PT1296961E

PT1296961E - Derivado de 1,4-diazepan-2, 5-diona e a sua utilização como antagonistas do receptor de nk-1

Info

Publication number: PT1296961E
Application number: PT01960225T
Authority: PT
Inventors: Thierry Godel; Guido Galley; Annick Goergler; Reinhard Heck
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2000-05-25
Filing date: 2001-05-18
Publication date: 2007-05-31
Also published as: AU8177801A; US20020010174A1; CN1430611A; DE60126614D1; WO2001090083A1; KR100526696B1; BR0111062A; PE20011266A1; AR028607A1; CA2409842A1; JP2003534332A; MXPA02011464A; ZA200208940B; KR20030003759A; DE60126614T2; EP1296961B1; ATE353881T1; AU2001281778B2; EP1296961A1; JP4060596B2

Description

DESCRIÇÃO DERIVADOS DE 1,4-DIAZEPAN-2,5-DIONA E A SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE NK-1 A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral

em que os símbolos R1, R2 representam, independentemente um do outro, grupos arilo ou heteroarilo, em que o grupo heteroarilo contém um ou dois heteroátomos seleccionados entre átomos de N, 0 ou S e em que os grupos arilo ou heteroarilo estão eventualmente substituídos por 1 a 3 substítu-intes, que representam, independentemente uns dos outros, átomos de halogéneo, grupos CF3, alcoxi inferior ou alquilo inferior; o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo de fórmula geral - (CH2) nN (R) i, - (CH2) n-hete-roarilo ou representa um grupo -(CH2)n-heterocíclico, não aromático, heteroci-clos esses que estão eventualmente substituídos por átomos de halogéneo, grupos CF3, alcoxi inferior ou alquilo inferior; 1 o símbolo R4 representa =N(CH2)nN(R)2; =0, =N(CH2)nCH3 ou os símbolos R3 e R4 podem, em conjunto com os átomos de N e C aos quais estão ligados, formar o grupo de fórmula geral -CR5=N-N=; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo de fórmula geral - ((¾) nN (R) 2, - (CH2) n_heteroarilo ou representa um grupo ~(CH2)n- heterocíclico, não aromático, heterociclos esses que estão eventualmente substituídos por átomos de halogéneo, grupos CF3, alcoxi inferior ou alquilo inferior; o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; o símbolo n representa 0, 1, 2 ou 3; e os seus sais de adição de ácidos e as suas formas enantioméricas, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais são caracterizados por propriedades terapêuticas valiosas. Verificou-se, surpreendentemente, que os compostos da presente invenção são antagonistas do receptor da neurocinina-1 (NK-1, substância P) . A substância P é um undecapéptido de ocorrência natural, que pertence à família de péptidos da taquicinina, sendo esta última assim nomeada devido à sua pronta acção contráctil no tecido do músculo liso extravascular. 0 receptor da substância P é um membro da super-família dos receptores acoplados com a proteína G.

Os receptores de neuropéptidos para a substância P (NK-1) estão largamente distribuídos através do sistema nervoso dos mamíferos (especialmente no cérebro e nos gânglios da espinal medula), o sistema circulatório e os tecidos periféricos (especialmente, o duodeno e o jejuno) e estão envolvidos na regulação de um certo número de processos biológicos. As acções centrais e periféricas da substância P da taquicinina nos mamíferos, têm estado associadas a numerosas condições inflamatórias incluindo enxaqueca, artrite reumatóide, asma e doença inflamatória do intestino, assim como, à mediação do reflexo emético e à modulação de distúrbios do sistema nervoso central (SNC), tal como, a doença de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214) e a ansiedade (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621). A evidência da utilidade dos antagonistas do receptor de taquicinina na dor, dor de cabeça, especialmente na enxaqueca, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, atenuação da dependência da morfina, alterações cardiovasculares, edema, tal como, o edema causado por uma ferida térmica, doenças inflamatórias crónicas, tais como, artrite reumatóide, hiper-reactivídade da asma brônquica e outras doenças respiratórias incluindo a rinite alérgica, doenças inflamatórias do intestino, incluindo a colite ulcerosa e a doença de Crohn, feridas oculares e doenças inflamatórias oculares, estão revistas em "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993. A utilidade dos antagonistas do receptor de neurocinina-1 para o tratamento de certas formas de incontinência urinária, estão também descritos em "Neuropeptides, 32 (1), 1-49, (1998)" e "Eur. J. Pharmacol., 383 (3), 297-303, (1999)".

Além disso, os antagonistas do receptor de neurocinina 1 têm sido desenvolvidos para o tratamento de um certo número de distúrbios fisiológicos associados com um excesso ou um desequilíbrio de taquicinina, em particular a substância P. Exemplos de condições em que a substância P tem estado implicada, incluem distúrbios do sistema nervoso central, tal como, ansiedade, depressão e psicose (patentes de invenção W0 95/16679, WO 95/18124 e WO 95/23798).

Os antagonistas do receptor de neurocinina-1 são ainda úteis para o tratamento do enjoo do movimento e para o tratamento do vómito induzido.

Além disso, no The New England Journal of Medicine, Vol. 340, N°. 3 190-195, 1999, tem sido descrita a redução da emese induzida pela cisplatina por meio de um antagonista selectivo do receptor de neurocinina-1.

Além disso, a patente de invenção norte-americana US 5.972.938 descreve um processo para o tratamento de um distúrbio psico-imunológico ou um distúrbio psicossomático, por meio da administração de um receptor de taquicinina, tal como, um antagonista do receptor de NK-1. A utilidade dos antagonistas do receptor de neuricinina-1 para o tratamento de certas formas de incontinência urinária está ainda descrito em "Neuropeptides, 32 (1), 1-49, (1998)" e "Eur. J. Pharmacol., 383 (3), 297-303, (1999)".

Os antagonistas do receptor de NK-1 têm sido referenciados por terem também um efeito benéfico na terapia das feridas traumáticas do cérebro (descrição oral pelo Prof. Nimmo na International Tachykinin Conference 2000, em La Grande Motte, France, 17-20 de Outubro de 2000, com o titulo "Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury" (Autores: A. J. Nimmo, C. J. Bennett, X. Hu, I. Cernak, R. Vink)".

Os compostos de fórmula geral I podem também ser utilizados sob a forma de pró-fármacos. Exemplos são ésteres, N-óxidos, ésteres de fosfato, ésteres de glicoamida, conjugados de glicéridos e similares. Os pró-fármacos podem adicionar valor aos compostos da presente invenção com vantagens na absorção, farmacocinética, na distribuição e transporte para o cérebro.

Os compostos de fórmula geral I, os seus sais e as suas formas enantioméricas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que são objecto da presente invenção, assim como, a preparação dos compostos mencionados antes, os medicamentos que os contêm e a sua produção, assim como, a utilização dos compostos mencionados antes para o fabrico de um medicamento para o controlo ou prevenção de doenças, especialmente, de doenças e distúrbios do tipo referido antes ou na produção dos medicamentos correspondentes.

As indicações mais preferidas de acordo com a presente invenção são aquelas que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo, o tratamento ou a prevenção de certos distúrbios depressivos ou emese, por meio da administração de antagonistas do receptor de NK-1. Um episódio depressivo significativo, tem sido definido como sendo um período de pelo menos duas semanas durante o qual, para a maior parte do dia e praticamente para todo o dia, há uma situação de depressão ou de perda de interesse ou prazer no geral ou em praticamente em todas as actividades.

As definições dos termos gerais que se seguem, que são utilizados na presente descrição, aplicam-se independentemente desses termos aparecerem isolados ou em combinação.

Tal como se utiliza aqui, a expressão "alquilo inferior" indica um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, contendo de 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo e similares. Os grupos alquilo inferior preferidos são os grupos com 1-4 átomos de carbono. A expressão "alcoxí inferior" indica um grupo em que os resíduos de alquilo têm os significados definidos antes e que está ligado por via de um átomo de oxigénio. 0 termo "halogéneo" indica átomos de cloro, iodo, flúor e bromo. 0 termo "arilo" indica, por exemplo, um grupo fenilo ou naftilo, que pode eventualmente estar substituído por um a três substituintes, por exemplo, por átomos de halogéneo, grupos trifluorometilo, alquilo inferior ou alcoxi inferior. 0 termo "heteroarilo" indica, por exemplo, os seguintes heterociclos: piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirida-zinilo, indazolilo, indolilo, pirazolilo, benzotienilo, tie-nilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, isoquinolilo, isotia-zolilo ou quinolinilo. Os preferidos são os piridilo, quino-linilo, indolilo, benzotienilo e pirazolilo. A expressão "heterociclo não aromático" indica, por exemplo, os seguintes grupos: morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo e piperazinilo. Os grupos preferidos são morfolinilo e piperidinilo. A expressão "sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico", englobam sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e similares.

Os exemplos preferidos são compostos nos quais o símbolo R4 representa um grupo oxo e os símbolos R1 e R2 representam ambos grupos arilo, por exemplo, os seguintes compostos: (3S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil)-[1,4]diazepan-2,5-diona, (3S)—3—(3,4-dicloro-benzil)-1-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona, (3S)-3-(3,4-dicloro-benzil)-1-(2-metil-naftalen-l-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona, 3-(3,4-dicloro-benzil)-1-(2-etoxi-naftalen-l-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona, cloridrato de (RS)-1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil)-5-propilimino-[1,4]diazepan-2-ona, e (RS)-3-(3,4-dicloro-benzil)-1-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-4-piridin-3-il-metil-[1,4]diazepan-2,5-diona.

Outros compostos preferidos são aqueles em que o símbolo R4 representa um grupo oxo e um dos símbolos R1 ou R2 representa um grupo arilo e o outro representa um grupo heteroarilo.

Um exemplo desse composto é a: (3S)-3-(lH-indol-3-il-metil)-1-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona. São preferidos os compostos seguintes, nos quais o símbolo R4 representa um grupo oxo e os símbolos R1 e R2 representam ambos grupos heteroarilo, por exemplo, o seguinte composto: (3S)-1-(2,8-bis-trifluorometil-quinolin-4-il-metil)-3-(lH-indol-3-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona. São ainda preferidos compostos em que os símbolos R3 e R4 em conjunto com os átomos de N e C aos quais estão ligados, formam o grupo de fórmula geral -CR5=N-N= e o símbolo R5 tem o significado descrito antes.

Exemplos desses compostos são: (4 S)-4-(3,4-dicloro-benzil)-6-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-7,8-di-hidro-6H-l,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona, (RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-4-(3,4-dicloro-benzil) -7,8-di-hidro-6H-l,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona, (RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-4-(3,4-dicloro-benzil) -3-(2-morfolin-4-il-etil)-7,8-di-hidro-6H-1,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona, (RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-4-(3,4-dicloro-benzil)-3-piperidin-l-il-metil-7,8-di-hidro-6H-l,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona, (RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-4-(3,4-dicloro-benzil)-3-dimetilaminometil-7,8-di-hidro-6H-l,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona, (RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-4-(3,4-dicloro-benzil)-3-(l-metil-piperidin-2-il)-7,8-di-hidro-6H-1,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona e (RS)-4-(3,4-dicloro-benzil)-6-naftalen-l-il-metil-7,8-di-hidro-6H-l,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona.

Os presentes compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser preparados por processos conhecidos na técnica, por exemplo, pelos processos descritos a seguir, processos esses que compreendem a) a ciclização de um composto de fórmula geral

para se obter um composto de fórmula geral

1-1 em que os símbolos R1 e R2 têm os significados descritos antes ou a reacção de um composto de fórmula geral

1-1

fórmula geral II

com um composto de R3-X com um composto de fórmula geral

em que os símbolos R1 a R3 têm os significados descritos antes e o símbolo X representa um átomo de halogéneo ou a cíclização de um composto de fórmula geral

III para se obter um composto de fórmula geral

1-1 em que os símbolos R1 e R2 têm os significados descritos antes ou d) a reacção de um composto de fórmula geral

com um composto de fórmula geral R6-NH2 V para se obter um composto de fórmula geral

1-3 em que o símbolo R6 representa um grupo de fórmula geral -(CH2)nCH3 ou -(CH2)nN(R)2 e os símbolos R1, R2, n e R têm os significados descritos antes ou e) a reacção de um composto de fórmula geral

V ou

XX

com um composto de fórmula geral R5-CON-NH2 VI 11 para se obter um composto de fórmula geral

em que as definições dos substituintes são as descritas antes ou a ciclização de um composto de fórmula geral

para se obter um composto de fórmula geral

1*5 em que o símbolo R3’ representa um grupo alquilo inferior, um grupo de fórmula geral - (CH2) n-iN (R) 2, - (CH2) n-i-heteroarilo ou um - (CH2) n-i-heterociclo não aromático, heterociclos esses que estão eventualmente substituídos por átomos de halogéneo, grupos CF3, alcoxi inferior ou alquilo inferior; e os símbolos R1 e R2 têm os significados descritos antes ou a modificação de um ou mais dos substituintes R1-R3 dentro das definições dadas antes e, se desejado, a conversão do composto obtido num sal de adição de ácido ou numa sua forma enantiomérica, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Os esquemas 1-4 que se seguem descrevem os, processos para a preparação de compostos de fórmula geral I com mais detalhe. Os materiais iniciais são compostos conhecidos ou podem ser preparados de acordo com processos conhecidos na técnica.

Nos esquemas utilizaram-se as seguintes abreviaturas: B0P-C1 cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico EDC N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodi-imida NMM N-metilmorfolina DIPEA N-etildi-isopropil-amina TFA ácido trifluoroacético HOBT 1-hidroxi-benzotriazole DIC di-isopropilcarbodi-imida Fmoc [(9H-fluoren-9-il-metoxi)carbonilo] HOAt l-hidroxi-7-azabenzotriazole

Esquema 1 Síntese em Solução

GOP-CI

NRj XII R 0

tY

u O I ^nh L xiv

1) TFA

2) EDO, MOBt, NMM 0

NaH + R-X I-2

A definição dos substituintes é a que foi descrita antes.

Esquema 2 Síntese em Fase Sólida

Fmoo^ <—cooh V, XVI OH 1)HOAt/DIPEA yy 2) plpertdlra

^ XVIII R’ V HN,

COOH

Fmoc

IXX 1) HOAt/ DIPEA 2) plpertdíra R1 HN-VO D=( Γ

1)TFA ò~i

2) AouDIC Ι-1

14 A definição dos substituintes é a que foi descrita antes.

Esquema 3 HN"V*0

+ R—MH, / V /

+CIPO(NMe. Nau 2'2 , Lawesson-Rg

Os símbolos R1, R2 e R5 têm os significados descritos antes e o símbolo R6 representa grupos de fórmula geral -(CH2)nCH3 ou -(CH2)nN(R)2 e o símbolo R representa um átomo de halogéneo ou grupos alquilo inferior e o símbolo n representa de 0 a 3. 15

Esquema 4

os símbolos R1 e R2 têm os significados descritos antes e o símbolo R3’ representa um grupo alquilo inferior, um grupo de fórmula geral - (CH2) n-iN (R) 2, - (CH2) n-i-heteroarilo, - (CH2) n-i-heterociclo não aromático, em que os heterociclos estão eventualmente substituídos por átomos de halogéneo, grupos CF3, alcoxi inferior ou alquilo inferior;

De acordo com 0 esquema 1, os compostos dos exemplos 1 a 5 e 8 a 18 foram preparados como se segue:

Um composto de fórmula geral IX, em que o símbolo R2 representa, por exemplo, 3,5-trifluorometilfenilo, naftalen-1-ilo, 4-cloro-3-(trifluorometil)-fenilo, 2-metoxi-naftalen-1-ilo, 2-metil-naftalen-l-ilo ou 2-etoxi-naftalen-l-ilo, é adicionado a uma solução etanólica de terc-butilacrilato de fórmula geral VIII, a cerca de 70 °C, O líquido obtido é depois dissolvido numa solução, contendo um composto de fórmula geral XIII, em que o símbolo R1 pode ser, por exemplo, 3,4-diclorofenilo, benzo[b]tiofen-3-ilo, 4-clorofe-nilo, 3-clorofenilo, indol-3-ilo ou 2,4,5-tricloro-fenilo e N-metilmorfolina (NMM) e cloreto de bis-(2-oxo-3-oxazo-lidinil)-fosfínico (BOP-C1), no seio de diclorometano. Agita-se a mistura durante cerca de 2 horas, à temperatura ambiente. Após a secagem, adiciona-se ao resíduo NMM, N— (3 — dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (EDC), 1-hidroxi-benzotriazole (HOBT) e N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (EDC), para se obter um composto de fórmula geral 1-1.

Ainda de acordo com o esquema 1, o átomo de hidrogénio dos compostos de fórmula geral 1-1 pode ser substituído pelo substituinte representado pelo símbolo R3, processo esse que está descrito nos exemplos 13 e 14 que se seguem: A uma solução de um composto de fórmula geral 1-1, no seio de DMF, adicionou-se uma suspensão de hidreto de sódio no seio de óleo mineral, à temperatura ambiente, em atmosfera de árgon. Depois, adicionou-se um composto de fórmula geral II, por exemplo, metiliodeto ou 4-(2-cloroetil)-morfolina, para se obter um composto de fórmula geral 1-2.

De acordo com o esquema 1, pode ainda obter-se um composto de fórmula geral X pelos processos descritos nos exemplos 2a, 3 e 8. Um composto de fórmula geral XI, por exemplo, 2-metoxinaftaldeído, carboxaldeído de 2,8-bis(trifluorometil)-4-quinolina ou 4-metoxinaftaldeído, foram dissolvidos no seio de diclorometano. À solução arrefecida (0 °C) adicionou-se boro-hidreto de sódio e agitou-se durante cerca de 1 hora. Purificou-se o resíduo para se obter um composto de fórmula geral X.

De acordo com o esquema 2, prepararam-se os exemplos 6 e 7. Estes processos são sínteses em fase sólida. Trata-se uma pasta da resina de beta-alanina-NH2~WANG, no seio de diclorometano, com um composto de fórmula geral XI, por exemplo, com 1-naftildeído ou com bis-3,5-trifluorometil-benzilaldeío e com triacetoxiboro-hidreto de sódio. Lavou-se a resina com tetra-hidrofurano, água, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10 % e diclorometano. Deixa-se esta pasta de resina aumentar de volume até cerca de 30 minutos. Depois adiciona-se l-hidroxi-7-azabenzotriazole, di-isopropil-carbodi-imida (DIC), N[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)-car-bonil]-L-triptofano (Fmoc-L-triptofano) e di-isopropil-etil-amina. Depois de se lavar a resina, eliminou-se o grupo de protecção de N, por meio da adição de uma solução de pipe-ridina, no seio de dimetilformamida, à temperatura ambiente. Depois de se agitar a resina durante cerca de 30 minutos numa mistura de ácido trifluoroacético (TFA) e diclorometano. Depois de se concentrarem as camadas orgânicas e de uma secagem azeotrópica, adicionaram-se di-isopropil-etilamina (DIPEA), DIC e 4-dimetilamino-piridina. Agitou-se a mistura e eliminaram-se os voláteis. Obteve-se um composto de fórmula geral 1-1. 0 esquema 3 descreve a preparação de compostos de fórmulas gerais 1-3 e 1-4, especificamente descritos nos exemplos 19 a 27. De acordo com o esquema 3, um composto de fórmula geral 1-1, por exemplo, (3S)-3-(3,4-dicloro-benzil)-1-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona, (RS)-1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil) -[ 1, 4 ] diazepan-2, 5-diona ou (RS)-3-(3,4-dicloro-benzil)-1-(naftalen-l-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona, foram dissolvidos no seio de dimetilformamida e depois adicionou-se uma suspensão de hidreto de sódio em óleo mineral, à temperatura ambiente. Depois de se formar uma solução clara, adicionou-se bis(dimetilamino)-fosfocloridrato (IV). Agitou-se a mistura reaccional e depois adicionou-se a hidrazina de fórmula geral VI correspondente, para se obter um composto de fórmula geral 1-4. Um processo alternativo para se obter um composto de fórmula geral 1-4, é a reacção de um composto de fórmula geral 1-1 com o reagente de Lawesson. A ditioamida obtida foi separada por cromatografia em coluna e adicionou- se a hidrazida correspondente, tal como descrito antes, para se obter um composto de fórmula geral 1-4 desejado. Ainda de acordo com o esquema 3, obtém-se um composto de fórmula geral 1-3 fazendo reagir um composto de fórmula geral IV com um derivado de amina de fórmula geral V. 0 símbolo R6, na fórmula geral V, representa um grupo de fórmula geral -(CH2)nCH3 ou um grupo de fórmula geral -(CH2)nN(R)2 e o símbolo R representa um grupo alquilo inferior ou um átomo de hidrogénio e o símbolo n representa de 0 a 3. A reacção realizou-se próximo de 50 °C.

De acordo com o esquema de reacção 4 obteve-se um composto de fórmula geral 1-5. As etapas dos processos estão descritas com mais detalhe nos exemplos 28 a 36. Faz-se uma suspensão de um composto de fórmula geral XXI, por exemplo, 9-fluorometiloxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina numa solução de diclorometano, NMM e BOP-C1. Depois, adiciona-se um composto de fórmula geral X, por exemplo, éster terc-butílico do ácido 3-(3,5-bis-trifluorometilbenzilamino)-propiónico, para se obter um composto de fórmula geral XXII. A uma solução do composto de fórmula geral XXII, no seio de 1,2-dicloroetano, adicionou-se o aldeído correspondente, na presença de triacetoxiboro-hidreto de sódio, para se obter um composto de fórmula geral VII, que é então ciclizado com TFA, NMM, EDC e HOBT com os compostos correspondentes de fórmula geral 1-5. A formação do sal é feita à temperatura ambiente, de acordo com processos que são conhecidos per se e que são familiares a qualquer técnico na matéria. Tem-se em consideração não apenas sais com ácidos inorgânicos, mas também sais com ácidos orgânicos. Os cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metano-sulfonatos, p-tolueno-sulfonatos e similares, são exemplos desses sais.

Tal como se mencionou antes, os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico, possuem propriedades farmacológicas valiosas. Verificou-se que os compostos da presente invenção são antagonistas do receptor da neurocinina-1 (NK-1, substância P).

Os compostos foram investigados de acordo com os ensaios dados aqui a seguir. A afinidade dos compostos de ensaio para o receptor de NK-1, foi avaliada em receptores de NK-1 humanos, em células de OHC infectadas com o receptor de NK-1 humana (utilizando o sistema de expressão do vírus Semliki) e foram marcadas com rádio com [3H]substância P (concentração final de 0,6 nM) . Realizaram-se ensaios de ligação em tampão de HEPES (50 mM, pH 7,4) contendo ASB (0,04 %), leupeptina (8 pg/mL), MnCl2 (3 mM) e fosforamido (2 μΜ) . Os ensaios de ligação consistiram na suspensão de 250 pL de membrana (1,25 x 105 células/tubo de ensaio), 0,125 pL de tampão de agente de deslocamento e 125 pL de [3H] substância P. Determinaram-se as curvas de deslocamento com, pelo menos, sete concentrações do composto. Os tubos de ensaio foram incubados durante cerca de 60 minutos, à temperatura ambiente, tempo ao fim do qual, os conteúdos dos tubos foram rapidamente filtrados em vácuo, através de filtros GF/C ensopados durante 60 minutos com PEI (0,3 %) com 2 x 2 iL de lavagem com tampão de HEPES (50 mM, pH 7,4). A radioactividade retida nos filtros foi medida por contagem por cintilação. Todos os ensaios foram realizados em triplicado, em pelo menos 2 experiências separadas. A afinidade para o receptor de NK-1, dada como pKi, está no intervalo de 8,00-9,00 para os compostos preferidos. No quadro que se segue mostram-se alguns dados da actividade especifica dos compostos preferidos:

Exemplo N°. pKi 26 8,15 24 8,25 17 8,27 23 8,36 21 1—1 •^r co 16 8,42 15 cn co 20 8,61 19 8,76

Os compostos de fórmula geral I assim como os seus sais de adição de ácido utilizáveis em farmácia, podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, contudo, ser efectuada rectalmente, por exemplo, sob a forma de supositórios ou parentericamente, por exemplo, sob a forma de soluções para injecção.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais de adição de ácido utilizáveis em farmácia, podem ser tratados com excipientes inorgânicos ou orgânicos, inertes sob o ponto de vista farmacêutico, para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. A lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais, etc., podem ser utilizados como esses excipientes, por exemplo, para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura.

Os excipientes apropriados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis líquidos e semi-sólidos, etc.

Excipientes apropriados para o fabrico de soluções e de xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.

Os excipientes apropriados para soluções para injecção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.

Os excipientes apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis líquidos ou semi-líquidos, etc.

Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsionantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para fazer ou antioxidantes. Podem conter ainda outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico. A dosagem pode variar dentro de amplos limites e será obviamente ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, uma dose diária de cerca de 10 a 1.000 mg por pessoa do composto de fórmula geral I, deve ser apropriada, embora o limite superior anterior possa ser excedido quando necessário.

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção sem a limitar. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.

Exemplo 1 (3S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-ben-zil)-[1,4]diazepan-2,5-diona a) Éster terc-butílico do ácido 3- (3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-propiónico A uma solução de 641 mg (5 mmole) de acrilato de terc-butilo, no seio de etanol, adicionou-se 1,22 g (5 mmole) de bis-3,5-trifluorometil-benzilamina. Depois de se agitar a solução a 70 °C, durante 24 horas, evaporou-se o dissolvente e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (S1O2, éter de petróleo/éter = 1:1), para se obter 1,255 g (67,5 %) do composto do título, sob a forma de um líquido incolor. EMm/e (%) : 372,2 (M+H+, 50), 316,2 (M-C4H7) . b) Éster terc-butílico do ácido S-3-[(3,5-bis-trifluoro-metil-benzil)-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-(3,4-diclo-rofenil)-propionil)-amino]-propiónico A uma solução de 335 mg (1 mmole) de terc-butoxicar-bonil-L-3,4-diclorofenilalanina, no seio de 5 mL de dicloro-metano, adicionou-se 202 mg (2 mmole) de N-metilmorfolina e 255 mg (1 mmole) de cloreto de bis(2-oxo-3-oxazoli-dinil)fosfínico e agitou-se a mistura durante 15 minutos, à temperatura ambiente, em atmosfera de árgon. Depois, adicionou-se 371 mg (1 mmole) do éster terc-butilico do ácido 3-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-propiónico e agitou-se a mistura durante 2 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se água (5 mL), separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa duas vezes no seio de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (SÍO2, éter de petróleo/éter = 1:1), para se obter 454 mg (66 %) do composto do titulo. EM m/e (%) : 688 (M+H+, 100), 690 (M+H+, 40). c) (3S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil)-[1,4]diazepan-2,5-diona A uma solução de 344 mg (0,5 mmole) do éster terc-butílico do ácido S-3-[(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-(3,4-diclorofenil)-propionil)-ami-no]-propiónico, no seio de 2 mL de diclorometano, adicionou-se 2 mL de ácido trifluoroacético e agitou-se a mistura durante 2 horas, à temperatura ambiente. Evaporou-se 0 dissolvente e o ácido trifluoroacético a pressão reduzida. Depois de se secar o resíduo em vácuo, dissolveu-se no seio de 3 mL de diclorometano e adicionou-se 177 mg (1,75 mmole) de N-metilmorfolina, 96 mg (0,5 mmole) de cloridrato de N—(3— dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodi-imida e 67 mg (0,5 mmole) de 1-hidroxibenzotriazole. Agitou-se a mistura durante a noite, à temperatura ambiente. Adicionou-se água (3 mL) à mistura reaccional, separaram-se as duas fases e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação do dissolvente, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (SÍO2, acetato de etilo) , para se obter 80 mg (43 %) do composto do título, sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%) : 554,1 (M+CH3CN+H+, 100), 556,2 (M+CH3CN+H+, 60).

Exemplo 2 (3S)-3-(lH-Indol-3-il-metil)-1-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona a) Éster terc-butllico do ácido 3-[(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-amino]-propiónico A uma solução de 0,559 g (3 mmole) de 2-metoxinaftaldeído e 0,436 g (3 mmole) do éster terc-butílico do ácido 3-aminopropiónico, no seio de 6 mL de diclorometano, adicionou-se sulfato de magnésio e agitou-se a mistura durante 18 horas, à temperatura ambiente. Separou-se o sulfato de magnésio da mistura reaccional e lavou-se duas vezes com diclorometano. Após a evaporação das camadas orgânicas combinadas, voltou a dissolver-se o resíduo no seio de metanol. À solução agitada e arrefecida (0 °C), adicionou-se 227 mg (6 mmole) de boro-hidreto de sódio, em pequenas porções. Continuou-se a agitação durante 1 hora, a 0 °C.

Evaporou-se o metanol, adicionou-se água (50 mL) e extraiu-se a mistura três vezes no seio de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) e concentrou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Si02, éter de petróleo/éter = 1:1), para se obter 297 mg (31 %) do composto do título. EM m/e (%): 316,3 (M+H+, 100). b) Éster_terc-butílico_do_ácido_5-3- {2-terc- butoxicarbonilamino-2-[(2-terc-butoxicarbonil-etil)-(2-metoxinaftalen-l-il-metil)-carbamoil]-etil}-indole-1- carboxílico A uma solução de 404 mg (1 mmole) de N,1-bis(terc-butoxicarbonil)-L-triptofano, no seio de 5 mL de diclorometano, adicionou-se 202 mg (2 mmole) de N-metilmorfolina e 255 mg (1 mmole) de cloreto de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico e agitou-se a mistura durante 1,5 minutos, à temperatura ambiente, em atmosfera de árgon. Depois, adicionou-se 315 mg (1 mmole) do éster terc-butilico do ácido 3-[(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-amino]-propiónico e agitou-se a mistura durante 2 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se água (5 mL), separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa duas vezes no seio de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Si02, éter de petróleo/éter = 1:1), para se obter 454 mg (66 %) do composto do título. EM m/e (%): 702,4 (M+H+, 100) . c) (3 S)-3-(lH-Indol-3-il-metil)-1-(2-metoxi-naftalen-l-il- metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona A uma solução de 351 mg (0,5 mmole) do éster terc-butilico do ácido S-3-(2-terc-butoxicarbonilamino-2-[(2-terc-butoxicarbonil-etil)-(2-metoxinaftalen-l-il-metil)-carba-moil]-etíl}-indole-l-carboxílico, no seio de 1 mL de diclorometano, adicionou-se 1 mL do ácido trifluoroacético e agitou-se a mistura durante 2 horas, à temperatura ambiente. Evaporou-se o dissolvente e o ácido trifluoroacético a pressão reduzida e com um banho a uma temperatura de 40 °C. Depois de se secar em vácuo, dissolveu-se o resíduo no seio de 3 mL de diclorometano e adicionou-se 177 mg (1,75 mmole) de N-metilmorfolina, 96 mg (0,5 mmole) de cloridrato de N—(3— dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodi-imida e 67 mg (0,5 mmole) de 1-hidroxibenzotriazole. Agitou-se a mistura durante a noite, à temperatura ambiente. Adicionou-se água (3 mL) à mistura reaccional, separaram-se as duas fases e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação do dissolvente purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (S1O2, acetato de etilo) , para se obter 50 mg (46 %) do composto do título, sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%) : 428,6 (M+H+, 100), 450,4 (M+Na+, 60).

Exemplo 3 (3 S)-1-(2,8-Bis-trifluorometil-quinolin-4-il-metil)-3-(1H-indol-3-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona

Obteve-se 0 composto do título, com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 2, utilizando 2,8-bis (trifluorometil)-4-quinolinocarboxaldeído em vez de 2-metoxinaftaldeído na etapa da alínea a). EM m/e (%) : 535,3 (M+H+, 100).

Exemplo 4 (RS)-3-(3, 4-Dicloro-benzil)-1-naftalen-l-il-metil-[1,4] — diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do titulo com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 1, utilizando 1-aminometílnaftalina em vez de bis-3,5-trifluorometil-benzilamina na etapa da alínea a) e terc-butoxicarbonil-DL-3,4-diclorofenil-alanina em vez de terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina na etapa da alínea EM m/e (%) : 427,4 (M+H+, 100), 429, 4 (M+H+, 50).

Exemplo 5 (3S)—3— (3,4-Dicloro-benzil)-1-naftalen-l-il-metil-[1,4]-diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do titulo com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 4, utilizando terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenil-alanina em vez de terc-butoxicarbonil-DL-3,4-diclorofenil-alanina na etapa da alínea b).

Determinou-se que o composto era enantiomericamente puro (> 99 %) por CLER quirálica, utilizando uma coluna AS 180 da CIRALPAK e como padrão (RS)-3-(3,4-dicloro-benzil)-1- naftalen-l-il-metil-[1,4]diazepan-2,5-diona racémica (ver exemplo 4). EM m/e (%) : 427,4 (M+H+, 100), 429, 4 (M+H+, 60).

Exemplo 6 (3S)-3-(lH-Indol-3-il-metil)-1-naftalen-l-il-metil-[1,4]-diazepan-2,5-diona

Tratou-se uma pasta de 1,73 g (2 mmole, carga de 0,86 g) da resina beta-alanina-NH2-WANG, no seio de 50 mL de diclorometano, com 2,5 g (16 mmole) de 1-naftaldeído e 3,4 g (16 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio. Depois de se agitar a mistura durante 18 horas, à temperatura ambiente, lavou-se a resina sucessivamente com tetra-hidrofurano, água, uma solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio a 10 %, 28 água, tetra-hidrofurano, diclorometano e secou-se, para se obter 1,91 g de uma resina amarela clara.

Deixou-se uma pasta desta resina numa mistura de 45 mL diclorometano e 15 mL de dimetilformamida para aumentar de volume até 30 minutos. Depois, adicionou-se 0,82 g (6 mmole) de l-hidroxi-7-azabenzotriazole, 0,76 g (6 mmole) de di-isopropilcarbodi-imida, 2,3 g (6 mmole) de N-[ (9H-fluoren-9-il-metoxi)carbonil]-L-triptofano e 1,5 g (12 mmole) de di-isopropil-etilamina. Depois de se agitar durante 24 horas, lavou-se a resina com dimetilformamida, diclorometano, metanol, éter e secou-se. Para eliminar o grupo de protecção de N, agitou-se a resina no seio de uma solução de piperidina a 40 %, no seio de dimetilformamida (70 mL), à temperatura ambiente. Lavou-se a resina com dimetilformamida, metanol, éter e secou-se, para se obter 1,75 g de uma resina branca.

Agitou-se esta resina durante 30 minutos no seio de uma mistura de 10 mL de ácido trif luoroacético e 10 mL de diclorometano, à temperatura ambiente. Separou-se a resina da solução e lavou-se três vezes com diclorometano. Concentraram-se as camadas orgânicas combinadas a pressão reduzida. Secou-se o resíduo azeotropicamente no seio de tolueno, para se obter 0,36 g (45 %) de um produto espumoso. A uma solução de 50 mg (0,12 mmole) deste resíduo, adicionou-se 0,042 mL (0,24 mmole) de di-isopropil-etilamina, 0,038 mL (0,24 mmole) de di-isopropilcarbodi-imida e 2 mg de 4-dimetilamino-piridina. Depois de se agitar a mistura durante 18 horas, à temperatura ambiente, eliminaram-se os voláteis, adicionou-se uma solução aquosa de cloreto de amónio a 15 % e extraiu-se a mistura três vezes no seio de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentraram-se a pressão reduzida, para se obter 43 mg (90 %) de um sólido branco. EM m/e (%): 398,4 (M+H+, 100).

Exemplo 7 (3S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-3-(lH-indol-3-il-me-til)-[1,4]diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 6, utilizando bis-3,5-trifluorometil-benzilaldeido em vez de 1-naftaldeído. EM m/e (%): 484,4 (M+H+, 100) .

Exemplo 8 (3S)-3- (lH-Indol-3-il-metil)-1-(4-metoxi-naftalen-l-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 2, utilizando 4-metoxinaftaldeído em vez de 2-metoxinaftaldeído na etapa da alínea a). EM m/e (%): 428,5 (M+H+, 100), 450,4 (M+Na+, 50).

Exemplo 9 (3S)-3-Benzo[b]tiofen-3-il-metil-l-naftalen-l-il-metil-[1,4] -diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 1, utilizando 1-aminometilnaftalina em vez de bis-3,5-trifluo-rometil-benzilamina na etapa da alínea a) e terc-butoxicar-bonil-L-3-benzotienilalanina em vez de terc-butoxicarbonil-L- 3.4- diclorofenilalanina na etapa da alínea b). EMm/e (%) : 415,3 (M+H+, 100), 437,4 (M+Na+, 70).

Exemplo 10 (3S)-3-(4-Cloro-benzil)-1-naftalen-l-il-metil-[1,4]diazepan- 2.5- diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 1 utilizando 1-aminometilnaftalina em vez de bis-3,5-trifluorometil-benzilamina na etapa da alínea a) e terc-butoxicarbonil-L-4-clorofenilalanina em vez de terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina na etapa da alínea b) . EMm/e (%): 393,2 (M+H+, 100), 395,2 (M+H+, 60).

Exemplo 11 (3 S)-3-(3-Cloro-benzil)-1-naftalen-l-il-metil-[1,4]diazepan- 2.5- diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 1, utilizando 1-aminometilnaftalina em vez de bis-3,5-trifluo-rometil-benzilamina na etapa da alínea a) e terc-butoxicar- bonil-L-3-clorofenilalanina em vez de terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina na etapa da alínea b). EM m/e (%): 393,2 (M+H+, 100), 395,2 (M+H+, 50).

Exemplo 12 (3S)-1-(4-Cloro-3-trifluorometil-benzil)-3-(lH-indol-3-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 1, utilizando 4-cloro-3-(trifluorometil)-benzilamina em vez de bis-3,5-trifluorometil-benzilamina na etapa da alínea a) e N,1-bis-(terc-butoxicarbonil)-L-triptofano em vez de terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina na etapa da alínea b) . EM m/e (%) : 450,3 (M+H+, 100) 452,2 (M+H+, 30).

Exemplo 13 (RS)-3-(3,4-Dicloro-benzil)-4-metil-l-naftalen-l-il-metil-[1,4]diazepan-2,5-diona A uma solução de 214 mg (0,5 mmole) de (RS)-3-(3,4-dicloro-benzil)-1-naftalen-l-il-metil-[1,4]diazepan-2,5-di-ona, no seio de 3 mL de dimetilformamida, adicionou-se 26- mg (0,6 mmole) de uma suspensão de hidreto de sódio a 55 % em óleo mineral, à temperatura ambiente, em atmosfera de árgon. Depois de se formar uma solução clara (dentro de cerca de 20 minutos), adicionou-se 106 mg (0,75 mmole) de iodeto de metilo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, em atmosfera de árgon, durante a noite. Depois da evaporação do dissolvente em vácuo, adicionou-se água (5 mL) e extraiu-se a mistura três vezes no seio de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Si02, acetato de etilo), para se obter 129 mg (58,5 %) do composto do título, sob a forma de cristais brancos. EM m/e (%): 441,3 (M+H+, 100) 443,3 (M+H+, 50).

Exemplo 14

Cloridrato de (RS)-3-(3,4-Dicloro-benzil)-4-(2-morfolin-4-il-etil)-1-naftalen-l-il-metil-[1,4]diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do titulo com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 13, utilizando 4-(2-cloroetil)-morfolina em conjunto com uma quantidade catalítica de iodeto de potássio em vez de iodeto de metilo, seguido da formação do sal de cloridrato. EM m/e (%): 540,3 (M+H+, 100), 542,3 (M+H+, 70).

Exemplo 15 (3 S)-3-(3,4-Dicloro-benzil)-1-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 1, utilizando l-aminometil-2-metoxi-naftalina em vez de bis-3,5-trifluorometil-benzilamina na etapa da alínea a). EM m/e (%): 457,4 (M+H+, 100). 33

Exemplo 16 (3 S)-3-(3,4-Dicloro-benzil)-1-(2-metil-naftalen-l-il-metil)- [1.4] diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 1, utilizando l-aminometil-2-metil-naftalina em vez de bis-3,5-trifluorometil-benzilamina na etapa da alínea a). EM m/e (%): 441,4 (M+H+, 100).

Exemplo 17 (RS)-3-(3,4-Dicloro-benzil)-1-(2-etoxi-naftalen-l-il-metil)- [1.4] diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 1, utilizando l-aminometil-2-etoxi-naftalina em vez de bis-3,5-trifluorometil-benzilamina na etapa da alínea a) e terc-butoxícarbonil-DL-3,4-diclorofenilalanina em vez de terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina na etapa da alínea b) . EM m/e (%): 470,2 (M+H+, 100).

Exemplo 18 (RS)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-3-(2,4,5-tricloro-benzil)-[1,4]diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 1, utilizando terc-butoxicarbonil-DL-2,4,5-triclorofenilalanina em vez de terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina na etapa da alínea b). EM m/e (%) : 547,1 (M+H+, 100).

Exemplo 19 (4 S)-4-(3,4-Dicloro-benzil)-6-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-7,8-di-hidro-6H-l,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona A uma suspensão de 107 mg (0,25 mmole) de (3S)—3—(3,4 — dicloro-benzil)-1-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-[1,4]-diaze-pan-2,5-diona, no seio de 2 mL de dimetilformamida, adicionou-se 20 mg (0,5 mmole) de uma suspensão de hidreto de sódio a 55 % em óleo mineral, â temperatura ambiente, em atmosfera de árgon. Depois de se formar uma solução clara (dentro de cerca de 20 minutos), adicionou-se 85 mg (0,5 mmole) de cloridrato de bis(dimetilamino)fósforo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, em atmosfera de árgon, durante 3 horas. Adicionou-se formil-hidrazina (60 mg, 1 mmole) e agitou-se continuadamente a 130 °C, durante a noite. Após da evaporação do dissolvente em vácuo, adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio (5 mL) e extraiu-se a mistura três vezes no seio de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (SÍO2, diclorometano/metanol) , para se obter 50 mg (44,2 %) do composto do título, sob a forma de cristais brancos. EM m/e (%) : 481,3 (M+H+, 100). 35

Exemplo 20 (RS)-6-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-4-(3,4-dicloro-benzil) -7,8-di-hidro-6H-l,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 19, utilizando (RS)-1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil)-[1,4]diazepan-2,5-diona em vez de (3S)-3-(3,4-dicloro-benzil)-1-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)—[1,4]— diazepan-2,5-diona. EM m/e (%) : 535,9 (M+H+, 100) .

Exemplo 21 (RS)-6-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-4-(3,4-dicloro-benzil )-3-(2-morfolin-4-il-etil)-7,8-di-hidro-6H-l,2,3a, 6-tetra-aza-azulen-5-ona a) (RS)-1-(3,5-Bis-trífluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil) -5-tioxo-[1,4]diazepan-2-ona A uma suspensão de 2,56 g (5 mmole) de (RS)-1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil) -3- (3,4-dicloro-benzil)-[1,4]-diazepan-2,5-diona, no seio de 20 mL de tolueno, adicionou-se 1,01 g (0,25 mmole) de reagente de Lawesson e agitou-se a mistura durante 2 horas, a 120 °C.

Adicionou-se água (20 mL) e extraiu-se a mistura três vezes no seio de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) e concentraram-se, para se obter um sólido branco. Purificou-se este material e separou-se da ditioamida por cromatografia em coluna (Si02, hexano/acetato de etilo), para se obter 1,09 g (41 %) do composto do titulo. EM m/e (%): 527,1 (M+H% 100). b) (RS)-6-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-4-(3,4-dicloro-benzil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-7,8-di-hidro-6H-1,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona A uma solução de 106 mg (0,2 mmole) de (RS) -1- (3,5-bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil)-5-tioxo-[1,4] -diazepan-2-ona, no seio de 1 mL de butan-l-ol, adicionou-se 42 mg (0,24 mmole) de hidrazida do ácido 3-morfolin-4-il-propiónico. Agitou-se a mistura reaccional a 130 °C, durante a noite. Após a evaporação do dissolvente em vácuo, adicionou-se água (5 mL) e extraiu-se a mistura três vezes no seio de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgS04) e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (Si02, diclorometano/metanol = 95:5), para se obter 77 mg (59,2 %) do composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 650,0 (M+H+, 100) .

Exemplo 22 (RS)-6-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-4-(3, 4-dicloro-benzil) -3-piperidin-l-il-metil-7,8-di-hidro-6H-l,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 21, utilizando hidrazida do ácido piperidin-l-il- acético em vez de hidrazida do ácido 3-morfolin-4-il-propiónico na etapa da alínea b). EM m/e (%): 634,1 (M+H+, 100).

Exemplo 23 (RS)-6-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-4-(3,4-dicloro-benzil)-3-dimetilaminometil-7,8-di-hidro-6H-l, 2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 21, utilizando 2-(dimetilamino)aceto-hidrazida em vez de hidrazida do ácido 3-morfolin-4-il-propiónico na etapa da alínea b). EM m/e (%): 594,1 (M+H+, 100) .

Exemplo 24 (RS)-6-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-4-(3,4-dicloro-ben-zil)-3-(l-metil-piperidin-2-il)-7,8-di-hidro-6H-l,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 21, utilizando hidrazida do ácido l-metil-piperidino-2-carbo-xílico em vez de hidrazida do ácido 3-morfolin-4-il-propiónico na etapa da alínea b). EM m/e (%): 634,1 (M+H+, 100). 38

Exemplo 25 (RS)-4-(3,4-Dicloro-benzil)-6-naftalen-l-il-metil-7,8-di-hidro-6H-l,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 19, utilizando (RS)-3-(3,4-dicloro-benzil)-1-(naftalen-l-il-me-til)-[1,4]diazepan-2,5-diona em vez de (3S)-3-(3,4-dicloro-benzil) -1-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona. EM m/e (%): 451,3 (M+H+, 100).

Exemplo 26

Cloridrato de (RS)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil)-5-propilimino-[1,4]diazepa-2-ona A uma suspensão de 160 mg (0,31 mmole) de (RS)-1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil)-5-tioxo-[1,4]-diazepan-2-ona, no seio de 2 mL de dimetilformamida, adicionou-se 25 mg (0,6 mmole) de uma suspensão de hidreto de sódio a 55 % em óleo mineral, à temperatura ambiente, em atmosfera de árgon. Depois de se formar uma solução clara (dentro de cerca de 20 minutos), adicionou-se 106 mg (0,62 mmole) de cloridrato de bis(dimetilamino)fósforo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, em atmosfera de árgon, durante 3 horas. Adicionou-se propilamina (91 mg, 1,25 mmole) e agitou-se continuadamente a 50 °C, durante a noite. Após a evaporação do dissolvente em vácuo, adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio (5 mL) e extraiu-se a mistura três vezes no seio de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgSOí) e concentraram-se. Purificou-se 39 o resíduo por cromatografia em coluna (Si02, dicloro-metano/metanol = 95:5) e converteu-se no sal de cloridrato, utilizando HCl no seio de etanol, para se obter 56 mg (30 %) do composto do título, sob a forma de cristais brancos. EM m/e (%): 554,1 (M+H+, 100).

Exemplo 27 (RS)-3-(3,4-Dicloro-benzil)-5-(2-dimetilamino-etilimino)-1-naftalen-l-il-metil-[1,4]diazepan-2-ona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 26, utilizando 2-dimetilamino-etilamina em vez de propilamina. EM m/e (%) : 497,2 (M+H+, 100) .

Exemplo 28 (3S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil)-4-piridin-4-il-metil-[1,4]diazepan-2,5-diona a) Éster terc-butílico do ácido S-3-[[2-amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-propiónico A uma solução de 4,56 g (10 mmole) de 9-fluorenil-metoxicarbonil-L-3,4-diclorofenil-alanina, no seio de 50 mL de diclorometano, adicionou-se 2,02 g (20 mmole) de N-metilmorfolina e 2,55 g (10 mmole) de cloreto de bís(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico e agitou-se a mistura durante 15 minutos, à temperatura ambiente, em atmosfera de árgon.

Depois, adicionou-se 3,71 g (10 mmole) do éster terc-butilico do ácido 3-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-propiónico (ver, exemplo 1, etapa da alínea a) e agitou-se a mistura durante 2 horas, à temperatura ambiente. Adicionou-se água (50 mL) , separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa duas vezes no seio de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas e evaporaram-se e purificou-se o resíduo por filtração em coluna (Si02, hexano/acetato de etilo = 2:1). Adicionou-se a dimetilformamida, 10 mL de dietilamina e agitou-se a mistura durante 3 horas, à temperatura ambiente. Evaporou-se a dimetilformamida e a dietilamina em vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (SÍO2, acetato de etilo/amónia = 99,5:0,5), para se obter 4,82 g (82 %) do composto do título, sob a forma de um óleo incolor. EM m/e (%): 588,4 (M+H+, 100) . b) (3s)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro- benzil)-4-piridin-4-il-metil-[1,4]diazepan-2,5-diona A uma solução de 393 mg (0,67 mmole) do éster terc-butílico do ácido S-3-[[2-amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-próprio-nil]-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-amino]-propiónico, no seio de 1,2-dicloroetano, adicionou-se 71,7 mg (0,67 mmole) de carboxaldeído de 4-piridine, 80,4 mg (1,34 mmole) de ácido acético e 198 mg (0,94 mmole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio e agitou-se a mistura, à temperatura ambiente, durante a noite. Adicionou-se uma solução de bicarbonato de sódio (5 mL) e extraiu-se a mistura três vezes no seio de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (MgSOí) e concentraram-se, para se obter 370 mg de um óleo amarelo que se dissolveu no seio de uma mistura de diclorometano (1 mL) e ácido trifluoroacético (1 mL). Agitou- se a mistura reaccional durante 2 horas, à temperatura ambiente. Evaporou-se o dissolvente e o ácido trifluoro-acético a pressão reduzida. Após secagem em vácuo, dissolveu-se o resíduo no seio de 5 mL de diclorometano e 220 mg (2,18 mmole) de metilmorfolina, adicionou-se 105 mg (0,55 mmole) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodi-imida e 74 mg (0,55 mmole) de 1-hidroxibenzotriazole. Agitou-se a mistura durante a noite, à temperatura ambiente. Adicionou-se água (5 mL) à mistura reaccional, separaram-se as duas fases e secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação do dissolvente, purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (S1O2, diclorometano/metanol = 95:5), para se obter 158 mg (48 %) do composto do titulo, sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%) : 603,9 (M+H+, 100) .

Exemplo 29 (RS)-3-(3,4-Dicloro-benzil)-1-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-4-piridin-3-il-metil-[1,4]diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 28, utilizando 9-fluorenilmetoxicarbonil-DL-3,4-diclorofenilala-nina em vez de 9-fluorenilmetoxicarbonil-L-3,4-diclorofenil-alanina e o éster terc-butílico do ácido 3-[(2-metoxi-naftalen-l-il-metil) -amino]-propiónico em vez do éster terc-butílico do ácido 3-(3,5-bis-trifluorometil-benzilamino)-propiónico na etapa da alínea a) e carboxaldeído de 3-piridina em vez de carboxaldeído de 4-piridina na etapa da alínea b). EM m/e (%) : 548,1 (M+H+, 100). 42

Exemplo 30 (RS)-1- (3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-ben-zil)-4-(l-metil-piperidin-4-il)-[1,4]diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do titulo com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 28, utilizando 9-fluorenilmetoxicarbonil-DL-3,4-diclorofenilala-nina em vez de 9-fluorenilmetoxicarbonil-L-3,4-diclorofe-nilalanina na etapa da alínea a) e l-metil-4-piperidona em vez de carboxaldeído de 4-piridina na etapa da alínea b). EM m/e (%): 610,0 (M+H+, 100).

Exemplo 31 (3S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-ben-zil)-4-piridin-2-il-metil-[1,4]diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 28, utilizando carboxaldeído de 2-piridina em vez de carboxaldeído de 4-piridina na etapa da alínea b). EM m/e (%): 603,9 (M+H+, 100) .

Exemplo 32 (RS)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil)-4-piridin-4-il-metil-[1,4]diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 28, utilizando 9-fluorenilmetoxicarbonil-DL-3,4-diclorofenil-ala- nina em vez de 9-fluorenilmetoxicarbonil-L-3,4-dicloro-fenilalanina na etapa da alínea a). EM m/e (%) : 603, 9 (M+H+, 100) .

Exemplo 33 (RS)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil)-4-piridin-3-il-metil-[1,4]diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 28, utilizando 9-fluorenilmetoxicarbonil-DL-3,4-diclorofenilala-nina em vez de 9-fluorenilmetoxicarbonil-L-3,4-dicloro-fenilalanina na etapa da alínea a) e carboxaldeído de 3-piridina em vez de carboxaldeído de 4-piridina na etapa da alínea b) . EM m/e (%) : 603,9 (M+H+, 100) .

Exemplo 34 (3 S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil)-4-(lH-pirazol-3-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 28, utilizando pirazole-3-carbaldeído em vez de carboxaldeído de 4-piridina na etapa da alínea b). EM m/e (%): 593,0 (M+H+, 100). 44

Exemplo 35

Cloridrato de (3S)-1-(3,5-Bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil)-4-(2-dimetilamino-etil)-[1,4]diazepan-2,5-di-ona

Obteve-se o composto do titulo com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 28, utilizando acetaldeido de 2-dimetilamino em vez de carboxal-deído de 4-piridina na etapa da alínea b) e a formação subsequente do sal de cloridrato, utilizando HC1 no seio de etanol. EM m/e (%): 584,1 (M+H+, 100).

Exemplo 36 (RS)-3-(3,4-Dicloro-benzil)-1-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-[1,4]diazepan-2,5-diona

Obteve-se o composto do título com rendimentos comparáveis, de acordo com os processos descritos para o exemplo 1, utilizando 3,4,5-trimetoxi-benzilamina em vez de bis-3,5-trifluorometil-benzilamina na etapa da alínea a) e terc-butoxícarbonil-DL-3,4-diclorofenilalanina em vez de terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina na etapa da alínea b) . EM m/e (%): 466,1 (M+H+, 15), 181,1 (100).

Exemplo A

Fabricam-se comprimidos com a composição que se segue, da forma usual: mg/comprimido

Substância activa 5

Lactose 45

Amido de milho 15

Celulose microcristalina 34

Estearato de magnésio 1

Peso do comprimido 100

Exemplo B

Fabricam-se cápsulas com a composição que se segue: mg/cápsula

Substância activa 10

Lactose 155

Amido de milho 30

Talco 5

Peso da cápsula cheia 200

Mistura-se primeiro a substância activa, lactose e amido de milho num misturador e depois numa máquina de trituração. A mistura volta ao misturador, adiciona-se então o talco e mistura-se cuidadosamente. Enchem-se as cápsulas de gelatina dura com a mistura, por meio de uma máquina de enchimento.

Exemplo C

Fabricam-se supositórios com a composição que se segue: mg/supositório

Substância activa Massa do supositório Ϊ5~ 1285 1300

Total

Funde-se a massa do supositório num recipiente de vidro ou de aço, mistura-se cuidadosamente e arrefece-se para 45 °C. Depois, a substância activa, em pó finamente divido, é adicionada à mistura e agita-se até estar completamente dispersa. Verte-se a mistura em moldes de supositórios de dimensão apropriada, deixa-se arrefecer, retiram-se então os supositórios dos moldes e embalam-se individualmente em papel de cera ou em folha de metal.

Lisboa, 2 de Maio de 2007

Claims

REINVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral

em que os símbolos representam, independentemente um do r1, R2 outro, grupos arilo ou heteroarilo, em que o grupo heteroarilo contém um ou dois heteroátomos seleccionados entre átomos de N, 0 ou S e que os grupos arilo ou heteroarilo estão eventualmente substituídos por 1 a 3 substitu-intes, que representam, átomos de halo-géneo, grupos CF3, alcoxi inferior ou alquilo inferior; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_7, um grupo de fórmula geral - (CH2) nN (R) 2, - (CH2) n~heteroarilo ou representa um grupo -(CH2)n-heterocíclico, não aromático, heteroci-clos esses que estão eventualmente substituídos por átomos de halogéneo, grupos CF3, alcoxi Ci_7 ou alquilo Ci-7; o símbolo R4 representa um grupo =0, =N(CH2)nCH3 ou =N(CH2)nN(R)2; os símbolos Podem, em conjunto com os átomos de N e 1 R3 e R4 C aos quais estão ligados, formar o grupo de fórmula geral -CR5=N-N=; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio, um grupo de fórmula geral - (CH2) nN (R) 2, - (CH2) n“heteroarilo ou representa um grupo de fórmula geral -(CH2)n- hetero-cíclico, não aromático, heterociclos esses que estão eventualmente substituídos por átomos de halogéneo, grupos CF3, alcoxi C1-7 ou alquilo Ci-7; 0 símbolo R representa um átomo de hidroqénio ou um grupo alquilo C1-7; o símbolo n representa 0 a 3; os seus sais de adição de ácidos e as suas formas enantioméricas, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo R4 representar um grupo oxo.
3. Composto, de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo facto de os símbolos R1 e R2 representarem ambos grupos arilo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de ser (3 S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil)-[1,4]diazepano-2,5-diona, 2 (3S)-3-(3,4-dicloro-benzil)-1-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-[1,4]diazepano-2,5-diona, (3S)-3-(3,4-dicloro-benzil)-1-(2-metil-naftalen-l-il-metil)-[1,4]diazepano-2,5-diona, 3-(3,4-dicloro-benzil)-1-(2-etoxi-naftalen-l-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona, cloridrato de (RS)-1-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-3-(3,4-dicloro-benzil)-5-propilimino-[1,4]diazepan-2-ona, e (RS)-3-(3,4-dicloro-benzil)-1-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-4-piridin-3-il-metil-[1,4]diazepano-2,5-diona.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de um dos símbolos R1 ou R2 representar um grupo arilo e o outro representar um grupo heteroarilo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de ser (3 S)-3-(lH-indol-3-il-metil)-1-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-[1,4]diazepano-2,5-diona.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de os símbolos R1 e R2 representarem ambos grupos heteroarilo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de ser 3 (3S)-1-(2,8-bis-trifluorometil-quinolin-4-il-metil)-3-(lH-indol-3-il-metil)-[1,4]diazepano-2,5-diona.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os símbolos R3 e R4, em conjunto com os átomos de N e C aos quais estão ligados, formarem o grupo de fórmula geral CRS=N-N= e o símbolo R5 ter o significado descrito na reivindicação 1.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de ser (4S)—4—(3,4-dicloro-benzil)-6-(2-metoxi-naftalen-l-il-metil)-7,8-di-hidro-6H-l,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona, (RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-4-(3,4-dicloro-benzil) -7,8-di-hidro-6H-l,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona, (RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-4-(3,4-dicloro-benzil) -3-(2-morfolin-4-il-etil)-7,8-di-hidro-6H-1,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona, (RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-4-(3,4-dicloro-benzil) -3-piperidin-l-il-metil-7,8-di-hidro-6H-l,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona, (RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-benzil)-4-(3,4-dicloro-benzil) -3-dimetilaminometil-7,8-di-hidro-6H-l,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona, (RS)-6-(3,5-bís-trifluorometil-benzil)-4-(3,4-dicloro-benzil) -3-(l-metil-piperidin-2-il)-7,8-di-hidro-6H-1,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona e 4 (RS)-4-(3,4-dicloro-benzil)-6-naftalen-l-il-metil-7,8-di-hidro-6H-l,2,3a,6-tetra-aza-azulen-5-ona.
11. Medicamento, caracterizado pelo facto de conter um ou mais compostos de fórmula geral I, conforme reivindicado em uma qualquer das reivindicações 1-10 e excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
12. Medicamento, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de se destinar ao tratamento de doenças relacionadas com os antagonistas do receptor de NK-1.
13. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral I, conforme definido na reivindicação 1, processo esse caracterizado por compreender h) a ciclização de um composto de fórmula geral

para se obter um composto de fórmula geral

1-1 em que os símbolos R1 e R2 têm os significados descritos antes ou 5 1 a reacção de um composto de fórmula geral

1-1 com um composto de fórmula geral R3-X II com um composto de fórmula geral

I-2 em que os símbolos R1 a R3 têm os significados descritos antes e o símbolo X representa um átomo de halogéneo ou a ciclização de um composto de fórmula geral

III para se obter um composto de fórmula geral

em que os símbolos R1 e R2 têm os significados descritos antes ou k) a reacção de um composto de fórmula geral

IV com um composto de fórmula geral R6-NH2 V para se obter um composto de fórmula geral

em que o símbolo R6 representa um grupo de fórmula geral -(CH2)nCH3 ou -(CH2)nN(R)2 e os símbolos R1, R2, n e R têm os significados descritos antes ou R1

IV ou XX com um composto de fórmula geral R5-CON-NH2 VI para se obter um composto de fórmula geral 7 1 a reacção de um composto de fórmula geral

em que as definições dos substituintes são as descritas na reivindicação 1, ou m) a ciclização de um composto de fórmula geral

para se obter um composto de fórmula geral

em que o símbolo R3’ representa um grupo alquilo Ci-7, um grupo de fórmula geral - (CH2) n-iN (R) 2, - (CH2) n-i-heteroarilo ou um - (CH2) n-i-heterociclo não aromático,· heterociclos esses que estão eventualmente substituídos por átomos de halogéneo, grupos CF3, alcoxi Ci-v ou alquilo Ci-7; e os símbolos R1 e R2 têm os significados descritos antes ou n) a modificação de um ou mais dos substituintes R1-R3 dentro das definições dadas antes e, 8 se desejado, a conversão do composto obtido num sal de adição de ácido ou numa sua forma enantiomérica, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
14. Composto de fórmula geral I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-10, caracterizado pelo facto de se poder obter por um processo conforme reivindicado na reivindicação 13.
15. Utilização de um composto de fórmula geral I, caracterizado pelo facto de se destinar à preparação de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas com o receptor de NK-1. Lisboa, 2 de Maio de 2007