JP4060596B2 - 1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン誘導体、およびnk−1受容体アンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、一般式I:
【0002】
【化17】
【0003】
〔式中、R1、R2は、互いに独立してアリールまたはヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は、N、OまたはSから選択される1または2個のヘテロ原子を含み、該アリールまたは該ヘテロアリール基は、互いに独立してハロゲン、CF3、低級アルコキシまたは低級アルキルである1〜3個の置換基で場合により置換されており;
【0004】
R3は、水素、低級アルキル、−(CH2)nN(R)2、−(CH2)n−ヘテロアリールであるか、または複素環がハロゲン、CF3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された−(CH2)n−非芳香族複素環であり;
【0005】
R4は、=O、=N(CH2)nCH3または=N(CH2)nN(R)2であり;
【0006】
R3およびR4は、それらが結合しているNおよびC原子とともに、基−CR5=N−N=であってもよく;
【0007】
R5は、水素、−(CH2)nN(R)2、−(CH2)n−ヘテロアリールであるか、または複素環がハロゲン、CF3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された−(CH2)n−非芳香族複素環であり;
【0008】
Rは、水素または低級アルキルであり;
【0009】
nは、0、1、2または3である〕
で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩および鏡像異性形態に関する。
【0010】
式Iの化合物およびその塩は、価値ある治療特性を特徴とする。本発明の化合物は、ニューロキニン1(NK−1、サブスタンスP)受容体のアンタゴニストであることが、意外にも見出された。サブスタンスPは、タキキニンファミリーのペプチドに属する、天然に産するウンデカペプチドであって、このファミリーは、血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のためにそのように名付けられた。
【0011】
サブスタンスPに対する受容体は、Gタンパク質共役受容体のスーパーファミリーの一員である。
【0012】
サブスタンスP(NK−1)に対する神経ペプチド受容体は、哺乳動物の中枢神経系(特に脳および脊髄神経節)、循環系および末梢組織(特に十二指腸および空腸)全体に広く分布し、多様な数多くの生物学的過程の調節に関与している。
【0013】
哺乳動物のタキキニンであるサブスタンスPの中枢および末梢作用は、偏頭痛、慢性関節リウマチ、喘息および炎症性腸疾患を包含する、無数の炎症状態、ならびに嘔吐反射の仲介、およびパーキンソン病〔Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214〕や不安〔Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621〕のような中枢神経系(CNS)疾患の調整に関係している。
【0014】
タキキニン受容体アンタゴニストが、疼痛、頭痛、特に偏頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の軽減、心血管病変、浮腫、たとえば熱的傷害によって生じる浮腫、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、アレルギー性鼻炎を包含する喘息/気管支反応亢進その他の呼吸疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病を包含する胃腸の炎症性疾患、眼の損傷、および眼の炎症性疾患に有用である証拠は、「Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton, Pharmacol., 13, 23-93, 1993」に記述されている。
【0015】
ニューロキニン1受容体アンタゴニストが一定の形態の尿失禁の処置に有用であることは、「Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)」および「Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)」にさらに記載されている。
【0016】
さらに、ニューロキニン1受容体アンタゴニストは、タキキニン、特にサブスタンスPの過剰または不均衡に付随する多数の生理学的疾患の処置に向けて、開発されている。サブスタンスPが関与している状態の例は、不安、うつ病および精神病のような中枢神経系の疾患を包含する〔WO 95/16679、WO 95/18124およびWO 95/23798〕。
【0017】
ニューロキニン1受容体アンタゴニストは、さらに、運動病の処置、および治療誘発性嘔吐にも有用である。
【0018】
加えて、New England Journal of Medicine, Vol.340, No.3, 190-195, 1999には、選択的ニューロキニン1受容体アンタゴニストによるシスプラチン誘発性嘔吐の軽減が記載されている。
【0019】
さらに、US 5,972,938は、タキキニン受容体、たとえばNK−1受容体アンタゴニストの投与によって精神免疫学的障害または心身障害を治療する方法が記載されている。
【0020】
ニューロキニン1受容体アンタゴニストが一定の形態の尿失禁に有用であることは、〔Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)〕および〔Eur. J. Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)〕にさらに記載されている。
【0021】
NK−1受容体アンタゴニストは、外傷性脳損傷の治療にも有益な効果を有することが報告されている〔International Tachykinin Conference 2000 in La Grande Motte, France, October 17-20, 2000での、「Neurokinin 1 (NK-1) Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Brain Injury」(著者:A.J. Nimmo, C.J. Bennett, X. Hu, I. Cernak, R. Vink)と題する、Nimmo教授による口頭開示〕。
【0022】
式Iの化合物は、そのプロドラッグの形態で用いることもできる。例は、エステル、N−オキシド、リン酸エステル、グリコアミドエステル、グリセリド包合体などである。プロドラッグは、本発明の化合物の価値に、吸収、分布の際の薬物動力学、および脳への輸送における利点を与えることがある。
【0023】
本発明の目的は、式Iの化合物、薬学的に許容され得るその塩、それらの鏡像異性形態、上記化合物の製造、それらを含有する医薬、およびそれら医薬の製造、ならびに疾病、特に前記に言及した種類の疾病および疾患の制御または予防、あるいは対応する医薬の製造に上記化合物を用いることである。
【0024】
本発明による最も好適な適応は、中枢神経系の障害、たとえばある種の抑うつ性障害または嘔吐の、NK−1受容体アンタゴニストの投与による治療または予防を包含するそれらである。主要なうつのエピソードは、一日の大半にわたり、かつほとんど毎日、抑うつの気分、またはすべてのか、もしくはほとんどすべての活動への関心もしくは快楽の喪失のいずれかがその間に存在する、少なくとも2週間の期間であるとして定義されている。
【0025】
本明細書の記載に用いられる一般的用語の下記の定義は、問題の用語が単独で出現するか、または組み合わせて出現するかに係わらず、該当する。
【0026】
本明細書に用いられる限りで、用語「低級アルキル」は、1〜7個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを意味する。
【0027】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上に定義されたとおりであり、かつ酸素原子を介して結合された基を意味する。
【0028】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。
【0029】
用語「アリール」は、たとえば、1〜3個の置換基、たとえばハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシで場合により置換されていてもよい、フェニルもしくはナフチルを意味する。
【0030】
用語「ヘテロアリール」は、たとえば、下記の複素環:ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、イソキノリル、イソチアゾリルまたはキノリニルを意味する。好ましいのは、ピリジル、キノリニル、インドリル、ベンゾチエニルおよびピラゾリルである。
【0031】
用語「非芳香族複素環」は、たとえば、下記の基:モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルを意味する。好適な基は、モルホリニルおよびピペリジニルである。
【0032】
用語「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、無機および有機酸、たとえば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【0033】
例示的な好ましいものは、R4がオキソ基であり、R1およびR2がともにアリールである化合物であって、たとえば下記の化合物である:
【0034】
(3S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン、
(3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン、
(3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メチルナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−エトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
塩酸(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−5−プロピルイミノ−〔1,4〕ジアゼパン−2−オン、および
(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−4−ピリジン−3−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン。
【0035】
さらに好ましいのは、R4がオキソ基であり、R1またはR2の一方がアリールであり、他方がヘテロアリールである化合物である。
【0036】
そのような化合物の一例は、
(3S)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
である。
【0037】
さらに好ましいのは、R4がオキソ基であり、R1およびR2が、ともに、ヘテロアリールである、化合物、たとえば下記の化合物である:
(3S)−1−(2,8−ビス−トリフルオロメチルキノリン−4−イルメチル)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン。
【0038】
さらに好ましいのは、R3およびR4が、それらが結合しているNおよびC原子とともに、基−CR5=N−N=であり、R5が上記の意味を有する、化合物である。
【0039】
そのような化合物の例は、
(4S)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ピペリジン−1−イルメチル−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ジメチルアミノメチル−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(1−メチルピペリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、および
(RS)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−6−ナフタレン−1−イルメチル−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン
である。
【0040】
式Iの本化合物、および薬学的に許容され得るその塩は、当該技術分野に公知の方法によって、たとえば、下記の方法によって製造することができて、該方法は、
【0041】
(a)式XIV:
【0042】
【化18】
【0043】
で示される化合物を環化して、式I−1:
【0044】
【化19】
【0045】
で示される化合物を得る工程〔上式中、R1およびR2は、上に示された意味を有する〕、または
【0046】
(b)式I−1:
【0047】
【化20】
【0048】
で示される化合物を式II:
【0049】
【化21】
【0050】
で示される化合物と反応させて、式I−2:
【0051】
【化22】
【0052】
で示される化合物を得る工程〔上式中、R1〜R3は、上に示された意味を有し、Xは、ハロゲンである〕、または
【0053】
(c)式III:
【0054】
【化23】
【0055】
で示される化合物を環化して、式I−1:
【0056】
【化24】
【0057】
で示される化合物を得る工程〔上式中、R1およびR2は、上に示された意味を有する〕、または
【0058】
(d)式IV:
【0059】
【化25】
【0060】
で示される化合物を式V:
【0061】
【化26】
【0062】
で示される化合物と反応させて、式I−3:
【0063】
【化27】
【0064】
で示される化合物を得る工程〔式中、R6は、−(CH2)nCH3または−(CH2)nN(R)2であり、R1、R2、nおよびRは、上に示されている〕、または
【0065】
(e)式IVもしくはXX:
【0066】
【化28】
【0067】
で示される化合物を式VI:
【0068】
【化29】
【0069】
で示される化合物と反応させて、式I−4:
【0070】
【化30】
【0071】
で示される化合物を得る工程〔上式中、置換基の定義は、上に示されている〕、または
【0072】
(f)式VII:
【0073】
【化31】
【0074】
で示される化合物を環化して、式I−5:
【0075】
【化32】
【0076】
で示される化合物を得る工程〔上式中、R3 ′は、低級アルキル、−(CH2)n-1N(R)2、−(CH2)n-1−ヘテロアリールであるか、または複素環がハロゲン、CF3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された、−(CH2)n-1−非芳香族複素環であり、R1およびR2は、上に記載されている〕、または
【0077】
(g)一つまたはそれ以上の置換基R1〜R3を、上に示された定義内で修飾する工程と、
【0078】
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩、またはその鏡像異性形態へと転換する工程と
を含む。
【0079】
下記のスキーム1〜4は、式Iの化合物を製造する方法を、より詳しく説明する。出発材料は、公知化合物であるか、または当該技術分野に公知の方法に従って製造してもよい。
【0080】
これらのスキームでは、下記の略号が用いられている:
BOP−Cl:ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物、
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド、
NMM:N−メチルモルホリン、
DIPEA:N−エチルジイソプロピルアミン、
TFA:トリフルオロ酢酸、
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド、
Fmoc:〔(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル〕、
HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール。
【0081】
【化33】
【0082】
置換基の定義は、上に記載されている。
【0083】
【化34】
【0084】
置換基は、上に記載されている。
【0085】
【化35】
【0086】
R1、R2およびR5は、上に記載されており、R6は、−(CH2)nCH3または−(CH2)nN(R)2であり、Rは、水素または低級アルキルであり、nは、0〜3である。
【0087】
【化36】
【0088】
R1およびR2は、上に記載されており、R3 ′は、低級アルキル、−(CH2)n-1N(R)2、−(CH2)n-1−ヘテロアリールであるか、または複素環がハロゲン、CF3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された−(CH2)n-1−非芳香族複素環である。
【0089】
スキーム1に従って、例1〜5、および8〜18の化合物は、下記のとおりに製造されている:
【0090】
R2が、たとえば3,5−トリフルオロメチルフェニル、ナフタレン−1−イル、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、2−メトキシナフタレン−1−イル、2−メチルナフタレン−1−イルまたは2−エトキシナフタレン−1−イルである、式IXの化合物を、約70℃の式VIIIのtert−ブチルアクリレートのエタノール溶液に加える。得られた液体を、さらに、R1が、たとえば3,4−ジクロロフェニル、ベンゾ〔b〕チオフェン−3−イル、4−クロロフェニル、3−クロロフェニル、インドール−3−イルまたは2,4,5−トリクロロフェニルであってもよい、式XIIIの化合物、ならびにN−メチルモルホリン(NMM)およびビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物(BOP−Cl)をジクロロメタン中に含有する溶液に溶解する。この混合物を、室温で約2時間撹拌する。乾燥した後、残渣に、NMM、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド(EDC)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド(EDC)を加えて、式I−1の化合物を得る。
【0091】
さらに、スキーム1によれば、式I−1の化合物の水素原子を、置換基R3で置き換えてよくて、この方法は、例13および14に下記のとおりに記載されている:DMF中の式I−1の化合物の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウムの懸濁液を、アルゴン下、室温で加える。次いで、式IIの化合物、たとえばヨウ化メチル、または4−(2−クロロエチル)モルホリンを加えて、式I−2の化合物を得る。
【0092】
スキーム1によれば、式Xの化合物は、さらに、例2a、3および8に記載された方法によって得てもよい。式XIの化合物、たとえば2−メトキシナフトアルデヒド、2,8−ビス(トリフルオロメチル)−4−キノリンカルボキシアルデヒドまたは4−メトキシナフトアルデヒドを、ジクロロメタンに溶解する。冷却した(0℃)溶液に、ホウ水素化ナトリウムを加え、約1時間撹拌する。残渣を精製して、式Xの化合物を得る。
【0093】
スキーム2によれば、例6および7が製造される。これらの方法は、固相合成である。ジクロロメタン中のβ−アラニン−NH2−WANG樹脂のスラリーを、式XIの化合物、たとえば1−ナフトアルデヒドまたはビス−3,5−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで処理する。樹脂を、テトラヒドロフラン、水、10%の炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで洗浄する。この樹脂のスラリーを、約30分間膨潤させる。次いで、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、N〔(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル〕−L−トリプトファン(Fmoc−L−トリプトファン)およびジイソプロピルエチルアミンを加える。樹脂を洗浄した後、N−保護基を、室温にてジメチルホルムアミド中のピペリジンの溶液を加えることによって除去する。次いで、樹脂を約30分間、トリフルオロ酢酸(TFA)およびジクロロメタンの混合物中で撹拌する。有機相を濃縮し、共沸乾燥した後、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、DICおよび4−ジメチルアミンピリジンを加える。混合物を撹拌し、揮発物を除去する。式I−1の化合物が得られる。
【0094】
スキーム3は、式I−3およびI−4の化合物、特に例19〜27に記載されたそれの製造を説明している。スキーム3によれば、式I−1の化合物、たとえば、(3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン、(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオンまたは(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(ナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオンを、ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、鉱油中の水素化ナトリウムの懸濁液を、室温で加える。清澄な溶液の形成後、ビス(ジメチルアミノ)ホスホロクロリデート(IV)を加える。反応混合物を、撹拌し、次いで対応する式VIのヒドラジンを加えて、式I−4の化合物を得る。式I−4の化合物を得るための代替的な方法は、式I−1の化合物とLawesson試薬との反応である。得られたジチオアミドを、カラムクロマトグラフィーによって分離し、対応するヒドラジドを、上記のとおり加えて、式I−4の所望の化合物を得た。
【0095】
さらに、スキーム3によれば、式IVの化合物を、式Vのアミン誘導体と反応させることによって、式I−3の化合物が得られる。式V中のR6は、−(CH2)nCH3または基−(CH2)nN(R)2であり、Rは、低級アルキルまたは水素であり、nは、0〜3である。反応は、約50℃で実施する。
【0096】
反応スキーム4によれば、式I−5の化合物が得られる。方法の工程は、例28〜36に、より詳しく説明されている。式XXIの化合物、たとえば9−フルオロメチルオキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンを、ジクロロメタン、NMMおよびBOP−Clの溶液に懸濁させる。次いで、式Xの化合物、たとえば3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ)プロピオン酸tert−ブチルエステルを加えて、式XXIIの化合物を得る。1,2−ジクロロエタン中の式XXIIの化合物の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で、対応するアルデヒドを加えて、式VIIの化合物を得、次いで、これをTFA、NMM、EDCおよびHOBTで環化して、式I−5の対応する化合物を得る。
【0097】
塩形成は、それ自体は公知であり、いかなる当業者にも一般的である方法に従って、室温で実施される。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩などが、そのような塩の例である。
【0098】
前記のとおり、式Iの化合物、および薬学的に使用できる付加塩は、価値ある薬理学的特性を保有する。本発明の化合物は、ニューロキニン1(NK−1、サブスタンスP)受容体のアンタゴニストである。
【0099】
これらの化合物を、以下に示す試験に従って調べた。
【0100】
試験化合物のNK1受容体に対する親和性を、ヒトNK1受容体を(セムリキウイルス発現ベクター系を用いて)感染させたCHO細胞内の、〔3H〕サブスタンスPで放射性標識した(最終濃度:0.6nM)、ヒトNK1受容体で評価した。BSA(0.04%)、ロイペプチン(8μg/ml)、MnCl2(3mM)およびホスホラミドン(2μM)を含有するHEPES緩衝液(50mM、pH7.4)中で、結合アッセーを実施した。結合アッセーは、膜懸濁液250μl(1.25x105細胞/アッセー管)、置換剤の緩衝液0.125μl、および〔3H〕サブスタンスP125μlからなった。置換曲線を、化合物の少なくとも7通りの濃度によって決定した。アッセー管を、室温で60分間温置し、その時間の後に、管の内容を、予めPEI(0.3%)に60分間浸漬したGF/Cフィルター越しに、減圧下で迅速に濾過して、HEPES緩衝液(50mM、pH7.4、2mlx2)で洗浄した。フィルターに保持された放射能を、シンチレーション計数によって測定した。アッセーは、すべて、少なくとも二つの別個の実験で三重にして実施した。
【0101】
NK−1受容体との、pKiとして示される親和性は、好適な化合物について8.00〜9.00の範囲内にあった。
【0102】
下表に、好適化合物のいくつかの比活性のデータを示す:
【0103】
【表1】
【0104】
式Iの化合物はもとより、薬学的に使用できるその酸付加塩も、たとえば医薬品の形態で、医薬として用いることができる。この医薬品は、たとえば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤または懸濁剤の形態で、経口的に投与することができる。しかし、投与は、たとえば坐薬の形態で経直腸的にか、またはたとえば注射液の形態で、非経口的に実施することもできる。
【0105】
式Iの化合物、および薬学的に使用できるその酸付加塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の製造のための、薬学的に不活性である無機もしくは有機賦形剤ととも加工することができる。乳糖、トウモロコシ澱粉もしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等々を、たとえば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような賦形剤として用いることができる。
【0106】
軟ゼラチンカプセル剤に適する賦形剤は、たとえば、植物油、蝋、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【0107】
溶液およびシロップ剤の製造に適する賦形剤は、たとえば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖等である。
【0108】
注射液に適する賦形剤は、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【0109】
坐薬に適する賦形剤は、たとえば、天然もしくは硬化油、蝋、脂肪、半固体もしくは液体ポリオール等である。
【0110】
その上、この医薬品は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化防止剤を含有することができる。さらにこの医薬品はその他の治療的価値のある物質を含有することもできる。
【0111】
投与量は、広い限度内で変えることができ、当然、個々の症例のそれぞれにおける個別的必要条件に合わせることになる。一般的には、経口投与の場合、一人あたり約10〜1,000mgの一般式Iの化合物という1日投与量が、適切であると思われるが、上記の上限は、必要なときには超過することもできる。
【0112】
下記の実施例は、本発明を、それを限定することなく例示する。温度は、すべて、摂氏で示される。
【0113】
例1
(3S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
(a)3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ)プロピオン酸tert−ブチルエステル
エタノール中のアクリル酸tert−ブチル641mg(5mmol)の溶液に、ビス−3,5−トリフルオロメチルベンジルアミン1.22g(5mmol)を加えた。溶液を、70℃で24時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/エーテル=1:1)によって精製して、標記化合物1.255g(67.5%)を、無色の液体として得た。
MSm/e(%):372.2(M+H+、50)、316.2(M−C4H7)。
【0114】
(b)S−3−〔(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピオニル)アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン5ml中のtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニン335mg(1mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン202mg(2mmol)およびビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物255mg(1mmol)を加え、混合物を、アルゴン下、室温で15分間撹拌した。次いで、3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ)プロピオン酸tert−ブチルエステル371mg(1mmol)を加え、混合物を、室温で2時間撹拌した。水(5ml)を加え、有機層を分離させ、水層を、ジクロロメタンで2回抽出した。併せた有機層を、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/エーテル=1:1)によって精製して、標記化合物454mg(66%)を得た。
MSm/e(%):688(M+H+、100)、690(M+H+、40)。
【0115】
(c)(3S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
ジクロロメタン2ml中のS−3−〔(3,5−ビストリフルオロメチルベンジル)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピオニル)アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル344mg(0.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸2mlを加え、混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を、減圧下で蒸発させた。減圧下で乾燥した後、残渣をジクロロメタン3mlに溶解し、N−メチルモルホリン177mg(1.75mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド96mg(0.5mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール67mg(0.5mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。水(3ml)を反応混合物に加え、2相を分離させ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル)によって精製して、標記化合物80mg(43%)を白色固体として得た。
MSm/e(%):554.1(M+CH3CN+H+、100)、556.2(M+CH3CN+H+、60)。
【0116】
例2
(3S)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
(a)3−〔(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン6ml中の2−メトキシナフトアルデヒド0.559g(3mmol)、および3−アミノプロピオン酸tert−ブチルエステル0.436g(3mmol)の溶液に、硫酸マグネシウムを加え、混合物を、室温で18時間振盪した。硫酸マグネシウムを反応混合物から分離させ、ジクロロメタンで2回洗浄した。併せた有機層を蒸発させた後、残渣をメタノールに再溶解した。撹拌し、冷却(0℃)した溶液に、ホウ水素化ナトリウム227mg(6mmol)を小量ずつ加えた。撹拌を、0℃で1時間継続した。メタノールを蒸発させ、水(50ml)を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/エーテル=1:1)によって精製して、標記化合物297mg(31%)を得た。
MSm/e(%):316.3(M+H+、100)。
【0117】
(b)S−3−{2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−〔(2−tert−ブトキシカルボニルエチル)−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)カルバモイル〕エチル}インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン5ml中のN,1−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−L−トリプトファン404mg(1mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン202mg(2mmol)、およびビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物255mg(1mmol)を加え、混合物を、アルゴン下、室温で15分間撹拌した。次いで、3−〔(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル315mg(1mmol)を加え、混合物を、室温で2時間撹拌した。水(5ml)を加え、有機層を分離させ、水層を、ジクロロメタンで2回抽出した。併せた有機層を、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/エーテル=1:1)によって精製して、標記化合物454mg(66%)を得た。
MSm/e(%):702.4(M+H+、100)。
【0118】
(c)(3S)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
ジクロロメタン1ml中のS−3−{2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−〔(2−tert−ブトキシカルボニルエチル)−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)カルバモイル〕エチル}インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル351mg(0.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸1mlを加え、混合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を、減圧下、40℃の浴温で蒸発させた。減圧下で乾燥した後、残渣をジクロロメタン3mlに溶解し、N−メチルモルホリン177mg(1.75mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド96mg(0.5mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール67mg(0.5mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。水(3ml)を反応混合物に加え、2相を分離させ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル)によって精製して、標記化合物50mg(46%)を白色固体として得た。
MSm/e(%):428.6(M+H+、100)、450.4(M+Na+、60)。
【0119】
例3
(3S)−1−(2,8−ビス−トリフルオロメチルキノリン−4−イルメチル)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例2について記載した手順に従い、工程(a)で2−メトキシナフトアルデヒドに代えて、2,8−ビス(トリフルオロメチル)−4−キノリンカルボキシアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):535.3(M+H+、100)。
【0120】
例4
(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−ナフタレン−1−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、1−アミノメチルナフタリンを、また工程(b)でtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−DL−3,4−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):427.4(M+H+、100)、429.4(M+H+、50)。
【0121】
例5
(3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−ナフタレン−1−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例4について記載した手順に従い、工程(b)でtert−ブトキシカルボニル−DL−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
【0122】
この化合物は、CHIRALPAK AS180というカラム、および標準としてラセミ体の(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−ナフタレン−1−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン(例4を参照されたい)を用いたキラルHPLCによって、鏡像異性的に純粋であることが決定された。
MSm/e(%):427.4(M+H+、100)、429.4(M+H+、60)。
【0123】
例6
(3S)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−1−ナフタレン−1−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
ジクロロメタン50ml中のβ−アラニン−NH2−WANG樹脂1.73g(2mmol、装荷0.86g)のスラリーを、1−ナフトアルデヒド2.5g(16mmol)、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム3.4g(16mmol)で処理した。混合物を、室温で18時間振盪した後、樹脂を、テトラヒドロフラン、水、10%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンで逐次洗浄し、乾燥して、淡黄色の樹脂1.91gを得た。
【0124】
ジクロロメタン45mlおよびジメチルホルムアミド15mlの混合物中の、この樹脂のスラリーを、30分間膨潤させた。次いで、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール0.82g(6mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド0.76g(6mmol)、N−〔(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル〕−L−トリプトファン2.3g(6mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン1.5g(12mmol)を加えた。24時間振盪した後、樹脂を、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、エーテルで洗浄し、乾燥した。N−保護基を除去するために、樹脂を、室温にてジメチルホルムアミド中のピペリジンの40%溶液(70ml)中で撹拌した。樹脂を、ジメチルホルムアミド、メタノール、エーテルで洗浄して、帯黄白色の樹脂1.75gを得た。
【0125】
この樹脂を、室温にてトリフルオロ酢酸10mlおよびジクロロメタン10mlの混合物中で30分間撹拌した。樹脂を、溶液から分離させ、ジクロロメタンで3回洗浄した。併せた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、トルエンとともに共沸乾燥して、泡状生成物0.36g(45%)を得た。
【0126】
この残渣50mg(0.12mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.042ml(0.24mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド0.038ml(0.24mmol)、および4−ジメチルアミノピリジン2mgを加えた。混合物を室温で18時間撹拌した後、揮発物を除去し、15%塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を、ジクロロメタンで3回抽出した。併せた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、帯黄白色の固体43mg(90%)を得た。
MSm/e(%):398.4(M+H+、100)。
【0127】
例7
(3S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例6について記載した手順に従い、1−ナフトアルデヒドに代えて、ビス−3,5−トリフルオロメチルベンジルアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):484.4(M+H+、100)。
【0128】
例8
(3S)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−1−(4−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例2について記載した手順に従い、工程(a)で2−メトキシナフトアルデヒドに代えて、4−メトキシナフトアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):428.5(M+H+、100)、450.4(M+Na+、50)。
【0129】
例9
(3S)−3−ベンゾ〔b〕チオフェン−3−イルメチル−1−ナフタレン−1−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、1−アミノメチルナフタリンを、また工程(b)でtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−L−3−ベンゾチエニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):415.3(M+H+、100)、437.4(M+Na+、70)。
【0130】
例10
(3S)−3−(4−クロロベンジル)−1−ナフタレン−1−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、1−アミノメチルナフタリンを、また工程(b)でtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−L−4−クロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):393.2(M+H+、100)、395.2(M+H+、50)。
【0131】
例11
(3S)−3−(3−クロロベンジル)−1−ナフタレン−1−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、1−アミノメチルナフタリンを、また工程(b)でtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−L−3−クロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):393.2(M+H+、100)、395.2(M+H+、50)。
【0132】
例12
(3S)−1−(4−クロロ−3−トリフルオロメチルベンジル)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを、また工程(b)でtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、N,1−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−L−トリプトファンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):450.3(M+H+、100)、452.2(M+H+、30)。
【0133】
例13
(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−4−メチル−1−ナフタレン−1−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
ジメチルホルムアミド3ml中の(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−ナフタレン−1−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン214mg(0.5mmol)の溶液に、鉱油中の55%水素化ナトリウム懸濁液26mg(0.6mmol)を、アルゴン下、室温で加えた。清澄な溶液が(約20分以内に)形成された後、ヨウ化メチル106mg(0.75mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、水(5ml)を加え、混合物を、酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル)によって精製して、標記化合物129mg(58.5%)を白色固体として得た。
MSm/e(%):441.3(M+H+、100)、443.3(M+H+、50)。
【0134】
例14
塩酸(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1−ナフタレン−1−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例13について記載した手順に従い、ヨウ化メチルに代えて、4−(2−クロロエチル)モルホリンを、触媒量のヨウ化カリウムとともに用いた後、塩酸塩を形成して、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):540.3(M+H+、100)、542.3(M+H+、70)。
【0135】
例15
(3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、1−アミノメチル−2−メトキシナフタリンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):457.4(M+H+、100)。
【0136】
例16
(3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メチルナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、1−アミノメチル−2−メチルナフタリンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):441.4(M+H+、100)。
【0137】
例17
(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−エトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、1−アミノメチル−2−エトキシナフタリンを、また工程(b)でtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えてtert−ブトキシカルボニル−DL−3,4−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):470.2(M+H+、100)。
【0138】
例18
(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(2,4,5−トリクロロベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例1について記載した手順に従い、工程(b)でtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−DL−2,4,5−トリクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):547.1(M+H+、100)。
【0139】
例19
(4S)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン
ジメチルホルムアミド2ml中の(3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン107mg(0.25mmol)の懸濁液に、鉱油中の55%水素化ナトリウム懸濁液20mg(0.5mmol)を、アルゴン下、室温で加えた。清澄な溶液が(約20分以内に)形成された後、ビス(ジメチルアミノ)ホスホロクロリデート85mg(0.5mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で3時間撹拌した。ホルミルヒドラジン(60mg、1mmol)を加え、撹拌を130℃で終夜継続した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液(5ml)を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール)によって精製して、標記化合物50mg(44.2%)を白色結晶として得た。
MSm/e(%):481.3(M+H+、100)。
【0140】
例20
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン
例19について記載した手順に従い、(3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオンに代えて、(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):535.9(M+H+、100)。
【0141】
例21
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン
(a)(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−5−チオキソ〔1,4〕ジアゼパン−2−オン
トルエン20ml中の(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン2.56g(5mmol)の懸濁液に、Lawesson試薬1.01g(0.25mmol)を加え、混合物を120℃で2時間撹拌した。水(20ml)を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、白色固体を得た。この材料を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル)によってジチオアミドから精製かつ分離して、標記化合物1.09g(41%)を得た。
MSm/e(%):527.1(M−H+、100)。
【0142】
(b)(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン
ブタン−1−オール1ml中の(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−5−チオキソ〔1,4〕ジアゼパン−2−オン106mg(0.2mmol)の溶液に、3−モルホリン−4−イルプロピオン酸ヒドラジド42mg(0.24mmol)を加えた。反応混合物を、130℃で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、水(5ml)を加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=95:5)によって精製して、標記化合物77mg(59.2%)を明黄色の固体として得た。
MSm/e(%):650.0(M+H+、100)。
【0143】
例22
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ピペリジン−1−イルメチル−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン
例21について記載した手順に従い、工程(b)で3−モルホリン−4−イルプロピオン酸ヒドラジドに代えて、ピペリジン−1−イル酢酸ヒドラジドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):634.1(M+H+、100)。
【0144】
例23
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ジメチルアミノメチル−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン
例21について記載した手順に従い、工程(b)で3−モルホリン−4−イルプロピオン酸ヒドラジドに代えて、2−(ジメチルアミノ)アセトヒドラジドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):594.1(M+H+、100)。
【0145】
例24
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(1−メチルピペリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン
例21について記載した手順に従い、工程(b)で3−モルホリン−4−イルプロピオン酸ヒドラジドに代えて、1−メチルピペリジン−2−カルボン酸ヒドラジドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):634.1(M+H+、100)。
【0146】
例25
(RS)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−6−ナフタレン−1−イルメチル−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン
例19について記載した手順に従い、(3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオンに代えて、(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(ナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):451.3(M+H+、100)。
【0147】
例26
塩酸(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−5−プロピルイミノ−〔1,4〕ジアゼパン−2−オン
ジメチルホルムアミド2ml中の(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−5−チオキソ−〔1,4〕ジアゼパン−2−オン160mg(0.31mmol)の懸濁液に、鉱油中55%の水素化ナトリウム懸濁液25mg(0.6mmol)を、アルゴン下、室温で加えた。清澄な溶液が(約20分以内に)形成された後、ビス(ジメチルアミノ)ホスホロクロリデート106mg(0.62mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で3時間撹拌した。プロピルアミン(91mg、1.25mmol)を加え、撹拌を50℃で終夜継続した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液(5ml)を加え、混合物を、酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=95:5)によって精製し、エタノール中のHClを用いて、塩酸塩へと転換して、標記化合物56mg(30%)を白色結晶として得た。
MSm/e(%):554.1(M+H+、100)。
【0148】
例27
(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−5−(2−ジメチルアミノエチルイミノ)−1−ナフタレン−1−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2−オン
例26について記載した手順に従い、プロピルアミンに代えて、2−ジメチルアミノエチルアミンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):497.2(M+H+、100)。
【0149】
例28
(3S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−4−ピリジン−4−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
(a)S−3−〔〔2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピオニル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン50ml中の9−フルオレニルメトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニン4.56g(10mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン2.02g(20mmol)およびビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物2.55g(10mmol)を加え、混合物を、アルゴン下、室温で15分間撹拌した。次いで、3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ)プロピオン酸tert−ブチルエステル(例1の工程(a)を参照されたい)3.71g(10mmol)を加え、混合物を、室温で2時間撹拌した。水(50ml)を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。併せた有機層を乾燥かつ蒸発させ、残渣をカラム濾過(SiO2、ヘキサン/酢酸エチル=2:1)によって精製した。ジメチルホルムアミドに、ジエチルアミン10mlを加え、混合物を、室温で3時間撹拌した。減圧下でジメチルホルムアミドおよびジエチルアミンを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル/アンモニア=99.5:0.5)によって精製して、標記化合物4.82g(82%)を無色の油として得た。
MSm/e(%):588.4(M+H+、100)。
【0150】
(b)(3S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−4−ピリジン−4−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
1,2−ジクロロエタン中のS−3−〔〔2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピオニル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル393mg(0.67mmol)の溶液に、4−ピリジンカルボキシアルデヒド71.7mg(0.67mmol)、酢酸80.4mg(1.34mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム198mg(0.94mmol)を加え、混合物を、室温で終夜撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液(5ml)を加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。併せた有機層を、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、黄色の油370mgを得て、これを、ジクロロメタン(1ml)およびトリフルオロ酢酸(1ml)の混合物に溶解した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸を蒸発させた。減圧下で乾燥した後、残渣を、ジクロロメタン5mlに溶解し、N−メチルモルホリン220mg(2.18mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド105mg(0.55mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール74mg(0.55mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。水(5ml)を反応混合物に加え、2相を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタノール=95:5)によって精製して、標記化合物158mg(48%)を白色固体として得た。
MSm/e(%):603.9(M+H+、100)。
【0151】
例29
(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−4−ピリジン−3−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例28について記載した手順に従い、工程(a)で9−フルオレニルメトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、9−フルオレニルメトキシカルボニル−DL−3,4−ジクロロフェニルアラニンを、また3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ)プロピオン酸tert−ブチルエステルに代えて、3−〔(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステルを、さらに工程(b)で4−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、3−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):548.1(M+H+、100)。
【0152】
例30
(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例28について記載した手順に従い、工程(a)で9−フルオレニルメトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、9−フルオレニルメトキシカルボニル−DL−3,4−ジクロロフェニルアラニンを、また工程(b)で4−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、1−メチル−4−ピペリドンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):610.0(M+H+、100)。
【0153】
例31
(3S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−4−ピリジン−2−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例28について記載した手順に従い、工程(b)で4−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、2−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):603.9(M+H+、100)。
【0154】
例32
(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−4−ピリジン−4−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例28について記載した手順に従い、工程(a)で9−フルオレニルメトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、9−フルオレニルメトキシカルボニル−DL−3,4−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):603.9(M+H+、100)。
【0155】
例33
(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−4−ピリジン−3−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例28について記載した手順に従い、工程(a)で9−フルオレニルメトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、9−フルオレニルメトキシカルボニル−DL−3,4−ジクロロフェニルアラニンを、また工程(b)で4−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、3−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):603.9(M+H+、100)。
【0156】
例34
(3S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例28について記載した手順に従い、工程(b)で4−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、ピラゾール−3−カルボアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):593.0(M+H+、100)。
【0157】
例35
(3S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−4−(2−ジメチルアミノエチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン;塩酸塩
例28について記載した手順に従い、工程(b)で4−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、2−ジメチルアミノアセトアルデヒドを用い、その後、エタノール中のHClを用いて、塩酸塩を形成して、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):584.1(M+H+、100)。
【0158】
例36
(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン
例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロメチルベンジルアミンに代えて、3,4,5−トリメトキシベンジルアミンを用い、また工程(b)でtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−DL−3,4−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。
MSm/e(%):466.1(M+H+、15)、181.1(100)。
【0159】
例A
下記の組成の錠剤を、通常の方法で製造した:
【0160】
例B
下記の組成のカプセル剤を製造した:
【0161】
活性物質、乳糖およびトウモロコシ澱粉を、初めにミキサー内で、次いで粉砕機内で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクをこれに加え、完全に混合した。混合物を、機械によって硬ゼラチンカプセルに充填した。
【0162】
例C
下記の組成の坐薬を製造した:
【0163】
坐薬用賦形剤を、ガラスまたは鋼の容器内で融解させ、完全に混合し、45℃に冷却した。このとき、これに微粉末化した活性物質を加え、完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐薬の型に注ぎ込み、放置して冷却し、次いで、坐薬を型から取り出し、蝋紙または金属箔で個別に包装した。
Claims (18)
- 一般式I:
R3は、水素、C1-7−アルキル、(CH2)nN(R)2、(CH2)n−ヘテロアリールであるか、あるいは複素環が非置換であるかまたはハロゲン、CF3、C1-7−アルコキシもしくはC1-7−アルキルで置換された(CH2)n−非芳香族複素環であり;
R4は、O、N(CH2)nCH3またはN(CH2)nN(R)2であり;
R3およびR4は、それらが結合しているNおよびC原子とともに、基CR5=N−Nであってもよく;
R5は、水素、(CH2)nN(R)2、(CH2)n−ヘテロアリールであるか、あるいは複素環が非置換であるかまたはハロゲン、CF3、C1-7−アルコキシもしくはC1-7−アルキルで置換された(CH2)n−非芳香族複素環であり;
Rは、水素またはC1-7−アルキルであり;
nは、0、1、2または3であり、
ここで、用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し、
用語「ヘテロアリール」は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、イソキノリル、イソチアゾリルまたはキノリニルを意味し、
用語「非芳香族複素環」は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルを意味する〕
で示される化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。 - R4がオキソ基である、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
- R1およびR2が、ともにアリールである、請求項2記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
- (3S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン、
(3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン、
(3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メチルナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン、
3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−エトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン、
(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−5−プロピルイミノ−〔1,4〕ジアゼパン−2−オン、または
(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−4−ピリジン−3−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオンである、請求項3記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。 - R1またはR2の一方がアリールであり、他方がヘテロアリールである、請求項2記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
- (3S)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオンである、請求項5記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
- R1およびR2が、ともに、ヘテロアリールである、請求項2記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
- (3S)−1−(2,8−ビス−トリフルオロメチルキノリン−4−イルメチル)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオンである、請求項7記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
- R3およびR4が、それらが結合しているNおよびC原子とともに、基CR5=N−Nであり、R5が、請求項1に記載された意味を有する、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
- (4S)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ピペリジン−1−イルメチル−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ジメチルアミノメチル−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(1−メチルピペリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、または
(RS)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−6−ナフタレン−1−イルメチル−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン
である、請求項9記載の化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。 - (3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン、
(3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メチルナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン、
(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−エトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン、
(4S)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−ジメチルアミノメチル−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、
(RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−3−(1−メチルピペリジン−2−イル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、および
塩酸(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−5−プロピルイミノ−〔1,4〕ジアゼパン−2−オン
からなる群から選択される1種類またはそれ以上の化合物または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含有する医薬。 - 請求項1記載の式Iの化合物または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態を製造する方法であって、
式VII:
用語「ヘテロアリール」は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、イソキノリル、イソチアゾリルまたはキノリニルを意味し、
用語「非芳香族複素環」は、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルを意味する〕
を含む方法。 - 請求項12〜17のいずれか一項記載の方法によって製造され得る請求項1〜10のいずれか一項記載の式Iの化合物、または薬学的に許容され得るその酸付加塩もしくは鏡像異性形態。
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