PT730581E

PT730581E - 3-acilaminobenzazepinas

Info

Publication number: PT730581E
Application number: PT95901954T
Authority: PT
Inventors: Nigel Liverton; David A Claremon; Harold G Selnick; John J Baldwin
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1993-11-22
Filing date: 1994-11-21
Publication date: 2002-02-28
Also published as: CA2176019A1; EP0730581B1; WO1995014671A1; ES2162907T3; EP0730581A1; US5696111A; GR3036814T3; AU1100495A; AU681924B2; DE69428546T2; EP0730581A4; DE69428546D1; ATE206402T1; DK0730581T3; JPH09505597A

Description

-1 - DESCRIÇÃO

Ai k*~fh *Ί "3-ACILAMINOBENZAZEPINAS"

FUNDAMENTOS DO INVENTO

Arritmias ocorrem como complicações de doenças cardíacas tais como enfarte do miocárdio e insuficiência cardíaca. Num caso grave, arritmias dâo origem a uma fibrilhação ventricular e podem causar morte súbita.

Embora vários agentes antiarrítmicos se encontrem actualmente: disponíveis no mercado, não foram obtidos os que apresentam tanto efeitos satisfatórios como elevada segurança. Por exemplo, agentes antiarrítmicos da Classe I de acordo com a classificação de Vaughan-Williams que podem causar uma inibição selectiva da velocidade máxima do movimento ascendente da acção potencial (Vmax) são inadequados para evitar fibrilhação ventricular. Além disso, eles apresentam problemas relacionados com a segurança, nomeadamente, causam uma depressão da contractilidade do miocárdio e têm tendencia para induzir arritmias devido a tuna inibição do impulso de condução. Bloqueadores beta-adreno-ceptores e antagonistas do cálcio que pertencem à Classe II e IV respectivamente, têm um defeito devido ao facto dos seus efeitos se limitarem a um certo tipo de arritmia ou estarem contraindicados devido às suas propiredades depressoras cardíacas em certos pacientes com doença cardiovascular. A sua segurança, contudo, é mais elevada da que a dos agentes antiarrítmicos da Classe I.

Agentes antiarrítmicos da Classe III são drogas que causam um prolongamento selectivo da duração da acção potencial sem uma depressão -2-

β ί . .¾ V.

significativa da Vmax. Drogas nesta classe são limitadas. Exemplos tais como sotalol e amiodarone revelaram possuir propriedades da Classe III. Sotalol também possui efeitos da Classe Π que podem causar depressão e ser contraindicados em certos pacientes susceptiveis. Acontece também que amiodarone é gravemente limitada por efeitos secundários. Espera-se que esta classe seja eficaz na prevenção das fibrilhações ventriculares. Agentes da Classe III puros, por definição, não são considerados como causadores de depressão miocardica ou de indução de arritmias devido à inibição da condução potencial de acção tal como é observado com agentes antiarrítmicos da Classe I. EP-A-703.222 e a Patente dos E.U.A. No. 4.692.522 apresentam, respectivamente, 3-aminoazepinas e lactams benzofundidos como antagonistas de colecistoquinina.

RESUMO DO INVENTO

Este invento relaciona-se com novos compostos representados pelas fórmulas estruturais:

R onde R, R', R" e R'" têm significados indicados aqui a seguir; ou seus sais, hidratos e formas cristalinas farmaceuticamente aceitáveis, que são úteis como agentes antiarrítmicos. O invento refere-se também a formulações farmacêuticas compreendendo um dos novos compostos como um ingrediente activo. -3- O invento também se refere à utilização de um dos novos compostos ou sua formulação para o fabrico de um medicamento para prevenir ou tratar a arritmia.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Os sais farmaceuticamente aceitáveis, formas cristalinas e hidratos dos compostos do invento incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário dos compostos do invento formados, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Por exemplo, esses sais não tóxicos convencionais incluem os derivados de ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico, sulfãmico, fosfórico, azótico, etc: e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como ácido acético, propiónico, succínico, glucólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanilico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfónico, metanossulfónico, etanodissulfónico, oxálico, isetiónico, etc.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis do presente invento podem ser sintetizados a partir dos compostos do invento que contêm uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, os sais são preparados fazendo reagir a base livre ou ácido com quantidades estequio-métricas ou com um excesso do ácido ou base inorgânico ou orgânico formador de sal desejado num solvente apropriado ou várias combinações de solventes.

Uma apresentação dos novos compostos deste invento é aquela em que é utilizado 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]azepin. -4- h*.ro

Representativos dos compostos nesta apresentação são os indicados

no Quadro I

QUADROI

R R’ R" R” "0 '•'Â, -CHj - Me nX -CH, -H Ò -CH, -H *0 "-Λ, Y - ó "0 •CH, -H.

Uma segunda apresentação dos novos compostos deste invento é aquela em que é utilizado 2,3-di-hidrobenzo[b]azepin.

Representativos desta apresentação são os compostos indicados no

Quadro II. QUADRO Π

R R” Ó -CH; -Csn •CH, -II Y ^OMe CH, X” •CH, d -CHi ò -CH, X CH, cá CH, -C=N Y,

Uma terceira apresentação dos novos compostos deste invento é aquela em que o anel imidazolina está apenso na posição 1,2 da benzazepine. Compostos específicos nesta apresentação são -6-

onde R é H ou =0.

Um novo processo para a preparação dos compostos deste invento é exemplificado esquematicamente mais abaixo em esquemas 1 a 5, e estes passos são bem conhecidos nesta técnica e/ou descritos nos Exemplos que se seguem. Ί Ν' DHCIfa)

Ο NHBoc 2) EDC, HOBT RCOOH

-8-

ESOUEMAI

O ,0 ΜθΙ NHBoc K2CO3 Μθ \ .N- ,0 NHBoc Μθ

NHBoc HCI <g)

O

LDA N-Fenil -Triflimido

Me

NHBoc -9-

A. Γ ESQUEMA I (CONTINUAÇÃO) Μθ

-10- Λ.,' /-¾- Γ ESQUEMA Π

- 11 - r ESQUEMA ΙΠ

NHBoc 1) S-2-Amino - Propanol 2) MsCI Μθ

ESQUEMA IV

1) S-2-Amino - Proponol

2) MsCI Μθ

NHCBz

Os novos compostos do presente invento, têm as propriedades farmacológicas requeridas para agentes antiarrítmicos da Classe III, nomeadamente o prolongamento da potencial acção miocardica in vitro, sem uma depressão significativa da Vmax, e o prolongamento do intervalo QTc em cães anestesiados.

Estes compostos são eficazes no tratamento e prevenção de todos os tipos de arritmias incluindo arritmias ventriculares e auriculares (supraventriculares). Os compostos do presente invento são especialmente úteis para o controlo de antiarritmias reentrantes e evilam morte súbita devido a fibrilhação ventricular. Estes compostos são também eficazes no tratamento e prevenção de funções de bombeamento cardíaco comprometidas.

No novo método deste invento para o tratamento da arritmia, um dos compostos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, é administrado numa quantidade variando entre cerca de 0,0001 e cerca de 20 mg por kg do peso corporal por dia, de preferência entre cerca de 0,001 e cerca de 10 mg por kg do peso corporal por dia numa dose única ou dividido em 2 a 4 doses.

Estes compostos podem ser administrados como o único ingrediente activo ou em combinação com outros agentes antiarrítmicos ou outros agentes cardiovasculares.

Estes compostos, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, nas dosagens descritas, são administrados por via oral, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, transdermica, sublingual ou intravenosa. São administrados de preferência por via intravenosa ou oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, goma de mascar, etc., preparados por meio de processos reconhecidos nesta técnica. A quantidade de composto activo nessas composições ou preparações terapêuticamente úteis é tal que seja obtida uma dosagem apropriada. A actividade dos compostos aqui descritos como agentes antiarrítmicos é medida pela sua capacidade para bloquear os IKs e IKr tal como é determinado pelo protocolo de teste que se segue.

Correntes de potássio para fora são medidas em simples miocitos ventriculares de cobaia usando uma técnica de fixação de voltagem da totalidade - 14-

,ο / da célula descrita em detalhe noutro local (Sanguinetti and Jurkiewicz, 1990, two components of cardiac delayed rectifier K+ current: differentíal sensitivity to block by Class III antiarrhytmic agents. J. Gen Physiol.96: 195-215). Miocitos são isolados por digestão enzimática (colagenase e protease) de corações em perfusão de Langandorf. Células isoladas são então fixadas com voltagem usando pipetas de orifício quadrado de 1 mm cheias com gluconato de K 0,5 M, KC1 25 mM, K(2)ATP 5 mM. As células são banhadas numa solução contendo, em mN: 132 NaCl; 4KC1,1,2 MgCl2,10 HEPES, 10 glucose: pH 7,2, temp. 35° C.

Cada célula é mantida num potencial de apoio de -50 mV. Despolarizações do teste são aplicadas como curvas de voltagem variando entre -85 e -50 mV, e como passos para -10 mV (0,5 s) e +50 mV (1,0 s).. I[KI] é medido como corrente para fora de pico durante a curva de voltagem. I[Kr] é medido como correntes finais após repolarização a partir de -10 mV a -50 mV. I[Ks] é medido como corrente dependente do tempo durante o batimento até +50 mV. As correntes são medidas durante o controlo, em seguida após exposição à droga com duas concentrações diferentes.

Utilizando este teste os compostos aqui descritos apresentam uma CI50 inferior a 10.000 nM como bloqueadores de IKs e/ou IKr. EXEMPLO 1

N-fl-metil-2.5-dioxo-3.4-di-hidiO-lH-benzorb1azcpin-3-ilV3-(2.4-diclorofcailV propionamida

Passo A: N-(2.5-dioxo-3.4-di-hidro-lH-benzorblazepin-3-iD-3- r2.4-diclorofenilVpropionamida

Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 3-amino-3,4-di-hidro-lH-benzo[b]azepin-2,5-diona (4 g, 17,6 mmole), EDC (3,38 g, 17,6 mmole), HOBT (2,38 g, 17,6 mmole), ácido 2,4-diclorofenil propiôniço (3,86 g, 17,6 mmole), Dimetilformamida (100 ml), e trietilamina (1,78 g, 17,6 mmole). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora sendo em seguida vertida para bicarbonato de sódio saturado (500 ml). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 200 ml).. Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, .filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O sólido resultante foi vergastado (agitado) com uma porção mínima de clorofórmio quente e foi filtrado para dar origem ao produto, 5,8 g (84%) p.f. 234-236° C.

Passo B: N-U-metil-2.5-dioxo-3.4-di-hidro-lH-benzorb]azepin-3-ilV3- (2.4-diclorofenilVpropionamida

Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com N-(2,5-dioxo-3,4-di-hidro-lH-benzo[b]azepin-3-il)-3-(2,4-diclorofenil)-propionamida (2,5 g, 6,38 mmole), carbonato de potássio (1.76 g, 12,7 mmole), DMF (20 ml), e iodometano (3,55 g, 25 mmole). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e em seguida foi vertida para bicarbonato de sódio saturado (500 ml). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 200 ml). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, foram filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O sólido resultante -16- & -16- &

foi vergastado (agitado) com uma porção mínima de éter um tanto quente c filtrado para dar origem a 2,1 g (81%) do produto, p.f. 182-184° C.

Anal. Cale. para C20H18N2O3CI2: C, 59,27; H, 4,48; N, 6,91.

Encontrados: C, 59,27; H, 4,47; N, 7,11. EXEMPLO 2

N-ri-metil-5-acetoxi-2-oxobenzazepin-3-ill-3-(2.4-diclorofenil)Dropanamida A uma suspensão agitada de 3-(2,4-Dicloro-fenil)-N-(l-metil-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[b]azepin-3-il)-propionamida (3,7 mmol, 1,5 g) em 15 ml de EtOH e 5 ml de THF foi adicionado NaBfLt (3,7 mmol, 0,14 g). Isto foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção foi então diluída com 200 ml de EtOAc e extraída com 2 x 100 ml de HC1 IN. A camada orgânica foi seca com solução salina e foi evaporada sob vácuo até se obter 1,4 g de um pó branco. O sólido posteriormente não foi alvo de qualquer purificação. A uma suspensão agitada do álcool acima referido em 4 ml de CH2CI2 foi adicionado anidrido acético (0,73 mmol, 75 mg, 0,07 ml), trietilamina (0,73 mmol, 74 mg, 0,10 ml), 4-dimetil-aminopiridina (0,098 mmol, 11,9 mg) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi então diluida com 25 ml de CH2CI2 e foi extraída com 25 ml de H2O, 25 ml de NaHC03 saturado. A fase orgânica foi seca com solução salina e foi evaporada £λ #Λ -17- ? I'

Vvjkw 3 «-Í até sc obter um óleo incolor. O óleo resultante foi cromatografado sobre sílica, fazendo-se a eluição com 20% a 50% de EtOAc:Hex. As fracções puras foram recolhidas, evaporadas sob vácuo, misturadas com CH2CI2 e foram deixadas evaporar até à secura durante a noite, dando origem a 110 mg de um sólido branco, p.f. 142-144° C: *H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 7,43-7,11 (m, 7H), 6,57 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 11,2 e 7,8 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H); 3,41 (s, 3H), 2,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H) 2,67 (m, 1H), 2,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,19 (s, 3H).

Anal. Cale. para C22H22N2O4Cl2e0,05 CH2CI2: C, 58,16; H, 4,94; N, 6,15.

Encontrados: C, 58,18; H, 4,77; N, 6,10. EXEMPLO 3

Trans-N-ri-metil-5-benzoiloxi-2-oxobenzazepin-3-ill-3-f2.4-diclorofeniD- propanamida A uma suspensão agitada de 3-(2,4-Dicloro-fenil)-N-(l-metil-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[b]azepin-3-il)-propionamida (3,7 mmol, 1,5 g) em 15 ml de EtOH e 5 ml de THF foi adicionado NaBH* (3,7 mmol, 0,14 g). Isto foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção foi então diluida com 200 ml de EtOAc e extraída com 2 x 100 ml de HC1 IN. A camada

-18- orgânica foi seca com solução salina e foi evaporada sob vácuo até se obter 1,4 g de um pó branco. O sólido posteriormente não foi alvo de qualquer purificação. A uma suspensão agitada do álcool acima referido em 4 ml de CH2CI2 foi adicionado cloreto de benzoilo (1,1 mmol, 0,15 g, 0,13 ml), 4-dimetilaminopiridina (0,49 mmol, 59,9 mg) e a reacçao foi agitada à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi então diluida com 25 ml de CH2CI2 e foi extraída com 25 ml de H20. A fase orgânica foi seca com solução salina e foi evaporada até se obter um óleo incolor. O óleo resultante foi cromatografado sobre sílica, fazendo-se a eluição com 20% de EtOAc:Hex. As ffacções puras foram recolhidas, evaporadas sob vácuo, cristalizadas a partir de EtOAcrHex dando origem a 169 mg de um sólido branco, p.f. 171-173° C: 'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 8,15 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,67-7,10 (m, 10H), 6,62 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,21 (dd, J = 7,8 e 11,2), 4,48-4,39 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,50 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,41-2,31 (m, 1H). Anal. Cale. para C27H24N2O4Cl2*0,30 H2O: C, 62,75; H, 4,80; N, 5,42.

Encontrados: C, 62,78; H, 4,79; N, 5,32. EXEMPLO 4

N-isopropil-2,5-dioxo-3.4-di-hidro-lH-benzorblazepin-3-ir)-3-(2.4-diclorofenir)- propionamida

Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com N-(2,5- dioxo-3,4-di-hidro-lH-bcnzo[b]azcpin-3-il)-3-(2,4-diclorofcnil)-propionamida (1,95 g, 5 mmole), carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmole), DMF (20 ml), e 2-iodopropano (3,5 g, 20 mmole). A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e em seguida foi vertida para bicarbonato de sódio saturado (200 ml). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, foram filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 40% de acetato de etilo/hexano para dar origem a 1,4 g de produto. (64%) p.f. 107-109° C.

Anal. Cale. para C22H22N2O3CI2: C, 60,98; H, 5,12; N, 6,46.

Encontrados: C, 61,18; H, 5,13; N, 7,11. EXEMPLO 5

N-ri-r2-propilV2-oxobenzazepin-3-ilV3-('2.4-diclorofenil')propanamida A uma solução agitada de N-(l-(2-propil)-2,5-idioxobenzazepin-3-il)-3-(2,4-diclorofenil)propanamida (0,50 g, 1,15 mmol) em etanol (25 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (87 mg, 2,31 mmol). Após 15 minutos, a mistura foi diluida com acetato de etilo (100 ml) e carbonato aquoso saturado de sódio e hidrogénio (200 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída de novo com acetato de etilo (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e condensadas in vacuo. O óleo resultante foi cristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, proporcionando um sólido branco (435 mg, 87%). Este sólido foi então dissolvido em cloreto de metileno (30 ml). A isto foi -20- ·· ./, ✓ '•Ο,

adicionada trietilamina (167 μΐ, 1,20 mmol) c cm seguida cloreto de metanossulfonilo (93 μΐ, 1,20 mmol). Após uma hora, a mistura foi diluida com acetato de etilo (100 ml) e carbonato aquoso saturado de sódio e hidrogénio (200 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraida de novo com acetato de etilo (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e condensadas in vacuo. Uma porção da espuma resultante (100 mg, 0,20 mmol) foi então dissolvida em tolueno (5 ml) e a esta foi adicionado ácido p-toluenossulfónico catalítico (30 mg), e a mistura foi aquecida até 100° C durante uma hora e meia. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente, foi diluida com acetato de etilo (75 ml) e carbonato aquoso saturado de sódio e hidrogénio (100 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraida de novo com acetato de etilo (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e condensadas in vacuo. O óleo resultante foi cromatografado sobre sílica com acetato de etilo/hexano 1:3, proporcionando um sólido branco (35 mg; 43%). p.f. 142-143° C. Ή RMN δ 7,38-7,05 (m, 8H), 6,68 (dd, J = 2,2, 9,8 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 6,4, 9,8 Hz, 1H), 4,50-4,40 (m, 2H), 3,06 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Anal. Cale. para C22H22N2O2CI2: C, 63,32; H, 5,31;N, 6,71. encontrados: C, 63,16; H, 5,24; N, 6,84%. EXEMPLO 6

Me

-21 -

N-f2.3-Di-hidro-2-oxo-l-metil-5-fenil-lH-benzazepin-3-ilV3-ciclo-hexil- propanamida

Passo A: Preparação de l-metil-3-tertbutiloxicarbonilamino- 2.3.4.5-tetra-hidro-2.5-dioxobenzazepina

Uma solução de 3-tertbutiloxicarbonilamino-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-dioxobenzo[b]azepina (5 g, 17,2 mmole) em DMF (50 ml) foi tratada com carbonato de potássio (4,76 g, 34,4 mmole) e iodeto de metilo (4,88 g, 34,4 mmole). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi diluida com acetato de etilo (300 ml) e carbonato aquoso saturado de sódio e hidrogénio (500 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída de novo com acetato de etilo (2 x 300 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. O sólido resultante foi vergastado (agitado) com éter etílico um tanto quente (200 ml) e recolhido por filtração para dar origem a 4,1 g do produto, p.f. 205-206° C. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,60-7,50 (m, 2H), 7,35-7,20 (m, 2H), 5,77 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 3,5, 12,5 Hz), 3,33 (dd, J = 12,5, 18 Hz), 1,43 (s, 9H).

Passo B: Preparação de 5-fenil 3-rtert-butoxicarbonilaminoVl- metil-2-oxo-2.3-di-hidro-lH-benzofblazepina

Uma solução de l-metil-3-tertbutiloxicarbonilamino-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-dioxobenzazepina (3 g, 9,8 mmule) em THF (100 ml) a 0° C foi tratada com uma solução de LDA em THF (7 ml de solução 2N). A reacção foi agitada a 0° C durante 5 minutos e foi adicionada uma solução de N-feniltriflimida (3,92 g, 11 mmole) em THF (10 ml). A reacção foi agitada a 0° C durante 1,5 horas sendo então vertida para bicarbonato de sódio saturado (800 ml). A mistura aquosa foi extraída com acetato de ctilo (3 x 200 ml). Os produtos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, foram filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 25% de éter/hexanos sendo então cromatografado de novo usando 2%-10% de acetato de etilo/clorofórmio como eluente para dar origem a 2,4 g de produto. (64%). O material assim obtido foi dissolvido em dimetoxietano (70 ml), e foi tratado com 7,5 ml de uma solução 2N de carbonato de sódio, ácido fenil borónico (932 mg, 7,6 mmole), tetrakistrifenilfosfma de paládio (329 mg, 0,28 mmole), e LiCl (966 mg, 22,7 mmole). A mistura da reacção foi então aquecida até refluxo durante 2,5 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente sendo então vertida para bicarbonato de sódio saturado (800 ml). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 200 ml). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, foram filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 30% de acetato de etilo/hexanos para dar origem a 1,68 g do produto. (63%). 1 RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,5-7,10 (m, 9H), 6,11 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,9 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).

Passo C: Preparação de hidrocloreto de 5-fenil-3-amino-l-metil-2-oxo-2.3- di-hidro-1 H-benzorblazepina

Uma solução de 5-fenil-3-(tert-butoxicarbonilamino)-l-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzo[b]azepina preparada tal como foi acima descrito 1,8 g (4,9 mmole) em acetato de etilo foi tratada com HC1 gasoso em excesso até todo o material de partida ser consumido. A reacção foi então concentrado sob pressão reduzida e o sólido foi colhido para dar origem ao produto 1,4 g (95%) p.f. 194-200° C. -23- {

Passo D: Preparação de N-(2.3-Di-hidro-2-oxo-l-metil-5-fenil- lH-benzazepin-3-il)-3-ciclo-hexil-propanamida A uma solução agitada de sal hidrocloreto de 3-amino-5-fenil-l- metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzo[b]azepina (0,50 g, 1,66 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 ml) foi adicionado ácido 3-ciclo-hexilpropiónico (311 mg, 2,0 mmol), hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodi-imida (381 mg, 2,0 mmol), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazole (269 mg, 2,0 mmol), e trietilamina (277 ml. 2,0 mmol). Após três horas, a mistura foi diluída com acetato de etilo (100 ml) e carbonato aquoso saturado de sódio e hidrogénio (200 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída de novo com acetato de etilo (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e condensadas in vacuo. O óleo resultante foi cromatografado sobre sílica com acetato de etilo/hexano 3:7. Após remoção de eluente in vacuo, foi recuperado sólido branco (0,540 mg, 81%). p.f. 219-220° C. 'H RMN δ 7,45-7,12 (m, 9H), 7,07 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,91 (d, J - 5,4 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,33 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,80-1,52 (m, 7H), 1,38-1,10 (m, 4H), 1,00-0,82 (m, 2H).

Anal. Cale. para C26H3oN202*0,75 H20: C, 76,38; H, 7,57; N, 6,85.

Encontrados: C, 76,29; H, 7,36; N, 6,95%. EXEMPLO 7

cis-N-(2.3 A5-tetra-hidro-2-oxo-1 -metil-5-fenil-lH-benzazepin-3-ilV3-ciclo-hexilpropanamida

Uma solução de N-(2,3 -Di-hidro-2-oxo-1 -metil-5-fenil-1 Η-1 -benzazepin-3-il)-3-ciclo-hexil-propanamida (250 mg) em metanol (20 ml) foi adicionada a uma suspensão de 10% de paládio sobre carbono (100 mg) em metanol (20 ml). Esta mistura foi submetida a 50 psi de hidrogénio sobre um agitador de Parr durante duas horas. A mistura foi então filtrada sobre celite e concentrada sob pressão reduzida. A espuma resultante foi cristalizada a partir de' uma mistura de acetato de etilo e hexano, proporcionando um sólido branco (200 mg, 80%), o qual é uma mistura racémica, cis. p.f. 156-158° C. 'H RMN δ 7,45-7,02 (m, 9H), 6,72 (s, 1H), 4,61-4,49 (m, 1H), 4,20 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,23-3,10 (m, 1H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,21 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,75-1,44 (m, 8H), 1,30-1,05 (m, 3H), 0,96-0,78 (m, 2H).

Anal. Cale. para C26H32N2O2: C, 77,19; H, 7,97; N, 6,92.

Encontrados: C, 77,19; H, 7,93; N, 7,02%. EXEMPLO 8 (At

-25- ( vi trans—Ν-Γ2.3.4.5-tetra-hidro-2-oxo-1 -metil-5-fenil-1 H-benzazepin-3-ilV3-ciclo-hexilpropanamida

Epimerização do isómero cis no isómero trans foi realizado adicionando t-butóxido de potássio (75 mg, 0,67 mmol) a uma solução de cis-N-(2,3,4,5-tetra-hidro-2-oxo-l-metil-5-fenil-lH-benzazepin-3-il)-3-ciclo-hexilpro-panamida (90 mg, 0,22 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) e aquecendo até 50° C durante 18 horas. A mistura foi diluida com acetato de etilo (50 ml) e carbonato aquoso saturado de sódio e hidrogénio (100 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída de novo com acetato de etilo (2 x 40 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura de isómeros resultante foi cristalizada a partir de uma.mistura de acetato de etilo e hexano, a partir da qual foi obtido o desejado isómero trans (35 mg, 39%). p.f. 185-186° C. *H RMN δ 7,40-7,09 (m, 8H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,33-3,10 (m, 1H), 2,21 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,15-2,02 (m, 1H), 1,76-1,44 (m, 5H), 1,30-1,15 (m, 4H), 0,96-0,80 (m, 2H). Anal. Cale. para 026^^02^0: C, 76,01; H, 8,02; N, 6,82.

Encontrados: C, 76,00; H, 7,75; N, 6,91%. EXEMPLO 9

-26-

( l-(N-(2.3-Di-hidro-2-oxo-l-metil-5-fenil-lH-lbenzazepin-3-ilV(2.4-diclorofenil- propanamida A uma solução agitada de sal hidrocloreto de 3-amino-5-fenil-l-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzo[b]azepin (0,66 mmol, 0,2 g) em 5 ml de DMF foi adicionado EDC: (1,3 mmol, 0,25 g), HOBT (1,3 mmol, 0,18 g), ácido 2,5-diclorofenil-propiónico (1,3 mmol, 0,29 g), trietilamina (1,3 mmol, 0,13 g) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção foi então diluída com 100 ml de NaHCOa saturado e foi extraída com 2 x 50 ml de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2S04 e foram evaporadas sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica, fazendo-se a eluição com 20% a 50% de EtOAcrHex. As fracções puras foram recolhidas, evaporadas sob vácuo e cristalizadas a partir de Et20 para dar origem a 0,22 g de sólido branco com lanugem. p.f. 102-104° C: *H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,44-7,14 (m, 12H), 7,05 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,09 (t, J - 7,6 Hz, H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Anal. Cale. para C26H22N202C12»0,50 H20: C, 65,93; H, 4,89; N, 5,91. Encontrados: C, 65,85; H, 4,77; N, 5,78. EXEMPLO 10

N-(5-Ciano-1 -metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 II-bcnzorblazcpin-3-il,)-3-(2.4-dicloro-fenill-propionamida

Passo A: 3-r3-(tert-butoxicarbonilamino)-5-ciano-l-metil-2- oxo-2,3-di-hidro- lH-benzorblazepin A uma solução agitada do éster de ácido trifluorometano sulfónico de 3-[3-(tert-butoxicarbonilamino-l-metil-2-oxo-2)3-di-hidro-lH-bexizo[b]azepin (0,2 g, 0,46 mmol) em DMF anidra foi adicionado Pd[PPh3]4 (0,069 mmol, 79,7 mg) e Zn(CN)2 (0,92 mmol, 0,11 g). A reacção foi aquecida até 80° C durante 0,5 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e diluida com 100 ml de H20. Isto foi extraído com 2 x 50 ml de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com solução salina e Na2S04. Os extractos foram evaporados sob vácuo até se obter um óleo côr de laranja que se tomou sólido ao repousar. Este foi cromatografado sobre sílica fazendo-se a eluição com 50% de EtOAc:Hex, dando origem a 109 mg de um sólido amarelo pálido, 80%. !H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,75-7,26 (m, 4H), 6,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).

Passo B: Preparação de N-(5-Ciano-l-metil-2-oxo-2.3-di-hidro-lH- benzofb1azepin-3-il>3-(2.4-dicloro-feniD-propionamida A uma solução agitada de 3-[3-(tert-butoxicarbonilamino)]-5-ciano-l-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzo8b]azepin (0,35 mmol, 0,11 g) em 5 ml de EtOAc foi feito borbulhar gás HC1 durante 0,5 hora, dando origem a formação de precipitado. A mistura da reacção foi evaporada sob vácuo até se obter 85,7 mg de um sólido amarelo o qual foi utilizado sem posterior purificação. -28- -28-

«r - - v »i # Sj· - A uma solução agitada dc sal hidroclorcto dc 3-amino-5-ciano-l-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzo[b]azepin (0,34 mmol, 85 mg) sob uma atmosfera de argão em 2 ml de DMF foi adicionado ácido 2,4-(diclorofenil)-propiónico (0,51 mmol, 0,11 g), EDC (0,51 mmol, 97,9 mg), HOBT (0,51 mmol, 68,9 mg), e trietil amina (0,34 mmol, 0,05 ml). Isto foi agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A reacção foi diluida com 50 ml de bicarbonato de sódio saturado e extraída com 2 x 20 ml de EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com 10% de KHS04, secos com solução salina e Na2S04, e evaporados sob vácuo. O sólido côr de alfazema resultante foi cromatografado sobre sílica, fazendo-se a eluição com 20% a 70% de EtOAc:Hex para dar origem a 72 mg de um sólido branco, p.f. = 151-154° C. *H RMN (300 MHz, CDC13) 5 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56-7,15 (m, 7H), 7,02 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 21,62 (d, J = 7,8 Hz, 2H). Anal. Cale. para C2iHi7Ci2N3O2«0,05 hex. 1,10 H20. C, 60,86; H, 4,29; N, 10,00.

Encontrados: C, 60,89; H, 4,20; N, 9,96. EXEMPLO 11

N-f5-Ciano-1-f2-nroni1V2-oxo-2.3-di-hidro-1fí-henzorblazenin-3-iTl-3-f2.4- dicloro-fenill-propionamida A uma solução agitada de 3-(2,4 Dicloro-fenil)-N-(l-(2-propil)-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro- lH-benzo[b]azcpin-3-il)-propionamida (0,81 mmol, -29-

y'í] I *Ί 0,35 g) cm THF (5 ml) arrefecido num banho de gelo foi adicionado LDA (1,1 mmol, 0,56 ml de uma solução 2M) gota a gota e agitada durante 5 minutos. A esta solução foi adicionado N-feniltrifluorometilsulfonimida (1,1 mmol, 0,39 g) e a reacção foi agitada em gelo durante 1 hora. A reacção foi diluida com 50 ml de H20 e foi extraída com 2 x 25 ml de EtOAc. Os produtos orgânicos foram secos com solução salina e Na2S04. Isto foi evaporado até se obter um óleo amarelo que foi utilizado sem posterior purificação. O óleo acima referido foi misturado com 5 ml de DMF. A esta solução foi adicionado Pd[PPh3]4 (0,26 mmol, 0,31 g), Zn (CN)2 (1,1 mmol, 0,12 g) e a reacção foi aquecida até 80° C durante 0,5 hora. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com Na2C03 saturado, e extraída com 2 x 50 ml de EtOAc. Os 5 produtos orgânicos combinados foram secos com solução salina, Na2S04 e evaporados sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica, fazendo-se a eluição com 20% a 70% de EtOAc:Hex. As fraeções puras foram recolhidas, evaporadas sob vácuo, e cristalizadas a partir de éter etílico para dar origem a 100 mg de sólido amarelo pálido.p.f. 103-106° C *H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,72-7,02 (m, 8H), 6,50 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,53 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Anál. Cale. para C23H2iN3O2Cl2*0,05 Et200,30 H20: C, 61,72; H, 4,93; N, 9,31.

Encontrados: C, 61,74; H, 4,74; N, 9,22. EXEMPLO 12

3-(2.4-Dicloro-fenilVN-r5-(2-metoxi-fenilVl-metil-2-oxo-2.3-di-hidro-lH- benzofblazepin-3-in-propanamida

Passo A: A uma solução agitada de 3-(2,4-Dicloro-fenil)-N-(l-metil-2,5-diox-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[b]azepin-3-il)-propionamida (7,1 mmol, 2,88 g) em 58 ml de THF arrefecido num banho de gelo foi adicionado o LDA (9,9 mmol, 5.M de um heptano/THF/solução de etilbenzeno) gota a gota e a solução foi agitada durante 5 minutos. A isto foi adicionada N-feniltrifluorometilsulfonimida (9,9 mmol, 3,54 g) e a reacção foi agitada num banho de gelo durante 1 hora. A reacção foi diluida com 200 ml de H2O e foi extraida com 2 x 100 ml de EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram secos com solução salina e Na2S04 e foram evaporados sob vácuo até se obter um sólido amarelo pálido. *H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,72-6,99 (m, 8H), 5,80 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H).

Passo B: A uma solução agitada de éster de ácido sulfónico de 3-[3-(2,4-diclorofenil).propionilamino]-1 -metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-benzo[b]azepin (0,37 mmol, 0,2 g) em 7 ml de DME foi adicionado Na2C03 (0,74 mmol, 0,37 ml de uma solução aquosa 2M), Pd[PPh3]4 (0,037 mmol, 42,7 mg), LiCl (1,1 mmol, 47,1 mg), ácido o-metoxifenilborónico (0,74 mmol, 0,11 g), e a reacção foi aquecida até refluxo durante 2 horas. Após 2 horas ácido o-metoxifenilborónico (0,74 mmol, 0,11 g), e Pd[PPh3]4 (0,019 mmol, 21,4 mg) foram adicionados e o aquecimento continuou durante 2 horas. A reacção foi arrefecida até à -31- a?

temperatura ambiente, foi diluída com 30 ml de NaHCC>3 saturado e extraída com 2 x 20 ml de EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com 10% de KHSO4, foram secos com solução salina, Na2S04 e evaporados sob vácuo. Este resíduo foi cromatografado sobre sílica fazendo-se a eluição com 20% a 40% de EtOAc:Hex. As ffacções puras foram recolhidas e evaporadas até se obter um óleo incolor o qual cristalizou a partir de Et20 para dar origem a 65 mg de um sólido branco, p.f. 203-205° C: *H RMN (300 MHz, CDC13) Ô 7,37-6,98 (m, 8H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,08 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,3 Hz, 2H) Anal. Cale. para C27H24Gl2N2O3*0,25 H20: . C, 64,87; H, 4,94; N, 5,60. r.

Encontrados: C, 64,81; H, 4,78; N, 5,83. EXEMPLO 13

3-(2.4-Dicloro-fenil)-N- Γ 5 -(3 -furilV1 -metil-2-oxo-2.3 -di-hidro-1 H-benzo-rblazepin-3-ill-propanamida

Passo A: A uma solução agitada de 3-(2,4-Dicloro-fenil)-N-(l-metil-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[b]azepin-3-il)-propionamida (7,1 mmol, 2,88 g) em 58 ml de THF arrefecido num banho de gelo foi adicionado o LDA (9,9 mmol, 5,0 ml de um heptano 2M/THF/solução de etilbenzeno) gota a gota e a solução foi agitada durante 5 minutos. A isto foi adicionado N-feniltrifluorometil-sulfonimida (9,9 mmol, 3,54 g) e a reacção foi agitada num banho de gelo durante 1 hora. A reacção foi diluida com 200 ml de H20 e foi extraída com 2 x 100 ml de EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram secos com solução salina e Na2S04 e foram evaporados sob vácuo até se obter um sólido amarelo pálido. 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,72-6,99 (m, 8H), 5,80 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H).

Passo B: A uma solução agitada de éster de ácido sulfónico de 3-[3-(2,4-clorofenil)-propionilamino]-1 -metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-benzo[b]azepin-5-ilo (0,37 mmol, 0,2 g) em 7 ml de DME foi adicionado o Na2C03 (0,74 mmol, 0,37 ml de uma solução aquosa 2M), Pd[PPh3]4 (0,037 mmol, 42,7 mg), LiCl (1,11 mmol, 47,1 mg), ácido (3-furil)-borónico e a mistura foi aquecida até refluxo durante 2 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi diluida com 50 ml de NaHC03 saturado, e foi extraída com 2 x 30 ml de EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram lavados com KHS04, foram secos com solução salina, Na2S04 e evaporados sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica, fazendo-se a eluição com 30% a 40% de EtOAc:Hex. As ffacções puras foram recolhidas, evaporadas sob vácuo, e cristalizadas a partir de Et20 para dar origem a 3C) 85,0 mg de um sólido branco, p.f. 114-117° C ’H RMN (300 MHz, CDCls) δ 7,59-7,15 (m, 8H), 7,02 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,46-6,45 (m, 1H), 5,77 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (t, J - 5,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,07 (t, J -7,6 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H). Anal. Cale. para C24H21N203C12*0,20 H20: C, 62,67; H, 4,69; N, 6,09.

Encontrados: C, 62,62; H, 4,49; N, 5,84. EXEMPLO 14

3-('2.4-Dicloro-fenilVN-r5-benzotiofeno-3-ilVl-metil-2-oxo-2.3-di-hidro-lH- benzorblazepin-3-ill-propanamida

Passo A: A uma solução agitada de 3-(2,4-Dicloro-fenil)-N-(l-metil-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[b]azepin-3-il)-propionamida (7,1 mmol, 2,88 g) em 58 ml de THF arrefecido num banho de gelo foi adicionado LDA (9,9 mmol, 5,0 ml) de uma solução de heptano/THF/etilbenzeno 2M) gota a gota e a solução foi agitada durante 5 minutos. A isto foi adicionada N-feniltrifluorometilsulfonimida (9,9 mmol, 3,54 g) e a reacção foi agitada numa banho de gelo dutante 1 hora. A reacção foi diluida com 200 ml de H20 e extraída com 2 x 100 ml de EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram secos com solução salina e Na2S04 e foram evaporados sob vácuo até se obter um sólido amarelo pálido. *H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,72-6,99 (m, 8H), 5,80 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H).

Passo B: A uma solução agitada de éster de ácido sulfónico de 3-[3-(2,4-diclono-henil)-propionilamino-1 -metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-benzo[b]azepin-5- -34- ..<< . . /"» ί . -'-λ - ‘1 4 ^ **·*.· ·* * ilo (0,37 mmol, 0,2 g) em 7 ml de DME foi adicionado o Na2C03 (0,74 mmol, 0,37 ml de uma solução aquosa 2M), Pd[PPh3] (0,037 mmol, 42,7 mg), LiCl (1,11 mmol, 47,1 mg), ácido (3-benzotiofeno) borónico (1,48 mmol, 0,26 g) e a mistura foi aquecida até refluxo durante 2 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi diluida com 100 ml de H20 e extraída com 2 x 50 ml de EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram secos com Na2S04 e evaporados sob vácuo. Este resíduo foi cromatografado sobre sílica, fazendo-se a eluição com 25% EtOAc:Hex. As ffacções puras foram recolhidas, evaporadas sob vácuo e cristalizadas a partir de Et20 para dar origem a 90 mg de um sólido de côr bege. p.f. 179,5-181° C: 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,90-7,86 (m, 1H), 7,44-7,07 (m, 11H), 5,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5,4, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,10 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H). Anal. Cale. para C28H22C12N202S*0,30 H20: C, 63,83; H, 4,32; N, 5,32.

Encontrados: C, 63,80; H, 4,25; N, 5,12. EXEMPLO 15

3-(2.4-Dicloro-fenil)-N-5-(proDeno-2-ilVl-metil-2-oxo-2.3-di-hidro-lH-benzol b lazepin-3-il-propanamida

Passo A: A uma solução agitada de 3-(2,4-Dicloro-fenil)-N-(l-metil-2,5- dioxo-2,3,4,5-lelra-hidru-lH-beiizo[b]azepm-3-il)-pi'opionainida (7,1 nimol, 2,88 g) em 58 ml de THF arrefecido num banho de gelo foi adicionado LDA (9,9 mmol, 5,0 ml de um heptano 2M/THF/solução de etilbenzeno) gota a gota e a solução foi agitada durante 5 minutos. A isto foi adicionada N-feniltrifluoro-metilsulfonimida (9,9 mmol, 3,54 g) e a reacção foi agitada num banho de gelo durante 1 hora. A reacção foi diluida com 200 ml de H2O e extraída com 2 x 100 ml de EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram secos com solução salina e Na2S04 e foram evaporados sob vácuo até se obter um sólido amarelo pálido. ‘H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,72-6,99 (m, 8H), 5,80 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H).

Passo B: A uma solução agitada de 2-bromopropeno (6,5 mmol, 0,78 g, 0,58 ml) em 8 ml de THF arrefecido até -78° C foi adicionado tert-butillítio (13,0 mmol, 7,6 ml de uma solução de pentano 1,7M) gota a gota. Isto foi agitado durante 10 minutos, foi adicionado borato de trimetilo (8,45 mmol, 0,88 g, 0,96 ml) e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A concentração desta solução foi calculada como sendo de 0,41 M. A uma solução agitada de éster de ácido sulfónico de 3-[3-(2,4-diclorofenil)-propionilamino]-1 -metil-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-benzo[b]azepin-5-ilo (1,3 mmol, 0,70 g) em 25 ml de DME foi adicionado o Na2C03 (2,6 mmol, 1,3 ml de uma solução aquosa 2M), Pd[PPh3]4 (0,13 mmol, 0,15), e LiCl (3,9 mmol, 0,16 g). A isto foi adicionado 9,6 ml da solução de boronato acima referida e a reacção foi aquecida até refluxo durante 2 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluida com 200 ml de NaHCC>3 saturado e extraída com 2 x 100 ml de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2S04 e evaporadas sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica, fazendo-se a cluição com 25% de EtOAc:Hcx. Fracçõcs puras recolhidas, evaporadas sob vácuo, cristalizaram a partir de Et20 para dar origem a 160 mg de um sólido branco, p.f. 159-161° C: lH RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,51-6,94 (m, 8H), 5,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,51 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,3 Hz, 2H). Anal. Cale. para C23H22Cl2N2O2*0,25 H20: C, 63,68; H, 5,23; N, 6,46.

Encontrados: C, 63,65; H, 5,03; N, 6,34. EXEMPLO 16

3-(2.4-Dicloro-fenil-5-2-furil,)-l-metil-2-oxo-2.3-di-hidro-lH-benzorblazepin-3- illpropanamida

Passo A: A uma solução agitada de 3-(2,4-Dicloro-fenil)-N-(l-metil-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-benzo[b]azepin-3-il)-propionamida (7,1 mmol, 2,88 g) em 58 ml de THF arrefecido num banho de gelo foi adicionado LDA (9,9 mmol, 5,0 ml de um 2N heptano/THF/solução de etilbenzeno) gota a gota e a solução foi agitada durante 5 minutos. A isto foi adicionada N-feniltrifluorometilsulfonimida (9,9 mmol, 3,54 g) e a reacção foi agitada num banho de gelo durante 1 hora. A reacção foi diluída com 200 ml de H20 e foi - 37 - -0τ·\ jVl, ‘•••'J’”; 1 /<3Λ ‘ cxtraida com 2 x 100 ml dc EtOAc. Os produtos orgânicos foram secos com solução salina e Na2S04 e foram evaporados sob vácuo até se obter um sólido amarelo pálido. Ή RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,72-6,99 (m, 8H), 5,80 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,05 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H).

Passo B: A uma solução agitada de furano (2,8 mmol, 0,20 ml) em 2,0 ml de THF arrefecido até -78° C foi adicionado butillítio (3,64 mmol, 1,46 ml de uma solução de hexano 2,5M) gota a gota e a reacção foi agitada durante 10 minutos. Borato de trimetilo (3,64 mmol, 0,37 g, 0,41 ml) foi então adicionado e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. A solução foi calculada como sendo 0,7 M. A uma solução agitada de éster de ácido sulfónico de 3 [3-(2,4-diclorofenil)-propionilamino]-l-metil-2-oxo-2,3-di-hidro-lH-benzo[b]azepin-5-ilo (0,56 mmol, 0,3 g) em 10,5 ml de DME foi adicionado o Na2C03 (1,12 mmol, 0,56 ml de uma solução aquosa 2M), Pd[PPh3]4 (0,28 mmol, 64,7 mg), e LiCl (1,68 mmol, 71,2 mg). A solução de boronato acima referida (1,4 mmol, 2,0 ml) foi então adicionada e a reacção foi aquecida até refluxo durante 2 horas. A reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi diluída com 100 ml de H20, e extraída com 2 x 50 ml de EtOAc. Os produtos orgânicos combinados foram secos com solução salina, Na2S04 e evaporados sob vácuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica, fazendo-se a eluição com 25% a 50% de EtOAc:Hex. Fracções puras recolhidas, evaporadas sob vácuo, cristalizaram a partir de Et20 para dar origem a 68,0 mg de um sólido de côr bege claro. p.f. 120-124° C 'H RMN (300 MHz, CDC13) δ 7,68-7,18 (m, 8H), 7,00-6,97 (m, 1H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,3-6,30 (m, 1H), 6,04 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 6,1 Hz,

-38- III), 3,43 (s, III), 3,08 (t, J - 7,6 Hz, 2II), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 211). Anal. Cale. para C24H2oCl2N203*0,30 H2O: C, 62,57; H, 4,51;N, 6,08.

Encontrados: C, 62,59; H, 4,21; N, 6,20. EXEMPLO 17

N-( 1 -metil-5-pirrolidinil-2-oxo-2.3.4.5-tetra-hidro-benzorbl-azepin-3-iD-3-(2.4-diclorofeniDpropionamida

Uma solução de N-(l-metil-2,5-dioxo-3,4-di-hidro-lH-benzo[b]-azepin-3-il)-3-(2,4-diclorofenil)-propionamida (500 mg, 1,2 mmole) e pirrolidina (180 mg, 2,5 mmole) em metanol (50 ml) foi tratada com ácido acético (125 mg) e cianoboro-hidreto de sódio (157 mg, 2,5 mmole) e agitada à temperatura ambiente durante dois dias. A reacção foi diluida com 200 ml de NaHC03 saturado e extraída com 3 x 100 ml de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSC>4 e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado sobre sílica, fazendo-se a eluição com 2% MeOH clorofórmio para dar origem a dois isómeros. Cada isómero foi convertido no sal hidrocloreto por tratamento com HC1 etanólico em excesso.

Isómero A: 130 mg, p.f. 160-163° C, Anal. Cale. para C24H27Cl2N3O2»0,20 H20· 0,2 IP A:

-39-/V ν;Λ' ti

C, 56,07; Η, 6,05; Ν, 7,98. Encontrados: C, 55,66; Η, 5,99; Ν, 7,90.

Isómero Β: 111 mg, p.f. 250-252° C, Anal. Cale. para ¢2^2702^()2^0,25 H20: C, 57,49; H, 5,73; N, 8,38.

Encontrados: C, 57,43; H, 5,70; N, 8,54. EXEMPLO 18

Me

2-(S)-N-(r1.2-di-hidro-2-metil-4H-imidazon.2-a1-6-oxobenzazepin-4-il)-3-(2.4- diclorofenillpropanamida

Passo A: 3-tertbutiloxicarbonilamino-2.3.4.5-tetra-hidro-2-tio-5- oxo-benzorblazepina A uma solução agitada de 3-tertbutiloxicarbonilamino-2,3,4,5-tetra-hidro-2,5-dioxobenzo[b]azepina (1,6 g, 5,5 mole) em THF (50 ml) foi adicionado reagente de Lawesson (2,4-bis(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfeto) (1,6 g, 4,1 mmole). A reacção foi aquecida de um modo suave e foi agitada a 60° C durante uma hora. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de metanol e o sólido foi recolhido para dar origem ao produto. 1,1 g !H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,52 (s, 1H), 7,83 (app, d, J = 7 Hz, 1H), 7,59 (app, l, J - 7

y-J -40- /¾¾ t,.

Hz, 1H), 7,38 (app, t, J = 7 IIz, III), 7,03 (app d, J - 7 IIz, III), 6,14 (d, J = 5 IIz, 1H), 5,03 (m, 1H), 3,30 (d, J = 3, 19 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 7, 19 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H).

Passo B: 1.2-di-hidro-2-metil-4-('tertbutiloxicarboni1aminoV4H- imidazo Γ1.2-al-6-oxobenzazepina A uma solução agitada da tioamida do passo A (3-tert-butiloxicarbonilamino-2,3,4,5-tetra-hidro-2-tio-5-oxo-benzo[b]-azepina (612 mg, 2 mmole) foi adicionado (S)-2-aminopropanol (750 mg, 10 mmole), e cloreto de mercúrio (II) (541 mg, 2 mmole). A reacção foi agitada à temperatura ambiente ; durante 15 minutos, foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O.resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (200 ml) e lavado com bicarbonato de sódio saturado (100 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi então cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com l,5%-5% de metanol/-clorofórmio para dar origem a 502 mg da hidroxietil amidina intermediária. O material assim usado foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) e foi tratado com cloreto de metanossulfonilo (165 mg, 1,44 mmole) e base de Hunig (204 mg, 1,58 mmole). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos sendo então vertida para bicarbonato de sódio saturado (100 ml). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml). Os produtos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi então cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 2% de metanol/clorofórmio. As fracções puras foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem ao produto. 115 mg, p.f. 178-181° C.

Anal. Cale. para C18H23N3O2: C, 65,63; H, 7,04; N, 12,76. Encontrados: C, 65,38; H, 7,04; N, 12,54.

Passo C: 2-( SVN-Í1.2-di-hidro-2-metil-4H-imidazor 1,2-al-6- oxobenzazepin-4-in-3-('2.4-diclorofenilpropanamida

Uma solução de l,2-di-Wdro-2-metil-4-(tertbutiloxi-carbonilami-no)-4H-imidazo[l,2-a]-6-oxobenzazepina (760 mg, 2,3 mmole) acetato de etilo (100 foi tratada com gás HC1 em excesso até todo o material de partida se ter consumido. A reacção foi concentrada sob pressão reduzida e o material assim obtido foi dissolvido em DMF e tratado com EDC (0,47 g, 2,76 mmole), HOBT (0,37 g, 2,76 mmole), ácido 2,4-diclorofenil propiónico (0,6 g, 2,76 mmole), e trietilamina (0,23 g, 2,3 mmole). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos sendo então vertida para bicarbonato de sódio saturado (400 ml). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi então cromatografado com 1,5% de metanol/clorofórmio para dar origem ao produto (590 mg) sob a forma de uma mistura de isómeros. Os isómeros foram separados por cromatografia sobre sílica fazendo-se a eluição com acetato de etilo. O isómero A cristalizou a partir de acetato de etilo/Hexano. O isómero B foi convertido no sal hidrocloreto e seco por congelação.

Isómero A: p.f. 134-136° C, Anal. Cale. para C22H21CI2N3O2: C, 62,25; H, 5,36; N, 9,39.

Encontrados: C, 62,04; H, 5,51; N, 9,06.

Isómero B: Anal. Cale. para C22H2iCl2N302»HCl: C, 53,60; H, 5,09; N, 8,53.

Encontrados: C, 53,56; H, 4,98; N, 8,19. EXEMPLO 19

Me

2-fSVN-(1.2.5.6-tetra-hidro-2-metil-4H-imidazon.2-a1benzazepin-4-ilV3-(2.4- diclorofenillpropanamida

Passo A: 3-benziloxicarbonilamino-2.3.4.5-tetra-hidro-2- tiobenzoíblazepina A uma solução agitada de 3-benziloxicarbonilamino-2,3,4,5-tetra-hidro-2-oxobenzo[b]azepina (3,04 g, 0,98 mmole) em THF (100 ml) foi adicionado reagente de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfeta-no-2,4-disulfeto) (3 g, 0,75 mmole). A reacção foi aquecida suavemente e foi agitada a 60° C durante uma hora. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi cristalizado a partir de metanol e o sólido foi recolhido para dar origem ao produto (2,3 g). *H RMN (CDC13) δ 9,5 (s, 1H), 7,40-7,20 (m, 9H), 6,15 (d, J = 7 Hz), 5,05 (app s, 2H), 4,45 (m, 1H), 2,95-2,6 (m, 3H), 2,13-2,00 (m, 1H).

Passo B: 1.2-di-hidro-2-metil-4-(henziloxicarboni1aminoV4H- imidazof 1.2-al-benzazepina A uma solução agitada da tioamida do passo A (3-benziloxi- Λ -43 - Λ carbonilaniino-2,3,4,5-tetra-hidro-2-tiobcnzo [b] azepina (980 mg, 3 mmolc) foi adicionado (S)-2-aminopropanol (1,12 g, 15 mmole), e cloreto de mercúrio (II) (950 mg, 3,5 mmole). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, foi aquecida até 60° C durante 1 hora, filtrada e diluída com acetato de etilo (300 ml). A solução de acetato de etilo foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (50 ml) e em seguida solução salina (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (75 ml) e tratado com cloreto de metanossulfonilo (445 mg, 3,84 mmole) e base de Humig (956 mg, 7,4 mmole). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, foi diluida com acetato de etilo (300 ml), sendo então vertida para bicarbonato de sódio saturado (200 ml). As camadas foram separadas e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 100 ml). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, foram filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi então cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 2% - 3% de metanol/clorofórmio. O resíduo foi cristalizado a partir de éter para dar origem ao produto (850 mg) sob a forma de uma mistura de diastereómeros, p.f. 140-142° C.

Anal. Cale. para C21H23N3O2: C, 71,81; H, 6,66; N, 11,96.

Encontrados: C, 71,76; H, 6,63; N, 11,86.

Passo C: 2-(S)-N-(l,2,5,6-tetra-hidro-2-metil-4H-imidazo[l,2-a]benzazepin- 4-il)-3-(2,4-diclorofeniimpropimamida. Uma solução de l,2-di-hidro-2-metil-4-(benziloxicarbonilamino)-4H-imidazo[l,2-a]-benzazepina (458 mg, 1,31 mmole) em cloreto de metileno (4 ml) foi tratada com excesso de HBr em ácido acético (5 ml de solução a 30%) até todo o material de partida ter sido consumido. A reacção foi diluida com éter (100 ml) e o solvente foi decantado. O sólido foi lavado com três porções adicionais de 50 ml de éter e o sólido foi seco sob -44- 4 pressão reduzida. O material assim obtido foi dissolvido em DMF e foi tratado com EDC (0,259 g, 1,35 mmole) HOBT (0,182 g, 1,35 mmole), e ácido 2,4-diclorofenil propiónico (0,296 g, 1,35 mmole). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 90 minutos e em seguida foi vertida para bicarbonato de sódio saturado (100 ml). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, foram filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi então cromatografado sobre gel de sílica fazendo-se a eluição com 2% - 4% de metanol/clorofórmio para dar origem ao produto (151 mg) sob a forma de uma mistura de isómeros. A mistura foi convertida no sal hidrocloreto e seca por congelação.

Anal. Cale. para C22H23CI2N3O· 1,8 H20: C, 54,45; H, 5,73; N, 8,66.

Encontrados: C, 54,49; H, 5,54; N, 8,58.

Lisboa, 22 de Novembro de 2001

K C—-v^-J

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

- 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula:

seleccionado de entre o grupo consistindo nos indicados no quadro que se segue:. R R’ R” R”’ =o Ά -CHj - Me o -CH, -H 0 -CHj -H =o Y - Ò X) -CHj -H . ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Um composto da fórmula:

Cl R -2-

ϊ «-Α seleccionado de entre o grupo consistindo nos indicados no quadro que se segue:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Um composto da fórmula:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Uma formulação farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapêuticamente eficaz de um composto da Reivindicação 1, 2 ou 3 ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável.
5. A formulação farmacêutica da Reivindicação 4 compreendendo além disso outro agente antiarrítmico ou outro agente cardiovascular.
6. Uma utilização de um composto das Reivindicações 1, 2 ou 3 para o fabrico de um medicamento para prevenir ou tratar arritmias.
7. A utilização da Reivindicação 6 em que o medicamento compreende adicionalmente outro agente antiarrítmico ou outro agente cardiovascular. Lisboa, 22 de Novembro de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA