PT830350E

PT830350E - Novas n-(1-alquil-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1hbenzo¬b|¬1,4|diazepin-3-il)-acetimidas

Info

Publication number: PT830350E
Application number: PT96920612T
Authority: PT
Inventors: Nigel Liverton; David A Claremon; Harold G Selnick; Garry R Smith
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-03
Publication date: 2002-02-28
Also published as: DK0830350T3; EP0830350A1; AU704592B2; ES2163638T3; ATE206409T1; EP0830350B1; CA2222330A1; EP0830350A4; DE69615682T2; DE69615682D1; JPH11506745A; US5726171A; WO1996040653A1; AU5886496A; GR3036813T3

Description

DESCRIÇÃO "NOVAS N-(l-ALQUIL-5-FENIL-2,3,4,5-TETRA-HIDRO-lH-BENZO(B][l,4]DIAZEPIN-3-IL)-ACETAMIDAS"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As arritmias surgem frequentemente como complicações de doenças cardíacas, tais como o enfarte do miocárdio e a insuficiência cardíaca. Em casos graves, as arritmias podem originar a fibrilação ventricular e provocar a morte súbita.

Apesar de existirem presentemente vários agentes antiarrítmicos disponíveis no mercado, não foram ainda comercializados até à data agentes que apresentem, simultaneamente, efeitos satisfatórios e elevados perfis de segurança. Por exemplo, os agentes antiarrítmicos da Classe 1, segundo a classificação de Vaughan-Williams, os quais originam uma inibição selectiva da velocidade máxima do movimento ascendente do potencial de acção (Vmax) são inapropriados para prevenir a fibrilação ventricular. Para além disso, eles apresentam problemas relativamente à segurança, nomeadamente, provocam a redução na contractilidade do miocárdio e têm a tendência para induzir arritmias devido à inibição da transmissão do impulso. Os bloqueadores dos beta-adrenoceptores e as antagonistas de cálcio, que pertencem à Classes II e IV, respectivamente, são insatisfatórios já que os seus efeitos se limitam a determinados tipos de arritmia ou são contra-indicados devido às suas propriedades de depressor cardíaco em determinados pacientes que sofrem de doença cardiovascular. No entanto, a sua segurança é superior à dos agentes antiar-rítmicos da Classe I.

Os agentes antiarrítmicos da Classe ΠΙ são fármacos que originam um prolongamento selectivo da duração do potencial de acção sem provocar uma redução significativa da Vmax. O número de fármacos nesta classe é muito limitado. Os exemplos, tais como o sotalol e a amíodarona possuem propriedades da Classe III. O sotalol possui ainda efeitos da Classe II o que pode provocar insuficiência cardíaca e ser contra-indicado em determinados pacientes sensíveis. De igual forma, a amiodarona está seriamente limitada por efeitos secundários. Os fármacos desta classe são provavelmente eficazes na prevenção da fibrilação ventricular. Por definição, os agentes puros da Classe III não provocam a depressão do miocárdio ou a indução de arritmias observada nos agentes antiarrítmicos da Classe I em consequência da inibição da transmissão do potencial de acção. US 4 477 464 e US 4 647 561 revelam derivados de 1,5-benzodiazepina que são agentes antiarrítmicos. WO 95/14471 revelam derivados de 1,4-benzodiazepina que são agentes antiarrítmicos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com compostos representados

pela fórmula estrutural I

Fórmula I f*. -3- i . ,τ * em que R1 é alquiloCi-6 de cadeia linear ou ramificada; alquiloQ.6 substituído, de cadeia linear ou ramificada, em que os substituintes são seleccionados a partir de F, cicloalcanoC3.8, -OH, -CF3, e Zé 1)2)

5)6) alquiloCi-6 de cadeia linear ou ramificada, alquiloCi-6 substituído, de cadeia linear ou ramificada, em que os substituintes são seleccionados a partir de F, OH, NO2, alcenilenoC2-4 de cadeia linear ou ramificada, -(CH2)m-W-(CH2)n- em que m e n são, independentemente, 0, 1, 2, 3 ou 4 e W é -O-, -S- ou -NH, cicloalquilenoC3.6, ou ligação simples;

O fenilo não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de a) -N02, b) -Cl, Br, F ou I, c) -CF3, d) -alquilCi_3, e) -alcoxiQ.3, f) -CN, g) -metilenodioxi, cicloalquiloC5_7 não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de a) -NO2, -OH, b) F, c) -CF3, d) -alquilC 1.3,e) -alcoxiCi.3, 2) -4- -CN, —metilenodioxi, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis, os hidratos e as formas cristalinas destes, os quais são proveitosos como agentes antiarrítmicos.

Os compostos da presente invenção podem possuir centros de

f) g) assimetria e surgir na forma de racematos, misturas de enantiómeros, diastereoisómeros individuais ou enantiómeros individuais, encontrando-se todas as formas isoméricas incluídas na presente invenção. A invenção relaciona-se também com formulações farmacêuticas compreendendo um dos compostos como ingrediente activo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os compostos da presente invenção possuem a fórmula estrutural

Fórmula I em que R1 é alquiloCi_6 de cadeia linear ou ramificada; alquiloCi.6 substituído, de cadeia linear ou ramificada, em que os substituintes são seleccionados a partir de F, cicloalcanoC3_8, -OH, -CF3, e Zé 1) alquiloCi.6 substituído, de cadeia linear ou ramificada, 2) / ' -5- A\t*' cm que os substituintes são sclcccionados a partir de F, OH, N02, 3) 4) 5) 6)

alcenilenoC2-4 de cadeia linear ou ramificada, -(CH2)m-W-(CH2)n- em que m e n são, independentemente, D, 1,2, 3 ou 4 e W é-O-, -S- ou-NH, cicloalquileno C3.6, ou ligação simples; fenilo não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de a) -no2, oh, b) -Cl, Br, F ou I, c) -CF* d) -alquilC 1.3, e) -alcoxiC).3, f) -CN, g) -metilenodioxi, 2) cicloalquiloC5.7 não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de a) -no2, b) -F, c) -cf3, d) -alquilCi.3, e) -alcoxiCi.3, f) -CN, g) -metilenodioxi, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis, os hidratos e as formas cristalinas destes, os quais são proveitosos como agentes antiarrítmicos. -6-

Os compostos da presente invenção podem possuir centros de assimetria e surgir na forma de racematos, misturas de enantiómeros, diastereoisómeros individuais ou enantiómeros individuais, encontrando-se todas as formas isoméricas incluídas na presente invenção. A invenção relaciona-se também com formulações farmacêuticas compreendendo um dos novos compostos como ingrediente activo.

Estes compostos revelam formas cristalinas e hidratos farmacêuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula I, que são agentes antiarrítmicos. São exemplos de alguns dos compostos que constituem a forma de realização da presente invenção a N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-3-(2,4-diclorofenil)-propionamida

N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2- (3,5-diclorofenil)-acetamida -7- ,ç /i ê

N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2- (2,4-diclorofenil)-acetamida

N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2- (2,4-bis(trifluorometil)fenil)-acetamida

CF3 (R,S)-N-( 1 -Fenil-4-oxo-5-trifluoroetil-2,3,4,5-tetra-hidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-diclorofenil)-acetamida -8-

(-)-N-(l-Fcnil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2-(3,5-diclorofenil)-acetamida

(-)-N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)- 2-(2,4-diclorofenil)-acetamida

(-)-N-( 1 -Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-bis(trifluorometil)fenil)-acetamida -9-

i

(+)-N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3- il)-2-(3,5-diclorofenil)-acetamida.

CF3 (+)-N-( 1 -Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-diclorofenil)-acetamida

(+)-N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3}4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepm-3- il)-2-(2,4-bis(trifluorometil)fenil)-acetamida - 10-

Os processos para preparar os compostos da presente invenção estão esquematicamente exemplificados nos esquemas abaixo. Estas etapas são bem conhecidas na técnica e/ou estão descritas nos Exemplos que se seguem. - 11 - -ν*=ν

Esquema I αΝΗ2 -

Passo I-A NH, Q

NaH, DMF

Passo I-B Cs2C03, DMF OMe

2. Trisil Az ida 3. AcOH

H2, Pd/C ElOH Passo I-D

Passo I-E rco2h

EDC, HOBT DMF

A.

Y ' ~ ~Y x,y=ci, cf3 - 12- σ s^NH2 "nh

Esquema ΠPasso Π-A

Passo II-B

Passo II-0 H2, Pd/c Etanol

Passo II-C 1. KHMDS 2. Trisil Az\áa 3. AcOH

Passo H-E

Ácido 2,4-dicloro-fenilacético

EDCtHOBT

Passo II-F jch2cf3 li CsjCOj -13-

Esquema III

N

N-D-Phe-H H

Separação de Diasteómeros

tj Passo ΙΠ-Β \J/ 1) PhNCS .

2) TFA

NH,

•NH-

Esquema ΓΓΙ continuação possu τα-c

R(CH2)nCOCI R(CH2)nC02H, ou EDC, HOBT v V.0

nJ1~(ch2)„-r H

Os compostos da presente invenção possuem as propriedades farmacológicas requeridas para os agentes antiarrítmicos da Classe III, nomeadamente, o alongamento do potencial de acção do miocárdio in vitro sem uma redução significativa de Vmax e o alongamento do intervalo QTc em cães anestesiados.

Estes compostos são eficazes no tratamento e prevenção de todos os tipos de arritmias incluindo as arritmias ventricular e auricular (supra-ventricular). Os compostos da presente invenção são especialmente proveitosos para controlar as arritmias reentrantes e prevenir a morte súbita devido à fibrilação ventricular. Estes compostos são também eficazes no tratamento e prevenção de funções debilitadas do bombeamento cardíaco.

Quando os compostos da presente invenção são utilizados no -15- Ή *»· tratamento da arritmia, um dos compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é administrado num teor que varia entre cerca de 0,0001 e cerca de 20 mg por kg de peso corporal por dia, preferencialmente de cerca de 0,001 a cerca de 5,0 mg por kg de peso corporal por dia numa única dose ou em 2 a 4 doses divididas.

Estes compostos, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nas formas de dosagem descritas, são administrados por via oral, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, transdérmica, sublingual ou intravenosa. Aqueles são preferencialmente administrados por via intravenosa ou oral, por exemplo, na forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, xaropes, pastilhas, pastilhas elásticas ou outras semelhantes, preparados por procedimentos aceites na técnica. A quantidade de composto activo em tais formulações ou preparações terapeuticamente proveitosas é adequada para se obter uma dosagem apropriada.

Estes compostos podem ser administrados como o único ingrediente activo ou em associação com outros agentes antiarrítmicos ou outros agentes cardiovasculares, como é o caso dos agentes antiarrítmicos da Classe I, Classe II ou Classe IV, vasodilatores, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas da angiotensina II, diuréticos ou digitális.

Estes compostos podem ser administrados para tratar a arritmia e as funções de bombeamento cardíaco debilitadas em associação com desfibrilha-dores, incluindo desfibrilhadores implantáveis. Estes compostos diminuem a frequência de disparo do desfibrilhador.

Agentes antiarrítmicos da Classe I referem-se aos agentes que originam o bloqueamento dos canais de sódio, incluindo aqueles compostos que exercem um efeito de estabilização da membrana. São exemplos desta classe de -16-

^*ν·. compostos a quinidina, procainamida, disopiramida, lidocauo, louainida, flecainida e propafenona. Agentes antiarrítmicos da Classe II referem-se aos agentes que bloqueiam a actividade do sistema nervoso simpático. São exemplos desta classe de compostos o propanolol e o acebutolol. Agentes antiarrítmicos da Classe III referem-se aos compostos que prolongam o período reffactário efectivo sem alterar o potencial de repouso da membrana ou a velocidade de despolarização. Para além dos compostos da presente invenção, estão incluídos nesta classe compostos tais como a amiodarona, o bretílio e o sotalol. Os agentes antiarrítmicos da Classe IV são eficazes no bloqueamento dos canais de cálcio. São exemplificativos desta classe de compostos o diltiazem e o verapamil. Uma definição mais completa destas classes de compostos pode ser encontrada em Pharma Projects, secção C1B, Maio 1993, a qual é aqui incorporada por referência. São exemplos de vasodilatadores compostos tais como a papaverina e o dinitrato de isosorbido. Os exemplos de inibidores da enzima de conversão da angiotensina incluem o enalapril, lisinopril e captopril. Os exemplos de diuréticos incluem a hidroclorotiazida e a acetazolamida. Os agentes farmacêuticos aqui listados constituem exemplos e não correspondem a uma listagem completa do grande número de compostos incluídos nestas classes, os quais são considerados pela presente invenção. A actividade dos compostos aqui descritos como agentes antiarrítmicos é medida através da sua capacidade para bloquear as correntes IKs e IKr, como determinada pelo protocolo de ensaio que se segue.

As correntes de potássio em direcção ao exterior são determinadas em miocitos ventriculares individuais do porquinho-da-índia utilizando a técnica - 17-

dc imobilização da cclula inteira por aplicação dc voltagem descrita em detalhe noutro documento (Sanguinetti e Jurkiewicz, 1990, Two componente of cardiac delayed rectifier K+ current: differential sensitivity to block by Class ΙΠ agentes antiarrítmicos. J. Gen Physiol. 96: 195-215). Os miocitos são isolados por digestão enzimática (colagenase e protease) de corações sujeitos a perfusão de Langandorf. As células individuais são em seguida fixadas por aplicação de uma voltagem utilizando pipetas quadradas de 1 mm cheias com Kgluconato 0,5 M, KC1 25 mM, K(2)ATP 5 mM. As células são lavadas numa solução contendo, em mN: 132 NaCl, 4 KC1,1,2 MgCl[2], 10 HEPES, 10 glucose: pH 7,2, temp. 35°C.

Cada uma das células é mantida a um potencial de conservação de -50 mV. São aplicados testes de despolarização à medida que a tensão é alterada em rampa de -85 para -50 mV, e em degraus para -10 mV (0,5 s) e +50 mV (1,0 s). O IKI é medido como o pico da corrente para o exterior durante a rampa de tensão. O IKr é medido como as correntes residuais após a repolarização de -10 mV a -50 mV. O IKs é medido como a corrente dependente do tempo durante o pulso de +50 mV. As correntes são medidas durante o controlo e, em seguida, após a exposição ao fármaco, a dois níveis de concentração.

Aplicando este teste, os compostos aqui descritos possuem um IC5o inferior a 1,000 nM como bloqueadores de IKs. Os compostos da presente invenção são, pelo menos, 10 vezes mais potentes no bloqueio de IKs do que no bloqueio de IKr.

Exemplos

Nos exemplos que se seguem é feita referência às etapas delineadas nos esquemas da Descrição Detalhada da Invenção. Por exemplo, a Etapa 1-A refere-se à etapa A do Esquema 1. -18- .«sw-síukIí,*. ^

Exemplo 1 N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-3- (2,4-diclorofenil)propionamida

Etapa I-A: l-Fenil-1.5-benzodiazepin-4-ona

Tratou-se uma solução de N-fenil-fenilenodiamina (10 g, 54,3 mmoles) em N,N-dimetilformamida (150 mL) a 0°C com hidreto de sódio (2,2 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 54,3 mmoles).

Em seguida, adicionou-se, ao longo de 20 minutos, uma solução de acrilato de metilo (5,0lg, 59 mmoles) em tetra-hidrofurano (50 mL). Aqueceu-se a reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Verteu-se a reacção sobre água (500 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 200 mL). As fases orgânicas foram reunidas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilorhexano (1:1) para proporcionar 6,7 g do produto, p.f. 176-178°Ç. RMN 'H (300 MHz, CDC13) δ 8,4 (s 1, 1H), 7,30-7,00 (m, 6H), 6,90-6,70 (m, 3H), 4,50 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,65 (t, J - 7 IIz, 211).

Etapa I-B: l-Fenil-5-(2-propiD-1.5-benzodiazepin-4-ona

Tratou-se uma solução de l-fenil-l,5-benzodiazepin-4-ona (16,5 g, 0,069 moles) em N,N-dimetilformamida (80 mL) com carbonato de césio (27,07 g, 0,083 moles) e 2-iodopropano (14,1 g, 0,083 moles). Agitou-se a reacção à temperatura ambiente durante 24 horas. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (300 mL) e verteu-se sobre água (1 L). Separou-se a fase orgânica e extraiu-se novamente a fase aquosa com acetato de etilo (2 x 300 mL). As fases orgânicas foram reunidas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo para proporcionar 14 g de produto. P.f. 138-139°C. RMN ‘H (300 MHz, CDC13) δ 7,35-7,30 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 4H), 6,90-6,75 (m, 3H), 4,83 (sep, J = 7 Hz, 1H), 4,10-3,90 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 1H), 2,65-2,40 (m, 2H), 1,42 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 7 Hz, 3H).

Etapa I-C: 3-Azido-l-fenil-5-(2-propilVl.5-benzodiazepin-4-ona A uma solução mantida sob agitação de diisopropilamina (6,1 mL, 0,064 moles) em tetra-hidrofurano (50 mL), a qual foi arrefecida a -78°C num banho de gelo seco/acetona, adicionou-se, gota-a-gota, n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 18,5 mL). Após dez minutos, adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de l-fenil-5-(2-propil)-l,5-benzodiazepin-4-ona (10,0 g, 0,036 moles) em tetra-hidrofiirano (50 mL). Após dez minutos, adicionou-se, gota-a-gota, azida de 2,4,6-triisopropilbenzenossulfonilo (14,3 g, 0,046 moles) em tetra-hidrofurano (40 mL). Após dez minutos, adicionou-se, numa única porção, ácido acético (8,2 mL, 0,046 moles) em tetra-hidrofurano (10 mL) e aqueceu-se a reacção até à temperatura ambiente ao longo de 12 horas. Verteu-se a reacção sobre uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturado (500 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 350 mL). As fases orgânicas foram reunidas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo:hexano (1:9) para originar 8,6 g de produto sob a forma de um sólido branco (75%).

RMN 'Η (300 MHz, CDC13) δ 7,37-7,06 (m, 6H), 6,89 (app t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,83 (sep, J = 6,9 Hz, 1H), 3,94-3,80 (m, 3H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Etapa I-D: 3-Amino-1 -fenil-5-('2-propií)-1.5-benzodiazepin-4-ona

Agitou-se sob atmosfera de hidrogénio (1 atm) durante 3 horas, uma suspensão de 10% de paládio sobre carbono (1,0 g) em etanol (150 mL) e 3-azido-l-fenil-5-(2-propil)-l,5-benzodiazepin-4-ona (8,6 g, 0,029 moles). Filtrou-se a mistura através de Celite e concentrou-se in vacuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo:metanol (97:3) para originar 7,2 g do produto sob a forma de um sólido amorfo (91%). RMN *H (300 MHz, CDC13) δ 7,37-7,05 (m, 6H), 6,85 (app t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,84 (sep, J = 6,9 Hz, 1H), 3,82-3,70 (m, 1H), 3,59-3,42 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Etapa_LE:_N-n-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2.3.4.5-tetra-hidro-lH-1.5- benzodiazepin^-ilVS-^A-diclorofeniD-propionamida

Adicionou-se EDC (93 mg, 0,49 mmoles), HOBT (33 mg, 0,24mmoles) e ácido 2,4-diclorofenilpropiónico (107 mg, 0,49 mmoles) a uma solução, mantida sob agitação, de 3-amino-l-fenil-5-(2-propil)-l,5-benzodiaze-pin-4-ona (120 mg, 0,41 mmoles) em N,N-dimetilformamida (2 mL). Esta solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi diluída com acetato de etilo (150 mL) e, em seguida, lavada, primeiro, com hidrogenos-sulfato de potássio aquoso a 10% (75 mL), depois com hidrogenocarbonato de sódio aquoso (75 mL) e, finalmente, com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL). As fases orgânicas foram reunidas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo:hexano (1:3) para originar 180 mg de produto (89%), que foi cristalizado a partir de acetato de -21 - etilo/hexano para originar cristais incolores (60 mg). P.f. = 138-140°C. RMN lH (300 MHz, CDC13) δ 7,40-7,14 (m, 11H), 6,87 (app t, J - 7,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J - 8,6 Hz, 2H), 6,57 (d, J - 7,2 Hz, 1H), 4,78 (sep, J - 7,0 Hz, 1H), 4,60 (app d, J = 11, 6,7 Hz, 1H), 3,98 (d d, J = 9,5, 6,7 Hz, 1H), 3,33 (d d, J = 11, 9,5 Hz, 1H), 3,03 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 2H).

Anal. Cale. para C27H27N3O3CI2· C: 65,33; H: 5,48; N: 8,46.

Determinado: C: 65,04; H: 5,45; N: 8,38.

Exemplo 2 N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2- (3,5-diclorofenil)-acetamida

p.f. = 170-172°C. RMN ‘H (300 MHz, CDC13) δ 7,35-7,14 (m, 11H), 6,87 (app t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,78 (sep, J = 7,0 Hz, 1H), 4,60 (app d, J = 11, 6,7 Hz, 1H), 3,98 (d d, J = 9,5, 6,7 Hz, 1H), 3,53-3,43 (m, 3H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,13 (d, J - 6,9 Hz, 2H).

Anal. Cale. para C26H25N3O3Cl2-0,10 hexano: C: 65,07; H: 5,42; N: 8,56.

Determinado: C: 65,18; H: 5,35; N: 8,51. -22-

Excmplo 3 -22- N-(l-Feni]-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2- (2,4-diclorofenil)-acetamida

p.f. = 215-6°C. RMN *H (300 MHz, CDC13) δ 7,42 (s, 1H), 7,34-7,14 (m, 10H), 6,87 (app t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,78-6,67 (m, 3H), 4,79 (sep, J= 7,0 Hz, 1H), 4,62 (app d t, J = 10,5, 6,8 Hz, 1H), 4,09 (d d, J = 9,6, 6,8 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,46 (d d, J = 10,5, 9,6 Hz, 1H), 1,44 (d, J - 7,0 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 2H).

Anal. Cale. para C26H25N3O3CI2: C: 64,73; H: 5,22; N: 8,71.

Determinado: C: 64,37; H: 5,20; N: 8,67.

Exemplo 4 N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2- (2,4-bis(trifluorometil)fenil)-acetamida

CF3 p.f. = 123-5°C. RMN 'H (300 MHz, CDC13) δ 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34-7,13 (m, 8H), 6,87 (app t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 4,79 (sep, J= 7,0 Hz, 1H), 4,62 (app d t, J = 10,5, 6,8 Hz, 1H), 4,02-4,17 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,47 (d d, J = 10,5, 9,6 Hz, 1H), 1,44 (d, J - 7,0 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 2H).

Anal. Cale. para C26H25N3O3Cl2-0,10 hexano-0,40AcOEt:

C: 61,13; H: 5,03; N: 7,08.

Determinado: C: 64,37; H: 5,20; N: 8,67.

Exemplo 5 (RS)-N-( 1 -Fenil-4-oxo-5-trifluoroetiI-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-diclorofenil)-acetamida

CF

Etapa II-A: 5-Fenil-1.5-benzodiazepin-2-ona

Tratou-se uma solução de N-fenil-fenilenodiamina (10 g, 54,3 mmoles) em N,N-dimetilformamida (150 mL) a 0°C com hidreto de sódio (2,2 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral, 54,3 mmoles). Em seguida, adicionou-se, ao longo de 20 minutos, uma solução de acrilato de metilo (5,01g, 59 mmoles) em tetra-hidrofurano (50 mL). Aqueceu-se a reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Verteu-se a reacção sobre água (500 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 200 mL). As fases orgânicas foram reunidas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo:hexano (1:1) para proporcionar 6,7 g do produto, p.f. 176-178°C. RMN 'H (300 MHz, CDC13) δ 8,4 (s 1, 1H), 7,30-7,00 (m, 6H), 6,90-6,70 (m, 3H), 4,50 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7 Hz, 2H).

Etapa II-B: l-(terc-butoxicarbonilV5-fenil-1.5-benzodiazepin-2-ona

Tratou-se uma solução de l-fenil-l,5-benzodiazepin-4-ona (1,2 g, 5,0 mmoles) em N,N-dimetilformamida (12 mL) com dicarbonato de di-terc-butilo (1,10 g, 5,0 mmoles), trietilamina (0,50 g, 5,0 mmoles) e dimetilamino-piridina (0,18 g, 1,5 mmoles). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, diluiu-se a reacção com 200 mL de água e extraiu-se com acetato de etilo (2x100 mL). As fases orgânicas foram reunidas, secas com cloreto de sódio e sulfato de magnésio anidro. A solução foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado sobre sílica utilizando como eluente 20% de acetato de etilo/hexano. As fracções puras foram recolhidas, evaporadas sob pressão reduzida e novamente evaporadas a partir de éter etílico para proporcionar l,44g, 86% de um pó branco. RMN *H (300 MHz, CDC13) δ 7,28-7,17 (m, 6H), 6,88 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H).

Etapa II-C: 3-Azido-l-fenil-1.5-benzodiazepin-4-ona A uma solução de l-(terc-butoxicarbonil)-5-fenil-l,5-benzodiaze-pin-2-ona (1,45 g, 4,3 mmoles) em tetra-hidrofurano (15 mL) arrefecida a -78°C, adicionou-se, gota-a-gota, uma solução de bis[trimetilsilil]amida de potássio a 0,5 M em tolueno (10,4 mL). Esta solução foi agitada durante 5 min., após o que se adicionou azida de triisopropilsulfonilo (1,6 g, 5,2 mmoles) em tetra-hidrofurano (3 mL). Em seguida, adicionou-se ácido acético (0,31 g, 5,2 mmoles) e aqueceu-se a reacção até à temperatura ambiente. A reacção foi em seguida diluída com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (150 mL) e extraída com acetato de etilo (2x100 mL). As fases orgânicas foram reunidas, secas com cloreto de sódio e sulfato sódio. Evaporou-se sob pressão reduzida. Refez-se o resíduo em acetato de etilo (50 mL) e borbulhou-se ácido clorídrico através da solução durante 1 h, enquanto se arrefecia em gelo. Diluiu-se a reacção com hidrogenocarbonato de sódio saturado (300 mL) e hidróxido de sódio a 50% (5 mL). Extraiu-se com acetato de etilo (2x200 mL) e os extractos orgânicos reunidos foram secos com cloreto de sódio, sulfato de sódio e vaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica, utilizando como eluente 20% de acetato de etilo/hexanos. As fracções puras foram recolhidas e evaporadas sob pressão reduzida para originar 0,8 g, 66,6% de uma espuma beige-pálida. RMN ]H (300 MHz, CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 7,26-7,14 (m, 6H), 6,90 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,26-4,13 (m, 2H), 3,92 (dxd,J = 11,0 e 11,0 Hz, 1H).

Etapa II-D: 3-Amino-l-fenil-1.5-benzodiazepin-4-ona

Adicionou-se 3-azido-l-fenil-5-l,5-benzodiazepin-4-ona (0,75 g) a uma suspensão, mantida sob agitação, de 10% de paládio sobre carbono (0,30 g) em etanol (25 mL). Borbulhou-se hidrogénio através da mistura durante 10 min e esta foi, em seguida, agitada sob 1 atm. de hidrogénio durante 3h. A reacção foi, em seguida, filtrada, o catalizador lavado com etanol (4x20 mL) e a solução evaporada sob pressão reduzida para originar 0,34 g de um produto vítreo de cor amarela, que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação adicional. -26- Ç

Etapa II-E: N-(l-Fenil-4-oxo-2.3.4.5-tetra-liidiO-lH-1.5-beiizodiazepiu-3-iiy2-(2,4-diclorofeniO-acetamida

Adicionou-se cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodi-imida (0,38 g, 1,95 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazolo (87,8 mg, 0,65 mmoles) e ácido 2,4-diclorofenilacético (0,27 g, 1,3 mmoles) a uma solução, mantida sob agitação, de 3-amino-l-fenil-l,5-benzodiazepin-4-ona em N,N-dimetilformamida (10 mL). Esta solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi, em seguida, diluída com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1x75 mL) e extraída com acetato de etilo (2x30 mL). As fases orgânicas foram reunidas e lavadas com HC1 0,1 M (1x50 mL). As fases orgânicas foram secas com cloreto de sódio e sulfato de sódio, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico para originar 0,31 g, 54,1% de um sólido castanho-claro. RMN ’H (300 MHz, CDC13) δ 8,28 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,0Hz, 1H), 7,27-7,07 (m, 8H), 6,84-6,76 (m, 2H), 6,67 (d, J - 8,5 Hz, 1H), 4,79 (dxdxd, J = 11,7, 6,5 e 6,1 Hz, 1H), 4,30 (dxd, J = 9,5 e 6,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,58 (dxd, J= 11,7 e 9,5 Hz, 1H).

Etapa II-F: N-(l-Fenil-4-oxo-5-trifluoroetil-2.3.4.5-tetra-hidro-lH-1.5-benzodiazepin-3-ilV2-f2.4-diclorofenilVacetamida

Adicionou-se carbonato de césio (0,44 g, 1,36 mmoles) e iodeto de 2,2,2-trifluoroetilo (0,43 g, 2,0 mmoles) a uma solução, mantida sob agitação, de N-( 1 -fenil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-dicloro-fenil)-acetamida (0,3 g, 0,68 mmoles) em N,N-dimetilformamida (6,0 mL). Aqueceu-se a 50°C durante 8h. Em seguida, diluiu-se a reacção com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (1x50 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (2x20 mL). As fases orgânicas foram reunidas, lavadas com água (1x50 mL), secas com cloreto de sódio, sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre sílica, utilizando como eluente 20% de acetato de etilo/hexano. As fracções puras foram recolhidas, evaporadas sob -27- pressão reduzida c o resíduo cristalizado a partir de éter dictílico para originar 0,1 g, 28,2% de um pó branco, p.f. 205-206°C. RMN *H (300 MHz, CDC13) δ 7,43 (s, 1H), 7,24 (m, 9H), 6,90 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,99 (dxq, J = 15,3 e 8,3 Hz, 1H), 4,80 (dxt, J = 11,5 e 6,8 Hz, 1H), 4,19 (dxd, J = 9,4 e 8,1 Hz, 1H), 4,05 (dxq, J = 15,3 e 8,1 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 3,54 (dxd, J = 11,2 e 9,4 Hz, 1H).

Anal. Cale. para C25H2oC12F3N3C>2O,05 Et20: C: 57,54; H: 3,93; N: 7,99.

Determinado: C: 57,9; H: 3,95; N: 7,99%.

Esquema III

Os exemplos que se seguem foram preparados através da resolução do produto amina da Etapa I-D utilizando o procedimento delineado no Esquema III seguido de acoplamento com os ácidos carboxílicos apropriados. A partir do estereoisómero (-)amina foram preparados os seguintes três exemplos:

Exemplo 6 (-)-N-( 1 -Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(3,5-diclorofenil)-acetamida

-28- ί 's

Espuma, [a]D = -140° (c=0,45; MeOH). RMN ‘H (300 MHz, CDC13) δ 7,35-7,14 (m, 11H), 6,87 (app t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,78 (sep, J = 7,0 Hz, 1H), 4,60 (app d t, J = 11, 6,7 Hz, 1H), 3,98 (d d, J = 9,5, 6,7 Hz, 1H), 3,53-3,43 (m, 3H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 2H).

Anal. Cale. para C26H25N3O2CI2: C: 64,73; H: 5,22; N: 8,71. φ Determinado: C: 64,34; H: 5,35; N: 8,47%.

Exemplo 7 (-)-N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)- 2-(2,4-diclorofenil)-acetamida

Espuma, [a]D = -160° (c=0,64; MeOH). RMN ’H (300 MHz, CDC13) δ 7,42 (s, 1H), 7,34-7,14 (m, 10H), 6,87 (app t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,78-6,67 (m, 3H), 4,79 (sep, J= 7,0 Hz, 1H), 4,62 (app d t, J= 10,5, 6,8 Hz, 1H), 4,09 (d d, J = 9,6, 6,8 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,46 (d d, J = 10,5, 9,6 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 2H).

Anal. Cale. para C26H25N3O2Cl2-0,30 moles H2O: -29- C: 64,02, Η: 5,29; N: 8,61.

Determinado: C: 63,97; H: 5,29; N: 8,33%.

Exemplo 8 (-)-N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)- 2-(2,4-bis(trifluorometil)fenil)-acetamida

CF,

Espuma, [a]D = -132° (c=0,46; MeOH). RMN 'H (300 MHz, CDC13) δ 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34-7,13 (m, 8H), 6,87 (app t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,71 (d, I = 12,5 Hz, 2H), 4,79 (sep, J= 7,0 Hz, 1H), 4,62 (app d t, J = 10,5, 6,8 Hz, 1H), 4,02-4,17 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,47 (d d, J = 10,5, 9,6 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 2H).

Anal. Cale. para C28H25N3O2F6: C: 61,2; H: 5,49; N; 7,65.

Determinado: C: 60,85; H: 4,69; N: 7,53%. A partir do estereoisómero (+)amina foram preparados os seguintes três exemplos: -30- w\ * i *r ... ÒPbr 6 *

Exemplo 9 (+)-N-( 1 -Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2-(3,5-diclorofenil)-acetamida

Cl

Espuma, [a]D = +129° (c=0,34; MeOH). RMN 'H (300 MHz, CDC13) δ 7,33-7,17 (m, 8H), 6,87 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,74 (m, 3H), 4,79 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 4,60 (ddd, J = 6,6, 6,7 e 11,3 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 9,3 e 6,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,48 (dd, J = 11,3 e9,3 Hz, 1H), 1,45 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Anal. Cale. para C26H25N3O2CI2: C: 64,73; H: 5,22; N: 8,71.

Determinado: C: 64,77; H: 5,39; N: 8,45%.

Exemplo 10 (+)-N-( 1 -Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-diclorofenil)-acetamida

Cl -31 - «

Espuma, [a]D = +145° (c=0,37; MeOH). RMN *H (300 MHz, CDC13) δ 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32-7,17 (m, 7H), 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,72 (m, 3H), 4,78 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 4,61 (ddd, J = 6,6„ 6,6 e 11,2 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 9,4 e 6,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,46 (dd, J = 11,2 e 9,4 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Anal. Cale. para C26H25N302C12-0,10 H20 0,20 hexanos: C: 65,15; H: 5,63; N: 8,38.

Determinado: C: 65,2; H: 5,59; N: 8,36%.

Exemplo 11 (+)-N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3- il)-2-(2,4-bis(trifluorometil)fenil)-acetamida

Espuma, [a]D = +124° (c=0,47; MeOH). RMN *H (300 MHz, CDC13) δ 7,92 (s, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32-7,17 (m, 5H), 6,86 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,74 (m, 3H), 4,79 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 4,60 (ddd, J = 6,8, 6,6 e 11,2 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 9,4 e 6,6 -32- Ηζ, 1Η), 3,81 (s, 2H), 3,47 (dd, J = 11,2 e 9,4 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

Anal. Cale. para C28H25N302F6: C: 61,2; H: 5,49; N: 7,65.

Determinado: C: 61,28; H: 4,72; N: 7,54%.

Lisboa, 16 de Novembro de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Cíícial da Propnsaece industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

- 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula estrutural I

Fórmula I em que R1 é alquiloC|.6 de cadeia linear ou ramificada; alquiloCi.6 substituído, de cadeia linear ou ramificada, em que os substituintes são seleccionados a partir de F, cicloalcanoC3_8, -OH, -CF3, e Zé 1)2) 3)4) 5)6) alquiloC].6 de cadeia linear ou ramificada, alquiloC]_6 substituído, de cadeia linear ou ramificada, em que os substituintes são seleccionados a partir de F, NO2, OH, alcenilenoC2-4 de cadeia linear ou ramificada, -(CH2)m-W-(CH2)n- em que m e n são, independentemente, 0, 1, 2, 3 ou 4 e W é-O-, -S-ou-NH, cicloalquilenoC3.6, ou ligação simples; fenilo não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de a) -N02, b) -Cl, Br, F ou I, 1) -2- -2- 2) c) -cf3, d) -alquilC 1.3, e) -alcoxiCi_3, f) -CN, g) -metilenodioxi, cicloalquiloC5.7 não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados a partir de a) -no2, -oh, b) F, c) -cf3, d) -alquilCi.3, e) -alcoxiCi.3, 0 -CN, g) -metilenodioxi, assim como os seus racematos, misturas de enantiómeros, diastereoisómeros individuais ou enantiómeros individuais, e as formas cristalinas, sais ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
(2-propil)-2,3 acetamida

2. O composto da Reivindicação 1 seleccionado a partir de N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-3-(2,4-diclorofenil)-propionamida
3. O composto da Reivindicação 1 que é a N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-3-(2,4-diclorofenil)-propionamida

-3- Ν-( 1 -Feml-4-uxo-5-(2-piopil)-2,3,4,5-teÍia-liidio-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-2- (3,5-diclorofenil)-acetamida

N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2- (2,4-diclorofenil)-acetamida

N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2- (2,4-bis(trifluorometil)fenil)-acetamida

CF3 -4- (R,S)-N-(l-Fenil-4-oxo-5-lrifluoroelil-2,3,4,5-letra-hidiO-lH-l,5-benzodiazepin- 3-il)-2-(2,4-diclorofenil)-acetamida

(-)-N-( 1 -Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(3,5-diclorofenil)-acetamida

(-)-N-( 1 -F enil-4-οχο- 5 -(2 -propil)-2,3,4,5 -tetra-hidro-1 Η-1,5 -benzodiazepin-3 -il)-2-(2,4-diclorofenil)-acetamida
4. O composto da Reivindicação 1 que é a N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5 -tetra-hidro-1 Η-1,5 -benzodiazepin-3 -il)-2-(3,5-diclorofenil)-acetamida -7-
5. O composto da Reivindicação 1 que é a N-(l-Fenil-4-oxo-5-,4,5 -tetra-hidro-1 Η-1,5 -benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-diclorofenil)-

-5- (-)-Ν-( 1 -Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-bis(trifluorometil)fenil)-acetami da

(+)-N-( 1 -Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H- 1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(3,5-diclorofeni l)-acetamida.

(+)-N-( 1 -Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4- diclorofenil)-acetamida -6-

(+)-Ν-( 1 -Feni]-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro- 1Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-bis(trifluorometil)fenil)-acetamida

CF3
6. O composto da Reivindicação 1 que é a N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-bis(trifluorometil)fenil)-acetamida

cf3
7. O composto da Reivindicação 1 que é a (R,S)-N-(l-Fenil-4-oxo-5-trifluoroetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2>4-diclorofenil)-acetamida -8-
8. 0 composto da Reivindicação 1 que é a (-)-N-(l-Fenil-4- oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2-(3,5-diclorofenil)-acetamida
9. O composto da Reivindicação 1 que é a (-)-N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-diclorofenil)-acetamida
10. O composto da Reivindicação 1 que é a (-)-N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro- 1H-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4- -9- bis(trifluorometil)fenil)-acetamida -9-

CF3
11. O composto da Reivindicação 1 que é a (+)-N-(l-Fenil-4- oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2-(3,5- diclorofenil)-acetamida.
12. O composto da Reivindicação 1 que é a (+)-N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4-diclorofenil)-acetamida
13. O composto da Reivindicação 1 que é a (+)-N-(l-Fenil-4-oxo-5-(2-propil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1 Η-1,5-benzodiazepin-3-il)-2-(2,4- - 10- bis(trifluorometil)fenil)-acetamida
14. Uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da Reivindicação 1 ou de um seu sal, forma cristalina ou hidrato farmaceuticamente aceitável.
15. A formulação farmacêutica da Reivindicação 14 compreendendo ainda outro agente antiarrítmico ou outro agente cardiovascular.
16. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou um seu sal, forma cristalina ou hidrato farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado num método de tratamento do organismo humano ou animal.
17. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou de um seu sal, forma cristalina ou hidrato farmaceuticamente aceitável ou uma formulação da reivindicação 14 ou 15 na produção de um medicamento para prevenir ou tratar a arritmia. Lisboa, 16 de Novembro de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 Ί7ΩΠ LISBOA