ES2403737T3 - Derivados de 3-(bencilamino)-pirrolidina y su uso como antagonistas de receptores NK3 - Google Patents

Derivados de 3-(bencilamino)-pirrolidina y su uso como antagonistas de receptores NK3 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I **Fórmula** en donde, Ar, es arilo, seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, bencilo, naftilo ó indanilo; R1, es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido por halógeno, alcoxi C1-8 sustituido por halógeno, ciano, amino, mono- ó di-alquilamino C1-8, C(O)-alquilo C1-8, ó es arilo, de la forma que se ha definido para Ar, ó es heteroarilo, seleccionado de entre el grupo consistente en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo, pirazol-1-ilo, 2,4-dihidropirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo[1,3]dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,6]naftiridin-2-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-1-ilo, ó benzofuranilo.

Description

Derivados de 3-(bencilamino)-pirrolidina y su uso como antagonistas de receptores NK3 Sector de la invención La presente invención, se refiere a compuestos de la fórmula I
-
en donde,
Ar, es arilo, seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, bencilo, naftilo ó indanilo;
R1, es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido por halógeno, alcoxi C1-8 sustituido por halógeno, ciano, amino, mono- ó di-alquilamino C1-8, C(O)-alquilo C1-8, ó es arilo, de la forma que se ha definido para Ar, ó es heteroarilo, seleccionado de entre el grupo consistente en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo, pirazol-1-ilo, 2,4-dihidropirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo[1,3]dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,6]naftiridin-2-ilo, imidazo[4,5b]piridin-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-1-ilo, ó benzofuranilo;
R2, es hidrógeno ó halógeno;
R3, es -(CH2)p-heterociclilo, seleccionado de entre el grupo consistente en morfolinilo, [1,4]diazepam-1-ilo, piperazinilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo ó 1,1-dioxo-λ6-tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes R4; ó es alquilo C1-8, alcoxi C1-8, -(CH2)p-O-alquilo C1-8, -(CH2)p-CN, -O-(CH2)p-CN, -(CH2)p-heteroarilo, de la forma que se ha definido para R1, -(CH2)p-C(O)-heteroarilo, de la forma que se ha definido para R1, -O-(CH2)p-heterociclilo, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, -(CH2)p-arilo, de la forma que se ha definido para Ar, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-8 ó halógeno, -(CH2)p-O-arilo, de la forma que se ha definido para Ar, opcionalmente sustituido por alquilo C1-8, -(CH2)p-NR’-heterociclilo, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, opcionalmente sustituido por alquilo C1-8, -CH2)p-NR’R", -CH2)p-NR’-CH2)p’-NR’R", -CH2)p-NR’-CH2)p’-CN, -CH2)p-C(O)-NR’R" ó es -O-(CH2)p-NR’R";
R4, es hidroxi, alquilo C1-8, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-NR’R", -NR’-C(O)- alquilo C1-8, -(CH2)p-CN, -S(O)2-alquilo C1-8, -NR’S(O)2-alquilo C1-8, -S(O)2-NR’R", -C(O)-alquilo C1-8, -C(O)-cicloalquilo C3-7, en donde, el cicloalquilo puede encontrarse sustituido por alquilo C1-8, ó es -C(O)-NR’R", heterociclilo, de la forma que se ha definido para R3, opcionalmente sustituido por =O, ó es heteroarilo, de la forma que se ha definido para R1, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-8 ó ciano, ó es arilo, de la forma que se ha definido para Ar, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-8, ciano, ó es 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo;
R’ y R" son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, alquilo C1-8 ó -(CH2)p-OH,
n, es 1 ó 2; en el caso en que n sea 1 ó 2, R1, puede ser igual o diferente;
o, es 1 ó 2; en el caso en que n sea 1 ó 2, R2, puede ser igual o diferente;
p,p’ son las mismas o diferentes, y son 0, 1, 2, 3 ó 4;
o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico, o una forma tautomérica de ésta.
La invención, incluye a todas las formas estereoisoméricas, incluyendo a los diastereoisómeros y enantiomeros del compuesto de la fórmula (I), así como mezclas racémicas y no racémicas de ésta.
Se ha encontrado el hecho de que, los presentes compuestos, son antagonistas de los receptores de NK-3, altamente potenciales, para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
Las tres principales taquiquininas de los mamíferos, substancia P(SP), neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB), pertenecen a la familias de los neuropéptidos, que comparten la secuencia de pentapéptido COOH-terminal de Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Como neurotransmisores, estos péptidos, ejercen su actividad biológica, vía tres distintos receptores de neuroquinina (NK), denominados NK-1, NK-2 y la NK-3. La SP se une, preferencialmente, al receptor de NK-1, la NKA al receptor de NK-2 y la NKB al receptor de NK-3.
El receptor de NK3, se caracteriza por una predominante expresión en el CNS, y se ha mostrado su implicación en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades, convierten, al receptor de NK3, en un objetivo potencial, para los trastornos del sistema nervioso central, tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960: Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).
La esquizofrenia, es uno de los principales trastornos neuropsiquiátricos, caracterizado por degradaciones o deterioros mentales, graves y crónicos. Los devastadores efectos de la enfermedad, afectan a un porcentaje de aproximadamente un 1% de la población mundial. Los síntomas, empiezan en la temprana edad adulta, y vienen seguidos por un período de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia, se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios, (síntomas positivos), efectos contundentes, depresión, anhedonia, pobreza del lenguaje, déficits de memoria y de atención, así como retraimiento social (síntomas negativos).
Durante décadas, los científicos y los médicos, han venido realizando esfuerzos con el ánimo de descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. No obstante, la complejidad de los trastornos, debido a una amplia gama de síntomas, ha impedido el éxito de dichos esfuerzos. No existen unas características específicas focales, para la diagnosis de la esquizofrenia y, por consiguiente, no se encuentra presente ningún síntoma individual, de una forma consistente, en la totalidad de los pacientes. Por consiguiente, se ha discutido la diagnosis de la esquizofrenia, como un trastorno individual, o como una variedad de diferentes trastornos, perno ésta no se ha resuelto todavía. La mayor dificultad, en el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia, es la ausencia de conocimientos sobre la causa y la naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroquímicas, sobre la base de estudios farmacológicos, para racionalizar el desarrollo de la correspondiente terapia: las hipótesis de la dopamina, de la serotina y del glutamato. Pero, teniendo en consideración la complejidad de la esquizofrenia, podría requerirse un perfil apropiado de afinidad multireceptora para la eficacia contra los signos y síntomas positivos y los negativos. Adicionalmente, además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia, tendría preferiblemente una reducida dosificación, permitiendo una dosificación correspondiente a una dosis por día, debido a la reducida observancia por parte de los pacientes con esquizofrenia.
En los años recientes, aparecieron, en la literatura especializada, estudios clínicos con antagonistas selectivos de los recetores NK1 y NK2, que mostraban uno buenos resultados para el tratamiento de la amnesia, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK1 y NK2). Los datos más excitantes, fueron los que se produjeron en el tratamiento de la emesis producida por quimioterapia, náusea y depresión con antagonistas de receptores de NK1, y en el asma con antagonistas de receptores de NK2. Como contraste de ello, no han aparecido ningunos datos clínicos, en la literatura, a propósito de los antagonistas de los receptores de NK3, hasta el año 2000. El Osanetant (SR 142,801), de los laboratorios Sanofi-Synthelabo, fue el primer antagonista no peptídico potente y selectivo, descrito para el receptor de taquiquinina NK3, para el tratamiento potencial de la esquizofrenia que se reportó en la literatura especializada (Current Opinion en Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders, Study 4, Schizophrenia, Junio 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). El fármaco propuesto, el SR 142.801, se manifestó, en un ensayo de la fase II, como activo, en los síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como el comportamiento modificado, los delirios, las alucinaciones, las emociones extremas, la actividad motriz excitada y el habla incoherente, pero éste se manifestó como inactivo, en el tratamiento de los síntomas negativos, los cuales son la depresión, la anhedonia, el aislamiento social o los déficits de la memoria o de la atención.
Los antagonistas del receptor de neuroquinina-3, han sido descritos como de utilidad, en el dolor o la inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion en Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, Junio 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).
Los objetos de la presente invención, son nuevos compuestos de la fórmula I, su fabricación, medicamentos basados en un compuesto en concordancia con la invención, y su producción, así como el uso de compuestos de la fórmula I, en el control o prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
Las indicaciones preferidas, al utilizar los compuestos de la presente invención son, la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
Las siguientes definiciones de los términos generales utilizados en la presente descripción, se aplican de una forma indiferente en cuanto al hecho de si, los términos en cuestión, aparecen solos o aparecen en combinación.
Tal y como se utiliza aquí, el término “alquilo inferior”, significa una grupo alquilo, de cadena lineal o de cadena ramificada, que contiene 1–8 átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, y por el estilo. Los grupos alquilo inferior preferidos, son grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término “alquilo inferior sustituido por halógeno”, significa un grupo alquilo, tal y como se ha definido
anteriormente, arriba, en donde, por lo menos un átomo de hidrógeno, se encuentra reemplazado por halógeno, como por ejemplo, -CF3-, -CHF2, -CH2F, CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3, y por el estilo. Los grupos alquilo inferior sustituidos por halógeno preferidos, son grupos que tienen 1 -4 átomos de carbono.
El término “halógeno”, significa cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "cicloalquilo", significa un anillo de carbono saturado, el cual contiene 3-7 átomos de carbono, como por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y por el estilo.
El término "arilo", significa un radical hidrocarburo cíclico, aromático, consistente en uno o más anillos fusionados, que contienen 6-14 átomos de carbono, en el cual, por lo menos un anillo, es aromático en cuanto a su naturaleza, como por ejemplo, fenilo, bencilo, naftilo ó indanilo. El grupo fenilo, es el que se prefiere.
El término "heteroarilo", significa un radical hidrocarburo cíclico, aromático, consistente en uno o más anillos fusionados, que contienen 5-14 átomos de carbono, conteniendo, de una forma preferible, 5-10 átomos de carbono, en el cual, por lo menos un anillo, es aromático en cuanto a su naturaleza, y el cual contiene por lo menos un heteroátomo, seleccionado de entre N, O ó S, como por ejemplo, quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo, pirazol-1-ilo, 2,4-dihidro-pirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo[1,3]dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1,2.4]triazol-I-ilo, [1,6]naftiridin-2-ilo, imidazo[4,5b]piridin-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-1-ilo, ó benzofuranilo. El grupo heteroarilo preferido, es el piridin-2,3 ó 4-ilo.
El término heterociclilo, significa un anillo de alquilo de cinco o de seis miembros, en donde, uno o dos átomos de carbono, se encuentran reemplazados por by N, S u O, por ejemplo los siguientes grupos: morfolinilo, [1,4]diazepam-1-ilo, piperazinilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-il or 1,1-dioxo-λ6-tiomorfolinilo.
El término “sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables”, abarca a sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido fumárico, el ácido maléico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico y por el estilo.
Los compuestos de la fórmula I, en donde, Ar, es fenilo, son los que se prefieren. Los compuestos preferidos de la fórmula I, son aquéllos, en donde, R3, es (CH2)p-heterociclilo insustituido, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-morfolin4-il-pentan-1-ona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[metil-(4-trifluorometil-bencil)-amino]-pirrolidin-1-il}-5-morfolin-4-il-pentan-1-ona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-piperazin-1-ilpentan-1-ona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-pirrolidin-1-ilpentan-1-ona 1-{(3SR,4RS)-3-(3-cloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-morfolin-4-il-pentan-1ona 1-{(3S,4R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-3-morfolin-4-il-propan-1ona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-morfolin-4-iletanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-piperazin-1-iletanona ó 1-{(3S,4R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(1,1-dioxo-λ6tiomorfolin-4-il)-etanona.
Los compuestos preferidos de la fórmula I son adicionalmente aquéllos, en donde, R3, es -(CH2)p-heterociclilo, sustituido por uno o dos sustituyentes R4.
Los compuestos preferidos de la fórmula I, son aquéllos, en donde, R4, es -S(O)2-alquilo inferior, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
{(3RS,4SR)-3-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona ((3SR,4RS)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(3,4-dicloro-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il)-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona [(3RS,4SR)-3-(bifenil-4-ilmetil-metil-amino)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona [(3RS,4SR)-3-[(4-cloro-3-fluoro-bencil)-metil-amino]-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona {(3SR,4RS)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona [(3RS,4SR)-3-[(3,4-dicloro-bencil)-metil-amino]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona [(3RS,4SR)-3-[(4-cloro-bencil)-metil-amino]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona 4-({[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-amino}-metil)benzonitrilo {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3,4-difluoro-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(2,3-dihidro-benzofuran-6-ilmetil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(4-fluoro-3-metil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(1H-indol-6-ilmetil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona 4-({[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-amino}-metil)-2fluoro-benzonitrilo {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-((S)-4-metanosulfonil-3metil-piperazin-1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-((R)-4-metanosulfonil-3metil-piperazin-1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-(4metanosulfonil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[metil-(4-trifluorometil-bencil)-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona ó 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-etanona.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R4, es alquilo inferior, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-(4-metil-piperazin1-il)-pentan-1-ona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(4-metil-piperazin1-il)-etanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(3,5dimetil-piperazin-1-il)-etanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-((S)-3metil-piperazin-1-il)-etanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-((R)3-metil-piperazin-1-il)-etanona ó 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(2,6dimetil-morfolin-4-il)-etanona.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R4 es -S(O)2-NR’R", como por ejemplo, los siguientes compuestos:
Dimetilamida del ácido 4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1carbonil}-piperazin-1-sulfónico Dimetilamida del ácido 4-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin1-il}-2-oxo-etil)-piperazin-1-sulfónico, ó Dimetilamida del ácido 4-(5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin1-il}-5-oxo-pentil)-piperazin-1-sulfónico.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R4, es -NR’-S(O)2-alquilo inferior, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-il]-metanosulfonamida ó N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-il]-N-metil-metanosulfonamida.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R4, es -C(O)-alquilo inferior, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
1-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il)-etanona ó 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin1-il}-etanona.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R4, es -NR’-C(O)-alquilo inferior, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
N-[1-(5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-5-oxo-pentil)piperidin-4-il]-acetamida N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-il]-N-metil-acetamida N-[(S)-1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)pirrolidin-3-il]-acetamida N-[(R)-1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)pirrolidin-3-il]-acetamida ó N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-il]-acetamida.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R4, es -(CH2)p-NR’R"-, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
((3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-metanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-[4-(2dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-etanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(3-dimetilaminopropil)-piperazin-1-il]-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(2-dimetilamino-etil)piperazin-1-il]-metanona ó 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(4dimetilamino-piperidin-1-il)-etanona.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R4, es heteroarilo, opcionalmente sustituido por alcoxi ó ciano, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)-metanona {(3SR4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-piridin-2-il-piperazin1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-piridin-4-il-piperazin1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(2,3,5,6-tetrahidro[1,2’]bipirazinil-4-il)-metanona 2-(4-{(3S,4R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il)-nicotinonitrilo 6-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil
piperazin-1-il)-nicotinonitrilo, ó ((3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(6-metoxi-piridin-2-il)piperazin-1-il]-metanona.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R4, es arilo, opcionalmente sustituido por alcoxi ó ciano, como, por ejemplo, los siguientes compuestos:
{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(4-metoxi-fenil)piperazin-1-il]-metanona 2-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidon-1-carbonil}- piperazin-1-il)-benzonitrilo, ó 4-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il)-benzonitrilo.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R4, es-(CH2)pOH-, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(3-hidroxi-propil)piperazin-1-il]-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-metanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-[4-(3hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-etanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(4-hidroxi-piperidin1-il)-etanona, ó {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-hidroxi-3,4,5,6tetrahidro-2H-[4,4’]bipiridinil-1-il)-metanona.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R4, es-C(O)-NR’R", como por ejemplo, el siguiente compuesto:
Dietilamida del ácido 4-((3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1carbonil}-piperazin-1-carboxílico.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R4, es-(CH2)pCN-, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
3-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il)-propionitrilo 3-[4-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperazin-1-il]-propionitrilo, ó 1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-carbonitrilo.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R4, es heterociclilo, opcionalmente sustituido por =O, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
4-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-il]-morfolin-3-ona 1’-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil)[1,4’]bipiperidinil-2-ona.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R4, es 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo, como por ejemplo, el siguiente compuesto:
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(1S, 4R)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-etanona.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R4, es-C(O)-clicloalquilo inferior, sustituido por alquilo inferior, como por ejemplo, el siguiente compuesto:
(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidin-4-il]-metanona.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R3, es -(CH2)pNR’R", como por ejemplo, los siguientes compuestos: 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-metilamino-pentan1-ona, ó 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5dimetilamino-pentan-1-ona
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R3, es -(CH2)p-heteroarilo, como por ejemplo, el siguiente compuesto:
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-imidazol1-il-pentan-1-ona.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R3, es (CH2)p-C(O)-heteroarilo, como por ejemplo, los siguientes compuestos: 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-6-piridin2-il-hexano-1,6-diona.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R3, es -(CH2)p-C(O)-NR’R", como por ejemplo, el siguiente compuesto:
Amida del ácido 6-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-6oxohexanóico.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R3, es -(CH2)p-O-alquilo inferior, como por ejemplo, el siguiente compuesto:
1-1(3S,4R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-metoxi-pentan-1-ona.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R3, es -(CH2)p-CN, como por ejemplo, el siguiente compuesto:
6-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-6-oxohexanonitrilo.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R3, es-(CH2)p-NR’-(CH2)p-NR’R", como por ejemplo, los siguientes compuestos:
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(2dimetilamino-etilamino)-etanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(3dimetilamino-propilamino)-etanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-[(3dimetilamino-propil)-metil-amino]-etanona.
Son compuestos preferidos de la fórmula I, aquéllos, en donde, R3, es-(CH2)p-NR’-(CH2)p’-CN, como por ejemplo, los siguientes compuestos:
3-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etilamino)propionitrilo, ó 3-[(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-metilamino]-propionitrilo.
La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención, puede llevarse a cabo en rutas o vías sintéticas, secuenciales o convergentes. La síntesis de los compuestos de la presente invención, se muestran en los esquemas que se facilitan abajo, a continuación. Los conocimientos requeridos para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes, son conocidos por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica. Los sustituyentes e índices utilizados en la descripción que se facilita a continuación, de los procedimientos, tienen el significado proporcionado aquí, anteriormente, arriba, a menos de que se indique lo contrario.
Los compuestos de la fórmula I, pueden fabricarse mediante los procedimientos que se facilitan abajo, a continuación, mediante los procedimientos que se proporcionan en los ejemplos, o mediante procedimientos análogos. Las condiciones apropiadas de reacción, para las etapas individuales de reacción, son conocidas, por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica. La secuencia de reacción, no se encuentra limitada a aquélla que se exhibe en los esquemas, si bien, no obstante, en dependencia de los materiales de partida, y de su respectiva reactividad, puede modificarse, de una forma libre, la secuencia de las etapas de reacción. Los materiales de partida, o bien se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, o bien éstos pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los de los procedimientos proporcionados abajo, a continuación, mediante los procedimientos que se describen en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o mediante procedimientos conocidos en el arte especializado de la técnica.
Los presentes compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse mediante procedimientos que son conocidos en el arte especializado de la técnica, como, por ejemplo, mediante las variantes de procedimientos que se describen abajo, a continuación, procedimientos éstos, los cuales comprenden
a) acoplar un compuesto de la fórmula
-
con un cloruro de ácido apropiado o un ácido carboxílico de la fórmula R3-C(O)-OH ó R3-C(O)-Cl para la obtención de un compuesto de la fórmula
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en donde, los grupos Ar, R1, R2 y R3, y las definiciones o, ó n, son tal y como se han descrito anteriormente, arriba, ó b) alquilar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la fórmula
Hal-CH2-Ar-(R1)n
para la obtención de un compuesto de la fórmula
-
en donde, los grupos Ar, R1, R2 y R3 y las definiciones o, y n, son tal y como se han descrito anteriormente, arriba y, en caso deseado, convertir los compuestos obtenidos, en sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables.
La preparación de los compuestos de la fórmula I, se describe, adicionalmente, en mayor detalle, en los esquemas generales 1 – 4, en los procedimientos generales I – VIII, y en los ejemplos 1 – 149.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba, los compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, poseen unas valiosas propiedades farmacológicas. Se ha encontrado el hecho de que, los compuestos de la presente invención, son antagonistas de los receptores de neuroquinina 3 (NK3). Los compuestos, se investigaron correspondientemente en concordancia con los tests de ensayo que se facilitan en la parte que sigue a
5 continuación.
Procedimiento experimental
Los compuestos, se investigaron correspondientemente en concordancia con los tests de ensayo que se facilitan en 10 la parte que sigue a continuación.
Esquema general 1
Se procedió a preparar las pirrolidinas IV, vía cicloadición 1,3-dipolar, estereoespecífica, en los derivados de 2nitroestireno II, y el iluro de azometina, generado in situ, a partir de la N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N15 (trimetilsilil)metilamina III, en presencia de un cantidad catalítica de ácido, tal como el TFA. La reducción de porción nitro, mediante la utilización de condicione estándar, como, por ejemplo, SnCl2·H2O, proporcionó el compuesto V. La porción amino, subsiguientemente, se metiló, en una secuencia de dos etapas, que involucraban, en primer lugar, la preparación del carbamato de etilo, seguido de su reducción, con borano, para producir el compuesto VI. La reacción de aminación reductora, entre el compuesto VI y un aldehído, proporcionó el compuesto VII. De una forma
20 alternativa, el compuesto VII, se podía preparar mediante alquilación. A continuación, se procedió a llevar a cabo una N-desbencilización selectiva, mediante la utilización de varios procedimientos conocidos, los cuales son compatibles con los modelos patrón de sustitución de loa anillos aromáticos, para proporcionar el compuesto VIII. Finalmente, los derivados I, se prepararon con un acoplamiento con un ácido con un correspondiente cloruro de ácido o ácido carboxílico.
Esquema general 2
De una forma alternativa, los derivados de pirrolidina I, se prepararon, también, vía la ruta del esquema 2 facilitado.
5 La amina secundaria del intermediario VI, puede protegerse con BOC, para proporcionar el compuesto IX. La Ndesbencilización, se llevó a cabo mediante diversos procedimientos conocidos, los cuales son compatibles con los modelos patrón de sustitución de los anillos aromáticos, para proporcionar X. La reacción de acoplamiento estándar con un cloruro de ácido o ácido carboxílico, proporcionó el compuesto XI, el cual, a continuación, pudo experimentar una desprotección con, por ejemplo, TFA, para proporcionar el compuesto XII. A continuación, se procedió a alquilar
10 la amina secundaria, vía aminación reductora estándar, con un haluro de alquilo, para proporcionar los derivados I.
Esquema general 3
De una forma alternativa, los intermediarios VIII, podrían convertirse, en una secuencia de dos etapas, en el compuesto final I-A ó I-B. Así, por ejemplo, el tratamiento de los derivados VIII con trifosgeno, en presencia de 15 una base, de una forma preferible, piridina, y a bajas temperaturas, proporcionó el los derivados de cloruro de pirrolidin-1-carbonilo XIII. El acoplamiento entre los compuestos XIII, y una amina primaria o secundaria, proporcionó el acceso a la urea de la fórmula I-A. El tratamiento de los derivados VIII con cloruro de bromoacetilo, en presencia de una base, proporcionó los intermediarios XIV. Una reacción de sustitución nucleofílica, entre los compuestos intermediarios XIV y una amina primaria o secundaria, proporcionó el acceso a la amida de
20 la fórmula I-B.
Esquema general 4
De una forma alternativa, los compuestos intermediarios VIII, podrían convertirse, en una secuencia de dos etapas, en el compuesto final I-C ó I-D. Así, por ejemplo, el tratamiento de los derivados VIII, con cloruro de 5bromo-pentanoílo, proporcionó los derivados de pirrolidin de la fórmula general XV. Una reacción de sustitución
5 nucleofílica, proporcionó los derivados finales de los tipos I-C. El tratamiento de los derivados VIII con cloroformiato de 3-cloropropilo, en presencia de una base, proporcionó los intermediarios XVI. Una reacción de sustitución nucleofílica, proporcionó los derivados de pirrolidina de los tipos I-D. Los nucleófilos, podrían ser aminas primarias o secundarias.
10 Parte experimental
Abreviaciones:
CH2Cl2 = diclorometano;
15 DMAP = dimetilaminopiridina; HOBt = hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol; EDC = clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; Et3N = trietilamina; EtOAc = acetato de etilo;
20 H = hexano; RT = temperatura ambiente;
Procedimiento general I (acoplamiento de la amida)
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A una solución agitada de un derivado de ácido carboxílico (comercialmente disponible en el mercado o conocida en la literatura especializada) (1 mmol) en 10 ml de CH2Cl2, se le añadieron 1,3 mmol de EDC, 1,3 mmol de HOBt y Et3N (1,3 mmol). Después de un transcurso de tiempo de una hora, a la temperatura ambiente, se procedió a añadir un intermediario de pirrolidina de la fórmula general (VIII ó X). La mezcla, se agitó, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche, y a continuación, se vertió sobre agua y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron, bajo la acción del vacío. La cromatografía flash (de evaporación instantánea) o la HPLC de preparación, proporcionó el compuesto del epígrafe.
Procedimiento general II (preparación de la amida o la urea)
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10 A una solución agitada de un intermediario de pirrolidina VIII (1 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a la temperatura ambiente, se le añadieron etil-diisopropil-amina (2 mmol) y un cloruro de ácido ó cloruro de carbamoílo ó derivado de cloroformiato de la fórmula RCOCI (1,1 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, hasta que, la reacción, se hubiera completado. La mezcla de reacción, se concentró, a continuación, bajo la acción del vacío y se realizó la purificación, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre SiO2 o HPLC de
15 preparación.
Procedimiento general III (aminación reductora)
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A una solución en régimen de agitación de un intermediario de pirrolidina XII (1,00 mmol) en MeOH (6 ml) se le añadió el aldehído (1,20 mmol). A continuación, se le añadieron una solución de NaBH3CN (1,3 mol) en MeOH (1,5 20 ml) y AcOH (0,01 ml). La mezcla de reacción, se agitó, durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente, se concentró bajo la acción del vacío, se diluyó con EtOAc, y se lavó con H2O. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2)
o HPLC de preparación para proporcionar el compuesto deseado.
25 Procedimiento general IV (alquilación)
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A una solución en régimen de agitación de un intermediario de pirrolidina XII (1,00 mmol) en CH2Cl2 (6 ml) se le añadió un derivado de bromuro de bencilo sustituido (1,20 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.50 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, a una temperatura de 45°C, durante el transcurso de toda la noche, y se lavó con H2O. Las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó, mediante cromatografía flash (de evaporación
30 instantánea) (SiO2) o HPLC de preparación, para proporcionar el compuesto deseado.
Procedimiento general V:
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A una solución en régimen de agitación de un intermediario de cloruro de pirrolidin-carbonilo, XIII (1 mmol) en CH2Cl2 (15 ml), a la temperatura ambiente, se le añadieron etil-diisopropil-amina (1,2 mmol) y una amina primaria o secundaria (1,1 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, hasta que, la reacción, se hubo completado. La mezcla de reacción, se concentró, a continuación, bajo la acción del vacío y la purificación, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre SiO2 o HPLC de preparación, proporcionó el compuesto I-A.
Procedimiento general VI:
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10 A una solución en régimen de agitación de un intermediario de acetil-bromuro de pirrolidina, XIV (1 mmol) en THF (15 ml) a la temperatura ambiente, se le añadieron etil-diisopropil-amina (1,2 mmol) y una amina primaria o secundaria (4 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, hasta que se hubo completado la reacción. La mezcla de reacción, se concentró, a continuación, bajo la acción del vacío y, la purificación, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre SiO2 o HPLC de preparación, proporcionó el compuesto I-B.
15 Procedimiento general VII:
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A una solución en régimen de agitación de un intermediario de pirrolidina XV (1 mmol) en THF (15 ml),a la temperatura ambiente, se le añadieron etil-diisopropilamina (1,2 mmol) y una amina primaria o secundaria (4 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, hasta que, la reacción, se hubiera completado. La mezcla de reacción, se
20 concentró, a continuación, bajo la acción del vacío y, la purificación, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) sobre SiO2 ó HPLC preparativa, proporcionó el compuesto I-C.
Procedimiento general VIII:
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A una solución en régimen de agitación de un intermediario de pirrolidina XVI (1 mmol) en THF (15 ml), a la temperatura ambiente, se le añadieron etil-diisopropilamina (1,2 mmol) y una amina primaria o secundaria (4 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, hasta que, la reacción, se hubiera completado. La mezcla de reacción, se concentró, a continuación, bajo la acción del vacío y la purificación, mediante cromatografía flash (de evaporación
5 instantánea) sobre SiO2 ó HPLC de preparación, proporcionó el compuesto I-D.
Procedimiento para la preparación de intermediarios de pirrolidina de la fórmula VIII
Pirrolidina VIII-1
10 [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amina
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a) 3SR,4RS)-1-Bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-nitro-pirrolidina
Se procedió a añadir una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (1,96 g, 8,2 mmol) en
15 CH2Cl2 (10 ml), mediante procedimiento de goteo, en un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una solución, en régimen de agitación, de 1,2-dicloro-4-((E)-2-nitro-vinil)-benceno (1,0 g, 4,58 mmol) y ácido trifluoroacético (52 mg, 4,45 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a una temperatura de 0°C. Se retiró el baño de hielo y, la solución, se agitó, a una temperatura de 25 °C, durante un transcurso de tiempo adicional de 48 horas. A continuación, ésta se concentró y, la purificación, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/H 1:4) proporcionó 1,00 g
20 (62 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 351,4 (M+H+).
b) (3RS,4SR)-1-Bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina
A una solución en régimen de agitación de (3SR,4RS)-1-bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-nitro-pirrolidina (15,0 g, 0,0427
25 mol) en EtOAc (200 ml) se le añadió SnCl2·2H2O (43,36 g, 0,192 mol), en porciones. A continuación, la mezcla de reacción, se calentó a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió una solución saturada de NaHCO3 (500 ml). Las sales, se filtraron y, el producto, se extrajo con EtOAc. A continuación, se procedió a secar las fases orgánicas, sobre Na2SO4, y, la concentración, bajo la acción del vacío,
30 proporcionó 9,30 g (75 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color amarillo claro. A continuación, el producto se utilizó, en la siguiente etapa, sin ninguna purificación adicional. ES-MS m/e: 321,1 (M+H+).
c) [(3RS,4SR)-1-Bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina
35 A una solución de (3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina (9,2 g, 0,028 mol) en THF (100 ml) se le añadió una solución de K2CO3 (7,91 g, 0,057 mol) en H2O (35 ml). después de un transcurso de tiempo de 10 minutos, se le añadió cloroformiato de etilo (2,86 ml, 0,030 mol) y se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo adicional de 4 horas. El intermediario de carbamato, se extrajo, a continuación, con Et2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo la acción del vacío, para
40 proporcionar un aceite viscoso. el aceite, se recogió en THF (100 ml) y se le añadió una solución de borano en THF (1M) (114,5 ml). La mezcla de reacción, se calentó, a continuación, a una temperatura de 65 °C, durante el transcurso de toda la noche, se enfrió a la temperatura ambiente, y se interrumpió, extinguiéndola, cuidadosamente, con HCl concentrado (100 ml). A continuación, se procedió a calentar la mezcla, a una temperatura de 80 °C, durante un transcurso de tiempo de 2 horas y, esta, se enfrió a la temperatura ambiente, se
45 concentró bajo la acción del vacío, se diluyó con Et2O (100 ml) y se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) para proporcionar 7,31 g (76 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 335,3 (M+H+).
50 d) [(3RS,4SR)-1-Bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil-amina
A una solución en régimen de agitación de [(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metilamina (3,5 g, 0,010 mol) en MeOH (60 ml), se le añadió 3-fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (2,10 g, 0,0109 mol). A continuación, se le
55 añadieron una solución de NaBH3CN (0,79 g, 0,012 mol) en MeOH (15 ml) y AcOH (0,1 ml). La mezcla de reacción, se agitó, durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente, se concentró bajo la acción del vacío, se diluyó con EtOAc, y se lavó con H2O. Las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/Heptano 1:4) para proporcionar 3,31 g (62 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro.
e) [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amina
5 A una solución en régimen de agitación de [(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro4trifluorometilbencil)-metil-amina (3,30 g, 6,45 mmol) en CH3CN (45 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (1,30 ml, 9,67 mmol). La mezcla de reacción, se agitó a la temperatura ambiente, durante un
10 transcurso de tiempo de 3 horas, y se concentró bajo la acción del vacío. El residuo, se disolvió en AcOH (10 ml), y se procedió a añadir zinc en polvo (1,0 g), se le añadió en porciones, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Se procedió a evaporar el disolvente, el residuo, se diluyó en EtOAc y, la fase orgánica, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3. La fase orgánica, se secó sobre Na2SO4, y se concentró, bajo la acción del vacío, para proporcionar 1,43 g (53 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ESMS m/e: 421,0 (M+H+).
15 Pirrolidina VIII-2
[(3RS,4SR)-4-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amina
-
a) (3SR,4RS)-1-Bencil-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-nitro-pirrolidina
20 Se procedió a añadir una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (1,00 g, 4,2 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), mediante procedimiento de goteo, en un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una solución en régimen de agitación de 1-cloro-2-fluoro-4-((E)-2-nitro-vinil)-benceno (0,68 g, 3,37 mmol) y ácido trifluoroacético (30 µl) en CH2Cl2 (5 ml) a una temperatura de 0°C. Se retiró el baño de hielo, y la solución, se agitó, a una temperatura
25 de 25 °C, durante un transcurso de tiempo adicional de 48 horas. A continuación, ésta se concentró y, la purificación, mediante la cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/H 1:4) proporcionó 0,78 g (55 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 335,2 (M+H+).
b) (3RS,4SR)-1-Bencil-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina
30 A una solución en régimen de agitación de (3SR,4RS)-1-bencil-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-nitro-pirrolidina (0,78 g, 2,33 mmol) en EtOAc (15 ml) se le añadió en porciones, SnCl2·2H2O (2,63 g, 11,6 mmol). La mezcla de reacción, se calentó, a continuación, a la temperatura de reflujo, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, ésta se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió una solución saturada de NaHCO3 (500 ml) . Las sales, se filtraron y, el producto,
35 se extrajo con EtOAc. Se procedió, a continuación, a secar las fases orgánicas, sobre Na2SO4, y mediante concentración, bajo la acción del vacío. La cromatografía de columna (CH2Cl2/MeOH 95/5), proporcionó 0,46 g (65%) del compuesto del epígrafe como un aceite de color marrón claro. ES-MS m/e: 305,1 (M+H+).
c) [(3RS,4SR)-1-Bencil-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina
40 A una solución de (3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina (0,46 g, 1,51 mmol) en THF (5 ml), se le añadió una solución de K2CO3 (0,419 g, 3,0 mmol) en H2O (2 ml). Después de un transcurso de tiempo de 10 minutos, se procedió a añadir cloroformiato de etilo (0,3ml, 3,0 mmol) y se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo adicional de 4 horas. A continuación, se extrajo el
45 intermediario de carbamato, con Et2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró, bajo la acción del vacío, para proporcionar un aceite viscoso. El aceite, se recogió en THF (10 ml) y se añadió una solución de borano en THF (1M) (6,0 ml). La mezcla de reacción, se calentó, a continuación, a una temperatura de 65 °C, durante el transcurso de toda la noche, se enfrió a la temperatura ambiente y ésta se interrumpió, extinguiéndola, cuidadosamente, con HCl concentrado (5 ml). A continuación, se procedió a calentar la mezcla, a una temperatura de 80 °C, durante un
50 transcurso de tiempo de 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró bajo la acción del vacío, se diluyó con Et2O (10 ml) y se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3. Las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), para proporcionar 0,34 g (70 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 319,1 (M+H+).
d) [(3RS,4SR)-1-Bencil-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amina
A una solución en régimen de agitación de [(3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina (340 mg, 1,06 mmol) en MeOH (6 ml),se le añadió 3-fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (230 mg, 1,20 mmol). A
5 continuación, se le añadieron una solución de NaBH3CN (85 mg, 1,3 mol) en MeOH (1,5 ml) y AcOH (0,01 ml). La mezcla de reacción, se agitó, durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente, se concentró bajo la acción del vacío, se diluyó con EtOAc, y se lavó con H2O. Las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/Heptano 1:4), para proporcionar 145 mg (28 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro.
10 e) [(3RS,4SR)-4-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil-amina
A una solución en régimen de agitación de [(3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4trifluorometil-bencil)-metil-amina (145 mg, 0,29 mmol) en CH3CN (2 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió 15 cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0,06 ml, 0,44 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, y se concentró bajo la acción del vacío. El residuo, se disolvió en AcOH (3 ml) y se le añadió, en porciones zinc en polvo (60 mg), durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Se procedió a evaporar el disolvente, el residuo, residuo, se diluyó en EtOAc y, la fase orgánica, se lavó con una solución acuosa de NaHCO. La fase orgánica, se secó sobre Na2SO4, y se concentró, bajo la acción del vacío, para proporcionar 80
20 mg (67 %) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. ESMS m/e: 405,3 (M+H+).
Pirrolidina VIII-3
[(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-(4-trifluorometil-bencil)-amina
-
25 a) [(3RS,4SR)-1-Bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-(4-trifluorometilbencil)-amina
A una solución en régimen de agitación de [(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metilamina (0,35 g, 1,04 mmol) en THF (6 ml), se le añadió 1-bromometil-4-trifluorometil-benceno (0,27 g, 1,15 mmol) y Et3N (0,148 ml, 1,45 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente y se
30 concentró, bajo la acción del vacío. El producto, se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/Heptano 1:4), para proporcionar 130 mg (29 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 492,9 (M+H+).
b) [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-(4-trifluorometil-bencil)-amina
35 A una solución en régimen de agitación de [(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-(4trifluorometil-bencil)-amina (160 mg, 0,32 mmol) en CH3CN (5 ml) a la temperatura ambiente, se le añadió cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0,070 ml, 0,48 mmol). La mezcla de reacción, se agitó. a la temperatura ambiente durante un transcurso de tiempo de 3 horas, y se concentró, bajo la acción del vacío. El residuo, se disolvió en
40 AcOH (3 ml) y se procedió a añadir zinc en polvo, (80 mg) en porciones, durante un transcurso de tiempo de 1 horas. Se procedió a evaporar el disolvente, el residuo, se diluyó en EtOAc y, la fase orgánica, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3. La fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y ésta se concentró, bajo la acción del vacío. El producto, se purificó, mediante cromatografía de columna (CH2Cl2/ MeOH: 9/1), para proporcionar 85 mg (65 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 403,4 (M+H+).
45 Pirrolidina VIII-4
[(3RS,4SR)-4-(3-Cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amina
-
a) (3SR,4RS)-1-Bencil-3-(3-cloro-fenil)-4-nitro-pirrolidina
Se procedió a añadir una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (9,69 g, 41 mmol) en CH2Cl2 (40 ml), mediante procedimiento de goteo, y en un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una solución en régimen de agitación de 1-cloro-3-((E)-2-nitro-vinil)-benceno (0,68 g, 3,37 mmol) y ácido trifluoroacético (0,21 ml) en CH2Cl2 (40 ml), a una temperatura de 0°C. A continuación, se retiró el baño de hielo, y, la solución, se agitó, a una temperatura de 25°C, durante un transcurso de tiempo adicional de 48 horas. A continuación, ésta se concentró, y la purificación, mediante la cromatografía flash (de evaporación instantánea)(SiO2, EtOAc/H 1:4) proporcionó 6,30 g (73 %) del compuesto del epígrafe. como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 317,1 (M+H+).
b) (3RS,4SR)-1-Bencil-4-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina
A una solución en régimen de agitación de (3SR,4RS)-1-bencil-3-(3-cloro-fenil)-4-nitro-pirrolidina (6,30 g, 19,8 mmol) en EtOAc (150 ml), se le añadió, en porciones, SnCl2·2H2O (22,43 g, 99 mmol). A continuación, la mezcla de reacción, se calentó a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió una solución saturada de NaHCO3 (500 ml). Las sales, se filtraron y, el producto, se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron, a continuación, sobre Na2SO4 y, concentración, bajo la acción del vacío. La cromatografía de columna (CH2Cl2/MeOH 95/5), proporcionó 4,47 g (78 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color amarillo claro. ES-MS m/e: 287,0 (M+H+).
c) [(3RS,4SR)-1-Bencil-4-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina
A una solución de (3RS,4SR)-1-bencil-4-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina (4,47 g, 16,0 mmol) en THF (50 ml), se le añadió una solución de K2CO3 (4,31 g, 31 mmol) en H2O (35 ml). Después de un transcurso de tiempo de 10 minutos, se procedió a añadir cloroformiato de etilo (2,97 ml, 31 mmol), y se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo adicional de 4 horas. Se procedió, a continuación, a extraer el intermediario carbamato, con Et2O, se secó sobre Na2SO4, y se concentró, bajo la acción del vacío, para proporcionar un aceite viscoso. El aceite, se recogió en THF (10 ml), y se añadió una solución de borano en THF (1M) (62 ml). La mezcla de reacción, se calentó, a continuación, a una temperatura de 65 °C, durante el transcurso de toda la noche, se enfrió a la temperatura ambiente y se interrumpió, extinguiéndola, cuidadosamente, con HCl concentrado (5 ml). A continuación, se procedió a calentar la mezcla, a una temperatura de 80 °C, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, y éste se concentró bajo la acción del vacío, se diluyó con Et2O (50 ml) y se neutralizó, con una solución acuosa de NaHCO3. Las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), para proporcionar 2,68 g (57 %) del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 301,2 (M+H+).
d) [(3RS4SR)-1-Bencil-4-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil-amina
A una solución en régimen de agitación de [(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina (2,20 g, 7,31 mmol) en THF (70 ml), se le añadió 4-bromometil-2-fluoro-1-trifluorometilbenceno (2,25 g, 8,75 mmol) y Et3N (1,21 ml, 8,75 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, durante el transcurso de toda la noche a una temperatura de 40°C, ésta se concentró bajo la acción del vacío, se diluyó con EtOAc, y se lavó con H2O. La fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/Heptano 1:3), para proporcionar 2,0 g (57 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro.
e) [(3RS,4SR)-4-(3-Cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amina
A una solución en régimen de agitación de [(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4trifluorometil-bencil)-metil-amina (2,0 g, 4,19 mmol) en CH3CN (28 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0,85 ml, 6,3 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, a la temperatura, ambiente durante un transcurso de tiempo de 3 horas, y ésta, se concentró bajo la acción del vacío. El residuo, se disolvió en AcOH (25 ml) y se le añadió zinc en polvo (800 mg), en porciones, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Se procedió a evaporar el disolvente, el residuo, se diluyó en EtOAc y, la fase orgánica, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3. La fase orgánica, se secó sobre Na2SO4, y ésta, se concentró bajo la acción del vacío, para proporcionar 0,90 g (44 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color marrón claro. ES-MS m/e: 387,2 (M+H+).
Pirrolidina VIII-5 [(3RS,4SR)-4-(3-Cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-(4-trifluorometil-bencil)-amina
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-
a) [(3RS,4SR)-1-Bencil-4-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-(4-trifluorometilbencil)-amina
5 A una solución en régimen de agitación de [(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina (0,46 g, 1,59 mmol) en THF (15 ml), se le añadió 1-bromometil-4-trifluorometil-benceno (0,44 g, 1,86 mmol) y Et3N (0,155 ml, 1,59 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente y se concentró bajo la acción del vacío. El producto, se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación
10 instantánea) (SiO2, EtOAc/Heptano 1:4), para proporcionar 500 mg (71 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ESMS m/e: 459,3 (M+H+).
b) [(3RS,4SR)-4-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-(4-trifluorometil-bencil)-amina
15 A una solución en régimen de agitación de [(3RS,4SR)-1-bencil4-(3-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-(4-trifluorometilbencil)-amina (500 mg, 1,09 mmol) en CH3CN (7 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió cloroformiato de 2,2,2tricloroetilo (0,22 ml, 1,63 mmol). La mezcla de reacción, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, y se concentró bajo la acción del vacío. El residuo, se disolvió en AcOH (5 ml) y se le añadió zinc en polvo (200 mg), en porciones, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Se
20 procedió a evaporar el disolvente, el residuo, se diluyó en EtOAc y, la fase orgánica, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3. La fase orgánica, se secó sobre Na2SO4, y ésta se concentró, bajo la acción del vacío. El producto, se purificó, mediante cromatografía de columna (CH2Cl2/ MeOH: 9/1), para proporcionar 305 mg (76 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 369,2 (M+H+).
25 Procedimiento para la preparación de intermediarios de pirrolidina de la fórmula XII
Pirrolidina XII-1
(4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)-metanona
-
30 a) (3RS,4SR)-1-Bencil-3-nitro-4-fenil-pirrolidina
Se procedió a añadir, una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (0,50 g, 2,02 mmol) en CH2Cl2 (15 ml, mediante procedimiento de goteo, en un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una solución en régimen de agitación de ((E)-2-nitro-vinil)-benceno (0,30 g, 2,02 mmol) y ácido trifluoroacético (0,17 ml, 0,2 mmol) en
35 CH2Cl2 (10 ml), a una temperatura de 0°C. Se retiró el baño de hielo, y la solución, se agitó, a una temperatura de 25 °C, durante un transcurso de tiempo adicional de 48 horas. A continuación, ésta se concentró y, la purificación, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/H 1:6) proporcionó 0,38 g (68 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 283 (M+H+).
40 b) (3RS,4SR)-1-Bencil-4-fenil-pirrolidin-3-ilamina
A una solución en régimen de agitación de (3RS,4SR)-1-bencil-3-nitro-4-fenil-pirrolidina (1,0 g, 3,54 mmol) en EtOAc (50 ml), se le añadió, en una porción, SnCl2·2H2O (3,99 g, 17,70 mmol). Se procedió, a continuación, a calentar la mezcla de reacción, a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, ésta se enfrió a la temperatura ambiente 45 y, se le añadió una solución acuosa, saturada, de NaHCO3 (100 ml). Las sales, se filtraron y, el producto, se extrajo
con EtOAc. A continuación, las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4, y la concentración, bajo la acción del vacío, proporcionó 0,72 g (80 %) de (3RS,4SR)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-ilamina, como un aceite de color amarillo claro. A continuación, el producto, se utilizó en la siguiente etapa, sin ninguna purificación adicional.
c) ((3RS,4SR)-1-Bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il)-metil-amina
A una solución de (3RS,4SR)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-ilamina (0,25 g, 1,0 mmol) en THF (5 ml), se le añadió una solución de K2CO3 (0,25 g, 1,8 mmol) en H2O (2 ml). Después de un transcurso de tiempo de 10 minutos, se procedió a añadir cloroformiato de etilo (0,119 g, 1,1 mmol), y se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente durante un transcurso de tiempo adicional de 4 horas. El intermediario de carbamato, se extrajo, a continuación, con Et2O, se secó sobre Na2SO4, y éste, se concentró, bajo la acción del vacío, para proporcionar un aceite viscoso. El aceite, se recogió en THF (5 ml) y se le añadió una solución de borano en THF (1M)(3,5 ml). La mezcla de reacción, se calentó, a continuación, a una temperatura de 65°C, durante el transcurso de toda la noche, se enfrió a la temperatura ambiente y ésta se interrumpió, extinguiéndola con HCl concentrado (0,5 ml). A continuación, se procedió a calentar la mezcla, a una temperatura de 80°C, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, ésta se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró bajo la acción del vacío, se diluyó con Et2O (20 ml) y se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3. Las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó, mediante la cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), para proporcionar 0,21 g (82 %) de rac-((3S,4R)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il)-metil-amina, como un aceite incoloro.
d) Éster tert.-butílico del ácido ((3RS,4SR)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il)-metil-carbámico
A una solución en régimen de agitación de [(3RS,4SR)-1-bencil-4-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina (2,00 g, 7,55 mmol) en CH2Cl2 (20 ml), se le añadió Et3N (1,80 ml, 15,1 mmol), DMAP (81 mg, 0,66 mmol) y (Boc)2O (1,75 g, 8,02 mmol). Después de un transcurso de tiempo de una hora, a la temperatura ambiente, la fase orgánica, se lavó con H2O y, a continuación, ésta se secó sobre Na2SO4. La cromatografía de columna (Heptano/EtOAc: 3/1), proporcionó 2,04 g (74 %) del compuesto del epígrafe como un aceite de color amarillo.
e) Éster tert.-butílico del ácido metil-((3RS,4SR)-4-fenil-pirrolidin-3-il)-carbámico
A una solución en régimen de agitación de éster tert.-butílico de ((3RS,4SR)-1-Bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il)-metilcarbámico (2,03 g, 5,56 mmol) en MeOH (20 ml) a la temperatura ambiente, se le añadió formiato amónico (1,60 g, 25,4 mmol) y paladio sobre carbón (0,40 g, 10 %). La mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, ésta se filtró sobre celite, y se concentró bajo la acción del vacío. El residuo, se purificó, mediante cromatografía de columna (CH2Cl2/MeOH, 9/1), para proporcionar 0,57 g (41 %) del producto del epígrafe, como un sólido de aspecto ceroso. ES-MS m/e: 277,1 (M+H+).
e) Éster tert.-butílico del ácido ((3RS,4SR)-1-(4-Metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]-metilcarbámico.
Mediante la utilización del procedimiento general II para la preparación de urea, se produjeron 640 mg del compuesto del epígrafe, a partir del éster tert.-butílico del ácido metil-((3RS,4SR)-4-fenil-pirrolidin-3-il)-carbámico y cloruro de 4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonilo, como un sólido de color blanco. ES-MS m/e: 467,3 (M+H+).
Cloruro 4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonilo:
A una solución en régimen de agitación del éster ditriclorometílico del ácido carbónico (trifosgeno) (1,81 g, 6,09 mmol) en CH2Cl2 (30 ml), a una temperatura de 0°C, se le añadió una solución de 1-metanosulfonil-piperazina (2,0 g, 12,2 mmol) y piridina (1,08 ml, 13,4 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) en un transcurso de tiempo de 30 minutos. La temperatura, se aumentó a la temperatura ambiente, y se continuó con el régimen de agitación, durante el transcurso de toda la noche. La fase orgánica, se lavó con H2O y, se secó sobre Na2SO4. La purificación, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc) proporcionó 2,20 g (79 %) del compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco.
f) (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)-metanona
A una solución en régimen de agitación de éster tert.-butílico del ácido [(3RS,4SR)-1-(4-Metanosulfonil-piperazin-1carbonil)-4-fenil-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico (640 mg, 1,37 mmol) en CH2Cl2 (10ml), se le añadió TFA (2 ml). La mezcla de reacción, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, se procedió a añadir NaHCO3 acuoso, hasta alcanzar un pH=8 y, el producto, se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre Na2SO4. La concentración bajo la acción del vacío, proporcionó 500 mg (99 %) del producto del epígrafe, como un sólido de color blanco. ES-MS m/e: 367,1 (M+H+).
Pirrolidina XII-2
[(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
-
a) 3SR,4SR)-1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-4-nitro-pirrolidina
Se procedió a añadir una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (6,70 g, 28,2 mmol) en CH2Cl2 (100 ml), mediante procedimiento de goteo, en un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una solución en
5 régimen de agitación de 1-cloro-4-((E)-2-nitro-vinil)-benceno (4,97 g, 27,1 mmol) y ácido trifluoroacético (0,31 g, 2,7 mmol) en CH2Cl2 (150 ml), a una temperatura de 0°C. Se retiró el baño de hielo y, la solución, se agitó, a una temperatura de 25°C, durante un transcurso de tiempo adicional de 48 horas. A continuación, ésta se concentró y, la purificación, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea)(SiO2, EtOAc/H 1:4) proporcionó 6,75 g (79 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite incoloro.
10 b) (3RS,4SR)-1-Bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina
Se procedió a añadir cloruro de titanio (IV) (0,36 g, 1,89 mmol), mediante procedimiento de goteo, a una suspensión de zinc en polvo (0,25 g, 3,78 mmol) en THF (3 ml). Esta solución, se calentó a una temperatura de 68 °C, durante 15 un transcurso de tiempo de una hora y, a continuación, se enfrió a la temperatura ambiente, antes de proceder a añadir (3SR,4RS)-1-bencil-3-(4-cloro-fenil)-4-nitro-pirrolidina (0,20 g, 0,63 mmol) en THF (2 ml). A continuación, la mezcla de reacción, se agitó a reflujo durante el transcurso de toda la noche. La reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con 300 ml de Et2O, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 y, las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4. La cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH, 9:1) proporcionó
20 0,10 g (57 %) de (3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina, como un aceite de color amarillo claro.
c) [(3RS,4SR)-1-Bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina
A una solución de (3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-ilamina (1,86 g, 6,51 mmol) en THF (20 ml), se le
25 añadió una solución de K2CO3 (1,80 g, 13,02 mmol) en H2O (15 ml). Después de un transcurso de tiempo de 10 minutos, se procedió a añadir cloroformiato de etilo (0,68 ml, 7,16 mmol) y, se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente ,durante un transcurso de tiempo adicional de 4 horas. El intermediario de carbamato, se extrajo, a continuación, con Et2O, éste se secó sobre Na2SO4 y se concentró, bajo la acción del vacío, para proporcionar un aceite viscoso. El aceite, se recogió en THF (20 ml), y se le añadió una solución de borano en THF
30 (1M) (26 ml). La mezcla de reacción, se calentó, a continuación, a una temperatura de 65 °C, durante el transcurso de toda la noche, ésta se enfrió a la temperatura ambiente y se interrumpió, extinguiéndola, cuidadosamente, con HCl concentrado (5 ml). A continuación, se procedió a calentar la mezcla, a una temperatura de 80 °C, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró bajo la acción del vacío, se diluyó con Et2O (100 ml) y se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3. Las fases orgánicas, se secaron
35 sobre Na2SO4 y, el producto, se purificó, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), para proporcionar 1,51 g (77 %) de rac-[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]metilamina, como un aceite incoloro.
d) Éster tert.-butílico del ácido [(3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico
40 A una solución en régimen de agitación de [(3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-amina (2,75 g, 9,14 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) se le añadió Et3N (2,50 ml, 18,2 mmol), DMAP (112 mg, 0,91 mmol) y (Boc)2O (2,39 g, 10,95 mmol). Después de un transcurso de tiempo de una hora, a la temperatura ambiente, la fase orgánica, se lavó con H2O y, a continuación, ésta se secó sobre Na2SO4. La cromatografía de columna (Heptano/EtOAc: 3/1),
45 proporcionó 2,60 g (71 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color amarillo. ES-MS m/e: 401,3 (M+H+).
e) Éster tert.-butílico del ácido [(3RS,4SR)-4-(4-Cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico.
A una solución en régimen de agitación de éster tert.-butílico del ácido [(3RS,4SR)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)
50 pirrolidin-3-il]-metil-carbámico (1,30 g, 3,20 mmol) en tolueno (30 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió cloroformiato de 1-etilo (0,53 ml, 4,80 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, a una temperatura de 90 °C, durante el transcurso de toda la noche y ésta se concentró, bajo la acción del vacío. El residuo, se disolvió en MeOH (30 ml) y, la mezcla de reacción, se calentó, a una temperatura de 80 °C, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Se procedió a evaporar el disolvente, y el producto crudo, se utilizó directamente en la siguiente etapa, sin ninguna
55 purificación adicional.
e) Éster tert.-butílico del ácido [(3RS,4SR)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]metil-carbámico
5 Mediante la utilización del procedimiento general II para la preparación de urea, se produjeron 871 mg del compuesto del epígrafe, a partir de 765 mg del éster tert.-butílico del ácido [(3RS,4SR)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]metil-carbámico y cloruro de 4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonilo, como un sólido de color blanco. ES-MS m/e: 501,43 (M+H+).
10 f) [(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
A una solución en régimen de agitación de éster tert.-butílico del ácido [(3RS,4SR)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico (860 mg, 1,72 mmol) en CH2Cl2 (8 ml) se le
15 añadió TFA (2 ml). La mezcla de reacción, se agitó, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, se añadió NaHCO3 acuoso, hasta alcanzar un pH=8 y, el producto, se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre Na2SO4. La concentración bajo la acción del vacío, proporcionó 680 mg (98 %) del producto del epígrafe, como un sólido de color blanco. ES-MS m/e: 401,3 (M+H+).
20 Pirrolidina XII-3
[(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
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a) Éster tert.-butílico del ácido [(3RS,4SR)-1-Bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico
25 A una solución en régimen de agitación de [(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metilamina (1,00 g, 2,98 mmol) en CH2Cl2 (10 ml), se le añadió Et3N (0,83 ml, 5,96 mmol), DMAP (73 mg, 0,59 mmol) y (Boc)2O (1,43 g, 6,55 mmol). Después de un transcurso de tiempo de una hora, a la temperatura ambiente, la fase orgánica, se lavó con H2O y, a continuación, ésta se secó sobre Na2SO4. La cromatografía de columna (Heptano/EtOAc: 3/1), proporcionó
30 0,93 g (71 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color amarillo. ES-MS m/e: 435,3 (M+H+).
b) Éster tert.-butílico del ácido [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico
A una solución en régimen de agitación de éster tert.-butílico [(3RS,4SR)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]
35 metil-carbámico, (928 mg, 2,13 mmol) en CH3CN (10 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0,45 ml, 2,13 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas y, ésta, se concentró bajo la acción del vacío. El residuo, se disolvió en AcOH (5 ml) y se le añadió zinc en polvo (400 mg), en porciones, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Se procedió a evaporar el disolvente, el residuo se diluyó en EtOAc y, la fase orgánica, se lavó con una solución acuosa de
40 NaHCO3. La fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y se concentró bajo la acción del vacío, para proporcionar 415 mg (98 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color amarillo claro. ES-MS m/e: 345,2 (M+H+).
c) Éster tert.-butílico del ácido [(3RS,4SR)-3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]metil-carbámico
45 Mediante la utilización del procedimiento general II para la preparación de urea, se produjeron 133 mg del compuesto del epígrafe, a partir del éster tert.-butílico del ácido [(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metilcarbámico y cloruro de 4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonilo, como un sólido de color blanco. ES-MS m/e: 535,1 (M+H+).
50 d) [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
A una solución en régimen de agitación de éster tert.-butílico del ácido [(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-carbámico (130 mg, 0,24 mmol) en H2Cl2 (5 ml), se le añadió 55 TFA (1 ml). La mezcla de reacción, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas,
y se le añadió NaHCO3 acuoso hasta la obtención de un pH=8 y, el producto, se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre Na2SO4. La concentración bajo la acción del vacío, proporcionó 100 mg (93 %) del producto del epígrafe. como un aceite de color amarillo claro. ES-MS m/e: 435,8 (M+H+).
Pirrolidina XII-4
[(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il[-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-il]-metanona
-
a) Éster tert.-butílico del ácido {(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4carbonil)-pirrolidin-3-il}-metil-carbámico
10 Mediante la utilización del procedimiento general I para la preparación de amida, se produjeron 3,06 g del compuesto del epígrafe, a partir del éster tert.-butílico del ácido [(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metilcarbámico y del ácido 1-(1-Metil-ciclopropanocarbonil)piperidin-4-carboxílico, como una espuma de color marrón claro. ES-MS m/e: 538,3 (M+H+).
15 Ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-carboxílico:
Primera etapa: Mediante la utilización del procedimiento general I para la preparación de amida, se prepararon 2,60 g de éster etílico del ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-carboxílico, a partir de 1,89 g de éster etílico 20 del ácido piperidin-4-carboxílico y 1,40 g de de ácido 1-metil-diclopropanocarboxílico, como un aceite de color amarillo claro. ES-MS m/e: 240,3 (M+H+). Segunda etapa: A una solución en régimen de agitación de éster etílico del ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-carboxílico (2,60 g, 0,011 mmol) en THF, EtOH, H2O (50 ml, 1/1/1) se le añadió LiOH·H2O (686 mg, 16,3 mmol). Después de un transcurso de tiempo de dos horas, a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción, se concentró, bajo la acción del vacío. El residuo crudo, se diluyó en CH2Cl2 y se le
25 añadió HCl acuoso (1 N), hasta la obtención de un pH = 2. Se recolectó la fase orgánica, ésta se secó sobre Na2SO4, y se concentró, bajo la acción del vacío, para proporcionar 1,98 g (86 %) del compuesto del epígrafe, como una materia en polvo, de color blanco. ES-MS m/e: 212,1 (M+H+).
b) 3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-il]-metanona
30 A una solución en régimen de agitación de éster tert.-butílico del ácido {(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidin-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbámico (3,02 g, 5,61 mmol) en CH2Cl2 (30 ml), se le añadió TFA (4,3 ml). La mezcla de reacción, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 20 horas, se le añadió NaHCO3 acuoso, hasta la obtención de un pH=8 y, el producto, se extrajo con CH2Cl2. Las
35 fases orgánicas combinadas, se secaron sobre Na2SO4. El producto, se purificó, mediante cromatografía de columna (SiO2, H / EtOAc / MeOH, 50:50:0 hasta 0 : 90 : 10), para proporcionar 1,79 g (73 %) del producto del epígrafe, como un aceite, de color marrón claro. ES-MS m/e: 338,3 (M+H+).
Procedimiento para la preparación de intermediarios de pirrolidina de la fórmula XIII 40 Pirrolidina XIII-1
Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonilo
-
A una solución en régimen de agitación del éster ditriclorometílico del ácido carbónico (trifosgeno) (37 mg, 0,125
45 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a una temperatura de -78 °C, se le añadió una solución de [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil-amina (Intermediario VIII-1), (130 mg, 0,31 mmol) y piridina (0,05 ml, 0,68 mmol), en CH2Cl2 (5 ml), en un transcurso de tiempo de 30 minutos. La temperatura se aumento a la temperatura ambiente, y se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La fase orgánica, se lavó con H2O, y se secó sobre Na2SO4. La purificación, mediante la cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/Hx 1:2), proporcionó 83 mg (55 %) del compuesto del epígrafe, como un
aceite de color amarillo claro. ES-MS m/e: 483,0 (M+H+).
Procedimiento para la preparación de intermediarios de pirrolidina de la fórmula XIV
Pirrolidina XIV-1 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-etanona
-
A una solución en régimen de agitación de cloruro de bromo-acetilo (0,146 ml, 1,75 mmol) en THF (15 ml), a la
10 temperatura ambiente se le añadió, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, una solución de [(3RS,4SR)-4-(3,4dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il)-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amina (Intermediario VIII-1, 0,70 g, 1,66 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 1,83 mmol) en THF (10 ml). La reacción, se agitó, durante el transcurso de toda la noche, ésta se interrumpió, extinguiéndola, mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3, y el producto, se extrajo con EtOAC. La purificación, mediante cromatografía flash (de
15 evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/Hx 1:1), proporcionó 0,63 g (70%) del compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco. ES-MS m/e: 542,6 (M+H+).
Procedimiento para la preparación de intermediarios de pirrolidina de la fórmula XV
20 Pirrolidina XV-1
5-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-pentan-1-ona
-
A una solución en régimen de agitación de 5-bromo-pentanoil cloruro (0,167 ml, 1,25 mmol) en THF (10 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió, en un transcurso de tiempo de 1 hora, una solución de [(3RS,4SR)-4-(3,4
25 dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amina (Intermediario VIII-1, 0,50 g, 1,19 mmol) y trietilamina (0,18 ml, 1,30 mmol) en THF (5 ml). La reacción, se agitó, durante el transcurso de toda la noche, ésta se interrumpió, extinguiéndola, mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3, y el producto, se extrajo con EtOAC. La purificación mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2, EtOAc/Hx 1:1), proporcionó 0,58 g (83 %) del compuesto del epígrafe, como un sólido de color blanco. ES-MS m/e: 584,4 (M+H+).
30 Procedimiento para la preparación de intermediarios de pirrolidina de la fórmula XVI Pirrolidina XVI-1
Éster 3-cloro-propílico del ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]pirrolidin-1-carboxílico
-
A una solución en régimen de agitación de cloroformiato de 3-cloropropilo (0,058 ml, 0,47 mmol) en THF (5 ml), a la temperatura ambiente, se le añadió, en un transcurso de tiempo de 1 hora, una solución de [(3RS,4SR)-4-(3,4dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amina (Intermediario VIII-1, 0,187 g, 0,44 mmol) y trietilamina (0,068 ml, 0,48 mmol) en THF (2 ml). La reacción, se agitó,
5 durante el transcurso de toda la noche, ésta se interrumpió, extinguiéndola, mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3, y el producto, se extrajo con EtOAC. Las fases orgánicas, se concentraron, bajo la acción del vacío, para proporcionar 0,25 g (99 %) del compuesto del epígrafe, como un aceite de color amarillo claro. El producto, se utilizó, en las siguientes etapas, sin ninguna purificación adicional. ES-MS m/e: 542,7 (M+H+).
10 Ejemplo 1
{(3RS,4SR)-3-[(3,5-Bis-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin
1-il)-metanona
-
15 Alquilación en concordancia con el procedimiento general IV:
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)metanona (XII-1),
-
Electrofilo: 1-Bromometil-3,5-bis-trifluorometil-benceno (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 593,4 (M+H+).
20 Ejemplo 2
{(3RS,4SR)-3-[(3-Cloro-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
-
Alquilación en concordancia con el procedimiento general IV: 25
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)metanona (XII-1),
-
Electrofilo: 1-Bromometil-3-cloro-benceno (comercialmente disponible en el mercado),
30 ES-MS m/e: 491,3 (M+H+). Ejemplo 3 {(3RS,4SR)-3-[(3,5-Dimetil-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
-
35 Alquilación en concordancia con el procedimiento general IV:
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)metanona (XII-1),
- Electrofilo: 1-Bromometil-3,5-dimetil-benceno (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 485,4 (M+H+). Ejemplo 4 {(3RS,4SR)-3-[(3,5-Difiuoro-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
-
Alquilación en concordancia con el procedimiento general IV:
10 -Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)metanona (XII-1),
- Electrofilo: 1-Bromometil-3,5-difluoro-benceno (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 493,3 (M+H+).
15 Ejemplo 5 ((3RS,4SR)-3-[(2-Fluoro-5-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il)-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)
20 metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)metanona (XII-1),
25 - Aldehído: 2-Fluoro-5-trifluorometil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 543,4 (M+H+).
Ejemplo 6
30 {(3RS,4SR)-3-[(3,4-Dicloro-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)metanona (XII-1),
- Aldehído: 3,4-Dicloro-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 525,3 (M+H+). Ejemplo 7 {(3RS,4SR)-3-[(4-Cloro-3-trifluorometil-bencil)-metil-amino)-4-fenil-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)
metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III: 10
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)metanona (XII-1),
-
Aldehído: 4-Cloro-3-trifluorometil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
15 ES-MS m/e: 593,4 (M+H+). Ejemplo 8 {(3RS,4SR)-3-[(5-Cloro-2-fluoro-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
-
20 Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)metanona (XII-1),
-
Aldehído: 5-Cloro-2-fluoro-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
25 ES-MS m/e: 543,3 (M+H+).
Ejemplo 9
30 (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-{(3RS,4SR)-3-[(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}metanona
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)35 metanona (XII-1),
-
Aldehído: 2-Metoxi-5-trifluorometoxi-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 571,3 (M+H+). Ejemplo 10 {(3RS,4SR)-3-[(4-Fluoro-3-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-y)}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)
metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
10 -Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)metanona (XII-1),
-
Aldehído: 4-Fluoro-3-trifluorometil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 543,3 (M+H+). 15
Ejemplo 11
{(3RS,4SR)-3-[(2-Cloro-5-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
-
20 Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)metanona (XII-1),
-
Aldehído: 2-Cloro-5-trifluorometil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
25 ES-MS m/e: 559,3 (M+H+).
Ejemplo 12
30 {(3RS,4SR)-3-[(4-Fluoro-3-metoxi-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)35 metanona (XII-1),
-
Aldehído: 4-Fluoro-3-metoxi-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 505,3 (M+H+). Ejemplo 13 (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-{(3RS,4SR)-3-[metil-(3-trifluorometoxi-bencil)-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}-metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)
metanona (XII-1), 10 - Aldehído: 3-Trifluorometoxi-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 541,4 (M+H+).
Ejemplo 14 15 (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-{(3RS,4SR)-3-[metil-(4-tiofen-2-il-bencil)-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}-metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)20 metanona (XII-1),
- Aldehído: 4-Tiofen-2-il-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 539,4 (M+H+).
25 Ejemplo 15 {(3RS,4SR)-3-[(4-Imidazol-1-il-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III: 30
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)metanona (XII-1),
-
Aldehído: 4-Imidazol-1-il-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 523,5 (M+H+).
Ejemplo 16
{(3RS,4SR)-3-[(2-Fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)
metanona (XII-1), 10 - Aldehído: 2-Fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 543,3 (M+H+).
Ejemplo 17
15 ((3RS,4SR)-3-[(3-Fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III: 20
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)metanona (XII-1),
-
Aldehído: 3-Fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
25 ES-MS m/e: 543,5 (M+H+). Ejemplo 18 ((3RS,4SR)-3-(Bencil-metil-amino)-4-fenil-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
-
30 Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: (4-Metanosulfonil-piperazin-1-il)-((3RS,4SR)-3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)metanona (XII-1),
-
Aldehído: benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 457,5 (M+H+).
Ejemplo 19
{(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-[(3,4-dicloro-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-110 il)-metanona (XII-2),
-
Aldehído: 3,4-Dicloro-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 561,1 (M+H+). 15 Ejemplo 20
{(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-[(4-cloro-3-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-etanosulfonilpiperazin-1il)-metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III: 20
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1il)-metanona (XII-2),
-
Aldehído: 4-Cloro-3-trifluorometil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
25 ES-MS m/e: 593,81 (M+H+). Ejemplo 21 {(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-[metil-(4-trifluorometil-bencil)-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)
30 metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin
1-il)-metanona (XII-2), 35 - Aldehído: 4-Trifluorometil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 559,3 (M+H+). Ejemplo 22 {(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-[(4-fluoro-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)
metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
10 -Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1il)-metanona (XII-2),
-
Aldehído: 4-Fluoro-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 509,2(M+H+). 15
Ejemplo 23
[(3RS,4SR)-3-[(4-Cloro-bencil)-metil-amino]-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III: 20
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1il)-metanona (XII-2),
- Aldehído: 4-cloro-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 525,3 (M+H+).
25 Ejemplo 24
{(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-[metil-(4-trifluorometoxi-bencil)-amino]-pirrolidin-1-il)-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
-
30 Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1il)-metanona (XII-2),
-
Aldehído: 4-Trifluorometoxi-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 575,3 (M+H+).
Ejemplo 25
{(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-[(4-difluorometoxi-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
5 Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1il)-metanona (XII-2),
-
Aldehído: 4-Difluorometoxi-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
10 ES-MS m/e: 557,1 (M+H+).
Ejemplo 26
15 4-({[(3RS,4SR)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-amino)-metil)benzonitrilo
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-120 il)-metanona (XII-2),
- Aldehído: 4-Formil-benzonitrilo (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 516,3 (M+H+).
25 Ejemplo 27 [(3RS,4SR)-3-(Bifenil-4-ilmetil-metil-amino)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
30 -Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1il)-metanona (XII-2),
-
Aldehído: Bifenil-4-carbaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 567,4 (M+H+). 35
Ejemplo 28
((3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-{metil-[4-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-bencil]-amino}-pirrolidin-1-il)(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona
-
5 Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-Iil)-metanona (XII-2),
-
Aldehído: 4-(1,1,2,2-Tetrafluoro-etoxi)-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
10 ES-MS m/e: 607,3 (M+H+).
Ejemplo 29
15 [(3RS,4SR)-3-[(4-Cloro-3-fluoro-bencil)-metil-amino]-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-120 il)-metanona (XII-2),
-
Aldehído: 4-Cloro-3-fluoro-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 543,2 (M+H+). 25 Ejemplo 30
{(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il)-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III: 30
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1il)-metanona (XII-2),
-
Aldehído: 3-Fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 577,3 (M+H+).
Ejemplo 31
{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona
-
5 Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (XII-3),
-
Aldehído: 3-Fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado), 10 ES-MS m/e: 611,2 (M+H+).
Ejemplo 32
[(3RS,4SR)-3-[(3,4-Dicloro-bencil)-metil-amino]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)15 metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (XII-3),
20 - Aldehído: 3,4-Dicloro-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 595,2 (M+H+).
Ejemplo 33
25 [(3RS,4SR)-3-[(4-Cloro-bencil)-metil-amino]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil30 piperazin-1-il)-metanona (XII-3),
- Aldehído: 4-Cloro-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 561,1 (M+H+).
Ejemplo 34
4-({[(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metilamino}-metil)benzonitrilo
-
5 Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil
piperazin-1-il)-metanona (XII-3), 10 - Aldehído: 4-Formil-benzonitrilo (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 550,3 (M+H+).
Ejemplo 35
15 1-[4-({[(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metilamino}-metil)fenil]-etanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
20 - Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (XII-3),
-
Aldehído: 4-Acetil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 567,3 (M+H+). 25
Ejemplo 36
{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3,4-difluoro-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il)-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)metanona
-
30 Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (XII-3),
-
Aldehído: 3,4-Difluoro-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 561,3 (M+H+).
Ejemplo 37
{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(2,3-dihidro-benzofuran-6-ilmetil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil
piperazin-1-il)-metanona (XII-3), 10 - Aldehído: 2,3-Dihidro-benzofuran-6-carbaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 567,3 (M+H+).
Ejemplo 38
15 {(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
20 - Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (XII-3),
-
Aldehído: 3-Fluoro-5-trifluorometil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 611,2 (M+H+). 25
Ejemplo 39
((3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3,5-difluoro-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)metanona
-
30 Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (XII-3),
-
Aldehído: 3,5-Difluoro-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 561,2 (M+H+).
Ejemplo 40
{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(4-etil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
-
5 Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (XII-3),
-
Aldehído: 4-Etil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
10 ES-MS m/e: 553,2 (M+H+).
Ejemplo 41
15 {(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3,4-dimetil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il)-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil20 piperazin-1-il)-metanona (XII-3),
-
Aldehído: 3,4-Dimetil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 553,2 (M+H+). 25 Ejemplo 42
{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(4-isopropil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il)-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III: 30
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (XII-3),
-
Aldehído: 4-Isopropil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 567,3 (M+H+).
Ejemplo 43
{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(4-fluoro-3-metil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1il)-metanona
73 -
5 Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (XII-3),
-
Aldehído: 4-Fluoro-3-metil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
10 ES-MS m/e: 557,2 (M+H+).
Ejemplo 44
15 {(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(4-etoxi-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil20 piperazin-1-il)-metanona (XII-3),
-
Aldehído: 4-Etoxi-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 559,2 (M+H+). 25 Ejemplo 45
{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(4-dimetilamino-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1il)-metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III: 30
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (XII-3),
-
Aldehído: 4-Dimetilamino-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 568,2 (M+H+).
Ejemplo 46
{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(1H-indol-5-ilmetil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
-
5 Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-I-il)-metanona (XII-3),
-
Aldehído: 1H-Indol-5-carbaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
10 ES-MS m/e: 564,4 (M+H+).
Ejemplo 47
15 ((3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(1H-indol-6-ilmetil)-metil-amino[-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin20 1-il)-metanona (XII-3),
-
Aldehído: 1H-Indol-6-carbaldehído (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 564,4 (M+H+). 25 Ejemplo 48
(2-hidroxi-etil)-amida del ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]pirrolidin-1-carboxílico
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V: 30
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: 2-Amino-etanol (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 508,2 (M+H+).
Ejemplo 49
(3-hidroxi-propil)-amida del ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]pirrolidin-1-carboxílico
-
5 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carbonil (XIII-1),
-
Amina: 3-Amino-propan-1-ol (comercialmente disponible en el mercado),
10 ES-MS m/e: 522,3 (M+H+).
Ejemplo 50
15 (2-hidroxi-etil)-metil-amida del ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]pirrolidin-1-carboxílico
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil-mino]20 pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: 2-Metilamino-etanol (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 522,3 (M+H+). 25 Ejemplo 51
1-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il)-etanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V: 30
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: 1-Piperazin-1-il-etanona (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 575,3 (M+H+).
Ejemplo 52 ((3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il)-morfolin-4-il-metanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V: 5
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: Morfolina (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 534,2 (M+H+).
10 Ejemplo 53
Dimetilamida del ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1carboxílico
-
15 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general II:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)metil-amina (VIII-1),
-
Cloruro de carbamoílo: Cloruro de N,N-dimetilcarbamoílo (comercialmente disponible en el mercado),
20 ES-MS m/e: 492,3 (M+H+).
Ejemplo 54
25 1-((3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-etanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general II:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il)-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil
amina (VIII-1), 30 - Cloruro de ácido: cloruro de acetilo (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 463,2 (M+H+).
Ejemplo 55
35 Éster etílico del ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1carboxílico
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general II:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)
metil-amina (VIII-1), 5 - cloroformiato: cloroformiato de etilo (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 493,2 (M+H+).
Ejemplo 56
10 4-({[(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metilamino}-metil)-2fluoro-benzonitrilo
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
15 - Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona (XII-3),
- Aldehído: 2-Fluoro-4-formil-benzonitrilo (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 568,2 (M+H+).
20 Ejemplo 57
((3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il)-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-metanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V: 25
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: Dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina (comercialmente disponible en el mercado),
30 ES-MS m/e: 561,1 (M+H+). Ejemplo 58 ((3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-((S)-3-dimetilamino
35 pirrolidin-1-il)-metanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil
amino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1), 5 - Amina: Dimetil-(S)-pirrolidin-3-il-amina (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 561,2 (M+H+).
Ejemplo 59
10 {(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-((S)-4-metanosulfonil3-metil-piperazin-1-il)-metanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general II:
15 - Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)metil-amina (VIII-1),
-
cloruro de carbamoílo: Cloruro de (S)-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-carbonilo,
ES-MS m/e: 625,2 (M+H+). 20 Cloruro de (S)-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-carbonilo:
Primera etapa: A una solución en régimen de agitación de éster tert.-butílico del ácido (S)-3-metil-piperazin-1carboxílico, comercialmente disponible en el mercado (2,38 g, 12 mmol) en CH2Cl2 (25 ml), a una temperatura de 25 0°C se le añadieron piridina (1,91 ml, 24 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,92 ml, 12 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche y, la reacción, se vertió sobre agua, y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, bajo la acción del vacío. El producto crudo, se disolvió en CH2Cl2 (20 ml) y se añadió TFA (4 ml). Después de un transcurso de tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente, los volátiles, se eliminaron, bajo la acción del vacío, el
30 producto crudo, se disolvió en CH2Cl2 y, éste, se lavó con NaHCO3 acuoso (hasta la obtención de un pH = 8). La fase orgánica, se secó sobre Na2SO4, y ésta se concentró, bajo la acción del vacío para proporcionar 0,83 g (39%) de (s)-1-metanosulfonil-2-metil-piperazina, como un aceite de color amarillo claro.
Segunda etapa: A una solución en régimen de agitación de éster ditriclorometílico del ácido carbónico (trifosgeno)
35 (560 mg, 1,88 mmol) en CH2Cl2 (10 ml), a una temperatura de -78 °C, se le añadió una solución de (S)-1metanosulfonil-2-metil-piperazina (838 mg, 4,70 mmol) y piridina (0,74 ml, 9,4 mmol) en CH2Cl2 (10 ml), durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La temperatura, se aumento a la temperatura ambiente, y se continuó con el régimen de agitación, durante el transcurso de toda la noche. La fase orgánica, se lavó con H2O, y se secó sobre Na2SO4. La concentración bajo la acción del vacío y la cromatografía flash (de evaporación instantánea) (SiO2,
40 EtOAc/H, 1:1) proporcionaron 0,70 g (62 %) de cloruro de (S)-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-carbonilo, como un sólido de color amarillo claro.
Ejemplo 60
45 {(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-((R)-4-metanosulfonil3-metil-piperazin-1-il)-metanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general II:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil
amina (VIII-1), 5 - cloruro de carbamoílo: Cloruro (R)-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-carbonilo,
ES-MS m/e: 625,2 (M+H+).
Cloruro de (R)-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-carbonilo:
10 Primera etapa: A una solución en régimen de agitación de éster tert.-butílico del ácido (R)-3-metil-piperazin-1carboxílico, comercialmente disponible en el mercado (8,78 g, 44 mmol), en CH2Cl2 (80 ml), a una temperatura de 0°C se le añadieron Et3N (12,15 ml, 88 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (5,09 ml, 66 mmol). Se continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente durante el transcurso de toda la noche, la reacción se vertió sobre
15 agua, y ésta se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas, se secaron sobre Na2SO4, y éstas se concentraron, bajo la acción del vacío. El producto crudo, se disolvió en CH2Cl2 (50 ml) y se procedió a añadir TFA (15 ml). Después de un transcurso de tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron, bajo la acción del vacío, el crudo se disolvió en CH2Cl2 y, éste, se lavó con NaHCO3 acuoso (hasta la obtención de un pH = 8). La fase orgánica, se secó sobre Na2SO4 y, ésta, se concentró, bajo la acción del vacío, para proporcionar 2,63
20 g (34%) de (R)-1-metanosulfonil-2-metil-piperazina, como un aceite de color amarillo claro.
Segunda etapa: A una solución en régimen de agitación de éster ditriclorometílico del ácido carbónico (trifosgeno) (1,17 g, 3,95 mmol) en CH2Cl2 (20 ml), a una temperatura de -78 °C, se le añadió una solución de (R)-1metanosulfonil-2-metil-piperazina (1,76 g, 9,9 mmol) y piridina (1,60 ml, 20 mmol) en CH2Cl2 (20 ml), durante un
25 transcurso de tiempo de 1 hora. La temperatura, se aumento a la temperatura ambiente, y se continuó con el régimen de agitación, durante el transcurso de toda la noche. La fase orgánica, se lavó con H2O, y ésta se secó sobre Na2SO4. La concentración bajo la acción del vacío y la cromatografía flash (de evaporación instantánea)(SiO2, EtOAc/H, 1:1) proporcionaron 1,70 g (71 %) de cloruro de (R)-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-carbonilo, como un sólido de color amarillo claro.
30 Ejemplo 61
2-(4-tert.-Butil-fenoxi)-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}
etanona
-
35 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general I:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)metil-amina (VIII-1),
-
Ácido carboxílico: Ácido (4-tert.-Butil-fenoxi)-acético (comercialmente disponible en el mercado),
40 ES-MS m/e: 611,2 (M+H+).
Ejemplo 62 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-morfolin-4-ilpentan-1-ona
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general I:
5 - Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamina (VIII-1),
-
Ácido carboxílico: Ácido 5-morfolin-4-il-pentanóico (descrito en J. Molecular Structure 2001, 560, página 261),
ES-MS m/e: 590,5 (M+H+). 10
Ejemplo 63
{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)-metanona
-
15 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: 2-Piperazin-1-il-pirimidina (comercialmente disponible en el mercado),
20 ES-MS m/e: 611,5 (M+H+).
Ejemplo 64
{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(4-metoxi-fenil)25 piperazin-1-il]-metanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil
amino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1), 30 - Amina: 1-(4-Metoxi-fenil)-piperazina (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 639,5 (M+H+).
Ejemplo 65
{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-piridin-2-il-piperazin1-il)-metanona
-
5 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil-amino]pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: 1-Piridin-2-il-piperazina (comercialmente disponible en el mercado), 10 ES-MS m/e: 610,5 (M+H+).
Ejemplo 66
{(3SR,4RS)-3(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(3-hidroxi-propil)15 piperazin-1-il]-metanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil
amino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1), 20 - Amina: 3-Piperazin-1-il-propan-1-ol (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 591,5 (M+H+).
Ejemplo 67
25 ((3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il)-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-metanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil30 amino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: 3-Piperazin-1-il-etan-1-ol (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 577,4 (M+H+).
Ejemplo 68
{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-piridin-4-il-piperazin1-il)-metanona
5 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: 1-Piridin-4-il-piperazina (comercialmente disponible en el mercado),
10 ES-MS m/e: 610,5 (M+H+).
Ejemplo 69
15 {(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(2,3,5,6-tetrahidro-[1,2’] bipirazinil-4-il)-metanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil20 amino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: 3,4,5,6-Tetrahidro-2H-[1,2’]bipirazinilo (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 611,2 (M+H+). 25 Ejemplo 70
2-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)-benzonitrilo
-
30 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: 2-Piperazin-1-il-benzonitrilo (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 634,2 (M+H+).
Ejemplo 71
2-(4-{(3S,4R)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il)-nicotinonitrilo
-
5 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: 2-Piperazin-1-il-nicotinonitrilo (comercialmente disponible en el mercado),
10 ES-MS m/e: 635,2 (M+H+).
Ejemplo 72
15 4-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il)-benzonitrilo
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil20 amino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: 4-Piperazin-1-il-benzonitrilo (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 634,2 (M+H+). 25 Ejemplo 73
6-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il)-nicotinonitrilo
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V: 30
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: 6-Piperazin-1-il-nicotinonitrilo (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 635,2 (M+H+).
Ejemplo 74
{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(3-dimetilaminopropil)-piperazin-1-il]-metanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil
amino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1), 10 - Amina: Dimetil-(3-piperazin-1-il-propil)-amina (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 618,2 (M+H+).
Ejemplo 75
15 ((3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(2-dimetilamino-etil)piperazin-1-il]-metanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
20 - Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: Dimetil-(2-piperazin-1-il-etil)-amina (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 604,2(M+H+). 25
Ejemplo 76
Dimetilamida del ácido 4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1carbonil}-piperazin-1-sulfónico
-
30 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: Dimetilamida del ácido piperazin-1-sulfónico (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 642,2 (M+H+).
Ejemplo 77
((3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il)-[4-(6-metoxi-piridin-2il)-piperazin-1-il]-metanona
-
5 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: 1-(6-Metoxi-piridin-2-il)-piperazina (comercialmente disponible en el mercado),
10 ES-MS m/e: 640,2 (M+H+).
Ejemplo 78
15 Dietilamida del ácido 4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino)-pirrolidin-1carbonil}-piperazin-1-carboxílico
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil20 amino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: Dietilamida del ácido piperazin-1-carboxílico (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 632,2 (M+H+). 25 Ejemplo 79
3-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il)-propionitrilo
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V: 30
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: 3-Piperazin-1-il-propionitrilo (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 580,3 (M+H+).
Ejemplo 80
{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-hidroxi-3,4,5,6tetrahidro-2H-[4,4’]bipiridinil-1-il)-metanona
-
5 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general V:
-
Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carbonilo (XIII-1),
-
Amina: 2,3,5,6-Tetrahidro-1H-[4,4’]bipiridinil-4-ol (comercialmente disponible en el mercado),
10 ES-MS m/e: 625,2 (M+H+).
Ejemplo 81
15 {(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general II:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)20 metil-amina (VIII-2),
-
cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonilo (descrito aquí, en este documento, anteriormente, arriba, en la parte del intermediario),
ES-MS m/e: 594,7 (M+H+). 25 Ejemplo 82
{(3SR,4RS)-3-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil[1,4]diazepan-1-il)-metanona
-
30 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general II:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(4-Cloro-3-fluoro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)metil-amina (VIII-2),
-
cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil-[1,4]diazepan-1-carbonilo (este compuesto, se preparó a partir
35 del 1-Metanosulfonil-[1,4]diazepan, mediante la utilización del mismo procedimiento que ha utilizado para la preparación del cloruro de 4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonilo),
ES-MS m/e: 625,2 (M+H+). Ejemplo 83 {(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[metil-(4-trifluorometil-bencil)-amino]-pirrolidin-1-il)-(4-metanosulfonil-piperazin-1
il)-metanona
-
Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil
piperazin-1-il)-metanona (XII-3), 10 - Aldehído: 4-Trifluorometil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 592,8 (M+H+).
Ejemplo 84 15 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[metil-(4-trifluorometil-bencil)-amino]-pirrolidin-1-il}-5-morfolin-4-il-pentan-1-ona
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general I:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-(4-trifluorometil-bencil)-amina (VIII20 3),
-
Ácido carboxílico: Ácido 5-morfolin-4-il-pentanóico (descrito en J. Molecular Structure 2001, 560, página 261), ES-MS m/e: 573,7 (M+H+). 25 Ejemplo 85
5-Amino-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-pentan-1ona
-
Reacción de sustitución nuleofílica en concordancia con el procedimiento general VII: 30
-
Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-pentan-1-ona (XV-1),
-
Amina: amoníaco acuoso (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 519,9 (M+H+). Ejemplo 86 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino[-pirrolidin-1-il}-5-metilamino-pentan
40 1-ona
-
Reacción de sustitución nuleofílica en concordancia con el procedimiento general VII:
-
Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil
amino]-pirrolidin-1-il}-pentan-1-ona (XV-1), 5 - Amina: metilamina (THF solución) (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 533,8 (M+H+).
Ejemplo 87
10 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il)-5-dimetilaminopentan-1-ona
-
Reacción de sustitución nuleofílica en concordancia con el procedimiento general VII:
15 - Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-pentan-1-ona (XV-1),
-
Amina: dimetilamina (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 547,9 (M+H+). 20
Ejemplo 88
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-piperazin-1-ilpentan-1-ona
-
25 Reacción de sustitución nuleofílica en concordancia con el procedimiento general VII:
-
Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-pentan-1-ona (XV-1),
-
Amina: Piperazina (comercialmente disponible en el mercado),
30 ES-MS m/e: 588,8 (M+H+).
Ejemplo 89
35 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-(4-metil-piperazin1-il)-pentan-1-ona a
5 Reacción de sustitución nuleofílica en concordancia con el procedimiento general VII:
-
Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-pentan-1-ona (XV-1),
-
Amina: 1-Metil-piperazina (comercialmente disponible en el mercado),
10 ES-MS m/e: 602,8(M+H+).
Ejemplo 90
15 Dimetilamida del ácido 4-(5-((3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin1-il}-5-oxo-pentil)-piperazin-1-sulfónico
-
-
Reacción de sustitución nuleofílica en concordancia con el procedimiento general VII:
-
Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil20 amino]-pirrolidin-1-il}-pentan-1-ona (XV-1),
-
Amina: Dimetilamida del ácido piperazin-1-sulfónico (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 695,8 (M+H+). 25 Ejemplo 91
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-imidazol-1-ilpentan-1-ona
s
-
Reacción de sustitución nuleofílica en concordancia con el procedimiento general VII: 30
-
Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin- 1-il} -pentan- 1-ona (XV-1),
-
Amina: 1H-Imidazol (comercialmente disponible en el mercado),
35 ES-MS m/e: 570,6 (M+H+). Ejemplo 92 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-y,1)-5-pirrolidin-1
40 ilpentan-1-ona
-
Reacción de sustitución nuleofílica en concordancia con el procedimiento general VII:
- Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil5 amino]-pirrolidin-1-il)-pentan-1-ona (XV-1),
- Amina: pirrolidina (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 573,7 (M+H+).
Ejemplo 93
10 Éster 3-dimetilaminopropílico del ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencilmetil-amino]pirrolidin-1-carboxílico
-
Reacción de sustitución nuleofílica en concordancia con el procedimiento general VIII:
15 - Intermediario de pirrolidina: Éster 3-cloro-propílico del ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4trifluorometilbencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carboxílico XVI-1),
-
Amina: dimetilamina (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 550,3 (M+H+). 20
Ejemplo 94
Éster 3-morfolin-4-il-propílico del ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-carboxílico
-
25 Reacción de sustitución nuleofílica en concordancia con el procedimiento general VIII:
-
Intermediario de pirrolidina: Éster 3-cloro-propílico del ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4trifluorometilbencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carboxílico (XVI-1),
-
Amina: morfolina (comercialmente disponible en el mercado),
30 ES-MS m/e: 591,8 (M+H+).
Ejemplo 95
35 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-6-piridin-2-il-hexano1,6-diona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general I:
5 - Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)metil-amina (VIII-1),
-
Ácido carboxílico: Ácido 6-oxo-6-piridin-2-il-hexanóico (Journal fuer Praktisher Chemie, 1966, 34, 272),
ES-MS m/e: 610,1 (M+H+). 10
Ejemplo 96
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il)-6-(4-metoxi-fenil)hexano-1,6-diona
-
15 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general I:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamina (VIII-1),
-
Ácido carboxílico: Ácido 6-(4-metoxi-fenil)-6-oxo-hexanóico (comercialmente disponible en el mercado),
20 ES-MS m/e: 611,2 (M+H+).
Ejemplo 97
25 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-6-tiofen-2-il-hexano1,6-diona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general I:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)30 metil-amina (VIII-1),
-
Ácido carboxílico: Ácido 6-oxo-6-tiofen-2-il-hexanóico (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 587,1 (M+H+). 35 Ejemplo 98
Amida del ácido 6-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-6oxo-hexanóico
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general I:
- Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)5 metil-amina (VIII-1),
- Ácido carboxílico: Ácido 5-carbamoil-pentanóico (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 548,2 (M+H+).
10 Ejemplo 99 1-{(3S,4R)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-metoxi-pentan-1-ona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general I: 15
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamina (VIII-1),
-
Ácido carboxílico: Ácido 5-metoxi-pentanóico (comercialmente disponible en el mercado),
20 ES-MS m/e: 535,1 (M+H+).
Ejemplo 100
25 5-(4-Cloro-fenil)-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}pentan-1-ona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general I:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)30 metil-amina (VIII-1),
-
Ácido carboxílico: Ácido 5-(4-cloro-fenil)-pentanóico (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 615,1 (M+H+). 35 Ejemplo 101 4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il)-N,N-dimetil-4-oxo
butiramida 40
-
5 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general I:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)metil-amina (VIII-1),
-
Ácido carboxílico: Ácido N,N-dimetil-succinámico (comercialmente disponible en el mercado),
10 ES-MS m/e: 548,2 (M+H+).
Ejemplo 102
15 6-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-6-oxo-hexanonitrilo
-
A una solución en régimen de agitación de 5-bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometilbencil)metil-amino]-pirrolidin-1-il}-pentan-1-ona (XV-1) (40 mg, 0,068 mmol) en DMF (2 ml), se le añadió cianuro potásico (5,0 mg, 0,077 mmol) y éter 18 corona-6(18 mg, 0,068 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, a una temperatura de
20 40 °C, durante el transcurso de toda la noche y, ésta, se concentró, bajo la acción del vacío. El producto. se purificó, mediante HPLC de preparación, para proporcionar 3,2 mg (9 %) del producto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 530,1 (M+H+).
25 Ejemplo 103
Éster 3-ciano-propílico del ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]pirrolidin-1-carboxílico
-
A una solución en régimen de agitación de éster 3-cloro-propílico del ácido (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3
30 fluoro-4-trifluorometilbencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carboxílico (XVI-1) (40 mg, 0,068 mmol) en DMF (2 ml), se le añadió cianuro potásico (5,0 mg, 0,077 mmol) y éter 18 corona-6 (18 mg, 0,068 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, a una temperatura de 40 °C, durante el transcurso de toda la noche, y ésta se concentró, bajo la acción del vacío. El producto se purificó, mediante HPLC de preparación, para proporcionar 18 mg (45 %) del producto del epígrafe, como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 532,1 (M+H+).
35 Ejemplo 104
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-(1-metil-piperidin-4
ilamino)-pentan-1-ona
-
5 Reacción de sustitución nuleofílica en concordancia con el procedimiento general VII:
-
Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il) -pentan-1-ona (XV-1),
-
Amina: 1-Metil-piperidin-4-ilamina (comercialmente disponible en el mercado),
10 ES-MS m/e: 617,3 (M+H+).
Ejemplo 105
15 N-[1-(5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il)-5-oxo-pentil)piperidin-4-il]-acetamida
-
Reacción de sustitución nuleofílica en concordancia con el procedimiento general VII:
-
Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil20 amino]-pirrolidin-1-il) -pentan-I-ona (XV-1),
-
Amina: N-Piperidin-4-il-acetamida (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 645,4 (M+H+). 25 Ejemplo 106
{(3SR,4RS)-3-(3-Cloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general II: 30
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3-Cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amina (VIII-4),
-
Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonilo (descrito aquí, en esta publicación, anteriormente, arriba),
35 ES-MS m/e: 576,8 (M+H+).
Ejemplo 107
40 1-{(3SR,4RS)-3-(3-Cloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-morfolin-4-il-pentan-1ona
5 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general II:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3-Cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amina (VIII-4),
-
Ácido carboxílico: Ácido 5-morfolin-4-il-pentanóico (descrito en J. Molecular Structure 2001, 560, página 261),
10 ES-MS m/e: 555,8 (M+H+).
Ejemplo 108
15 {(3SR,4RS)-3-(3-Cloro-fenil)-4-[metil-(4-trifluorometil-bencil)-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general II:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3-Cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-(4-trifluorometil-bencil)-amina (VIII-5), 20 - Cloruro de carbamoílo: Cloruro de 4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonilo (descrito aquí, en esta publicación, anteriormente, arriba), ES-MS m/e: 558,6 (M+H+).
25 Ejemplo 109 1-{(3SR,4RS)-3-(3-Cloro-fenil)-4-[metil-(4-trifluorometil-bencil)-amino-pirrolidin-1-il}-5-morfolin-4-ilpentan-1-ona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general II: 30 - Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3-Cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-(4-trifluorometil-bencil)-amina (VIII-5),
-
Ácido carboxílico: Ácido 5-morfolin-4-il-pentanóico (descrito en J. Molecular Structure 2001, 560, página 261), ES-MS m/e: 537,9 (M+H+). 35 Ejemplo 110
1-{(3S,4R)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-3-morfolin-4-il-propan-1ona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general 1:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)
metil-amina (VIII-1), 5 - Ácido carboxílico: Ácido 3-Morfolin-4-il-propiónico (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 561,8 (M+H+).
Ejemplo 111 10 1-{(3SR,4RS)-3-(3-Cloro-fenil)-4-[metil-(4-trifluorometil-bencil)-amino]-pirrolidin-1-il}-3-morfolin-4-il-propan-1-ona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general I:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3-Cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-metil-(4-trifluorometil-bencil)-amina 15 (VIII-5),
-
Ácido carboxílico: Ácido 3-morfolin-4-il-propiónico (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 510,1 (M+H+). 20 Ejemplo 112
1-{(3SR,4RS)-3-(3-Cloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-3-morfolin-4-il-propan-1ona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general I: 25
-
Intermediario de pirrolidina: [(3RS,4SR)-4-(3-Cloro-fenil)-pirrolidin-3-il]-(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amina (VIII-4),
-
Ácido carboxílico: Ácido 3-morfolin-4-il-propiónico (comercialmente disponible en el mercado),
30 ES-MS m/e: 527,7 (M+H+). Ejemplo 113 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il)-2-morfolin-4-il
35 etanona Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona 5 (XIV-1)
-
Amina: Morfolina (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 547,8(M+H+). 10
Ejemplo 114
1-((3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(4-metil-piperazin1-il)-etanona
-
15 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
20 - Amina: 1-Metil-piperazina (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 560,7 (M+H+).
Ejemplo 115
25 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-etanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
30 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: 1-Metanosulfonil-piperazina (comercialmente disponible en el mercado), 35 ES-MS m/e: 624,5 (M+H+).
Ejemplo 116
Dimetilamida del ácido 4-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin1-il)-2-oxo-etil)-piperazin-1-sulfónico
5 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI: 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
10 - Amina: Dimetilamida del ácido piperazin-1-sulfónico (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 653,7 (M+H+).
Ejemplo 117
15 1-((3SR4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-[4-(2-dimetilaminoetil)-piperazin-1-il]-etanona
-Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1- {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona 20 (XIV-1)
-
Amina: Dimetil-(2-piperazin-1-il-etil)-amina (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 617,8 (M+H+). 25
Ejemplo 118
3-[4-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperazin-1-il]-propionitrilo
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: 3-Piperazin-1-il-propionitrilo (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 599,7 (M+H+). 10 Ejemplo 119
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(2-hidroxietilamino)-etanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
15 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: 2-Amino-etanol (comercialmente disponible en el mercado),
20 ES-MS m/e: 521,9 (M+H+).
Ejemplo 120
25 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(3-hidroxipropilamino)-etanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona 30 (XIV-1)
-
Amina: 3-Amino-propan-1-ol (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 535,8 (M+H+). 35
Ejemplo 121
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(2-hidroxi-etil)metil-amino]-etanona
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: 2-Metilamino-etanol (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 535,8 (M+H+). 10 Ejemplo 122
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-dimetilaminoetanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
15 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: Dimetilamina (comercialmente disponible en el mercado),
20 ES-MS m/e: 505,9 (M+H+).
Ejemplo 123
25 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-[(2-dimetilaminoetil)-metil-amino]-etanona
a
30 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI: 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
35 -Amina: N,N,N’-Trimetil-etano-1,2-diamina (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 562,9 (M+H+).
Ejemplo 124
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(2-dimetilaminoetilamino)-etanona
-
5 [Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
10 - Amina: N,N-Dimetil-etano-1,2-diamina (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 549,7 (M+H+).
Ejemplo 125
15 1-{(3SR4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(3-dimetilaminopropilamino)-etanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
20 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: N,N-Dimetil-propano-1,3-diamina (comercialmente disponible en el mercado),
25 ES-MS m/e: 563,2 (M+H+). Ejemplo 126 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-[(3-dimetilamino
30 propil)-metil-amino]-etanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: N,N,N’-Trimetil-propano-1,3-diamina (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 576,8 (M+H+). Ejemplo 127 3-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etilamino)
propionitrilo
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona 10 (XIV-1)
-
Amina: 3-Amino-propionitrilo (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 530,8 (M+H+). 15
Ejemplo 128
3-[(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-metilamino]-propionitrilo
-
20 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
25 - Amina: 3-Metilamino-propionitrilo (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 544,9 (M+H+).
Ejemplo 129
30 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-[4-(3-hidroxipropil)-piperazin-1-il]-etanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
35 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
- Amina: 3-Piperazin-1-il-propan-1-ol (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 605,3 (M+H+). Ejemplo 130 1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)
piperidin-4-carbonitrilo
-
10 Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
15 - Amina: Piperidin-4-carbonitrilo (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 570,7 (M+H+).
Ejemplo 131
20 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-piperazin-1-iletanona
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
25 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: Piperazina (comercialmente disponible en el mercado),
30 ES-MS m/e: 546,7 (M+H+). Ejemplo 132 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(4-hidroxi-piperidin
35 1-il)-etanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: Piperidin-4-ol (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 561,8 (M+H+). 10 Ejemplo 133 N-[(S)-1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)
pirrolidin-3-il]-acetamida Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
-
15 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: (S)-N-Pirrolidin-3-il-acetamida (comercialmente disponible en el mercado),
20 ES-MS m/e: 588,8 (M+H+). Ejemplo 134 N-[(R)-1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)
25 pirrolidin-3-il]-acetamida
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: (R)-N-Pirrolidin-3-il-acetamida (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 588,8 (M+H+). 35 Ejemplo 135
1-{(3S,4R)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(1,1-dioxo-λ6tiomorfolin-4-il)-etanona
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1) 5
-
Amina: 1,1-dióxido de tiomorfolina (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 595,6 (M+H+). 10 Ejemplo 136
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-etanona
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
15 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: Dimetil-piperidin-4-il-amina (comercialmente disponible en el mercado),
20 ES-MS m/e: 588,8 (M+H+).
Ejemplo 137
25 N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-il]-acetamida
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
30 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
- Amina: N-Piperidin-4-il-acetamida (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 602,8 (M+H+).
Ejemplo 138
2-(4-Acetil-piperazin-1-il)-1-1(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]pirrolidin-1-il}-etanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: 1-Piperazin-1-il-etanona (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 588,8 (M+H+). 15 Ejemplo 139
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-(3,5dimetilpiperazin-1-il)-etanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
20 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: 2,6-Dimetil-piperazina (comercialmente disponible en el mercado), 25 ES-MS m/e: 574,9 (M+H+).
Ejemplo 140
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-((S)-3-metil30 piperazin-1-il)-etanona Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil amino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: (S)-2-Metil-piperazina (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 560,8 (M+H+). 10 Ejemplo 141
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-((R)-3-metilpiperazin-1-il)-etanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
15 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: (R)-2-Metil-piperazina (comercialmente disponible en el mercado),
20 ES-MS m/e: 560,8 (M+H+).
Ejemplo 142
25 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)-etanona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil amino]-pirrolidin-1-il}-etanona 30 (XIV-1)
-
Amina: 2,6-Dimetil-morfolina (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 575,8 (M+H+). 35
Ejemplo 143
N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-il]-metanosulfonamida
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1) 5
-
Amina: N-Piperidin-4-il-metanosulfonamida (comercialmente disponible en el mercado), ES-MS m/e: 638,9 (M+H+). 10 Ejemplo 144
N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-il]-N-metil-metanosulfonamida
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
15 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: N-Metil-N-piperidin-4-il-metanosulfonamida (descrita en el documento de patente internacional WO 2008 0 20 707 740),
ES-MS m/e: 652,7 (M+H+).
Ejemplo 145
25 4-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-il]-morfolin-3-ona Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: 4-Piperidin-4-il-morfolin-3-ona (descrita en el documento de patente internacional WO 2006 / 055951), ES-MS m/e: 644,8 (M+H+). 10 Ejemplo 146
1’-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)[1,4’]bipiperidinil-2-ona
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
15 2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-1)
-
Amina: [1,4’]Bipiperidinil-2-ona (descrita en documento de patente internacional W0 2006 / 055 951),
20 ES-MS m/e: 642,8 (M+H+).
Ejemplo 147
25 N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-il]-N-metil-acetamida
-
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-etanona 30 (XIV-1)
-
Amina: N-Metil-N-piperidin-4-il-acetamida (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 617,2 (M+H+). 35
Ejemplo 148
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(1S,4R)-2-oxa-5aza-biciclo[2,2,1]hept-5-il-etanona
Reacción de acoplamiento en concordancia con el procedimiento general VI:
2-Bromo-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il)-etanona 5 (XIV-1)
-
Amina: (1S,4R)-2-Oxa-5-aza-biciclo[2,2,1]heptano (comercialmente disponible en el mercado),
ES-MS m/e: 561,8 (M+H+). 10
Ejemplo 149
{(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino)-pirrolidin-1-il}-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidin-4-il]-metanona
-
15 Aminación reductora en concordancia con el procedimiento general III:
-
Intermediario de pirrolidina: [(3SR,4RS)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanoarbonil)-piperidin-4-il]-metanona (XII-4),
-
Aldehído: 3-Fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (comercialmente disponible en el mercado),
20 ES-MS m/e: 614,3 (M+H+)
PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES
25 Tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba, los compuestos de la fórmula I, y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente utilizables, poseen unas valiosas propiedades farmacológicas. Se ha encontrado el hecho de que, los compuestos de la presente invención, son antagonistas de los receptores de neuroquinina 3 (NK3). Los compuestos, se investigaron en concordancia con los tests de ensayo que se proporcionan abajo, a continuación.
30 Procedimiento experimental
Los compuestos, se investigaron en concordancia con los tests de ensayo que se proporcionan abajo, a continuación.
35 Test de ensayo de unión, competitivo, [3H]SR14280
Se procedió a realizar un experimento de ensayo o unión del receptor hNK3, utilizando el [3H]SR142801 (Nº de catálogo, TRKI035, actividad específica: 74,0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK) y membrana aislada de células HEK293, que expresan, de una forma transitoria, el receptor NK3 humano, 40 recombinante. Después de descongelarse, los homogenados de membrana, se centrifugaron, a 48.000 X g, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos, a una temperatura de 4 °C, los gránulos se volvieron a suspender en un tampón de unión 50 mM Tris-HCl, 4 mM MnCl2, 1 µM fosforamidon, 0,1% BSA, a un valor pH 7,4, a una concentración de ensayo final de 5 µg proteína / pozo. Para los experimentos de inhibición, se procedió a incubar las membranas, con [3H] SR142801, a una concentración igual al valor KD del radioligando, y 10 concentraciones del 45 compuesto inhibitorio (0,0003 - 10 µM) (en un volumen total de reacción de 500 µl), durante un transcurso de tiempo de 75 minutos, a la temperatura ambiente (RT). Al final de la incubación, las membranas, se filtraron en una unidad filtrante del tipo “Unitfilter” (microplaca blanca de 96 pozos, con filtro CF/C unido, preincubado, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, en 0,3% PEI + 0,3% BSA, Packard BioScience, Meriden, CT) con un recolector del tipo “Filtermate 196 harvester” (Packard BioScience) y se lavaron, 4 veces, con un tampón 50 mM Tris-HCl, pH 7,4, enfriado con hielo. Se midió la unión no específica, en presencia de 10 µM SB222200, para ambos radioligandos. La radiactividad, en el filtro, se contó (5 minutos), en un contador de centelleo de microplaca del tipo “Packard Top5 count microplate scintillation counter”, con una corrección de extinción, después de la adición de 45 µl de Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Switzerland), y agitando, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Las curvas de inhibición, se ajustaron, según la ecuación de Hill: y = 100/(1+(x/IC50)nH), en donde, nH = factor de inclinación, utilizando un sistema de software informático correspondiente al tipo “Excel-fit 4 software” (Microsoft). Los valores de IC50, se derivaron de la curva de inhibición y de los valores de la constante de afinidad (Ki), utilizando la ecuación de
10 Cheng-Prussoff Ki = IC50/(1+[L]/KD), en donde, [L], es la concentración de radioligando y, KD, es su constante de disociación al receptor, derivada de la isoterma de saturación. Todos los experimentos, se realizaron por duplicado, y se calculó la media ± error standard (SEM) de los valores individuales de Ki.
Algunos resultados de los compuestos con una buena afinidad del receptor hNK-3, se muestran en la tabla 1 que se 15 facilita a continuación. Tabla 1
Nº de Ejemplo Datos de Ki (µM) Nº de Ejemplo Datos de Ki (µM)
17 0,0909 88 0,0247 19 0,0807 89 0,0269 23 0,091 90 0,0086 26 0,0825 91 0,0572 27 0,078 92 0,0466 29 0,0699 95 0,0243 30 0,0284 98 0,0527 31 0,0083 99 0,0366 32 0,0333 102 0,0708 33 0,0336 105 0,0622 34 0,0322 107 0,0812 36 0,0526 110 0,0267 37 0,0762 113 0,0457 43 0,0849 114 0,0402 47 0,0691 115 0,013 51 0,0173 116 0,0169 52 0,0713 117 0,0193 56 0,022 118 0,0112 57 0,0748 124 0,0964 59 0,0154 125 0,0768 60 0,0036 126 0,0805 62 0,011 127 0,0997 63 0,0086 128 0,072 64 0,0028 129 0,0171 65 0,0041 130 0,0254 66 0,003 131 0,0334 67 0,0062 132 0,0263 68 0,0059 133 0,0232 69 0,0047 134 0,0432 70 0,0105 135 0,0437 71 0,0134 136 0,0189 72 0,0027 137 0,0087 73 0,0019 138 0,0088 74 0,0054 139 0,0249 75 0,0046 140 0,0479 76 0,0018 141 0,0597 77 0,0268 142 0,0197 78 0,0048 143 0,012 79 0,0019 144 0,0059 80 0,0208 145 0,0137 81 0,0146 146 0,0149 82 0,0397 147 0,0138 83 0,006 148 0,0251 84 0,0155 149 0,0031 86 0,0976 87 0,0512 Los compuestos de la fórmula I, así como también sus sales de adición de ácidos, farmacéuticamente utilizables, pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas, pueden administrarse oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones, o suspensiones. La administración, no obstante, puede también realizarse rectalmente, como por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, como por ejemplo, en forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente utilizables, pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, el almidón de maíz o derivados de éste, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., pueden utilizarse como tales tipos de excipientes, por ejemplo, para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes apropiados, para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes apropiados, para la fabricación de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los excipientes apropiados, para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los excipientes apropiados, para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o solidificados, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos, etc.
Adicionalmente, además, las preparaciones farmacéuticas, pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, agentes saborizantes (condimentos),sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Éstas pueden también contener todavía otras substancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación, puede variar, dentro de unos amplios límites y, por supuesto, ésta se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. De una forma general, en el caso de la administración oral, una dosificación diaria de aproximadamente 10 a 1000 mg por persona, de un compuesto de la fórmula general (I), debería ser apropiada, a pesar de que, el anteriormente citado límite superior, puede también excederse, en caso necesario.
Ejemplo A
SE fabrican tabletas de la composición que se facilita a continuación, de la forma usual:
mg / tableta
Substancia activa
5
Lactosa
45
Almidón de maíz
15
Celulosa microcristalina
34
Estearato magnésico
1
Peso de la tableta 100
Ejemplo B
Se fabrican cápsulas de la composición que se facilita a continuación:
mg / cápsula Substancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso de la carga de la cápsula 200
Se procede, en primer lugar, a mezclar la substancia activa, la lactosa y el almidón de maíz, en un mezclador y, a continuación, en una máquina trituradora. La mezcla, se devuelve al agitador, se añade el talco a ésta, y se procede a mezclar a fondo. La mezcla, se carga, mecánicamente, en las cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C
Se fabrican supositorios de la composición que se facilita a continuación:
5 mg / supositorio Substancia activa 10 Masa para supositorios 1285 Total 1300
10 Se procede a fundir la masa para supositorios, en un recipiente de vidrio o de acero, se procede a mezclar a fondo, y se enfría a una temperatura de 45°C. A continuación de ello, la substancia activa, se añade a ésta, y se procede a agitar, hasta que ésta se haya dispersado completamente. La mezcla, se vierte en los moldes de supositorios del tamaño apropiado, se deja enfriar y, a continuación, se retiran los supositorios de los moldes, y se envasan individualmente en papel de cera o en folio metálico.

Claims (47)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Un compuesto de la fórmula I
    -
    en donde,
    5 Ar, es arilo, seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, bencilo, naftilo ó indanilo;
    R1, es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-8, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido por halógeno, alcoxi C1-8 sustituido por halógeno, ciano, amino, mono- ó di-alquilamino C1-8, C(O)-alquilo C1-8, ó es arilo, de la forma que se ha definido para Ar, ó es heteroarilo, seleccionado de entre el grupo consistente en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo,
    10 pirazol-1-ilo, 2,4-dihidropirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo[1,3]dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,6]naftiridin-2-ilo, imidazo[4,5b]piridin-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-1-ilo, ó benzofuranilo;
    R2, es hidrógeno ó halógeno;
    15 R3, es -(CH2)p-heterociclilo, seleccionado de entre el grupo consistente en morfolinilo, [1,4]diazepam-1-ilo, piperazinilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo ó 1,1-dioxo-λ6-tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes R4; ó es alquilo C1-8,
    20 alcoxi C1-8, -(CH2)p-O-alquilo C1-8, -(CH2)p-CN, -O-(CH2)p-CN, -(CH2)p-heteroarilo, de la forma que se ha definido para R1,
    25 -(CH2)p-C(O)-heteroarilo, de la forma que se ha definido para R1, -O-(CH2)p-heterociclilo, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, -(CH2)p-arilo, de la forma que se ha definido para Ar, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-8 ó halógeno, -(CH2)p-O-arilo, de la forma que se ha definido para Ar, opcionalmente sustituido por alquilo C1-8, -(CH2)p-NR’-heterociclilo, de la forma que se ha definido anteriormente, arriba, opcionalmente sustituido por alquilo
    30 C1-8, -CH2)p-NR’R", -CH2)p-NR’-CH2)p’-NR’R", -CH2)p-NR’-CH2)p’-CN, -CH2)p-C(O)-NR’R" ó es -O-(CH2)p-NR’R";
    35 R4, es hidroxi, alquilo C1-8, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-NR’R", -NR’-C(O)- alquilo C1-8, -(CH2)p-CN, -S(O)2-alquilo C1-8, -NR’S(O)2-alquilo C1-8, -S(O)2-NR’R", -C(O)-alquilo C1-8, -C(O)-cicloalquilo C3-7, en donde, el cicloalquilo puede encontrarse sustituido por alquilo C1-8, ó es -C(O)-NR’R", heterociclilo, de la forma que se ha definido para R3, opcionalmente sustituido por =O, ó es heteroarilo,
    40 de la forma que se ha definido para R1, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-8 ó ciano, ó es arilo, de la forma que se ha definido para Ar, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-8, ciano, ó es 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo;
    R’ y R" son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, alquilo C1-8 ó -(CH2)p-OH,
    45 n, es 1 ó 2; en el caso en que n sea 1 ó 2, R1, puede ser igual o diferente;
    o, es 1 ó 2; en el caso en que n sea 1 ó 2, R2, puede ser igual o diferente;
    p,p’ son las mismas o diferentes, y son 0, 1, 2, 3 ó 4;
    o una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico, o una forma tautomérica de ésta.
  2. 2.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, Ar, es fenilo, 3.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es heterociclilo –(CH2)p insustituido, seleccionado de entre el grupo consistente en morfolino, [1,4]diazepan-1-ilo, piperazinilo, pirrolidinil-1-ilo, piperidin-1ilo, piperidin-4-ilo ó 1,1-dioxo-λ6-tiomorfolinilo.
  3. 4.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 3, en donde, los compuestos, son
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-morfolin4-il-pentan-1-ona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[metil-(4-trifluorometil-bencil)-amino]-pirrolidin-1-il}-5-morfolin-4-il-pentan-1-ona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-piperazin-1-ilpentan-1-ona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-pirrolidin-1-ilpentan-1-ona 1-{(3SR,4RS)-3-(3-cloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-morfolin-4-il-pentan-1ona 1-{(3S,4R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-3-morfolin-4-il-propan-1ona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-morfolin-4-iletanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-piperazin-1-iletanona ó 1-{(3S,4R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(1,1-dioxo-λ6tiomorfolin-4-il)-etanona.
  4. 5.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es -(CH2)p-heterociclilo, seleccionado de entre el grupo consistente en morfolino, [1,4]diazepan-1-ilo, piperazinilo, pirrolidinil-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo ó 1,1-dioxo-λ6-tiomorfolinilo, sustituido por uno o dos sustituyentes R4.
  5. 6.- Un compuesto de la fórmula 1, según la reivindicación 5, en donde, R4, es -S(O)2-alquilo C1-8.
  6. 7.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 6, en donde, los compuestos, son
    {(3RS,4SR)-3-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-4-fenil-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona ((3SR,4RS)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(3,4-dicloro-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il)-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona [(3RS,4SR)-3-(bifenil-4-ilmetil-metil-amino)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona [(3RS,4SR)-3-[(4-cloro-3-fluoro-bencil)-metil-amino]-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona {(3SR,4RS)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona [(3RS,4SR)-3-[(3,4-dicloro-bencil)-metil-amino]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona [(3RS,4SR)-3-[(4-cloro-bencil)-metil-amino]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidin-1-il]-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona 4-({[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-amino}-metil)benzonitrilo {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3,4-difluoro-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(2,3-dihidro-benzofuran-6-ilmetil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonilpiperazin-1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(4-fluoro-3-metil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(1H-indol-6-ilmetil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona 4-({[(3RS,4SR)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(4-metanosulfonil-piperazin-1-carbonil)-pirrolidin-3-il]-metil-amino}-metil)-2fluoro-benzonitrilo {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-((S)-4-metanosulfonil-3metil-piperazin-1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-((R)-4-metanosulfonil-3metil-piperazin-1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-(4metanosulfonil-[1,4]diazepan-1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[metil-(4-trifluorometil-bencil)-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)metanona ó 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(4metanosulfonil-piperazin-1-il)-etanona.
  7. 8.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es alquilo C1-8.
  8. 9.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 6, en donde, los compuestos, son
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-(4-metil-piperazin1-il)-pentan-1-ona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(4-metil-piperazin1-il)-etanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(3,5dimetil-piperazin-1-il)-etanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-((S)-3metil-piperazin-1-il)-etanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-((R)3-metil-piperazin-1-il)-etanona ó 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(2,6dimetil-morfolin-4-il)-etanona.
  9. 10.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es -S(O)2-NR’R".
  10. 11.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 10, en donde, los compuestos, son
    Dimetilamida del ácido 4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1carbonil}-piperazin-1-sulfónico Dimetilamida del ácido 4-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin1-il}-2-oxo-etil)-piperazin-1-sulfónico, ó Dimetilamida del ácido 4-(5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin1-il}-5-oxo-pentil)-piperazin-1-sulfónico.
  11. 12.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es -NR’-S(O)2-alquilo C1-8.
  12. 13.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 12, en donde, los compuestos, son
    N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-il]-metanosulfonamida ó N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-il]-N-metil-metanosulfonamida.
  13. 14.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es –C(O)-alquilo C1-8.
  14. 15.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 14, en donde, los compuestos, son
    1-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il)-etanona ó 2-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin1-il}-etanona.
  15. 16.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es -NR’-C(O)-alquilo C1-8.
  16. 17.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 16, en donde, los compuestos, son
    N-[1-(5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-5-oxo-pentil)piperidin-4-il]-acetamida N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-il]-N-metil-acetamida N-[(S)-1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)pirrolidin-3-il]-acetamida N-[(R)-1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)pirrolidin-3-il]-acetamida ó N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-il]-acetamida.
  17. 18.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es -(CH2)p-NR’R"-.
  18. 19.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 18, en donde, los compuestos, son
    ((3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-((R)-3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-metanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-[4-(2dimetilamino-etil)-piperazin-1-il]-etanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(3-dimetilaminopropil)-piperazin-1-il]-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(2-dimetilamino-etil)piperazin-1-il]-metanona ó 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(4dimetilamino-piperidin-1-il)-etanona.
  19. 20.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es heteroarilo, seleccionado de entre el grupo consistente en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo, pirazol-1-ilo, 2,4-dihidropirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo[1,3]dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,6]naftiridin-2-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-1-ilo, ó benzofuranilo, opocionalmente sustituido por alcoxi C1-8, ó ciano.
  20. 21.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 20, en donde, los compuestos, son
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)-metanona {(3SR4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-piridin-2-il-piperazin1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-piridin-4-il-piperazin1-il)-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(2,3,5,6-tetrahidro[1,2’]bipirazinil-4-il)-metanona 2-(4-{(3S,4R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il)-nicotinonitrilo 6-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonilpiperazin-1-il)-nicotinonitrilo, ó ((3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(6-metoxi-piridin-2-il)piperazin-1-il]-metanona.
  21. 22.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es arilo, opcionalmente sustituido por alcoxi C1-8, ó ciano.
  22. 23.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 22, en donde, los compuestos, son
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(4-metoxi-fenil)piperazin-1-il]-metanona 2-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidon-1-carbonil}- piperazin-1-il)-benzonitrilo, ó 4-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il)-benzonitrilo.
  23. 24.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es -(CH2)pOH-.
  24. 25.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 24, en donde, los compuestos, son
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(3-hidroxi-propil)piperazin-1-il]-metanona {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]-metanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-[4-(3hidroxi-propil)-piperazin-1-il]-etanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(4-hidroxi-piperidin1-il)-etanona, ó {(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-(4-hidroxi-3,4,5,6tetrahidro-2H-[4,4’]bipiridinil-1-il)-metanona.
  25. 26.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es –C(O)-NR’R".
  26. 27.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 26, en donde, el, compuesto, es
    Dietilamida del ácido 4-((3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1carbonil}-piperazin-1-carboxílico.
  27. 28.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es -(CH2)p-CN-.
  28. 29.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 28, en donde, los compuestos, son
    3-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-carbonil}piperazin-1-il)-propionitrilo 3-[4-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperazin-1-il]-propionitrilo, ó 1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-carbonitrilo.
  29. 30.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es heterociclilo, seleccionado de entre el grupo consistente en morfolinilo, [1,4]diazepam-1-ilo, piperazinilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-4-ilo ó 1,1-dioxo-λ6-tiomorfolinilo, opcionalmente sustituido por =O.
  30. 31.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 30, en donde, los compuestos, son
    4-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)piperidin-4-il]-morfolin-3-ona 1’-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil)[1,4’]bipiperidinil-2-ona.
  31. 32.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo
  32. 33.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 30, en donde, el compuesto, es
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(1S, 4R)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-etanona.
  33. 34.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 5, en donde, R4, es –C(O)-cicloalquilo C3-7, sustituido por alquilo C1-8.
  34. 35.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 34, en donde, el compuesto, es
    (3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidin-4-il]-metanona.
  35. 36.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es -(CH2)pNR’R".
  36. 37.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 36, en donde, los compuestos, son
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-metilamino-pentan1-ona, ó 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5dimetilamino-pentan-1-ona
  37. 38.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es -(CH2)p-heteroarilo, seleccionado de entre el grupo consistente en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo, pirazol-1-ilo, 2,4-dihidropirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo[1,3]dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,6]naftiridin-2-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-1-ilo, ó benzofuranilo
  38. 39.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 38, en donde, el compuestos, es
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-imidazol1-il-pentan-1-ona.
  39. 40.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es -(CH2)p-C(O)-heteroarilo, seleccionado de entre el grupo consistente en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo, pirazol-1-ilo, 2,4dihidropirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo[1,3]dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1,2,4]triazol-1-ilo, [1,6]naftiridin-2-ilo, imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-1-ilo, ó benzofuranilo
    5 41.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 40, en donde, el compuestos, es
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-6-piridin2-il-hexano-1,6-diona.
    10 42.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es -(CH2)p-C(O)-NR’R".
  40. 43.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 42, en donde, el compuesto, es
    6-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-6-oxohexanóico. 15 44.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es -(CH2)p-O-alquilo C1-8.
    45- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 44, en donde, el compuesto, es
    20 1-1(3S,4R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-5-metoxi-pentan-1-ona.
  41. 46.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es -(CH2)p-CN.
  42. 47.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 46, en donde, el compuesto, es 25 6-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-6-oxohexanonitrilo.
  43. 48.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es -(CH2)p-NR’-(CH2)pR’R".
    30 49.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 48, en donde, los compuestos, son
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(2dimetilamino-etilamino)-etanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-(3
    35 dimetilamino-propilamino)-etanona 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-[(3dimetilamino-propil)-metil-amino]-etanona.
  44. 50.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, R3, es-(CH2)p-NR’-(CH2)p’-CN. 40 51.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 50, en donde, los compuestos, son
    3-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etilamino)propionitrilo, ó 45 3-[(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil)-metilamino]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-metilamino]-propionitrilo.
  45. 52.- Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I, según se define en la reivindicación 1, procedimientos éste, el cual comprende 50 a) acoplar un compuesto de la fórmula
    -
    con un cloruro de ácido apropiado o un ácido carboxílico de la fórmula R3-C(O)-OH ó R3-C(O)-Cl para la obtención de un compuesto de la fórmula
    en donde, los grupos Ar, R1, R2 y R3, y las definiciones o, ó n, se han descrito en la reivindicación 1, ó
    b) alquilar un compuesto de la fórmula
    -
    5 con un compuesto de la fórmula
    Hal-CH2-Ar-(R1)n
    para la obtención de un compuesto de la fórmula
    -
    10 en donde, los grupos Ar, R1, R2 y R3 y las definiciones o, y n, son tal y como se han descrito en la reivindicación 1, y en caso deseado, convertir los compuestos obtenidos, en sales de adición de ácidos, farmacéuticamente aceptables.
  46. 53.- Un medicamento que contiene uno o más compuestos según se reivindican en una cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 – 51, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
  47. 54.- Un medicamento, según la reivindicación 53, para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
    20 55.- El uso de un compuesto, según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 51, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD).
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