃ，６３．９７；Ｈ，５．２９；Ｎ，８．３３。 実施例８ （−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２ ，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド 泡状物、［α］D＝−１３２°（ｃ＝０．４６，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７． ６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．１３（ｍ，８Ｈ），６．８ ７（見かけのｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１ Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（７重項，Ｊ＝７． ０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（見かけのｄｔ，Ｊ＝１０．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ） ，４．０２−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ， Ｊ＝１０．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， １．１２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。 Ｃ28Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｆ6の元素分析： 計算値：Ｃ，６１．２ ；Ｈ，５．４９；Ｎ，７．６５； 実測値：Ｃ，６０．８５；Ｈ，４．６９；Ｎ，７．５３。 ステレオ（＋）アミンから以下の３つの実施例を調製した： 実施例９ （＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３ ，５−ジクロロフェニル）アセトアミド 泡状物、［α］D＝＋１２９°（ｃ＝０．３４，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．３３−７．１７（ｍ，８Ｈ）， ６．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｈ ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，６．７及び１１． ３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．３及び６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５ ０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３及び９．３Ｈｚ，１Ｈ），１． ４５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。 Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2の元素分析： 計算値：Ｃ，６４．７３；Ｈ，５．２２；Ｎ，８．７１； 実測値：Ｃ，６４．７７；Ｈ，５．３９；Ｎ，８．４５。 実施例１０ （＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２ ，４−ジクロロフェニル）アセトアミド 泡状物、［α］D＝＋１４５°（ｃ＝０．３７，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ ），６．７２（ｍ，３Ｈ），４．７８（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１ （ｄｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６及び１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ ＝９．４及び６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ ＝１１．２及び９．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）， １．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ） 。 Ｃ26Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｃｌ2・０．１０Ｈ2Ｏ・０．２０ヘキサンの元素分析： 計算値：Ｃ，６５．１５；Ｈ，５．６３；Ｎ，８．３８； 実測値：Ｃ，６５．２ ；Ｈ，５．５９；Ｎ，８．３６。 実施例１１ （＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２ ，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド 泡状物、［α］D＝＋１２４°（ｃ＝０．４７，ＭｅＯＨ）。1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３ ２−７．１７ （ｍ，５Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，３Ｈ） ，４．７９（ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６ ．６及び１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．４及び６．６Ｈｚ， １Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２及び９．４Ｈｚ ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）。 Ｃ28Ｈ25Ｎ3Ｏ2Ｆ6の元素分析： 計算値：Ｃ，６１．２ ；Ｈ，４．５９；Ｎ，７．６５； 実測値：Ｃ，６１．２８；Ｈ，４．７２；Ｎ，７．５４。 実施例１２ ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−イソプロピル−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３ −イル）−アセトアミド ステップIV−Ａ：１−イソプロピル−５−フェニル−２， ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベン ゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３−イ ル アミン テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の上記ステップＩ−Ｄの生成物（３−アミノ −１−フェニル＝５−（２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−４−オン ）（１．４ｍｍｏｌｅ，０．４ｇ）の攪拌溶液に、ＢＨ3・Ｓ（ＣＨ3）2（１０ ．１Ｍ溶液１．８当量，０．２４ｍｌ）を加え、１２時間加熱還流させた。次い で、反応混合物に１Ｍ塩酸（５ｍｌ）を加え、４時間還流させた。次いで、反応 混合物を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ ）で２回抽出した。有機層を合わせ、ブライン及び硫酸ナトリウムで脱水、減圧 蒸発させて、白色粉末を得、これをさらに精製することなく次のステップに用い た。ステップIV−Ｂ ：２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ −（１−イソプロピル−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ− ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３ −イル）−アセトアミド ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の上記粗混合物に、２，４−ジクロロフェニル酢酸（１． ４ｍｍｏｌｅ，０．２９ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル ）カルボジイミド・ＨＣｌ（２．１ｍｍｏｌｅ，０．４０ｇ）及び１−ヒドロキ シベンズトリアゾール水和物（０．７ｍｍｏｌｅ，９４．６ｍｇ）を加え、室温 で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を１０％水性硫酸水素カリウム（１００ ｍｌ）で稀釈し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽 和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄、ブライン及び 硫酸ナトリウムで脱水、減圧蒸発させた。得られた残留物を２０％酢酸エチル： ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーにかけた。主要スポットを補集し、減圧 蒸発させて、白色粉末０．４ｇを得た。 融点＝１７５−１７７℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８．０６（広幅ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１ ．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１５−６．９１（ｍ ，５Ｈ），６ ．７９−６．６４（ｍ，４Ｈ），４．１１−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０− ３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ ），３．０５−２．８５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ） ，０．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。 Ｃ26Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ・０．１５Ｈ2Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，５．８４；Ｎ，８．９２； 実測値：Ｃ，６６．２９；Ｈ，５．８ ；Ｎ，８．８９。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 リバートン，ナイジエル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 セルニツク，ハロルド・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 スミス，ゲリー・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． ラセミ化合物、鏡像異性体混合物、個々のジアステレオ異性体又は個々の 鏡像異性体としての、式Ｉ： 〔式中、Ｒ1は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1-6アルキル又は直鎖若しくは分枝鎖の 置換Ｃ1-6アルキル（ここで、置換基はＦ、Ｃ3-8シクロアルカン、−ＯＨ、−Ｃ Ｆ3から選択される）であり； Ｚは、 （１）直鎖若しくは分枝鎖のＣ1-6アルキル、 （２）直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ1-6アルキル（ここで、置換基は、Ｆ、ＮＯ2 、ＯＨから選択される）、 （３）直鎖若しくは分枝鎖のＣ2-4アルケニレン、 （４）−（ＣＨ2）m−Ｗ−（ＣＨ2）n−（ここで、ｍ及 びｎは独立に０、１、２、３若しくは４であり、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−若しくは− ＮＨである）、 （５）Ｃ3-6シクロアルカン、 （６）Ｃ3-6シクロアルキレン、又は （７）単結合 であり、 Ｒ2は、 （１）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたフェニル （ここで、置換基は、 （ａ）−ＮＯ2、−ＯＨ、 （ｂ）−Ｃｌ，Ｂｒ、Ｆ若しくはＩ、 （ｃ）−ＣＦ3、 （ｄ）−Ｃ1-3アルキル、 （ｅ）−Ｃ1-3アルコキシ、 （ｆ）−ＣＮ、及び （ｇ）−メチレンジオキシ から選択される）、又は （２）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたＣ5-7シ クロアルキル（ここで、置換基は、 （ａ）−ＮＯ2、ＯＨ、 （ｂ）−Ｆ、 （ｃ）−ＣＦ3、 （ｄ）−Ｃ1-3アルキル、 （ｅ）−Ｃ1-3アルコキシ、 （ｆ）−ＣＮ、及び （ｇ）−メチレンジオキシ から選択される） である〕 の化合物又はその医薬上許容し得る結晶形態、塩若しくは水和物。 ２． Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４， ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２， ４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジ クロロフェニル）アセトアミド Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジ クロロフェニル）アセトアミド Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テ トラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾ ジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル ）アセトアミド （ＲＳ）−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−トリフルオロエチル−２，３ ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２− （２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド （−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３ ，５−ジクロロフェニル）アセトアミド （−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２ ，４−ジクロロフェニル）アセトアミド （−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２ ，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド （＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３ ，５−ジクロロフェニル）アセトアミド （＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２ ，４−ジクロロフェニル）アセトアミド （＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２，３，４ ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２ ，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−イソプロピル−５−フェニル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−３ −イル）−アセトアミド から選択される、請求項１に記載の化合物。 ３． Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４， ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２， ４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド である、請求項１に記載の化合物。 ４． Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４， ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３， ５−ジクロロフェニル）アセトアミド である、請求項１に記載の化合物。 ５． Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４， ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２， ４−ジクロロフェニル）アセトアミド である、請求項１に記載の化合物。 ６． Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４， ５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２， ４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド である、請求項１に記載の化合物。 ７． （ＲＳ）−Ｎ−（４−オキソ−１−フェニル−５−トリフルオロエチル− ２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル） −２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド である、請求項１に記載の化合物。 ８． （−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２， ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２ −（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド である、請求項１に記載の化合物。 ９． （−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２， ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２ −（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド である、請求項１に記載の化合物。 １０． （−）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）− ２−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド である、請求項１に記載の化合物。 １１． （＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）− ２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド である、請求項１に記載の化合物。 １２． （＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）− ２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド である、請求項１に記載の化合物。 １３． （＋）−Ｎ−（１−フェニル−４−オキソ−５−（２−プロピル）−２ ，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）− ２−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド である、請求項１に記載の化合物。 １４． ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（１−イソプロピル−５−フ ェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼ ピン−３−イル）−アセトアミド である、請求項１に記載の化合物。 １５． 医薬上許容し得る担体及び治療上有効量の請求項１に記載の化合物又は その医薬上許容し得る塩、結晶形態若しくは水和物を含む医薬組成物。 １６． 別の抗不整脈剤又は他の心血管剤をさらに含む、請求項１５に記載の医 薬組成物。 １７． 不整脈を予防又は治療する方法であって、そのような予防又は治療を要 する患者に請求項１に記載の化合物を不整脈の予防又は治療に有効な量投与する ことを含む前記方法。 １８． 別の抗不整脈剤又は他の心血管剤を同時投与することを含む、請求項１ ７に記載の方法。
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