CN101622259B - 作为nk3拮抗剂的螺哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药学上适宜的酸加成盐，其中R1是氢或低级烷基；R2是低级烷基、低级羟基烷基或-(CHR5)x-A；R5是氢、低级烷基或低级羟基烷基，或者是任选被低级烷基取代的杂芳基；A是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，所述环任选被一个或多个R6取代，其中R6是低级烷基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氰基、卤素、被卤素取代的低级烷基或者被卤素取代的低级烷氧基，或者是任选被低级烷基取代的芳基、杂环基或杂芳基，或者是任选被低级烷基取代的环烷基；x是0、1、2或3；或者R1、R2可以与N-原子一起形成杂环基或杂芳基，所述环任选被一个或多个选自如下的取代基所取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、卤素、环烷基、苄基或芳基；R3是氢或卤素；R4是氢或低级烷基；R7是氢、卤素或低级烷基；m是1或2；当m是2时，R3可以相同或不同；n是1或2；o是1或2；当o是2时，R7可以相同或不同。已经发现，本发明的化合物是高效的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。

Description

作为NK3拮抗剂的螺哌啶衍生物
本发明涉及式I化合物
Figure G2008800064650D00011
其中
R1是氢或低级烷基；
R2是低级烷基、低级羟基烷基或-(CHR5)x-A；
R5是氢、低级烷基或低级羟基烷基，或者是任选被低级烷基取代的杂芳基；
A是环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，所述环任选被一个或多个R6取代，其中R6是低级烷基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、氰基、卤素、被卤素取代的低级烷基或者被卤素取代的低级烷氧基，或者是任选被低级烷基取代的芳基、杂环基或杂芳基，或者是任选被低级烷基取代的环烷基；
x是0、1、2或3；
或者R1、R2可以与N-原子一起形成杂环基或杂芳基，所述环任选被一个或多个选自如下的取代基所取代：低级烷基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基、卤素、环烷基、苄基或芳基；
R3是氢或卤素；
R4是氢或低级烷基；
R7是氢、卤素或低级烷基；
m是1或2；当m是2时，R3可以相同或不同；
n是1或2；
o是1或2；当o是2时，R7可以相同或不同；
或其药学上适宜的酸加成盐。
本发明包括式(I)化合物所有的立体异构体形式、包括单一非对映异构体和对映异构体以及其外消旋和非外消旋混合物。
已经发现，本发明的化合物是高效的NK-3受体拮抗剂，用于治疗抑郁、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
而且，还已经发现本发明的式I化合物对NK-1和NK-2受体具有良好的活性。
三种主要的哺乳动物速激肽、即P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)属于神经肽类家族，该家族具有共同的COOH-末端五肽序列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2。作为神经递质，这些肽通过三种不同的神经激肽(NK)受体(称为NK-1、NK-2和NK-3)发挥其生物学活性。SP优先地与NK-1受体结合，NKA优先地与NK-2结合，NKB优先地与NK-3受体结合。
NK-3受体的特征在于主要在中枢神经系统中表达，已经证明了其参与中枢单胺能系统的调节。这些性质使得NK-3受体成为中枢神经系统紊乱如焦虑、抑郁、双相性精神障碍、帕金森病、精神分裂症和疼痛的潜在靶标(Neurosci.Letters，2000，283，185-188；Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，939-960；Neuroscience，1996，74，403-414；Neuropeptides，1998，32，481-488)。
神经激肽3受体在脑中表达，其策略性地与其天然底物NKB一同位于去甲肾上腺素能和多巴胺能通路。实际上，一种NK-3受体的肽激动剂绅替德(senktide)的中枢神经系统给药增加了脑区域如额叶前皮质中的去甲肾上腺素和多巴胺。NK-3受体在5-羟色胺能通路中较少，然而，绅替德(senktide)的脑室内给药引起5-羟色胺能刺激的行为表现如前爪挠动，其被5-羟色胺耗竭所阻断。(Stoessl等人，1989，Neurosci.Letters，1987，80(3)，321-6)。
因此，NK-3受体的激活刺激了去甲肾上腺素能、多巴胺能和5-羟色胺能系统，即在SSRI(5-羟色胺再吸收抑制剂)和SNRI(5-羟色胺去甲肾上腺素再吸收抑制剂)的抗抑郁和抗焦虑效应中起重要作用的那些系统(Millan等人，Psychopharmacoogy 14(2000)，114-138)。实际上，初步的小鼠研究表明，在强迫游泳试验中NK-3激动剂氨基绅替德(aminosenktide)的腹膜内给药出现了抗抑郁样作用(Panocka等人，Peptides，2001，22(7)，1037-42)，并且在高架十字迷宫试验中，绅替德(senktide)的脑室内给药显示出抗焦虑样作用(Ribeiro和De Lima，Neurosci Letters，1998，258(3)，155-8)。
此外，因为认知损害是这些疾病的重要因素(Knapp等人，Br JPsychiatry，2002，18，19-23)，所以绅替德(senktide)在胆碱能细胞体区域(隔区)局部给药后刺激海马中的乙酰胆碱是令人感兴趣的。确实，在认知试验中绅替德(senktide)改善了东莨菪碱诱导的损伤(Kameyama等人，MethodsFind Exp Clin Pharmacol.1998，20(7)，555-60)。
总之，基于生物化学和行为学数据，预计NK-3受体的激活能够产生抗抑郁和抗焦虑样效应，此外，能够改善可能的认知缺陷，用于治疗焦虑、抑郁、双相性精神障碍、帕金森病、精神分裂症和疼痛。
本发明的目标是新的式I化合物、它们的制备、基于本发明化合物的药物和它们的生产以及式I化合物在控制和预防疾病中的用途，所述疾病例如有抑郁、焦虑疾病、双相性精神障碍、注意缺陷多动症、应激相关障碍、精神病如精神分裂症、神经学疾病如帕金森病、神经变性紊乱如阿尔茨海默病、癫痫、偏头痛、高血压、物质滥用和代谢性疾病如进食障碍、糖尿病、糖尿病并发症、肥胖、血脂异常症、能量消耗和同化疾病、体温内稳态障碍和功能不良、睡眠和昼夜节律障碍以及心血管疾病。
采用本发明化合物的优选的适应症有抑郁、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
应用本说明书中所用的通用术语的下述定义，不管所讨论术语是单独出现还是组合出现。
如本文所用的术语“低级烷基”指含有1至8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“低级羟基烷基”指其中至少一个氢原子被羟基替换的如上文所定义的烷基。优选的低级羟基烷基是具有1-4个碳原子和具有1个羟基的基团。
术语“被卤素取代的低级烷基”指其中至少一个氢原子被卤素替换的如上文所定义的烷基，例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CF3等。优选的被卤素取代的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”指其中烷基如上文所定义和经由氧原子连接的基团，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。优选的烷氧基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”指其中烷基如上文所定义是“被卤素取代的低级烷基”和经由氧原子连接的基团。优选的被卤素取代的低级烷氧基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“环烷基”表示含有3-7个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
术语“芳基”表示由一个或多个稠环组成的含有6-14个碳原子的环状芳香族烃基团，其中至少一个环是芳香性的，例如苯基、苄基、萘基或茚满基。优选苯基基团。
术语“杂芳基”指由一个或多个稠环组成的含有3-14个环原子、优选含有5-10个环原子的环状芳香族烃基，其中至少一个环是芳香性的，并且其含有至少一个选自N、O或S的杂原子，例如二氢异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基或咪唑基。优选的杂芳基是二氢异喹啉基、呋喃基、吡唑基、吡啶基、噻二唑基、噻吩基或咪唑基。
术语“杂环”指含有3-14个环原子、优选含有5-6个环原子的非芳香族环或环系，其中至少一个环原子是N、O或S，例如吡咯-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、1-氧代-硫吗啉-4-基或1，1-二氧代-硫吗啉-4-基。优选的杂环是哌嗪-1-基或吗啉-4-基。
术语“可药用的酸加成盐”包括无机和有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
下组的式(I)化合物是优选的：
-其中R1或R2之一是低级烷基的化合物。下述化合物涉及该组：
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺盐酸盐；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-N-(2-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-丁基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)戊酰胺；
(2R)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
(2S)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺。
-化合物，其中R1或R2之一表示-(CHR5)x-A，其中A是芳基或杂芳基且x是1。下述化合物涉及该组。
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺盐酸盐；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-N-(2-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]戊酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)戊酰胺；
(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]丁酰胺盐酸盐；
(2R)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
(2S)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺。
-化合物，其中R1、R2可以与N-原子一起形成杂环基或杂芳基，所述环被一个或多个卤素取代。下述化合物涉及该组。
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮。
-其中R3是卤素的化合物。更优选其中R3是氯且m是2的化合物。
下述化合物涉及该组。
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺盐酸盐；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-N-(2-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-丁基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]戊酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)戊酰胺；
(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]丁酰胺盐酸盐；
(2R)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
(2S)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺。
-其中R4是低级烷基的化合物。下述化合物涉及该组。
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
(2R)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
(2S)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺。
-化合物，其中n是1。下述化合物涉及该组。
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺盐酸盐；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-N-(2-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-丁基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]丁酰胺盐酸盐；
(2R)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
(2S)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺。
本发明的式I化合物的制备可以以序列或汇聚合成路线进行。如下流程中显示了本发明化合物的合成。进行反应和将所得产物纯化所要求的技术是本领域技术人员已知的。以下方法描述中所用的取代基和指数具有上文给出的含义，有相反指示除外。
更具体而言，式I化合物可通过下文给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。对于各反应步骤而言适当的反应条件是本领域技术人员已知的。但是，反应序列不限于流程1中所示的序列，根据原料和它们各自的反应活性可以自由地改变反应步骤的序列。原料可以自商业途径获得或者可以通过与下文所述方法类似的方法、通过说明书中所引用的文献中或实施例中所述的方法或者通过本领域已知的方法来制备。
式I化合物及其可药用盐可以通过本领域已知的方法、例如通过下述方法来制备，所述方法包括：
使式VIII化合物
Figure G2008800064650D00281
与式IX的胺在偶联条件下反应，
其中取代基具有如上所述的含义，
得到式I的螺哌啶衍生物，
Figure G2008800064650D00283
和如果需要的话，将式I化合物转化为可药用盐。
流程1
Figure G2008800064650D00291
在以上流程1中，R1、R2、R3、R4、n和m具有与上文所述相同的含义。
a)苯基乙酸酯衍生物II可自商业途径获得或者可通过文献中所述的方法获得。如文献中所述的那样，酯衍生物II与羟基被保护的烷基卤(可自商业途径获得或通过本领域已知的方法合成来获得)在碱性条件下反应，通过羟基保护基的裂解生成内酯III(对于文献中所述的进行该反应的反应条件，参见例如：《综合有机转化：官能团制备指南》(ComprehensiveOrganic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations)，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，纽约，NY.1999)。但是，方便的是，使酯衍生物II与2-(2-溴乙氧基)四氢-2-H-吡喃(可自商业途径获得)在碱和溶剂的存在下反应。对于所采用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有副作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。适宜溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等。对该阶段中所用的碱的性质没有特别的限制，常用于该类型反应的任意碱可以等同地用于此。这类碱的实例包括NaH等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。通过在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成羟基被保护的中间体，该中间体可以在溶剂的存在下进行保护基的酸性裂解。对于所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有副作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。适宜溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等。对该阶段中所用的酸的性质没有特别的限制，常用于该类型反应的任意酸可以等同地用于此。这类酸的实例包括HCl等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。通过在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成内酯衍生物III。
b)内酯衍生物III可以通过两步反应序列方便地转化为各自的酯衍生物IV。可以应用任何常用的合成序列，但是，我们发现在酸存在下用HBr使内酯衍生物III开环是方便的。可以使用任何与HBr联合进行这类反应的任何常用的酸。这类酸的实例包括乙酸等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。通过在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成中间构建的酸衍生物，其接受酯化条件。文献中描述了通用方法，但是，我们发现通过与SOCl2在甲醇中反应将中间构建的酸转化为各自的酯衍生物IV是方便的。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。通过在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成酯衍生物IV。
c)用螺哌啶衍生物V(文献中所述的合成方法：参见例如Journal ofMedicinal Chemistry(1983)，26(5)，657-61)将酯衍生物IV转化生成螺哌啶衍生物VI可以通过任何常用方法进行。但是，我们发现使酯衍生物IV与螺哌啶衍生物V在溶剂和碱的存在下反应是方便的。对于所采用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有副作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。适宜溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等。对该阶段中所用的碱的性质没有特别的限制，常用于该类型反应的任意碱可以等同地用于此。这类碱的实例包括DIPEA、NEt3等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。通过在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成螺哌啶衍生物VI。
d)可以按照文献所述方法将螺哌啶衍生物VI转化为最终的酰胺衍生物I。但是，我们发现采用两步反应序列是方便的，其中VI中的酯官能团在碱水溶液条件下裂解，所释放的酸官能团VIII或其盐
Figure G2008800064650D00311
[R3、R4、n、o和m具有与上文所述相同的含义]
在偶联条件下用各自的胺IX转化为螺哌啶衍生物I，
Figure G2008800064650D00312
其中R1和R2具有与上文所述相同的含义。
对于所采用碱水溶液的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有副作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。适宜碱水溶液的实例包括NaOH、LiOH等。可以使用任何常用的助溶剂。其实例包括THF等。羧酸与胺的偶联在文献中有大量描述，其方法是本领域技术人员已知的(对于文献中所述的进行该反应的反应条件，参见例如：《综合有机转化：官能团制备指南》，第2版，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，纽约，NY.1999)。中间构建的酸VIII可以通过采用偶联剂与胺IX(酌情可自商业途径获得或者可通过文献中所述的方法或通过本领域已知的方法获得)偶联而方便地转化为各自的酰胺I。例如，可以良好等同地应用偶联剂进行这类转化，如N，N’-羰二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、1-羟基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)等。我们发现在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中和在碱存在下进行反应是方便的。对于所采用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有副作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。适宜溶剂的实例包括DMF、二氯甲烷(DCM)、二噁烷、THF等。对该阶段中所用的碱的性质没有特别的限制，常用于该类型反应的任意碱可以等同地用于此。这类碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。我们发现通过在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成螺哌啶衍生物I。
e)类似于在文献中所述的那样，在碱性条件下使酯衍生物II与被保护的溴代烷基醛(可自商业途径获得或通过本领域已知的方法合成来获得)反应，得到醛衍生物VII(对于文献中所述的进行该反应的反应条件，参见例如：《综合有机转化：官能团制备指南》，第2版，Richard C.Larock.JohnWiley & Sons，纽约，NY.1999)。但是，使酯衍生物II与各自的被保护的溴代烷基醛(可自商业途径获得或可通过已知方法获得)在碱和溶剂的存在下反应是方便的。对于所采用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有副作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。适宜溶剂的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等。对该阶段中所用的碱的性质没有特别的限制，常用于该类型反应的任意碱可以等同地用于此。这类碱的实例包括NaH等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。通过在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成被保护的中间体醛，其可以在溶剂存在下进行保护基团的酸性裂解。对于所采用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有副作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。适宜溶剂的实例包括四氢呋喃(THF)等。对该阶段中所用的酸的性质没有特别的限制，常用于该类型反应的任意酸可以等同地用于此。这类酸的实例包括HCl等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。通过在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成醛衍生物VII。
f)还原性胺化在文献中有大量描述(对于文献中所述的进行该反应的反应条件，参见例如：《综合有机转化：官能团制备指南》，第2版，RichardC.Larock.John Wiley & Sons，纽约，NY.1999)。但是，我们发现在溶剂存在下、在还原条件下用螺哌啶衍生物V(Journal of Medicinal Chemistry(1983)，26(5)，657-61)转化醛衍生物VII以生成酯衍生物VI是方便的。对于所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对有关反应或试剂没有副作用并且它能够至少以一定程度溶解试剂。适宜溶剂的实例包括四氢呋喃(THF)等。对该阶段中所用的还原剂的性质没有特别的限制，常用于该类型反应的任意还原剂可以等同地用于此。这类还原剂的实例包括三乙酰氧基硼氢化钠等。该反应可以在宽的温度范围下发生，精确的反应温度对于本发明而言不是关键的。通过在环境温度至回流下加热进行反应是方便的。该反应所需的时间也可以是非常宽的，这取决于多种因素，主要是反应温度和试剂的性质。但是，0.5小时至若干天的时间通常将足以生成酯衍生物VI。
根据本身已知并且为本领域任何技术人员所熟悉的方法，在室温下形成盐。纳入考虑的不仅有无机酸盐，而且还有有机酸盐。这类盐的实例有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
如以前所提到的那样，式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理性质。已经发现，本发明的化合物是神经激肽3(NK-3)受体的别构正性调节剂。按照下文给出的测试研究了化合物。
实验方法
按照下文给出的测试研究了化合物。
[3H]SR142801竞争结合分析
采用[3H]SR142801(目录号TRK1035，比活性：74.0Ci/mmol，安玛西亚(Amersham)，GE医疗保健英国有限公司(GE Healthcare UK limited)，白金汉郡，UK)和由瞬时表达重组人NK3受体的HEK293细胞分离的膜，进行了hNK3受体结合试验。熔融后，将膜匀浆在4℃下于48,000Xg离心10分钟，将沉淀物重新混悬于50mM Tris-HCl，4mM MnCl2，1μM膦酰二肽，0.1％ BSA结合缓冲液(pH 7.4)中，最终分析浓度为5μg蛋白质/孔。对于抑制试验，将膜与[3H]SR142801一起在等于放射性配体的KD值的浓度和抑制性化合物的10种浓度(0.0003-10μM)(总反应体积为500μl)下于室温(RT)孵育75分钟。在孵育结束时，将膜过滤到具有Filtermate 196采集器(帕卡德生物技术公司(Packard BioScience))的单滤器(96-孔白色微量滴定板，具有结合的GF/C滤器，预先在0.3％PEI+0.3％BSA中孵育1小时，帕卡德生物技术公司，Meriden，CT)上，用冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)洗涤4次。在10μM SB222200存在下测定两种放射性配体的非特异性结合。加入45μl Microscint 40(Canberra Packard S.A.，Zürich，瑞士)和振摇1小时后，在具有淬灭校正的Packard Top-计数微量板闪烁计数器上对滤器上的放射活性进行计数(5分钟)。采用Excel-fit 4软件(微软)，按照Hill方程：y＝100/(1+(x/IC50)nH)拟合抑制曲线，其中nH＝斜率因子。由抑制曲线得到IC50值，采用Cheng-Prussoff方程Ki＝IC50/(1+[L]/KD)计算亲和常数(Ki)值，其中[L]是放射性配体的浓度，KD是来自饱和等温线的在受体的解离常数。所有试验一式两份进行，计算各Ki值的平均值±标准误差(SEM)。
下表1显示了具有良好hNK-3受体亲和力的优选化合物的一些结果。
表1
实施例 化合物命名   hNK3Ki[μM]
1   N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺盐酸盐 0.0112
6   N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺 0.0628
8   N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺 0.017
9   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]丁酰胺 0.0914
12   2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-N-(2-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺 0.0312
14   N-丁基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0908
15   N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0037
17   N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0067
18   2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺 0.0157
19   N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0052
25   N-(3-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺 0.0594
26   N-(4-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺 0.0383
实施例 化合物命名   hNK3Ki[μM]
27   N-(2-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺 0.0385
29   N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺 0.0067
31   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺 0.0058
32   N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺 0.0039
33   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]丁酰胺 0.0547
34   N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺 0.0033
38   1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮 0.0487
39   2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺 0.0042
40   N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0011
42   N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0008
43   1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮 0.0619
实施例 化合物命名   hNK3Ki[μM]
44   N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0016
47   N-(2，4-二氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)丁酰胺 0.0827
49   4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺 0.0909
51   4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺 0.0322
56   4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺 0.0664
58   4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺 0.0949
59   N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺 0.0489
61   4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺 0.0885
62   N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺 0.01
64   N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0125
65   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺 0.0707
66   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺 0.0288
实施例 化合物命名   hNK3Ki[μM]
67   2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺 0.019
68   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺 0.0014
70   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺 0.098
72   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺 0.0187
74   2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0055
75   2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0077
76   2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0046
77   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺 0.0046
78   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺 0.0154
79   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺 0.0066
实施例 化合物命名   hNK3Ki[μM]
80   2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0044
81   2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺 0.0116
82   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺 0.0197
83   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺 0.0129
84   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺 0.0116
85   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺 0.0699
86   N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺 0.0121
87   N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺 0.0021
88   N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺 0.0722
89   N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0008
90   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺 0.008
实施例 化合物命名   hNK3Ki[μM]
91   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺 0.0065
92   2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺 0.0028
93   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺 0.0006
94   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]丁酰胺 0.0877
95   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺 0.0288
97   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺 0.0094
99   2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0024
100   2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0026
101   2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0013
实施例 化合物命名   hNK3Ki[μM]
102   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺 0.0021
103   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺 0.0037
104   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺 0.0016
105   2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.001
106   2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺 0.0027
107   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺 0.0054
108   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺 0.003
109   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺 0.019
110   2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺 0.0032
实施例 化合物命名   hNK3Ki[μM]
111   N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺 0.0031
116   2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]戊酰胺 0.0668
118   2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]戊酰胺 0.0644
120   N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基戊酰胺 0.0463
121   2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]戊酰胺 0.0647
125   N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)戊酰胺 0.0983
130   2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]戊酰胺 0.0919
131   2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基戊酰胺 0.0692
132   2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)戊酰胺 0.0657
135   2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]戊酰胺 0.0903
138   2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)戊酰胺 0.0954
实施例 化合物命名   hNK3Ki[μM]
146   (2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]丁酰胺盐酸盐 0.0057
147   (2R)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0018
148   (2S)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.0004
而且，如上文所述，本发明的化合物还具有针对NK-1和NK-2受体的良好活性。
表2中给出了具有这类活性的一些实施例。
表2
实施例 化合物名称   hNK1μM   hNK2μM
1   N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺盐酸盐 0.171 0.009
17   N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.111 0.0053
19   N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.066 0.0081
实施例 化合物名称   hNK1μM   hNK2μM
40   N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.035 0.0052
42   N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.116 0.012
44   N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺 0.118 0.0028
式(I)化合物及其可药用的酸加成盐可用作药物、例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以经口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式。但是，施用还可以经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液形式)进行。
式(I)化合物及其可药用的酸加成盐可以用药学上惰性的用于生产片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的无机或有机赋形剂进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作这类赋形剂如用于片剂、锭剂和硬明胶胶囊的这类赋形剂。
适于软明胶胶囊的赋形剂有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适于生产溶液和糖浆剂的赋形剂有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适于注射溶液的赋形剂有例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适于栓剂的赋形剂有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗上有价值的物质。
剂量可以在宽限度内改变，并且当然将适合于各具体情况中的个体需求。通常，当口服施用时，约10至1000mg通式(I)化合物/人的日剂量应当是适当的，虽然当需要时也可以超出上述上限。
实施例A
以常用方式制备了下述组成的片剂：
                                mg/片
活性物质                            5
乳糖                               45
玉米淀粉                           15
微晶纤维素                         34
硬脂酸镁                            1
                             片重 100
实施例B
制备了下述组成的胶囊：
                            mg/粒胶囊
活性物质                           10
乳糖                              155
玉米淀粉                           30
滑石粉                              5
                   胶囊填充物重量 200
首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物送回混合器中，向其中加入滑石粉，充分混合。通过机器将混合物填充入硬明胶胶囊中。
实施例C
制备了下述组成的栓剂：
                            mg/粒栓剂
活性物质                           15
栓剂物质                         1285
总重 1300
将栓剂物质在玻璃或钢制容器中熔化，充分混合，冷却至45℃。然后，向其中加入微细粉末状的活性物质，搅拌直至其完全消失。将混合物倒入适宜大小的栓剂模具中，放置冷却，然后从模具中取出栓剂，在蜡纸或金属箔中单独包装。
下述实施例未加任何限制地解释了本发明。所有温度以摄氏度给出。
缩写
DCM＝二氯甲烷；
DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺；
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；
HPLC＝高效液相色谱法；
MS＝质谱法；
THF＝四氢呋喃。
中间体1
6-氟螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；盐酸盐
将48.96g(232mmol)(4-氟-苯基)-氨甲酸叔丁酯和300mL叔-BuLi(1.7M己烷溶液)在380mL THF中的混合物于-70℃搅拌50分钟，之后于-20℃搅拌2.5小时。于-70℃加入在180mL THF中的44.3g(223mmol)4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(可自商业途径获得)，于15℃加入60mg KOtBu。将混合物于室温搅拌14小时。加入NH4Cl水溶液，将有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，将水相用THF和乙酸乙酯的混合物萃取。所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干。将残余物用二乙醚研制，过滤，用二乙醚洗涤，干燥，得到31g 6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯(MS(m/e)：335.5(MH-))，将其未经进一步纯化用于连续步骤。加入300mL二噁烷和136mL 4N HCl在二噁烷中的溶液，于室温搅拌18小时。过滤出沉淀，用二噁烷和二乙醚洗涤，真空干燥。得到21g(36％)标题化合物，为浅黄色固体。MS(m/e)：237.1(MH+)。
中间体2
6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；盐酸盐
将3.67g(11mmol)6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-甲酸叔丁酯、3.09g(21.8mmol)甲基碘(可自商业途径获得)和5.33g(16mmol)Cs2CO3在30mL DMF中的混合物于室温搅拌17小时。将混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干。加入40mL二噁烷和15mL 4N HCl在二噁烷中的溶液，将混合物于室温搅拌3小时。过滤出沉淀，用二乙醚洗涤，真空干燥。得到2.5g(80％)标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：251.3(MH+)。
实施例1
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺盐酸盐
Figure G2008800064650D00472
a)步骤1
3-(3，4-二氯-苯基)-二氢-呋喃-2-酮
Figure G2008800064650D00473
将30g(137mmol)(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲酯(可自商业途径获得)、6.47g(151mmol)NaH(55％)和35.8g(171mmol)2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃在100mL DMF中的混合物于室温搅拌17小时。将混合物蒸发干，在水和乙酸乙酯之间分配。将所合并的有机相用NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。将残余物用400mL 4N HCl在二噁烷中的溶液在250mL甲醇中进行处理，于室温搅拌16小时。将混合物蒸发至干，进行硅胶柱色谱法、用乙酸乙酯和庚烷形成的梯度进行洗脱。将所合并的产物级分进行蒸发，得到18.5g(58％)标题化合物，为黄色油。
b)步骤2
4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-丁酸甲酯
Figure G2008800064650D00481
将10.2g(44mmol)3-(3，4-二氯-苯基)-二氢-呋喃-2-酮、55mL HBr的乙酸溶液(33％)在20mL乙酸中的混合物于室温搅拌16小时。将混合物倒入冰/水中，用乙酸异丙基乙基酯萃取。将所合并的有机相用NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。加入26.3g(221mmol)SOCl2和200mL甲苯，于80℃加热3小时。将混合物蒸发至干，加入100mL甲醇，于室温搅拌30分钟。将混合物蒸发，用乙酸乙酯和庚烷的梯度洗脱进行硅胶柱色谱法。将所合并的产物级分进行蒸发，得到12.7g(88％)标题化合物，为浅棕色油。MS(m/e)：335.5(MH-)。
c)步骤3
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌 啶]-1′-基)丁酸甲酯
Figure G2008800064650D00482
将1.5g(4.6mmol)4-溴-2-(3，4-二氯-苯基)-丁酸甲酯、1.38g(5mmol)6-氟螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮盐酸盐(中间体1)和1.3g(10mmol)DIPEA在30mL DMF中的混合物于室温搅拌16小时。将混合物蒸发，用DCM、甲乙醇和NEt3的梯度洗脱进行硅胶柱色谱法。将含有产物的级分进行蒸发，得到0.4g(18％)标题化合物，为浅黄色泡沫。MS(m/e)：481.1(MH+)。
d)步骤4
(中间体3)
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌 啶]-1′-基)丁酸；盐酸盐
Figure G2008800064650D00491
将0.38g(0.79mmol)2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酸甲酯、0.166g(3.96mmol)LiOH·H2O在15mL THF和15mL水中的混合物回流加热2小时。将混合物蒸发，用4NHCl水溶液酸化。过滤出沉淀物，真空干燥，未经进一步纯化用于连续步骤。MS(m/e)：467.1(MH+)
e)步骤5
将2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酸盐酸盐、0.38g(1.18mmol)TBTU、0.61g(4.7mmol)DIPEA和0.12g(1mmol)N-甲基苄基胺在30mL DMF中的混合物于室温搅拌16小时。将混合物蒸发，经硅胶柱色谱法用DCM、甲醇和NEt3的梯度洗脱进行纯化。将含有产物的级分蒸发，溶于甲醇中，用HCl的甲醇溶液进行处理。将混合物蒸发，溶于甲醇中，加入活性碳，过滤，再次蒸发和干燥，得到0.19g(39％)标题化合物，为浅棕色泡沫。MS(m/e)：570.3(MH+)
实施例2
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺
Figure G2008800064650D00501
a)步骤1
2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯
Figure G2008800064650D00502
将25g(114mmol)(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲酯(可自商业途径获得)、5.7g(131mmol)NaH(55％)和23.1g(137mmol)溴乙醛二甲基缩醛在80mLDMF中的混合物于室温搅拌3小时。将混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机相用NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干。将残余物溶于250mL THF中，用300mL 1N HCl于室温处理20小时。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机相用NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干，经硅胶柱色谱法用庚烷和乙酸乙酯的梯度洗脱进行纯化。将含有产物的级分蒸发，得到9.7g(32％)标题化合物，为浅黄色油。MS(m/e)：260.1/262.2(MH+)。
b)步骤2
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌 啶]-1′-基)丁酸甲酯
将6.45g(24.7mmol)2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯、6.42g(27mmol)6-氟螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮、7.85g(47mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和2.22g乙酸在200mL THF中的混合物于室温搅拌16小时。加入Na2CO3水溶液和水，将混合物用乙酸乙酯萃取。将所合并的有机相用NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干。将残余物经硅胶柱色谱法、用DCM、甲醇和NEt3的梯度洗脱进行纯化。将含有产物的级分蒸发，得到10.2g(86％)标题化合物，为灰白黄色泡沫。MS(m/e)：481.1(MH+)。
c)步骤3
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌 啶]-1′-基)丁酸盐酸盐
Figure G2008800064650D00511
类似于实施例1步骤4所述的操作，由2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酸甲酯经过与LiOH·H2O皂化和用HCl水溶液形成盐酸盐，制得标题化合物。MS(m/e)：467.1(MH+)。
d)步骤4
类似于实施例1步骤5所述的偶联操作，由2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酸盐酸盐和苄基胺(可自商业途径获得)开始，随后经反相制备型HPLC用乙腈、水和NEt3的梯度洗脱进行纯化，制得标题化合物。将所合并的产物级分进行蒸发，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：556.1(MH+)。
中间体4
2-(4-氟苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酸盐酸盐
Figure G2008800064650D00512
a)步骤1
2-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯
类似于合成2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(实施例2，步骤1)所述的操作，由4-氟-苯基-乙酸甲酯(可自商业途径获得)和溴乙醛二甲基缩醛开始、随后用HCl水溶液处理，制得标题化合物。MS(m/e)：209.3(MH-)。
b)步骤2
2-(4-氟苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基) 丁酸甲酯
Figure G2008800064650D00522
类似于合成2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酸甲酯(实施例2，步骤2)所述的操作，由2-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯和6-氟螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮盐酸盐(中间体1)制得标题化合物。MS(m/e)：431.3(MH+)。
c)步骤3
类似于实施例1步骤4所述的操作，由2-(4-氟苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酸甲酯经由用LiOH·H2O皂化和用HCl水溶液形成盐酸盐，制得标题化合物。MS(m/e)：417.4(MH+)。
中间体5
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酸盐酸盐
Figure G2008800064650D00523
a)步骤1
2-(3，4-二氯苯基)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌 啶]-1′-基)丁酸甲酯
Figure G2008800064650D00531
类似于合成2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酸甲酯(实施例2，步骤2)所述的操作，由2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯和6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮盐酸盐(中间体2)制得标题化合物。MS(m/e)：495.4(MH+)。
b)步骤2
类似于实施例1步骤4所述的操作，由2-(3，4-二氯苯基)-4-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酸甲酯经由用LiOH·H2O皂化和用HCl水溶液形成盐酸盐，制得标题化合物。MS(m/e)：481.1(MH+)。
中间体6
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)戊酸盐酸盐
a)步骤1
2-(3，4-二氯-苯基)-5-氧代-戊酸甲酯
类似于合成2-(3，4-二氯-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(实施例2，步骤1)所述的操作，由3，4-二氯-苯基-乙酸甲酯(可自商业途径获得)和3-溴丙醛二甲基缩醛开始、随后用HCl水溶液处理，制得标题化合物。MS(m/e)：274.1/276.1(MH+)。
b)步骤2
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌 啶]-1′-基)戊酸甲酯
类似于合成2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酸甲酯(实施例2，步骤2)所述的操作，由2-(3，4-二氯-苯基)-5-氧代-戊酸甲酯和6-氟螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮盐酸盐(中间体1)制得标题化合物。MS(m/e)：495.4(MH+)。
c)步骤3
类似于实施例1步骤4所述的操作，由2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)戊酸甲酯经由用LiOH·H2O皂化和用HCl水溶液形成盐酸盐，制得标题化合物。MS(m/e)：481.1(MH+)。
类似于实施例2的合成，由表2中提及的它们各自的原料已经制备了另外的6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶衍生物。表2包括实施例3至实施例148。任选地，最终化合物可以通过硅胶柱色谱法、用适当的溶剂混合物洗脱进行纯化。任选的，最终化合物可以通过用适当的酸处理转化为它们各自的盐。非对映异构的或外消旋的混合物可以酌情通过色谱技术分离为它们各自的非对映异构体或对映异构体。
表2：
Figure G2008800064650D00551
Figure G2008800064650D00561
Figure G2008800064650D00571
Figure G2008800064650D00581
Figure G2008800064650D00591
Figure G2008800064650D00601
Figure G2008800064650D00611
Figure G2008800064650D00621
Figure G2008800064650D00631
Figure G2008800064650D00641
Figure G2008800064650D00651
Figure G2008800064650D00661
Figure G2008800064650D00671
Figure G2008800064650D00691
Figure G2008800064650D00711
Figure G2008800064650D00721
Figure G2008800064650D00731
Figure G2008800064650D00751
Figure G2008800064650D00761
Figure G2008800064650D00801
Figure G2008800064650D00821
Figure G2008800064650D00831
Figure G2008800064650D00841
Figure G2008800064650D00851
Figure G2008800064650D00861
Figure G2008800064650D00871
Figure G2008800064650D00881
Figure G2008800064650D00891
Figure G2008800064650D00911
Figure G2008800064650D00921
Figure G2008800064650D00941
Figure G2008800064650D00951
Figure G2008800064650D00961
Figure G2008800064650D00971
Figure G2008800064650D00981
Figure G2008800064650D01001
Figure G2008800064650D01011
Figure G2008800064650D01021
实施例149
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]丁酰胺盐酸盐
Figure G2008800064650D01051
类似于实施例1步骤5所述的偶联操作，由2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酸盐酸盐和S-2-氨基-2-苯基乙醇(可自商业途径获得)开始、随后通过快速色谱法纯化(2％MeOH/CH2Cl2)，制得标题化合物。将所合并的产物级分进行蒸发，得到标题化合物。MS(m/e)：516(MH+)。
实施例150
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-[(1R)-1-(羟基甲基)-3-甲基丁基]丁酰胺
Figure G2008800064650D01052
类似于实施例1步骤5所述的偶联操作，由2-(4-氟)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酸盐酸盐和(R)-4-甲基-2-氨基-戊醇(可自商业途径获得)开始，随后通过快速色谱法纯化(2％MeOH/CH2Cl2)以产生两种非对映异构体，制得标题化合物。将各自的产物级分合并，进行蒸发，得到标题化合物。二者均显示MS(m/e)：516(MH+)。
实施例151
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]丁酰胺
Figure G2008800064650D01061
类似于实施例1步骤5所述的偶联操作，由2-(4-氟苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并噁嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酸盐酸盐和(R)-2-氨基-2-苯基乙醇(可自商业途径获得)开始、随后通过快速色谱法纯化(2％MeOH/CH2Cl2)，制得标题化合物。以这种方式分离出非对映异构体，将各自的产物级分合并，进行蒸发，得到标题化合物。MS(m/e)：536(MH+)。

Claims (18)

1.式I化合物
其中
R1是氢或C1-8烷基；
R2是C1-8烷基、C1-8羟基烷基或-(CHR5)x-A；
R5是氢、C1-8烷基或C1-8羟基烷基，或者是任选被C1-8烷基取代的：二氢异喹啉基、杂芳基；
A是C3-7环烷基、苄基、茚满基、芳基、吡咯-1-基、二氢异喹啉基、杂环基或杂芳基，所述环任选被一个或多个R6取代，其中R6是C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、氰基、卤素、被卤素取代的C1-8烷基或者被卤素取代的C1-8烷氧基，或者是任选被C1-8烷基取代的：吡咯-1-基、二氢异喹啉基、杂环基或杂芳基；
x是0、1、2或3；
或者R1、R2与N-原子一起形成吡咯-1-基、二氢异喹啉基、杂环基或杂芳基，所述环任选被一个或多个选自如下的取代基所取代：C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、卤素、C3-7环烷基、苄基、茚满基或芳基；
R3是氢或卤素；
R4是氢或C1-8烷基；
R7是氢或卤素；
m是1或2；当m是2时，R3是相同或不同的；
n是1或2；
o是1或2；当o是2时，R7是相同或不同的；
其中所述芳基选自苯基和萘基；
所述杂环基选自哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、1-氧代-硫吗啉-4-基和1，1-二氧代-硫吗啉-4-基；
所述杂芳基选自吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、
Figure FSB00000615364000021
二唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基和咪唑基；或其药学上适宜的酸加成盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R1或R2之一是C1-8烷基。
3.化合物，所述化合物为：
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000022
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺盐酸盐；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000023
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-N-(2-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000024
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-丁基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000025
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000026
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000027
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000028
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000029
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000211
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000031
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000032
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000033
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000034
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000035
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000036
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000037
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000039
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000310
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000311
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000312
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000313
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000314
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000041
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000043
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000044
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000045
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000047
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000048
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000049
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000410
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000411
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000412
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000413
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000414
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000051
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000052
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000053
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000054
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000055
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000056
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000057
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000058
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)戊酰胺；
(2R)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000510
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
(2S)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000511
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R2表示-(CHR5)x-A，其中A是苄基、茚满基、二氢异喹啉基、芳基或杂芳基且x是1。
5.化合物，所述化合物为：
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000512
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺盐酸盐；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000061
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000062
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000063
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-N-(2-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000064
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000065
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000066
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000067
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000068
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000069
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000610
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000611
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000612
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000613
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000614
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000071
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000073
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000074
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000076
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000077
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000079
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000711
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000712
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000713
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000714
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000715
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000081
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000084
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000085
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000086
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000087
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000088
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000089
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000810
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000811
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000812
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000813
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000814
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000091
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000093
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000094
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000096
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000097
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000098
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000099
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000910
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000911
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000912
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000913
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640000914
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000103
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000104
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000105
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000106
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001010
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001011
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001012
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001013
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]戊酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001014
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001015
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000111
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000112
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000113
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000114
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000116
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)戊酰胺；
(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000117
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]丁酰胺盐酸盐；
(2R)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000118
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
(2S)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000119
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺。
6.根据权利要求1的式I化合物，其中R1、R2与N-原子一起形成吡咯-1-基、二氢异喹啉基、杂环基或杂芳基环，所述环被一个或多个卤素原子取代。
7.化合物，所述化合物为：
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001111
嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中R3是氯且m是2。
9.化合物，所述化合物为：
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000121
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺盐酸盐；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-N-(2-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000125
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-丁基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000126
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000127
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001211
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001212
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001213
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000131
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000132
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000133
嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000134
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000137
嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000138
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000139
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001310
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001311
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001312
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001313
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001314
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001315
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000141
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000142
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000144
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000145
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000148
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001410
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001411
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001413
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001414
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000151
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000152
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000153
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000154
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000155
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000156
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000157
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000158
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000159
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001510
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001513
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001514
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001515
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000161
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000163
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000164
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000165
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000168
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000169
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(3-甲基-2-噻吩基)甲基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001610
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]戊酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001611
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001612
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001613
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001614
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000171
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000172
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]戊酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-5-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000174
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)戊酰胺；
(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]丁酰胺盐酸盐；
(2R)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000176
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
(2S)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000177
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺。
10.根据权利要求1的式I化合物，其中R4是C1-8烷基。
11.化合物，所述化合物为：
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000178
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001710
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001711
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001712
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000181
嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000182
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000183
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000184
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000185
嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000186
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000188
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000189
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001810
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001811
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001812
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001813
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001814
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001815
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000191
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000192
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000193
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000194
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000195
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000197
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000198
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000199
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001911
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001912
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001913
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640001914
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
(2R)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000201
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
(2S)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000202
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺。
12.根据权利要求1的式I化合物，其中n是1。
13.化合物，所述化合物为：
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000203
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺盐酸盐；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000204
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000205
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000206
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-N-(2-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000207
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-丁基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000208
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000209
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002010
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002011
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000211
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2-氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000212
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000214
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000215
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000216
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(甲基磺酰基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000217
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000218
嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
2-(3，4-二氯苯基)-N-乙基-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
N-(3-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002110
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002111
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
1′-[3-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-4-氧代丁基]-6-氟-1-甲基螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002112
嗪-4，4′-哌啶]-2(1H)-酮；
N-(2-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002113
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002114
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000221
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000223
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000224
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基丁酰胺；
4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000225
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-2-(4-氟苯基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000226
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000227
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000228
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000229
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002210
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002212
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002213
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002214
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000231
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000232
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000233
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000234
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000235
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000236
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000238
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000239
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002310
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002311
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002312
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-(2，4-二氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002313
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002315
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000241
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000242
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[2-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[3-(二氟甲氧基)苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000243
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000244
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[4-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000245
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000246
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吗啉-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-吡啶-4-基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟-4-甲氧基苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000248
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000249
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(3-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002410
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002411
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-(4-甲基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002412
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002413
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB000006153640002414
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-氟苄基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000251
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-(4-甲氧基苄基)丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000253
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000254
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苄基]丁酰胺；
2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]丁酰胺；
N-(4-氰基苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000256
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)丁酰胺；
(2R)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000257
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-[(1S)-1-苯基乙基]丁酰胺盐酸盐；
(2R)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000258
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺；
(2S)-N-(4-氯苄基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(6-氟-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1′H-螺[3，1-苯并
Figure FSB00000615364000259
嗪-4，4′-哌啶]-1′-基)-N-甲基丁酰胺。
14.制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括：使式VIII化合物或其盐
Figure FSB000006153640002510
与式IX的胺偶联，
Figure FSB000006153640002511
其中取代基具有与权利要求1中所述相同的含义，
得到式I的螺哌啶衍生物，
Figure FSB00000615364000261
15.根据权利要求14的方法，其中式VIII化合物或其盐通过使式VI化合物的酯官能团裂解而获得，
Figure FSB00000615364000262
其中R3、R4、R7、o、n和m如权利要求1中所述。
16.药物，含有一种或多种如权利要求1-13任一项所要求的化合物和可药用赋形剂。
17.如权利要求1-13任一项所要求的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗疼痛、精神病、帕金森病、焦虑和注意缺陷多动症(ADHD)。
18.如权利要求1-13任一项所要求的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗抑郁和精神分裂症。
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