ES2380270T3 - Derivados de espiropiperidina como antagonistas de NK3 - Google Patents

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Abstract

Derivados de espiropiperidina como antagonistas de NK3 en donde, R1, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2, es alquilo inferior, hidroxialquilo inferior ó - (CHR5) x-A; R5, es hidrógeno, alquilo inferior, ó hidroxialquilo inferior, ó es heteroarilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior; A, es cicloalquilo, arilo, heterociclilo ó heteroarilo, cuyos, se encuentran opcionalmente sustituidos por una o más R6, en donde, R6, es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, ciano, halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, ó alcoxi inferior sustituido por halógeno, ó es arilo, heterociclilo ó heteroarilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, ó es cicloalquilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior; x, es 0, 1 , 2 ó 3; ó, R1, R2, pueden formar, conjuntamente con el átomo de N, heterociclilo ó heteroarilo, anillos éstos, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno, cicloalquilo, bencilo ó arilo. R3, es hidrógeno ó halógeno;R4, es hidrógeno ó alquilo inferior; R7, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior; m, es 1 ó 2; cuando m es 2, R3, pueden ser iguales, o no;n, es 1 ó 2; o, es 1 ó 2;cuando o es 2, R7, pueden ser iguales o no; o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde, el término "alquilo inferior", significa un grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada, el cual contiene 1 - 8 átomos de carbono.

Description

Derivados de espiropiperidina como antagonistas de NK3
en donde, R1, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2, es alquilo inferior, hidroxialquilo inferior ó -(CHR5)x-A;
R5, es hidrógeno, alquilo inferior, ó hidroxialquilo inferior, ó es heteroarilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior;
A, es cicloalquilo, arilo, heterociclilo ó heteroarilo, cuyos, se encuentran opcionalmente sustituidos por una o más R6, en donde, R6, es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, ciano, halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, ó alcoxi inferior sustituido por halógeno, ó es arilo, heterociclilo ó heteroarilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, ó es cicloalquilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior;
x, es 0, 1 ,2 ó 3; ó, R1, R2, pueden formar, conjuntamente con el átomo de N, heterociclilo ó heteroarilo, anillos éstos, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno, cicloalquilo, bencilo ó arilo. R3, es hidrógeno ó halógeno; R4, es hidrógeno ó alquilo inferior; R7, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior; m, es 1 ó 2; cuando m es 2, R3, pueden ser iguales, o no; n, es 1 ó 2; o, es 1 ó 2; cuando o es 2, R7, pueden ser iguales o no;
o a una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
La invención, incluye a todas las formas estereoisómeras, incluyendo a los diasteroisómeros y anantiómeros de los compuestos de la fórmula (I), así como las mezclas racémicas y no racémicas de éstos.
Se ha encontrado el hecho de que, los presentes compuestos, son antagonistas de los receptores de NK-3, para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
Adicionalmente, además, se ha encontrado una buena actividad de los presentes compuestos de la fórmula I, hacia los receptores de NK-1 y de NK-2.
Las tres principales taquiquininas de los mamíferos, substancia P(SP), neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB), pertenecen a la familias de los neuropéptidos, que comparten la secuencia de pentapéptido COOH-terminal de Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Como neurotransmisores, estos péptidos, ejercen su actividad biológica, vía tres distintos receptores de neuroquinina (NK), denominados NK-1, NK-2 y la S NK-3. La SP se une, preferencialmente, al receptor de NK-1, la NKA al receptor de NK-2 y la NKB al receptor de NK-3.
El receptor de NK3, se caracteriza por una predominante expresión en el CNS, y se ha mostrado su implicación en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades, convierten, al receptor de NK3, en un objetivo potencial, para los trastornos del sistema nervioso central, tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960: Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).
Los receptores de neuroquinina 3, se expresan en el cerebro y se encuentran estratégicamente localizados conjuntamente con NKB, es decir, su substrato natural, en trayectorias noradrenérgicas o dopadrenérgicas. De hecho, la administración al CNS de senktide, un péptido agonista de los receptores de NK-3, incrementa la noradrenalina y la dopamina en las áreas del cerebro, tal como el córtex prefrontal. Los receptores de NK-3, son menos abundantes, en las trayectorias serotoninérgicas, si bien, la administración intracerebroventricular de senktide, saca provecho de manifestaciones del comportamiento de la estimulación serotoninérgica, tal como la de las “pisadas con la pata delantera”, las cuales se han bloqueado mediante la reducción o agotamiento de la serotonina (Stoessl et al., 1989, Neurosci. Letters, 1987, 80(3), 321-6).
Así, de este modo, la activación de los receptores de NK-3, estimula los sistemas noradrenérgicos, dopaminérgicos y serotoninérgicos, es decir, aquéllos que se encuentran involucrados, de una forma crítica, en los efecto antidepresivos y ansiolíticos de los SSRI’s (inhibidores de recaptación de serotonina) y de los SNRI’s (inhibidores de recaptación de serotonina noradrenalina (Millan et al., Psychopharmacoogy 14 (2000), 114-138). De hecho, estudios preliminares realizados con ratones, sugieren el hecho de que, la administración antiperitoneal del agonista de NK-3 aminosenktide, exhibe unos efectos antidepresivos, en el test de ensayo de natación forzada (Panocka et al., Peptides, 2001, 22(7), 1037-42), y que, la administración intracerebroventricular de senktide, exhibe unos efectos semejantes a los ansiolíticos, en el experimento denominado “elevated plus maze” (Ribeiro and De Lima, Neurosci Letters, 1998, 258(3), 155-8).
Adicionalmente, además, puesto que el deterioro cognitivo, puede ser un elemento importante de estas enfermedades (Knapp et al., Br J Psychiatry, 2002, 18, 19-23), es de gran interés el hecho de que, el senktide, después de su administración local, en el área de los cuerpos celulares colinérgicos (área septal), estimula la acetilcolina en el hipocampo. Se hecho, el senktide, mejora el deterioro inducido por escopolamina, en un test de ensayo cognitivo (Kameyama et al., Methods Find Exp Clin Pharmacol., 1998, 20(7), 555-60).
Como conclusión, en base a los datos bioquímicos y de comportamiento, se espera que la activación de los receptores de NK-3, conduzca a unos efectos anti-depresivos y semejantes a los ansiolíticos y, adicionalmente, además, que conduzca a la mejora de los posibles déficits cognitivos, para el tratamiento de la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor.
Los objetos de la presente invención, son nuevos compuestos de la fórmula I, su fabricación, medicamentos basados en un compuesto en concordancia con la invención, y su producción, así como el uso de compuestos de la fórmula I, en el control o prevención de enfermedades tales como la depresión, los trastornos de ansiedad, los trastornos bipolares, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, tales como la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, tales como la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, tales como la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de substancias, y los trastornos metabólicos, tales como los trastornos del comer, la diabetes, las complicaciones diabéticas, las obesidad, la dislipemia, los trastornos del consumo y asimilación de energía, los trastornos y la malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y el ritmo circadiano, y los trastornos cardiovasculares.
Las indicaciones preferidas, mediante la utilización de los compuestos de la presente invención, son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción, se aplican de una forma indiferente en cuanto al hecho de si, los términos en cuestión, aparecen solos o aparecen en combinación.
Tal y como se utiliza aquí, el término “alquilo inferior”, significa una grupo alquilo, de cadena lineal o de cadena ramificada, que contiene 1–8 átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, y por el estilo. Los grupos alquilo inferior preferidos, son grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término “hidroxialquilo inferior”, significa un grupo alquilo, tal y como se ha definido anteriormente, arriba, en donde, por lo menos un átomos de hidrógeno, se encuentra reemplazado por hidroxilo. Los grupos hidroxialquilo inferior preferidos,, son grupos con 1 – 4 átomos de carbono, y que tienen un hidroxilo.
El término “alquilo inferior sustituido por halógeno”, significa un grupo alquilo, tal y como se ha definido anteriormente, arriba, en donde, por lo menos un átomo de hidrógeno, se encuentra reemplazado por halógeno, como por ejemplo, -CF3-, -CHF2, -CH2F, CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3, y por el estilo. Los grupos alquilo inferior sustituidos por halógeno preferidos, son grupos que tienen 1 -4 átomos de carbono.
El término “alcoxi inferior”, significa un grupo, en donde, el residuo alquilo, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, y el cual se encuentra unido, vía un átomo de oxígeno, como por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi, y por el estilo. Los grupos alcoxi preferidos, son grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término “alcoxi inferior sustituido por halógeno”, significa un grupo, en donde, el residuo alquilo, es tal y como se ha definido anteriormente, arriba, para “alquilo inferior sustituido por halógeno”, y el cual se encuentra unido vía un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi inferior sustituidos por halógeno, preferidos, son grupos que tienen 1-4 átomos de carbono.
El término “halógeno”, significa cloro, yodo, flúor y bromo.
El término “cicloalquilo”, significa un anillo de carbono que contiene 3 – 7 átomos de carbono, como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y por el estilo.
El término "arilo", significa un radical hidrocarburo aromático, cíclico, que consiste en uno o más anillos fusionados que contienen 6 – 14 átomos de carbono, en los cuales, por lo menos un anillo, es aromático, en cuanto a su naturaleza, como por ejemplo, fenilo, bencilo, naftilo ó indanilo. Se prefieren los grupos fenilo.
El término “heteroarilo”, significa un radical hidrocarburo, aromático, cíclico, consistente en uno o más anillos fusionados, que contienen 3 – 14 átomos de anillo, conteniendo, de una forma preferible, 5 – 10 átomos, en el cual, por lo menos un anillo, es aromático, en cuanto a lo referente a su naturaleza, y el cual contiene por lo menos un heteroátomo, seleccionado de entre N, O, ó S, como por ejemplo, dihidroisoquinolinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridinilo, piridilo, pirimidilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo ó imidazolilo. El grupo heteroarilo preferido, es dihidroisoquinolinilo, furilo, pirazolilo, piridinilo, tiadiazolilo, tienilo ó imidazolilo.
El término "heterociclo", significa un anillo o sistema de anillos, no aromático, que contiene 3 – 14 átomos en el anillo, de una forma preferible, 5 – 6 átomos de anillo, en donde, por lo menos un átomo de anillo, es N, O ó S, como por ejemplo, pirrol-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilo ó 1,1dioxo-tiomorfolin-4-ilo. El grupo heterociclo preferido, es piperizin-1-ilo ó morfolin-4-ilo.
El término “sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables”, abarca a sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como el clorhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido fumárico, el ácido maléico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido p-tolueno sulfónico y por el estilo.
Los siguientes grupos de compuestos de la fórmula (I), son los que se prefieren:
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Un compuesto, en donde, una de las R1 ó R2, es alquilo inferior. N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida clorhidrato; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-butil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(3-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-(4-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-(2-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida;
4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-morfolin4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-piridin-4ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil] butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4morfolin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4piridin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilpentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilN-[3-(trifluorometil)bencil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- 1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilpentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-metilbencil)pentanamida; (2R)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; (2S)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida.
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Un compuesto, en donde, una de las R1 ó R2, representa -(CHR5)x-A, en donde, A, es arilo ó heteroarilo, y X, es 1. Los compuestos que se relacionan a continuación, pertenecen a este grupo. N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida clorhidrato;
N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1 - benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(5-metil-2furil)metil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4-piperidin]-1’-il)-N-(4-metilbencil) butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(3-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-(4-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-(2-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(metilsulfonil)bencil]butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(2,4-diclorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4fluorofenil)butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[2(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-morfolin4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-piridin-4ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metoxibencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3-tiadiazol4-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometoxi)bencil]butanamida; N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[ 3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1Hpirazol-1-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4morfolin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4piridin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil) -N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metoxibencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometoxi)bencil]butanamida; N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(3-metil-2tienil)metil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo- 1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2-(trifluorometoxi)bencil]pentanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilpentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]pentanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3-(trifluorometil)bencil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilpentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometil)bencil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)pentanamida; (2R)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(1S)-1feniletil]butanamida clorhidrato; (2R)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; (2S)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida.
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Un compuesto, en donde, ó R1 ó R2 pueden formar, conjuntamente con el átomo de N, heterociclilo ó heteroarilo, anillos éstos, los cuales se encuentran sustituidos por uno o más halógenos. Los compuestos que siguen a continuación, se refieren a este grupo. 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-2(1H)-ona; 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)ona.
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Un compuesto, en donde, R3, es halógeno. De una forma mayormente preferible, un compuesto en donde, R3, es cloro, y m, es 2. Los compuestos que se relacionan a continuación, se refieren a este grupo. N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida clorhidrato; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(5-metil- 2-furil)metil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-butil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(metilsulfonil)bencil]butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-2(1H)-ona; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)ona; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2-(trifluorometoxi) bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-morfolin4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-piridin-4ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4-metoxibencil) butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3- tiadiazol-4-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometoxi)bencil] butanamida; N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1 - benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1Hpirazol-1-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4morfolin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4piridin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1 - benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metoxibencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3tiadiazol-4-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometoxi)bencil]butanamida; N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(3-metil- 2-tienil)metil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2-(trifluorometoxi) bencil]pentanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) -Nmetilpentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil] pentanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilpentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometil)bencil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)pentanamida; (2R)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(1S)-1feniletil]butanamida clorhidrato; (2R)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; (2S)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida.
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Un compuesto, en donde, R4, es alquilo inferior. Los compuestos que se relacionan a continuación, se refieren a este grupo. N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(metilsulfonil)bencil]butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-2(1H)-ona; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)ona; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1Hpirazol-1-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4morfolin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4piridin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin] 1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metoxibencil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3tiadiazol-4-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometoxi)bencil]butanamida; N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; (2R)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; (25)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida.
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Un compuesto, en donde, n, es 1. Los compuestos que se relacionan a continuación, pertenecen a este grupo. N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida clorhidrato; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(5-metil-2furil)metil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-butil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4- metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(3-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-(4-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-(2-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin] -1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(metilsulfonil)bencil]butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro [3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-2(1H)-ona; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)ona; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin] -1’il)-N-metilbutanamida; N-(2,4-diclorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil) butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(trifluorometoxi)
bencil]butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[4- (trifluorometil)bencil]butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[3-(trifluorometil) bencil]butanamida; N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin] -1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-morfolin4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-piridin-4ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3-(trifluorometoxi) bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4-metoxibencil) butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-l’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3- tiadiazol-4-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometoxi)bencil]butanamida; N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1Hpirazol-1-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4morfolin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4piridin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin] -1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metoxibencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3tiadiazol-4-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometoxi)bencil]butanamida; N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; (2R)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(1S)-1feniletil]butanamida clorhidrato; (2R)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; (2S)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida.
La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención, puede llevarse a cabo en rutas o vías sintéticas, secuenciales o convergentes. La síntesis de los compuestos de la presente invención, se muestran en el esquema que se facilita abajo, a continuación. Los conocimientos requeridos para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultante, son conocidos por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica.
Los sustituyentes e índices utilizados en la descripción que se facilita a continuación, de los procedimientos, tienen el significado proporcionado aquí, anteriormente, arriba, a menos de que se indique lo contrario.
En mayor detalle, los compuestos de la fórmula I, pueden fabricarse mediante los procedimientos que se facilitan abajo, a continuación, mediante los procedimientos que se proporcionan en los ejemplos, o mediante procedimientos análogos.
Las condiciones apropiadas de reacción, para las etapas individuales de reacción, son conocidas, por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica. La secuencia de reacción, no se encuentra limitada a aquélla que se exhiben en el esquema 1, si bien, no obstante, en dependencia de los materiales de partida, y de su respectiva reactividad, puede modificarse, de una forma libre, la secuencia de las etapas de reacción. Los materiales de partida, o bien se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, o bien éstos pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los de los procedimientos proporcionados abajo, a continuación, mediante los procedimientos que se describen en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o mediante procedimientos conocidos en el arte especializado de la técnica.
Los presentes compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse mediante procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica, como, por ejemplo, mediante el procedimiento que se describe abajo, a continuación, procedimiento éste, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
con una amina de la fórmula
en donde, los sustituyentes, tienen el mismo significado que el que se ha descrito anteriormente, arriba, bajo condiciones de acoplamiento de los derivados de espiropiperidina de la fórmula
y, en caso deseado, convertir un compuesto de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable Esquema 1
En el esquema I, anterior, de arriba, R1, R2, R3, R4, n y m, tienen los mismos significados que los que se han proporcionado anteriormente, arriba.
a) Los derivados del ácido fenilacético II, se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, o éstos pueden procesarse mediante procedimientos que se encuentran descritos en la literatura especializada. La reacción de los derivados de ésteres II, con haluros de alquilo hidroxi-protegidos (bien ya sea comercialmente disponibles en el mercado, o bien sintéticamente accesibles mediante procedimientos que se conocen bien, en el arte especializado de la técnica), bajo unas condiciones básicas, conducen, mediante la escisión del grupo protector hidroxilo,, a las lactosas III, según se describe en la literatura especializada (para las condiciones de reacción, descritas en la literatura especializada que afectan a tales tipos de reacciones, véase, por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, -Transformaciones orgánicas comprensivas -, 2ª Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). No obstante, es conveniente el hecho de hacer reaccionar los derivados de ésteres II, con 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2-H-pirano (comercialmente disponible en el mercado), en presencia de una base y de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para disolventes apropiados, incluyen a la dimetilformamida (DMF), el tetrahidrofurano (THF), y por el estilo. No existe ninguna restricción particular, sobre la naturaleza de la base a ser utilizada en esta etapa, y puede también utilizarse, aquí, cualquier base usualmente utilizada en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales tipos de bases, incluyen al NaH y por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, es también ampliamente variable, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir el intermediario protegido con hidroxi, el cual puede someterse a una escisión ácida del grupo protector, en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para disolventes apropiados, incluyen a la dimetilformamida (DMF), al tetrahidrofurano (THF), y por el estilo. No existe ninguna restricción particular, sobre la naturaleza del ácido a ser utilizado en esta etapa, y puede también utilizarse, aquí, igualmente, cualquier ácido usualmente utilizado en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales tipos de ácidos, incluyen al HCl por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir los derivados de lactona III.
b) Los derivados de lactona III, de una forma conveniente, pueden transferirse en sus respectivos derivados de ésteres IV, mediante una reacción en dos etapas. Es aplicable, aquí, cualquiera tipo de secuencia sintética usualmente utilizada, si bien, no obstante, creemos que es conveniente el abrir los derivados de lactona III con HBr, en presencia de un ácido. Puede utilizarse cualquier ácido, el cual, usualmente empleado en combinación con HBr, afecta a tal tipo de reacción. Los ejemplos de tales tipos de ácidos, incluyen al ácido acético y por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, es también ampliamente variable, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir el derivado de ácido construido como intermediario, el cual se somete a condiciones de esterificación. Los procedimientos usuales, se encuentran descritos en la literatura especializada, si bien no obstante, encontramos que es conveniente, el transformar el ácido construido como intermediario, en el respectivo derivado de éster IV, mediante la reacción con SOCl2 en metanol. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, es también ampliamente variable, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir el derivado de éster IV.
c) La transformación del derivado de éster IV, con derivados de espiropiperidina V (el acceso sintético, se encuentra descrito en la literatura especializada: véase, por ejemplo, Journal of Medicinal Chemistry (1983), 26(5), 657-61), para acceder a los derivados de espiropiperidina VI, puede realizarse mediante cualquier procedimiento usualmente utilizado. No obstante, creemos que es conveniente el proceder a hacer reaccionar el derivado de éster IV, con derivados de espiropiperidina V, en presencia de un disolvente y de una base. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para disolventes apropiados, incluyen a la dimetilformamida (DMF), el tetrahidrofurano (THF), y por el estilo. No existe ninguna restricción particular, sobre la naturaleza de la base a ser utilizada en esta etapa, y puede también utilizarse, aquí, cualquier base usualmente utilizada en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales tipos de bases, incluyen a los DIPEA, Net3 y por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, es también ampliamente variable, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir el derivado de espiropiperidina intermediario protegido con hidroxi, el cual puede someterse VI.
d) La transformación del derivado de espiropiperidina VI, en los derivados finales de amida I, puede llevarse a cabo en concordancia con los procedimientos descritos en la literatura especializada. No obstante, creemos que es conveniente el proceder a emplear una secuencia de reacción en dos etapas, en la cual, la funcionalidad éster en VI, se escinde, bajo unas condiciones básicas, y la funcionalidad de ácido liberada VIII, o una sal de ésta,
[R3¸R4, n, o, y m, tienen los mismos significados que los que se han descrito anteriormente, arriba] se convierte en las respectivas aminas IX
en donde, R1 y R2, tienen los mismos significados que los que se han descrito anteriormente, arriba, bajo unas condiciones de acoplamiento, y a los derivados de espiropiperidina I. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para bases acuosas apropiadas, incluyen al NAOH, al LiOH y por el estilo. Puede emplearse cualquier co-disolvente usualmente utilizado. Los ejemplos de éstos, incluyen al THF y por el estilo. El acoplamiento de los ácidos carboxílicos con aminas, se encuentra ampliamente descrito en la literatura especializada y, los procedimientos, son conocidos, por parte de aquéllas personas experta en el arte especializado de la técnica. (Para las condiciones de reacción descrita en la literatura especializada, las cuales afectan a tales tipos de reacciones, véase, por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, - Transformaciones orgánicas comprensivas: Una guía para las preparaciones de grupos funcionales -, 2ª Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). El ácido construido como intermediario, VIII, puede transformarse, de una forma conveniente, a la respectiva amida I, mediante el acoplamiento con una amina IX (la cual, o bien se encuentra comercialmente disponible en el mercado, o ésta es accesible mediante procedimientos que se encuentran descritos en referencias o en procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica; de la forma que sea apropiada), recurriendo al uso de agentes de acoplamiento. Así, por ejemplo, con objeto de efectuar dicha transformación, pueden también utilizarse, reactivos tales como los consistentes en los N,N’-carbonildiiminazol (CDI), N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida clorhidrato (EDCI), 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio-3-oxido hexafluorofosfato (HATU), 1-hidroxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronio tetrafluoroborato (TBTU), y por el estilo. Creemos que es conveniente e llevar a cabo la reacción en un disolvente, tal como la dimetilformamida (DMF), y en presencia de una base. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para disolventes apropiados, incluyen a la dimetilformamida (DMF), el diclorometano (DCM), el dioxano, el tetrahidrofurano (THF), y por el estilo. No existe ninguna restricción particular, sobre la naturaleza de la base a ser utilizada en esta etapa, y puede también utilizarse, aquí, cualquier base usualmente utilizada en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales tipos de bases, incluyen a la trietilamina y a la diisopropilamina, y por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Creemos que es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, es también ampliamente variable, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir los derivados de espiropiperidina I.
e) La reacción de los derivados de ésteres II, con bromoalquilaldehídos (los cuales, o bien se encuentran comercialmente disponible, o bien son sintéticamente accesibles mediante procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica), bajo unas condiciones básicas, conduce a los derivados de aldehídos VII, del modo que se describe, de una forma análoga, en la literatura especializada, (para las condiciones de reacción descritas en la literatura especializada, las cuales afectan a tales tipos de reacciones, véase, por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, - Transformaciones orgánicas comprensivas: Una guía para las preparaciones de grupos funcionales -, 2ª Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). No obstante, es conveniente el hacer reaccionar el derivado de éster II, con el bromoalquilaldehído protegido (el cual se encuentra comercialmente disponible en el mercado, o bien es accesible mediante procedimientos que son conocidos), en presencia de una base o de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para disolventes apropiados, incluyen a la dimetilformamida (DMF), el tetrahidrofurano (THF), y por el estilo. No existe ninguna restricción particular, sobre la naturaleza de la base a ser utilizada en esta etapa, y puede también utilizarse, aquí, cualquier base usualmente utilizada en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales tipos de bases, incluyen al NaH y por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, es también ampliamente variable, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir el intermediario protegido con aldehído, el cual puede someterse a una escisión ácida del grupo protector, en presencia de un disolvente. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para disolventes apropiados, incluyen a la dimetilformamida (DMF), al tetrahidrofurano (THF), y por el estilo. No existe ninguna restricción particular, sobre la naturaleza del ácido a ser utilizado en esta etapa, y puede también utilizarse, aquí, igualmente, cualquier ácido usualmente utilizado en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales tipos de ácidos, incluyen al HCl por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, puede también variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir los derivados de aldehídos VII.
f) Las aminaciones reductoras, se encuentran ampliamente descritas en la literatura especializada (para las condiciones de reacción descritas en la literatura especializada, las cuales afectan a tales tipos de reacciones, véase, por ejemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, -Transformaciones orgánicas comprensivas: Una guía para las preparaciones de grupos funcionales -, 2ª Edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). No obstante, creemos que es conveniente el proceder a transformar el derivado de aldehído VII, con derivados de espiropiperidina V (Journal of Medicinal Chemistry (1983), 657 – 61), bajo condiciones reductoras, en presencia de un disolvente, para proporcionar los derivados de ésteres VI. No existe ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a ser empleado, siempre y cuando no exista ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos involucrados, y que éste pueda disolver a los reactivos, por lo menos en alguna extensión. Los ejemplos para disolventes apropiados, incluyen al tetrahidrofurano (THF), y por el estilo. No existe ninguna restricción particular, sobre la naturaleza del agente reductor a ser utilizado en esta etapa, y puede también utilizarse, aquí, cualquier agente reductor usualmente utilizado en este tipo de reacción. Los ejemplos de tales tipos de agentes reductores, incluyen al borhidrato de triacetoxi y por el estilo. La reacción, puede tener lugar dentro de un amplio margen de temperaturas, y la temperatura precisa de reacción, no es crítica para la presente invención. Es conveniente el llevar a cabo la reacción, mediante calentamiento, desde la temperatura ambiente, hasta la temperatura de reflujo. El tiempo requerido para la reacción, es también ampliamente variable, dependiendo de muchos factores, notablemente, de la temperatura de reacción y de la naturaleza de los reactivos. No obstante, un transcurso de tiempo que va desde las 0,5 horas hasta varios días, será usualmente suficiente, para producir el derivado de éster VI.
La formación de sales, se realiza a la temperatura ambiente, en concordancia con procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica, los cuales son en sí mismo conocidos, y que son familiares para cualquier persona experta en el arte especializado de la técnica. Aquí, entran en consideración, no únicamente sales con ácidos orgánicos, sino también, sales con ácidos inorgánicos. Son ejemplos de tales tipos de sales, los clorhidratos, los bromhidratos, los sulfatos, los nitratos, los citratos, los acetatos, los maleatos, los succinatos, los metan-sulfonatos, los p-toluenosulfonatos, y por el estilo.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba, los compuestos de la fórmula I, y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente utilizables, poseen unas valiosas propiedades farmacológicas. Se ha encontrado el hecho de que, los compuestos de la presente invención, son moduladores alostéricos positivos de los receptores de neuroquinina 3 (NK-3). Los compuestos, se investigaron en concordancia con los tests de ensayo que se proporcionan abajo, a continuación.
Procedimiento experimental
5 Los compuestos, se investigaron en concordancia con los tests de ensayo que se proporcionan abajo, a continuación.
Test de ensayo de unión, competitivo, [3H]SR14280
10 Se procedió a realizar un experimento de ensayo o unión del receptor hNK3, utilizando el [3H]SR142801 (Nº de catálogo, TRKI035, actividad específica: 74,0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK) y membrana aislada de células HEK293, que expresan, de una forma transitoria, el receptor NK3 humano, recombinante. Después de descongelarse, los homogenatos de membrana, se centrifugaron, a 48.000 X g, durante
15 un transcurso de tiempo de 10 minutos, a una temperatura de 4 °C, los gránulos se volvieron a suspender en un tampón de unión 50 mM Tris-HCl, 4 mM MnCl2, 1 μM fosforamidon, 0,1% BSA0, a un valor pH 7,4, a una concentración de ensayo final de 5 μg proteína / pozo. Para los experimentos de inhibición, se procedió a incubar las membranas, con [3H] SR142801, a una concentración igual al valor KD del radioligando, y 10 concentraciones del compuesto inhibitorio (0,0003 - 10 μM) (en un volumen total de reacción de 500 μl), durante un transcurso de tiempo
20 de 75 minutos, a la temperatura ambiente (RT). Al final de la incubación, las membranas, se filtraron en una unidad filtrante del tipo “Unitfilter” (microplaca blanca de 96 pozos, con filtro CF/C unido, preincubado, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, en 0,3% PEI + 0,3% BSA, Packard BioScience, Meriden, CT) con un recolector del tipo “Filtermate 196 harvester” (Packard BioScience) y se lavaron, 4 veces, con un tampón 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, enfriado con hielo. Se midió la unión no específica, en presencia de 10 μM SB222200, para ambos radioligandos. La
25 radiactividad, en el filtro, se contó (5 minutos), en un contador de centelleo de microplaca del tipo “Packard Topcount microplate scintillation counter”, con una corrección de extinción, después de la adición de 45 μl de Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland), y agitando, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Las curvas de inhibición, se ajustaron, según la ecuación de Hill: y = 100/(1+(x/IC50)nH), en donde, nH = factor de inclinación, utilizando un sistema de software informático correspondiente al tipo “Excel-fit 4 software” (Microsoft). Los valores de
30 IC50, se derivaron de la curva de inhibición y de los valores de la constante de afinidad (Ki), utilizando la ecuación de Cheng-Prussoff Ki = IC50/(1+[L]/KD), en donde, [L], es la concentración de radioligando y, KD, es su disociación constante al receptor, derivada de la isoterma de saturación. Todos los experimentos, se realizaron por duplicado, y se calculó la media ± error standard (SEM) de los valores individuales de Ki.
35 Algunos resultados de los compuestos con una buena afinidad del receptor hNK-3, se muestran en la tabla 1 que se facilita a continuación.
Tabla 1 40
Ejemplo
Nombre del compuesto hNK3 Ki [μM]
1
N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida clorhidrato 0,0112
6
N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida 0,0628
8
N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida 0,017
9
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[(5-metil-2-furil)metil] butanamida 0.0914
12
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro- [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida 0,0312
14
N-butil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,0914
15
N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0.0037
17
N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0.0067
18
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-(4-metilbencil)butanamida 0.0157
19
N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0.0052
25
N-(3-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4- piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida 0,594
26
N-(4-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin] -1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida 0,0383
27
N-(2-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida 0,0385
29
N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida 0,0067
31
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4-metilbencil)butanamida 0,0058
32
N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida 0,0039
33
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(metilsulfonil)bencil]butanamida 0.0547
34
N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida 0,0033
38
1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-oxobutil]-6- fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)-ona 0,0487
Tabla 1 (continuación 1) Tabla 1 (continuación 2) Tabla 1 (continuación 3) Tabla 1 (continuación 4)
Ejemplo
Nombre del compuesto hNK3 Ki [μM]
39
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1- benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4-metilbencil)butanamida 0,0042
40
N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,0011
42
N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,0008
43
1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)-ona 0,0619
44
N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,0016
47
N-(2,4-diclorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)butanamida 0,0827
49
4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4fluorofenil)-N-[2-(trifluorometoxi)bencil] butanamida 0,0909
51
4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4fluorofenil)-N-metil-N-[4-(trifluorometil)bencil] butanamida 0,0322
56
4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4fluorofenil)-N-metil-N-(4-metilbencil)butanamida 0,0664
58
4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4fluorofenil) -N-metil-N-[3-(trifluorometil)bencil]butanamida 0,0949
59
N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-2-(4- fluorofenil)-N-metilbutanamida 0,0489
61
4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4fluorofenil)- N-[3-(trifluorometil)bencil]butanamida 0,0885
62
N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6- fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin- 4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida 0,01
64
N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin4,4’- piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,0125
65
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2- dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’- il)-N-metil-N-(2-feniletil) butanamida 0,0707
66
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’- il)-N-[2-(trifluorometoxi)bencil]butanamida 0,0288
67
2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- 1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’- il)butanamida 0,019
68
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4- (trifluorometil)bencil]butanamida 0,0014
70
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’- il)-N-metil-N-(4-morfolin-4-ilbencil)butanamida 0,098
Ejemplo
Nombre del compuesto hNK3 Ki [μM]
72
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’- il)-N-metil-N-(4-piridin-4-ilbencil)butanamida 0,0187
74
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N- metilbutanamida 0,0055
75
2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N- metilbutanamida 0,0077
76
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,0046
77
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-metilbencil)butanamida 0,0046
78
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[3-(trifluorometoxi)bencil] butanamida 0,0154
79
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3-(trifluorometil)bencil]butanamida 0,0066
80
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,0044
81
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida 0,0116
82
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-(4-metoxibencil)butanamida 0,0197
83
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’piperidin] -1’-il)-N-[3-(trifluorometil)bencil] butanamida 0,0129
84
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencil]butanamida 0,0116
85
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]butanamida 0,0699
86
N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida 0,0121
87
N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin] -1’-il)butanamida 0,0021
88
N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida 0,0722
89
N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,0008
90
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2-feniletil)butanamida 0,008
91
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N- [2-(trifluorometoxi)bencil]butanamida 0,0065
Ejemplo
Nombre del compuesto hNK3 Ki [μM]
92
2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida 0,0288
93
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4-(trifluorometil)bencil]butanamida 0,0006
94
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro-[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]butanamida 0.0877
95
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-morfolin-4-ilbencil)butanamida 0,0288
97
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-piridin-4-ilbencil)butanamida 00094
99
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,0024
100
2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,0026
101
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[ 3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,0013
102
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro-[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-metilbencil)butanamida 0,0021
103
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3-(trifluorometoxi)bencil]butanamida 0,0037
104
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3-(trifluorometil)bencil]butanamida 0,0016
105
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro-[ 3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,001
106
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[ 3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida 0,0027
107
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4-metoxibencil)butanamida 0,0054
108
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro-[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3-(trifluorometil) bencil]butanamida 0,003
109
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencil]butanamida 0,019
110
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4- (trifluorometoxi)bencil]butanamida 0,0032
111
N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida 0,0031
116
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[(3-metil-2-tienil)metil] pentanamida; 0,0668
Ejemplo
Nombre del compuesto hNK3 Ki [μM]
118
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- 1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[2-(trifluorometoxi)bencil]pentanamida 0,0644
120
N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilpentanamida 0,0463
121
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4-(trifluorometil)bencil]pentanamida 0,0647
125
N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)pentanamida 0,0983
130
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3-(trifluorometil)bencil]pentanamida 0,0919
131
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilpentanamida 0,0692
132
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)pentanamida 0,0657
135
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[4-(trifluorometil)bencil]pentanamida 0,0903
138
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-metilbencil)pentanamida 0,0954
146
(2R)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[(1S)-1-feniletil]butanamida clorhidrato 0,0057
147
(2R)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,0018
148
(2S)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,0004
Adicionalmente, además, tal y como se ha indicado anteriormente, arriba, los compuestos de la presente invención, tienen, también, unas buenas actividades, hacia los receptores de NK-1 y NK-2. 5 Algunos ejemplos de tal tipo de actividad, se proporcionan en la tabla 2:
Tabla 2
Ejemplo
Nombre del compuesto hNK1 μM hNK3 μM
1
N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida clorhidrato 0,171 0,009
17
N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,111 0,0053
19
N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,066 0,0081
40
N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,035 0,0052
42
N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil) -4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0.116 0,012
44
N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida 0,118 0,0028
Los compuestos de la fórmula (I), así como también sus sales de adición de ácidos, farmacéuticamente utilizables, pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones
15 farmacéuticas, pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, o suspensiones. La administración, no obstante, puede también administrarse rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones de inyección.
20 Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente utilizables, pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, el almidón de maíz o derivados de éste, el talco, el ácido esteárico os sus sales, etc., pueden utilizarse como tales tipos de excipientes, por ejemplo, para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
25 Los excipientes apropiados, para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes apropiados, para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los excipientes apropiados, para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los excipientes apropiados, para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, etc.
Adicionalmente, además, las preparaciones farmacéuticas, pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, agentes saborizantes (condimentos),sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Éstas pueden también contener todavía otras substancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación, puede variar, dentro de unos amplios límites y, por supuesto, ésta se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. De una forma general, en el caso de la administración oral, una dosificación diaria de aproximadamente 10 a 1000 mg por persona, de un compuesto de la fórmula general (I), debería ser apropiada, a pesar de que, el anteriormente citado límite superior, puede también excederse, en caso necesario.
Ejemplo A
Tabletas
Las tabletas de la composición que se facilita a continuación, se fabrican de la forma usual:
mg / tableta
Substancia activa
5
Lactosa
45
Almidón de maíz
15
Celulosa microcristalina
34
Estearato magnésico
1
Peso de la tableta 100
Ejemplo B
Cápsulas
Se fabrican cápsulas de la composición que se facilita a continuación:
mg / cápsula Substancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso de la carga de la cápsula 200
Se procede, en primer lugar, a mezclar la substancia activa, la lactosa y el almidón de maíz, en un mezclador y, a continuación, en una máquina trituradora. La mezcla, se devuelve al agitador, se añade el talco a ésta, y se procede a mezclar a fondo. La mezcla, se carga, mecánicamente, en las cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C
Supositorios
Se fabrican supositorios de la composición que se facilita a continuación:
mg / supositorio Substancia activa 10 Masa para supositorios 1285
Total 1300
Se procede a fundir la masa para supositorios, en un recipiente de vidrio o de acero, se procede a mezclar a fondo, y se enfría a una temperatura de 45°C. A continuación de ello, la substancia activa, se añade a ésta, y se procede a agitar, hasta que ésta se haya dispersado completamente. La mezcla, se vierte en los moldes de supositorios del tamaño apropiado, se deja enfriar y, a continuación, se retiran los supositorios de los molde, y se envasan individualmente en papel de cera o en folio metálico.
Los ejemplos que se facilitan a continuación, ilustran la presente invención, sin limitarla. Todas las temperaturas, se proporcionan en grados Celsius.
Abreviaciones
DCM = diclorometano; DIPEA = N,N-diisopropiletanolamina; DMF = N,N-dimetilformamida; HPLC = cromatografías de alto rendimiento; MS = espectroscopia de masas; THF = tetrahidrofurano.
Intermediario 1
6-Fluoroespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)-ona; clorhidrato
Se procedió a agitar una mezcla de 48,96 g (232 mmol) de éster tert.-butílico del ácido (4-fluoro-fenil)-carbámico y 300 ml de tert.-BuLi (1,7 M en hexano) en 380 ml THF a una temperatura de -70 °C, durante un transcurso de tiempo de 50 minutos y, a continuación, durante un transcurso de tiempo de 2,5 horas, a una temperatura de -20°C. A continuación, se añadieron 44,3 g (223 mmol) de éster tert.-butílico del ácido 4-oxopiperidin-1-carboxílico (comercialmente disponible en el mercado) en 180 ml THF, a una temperatura de -70 °C Y 60 mg de KOtBu, a una temperatura de 15°C. La mezcla, se agito, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 14 horas. A continuación, se procedió a añadir NH4Cl acuoso, la fase orgánica, se lavó con NaCl acuoso, saturado, y la fase acuosa, se extrajo con una mezcla de THF y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron hasta secado. El residuo, se trituró con éter dietílico, se filtró, y se lavó se lavó con éter dietílico, y se secó, para proporcionar 31 g de tert.-butil-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,3-benzoxazin-4,4.’-lpiperidin]-1’-carboxilato (MS (m/e): 335,5 (MH-)), el cual se utilizó, sin ninguna purificación adicional, en la etapa consecutiva. Se añadieron 300 ml dioxano y 136 ml de HCl en dioxano 4N, y se procedió a agitar, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 18 horas. Se procedió a filtrar el precipitado, éste se lavó con dioxano y éter dietílico, y se secó, bajo la acción del vacío. Se obtuvo un rendimiento productivo de 21 g (36 %) del compuesto del epígrafe, como un sólido de color amarillo claro. MS (m/e): 237,1 (MH+).
Intermediario 2
6-Fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)-ona; clorhidrato
Se procedió a agitar una mezcla de 3,67 g (11 mmol) de tert.-butil-6-fluoro-2-oxo-2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-l-piperidin]-1’-carboxilato, 3,09 g (21,8 mmol) de yoduro de metilo (comercialmente disponible en el mercado) y 5,33 g (16 mmol) de Cs2CO3 en 30 ml de DMF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 17 horas. La mezcla, se vertió sobre hielo / agua, y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron hasta secado. Se procedió a añadir, a la mezcla, W40 ml de dioxano y 15 ml de HCl en dioxano 4N, y ésta, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Se procedió a filtrar el precipitado, éste se lavó con éter dietílico, y se secó, bajo la acción del vacío, para proporcionar 2,5 g (80 %) del compuesto del epígrafe, como un sólido de aspecto blanquecino. MS(m/e): 251,3 (MH+).
Ejemplo 1
N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida clorhidrato
a) etapa 1: 3-(3,4-Dicloro-fenil)-dihidro-furan-2-ona
Se procedió a agitar una mezcla de 30 g (137 mmol) de éster metílico del ácido (3,4-dicloro-fenil)-acético (comercialmente disponible en el mercado), 6,47 g (151 mmol) de NaH (55%) y 35,8 g (171 mmol) de 2-(2-bromoetoxi)-tetrahidro-pirano, en 100 ml de DMF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 17 horas. La mezcla, se evaporó hasta secado, y se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. El residuo, se trató con 400 ml 4N HCl en dioxano, en 250 ml metanol y se agitó, durante un transcurso de tiempo de 16 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla, se evaporó hasta secado y se sometió a cromatografía de columna sobre sílice procediendo a eluir con un gradiente formado a base de acetato de etilo y heptano. Las fracciones combinadas del producto, se evaporaron, para proporcionar 18,5 g (58%) del compuesto del epígrafe como un aceite de color amarillo.
b) etapa 2:
Éster metílico del ácido 4-bromo-2-(3,4-dicloro-fenil)-butírico
Se procedió a agitar una mezcla de 10,2 g (44 mmol) de 3-(3,4-dicloro-fenil)-dihidro-furan-2-ona, 55 ml de HBr en ácido acético (33 %) en 20 ml, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. La mezcla, se vertió sobre hielo / agua y se extrajo con acetato de isopropiletilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron. Se procedió a añadir 26,3 g (221 mmol) de SOCl2 y200 ml de tolueno y, se calentó, a una temperatura de 80°C, durante un transcurso de t iempo de 3 horas. La mezcla, se evaporó hasta secado, y se procedió a añadir 100 ml de metanol y a agitar, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. La mezcla, se evaporó y se sometió a cromatografía de columna sobre sílice, procediendo a eluir con un gradiente formado a base de acetato de etilo y heptano. Las fracciones combinadas del producto, se evaporaron, para proporcionar 12,7 g (88 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color marrón claro. MS (m/e): 335,5 (MH-).
c) etapa 3:
2-(3,4-Diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanoato de metilo
Se procedió a agitar una mezcla de 1,5 g (4,6 mmol) de éster butílico del ácido 4-bromo-2-(3,4-dicloro-fenil)-butírico, 1,38 g (5 mmol) 6-fluoroespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)-ona; clorhidrato (intermediario 1) y 1,3 g (10 mmol) de DIPEA en 30 ml de DMF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. La mezcla, se evaporó, y se sometió a cromatografía de columna sobre sílice, procediendo a eluir con un gradiente formado a base de DCM, metanol y NEt3. Se procedió a evaporar las fracciones que contenían el producto, para proporcionar 0,4 g (18 %) del compuesto del epígrafe, como una espuma de color amarillo claro. MS (m/e): 481,1 (MH+).
d) etapa 4:
(Intermediario 3) �?cido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico; clorhidrato
Se procedió a calentar, a reflujo, una mezcla de 0,38 g (0,79 mmol) de 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanoato de metilo, 0,166 g (3,96 mmol) de LiOH·H2O en 15 ml de THF y 15 ml de agua, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. la mezcla, se concentró, y se acidificó con HCl acuoso 4N. Se procedió a filtrar el precipitado, éste se secó bajo la acción del vacío, y se utilizó en la etapa consecutiva, sin ninguna purificación adicional. MS (m/e): 467,1 (MH+).
e) etapa 5:
Se procedió a agitar una mezcla de ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico; clorhidrato, 0,38 g (1,18 mmol) de TBTU, 0,61 g (4,7 mmol) de DIPEA y 0,12 g (1 mmol) de N-metilbencilamina en 30 ml DMF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. La mezcla, se evaporó, y se sometió a cromatografía de columna sobre sílice, procediendo a eluir con un gradiente formado a base de DCM, metanol y NEt3. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron, se disolvieron en metanol, y se trataron con HCl en metanol. La mezcla, se evaporó, se disolvió en metanol, se añadió carbón vegetal, se filtró otra vez, se evaporó, y se secó, para proporcionar 0,19 g (39 %) del compuesto del epígrafe, como una espuma de color marrón claro. MS (m/e): 570,3 (MH+).
Ejemplo 2
N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida
a ) etapa 1: Éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico
Se procedió a agitar una mezcla de 25 g (114 mmol) de éster metílico del ácido (3,4-dicloro-fenil)-ácido acético (comercialmente disponible en el mercado), 5,7 g (131 mmol) de NaH (55 %) y 23,1 g (137 mmol) de bromoacetaldehídodimetilacetal en 80 ml de DMF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. La mezcla, se vertió sobre hielo / agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron hasta secado. El residuo, se disolvió en 250 ml de THF, y se trató con 300 ml de HCl 1N, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 20 horas. Se procedió a añadir agua y, la mezcla, se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso, se secaron con Na2SO4, se evaporaron hasta secado, y se sometieron a cromatografía de columna sobre sílice, procediendo a eluir con un gradiente formado a base de heptano y acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron, para proporcionar 9,7 g (32 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color amarillo claro. MS (m/e): 260,1 / 262,2 (MH+).
b) etapa 2:
2-(3,4-Diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanoato de metilo
Se procedió a agitar una mezcla de 6,45 g (24,7 mmol) de éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico, 6,42 g (27 mmol) de 6-fluoroespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)-ona, 7,85 g (47 mmol) de triacetoxiborhidrato sódico, y 2,22 g de ácido acético en 200 ml THF, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. A continuación, se procedió a añadir Na2CO3 acuoso y agua, a la mezcla, y ésta, se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas, se lavaron con NaCl acuoso, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron hasta secado. El residuo, se sometió a cromatografía de columna sobre sílice, procediendo a eluir con un gradiente formado a base de DCM, metanol y NEt3. Las fracciones que contenían el producto, se evaporaron, para proporcionar 10,2 g (86 %) del compuesto del epígrafe, como una espuma de aspecto blanquecino. MS (m/e): 481,1 (MH+).
c) etapa 3:
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4-4’-piperidin]-1’il)butanóico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para el ejemplo 1, etapa 4, se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir de 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’piperidin]-1’-il)butanoato de metilo, mediante saponificación con LiOH·HO y formación del clorhidrato, con HCl acuoso. MS (m/e): 467,1 (MH+).
d) etapa 4:
De una forma análoga a la del procedimiento de acoplamiento descrito para el ejemplo 1, etapa 5, se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico y bencilamina (comercialmente disponible en el mercado) y subsiguiente sometimiento a purificación, mediante HPLC preparativa, en fase inversa, procediendo a eluir con un gradiente formado a base de acetonitrilo, agua y NEt3. Las fracciones combinadas del producto, se evaporaron, para proporcionar el compuesto del epígrafe, como un sólido de aspecto blanquecino. MS (m/e): 556,1 (MH+).
Intermediario 4
Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’
a) etapa 1:
Éster metílico del ácido 2-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-butírico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-oxo-butírico (ejemplo 2, etapa 1), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 4-fluoro-fenil-ácido acético (comercialmente disponible en el mercado) y bromoacetaldehídodimetilacetal y subsiguiente tratamiento con HCl acuoso. MS (m/e): 209,3 (MH-).
b) etapa 2:
2-(4-Fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin] 1-1’-il)butanoato de metilo.
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanoato de metilo (ejemplo 2, etapa 2), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éter metílico del ácido 2-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-butírico y 6fluoroespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)-ona; clorhidrato (intermediario 1). MS (m/e): 431,3 (MH+).
c) etapa 3:
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para el ejemplo 1, etapa 4, se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanoato de metilo, mediante la saponificación con LiOH·H2O y la formación del clorhidrato, con HCl acuoso. MS(m/e): 417,4 (MH+).
Intermediario 5
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico
a) etapa 1: 2-(3,4-diclorofenil)-4-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanoato de metilo
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanoato de metilo (ejemplo 2, etapa 2), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico y la 6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)-ona; clorhidrato (intermediario 2). MS (m/e): 495,4 (MH+).
b) etapa 2:
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para el ejemplo 1, etapa 4, se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del 2-(3,4- diclorofenil)- 4-(1- metil- 2- oxo- 1,2- dihidro- 1’H- espiro [3,1- benzoxazin4,4’- piperidin]- 1’- il)butanoato de metilo, mediante saponificación con LiOH·H2O y la formación del clorhidrato, con HCl acuoso. MS (m/e): 481,1 (MH+).
Intermediario 6 Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-S-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)pentanóico
a) etapa 1: Éster metílico del ácido 2-(3,4-Dicloro-fenil)-5-oxo-pentanóico
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)4-oxo-butírico (ejemplo 2, etapa 1), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 3,4-dicloro-fenil-acético (comercialmente disponible en el mercado) y 3-bromopropionaldehídodimetilacetal y el subsiguiente tratamiento con HCl acuoso. MS (m/e): 274,1 / 276,1 (MH+).
b) etapa 2:
Metil 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)pentanoato
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para la síntesis del 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanoato de metilo (ejemplo 2, etapa 2), se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del éster metílico del ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-5-oxo-pentanóico y la 6fluoroespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2-(1H)-ona; clorhidrato (intermediario 1). MS (m/e): 495,4 (MH+).
c) etapa 3:
De una forma análoga a la del procedimiento descrito para el ejemplo 1, etapa 4, se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del 2-(3,4- diclorofenil)- 5-(6- fluoro- 2- oxo- 1,2- dihidro- 1’H- espiro [3,1benzoxazin- 4,4’- piperidin]- 1’- il) pentanoato de metilo, mediante la saponificación con LiOH·H2O y la formación del clorhidrato, con HCl acuosa. MS (m/e): 481,1 (MH+).
De una forma análoga a la de la síntesis del ejemplo 2, se prepararon otros derivados adicionales de la 6-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidina, a partir de sus respectivos materiales de partida, mencionados en la tabla 2. La Tabla 2, comprende desde el ejemplo 3, hasta el ejemplo 148. Opcionalmente, puede procederse a purificar los compuestos finales, mediante cromatografía sobre gel, eluyendo con mezclas apropiadas de disolventes. De una forma opcional, los compuestos finales, pueden transferirse en sus respectivas sales, mediante tratamiento con ácidos apropiados. Las mezclas diasteroméricas o racémicas, pueden separarse en sus respectivos diasteroisómeros o enantiómeros, mediante técnicas cromatográficas, de la forma que se sea apropiada.
Tabla 2:
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
3
557,45 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-(piridin-4ilmetil)-butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y C-piridin-4-ilmetil-amina (comercialmente disponible) 557,2
1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
(3,4-dihidroisoquinolin
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2
2(1H)-il)-4-oxobutil]-6-
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
4
582,5 fluoroespiro[3,1-benzoxazin 4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 582,3
4,4’-piperidin]-2(1H)-ona
(intermediario 3) y 1,2,3,4tetrahidro-isoquinolina (comercialmente disponible)
5
505,56 N-bencil-4-(6-fluoro-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-2-(4-fluorofenil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y bencilamina (comercialmente disponible) 506,1
6
584,52 N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’il)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y benciletilamina (comercialmente disponible) 586,1
7
634.55 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[4-(metilsulfonil)bencil ]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y 4metanosulfonil-benciletilamina (comercialmente disponible) 634.,3
N-(4-clorobencil)-2-(3,4-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2
oxo-1,2-dihidro-1’H
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
8
590,1 espiro[3,1-benzoxazin-4,4’ 4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 590,3
piperidin]-1’-il)butanamida
(intermediario 3) y 4clorobencilamina benciletilamina (comercialmente disponible)
9
560,54 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[(5-metil-2furil)metil] butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y C-(5-metilfuranil-2-il)-metilamina (comercialmente disponible) 560.3
10
576,52 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[(3-metil-2tienil)metil]butana mide Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y C-(3-metiltiofen-2-il)-metilamina (comercialmente disponible) 576.3
Tabla 2 (continuación 1):
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2
espiro[3,1-benzoxazin-4,4’
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
11
585,51 piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2 4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 585.2
piridin-2-iletil)butanamida
(intermediario 3) y 2-piridfin-2-iletil-amina (comercialmente disponible)
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
(2-fluorobencil)-4-(6-fluoro
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-
2-oxo-1,2-dihidro-1’H
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
12
602,51 espiro[3,1-benzoxazin-4,4’ 4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 602,3
piperidin]-1’-il)butanamida
(intermediario 3) y etil(2-fluorobencil)-lamina (comercialmente disponible)
13
644,57 2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-(3,4- dimetoxifenil)etil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y [2-(3,4dimetoxi-fenil)-etil]-metil-amina (comercialmente disponible) 644,5
14
536,47 N-butil-2-(3,4-diclorofenil)-4(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y butil-metilamina (comercialmente disponible) 536,5
15
604,94 N-(4-clorobencil)-2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y 4-clorobencilamina (comercialmente disponible) 606,3
1’-[4-(4-bencilpiperidin-1il)-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
3-(3,4-dicliloroplienil)-4
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2
oxobutil]-6-fluoroespiro[3,1
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
16
624,58 benzoxazin-4,4’-piperidin] 4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 624,3
2(1H)-ona
(intermediario 3) y 4-bencilpiperidina (comercialmente disponible)
17
604,94 N-(2-clorobencil)-2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y cloro-bencilmetilamina (comercialmente disponible) 606,3
18
598,55 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro [3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y etil(4-metilbencil)-amina (comercialmente disponible) 598,3
Tabla 2 (continuación 2):
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
19
604,94 N-(3-clorobencil)-2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y (3-cloro-bencil)metil-amina (comercialmente disponible) 606,2
1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
fluoro-3,4-dihidroisoquinolin
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2
2(1H)-il)-4-oxobutil]-6-
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
20
600,49 fluoro-spiro[3,1-benzoxazin 4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 600,3
4,4’-pipieridin]-2(1H)-ona
(intermediario 3) y 7-fluoro-1,2,3,4tetrahidro-isoquinolina (comercialmente disponible)
21
533,62 N-bencil-N-etil-4-(6-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-2-(4fluorofenil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y bencil-etil-amina (comercialmente disponible) 534,3
22
519,59 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-ihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-pipendin]-1’-il)-2-(4- fluorofenil)-N-(4-metilbencil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y 4-metil-bencilamina (comercialmente disponible) 520,2
23
540,01 N-(4-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-2-(4fluorofenil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y 4-cloro- bencilamina (comercialmente disponible) 540,2
24
547,65 N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-(4metilbencil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y etil(4-metil-bencil)amina (comercialmente disponible) 548,3
25
554,04 N-(3-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y (3-cloro-bencil)--metilamina (comercialmente disponible) 554,1
26
554,04 N-(4-clorobencil)-4-(6-fluoro2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’- pipe-ridin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y (4-cloro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 554,3
Tabla 2 (continuación 3):
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
27
554,04 N-(2-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- pipieridin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y (2-cloro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 554,3
28
576,54 N-(cyclopropilmetil)-2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-1metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-Npropilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y ciclopropilmetil-propil-amina (comercialmente disponible) 576,3
N-bencil-3-(3,4-diclorofenil)-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
29
598,55 3,1-benzoxazin-4,4’-piperi zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 598,3
din]-1’-il)butanamida
butanóico (intermediario 5) y bencil-etil-amina (comercialmente disponible)
1’-[4-(4-ciclopentilpiperazin-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
1-il)-3-(3,4-diclorofenil)-4
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
oxobutil]-6-fluoro-1-metil
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
30
617,59 espiro[3,1-benzoxazin-4,4’ zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 617,5
piperidin]-2(1H)-ona
butanóico (intermediario 5) y ciclopentilpiperazina (comercialmente disponible)
31
584,52 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-(4-metilbencil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y 4-metil-bencilamina(comercialmente disponible) 584,3
N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
32
570,49 benzoxazin-4,4’-piperidin] zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 570,3
1’-il)butanamida
butanóico (intermediario 5) y bencilamina (comercialmente disponible)
33
648,58 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-[4-(metilsulfonil)bencil ]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y 4-meta-nosulfonil-bencilamina (comercialmente disponible) 648,2
34
604,94 N-(4-clorobencil)-2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-1metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y 4cloro--bencilamina (comercialmente disponible) 606.1
Tabla 2 (continuación 4):
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
metoxipiperidin-1-il)-4
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
oxobutil]-6-fluoro-1-metil
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
35
578,51 espiro[3,1-benzoxazin-4,4’- zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 578,3
piperidin]-2(1H)-ona
butanóico (intermediario 5) y 4-metoxi-piperidina (comercialmente disponible)
2-(3,4-diclorofenil)-N,N-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
dietil-4-(6-fluoro-1-metil-2
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
36
536.47 [3,1-benzoxazin-4,4’ zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 536,3
piperidin]-1’-il)butanamida
butanóico (intermediario 5) y dietilamina (comercialmente disponible)
37
593,53 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro [3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-(2--morfolin-4iletil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y 2-morfolin-4-il-etilamina (comercialmente disponible) 593,2
1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
fluoro-3,4-dihidroisoquinolin
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
2(1H)-il)-4-oxobutil]-6-
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
38
614,52 fluoro-1-metilespiro[3,1 zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 614,2
benzoxazin-4,4’-piperidin]
butanóico (intermediario 5) y 7
2(1H)-ona
fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (comercialmente disponible)
39
612,57 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-pipendin]1’-il)-N-(4-metilbencil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y etil-(4-metil-bencil)-amina (comercialmente disponible) 612,3
40
618,96 N-(3-clorobencil)-2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-1metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y (3-cloro-bencil)-bencilamina (comercialmente disponible) 618,3
41
562,51 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4- metilpiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]2(1H)-ona Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y 4-metilpiperidina (comercialmente disponible) 562,1
42
618,96 N-(4-clorobencil)-2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-1metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y (4cloro—bencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 618,3
Tabla 2 (continuación 5):
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
fluoropiperidin-1-il)-4
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
oxobutil]-6-fluoro-1-metil
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
43
566,48 espiro[3,1-benzoxazin-4,4’ zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 566,2
piperidin]-2(1H)-ona
butanóico (intermediario 5) y 4-fluoro-piperidina (comercialmente disponible)
44
618,96 N-(2-clorobencil)-2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-1metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y (2-cloro-bencil)metil)-lamina (comercialmente disponible) 618,3
1’-{3-(3,4-diclorofenil)-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
4-[4-(metilsulfonil)piperazin
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
1-il]-4-oxobutil}-6-fluoro-1
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
45
627,56 metilespiro[3,1-benzoxazin zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 627,3
4,4’-piperidin]-2(1H)-ona
butanóico (intermediario 5) y 1-metanosulfonilpiperazina (comercialmente disponible)
1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
4-(4-fenilpiperazin-1-il)butil]
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
6-tluoro-1-metilespiro[3,1
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
46
625,57 benzoxazin-4,4’-piperidin]- zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 627,3
2(1H)-ona
butanóico (intermediario 5) y 1fenil-piperazina (comercialmente disponible)
47
574,45 N-(2,4-diclorobencil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y 2,4-dicloro-bencilamina (comercialmente disponible) 576,2
48
533,62 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro [3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetil-N-(2-feniletil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y metil-fenil-amina (comercialmente disponible) 534,2
49
589,56 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro [3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[2(trifluorometoxi)bencil]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y 2-trifluorometoxibencilamina (comercialmente disponible) 590.3
50
571,57 N-[3-(difluorometoxi)bencil]4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-2-(4-fluorofenil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y 3-difluorometoxibencil)-amina (comercialmente disponible) 672,3
Tabla 2 (continuación 6):
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
51
587,59 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetil-N-[4-(trifluorometil) bencil]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y metil-(4-triifluorometoxibenicl)-amina (comercialmente disponible) 588,2
52
596,68 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-pipieridin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetil-N-(4-piridin-4ilbencil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y metil-(4-piridin-4-il)bencil)-amina (comercialmente disponible) 597,4
53
567,61 N-(3-fluoro-4-metoxibencil)4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y (3-fluoro-4-metoxibencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 568,3
54
615,62 N-[4-(difluorometoxi)-3metoxibencil]-4-(6-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y (4-difluorometoxi-3metoxibencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 616,3
55
537,58 N-(3-fluorobencil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y (3-flluoro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 538,4
56
533,62 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetil-N-(4-metilbencil) butanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y metil-(4-metil-bencil)amina (comercialmente disponible) 534,2
57
589,56 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[3(trifluorometoxi)bencil]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y 2-trifluorometoxibencilamina (comercialmente disponible) 590.3
58
587,59 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro [3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetil-N-[3-(trifluorometil) bencil ]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y 3-trifluorometoxi-bencilamina (comercialmente disponible) 588,3
Tabla 2 (continuación 7): Tabla 2 (continuación 8): Tabla 2 (continuación 9): Tabla 2 (continuación 10):
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
59
53758 N-(4-fluorobencil)-4-(6tluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piyieridin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y (4-fluoro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 538,5
60
523,55 N-(4-fluorobencil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 4) y 4-fluoro-bencil--amina (comercialmente disponible) 524,5
61
573,56 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2(4-fluorofenil)-N-[3-(trifluorometil)bencil ]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y 3-trifluorometilbencilamina (comercialmente disponible) 574,3
N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2
oxo-1,2-dihidro-1’H-espi
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
62
625,35 ro[3,1-benzoxazin-4,4’- 4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 626,1
piperidin]-1’-il)butanamida
(intermediario 3) y 2,4diclorobencil-amina (comercialmente disponible)
N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
imidazol-2-il)metil]-2-(3,4
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2
diclorofenil)-4-(6-fluoro-
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
63
671 2-oxo-1,2-dihidro-1’H 4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 670,2
espiro[3,1-benzoxazin-4,4’
(intermediario 3) y C-(4-cloro
piperidin]-1’-il)butanamida
fenil))-C-(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil-amina (comercialmente disponible)
N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
4-(6-fluoro-2-oxo-1,2
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2
dihidro-1’H-espiro[3,1
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
64
570,49 benzoxazin-4,4’-piperidin] 4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 570,3
1’-il)-N-metilbutanamida
(intermediario 3) y bencil-metilamina (comercialmente disponible)
65
584,52 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamid a Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y metil-fenetilamina (comercialmente disponible) 586.3
66
640,46 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[2-(trifluoro-metoxi)bencil]-butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y 2trifluorometoxi-bencilamina (comercialmente disponible) 588,3
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
(difluorometoxi)bencil]-4-(6
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2
fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
67
622,47 espiro[3,1-benzoxazin-4,4’ 4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 622,3
piperidin]-1’-il)butanamida
(intermediario 3) y 3difluorometoxi-bencilamina (comercialmente disponible)
68
638,49 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil ]butanamida Clorhidrato del á cido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y metil-(4trifluoro-metoxi-bencil)-amina (comercialmente disponible) 638,2
69
622,53 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[4-(1Hpirazol-1-il)bencil]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y 4-pirazo-1-ilbencil-amina (comercialmente disponible) 622,4
70
655,6 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4morfolin-4-ilbencil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y metil-(4morfolin-4-il-bencil-amina (comercialmente disponible) 655,4
71
653,63 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4piperidin-1-ilbencil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y metil-(4piperdin-1-il-bencil)-amina (comercialmente disponible) 653,4
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2
espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
72
647,58 piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4 4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 647,5
piridin-4-ilbencil)butanamida
(intermediario 3) y metil-(4-piridin4-il)-bencil-amina (comercialmente disponible)
73
652,55 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)bencil]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y metil--[4-(5metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)bencil]amina (comercialmente disponible) 652,3
74
618,51 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3fluoro-4-metoxibencil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y (3-fluoro-4metoxi-bencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 618,4
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
(difluorometoxi)-3-metoxi
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2
bencil]-4-(6-fluoro-2-oxo
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
75
666.52 1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1 4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 666,3
benzoxazin-4,4’-piperidin]
(intermediario 3) y (4
1’-il)-N-metilbutanamida
diflluorometoxi-3-metoxi-bencil)metil-amina (comercialmente disponible )
76
588,48 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3fluorobencil)-4-(6-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida Clorhidrato del á cido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y (3-fluoro-bencil)metil-amina (comercialmente disponible) 588,1
77
584,22 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y metil-(4-metilbencil)-amina (comercialmente disponible) 586,2
78
640,46 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-[3-trifluorometoxi)bencil]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y 3trifluorometoxi-bencilamina (comercialmente disponible) 640,2
79
638,49 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil ]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y metil-(3trifluorometil-bencil)-amina (comercialmente disponible) 638,3
80
588,48 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4fluorobencil)-4-(6-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y (4-fluoro-bencil)metilamina (comercialmente disponible) 588,1
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
tluorobencil)-4-(6-fluoro-2
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2
oxo-1,2-dihidro-1’H
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
81
574,45 espiro[3,1-benzoxazin-4,4’ 4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 576,3
piperidin]-1’-il)butanamida
(intermediario 3) y 4-fluoro-bencilamina (comercialmente disponible)
82
586,49 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-(4-metoxibencil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y 4-metoxi-bencilamina (comercialmente disponible) 586,3
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
83
624,46 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[3-trifluorometil)bencil ]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y 3-triflluorometoxi-bencil-amina (comercialmente disponible ) 624.3
84
640,56 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3tiadiazol-4-il)-bencil]butanamida Clorhidrato del á cido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y 4[1,2,3]tiadiazol-4-il-bencilamina (comercialmente disponible) 640,2
85
640,46 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometoxi)bencil]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y 3treifluorometoxi-bencilamina (comercialmente disponible) 640,2
N-(4-cianobencil)-2-(3,4-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2
diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2
oxo-1,2-dihidro-1’H
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
86
581,47 espiro[3,1-benzoxazin-4,4’ 4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico 581,3
piperidin]-1’-il)butanamida
(intermediario 3) y 4-aminometilbenzo-nitrilo (comercialmente disponible)
N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
diclorofenil)-4-(6-fluoro-1
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
87
639,38 espiro[3,1-benzoxazin-4,4’- zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 640,3
piperidin]-1’-il)butanamida
butanóico (intermediario 5) y 2.4dicloro-bencilamina (comercialmente disponible
88
685,03 N-[(4-clorofenil)(1-metil-1Himidazol-2-il)metil]-2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro- 1-metil-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y C-(4cloro-fenil))-C-(1-metil-1H-imidazol2-il)-metilamina (comercialmente disponible 686.4
N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
89
584,52 benzoxazin-4,4’-piperidin] zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 586.3
1’-il)-N-metilbutanamida
butanóico (intermediario 5) y bencil-metil-amina (comercialmente disponible
90
598,55 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro [3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamidae Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y metilfenetil-amina (comercialmente disponible 598,3
Tabla 2 (continuación 11):
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
91
654,49 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-1-metil-2-fluoro-1metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[2(trifluorometoxi)bencil)]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y 2trifluorometoxi-bencilamina (comercialmente disponible) 654,3
2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
(difluorometoxi)bencil]-4-(6
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
fluoro-1-metil-2-oxo-1,2
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
92
636,5 dihidro-1’H-espiro[3,1 zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 636.3
benzoxazin-4,4’-piperidin]
butanóico (intermediario 5) y 3
1’-il)butanamida
trifluorometoxi-bencilamina (comercialmente disponible)
93
652,52 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metil-N-[4-(trifluorometil)bencil ]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y metil(4-trifluorometil-bencil)-amina (comercialmente disponible) 652,3
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
fluoro-1-metil-2-oxo-1,2
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
dihidro-1’H-espiro[3,1
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
94
636,55 benzoxazin-4,4’-piperidin] zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 636,3
1’-il)-N-[4-(1Hpirazol-
butanóico (intermediario 5) y 4
1-il)bencil]butanamida
pirazol-1-il-bencil-amina (comercialmente disponible)
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
fluoro-1-metil-2-oxo-1,2
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
dihidro-1’H-espiro3,1
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
95
669,62 benzoxazin-4,4’-piperidin] zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 669,4
1’-il)-N-metil-N-(4-morfolin
butanóico (intermediario 5) y metil
4-ilbencil)butanamida
(4-morfolin-4-il-bencil)-amina (comercialmente disponible)
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
fluoro-1-metil-2-oxo-1,2
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
dihidro-1’H-espiro[3,1
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
96
667,65 benzoxazin-4,4’-piperidin] zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 667,3
1’-il)-N-metil-N-(4-piperidin
butanóico (intermediario 5) y metil
1-ilbencil)butanamida
(4-piperidin-1-il-bencil)-amina (comercialmente disponible)
97
616,6 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro [3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metil-N-(4-piridin-4ilbencil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y metil(4-piperidin-1-il-bencil)-amina (comercialmente disponible) 661,4
98
666,58 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro [3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metil-N-[4-(5-metil1,2,4-oxadiazol-3-il)bencil] butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y metil[4-(5-metil[1,2,4]oxadiazol-3-il)bencil-amina ](comercialmente disponible) 666,3
Tabla 2 (continuación 12): Tabla 2 (continuación 13):
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
fluoro-4-metoxibencil)-4-(6
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
fluoro-1-metil-2-oxo-1,2
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
99
632,53 dihidro-1’H-espiro[3,1 zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 632,5
benzoxazin-4,4’-piperidin]
butanóico (intermediario 5) y (3
1’-il)-N-metilbutanamida
fluoro-4-metoxi-bencil)-metil-amina (comercialmente disponible)
100
680,55 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y (4difluorometoxi-3-metoxi-bencil)metil-amina (comercialmente disponible) 680,3
101
602,51 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3fluorobencil)-4-(6-fluoro-1metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y (3fluoro-bencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 604,3
102
598,55 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metil-N-(4-metilbencil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y metil(4-metil-bencil)-amina (comercialmente disponible) 598,3
103
654,49 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-[3-(trifluorometoxi)bencil]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y 3trifluorometoxi-bencil-amina (comercialmente disponible) 654,4
104
652,52 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metil-N-[3-(trifluorometil)bencil ]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y metil(3- trifluorometil-bencil)-amina (comercialmente disponible) 652,3
105
602,51 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4fluorobencil)-4-(6-fluoro-1metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y (4fluoro-bencil)-metil-amina ((comercialmente disponible) 604,3
106
588,48 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4fluorobencil)-4-(6-fluoro-1metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-butanóico (intermediario 5) y 4-fluoro-bencilamina (comercialmente disponible) 588,1
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
107
600,52 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-(4-metoxibencil)butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y 4metoxi-bencil-amina (comercialmente disponible) 600,3
108
638,49 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-[3-(trifluoro-metil)bencil]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y 3trifluorometil-bencil-amina (comercialmente disponible) 638,3
109
654,59 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-[4-(1,2,3-tiadiazol-4il)bencil]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y 4[1,2,3]tiadiazol-4-il-bencilamina (comercialmente disponible) 654,4
110
654,49 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6fluoro-1-metil-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]butanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y 4trifluorometoxi--bencilamina (comercialmente disponible) 654,4
N-(4-cianobencil)-2-(3,4-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclo
diclorofenil)-4-(6-fluoro-1
rofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo
metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H
1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-ben
111
595,5 espiro[3,1-benzoxazin-4,4’ zoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) 595,4
piperidin]-1’-il)butanamida
butanóico (intermediario 5) y 4aminometil-benzonitrilo (comercialmente disponible)
N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
5-(6-fluoro-2-oxo-1,2
diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2
dihidro-1’H-espiro[3,1
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
112
584,52 benzoxazin-4,4’-piperidin] 4,4’-piperidin]-1’-il)pentanóico (inter 584,2
1’-il)-N-metilpentanamida
mediario 6) y bencilmetilamina (comercialmente disponible)
N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
diclorofenil)-5-(6-fluoro-2
diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2
oxo-1,2-dihidro-1’H
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
113
639,38 espiro[3,1-benzoxazin-4,4’- 4,4’-piperidin]-1’-il)pentanóico (inter 640,3
piperidin]-1’-il)pentanamida
mediario 6) y 2,4-dicloro-bencilamina (comercialmente disponible)
114
685,03 N-[(4-clorofenil)(1-metil-1Himidazol-2-il)metil]-2-(3,4diclorofenil)-5-(6-fluoro- 2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y C-(4-cloro-fenil)-C-(1metil-1H-imidazol-2-il)-metil-amina (comercialmente disponible) 686,3
Tabla 2 (continuación 14):
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
115
618,96 N-(2-clorobencil)-2-(3,4diclorofenil)-5-(6-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilpentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y (2-icloro-bencil)metilaminal) (comercialmente disponible) 618,3
116
590,54 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-[(3-metil-2tienil)metil]pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y C-(3-metil-tiofen-2-il)metilamina (comercialmente disponible) 590,2
N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-dicloro
N-etil-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2
fenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro
dihidro-1’H-espiro[3,1
1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’
117
598,55 benzoxazin-4,4’-piperidin] piperidin]-1’-il)pentanóico (interme 598,3
1’-il)pentanamida
diario 6) y bencil-etil-amina (comercialmente disponible)
118
654,49 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-[2-(trifluorometoxi)bencil]pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y 4-trifluometoxi-bencilamina (comercialmente disponible) 654,3
2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-dicloro
(difluorometoxi)bencil]-5-(6
fenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro
fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H
1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’
119
636,5 espiro[3,1-benzoxazin-4,4’ piperidin]-1’-il)pentanóico (interme 636,2
piperidin]-1’-il)pentanamida
diario 6) y 3-difluorometoxi-bencilamina (comercialmente disponible)
120
618,96 N-(4-clorobencil)-2-(3,4diclorofenil)-5-(6-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilpentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y (4-cloro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 618,3
121
652,52 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro [3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y metil-(4-trifluorometilbencil)-amina (comercialmente disponible) 652,2
122
618,96 N-(3-clorobencil)-2-(3,4diclorofenil)-5-(6-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilpentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y (3-cloro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 618,3
Tabla 2 (continuación 15):
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
123
667,65 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4piperidin-1-ilbencil)pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y metil-(4-piperidin-1-ilbencil)-amina (comercialmente disponible) 667,,3
124
661,6 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4piridin-4-ilbencil)pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y metil-(4-piperidin-4-ilbencil)-amina (comercialmente disponible) 661,3
N-(4-clorobencil)-2 (3,4-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
diclorofenil)-5-(6-fluoro-2
diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2
oxo-1,2-dihidro-1’H
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
125
604,94 espiro[3,1-benzoxazin-4,4’ 4,4’-piperidin]-1’-il)pentanóico (inter 604,3
piperidin]-1’-il)pentanamida
mediario 6) y 4-cloro-bencilamina (comercialmente disponible)
126
632,53 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3fluoro-4-metoxibencil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilpentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y (3-fluoro-4-metoxibencil)-metil-amina (comercialmente disponible) 632,4
2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4
(difluorometoxi)-3-metoxi
diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2
bencil]-5-(6-fluoro-2-oxo
dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin
127
680,55 1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1 4,4’-piperidin]-1’-il)pentanóico (inter 680,3
benzoxazin-4,4’-piperidin]
mediario 6) y (4-difluorometoxi
1’-il)-N-metilpentanamida
bencil)-metil-amina (comercialmente disponible)
128
602,51 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3fluorobencil)-5-(6-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-1Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilpentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y (3-fluoro-bencil)metilamina (comercialmente disponible) 602,3
129
654,49 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-[3-(trifluorometoxi)bencil]pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y 3-trifluorometoxibencilamina (comercialmente disponible) 654,4
130
652,52 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil ]pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y metil-(3-trifluorometilbencil)-amina (comercialmente disponible) 652,3
Tabla 2 (continuación 16):
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
131
602,51 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4fluorobencil)-5-(6-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilpentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y (4-fluoro-bencil)metilaminal) (comercialmente disponible) 602,3
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-dicloro
fluorobencil)-5-(6-fluoro-2
fenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro
oxo-1,2-dihidro-1’H
1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’
132
588,48 espiro[3,1-benzoxazin-4,4’ piperidin]-1’-il)pentanóico (interme 588,1
piperidin]-1’-il)pentanamida
diario 6) y 4-fluoro-bencilamina (comercialmente disponible)
133
600,52 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-(4-metoxibencil)pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y 4-metoxi-bencilamina (comercialmente disponible) 600,2
134
584,52 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-(4-metilbencil)pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y 4-metil-bencilamina (comercialmente disponible) 584,2
135
638,49 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[4-(trifluorometil)bencil ]pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y 4-trfluorometil-bencilamina (comercialmente disponible) 638,3
136
654,59 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3tiadiazol-4-il)bencil]pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y 4-[1,2,3]tiadizol-4-ilbencilamina (comercialmente disponible) 654,4
137
654,49 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin]-1’-il)-N-[4-(trifluorometoxi)bencil]pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y 4-trifluorometoxi-bencilamina (comercialmente disponible) 654,3
138
398,55 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y metil-(4-metilbencil)amina (comercialmente disponible) 598,3
Tabla 2 (continuación 17:
Ejem-
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW
plo
encontrado MH+
1’-[4-(3,4-diclorofenil)-5-(7-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-dicloro
fluoro-3,4-dihidroisoquinolin
fenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro
2(1H)-il)-5-oxopentil]-6-
1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’
139
614,52 fluoroespiro[3,1-benzoxazin piperidin]-1’-il)pentanóico (interme 614,1
4,4’-piperidin]-2-(1H)-ona
diario 6) y 7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (comercialmente disponible)
140
574,48 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-[(5-metil-2furil)metil]pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y C-(5-metil-furanil-2-il)metilamina (comercialmente disponible) 576,3
141
598,55 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’- piperidin] -1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)pentanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y metil-fenetil-amina (comercialmente disponible) 598,3
N-(4-cianobencil)-2 (3,4-
Clorhidrato del ácido 2-(3,4-dicloro
diclorofenil)-5-(6-fluoro-2
fenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro
oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro
1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’
142
595,52 [3,1-1-benzoxazin-4,4’ piperidin]-1’-il)pentanóico (interme 595,3
piperidin]-1’-il)pentanamida
diario 6) y 4-aminometil-benzonitrilo (comercialmente disponible)
143
606,95 (2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(1R)1-feniletil]butanamida clorhidrato Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y (R)-1-fenil-etilamina (comercialmente disponible)
144
606,95 (2R)-2-(3,4-diclorofenil)-4(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(1R)1-feniletil]butanamida clorhidrato Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)pentanóico (intermediario 6) y (R)-1-fenil-etilamina (comercialmente disponible)
145
606,95 (2S)-2-(3,4-diclorofenil)-4(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(1S)1-feniletil]butanamida clorhidrato Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y (S)-1-feniletilamina (comercialmente disponible) 570,3
146
606,95 (2R)-2-(3,4-diclorofenil)-4(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-((1S)1-feniletil]butanamida clorhidrato Clorhidrato del ácido 2-(3,4diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 3) y (S)-1-feniletilamina (comercialmente disponible) 570,3
Tabla 2 (continuación 18:
Ejemplo
MW Estructura Mombre del compuesto Materiales de partida MW encontrado MH+
147
618,96 (2R)-N-(4-clorobencil)-2(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro1-metil-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y (4-fluoro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 618,3
148
618,96 (2S)-N-(4-clorobencil)-2(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro1-metil-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro [3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida Clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico (intermediario 5) y (4-clooro-bencil)-metilamina (comercialmente disponible) 618,3

Ejemplo 149 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(1R)-2-hidroxi1-feniletil]butanamida clorhidrato
De una forma análoga a la del procedimiento de acoplamiento descrito para el ejemplo 1, etapa 5, se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del clorhidrato del ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro
20 1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico y S-2-amino-2-fenil etanol (comercialmente disponible en el mercado), y subsiguiente sometimiento a purificación, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea (2 % MeOH / CH2Cl2). Las fracciones combinadas del producto, se evaporaron, para proporcionar el compuesto del epígrafe. MS (m/e): 516(MH+).
25 Ejemplo 150
4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[(1R)-1-(hidroximetil)3-metilbutil]butanamida
De una forma análoga a la del procedimiento de acoplamiento descrito para el ejemplo 1, etapa 5, se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del clorhidrato del ácido 2-(4-fluoro)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’Hespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico y (R)-4-metil-2-amino-pentanol (comercialmente disponible en el mercado), y el subsiguiente sometimiento a cromatografía flash (de evaporación instantánea) (2% MeOH / CH2Cl2) para proporcionar dos diasterómeros. Las fracciones combinadas del producto, de cada uno de ellos, se evaporaron, para proporcionar el compuesto del epígrafe. Ambos mostraron un valor de MS (m/e): 516(MH+).
Ejemplo 151
4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[(1R)-2-hidroxi1-feniletil]butanamida
De una forma análoga a la del procedimiento de acoplamiento descrito para el ejemplo 1, etapa 5, se procedió a preparar el compuesto del epígrafe, a partir del clorhidrato del ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanóico, y (R)-2-amino-2-feniletanol (comercialmente disponible en el mercado) y el subsiguiente sometimiento a cromatografía flash (de evaporación instantánea) (2% MeOH / CH2Cl2). Los diasterómeros, se separaron, de esta forma, y cada una de las fracciones combinadas del producto, de cada uno de ellos, se evaporaron, para proporcionar el compuesto del epígrafe. Ambos mostraron un valor de MS (m/e): 536(MH+).

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Derivados de espiropiperidina como antagonistas de NK3
    en donde, R1, es hidrógeno ó alquilo inferior; R2, es alquilo inferior, hidroxialquilo inferior ó -(CHR5)x-A;
    R5, es hidrógeno, alquilo inferior, ó hidroxialquilo inferior, ó es heteroarilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior;
    A, es cicloalquilo, arilo, heterociclilo ó heteroarilo, cuyos, se encuentran opcionalmente sustituidos por una o más R6, en donde, R6, es alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, ciano, halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, ó alcoxi inferior sustituido por halógeno, ó es arilo, heterociclilo ó heteroarilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior, ó es cicloalquilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior;
    x, es 0, 1 ,2 ó 3; ó, R1, R2, pueden formar, conjuntamente con el átomo de N, heterociclilo ó heteroarilo, anillos éstos, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, seleccionados de entre el grupo consistente en alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfonilo inferior, halógeno, cicloalquilo, bencilo ó arilo. R3, es hidrógeno ó halógeno; R4, es hidrógeno ó alquilo inferior; R7, es hidrógeno, halógeno ó alquilo inferior; m, es 1 ó 2; cuando m es 2, R3, pueden ser iguales, o no; n, es 1 ó 2; o, es 1 ó 2; cuando o es 2, R7, pueden ser iguales o no;
    o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, en donde, el término “alquilo inferior”, significa un grupo alquilo, de cadena lineal o ramificada, el cual contiene 1 – 8 átomos de carbono.
  2. 2.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, una de las R1 ó R2, ese alquilo inferior.
  3. 3.-Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en donde, los compuestos, son N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida clorhidrato; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-butil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(3-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-(4-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-(2-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-morfolin4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-piridin-4ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil] butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4morfolin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4piridin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilpentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilN-[3-(trifluorometil)bencil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro- 1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilpentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-metilbencil)pentanamida; (2R)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; (2S)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida.
  4. 4.- Un compuesto de la fórmula I, en donde, una de las R1 ó R2, representa -(CHR5)x-A, en donde, A, es arilo ó heteroarilo, y X, es 1.
  5. 5.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 4, en donde, los compuepstos, son N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida clorhidrato; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1 - benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(5-metil-2furil)metil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4-piperidin]-1’-il)-N-(4-metilbencil) butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(3-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-(4-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-(2-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(metilsulfonil)bencil]butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(2,4-diclorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4fluorofenil)butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[2(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-morfolin4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-piridin-4ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metoxibencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3-tiadiazol4-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometoxi)bencil]butanamida; N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[ 3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1Hpirazol-1-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4morfolin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4piridin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida;
    2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil) -N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metoxibencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometoxi)bencil]butanamida; N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(3-metil-2tienil)metil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo- 1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2-(trifluorometoxi)bencil]pentanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilpentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]pentanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3-(trifluorometil)bencil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilpentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometil)bencil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)pentanamida; (2R)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(1S)-1feniletil]butanamida clorhidrato; (2R)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; (2S)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida.
    6- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, R1 ó R2 pueden formar, conjuntamente con el átomo de N, un anillo heterociclilo ó heteroarilo, anillos éstos, los cuales se encuentran sustituidos por uno o más halógenos.
  6. 7.-Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 6, compuestos éstos, los cuales son 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-2(1H)-ona; 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)ona.
  7. 8.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, R3, es cloro y, m es 2.
  8. 9.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 8, compuestos éstos los cuales son N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida clorhidrato; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(5-metil- 2-furil)metil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-butil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(metilsulfonil)bencil]butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-2(1H)-ona; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)ona; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2-(trifluorometoxi) bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-morfolin4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-piridin-4ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4-metoxibencil) butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3- tiadiazol-4-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometoxi)bencil] butanamida; N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1 - benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1Hpirazol-1-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4morfolin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4piridin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1 - benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metoxibencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3tiadiazol-4-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometoxi)bencil]butanamida; N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(3-metil- 2-tienil)metil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2-(trifluorometoxi) bencil]pentanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) -Nmetilpentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil] pentanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il) pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilpentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometil)bencil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)pentanamida; (2R)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(1S)-1feniletil]butanamida clorhidrato; (2R)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; (2S)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida.
  9. 10.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, R4, es alquilo inferior.
  10. 11.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 10, compuestos éstos los cuales son. N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(metilsulfonil)bencil]butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-2(1H)-ona; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)ona; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1Hpirazol-1-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4morfolin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4piridin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin] 1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metoxibencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3tiadiazol-4-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometoxi)bencil]butanamida; N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; (2R)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; (25)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida.
  11. 12.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, n, es 1.
  12. 13.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 12, compuestos éstos los cuales son N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida clorhidrato; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(5-metil-2furil)metil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-butil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4- metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; N-(3-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-(4-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-(2-clorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin] -1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(metilsulfonil)bencil]butanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro [3,1-benzoxazin4,4’-piperidin]-2(1H)-ona; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metilbencil)butanamida; N-(3-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)-N-metilbutanamida; 1’-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-fluoro-1-metilespiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-2(1H)ona; N-(2-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin] -1’il)-N-metilbutanamida; N-(2,4-diclorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil) butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(trifluorometoxi) bencil]butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[4- (trifluorometil)bencil]butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-Nmetilbutanamida; 4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[3-(trifluorometil) bencil]butanamida; N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin] -1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-morfolin4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4-piridin-4ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3-(trifluorometoxi) bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4-metoxibencil) butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-l’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3- tiadiazol-4-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometoxi)bencil]butanamida; N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’il)butanamida; N-(2,4-diclorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)butanamida; N-bencil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-Nmetilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(2feniletil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[2(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometoxi)bencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-[4(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1Hpirazol-1-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4morfolin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4piridin-4-ilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluoro-4-metoxibencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometoxi)-3-metoxibencil]-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-metil-N-(4metilbencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometoxi)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin] -1’-il)-N-metil-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)-N-metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobencil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-(4metoxibencil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[3(trifluorometil)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4-(1,2,3tiadiazol-4-il)bencil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[4(trifluorometoxi)bencil]butanamida; N-(4-cianobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro [3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]1’-il)butanamida; (2R)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’-piperidin]-1’-il)-N-[(1S)-1feniletil]butanamida clorhidrato; (2R)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida; (2S)-N-(4-clorobencil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-1’H-espiro[3,1-benzoxazin-4,4’piperidin]-1’-il)-N-metilbutanamida.
  13. 14.- Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I, procedimiento éste el cual comprende, acoplar un compuesto de la fórmula con una amina de la fórmula
    en donde, los sustituyentes, tienen el mismo significado que el que se ha descrito en la reivindicación 1, en los derivados de espiropiperidina de la fórmula
    y, en caso deseado, convertir un compuesto de la fórmula I, en una sal farmacéuticamente aceptable
  14. 15.- El procedimiento, según la reivindicación 14, en donde, el compuesto de la fórmula VIII ó la sal de éste, se obtiene mediante la escisión de la funcionalidad éster de un compuesto de la fórmula VI
    en donde, R3, R4, n y m, son igual como se han descrito en la reivindicación 1.
  15. 16.- Un medicamento que contiene uno o más compuestos según se reivindican en una cualquiera de las reivindicaciones 1 -13 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  16. 17.- Un medicamento, según la reivindicación 16, para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
  17. 18.- El uso de un compuesto, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
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