ES2280392T3 - Derivados de 1,4-diazepan-2,5-diona y su empleo como antagonistas del receptor de la nk-1. - Google Patents
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Abstract
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, el cual es (4S)-4-(3, 4-dicloro-bencil)-6-(2-metoxi-naftalen-1-il-metil)-7, 8-dihidro-6H-1, 2, 3a, 6-tetraaza-azulen-5-ona, (RS)-6-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(3, 4-dicloro-bencil)-7, 8-dihidro-6H-1, 2, 3a, 6-tetraaza-azulen-5-ona, (RS)-6-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(3, 4-dicloro-bencil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-7, 8-dihidro-6H-1, 2, 3a, 6-tetraaza-azulen-5-ona, (RS)-6-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(3, 4-dicloro-bencil)-3-piperidin-1-il-metil-7, 8-dihidro-6H-1, 2, 3a, 6-te-traaza-azulen-5-ona, (RS)-6-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(3, 4-dicloro-bencil)-3-dimetilaminometil-7, 8-dihidro-6H-1, 2, 3a, 6-tetra-aza-azulen-5-ona, (RS)-6-(3, 5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(3, 4-dicloro-bencil)-3-(1-metil-piperidin-2-il)-7, 8-dihidro-6H-1, 2, 3a, 6-tetraaza-azulen-5-ona, y (RS)-4-(3, 4-dicloro-bencil)-6-naftalen-1-il-metil-7, 8-dihidro-6H-1, 2, 3a, 6-tetraaza-azulen-5-ona. 11. Un medicamento que contiene uno o más compuestosde fórmula I como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de
1,4-diazepan-2,5-diona
y su empleo como antagonistas del receptor de la
NK-1.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1}, R^{2} son
independientemente entre sí, arilo o heteroarilo, en donde el grupo
heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos, seleccionados entre N,
O ó S, y en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente
substituidos con 1 a 3 substituyentes, los cuales son
independientemente entre sí, halógeno, CF_{3}, alcoxilo inferior
o alquilo
inferior;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}N(R)_{2}, -(CH_{2})_{n}-heteroarilo ó es un -(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático, los cuales heterociclos están opcionalmente substituidos con halógeno, CF_{3}, alcoxilo inferior o alquilo inferior;
- R^{4}
- es =O, =N(CH_{2})_{n}CH_{3} ó =N(CH_{2})_{n}N(R)_{2};
R^{3} y R^{4} pueden ser
juntamente con los átomos de N y C a los cuales están unidos, el
grupo
-CR^{5}=N-N=;
- R^{5}
- es hidrógeno, -(CH_{2})_{n}N(R)_{2}, -(CH_{2})_{n}-heteroarilo o es un -(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático, los cuales heterociclos están opcionalmente substituidos con halógeno, CF_{3}, alcoxilo inferior o alquilo inferior;
- R
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- n
- es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- y a las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y a las formas enantioméricas de los mismos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales se
caracterizan por sus valiosas propiedades terapéuticas. Se ha
descubierto sorprendentemente que los compuestos de la presente
invención son antagonistas del receptor de la neuroquinina 1
(NK-1, substancia P). La substancia P es un
undecapéptido que se encuentra en la naturaleza que pertenece a la
familia taquiquinina de los péptidos, llamándose esta última de esta
forma, a causa de su acción contráctil inmediata sobre el tejido
del músculo liso extravascular.
El receptor para la substancia P es un miembro
de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G.
Los receptores neuropéptidos para la substancia
P (NK-1) están ampliamente distribuidos a través del
sistema nervioso de los mamíferos (especialmente en el cerebro y
los ganglios espinales), el sistema circulatorio y los tejidos
periferales (especialmente el duodeno y el yeyuno) y están
implicados en la regulación de un buen número de diferentes
procesos biológicos.
Las acciones centrales y periferales de la
taquiquinina substancia P de los mamíferos, ha sido asociada con
numerosas condiciones inflamatorias incluyendo la migraña, artritis
reumatoide, asma y la enfermedad inflamatoria del intestino, así
como la mediación del reflejo emético y de la modulación de los
trastornos del sistema nervioso central(CNS) tales como la
enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res., 1996,
7,187-214) y ansiedad (Can. J. Phys., 1997, 75,
612-621).
La evidencia de la utilidad de los antagonistas
del receptor de la taquiquinina en el dolor, jaqueca, especialmente
migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación
del síndrome de abstención de la morfina, cambios cardiovasculares,
edema, como p. ej. el edema causado por una lesión térmica,
enfermedades inflamatorias crónicas tales como la artritis
reumatoide, asma/hiper-reactividad bronquial y otras
enfermedades respiratorias incluyendo la rinitis alérgica,
enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la colitis
ulcerativa y la enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades
inflamatorias oculares, revisadas en "Tachykinin Receptor and
Tachykinin Receptor Antagonists" ("Receptor de la taquiquinina
y antagonistas del receptor de la antiquinina"), J. Auton.
Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
La utilidad de los antagonistas del receptor de
la neuroquinina para el tratamiento de ciertas formas de
incontinencia urinaria está descrita además en "Neuropeptides,
32(1), 1-49, (1998)" y "Eur. J.
Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)".
Además, los antagonistas del receptor de la
neuroquinina 1, han sido desarrollados para el tratamiento de un
número de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o
desequilibrio de la taquiquinina, en particular de la substancia P.
Ejemplos de las condiciones en las cuales la substancia P ha sido
implicada incluyen los trastornos del sistema nervioso central
tales como la ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO
95/18124 y WO 95/23798).
Los antagonistas del receptor de la
neuroquinina-1 son además útiles para el tratamiento
del mal de movimiento y para el tratamiento del vómito
inducido.
Además, en el "The New England Journal of
Medicine" ("Revista de Medicina de Nueva Inglaterra"), vol.
340, nº 3 190-195, 1999 ha sido descrita la
reducción de la emesis inducida por la cisplatina mediante un
antagonista del receptor de la neuroquinina-1.
Además, la patente US 5.972.938 describe un
método para el tratamiento de un trastorno psicoinmunológico o
psicosomático por administración de un receptor de la taquiquinina,
tal como el antagonista del receptor de la NK-1.
La utilidad de los antagonistas del receptor de
la neuroquinina 1 para el tratamiento de ciertos formas de
incontinencia urinaria está además descrita en "Neuropeptides,
32(1), 1-49, (1998)" y "Eur. J.
Pharmacol., 383(3), 297-303, (1999)".
Se ha informado de que los antagonistas del
receptor de la NK1 tienen también un efecto beneficioso en la
terapia de lesiones traumáticas del cerebro (Informe oral del
profesor Nimmo en la Conferencia Internacional de la Taquiquinina
2000 en La Grande Motte, Francia, Octubre 17-20,
2000 con el título de "Neurokinin 1 (NK-1)
Receptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following
Traumatic Brain Injury" ("Los antagonistas del receptor de la
neuroquinina 1 (NK-1) mejoran el resultado
neurológico después de una lesión traumática del cerebro")
(Autores: A.J. Nimmo, C.J. Bennett, X. Hu, I. Cernak, R. Vink).
Los compuestos de fórmula I pueden también ser
usados en forma de sus profármacos. Ejemplos de los mismos son los
ésteres, N-óxidos, ésteres de fosfato, ésteres de glicoamida,
conjugados de glicérido y similares. Los profármacos pueden añadir
al valor de los compuestos en cuestión, ventajas en la adsorción, la
farmacocinética en la distribución y transporte al cerebro.
Objetos de la presente invención son los
compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables y
las formas enantioméricas de los mismos, la preparación de los
compuesto mencionados más arriba, los medicamentos que los
contienen y su fabricación, así como también el empleo de los
compuestos mencionados más arriba para la preparación de un
medicamento para el control o prevención de enfermedades,
especialmente de enfermedades y trastornos de la clase designada
como temprana o en la elaboración de los correspondientes
medica-
mentos.
mentos.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de
ciertos trastornos depresivos o emesis por la administración de
antagonistas del receptor de la NK-1. Un episodio
depresivo importante ha sido definido como un período de por lo
menos dos semanas durante las cuales en la mayor parte de los días y
casi todos los días, existe o bien un humor depresivo o bien una
pérdida de interés o placer en todo, o en casi todas las
actividades.
Las siguientes definiciones de los términos
generales empleados en la presente descripción son válidas
independientemente de si los términos se utilizan solos o en
combinación.
Como se utiliza aquí, el término "alquilo
inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo y similares.
Los grupos alquilo inferiores preferidos son los
grupos de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alcoxilo inferior" significa un
grupo en donde los radicales alquilo son como se ha definido más
arriba, y los cuales están unidos mediante un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" significa cloro,
yodo, flúor y bromo.
El término "arilo" significa por ejemplo,
fenilo o naftilo, el cual puede ser substituido opcionalmente con
uno o tres substituyentes, por ejemplo con halógeno,
trifluorometilo, alquilo inferior o alcoxilo inferior.
El término "heteroarilo" significa por
ejemplo, los siguientes heterociclos: piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, indazolilo, indolilo, pirazolilo,
benzotienilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, isoquinolilo,
isotiazolilo o quinolinilo. Los preferidos son el piridilo,
quinolinilo, indolilo, benzotienilo y pirazolilo.
El término "heterociclo no aromático"
significa, por ejemplo los grupos siguientes: morfolinilo,
piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo,
piperidilo y piperazinilo. Los grupos preferidos son el morfolinilo
y piperidinilo.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido
nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico,
ácido p-toluensulfónico y similares.
Se prefieren ejemplarmente los compuestos en los
cuales R^{4} es un grupo oxo y R^{1} y R^{2} son ambos arilo,
por ejemplo los siguientes compuestos:
(3S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-3-(3,4-dicloro-bencil)-[1,4]diazepan-2,5-diona,
(3S)-3-(3,4-dicloro-bencil)-1-(2-metoxi-naftalen-1-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona,
(3S)-3-(3,4-dicloro-bencil)-1-(2-metil-naftalen-1-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona,
3-(3,4-dicloro-bencil)-1-(2-etoxi-naftalen-1-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona,
Hidrocloruro de
(RS)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-3-(3,4-dicloro-bencil)-5-propilimino-[1,4]diazepan-2-ona,
y
(RS)-3-(3,4-dicloro-bencil)-1-(2-metoxi-naftalen-1-il-metil)-4-piridin-3-ilmetil-[1,4]diazepan-2,5-diona.
Se prefieren además los compuestos en los cuales
R^{4} es un grupo oxo y uno de R^{1} ó R^{2} es arilo y el
otro es heteroarilo.
Un ejemplo de dicho compuesto es:
(3S)-3-(1H-indol-3-il-metil)-1-(2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-[1,4]diazepan-2,5-diona.
Se prefieren además los compuestos, en los
cuales R^{4} es un grupo oxo y R^{1} y R^{2} son ambos
heteroarilos, por ejemplo el siguiente compuesto:
(3S)-1-(2,8-bis-trifluorometil-quinolin-4-il-metil)-3-(1H-indol-3-ilmetil)-[1,4]diazepan-2,5-diona.
Se prefieren además los compuestos, en los
cuales R^{3} y R^{4} son juntamente con el átomo de N y C al
cual están unidos, el grupo -CR^{5}=N-N=, y
R^{5} tiene el significado descrito más arriba.
Ejemplos de dichos compuestos son:
(4S)-4-(3,4-dicloro-bencil)-6-(2-metoxi-naftalen-1-il-metil)-7,8-dihidro-6H-1,2,3a,6-tetraaza-azulen-5-ona,
(RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(3,4-dicloro-bencil)-7,8-dihidro-6H-1,2,3a,6-tetraaza-azulen-5-ona,
(RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(3,4-dicloro-bencil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-7,8-dihidro-6H-1,2,3a,6-
tetraaza-azulen-5-ona,
tetraaza-azulen-5-ona,
(RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(3,4-dicloro-bencil)-3-piperidin-1-il-metil-7,8-dihidro-6H-1,2,3a,6-tetra-
aza-azulen-5-ona,
aza-azulen-5-ona,
(RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(3,4-dicloro-bencil)-3-dimetilaminometil-7,8-dihidro-6H-1,2,3a,6-tetra-
aza-azulen-5-ona,
aza-azulen-5-ona,
(RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(3,4-dicloro-bencil)-3-(1-metil-piperidin-2-il)-7,8-dihidro-6H-1,2,3a,6-tetraaza-azulen-5-ona,
y
(RS)-4-(3,4-dicloro-bencil)-6-naftalen-1-il-metil-7,8-dihidro-6H-1,2,3a,6-tetraaza-azulen-5-ona.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por métodos ya
conocidos en la especialidad, por ejemplo, mediante procedimientos
descritos más adelante, los cuales procedimientos comprenden
\newpage
a) ciclación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R^{1} y R^{2} tienen
los significados dados más arriba,
o
b) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
IIR^{3} -
X
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} a R^{3} tienen
los significados dados más arriba y X es halógeno,
o
c) ciclación de un compuesto de fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R^{1} y R^{2} tienen
los significados dados más arriba,
o
d) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
VR^{6} -
NH_{2}
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R^{6} es
-(CH_{2})_{n}CH_{3} ó
-(CH_{2})_{n}N(R)_{2} y R^{1}, R^{2},
n y R están dados más arriba,
o
e) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
VIR^{5}-CON-NH_{2}
\newpage
para dar un compuesto de
fórmula
en donde las definiciones de los
substituyentes están dadas más arriba,
o
f) ciclando un compuesto de fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R^{3'} es alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{n-1}N(R)_{2},
-(CH_{2})_{n-1}-heteroarilo
o es un
-(CH_{2})_{n-1}-heterociclo
no aromático, los cuales heterociclos están opcionalmente
substituidos con halógeno, CF_{3}, alcoxilo inferior o alquilo
inferior; y R^{1} y R^{2} están descritos más arriba,
o
g) modificando uno o más substituyentes
R^{1} - R^{3} dentro de las definiciones dadas más arriba, y
si se desea, convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de
adición ácida farmacéuticamente aceptable o en su forma
enantiomérica.
Los siguientes esquemas 1 - 4 describen los
procesos para la preparación de compuestos de fórmula I con más
detalle. Los materiales de partida son compuestos ya conocidos o
pueden prepararse de acuerdo con los métodos conocidos en la
especialidad.
En los esquemas se han empleado las siguientes
abreviaciones:
- BOP-Cl
- cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
- EDC
- N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
- NMM
- N-metilmorfolina
- DIPEA
- N-etildiisopropil-amina
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- HOBT
- 1-hidroxi-benzotriazol
- DIC
- diisopropilcarbodiimida
- Fmoc
- [(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]
- HOAt
- 1-hidroxi-7-azabenzotriazol
Esquema
1
Síntesis en
solución
La definición de los substituyentes está
descrita antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Síntesis en fase
sólida
Los substituyentes están descritos más
arriba
\newpage
Esquema
3
R^{1}, R^{2} y R^{5} están descritos más
arriba y R^{6} es -(CH_{2})_{n}CH_{3} ó
-(CH_{2})_{n}N(R)_{2} y R es hidrógeno o
alquilo inferior y n es de 0 a 3.
Esquema
4
R^{1} y R^{2} están descritos más arriba, y
R^{3'} es alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n-1}N(R)_{2},
-(CH_{2})_{n-1}-heteroarilo
o es un -(CH_{2})_{n-1}-
heterociclo no aromático, los cuales heterociclos están opcionalmente substituidos con halógeno, CF_{3}, alcoxilo inferior o alquilo inferior;
heterociclo no aromático, los cuales heterociclos están opcionalmente substituidos con halógeno, CF_{3}, alcoxilo inferior o alquilo inferior;
De acuerdo con el esquema 1, se han preparado
compuestos de los ejemplos 1 al 5 y 8 al 18, como sigue:
Un compuesto de fórmula IX, en donde R^{2} es,
por ejemplo,
3,5-trifluorometilfenilo,
naftalen-1-ilo,
4-cloro-3-(trifluorometil)-fenilo,
2-metoxi-naftalen-1-ilo,
2-metil-naftalen-1-ilo
ó
2-etoxi-naftalen-1-ilo,
se añade a una solución etanólica de terc.-butilacrilato de fórmula
VIII a aproximadamente 70ºC. El líquido obtenido se disuelve en una
disolución que contiene un compuesto de fórmula XIII, en donde
R^{1} puede ser, por ejemplo, 3,4-diclorofenilo,
benzo[b]tiofen-3-ilo,
4-clorofenilo, 3-clorofenilo,
indol-3-ilo ó
2,4,5-tricloro-fenilo, y
N-metilmorfolino (NMM) y cloruro de
bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
(BOP-Cl) en diclorometano. La mezcla se agita
durante aproximadamente 2 horas a temperatura ambiente. Después de
secar, se añade al residuo NMM,
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC), 1-hidroxi-benzotriazol
((HOBT) y
N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC) para obtener un compuesto de fórmula I-1.
Además, de acuerdo con el esquema 1, el átomo de
hidrógeno de los compuestos de fórmula I-1 puede
substituirse con el substituyente R^{3}, el cual proceso se
describe en los ejemplos 13 y 14 como sigue: A una solución de un
compuesto de fórmula I-1 en DMF se añade una
suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral a temperatura
ambiente en atmósfera de argón. A continuación, se añade un
compuesto de fórmula II, por ejemplo yoduro de metilo ó
4-(2-cloroetil)-morfolino, para
obtener un compuesto de fórmula I-2.
De acuerdo con el esquema 1, puede obtenerse
además un compuesto de fórmula X, mediante los procedimientos
descritos en los ejemplos 2a, 3 y 8. Un compuesto de fórmula XI, por
ejemplo el 2-metoxinaftaldehido,
2,8-bis(trifluorometil)-4-quinolin
carboxaldehido ó 4-metoxinaftaldehido, se disuelve
en diclorometano. A la solución enfriada (0ºC) se añade borohidruro
de sodio y se agita durante aproximadamente durante 1 hora. El
residuo se purifica para dar un compuesto de fórmula X.
De acuerdo con el esquema 2, se preparan los
ejemplos 6 y 7. Estos procedimientos son síntesis en fase sólida.
Una suspensión de
beta-alanina-NH_{2}-resina
WANG en diclorometano, se trata con un compuesto de fórmula XI, por
ejemplo con 1-naftaldehido o con
bis-3,5-trifluorometil-benzaldehido,
y con triacetatoxiborohidruro de sodio. La resina se lava con
tetrahidrofurano, agua, solución acuosa al 10% de bicarbonato de
sodio, y diclorometano. Una suspensión de esta resina se deja
hinchándose aproximadamente 30 minutos. A continuación, se añaden
1-hidroxi-7-azabenzotriazol,
diisopropil-carbodiimida (DIC),
N[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-triptófano
(Fmoc-L-triptófano) y
diisopropiletil-amina. Después de lavar la resina,
el grupo protector del N se elimina añadiendo una solución de
piperidina en dimetilformamida a temperatura ambiente. A
continuación, la resina se agita durante aproximadamente 30 minutos
en una mezcla de ácido trifluoroacético (TFA) y diclorometano.
Después de concentrar las capas orgánicas y un secado azeotrópico,
se añade diisopropiletilamina (DIPEA), DIC y
4-dimetilamina-piridina. La mezcla
se agita y los volátiles se eliminan. Se obtiene un compuesto de
fórmula I-1.
El esquema 3 describe la preparación de
compuestos de fórmula I-3 y I-4,
específicamente descritos en los ejemplos 19 a 27. De acuerdo con
el esquema 3, un compuesto de fórmula I-1, por
ejemplo
(3S)-3-(3,4-dicloro-bencil)-1-(2-metoxi-naftalen-1-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona,
(RS)-1-(3,5-bis-trifluoro-
metil-bencil)-3-(3,4-dicloro-bencil)-[1,4]diazepan-2,5-diona ó (RS)-3-(3,4-dicloro-bencil)-1-(naftalen-1-ilmetil)-[1,4]diazepan-2,5-diona, se disuelve en dimetilformamida y a continuación una suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral se añade a temperatura ambiente. Después de formar una solución transparente, se añade bis(dimetilamino)fosforocloridato (IV). La mezcla de reacción se agita y a continuación se añade una correspondiente hidrazina de fórmula VI para dar un compuesto de fórmula I-4. Un método alternativo para obtener un compuesto de fórmula I-4 es la reacción de un compuesto de fórmula I-1 con el reactivo de Lawesson. La ditioamida obtenida se separó mediante cromatografía de columna y se añadió la hidrazida correspondiente como se ha descrito más arriba para obtener el compuesto deseado de fórmula I-4.
metil-bencil)-3-(3,4-dicloro-bencil)-[1,4]diazepan-2,5-diona ó (RS)-3-(3,4-dicloro-bencil)-1-(naftalen-1-ilmetil)-[1,4]diazepan-2,5-diona, se disuelve en dimetilformamida y a continuación una suspensión de hidruro de sodio en aceite mineral se añade a temperatura ambiente. Después de formar una solución transparente, se añade bis(dimetilamino)fosforocloridato (IV). La mezcla de reacción se agita y a continuación se añade una correspondiente hidrazina de fórmula VI para dar un compuesto de fórmula I-4. Un método alternativo para obtener un compuesto de fórmula I-4 es la reacción de un compuesto de fórmula I-1 con el reactivo de Lawesson. La ditioamida obtenida se separó mediante cromatografía de columna y se añadió la hidrazida correspondiente como se ha descrito más arriba para obtener el compuesto deseado de fórmula I-4.
Además, de acuerdo con el esquema 3, un
compuesto de fórmula I-3 se obtiene por reacción de
un compuesto de fórmula IV con un derivado de amina de fórmula V.
R^{6} en la fórmula V son -(CH_{2})_{n}CH_{3} ó el
grupo -(CH_{2})_{n}N(R)_{2} y R es
alquilo inferior o hidrógeno y n es 0 a 3. La reacción se efectúa
aproximadamente a 50ºC.
De acuerdo con el esquema de reacción 4, se
obtiene un compuesto de fórmula I-5. Los pasos del
procedimiento se describen con más detalle en los ejemplos 28 a 36.
Un compuesto de fórmula XXI, por ejemplo
9-fluorometiloxicarbonilo-L-3,4-diclorofenilalanina,
se suspende en una solución de diclorometano, NMM y
BOP-Cl. A continuación se añade un compuesto de
fórmula X, por ejemplo el éster terc.-butílico del ácido
3-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-propiónico,
para obtener un compuesto de fórmula XXII. A una solución de un
compuesto de fórmula XXII en 1,2-dicloroetano se
añade un correspondiente aldehido en presencia de
triacetoxiborohidruro de sodio para dar un compuesto de fórmula
VII, el cual a continuación se cicla con TFA, NMM, EDC y HOBT para
obtener los correspondientes compuestos de fórmula
I-5.
La formación de sal se efectúa a temperatura
ambiente de acuerdo con los métodos ya de por sí conocidos, los
cuales son familiares a cualquier persona experta en la técnica. No
solamente entran en consideración las sales con los ácidos
inorgánicos si no también las sales con ácidos orgánicos.
Hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, nitratos, citratos,
acetatos, maleatos, succinatos, metan-sulfonatos,
p-toluensulfonatos y similares son ejemplos de
dichas sales.
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables poseen valiosas propiedades farmacológicas. Se ha
descubierto que los compuestos de la presente invención son
antagonistas del receptor de la neuroquinina 1
(NK-1, substancia P).
Los compuestos fueron investigados de acuerdo
con los ensayos dados a continuación.
La afinidad de los compuestos de ensayo para el
receptor de la KN_{1} se evaluó en los receptores de la NK_{1}
humana en células CHO infectadas con el receptor de la NK_{1}
humana (empleando el sistema de expresión del virus Semliki) y se
marcó radioactivamente con [^{3}H]substancia P
(concentración final 0,6 nM). Se efectuaron ensayos de unión en
tampón HEPES (50 mM, pH 7,4) conteniendo BSA (0,04%) leupeptina (8
\mug/ml), MnCl_{2} (3 mM) y fosforamidon (2 \muM). Los
ensayos de unión consistieron en 250 \mul de suspensión de
membrana (1,25 x 10^{5} células / tubo de ensayo), 0,125 \mul de
tampón de agente desplazante y 125 \mul de
[^{3}H]substancia P. Las curvas de desplazamiento se
determinaron por lo menos con siete concentraciones del compuesto.
Los tubos de ensayo se incubaron durante 60 minutos a temperatura
ambiente después de cuyo tiempo el contenido del tubo se filtró
rápidamente al vacío a través de filtros GF/C preimpregnados durante
60 minutos con PEI (0,3%) con 2 x 2 ml lavados de tampón HEPES (50
mM, pH 7,4). La radioactividad retenida sobre los filtros se midió
mediante contaje por centelleo. Todos los ensayos se efectuaron por
triplicado en por lo menos 2 experimentos por separado.
La afinidad al receptor de la
NK-1, determinada como pKi está en el intervalo de
8.00 a 9.00 para los compuestos preferidos.
En la tabla que sigue se muestran algunos datos
de la actividad específica de compuestos preferidos:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I así como también sus
sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden ser
empleados como medicamentos, p. ej., en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser
administradas oralmente, p. ej., en forma de comprimidos,
comprimidos lacados, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede sin
embargo efectuarse rectalmente p. ej., en forma de supositorios o
parenteralmente, p. ej., en forma de soluciones para
inyecciones.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden ser procesadas
con excipientes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos
para la elaboración de comprimidos, comprimidos lacados, grageas y
cápsulas de gelatina dura. La lactosa, almidón de maíz o derivados
del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., pueden ser
empleados como tales excipientes p. ej., para comprimidos, grageas y
cápsulas de gelatina dura.
Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina
blanda son p. ej., los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos y líquidos, etc.
Excipientes adecuados para la elaboración de
soluciones y jarabes son p. ej., el agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertido, glucosa, etc.
Excipientes adecuados para soluciones para
inyección son p. ej., el agua, alcoholes, polioles, glicerina,
aceites vegetales, etc.
Excipientes adecuados para supositorios son p.
ej., aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semilíquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras
substancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar entre amplios
límites y se adaptará a los requisitos de cada caso particular. En
general, en el caso de administración oral, una dosificación diaria
de aproximadamente 10 por 1000 mg por persona de un compuesto de
fórmula general I, debería ser apropiada, aunque el límite superior
indicado puede también ser excedido cuando se considere
necesario.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas están dadas en
grados Celsius.
A una solución de 641 mg (5 mmoles) de acrilato
de terc.-butilo en etanol, se añadieron 1,22 (5 mmoles) de
bis-3,5-trifluorometil-bencilamina.
Después de agitar la solución a 70ºC durante 24 horas el disolvente
se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía flash
(SiO_{2}, éter de petróleo / éter = 1:1) para dar 1,255 g (67,5%)
del compuesto del título en forma de un líquido incoloro.
MS m/e (%): 372,2 (M+H^{+}, 50), 316,2
(M-C_{4}H_{7}).
A una solución de 335 mg (1 mmoles) de
terc-butoxi-carbonil-L-3,4-diclorofenilalanina
en 5 ml de diclorometano, se añadieron 202 mg (2 mmoles) de
N-metilmorfolina y 255 mg (1 mmoles) de cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)
fosfínico, y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura
ambiente en atmósfera de argón. A continuación se añadieron 371 mg
(1 mmoles) del éster terc-butílico del ácido
3-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-propiónico,
y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se
añadió agua (5 ml), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se
extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas
se secaron y evaporaron. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna (SiO_{2}, éter de petróleo / éter = 1:1)
obteniéndose 454 mg (66%) del compuesto del título.
MS m/e (%): 688 (M+H^{+}, 100), 690
(M+H^{+}, 40).
A una solución de 344 mg (0,5 mmoles) del éster
terc-butílico del ácido
S-3-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-(2-terc-butoxicarbonilamino-3-(3,4-diclorofenil)-propionil)-amino]-propiónico,
en 2 ml de diclorometano se añadieron 2 ml de ácido
trifluoroacético y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura
ambiente. El disolvente y el ácido trifluoroacético se evaporaron a
presión reducida. Después de secar al vacío el residuo se disolvió
en 3 ml de diclorometano y se añadieron 177 mg (1,75 mmoles) de
N-metilmorfolina, 96 mg (0,5 mmoles) de
hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
y se añadieron 67 mg (0,5 mmoles) de
1-hidroxibenzotriazol. La mezcla se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (3 ml) a la mezcla de
reacción, las dos fases se separaron y la capa orgánica se secó con
sulfato de magnesio. Después de la evaporación del disolvente el
residuo se evaporó mediante una columna cromatográfica (SiO_{2},
acetato de etilo) obteniéndose 80 mg (43%) del compuesto del título
en forma de un sólido de color blanco.
MS m/e(%): 554,1(M+CH_{3}CN+H^{+},
100),556,2(M+CH_{3}CN+H^{+}, 60).
A una solución de 0,559 g (3 mmoles) de
2-metoxinaftaldehido y 0,436 g (3 mmoles) del éster
terc-butílico del ácido
3-aminopropiónico, en 6 ml de diclorometano, se
añadió sulfato de magnesio y la mezcla se sacudió durante 18 horas
a temperatura ambiente. Se separó el sulfato de magnesio de la
mezcla de reacción y se lavó dos veces con diclorometano. Después
de evaporar las capas orgánicas combinadas el residuo se redisolvió
en metanol. A la solución agitada y enfriada (0ºC) se añadieron 227
mg (6 mmoles) de borohidruro de sodio en pequeñas porciones. La
agitación se continuó durante 1 hora a 0ºC. El metanol se evaporó,
se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, éter de
petróleo / éter = 1:1) obteniéndose 297 mg (31%) del compuesto del
título.
MS m/e (%): 316,3 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 404 mg (1 mmoles) de
N,1-bis(terc-butoxicarbonil)-L-triptófano
en 5 ml de diclorometano, se añadieron 202 mg (2 mmoles) de
N-metilmorfolina y 255 mg (1 mmoles) de cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente en
atmósfera de argón. A continuación se añadieron 315 mg (1 mmoles)
del éster terc-butílico del ácido
3-[(2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-amino]-propiónico,
y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se
añadió agua (5 ml), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se
extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas
se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante
cromatografía de columna (SiO_{2}, éter de petróleo / éter = 1:1)
obteniéndose 454 mg (66%) del compuesto del título.
MS m/e (%): 702,4 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 351 mg (0,5 mmoles) de éster
terc-butílico del ácido
S-3-{2-terc-butoxicarbonilamino-2-[(2-terc-butoxicarbonil-etil)-(2-metoxinaftalen-1-ilmetil)-carbamoil]-etil}-indol-1-carboxílico,
en 1 ml de diclorometano, se añadió 1 ml de ácido trifluoroacético
y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El
disolvente y el ácido trifluoroacético se evaporaron a presión
reducida y una temperatura del baño de 40ºC. Después de secar al
vacío se disolvió el residuo en 3 ml de diclorometano y se añadieron
177 mg (1,75 mmoles) de N-metilmorfolina, 96 mg
(0,5 mmoles) de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
y se añadieron 67 mg (0,5 mmoles) de
1-hidroxibenzotriazol. La mezcla se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (3 ml) a la mezcla de
reacción, las dos fases se separaron y la capa orgánica se secó con
sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente el residuo se
purificó mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, acetato de
etilo) obteniéndose 50 mg (46%) del compuesto del título en forma de
un sólido de color blanco.
MS m/e (%): 428,6 (M+H^{+}, 100), 450,4
(M+Na^{+}, 60).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 2 empleando el
2,8-bis(trifluorometil)-4-quinolin-carboxaldehido
en lugar del 2-metoxinaftaldehido en el paso
a).
MS m/e (%): 535,3 (M+H^{+}, 100).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 1 empleando la
1-aminometilnaftalina en lugar de
bis-3,5-trifluorometil-bencilamina
en el paso a) y
terc-butoxicarbonil-DL-3,4-diclorofenilalanina
en lugar de la
terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina
en el
paso b).
paso b).
MS m/e (%): 427,4 (M+H^{+}, 100), 429,4
(M+H^{+}, 50).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 4 empleando la
terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina
en lugar de la
terc-butoxicarbonil-DL-3,4-diclorofenilalanina
en el paso b).
El compuesto se determinó que era enantiomérico
puro (>90%) mediante HPLC quiral empleando una columna CHIRALPAK
AS 180 y el racémico
(RS)-3-(3,4-dicloro-bencil)-1-naftalen-1-ilmetil-[1,4]diazepan-2,5-diona
(ver ejemplo 4) como estándar.
MS m/e (%): 427,4 (M+H^{+}, 100), 429,4
(M+H^{+}, 60).
Una suspensión de 1,73 g (2 mmoles, carga 0,86
g) de
beta-alanina-NH2-resina
WANG en 50 ml de diclorometano se trató con 2,5 g (16 mmoles) de
1-naftaldehido y 3,4 g (16 mmoles) de
triacetoxiborohidruro de sodio. Después de agitar la mezcla durante
18 horas a temperatura ambiente, la resina se lavó sucesivamente con
tetrahidrofurano, agua, solución acuosa al 10% de bicarbonato de
sodio, agua, tetrahidrofurano, diclorometano, y se secó obteniéndose
1,91 g de una resina de color amarillo pálido.
Una suspensión de esta resina en una mezcla de
45 ml de diclorometano y 15 ml de dimetilformamida se dejó
hinchándose durante 30 minutos. A continuación, se añadieron 0,82 g
(6 mmoles) de
1-hidroxi-7-azabenzotriazol,
0,76 g (6 mmoles) de diisopropilcarbodiimisa, 2,3 g (6 mmoles) de
N-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-L-triptófano
y 1,5 g (12 mmoles) de diisopropiletilamina. Después de sacudir
durante 24 horas, la resina se lavó con dimetilformamida,
diclorometano, metanol, éter y se secó. Para eliminar el grupo
protector de N la resina se agitó en una solución al 40% de
piperidina en dimetilformamida (70 ml) a temperatura ambiente. La
resina se lavó con dimetilformamida, metanol, éter, y se secó
obteniéndose 1,75 g de una resina de color blancuzco.
Esta resina se agitó durante 30 minutos en una
mezcla de 10 ml de ácido trifluoroacético y 10 ml de diclorometano
a temperatura ambiente. La resina se separó de la solución y se lavó
tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se
concentraron a presión reducida. El residuo se secó azeotrópicamente
con tolueno obteniéndose 0,36 g (45%) de un producto espumoso.
A una solución de 50 mg (0,12 mmoles) de este
residuo se añadieron 0,042 ml (0,24 mmoles) de diisopropiletilamina,
0,038 ml (0,24 mmoles) de diisopropilcarbodiimida y 2 mg de
4-dimetilamino-piridina. Después de
agitar la mezcla durante 18 horas a temperatura ambiente, se
eliminaron los volátiles, se añadió solución acuosa al 15% de
cloruro de amonio, y la mezcla se extrajo tres veces con
diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con
sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida obteniéndose
43 mg (90%) de un sólido de color blancuzco.
MS m/e (%): 398,4 (M+H^{+}, 100).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 6 empleando el
bis-3,5-trifluorometil-benzaldehido
en lugar de 1-naftaldehido.
MS m/e (%): 484,4 (M+H^{+}, 100).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 2 empleando el 4-metoxinaftaldehido
en lugar de 2-metoxinaftaldehido en el paso a).
MS m/e (%): 428,5 (M+H^{+}, 100), 450,4
(M+Na^{+}, 50).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 1 empleando la
1-aminometilnaftalina en lugar de la
3,5-trifluorometil-bencilamina en el
paso a) y
terc-butoxicarbonil-L-3-benzotienilalanina
en lugar de la
terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina
en el paso b).
MS m/e (%): 415,3 (M+H^{+}, 100), 437,4
(M+Na^{+}, 70).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 1 empleando la
1-aminometilnaftalina en lugar de la
bis-3,5-trifluorometil-bencilamina
en el paso a) y
terc-butoxicarbonil-L-4-clorofenilalanina
en lugar de la
terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina
en el paso b).
MS m/e (%): 393,2 (M+H^{+}, 100), 395,2
(M+H^{+}, 60).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 1 empleando la
1-aminometilnaftalina en lugar de la
3,5-trifluorometil-bencilamina en el
paso a) y
terc-butoxicarbonil-L-3-clorofenilalanina
en lugar de la
terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina
en el paso b).
MS m/e (%): 393,2 (M+H^{+}, 100), 395,2
(M+H^{+}, 50).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 1 empleando la
4-cloro-3-(trifluorometil)-bencilamina
en lugar de la
bis-3,5-trifluorometil-bencilamina
en el paso a) y
N,1-bis(terc-butoxicarbonil)-L-triptófano
en lugar de la
terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina
en el paso b).
MS m/e (%): 450,3 (M+H^{+}, 100), 452,2
(M+H^{+}, 30).
A una solución de 214 mg (0,5 mmoles) de
(RS)-3-(3,4-dicloro-bencil)-1-naftalen-1-ilmetil-[1,4]diazepan-2,5-diona
en 3 ml de dimetilformamida, se añadieron 26 mg (0,6 mmoles) de una
suspensión de hidruro de sodio al 55% en aceite mineral a
temperatura ambiente en atmósfera de argón. Después de formarse una
solución transparente (en aproximadamente 20 minutos), se añadieron
106 mg (0,75 mmoles) de yoduro de metilo. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante la noche.
Después de la evaporación del disolvente al vacío, se añadió agua
(5 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de
columna (SiO_{2}, acetato de etilo) obteniéndose 129 mg (58,5%)
del compuesto del título en forma de cristales de color blanco.
MS m/e (%): 441,3 (M+H^{+}, 100), 443,3
(M+H^{+}, 50).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 13 empleando la
4-(2-cloroetil)-morfolina juntamente
con una cantidad catalítica de yoduro de potasio en lugar del
yoduro de metilo, seguido por la formación de la sal de
hidrocloruro.
MS m/e (%): 540,3 (M+H^{+}, 100), 542,3
(M+H^{+}, 70).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 1 empleando la
1-aminometil-2-metoxi-naftalina
en lugar de la
bis-3,5-trifluorometil-bencilamina
en el paso a).
MS m/e (%): 457,4 (M+H^{+}, 100).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 1 empleando la
1-aminometil-2-metil-naftalina
en lugar de la
bis-3,5-trifluorometil-bencilamina
en el paso a).
MS m/e (%): 441,4 (M+H^{+}, 100).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 1 empleando la
1-aminometil-2-etoxi-naftalina
en lugar de la
bis-3,5-trifluorometil-bencilamina
en el paso a), y la
terc-butoxicarbonil-DL-3,4-diclorofenil-alanina
en lugar de la
terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenil-alanina
en el paso b).
MS m/e (%): 470,2 (M+H^{+}, 100).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 1 empleando la
terc-butoxicarbonil-DL-2,4,5-triclorofenilalanina
en lugar de la
terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina
en el paso b).
MS m/e (%): 547,1 (M+H^{+}, 100).
A una suspensión de 107 mg (0,25 mmoles) de
(3S)-3-(3,4-dicloro-bencil)-1-(2-metoxi-naftalen-1-il-metil)-[1,4]
diazepan-2,5-diona en 2 ml de
dimetilformamida, se añadieron 20 mg (0,5 mmoles) de una suspensión
de hidruro de sodio al 55% en aceite mineral a temperatura ambiente
en atmósfera de argón. Después de formarse una solución
transparente (en aproximadamente 20 minutos), se añadieron 85 mg
(0,5 mmoles) de bis(dimetilamino) fosforoclorhidato. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de
argón durante 3 horas. Se añadió formilhidrazina (60 mg, 1 mmoles)
y se continuó agitando a 130ºC durante la noche. Después de evaporar
el disolvente al vacío se añadió solución de bicarbonato de sodio
(5 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las
capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de
columna (SiO_{2}, diclorometano/metanol) obteniéndose 50 mg
(44,2%) del compuesto del título en forma de cristales de color
blanco.
MS m/e (%): 481,3 (M+H^{+}, 100).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 19 empleando la
(RS)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-3-(3,4-dicloro-bencil)-[1,4]diazepan-2,5-diona
en lugar de la
(3S)-3-(3,4-dicloro-bencil)-1-(2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-[1,4]diazepan-2,5-diona.
MS m/e (%): 535,9 (M+H^{+}, 100).
A una suspensión de 2,56 g (5 mmoles) de
(RS)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-3-(3,4-dicloro-bencil)-[1,4]diazepan-2,5-diona
en 20 ml de tolueno, se añadieron 1,01 g (0,25 mmoles) del reactivo
de Lawesson, y la mezcla se agitó durante 2 horas a 120ºC.
Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo
tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron obteniéndose un sólido de
color blanco. Este material se purificó y separó de la ditioamida
mediante cromatografía de columna (SiO_{2}, hexano / acetato de
etilo) obteniéndose 1,09 g (41%) del compuesto del título. MS m/e
(%):527,1 (M+H^{+}, 100).
\newpage
A una solución de 106 mg (0,2 mmoles) de
(RS)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-3-(3,4-dicloro-bencil)-5-tioxo-[1,4]diazepan-2-ona,
en 1 ml de butan-1-ol, se añadieron
42 mg (0,24 mmoles) de la hidrazida del ácido
3-morfolin-4-il-propiónico.
La mezcla de reacción se agitó a 130ºC durante la noche. Después de
evaporar el disolvente al vacío, se añadió agua (5 ml) y la mezcla
se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía de columna (SiO_{2},
diclorometano/metanol =
95: 5) obteniéndose 77 mg (59,2%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
95: 5) obteniéndose 77 mg (59,2%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
MS m/e (%): 650,0 (M+H^{+}, 100).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 21 empleando la hidrazida del ácido
piperidin-il-acético en lugar de la
hidrazida del ácido
3-morfolin-4-il-propiónico
en el paso b).
MS m/e (%): 634,1 (M+H^{+}, 100).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 21 empleando la
2-(dimetilamino)acetohidrazida en lugar de la hidrazida del
ácido
3-morfolin-4-il-propiónico
en el paso b). MS m/e (%): 594,1 (M+H^{+}, 100).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 21 empleando la hidrazida del ácido
1-metil-piperidin-2-carboxílico
en lugar de la
3-morfolin-4-il-propiónico
en el paso b). MS m/e (%): 634,1 (M+H^{+}, 100).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 19 empleando la
(RS)-3-(3,4-dicloro-bencil)-1-(naftalen-1-ilmetil)-[1,4]diazepan-2,5-diona
en lugar de la
(3S)-3-(3,4-dicloro-bencil)-1-(2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-[1,4]diazepan-2,5-diona.
MS m/e (%): 451,3 (M+H^{+}, 100).
A una suspensión de 160 mg (0,31 mmoles) de
hidrocloruro de
(RS)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-3-(3,4-dicloro-bencil)-5-tioxo-[1,4]diazepan-2-ona
en 2 ml de dimetilformamida, se añadieron 25 mg (0,6 mmoles) de una
suspensión de hidruro de sodio al 55% en aceite mineral a
temperatura ambiente en atmósfera de argón. Después de formarse una
solución transparente (en aproximadamente 20 minutos), se añadieron
106 mg (0,62 mmoles) de
bis(dimetilami-no)fosforoclorhidato.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera
de argón durante 3 horas. Se añadió propilamina (91 mg, 1,25
mmoles) y se continuó agitando a 50ºC durante la noche. Después de
evaporar el disolvente al vacío se añadió solución de bicarbonato
de sodio (5 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de
columna (SiO_{2}, diclorometano/metanol = 95:5) y se convirtió en
la sal de hidrocloruro empleando HCl en etanol, obteniéndose 56 mg
(30%) del compuesto del título en forma de cristales de color
blanco.
MS m/e (%): 554,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 26, empleando la
2-dimetilamino-etilamina en lugar de
la propilamina.
MS m/e (%): 497,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4,56 g (10 mmoles) de
9-fluorenil-metoxicarbonil-L-3,4-diclorofenil-alanina
en 50 ml de diclorometano, se añadieron 2,02 g (20 mmoles) de
N-metilmorfolina y 2,55 g (10 mmoles) de cloruro de
bis(2-oxo-3-oxa-zolidinil)fosfínico,
y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente en
atmósfera de argón. A continuación se añadieron 3,71 g (10 mmoles)
del éster terc-butílico del ácido
3-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)propiónico
(ver ejemplo 1 paso a)) y la mezcla se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml), la capa orgánica se
separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las
capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron y el residuo
se purificó mediante filtración a través de una columna (SiO_{2},
hexano / acetato de etilo = 2:1). A dimetilformamida, se añadieron
10 ml de dietilamina y la mezcla se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. La dimetilformamida y la dietilamina se
evaporaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía
de columna (SiO_{2}, acetato de etilo/ amoníaco = 99,5: 0,5)
obteniéndose 4,82 g (82%) del compuesto del título en forma de un
aceite incoloro.
MS m/e (%): 588,4 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 393 mg (0,67 mmoles) del éster
terc-butílico del ácido
S-3-[[2-amino-3-(3,4-dicloro-fenil)-propionil]-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-amino]-propiónico,
en 1,2-dicloroetano, se añadieron 71,7 mg (0,67
mmoles) de 4-piridin carboxialdehido, 80,4 mg (1,34
mmoles) de ácido acético y 198 mg (0,94 mmoles) de
triacetoxiborohidruro de sodio y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. Se añadió una solución de bicarbonato de
sodio (5 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano.
Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron obteniéndose 370 mg de un aceite de color amarillo el
cual se disolvió en una mezcla de diclorometano (1 ml) y ácido
trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2
horas a temperatura ambiente. El disolvente y el ácido
trifluoroacético se evaporaron a presión reducida. Después de secar
al vacío, se disolvió el residuo en 5 ml de diclorometano y 220 mg
(2,18 mmoles) de N-metilmorfolina, 105 mg (0,55
mmoles) de hidrocloruro de
N-(3-dimetil-aminopropil)-N'-etilcarbodiimida
y se añadieron 74 mg (0,55 mmoles) de
1-hidroxibenzotriazol. La mezcla se agitó durante
la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml) a la mezcla
de reacción, las dos fases se separaron y la capa orgánica se secó
con sulfato de magnesio. Después de evaporar el disolvente el
residuo se purificó mediante cromatografía de columna (SiO_{2},
diclorometano/metanol = 95:5) obteniéndose 158 mg (48%) del
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
MS m/e (%): 603,9 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 28, empleando la
9-fluorenilmetoxicarbonil-DL-3,4-diclorofenil-alanina
en lugar de la
9-fluorenilmetoxi-carbonil-L-3,4-diclorofenilalanina
y el éster terc-butílico del ácido
3-[(2-metoxi-naftalen-1-ilmetil)-amino]-propiónico
en lugar del éster terc-butílico del ácido
3-(3,5-bis-trifluorometil-bencilamino)-propiónico,
en el paso a) y el 3-piridin carboxialdehido en
lugar de 4-piridin carboxialdehido en el paso
b).
MS m/e (%): 548,1 (M+H^{+}, 100).
\newpage
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 28, empleando la
9-fluorenilmetoxicarbonil-DL-3,4-diclorofenil-alanina,
en lugar de la
9-fluorenilmetoxi-carbonil-L-3,4-diclorofenilalanina,
en el paso a), y la
1-metil-4-piperidona
en lugar del 4-piridin carboxialdehido en el paso
b).
MS m/e (%): 610,0 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 28, empleando el 2-piridin
carboxialdehido en lugar del 4-piridin
carboxialdehido en el paso b).
MS m/e (%): 603,9 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 28, empleando la
9-fluorenilmetoxicarbonil-DL-3,4-diclorofenil-alanina,
en lugar de la
9-fluorenilmetoxi-carbonil-L-3,4-diclorofenilalanina,
en el paso a).
MS m/e (%): 603,9 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 28, empleando la
9-fluorenilmetoxicarbonil-DL-3,4-diclorofenil-alanina,
en lugar de la
9-fluorenilmetoxi-carbonil-L-3,4-diclorofenilalanina,
en el paso a) y el 3-piridin carboxialdehido en
lugar del 4-piridin carboxialdehido en el paso
b).
MS m/e (%): 603,9 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 28, empleando el
pirazol-3-carbaldehido en lugar del
4-piridin carboxialdehido en el paso b).
MS m/e (%): 593,0 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 28, empleando el
2-dimetilaminoacetaldehido en lugar del
4-piridin carboxialdehido en el paso b) y
subsiguiente formación de la sal de hidrocloruro empleando HCl en
etanol.
MS m/e (%): 584,1 (M+H^{+}, 100).
\newpage
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 1, empleando la
3,4,5-trimetoxibencilamina en lugar de la
bis-3,5-trifluorometil-bencilamina
en el paso a) y la
terc-butoxicarbonil-DL-3,4-diclorofenilalanina
en lugar de la
terc-butoxicarbonil-L-3,4-diclorofenilalanina
en el paso b).
MS m/e (%): 466,1 (M+H^{+}, 15), 181,1
(100).
\vskip1.000000\baselineskip
Se elaboran de la manera habitual, comprimidos
de la siguiente composición:
| mg/comprimido | |
| Substancia activa | 5 |
| Lactosa | 45 |
| Almidón de maíz | 15 |
| Celulosa microcristalina | 34 |
| Estearato de magnesio | 1 |
| Peso del comprimido | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se elaboran cápsulas de la siguiente
composición:
| mg/cápsula | |
| Substancia activa | 10 |
| Lactosa | 155 |
| Almidón de maíz | 30 |
| Talco | 5 |
| Peso del contenido de la cápsula | 200 |
La substancia activa, lactosa y almidón de maíz
se mezclan primeramente en un mezclador y a continuación en un
molino triturador. La mezcla se reintroduce en el mezclador, se
añade el talco y se mezcla completamente. La mezcla se envasa a
máquina en cápsulas de gelatina dura.
\vskip1.000000\baselineskip
Se elaboran supositorios de la siguiente
composición:
| mg/supositorio | |
| Substancia activa | 15 |
| Masa de supositorios | 1285 |
| Total | 1300 |
La masa de supositorios se funde en un
recipiente de vidrio o acero, se mezcla completamente y se enfría a
45ºC. A continuación, se añade la substancia activa finamente
pulverizada, y se agita hasta que se ha dispersado completamente.
La mezcla se vierte en moldes de supositorios del tamaño adecuado,
se deja enfriar, a continuación se separan los supositorios de los
moldes y se envuelven individualmente en papel de cera o lámina
metálica.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula general
en
donde
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1}, R^{2} son
independientemente entre sí, arilo o heteroarilo, en donde el grupo
heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos, seleccionados entre N,
O ó S, y en donde los grupos arilo o heteroarilo están opcionalmente
substituidos con 1 a 3 substituyentes, los cuales son
independientemente entre sí, halógeno, CF_{3}, alcoxilo inferior
o alquilo
inferior;
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}N(R)_{2}, -(CH_{2})_{n}-heteroarilo ó es un -(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático, los cuales heterociclos están opcionalmente substituidos con halógeno, CF_{3}, alcoxilo inferior o alquilo inferior;
- R^{4}
- es =O, =N(CH_{2})_{n}CH_{3} ó =N(CH_{2})_{n}N(R)_{2};
R^{3} y R^{4} pueden ser,
juntamente con los átomos de N y C a los cuales están unidos, el
grupo
-CR^{5}=N-N=;
- R^{5}
- es hidrógeno, -(CH_{2})_{n}N(R)_{2}, -(CH_{2})_{n}-heteroarilo o es un -(CH_{2})_{n}-heterociclo no aromático, los cuales heterociclos están opcionalmente substituidos con halógeno, CF_{3}, alcoxilo inferior o alquilo inferior;
- R
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- n
- es 0, 1, 2 ó 3;
- \quad
- y las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y las formas enantioméricas de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde R^{4} es un grupo oxo.
3. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde R^{1} y R^{2} son ambos arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3, el cual es
(3S)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-3-(3,4-dicloro-bencil)-[1,4]diazepan-2,5-diona,
(3S)-3-(3,4-dicloro-bencil)-1-(2-metoxi-naftalen-1-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona,
(3S)-3-(3,4-dicloro-bencil)-1-(2-metil-naftalen-1-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona,
3-(3,4-dicloro-bencil)-1-(2-etoxi-naftalen-1-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona,
(RS)-1-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-3-(3,4-dicloro-bencil)-5-propilimino-[1,4]diazepan-2-ona,
y
(RS)-3-(3,4-dicloro-bencil)-1-(2-metoxi-naftalen-1-il-metil)-4-piridin-3-il-metil-[1,4]diazepan-2,5-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde uno de R^{1} ó R^{2} es arilo, y el
otro es heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, el cual es
(3S)-3-(1H-indol-3-il-metil)-1-(2-metoxi-naftalen-1-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona.
7. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde R^{1} y R^{2} son ambos
heteroarilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 7, el cual es
(3S)-1-(2,8-bis-trifluorometil-quinolin-4-il-metil)-3-(1H-indol-3-il-metil)-[1,4]diazepan-2,5-diona.
9. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el cual R^{3} y R^{4} son, juntamente con
el átomo de N y C al cual están unidos, el grupo
-CR^{5}=N-N= y R^{5} tiene el significado
descrito en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 9, el cual es
(4S)-4-(3,4-dicloro-bencil)-6-(2-metoxi-naftalen-1-il-metil)-7,8-dihidro-6H-1,2,3a,6-tetraaza-azulen-5-ona,
(RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(3,4-dicloro-bencil)-7,8-dihidro-6H-1,2,3a,6-tetraaza-azulen-5-ona,
(RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(3,4-dicloro-bencil)-3-(2-morfolin-4-il-etil)-7,8-dihidro-6H-1,2,3a,6-
tetraaza-azulen-5-ona,
tetraaza-azulen-5-ona,
(RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(3,4-dicloro-bencil)-3-piperidin-1-il-metil-7,8-dihidro-6H-1,2,3a,6-tetra-
aza-azulen-5-ona,
aza-azulen-5-ona,
(RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(3,4-dicloro-bencil)-3-dimetilaminometil-7,8-dihidro-6H-1,2,3a,6-tetra-
aza-azulen-5-ona,
aza-azulen-5-ona,
(RS)-6-(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-4-(3,4-dicloro-bencil)-3-(1-metil-piperidin-2-il)-7,8-dihidro-6H-1,2,3a,6-tetraaza-azulen-5-ona,
y
(RS)-4-(3,4-dicloro-bencil)-6-naftalen-1-il-metil-7,8-dihidro-6H-1,2,3a,6-tetraaza-azulen-5-ona.
11. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de fórmula I como se ha reivindicado en una cualquiera
de las reivindicaciones 1 - 10, y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
12. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 11, para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con los antagonistas del receptor de la NK-1.
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1,
el cual procedimiento comprende
a) ciclación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} tienen
los significados dados en la reivindicación 1,
ó
b) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
IIR^{3} -
X
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} a R^{3} tienen
los significados dados en la reivindicación 1, y X es
halógeno,
o
c) ciclación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} tienen los
significados dados en la reivindicación 1, ó
\newpage
d) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula
con un compuesto de
fórmula
VR^{6} -
NH_{2}
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R^{6} es
-(CH_{2})_{n}CH_{3} ó
-(CH_{2})_{n}N(R)_{2} y R^{1}, R^{2},
n y R están dados en la reivindicación
1,
ó
e) haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula
con un compuesto de
fórmula
VIR^{5}-CON-NH_{2}
para dar un compuesto de
fórmula
en donde las definiciones de los
substituyentes están dadas en la reivindicación 1,
ó
f) ciclando un compuesto de fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R^{3'} es alquilo
inferior,
-(CH_{2})_{n-1}N(R)_{2},
-(CH_{2})_{n-1}-heteroarilo
o es un
-(CH_{2})_{n-1}-heterociclo
no aromático, los cuales heterociclos están opcionalmente
substituidos con halógeno, CF_{3}, alcoxilo inferior o alquilo
inferior; y R^{1} y R^{2} están descritos en la reivindicación
1, y si se
desea,
modificando uno o más substituyentes R^{1} -
R^{3} dentro de las definiciones dadas más arriba, y si se
desea, convirtiendo el compuesto obtenido en una sal de adición
ácida farmacéuticamente aceptable o en su forma enantiomérica.
14. Un compuesto de fórmula I, de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, obtenible con un
procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 13.
15. El empleo de un compuesto de fórmula I para
la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con el receptor de la NK-1.
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