JP2012507485A - ３−（ベンジルアミノ）−ピロリジン誘導体及びｎｋ−３受容体アンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents

３−（ベンジルアミノ）−ピロリジン誘導体及びｎｋ−３受容体アンタゴニストとしてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａｒは、アリールであり；Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであるか、又はアリールもしくはヘテロアリールであり；Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；Ｒ３は、場合により１つもしくは２つの置換基Ｒ４で置換されている−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルであるか；又は低級アルキル、低級アルコキシ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、場合により低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されている−（ＣＨ２）ｐ−アリール、場合により低級アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−アリール、場合により低級アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−ヘテロシクリル、−ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−ＣＨ２）ｐ’−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−ＣＨ２）ｐ’−ＣＮ、−ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であるか、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”であり；Ｒ４は、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、低級アルキルで置換されていてもよい）であるか、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、ヘテロシクリル（場合により＝Ｏで置換されている）であるか、又はヘテロアリール（場合によりアルコキシ又はシアノで置換されている）であるか、又はアリール（場合によりアルコキシ、シアノで置換されている）であるか、又は２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨであり、ｎは、１又は２であり；ｎが１又は２の場合、Ｒ１は同じであるか異なっていることができ；ｏは、１又は２であり；ｏが１又は２の場合、Ｒ２は同じであるか異なっていることができ；ｐ、ｐ’は、同じであるか又は異なっており、０、１、２、３又は４である］で示される化合物、あるいは、それらの薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体に関する。本発明の化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置に対する、非常に可能性のあるＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2012507485
［式中、
Ａｒは、アリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであるか、又はアリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
場合により１つもしくは２つの置換基Ｒ４で置換されている−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルであるか；又は
低級アルキル、
低級アルコキシ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキル、
−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、
−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、
場合により低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されている−（ＣＨ２）ｐ−アリール、
場合により低級アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−アリール、
場合により低級アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−ヘテロシクリル、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−ＣＨ２）ｐ’−ＮＲ’Ｒ”、
−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−ＣＨ２）ｐ’−ＣＮ、
−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であるか、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”であり；
Ｒ４は、
ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、低級アルキルで置換されていてもよい）であるか、又は
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、ヘテロシクリル（場合により＝Ｏで置換されている）であるか、又はヘテロアリール（場合によりアルコキシ又はシアノで置換されている）であるか、又は
アリール（場合によりアルコキシ、シアノで置換されている）であるか、又は
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨであり；
ｎは、１又は２であり；ｎが１又は２の場合、Ｒ１は同じであるか異なっていることができ；
ｏは、１又は２であり；ｏが１又は２の場合、Ｒ２は同じであるか異なっていることができ；
ｐ、ｐ’は、同じであるか又は異なっており、０、１、２、３又は４である］で示される化合物又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体もしくは互変異性体に関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体ならびにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む全ての立体異性体形態を含む。
本発明の化合物は、うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、非常に可能性のあるＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
３つの主要な哺乳類のタキキニン、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、共通のＣＯＯＨ−末端ペンタペプチド配列Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２を共有する神経ペプチドのファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と呼ばれる３つの個別のニューロキニン（ＮＫ）受容体を介して、それらの生物学的活性を発揮する。ＳＰはＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２に、そしてＮＫＢはＮＫ−３受容体に、選択的に結合する。
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳでの優勢発現を特徴とし、その中枢モノアミン作動系の調節における関与が示されている。これらの特性により、ＮＫ−３受容体は、不安症、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛のような中枢神経系障害の可能性ある標的となっている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
統合失調症は、主要な神経精神障害の一つであり、重度且つ慢性の精神機能障害を特徴とする。この深刻な疾患は、全世界で約１％の人が罹患している。症状は成人早期に始まり、次いで対人及び社会適応障害の時期が生じる。統合失調症は、幻聴及び幻視、偏執症、妄想（陽性症状）、感情鈍磨、うつ病、無快感症、言語能の欠乏、記憶及び注意欠陥ならびに社会的離脱（陰性症状）として現れる。
数十年の間、科学者及び臨床医は統合失調症の薬理学的な処置のための理想的な薬物を発見するために努力をしてきた。しかしながら、広範で多数の症状による障害の複雑さは、それらの努力を妨げている。統合失調症の診断に特異的で局所的な特徴はなく、全ての患者において常に存在する単一の症状もない。その結果として、単一の障害又は様々な異なる障害としての統合失調症の診断は、検討されているが未だ解決していない。統合失調症のための新しい薬剤の開発における主要な問題は、この疾患の原因及び特質に関する知識の不足である。幾つかの神経化学的仮説：ドパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説が、対応する治療の開発を理論的に説明するための薬理学上の研究に基づいて提案されている。しかし統合失調症の複雑性を考慮すると、適切な多重受容体親和性プロフィールが、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する有効性に要求されうる。さらに、統合失調症に対する理想的な薬剤は、統合失調症患者の服薬遵守が低いために、好ましくは１日あたり１回の投与量を可能とする低用量が望まれる。
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストによる臨床学的研究が文献に登場し、嘔吐、うつ病、不安症、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）ならびに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置についての結果が示された。最も興味深いデータは、ＮＫ１による化学療法誘導性嘔吐、吐き気及びうつ病の処置、ならびにＮＫ−２受容体アンタゴニストによる喘息の処置において示された。対して、ＮＫ３受容体アンタゴニストの臨床学的データは、文献では２０００年まで現れていなかった。Sanofi-SynthelaboのOsanetant（SR 142,801）は、ＮＫ３タキキニン受容体について記載された、統合失調症の処置の可能性のある、初めて同定された強力且つ選択的な非ペプチドアンタゴニストであり、これは下記の文献にて報告された（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956及びPsychiatric Disorder Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。提案された薬物SR 142,801は、第II相の試験において行動変化、妄想、幻覚、激情、興奮した運動活動及び支離滅裂な言語のような統合失調症の陽性症状に活性であるが、陰性症状（うつ病、無快感症、社会的隔離又は記憶及び注意欠陥）の処置には不活性であることが見出された。
ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症、ならびに統合失調症に有効であると記載されている（Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956及びPsychiatric Disorder Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts)。
本発明の目的は、新規な式（Ｉ）の化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びそれらの生産、ならびにうつ病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）のような疾患の制御又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、うつ病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
本明細書で使用される一般的用語の下記の定義は、当該の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
本明細書で使用する、用語「低級アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖又は分枝状アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを示す。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、上記で定義されているようなアルキル基で、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置き換えられているものを示し、例えば−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などである。好ましい、ハロゲンで置換されている低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を示す。
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを示す。
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含む１つ以上の縮合した環からなり、少なくとも１つの環が芳香族性である環状芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ベンジル、ナフチル又はインダリルを示す。好ましいものは、フェニル基である。
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは５〜１０個の環原子を含む１つ以上の縮合した環からなり、少なくとも１つの環が芳香属性であり、かつＮ、Ｏ又はＳより選択される１つ以上のヘテロ原子を含む環状芳香族炭化水素基、例えばキノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジン−２−イル、ピラゾール−１−イル、２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、ピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ピリジル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、［１，６］ナフチリジン−２−イル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾール−１−イル、又はベンゾフラニルを示す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジン−２，３又は４−イルである。
用語ヘテロシクリルは、１つ又は２つの炭素原子がＮ、Ｓ又はＯで置き換えられている５又は６員のアルキル環、例えば以下の基：モルホリニル、［１，４］ジアゼパム−１−イル、ピペラジニル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−４−イル又は１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリニルを示す。
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機及び有機酸との塩を包含する。
Ａｒが、フェニルである式（Ｉ）の化合物が好ましい。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、非置換の−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルである化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ピペラジン−１−イル−ペンタン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン、
１−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−モルホリン−４−イル−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−ピペラジン−１−イル−エタノン、又は
１−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリン−４−イル）−エタノンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、さらに、Ｒ３が、１つ又は２つの置換基Ｒ４で置換されている、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルである化合物である。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物：
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（ビフェニル−４−イルメチル−メチル−アミノ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ベンゾニトリル、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、又は
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エタノンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタン−１−オン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、又は
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エタノンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ”である化合物、例えば以下の化合物：
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
４−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、又は
４−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンチル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミドである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物：
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタンスルホンアミド、又は
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物：
１−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、又は
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物：
Ｎ−［１−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、又は
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミドである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”−である化合物、例えば以下の化合物：
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、又は
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、場合によりアルコキシ又はシアノで置換されているヘテロアリールである化合物、例えば以下の化合物：
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
２−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル、
６−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル、又は
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、場合によりアルコキシ又はシアノで置換されているアリールである化合物、例えば以下の化合物：
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
２−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル、又は
４−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｐＯＨ−である化合物、例えば以下の化合物：
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノン、又は
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−メタノンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”である化合物、例えば以下の化合物：
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミドである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｐＣＮ−である化合物、例えば以下の化合物：
３−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル、
３−［４−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニトリル、又は
１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニトリルである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、場合により＝Ｏで置換されているヘテロシクリルである化合物、例えば以下の化合物：
４−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−モルホリン−３−オン、
１’−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−２−オンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルである化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（１Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−エタノンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４が、低級アルキルで置換されている−Ｃ（Ｏ）−低級シクロアルキルである化合物、例えば以下の化合物：
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”である化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−メチルアミノ−ペンタン−１−オン、又は
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ジメチルアミノ−ペンタン−１−オンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールである化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−イミダゾール−１−イル−ペンタン−１−オンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−ピリジン−２−イル−ヘキサン−１，６−ジオンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”である化合物、例えば以下の化合物：
６−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサン酸アミドである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキルである化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−メトキシ−ペンタン−１−オンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮである化合物、例えば以下の化合物：
６−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサンニトリルである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｐ’ＮＲ’Ｒ”である化合物、例えば以下の化合物：
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−エタノン、
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−エタノンである。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｐ’−ＣＮである化合物、例えば以下の化合物：
３−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルアミノ）−プロピオニトリル、又は
３−［（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピオニトリルである。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続型又は収束型の合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームに示している。反応及び得られた生成物の精製を実施することに要求される技術は、当業者に公知である。以下の方法の記載において用いられる置換基及び指数は、それと反対の指示がない限り、本明細書前述において与えられた意味を有する。
式（Ｉ）の化合物は、以下に与えられた方法、実施例で与えられた方法、又は類似の方法で製造することができる。個々の反応工程において適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキームに示したものに限定されないが、出発物質及びそれぞれの反応性により反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に与えられた方法と同様の方法、本明細書にて引用された文献又は実施例に記載されている方法、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、当技術分野において公知の方法、例えば以下に記載した別の方法により調製することができ、この方法は、
ａ）式（VIII）：
Figure 2012507485
で示される化合物を、式：
Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ又はＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ
で示される適切な酸クロリド又はカルボン酸とカップリングして、式（Ｉ）：
Figure 2012507485
［式中、基Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ならびにｏ及びｎの定義は、上記のとおりである］で示される化合物にすること、又は
ｂ）式（XII）：
Figure 2012507485
で示される化合物を、式：
Ｈａｌ−ＣＨ２−Ａｒ−（Ｒ１）ｎ
で示される化合物を用いてアルキル化して、式（Ｉ）：
Figure 2012507485
［式中、基Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ならびにｏ及びｎの定義は、上記のとおりである］で示される化合物にすること、及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
式（Ｉ）の化合物の調製はさらに、一般スキームＩ〜４、一般手順Ｉ〜VIII及び実施例１〜１４９に、より詳細に記載される。
前述したように、式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に使用しうる付加塩は、有効な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体のアンタゴニストであることが見出された。該化合物は、本明細書後述の試験にしたがって調査された。
実験手順
該化合物は、本明細書後述の試験にしたがって調査された。
Figure 2012507485
ピロリジンIVは、触媒量のＴＦＡのような酸の存在下で、２−ニトロスチレン誘導体II及びＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンIIIからインサイチューで生成したアゾメチンイリドとの間の立体特異的な１，３−双極子環化付加によって調製した。標準的な条件、例えばＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏを用いる、ニトロ部分の還元は、Ｖを与えた。アミノ部分は、続いて第一にエチルカルバメートの調製、次いでボランによるその還元を含む２工程順序でメチル化され、VIを生じた。VI及びアルデヒド間の還元的アミノ化反応は、VIIを与えた。あるいは、VIIはアルキル化によって調製することができる。次に、芳香族環の置換パターンに合う、幾つかの公知の手順を用いて、選択的Ｎ−脱ベンジル化を実施し、VIIIを得た。最後に、誘導体（Ｉ）を、対応する酸クロリド又はカルボン酸とのカップリングによって調製した。
Figure 2012507485
あるいは、ピロリジン誘導体（Ｉ）はまた、スキーム２に提示した経路によって調製した。中間体VIの第二級アミンは、ＢＯＣ−保護することができ、IXを得た。次に選択的Ｎ−脱ベンジル化を、幾つかの芳香族環の置換パターンに合う既知の手順を用いて行い、Ｘを得た。酸クロリド又はカルボン酸を用いた標準のカップリング反応はXIを与え、これを次に、例えばＴＦＡを用いて脱保護することができ、XIIを与えた。第二級アミンを次に、標準の還元的アミノ化又はアルキルハライドを用いたアルキル化によってアルキル化し、誘導体（Ｉ）を得た。
Figure 2012507485
あるいは、中間体VIIIは、２工程順序で最終化合物I-A又はI-Bに変換することができる。例えば、塩基、好ましくはピリジンの存在下、低温でのトリホスゲンを用いた誘導体VIIIの処理は、ピロリジン−１−カルボニルクロリド誘導体XIIIを生じた。化合物XIII及び第一級又は第二級アミン間でのカップリングは、式I-Aのウレアを与えた。塩基の存在下でのブロモ−アセチルクロリドを用いた誘導体VIIIの処理は、中間体XIVを生じた。XIV及び第一級又は第二級アミン間の求核置換反応は、式I-Bのアミドを与えた。
Figure 2012507485
あるいは、中間体VIIIは、２工程順序で最終化合物I-C又はI-Dに変換することができる。例えば、５−ブロモ−ペンタノイルクロリドを用いた誘導体VIIIの処理は、一般式XVのピロリジン誘導体を与えた。求核置換反応は、I-C型の最終誘導体を生じた。塩基の存在下、クロロギ酸３−クロロプロピルを用いた誘導体VIIIの処理は、中間体XVIを生じた。求核置換反応は、I-D型のピロリジン誘導体を生じた。求核剤は、第一級又は第二級アミンであることができる。
実験の部
略語：
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン；
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物；
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｈ＝ヘキサン；
ＲＴ＝室温；
一般手順Ｉ（アミドカップリング）
Figure 2012507485
ＣＨ２Ｃｌ２ １０mL中のカルボン酸誘導体（市販されているか又は文献で公知である）（１mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．３mmol）を加えた。室温にて１時間後、一般式（VIII又はＸ）のピロリジン中間体を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣで、標記化合物を得た。
一般手順II（アミド又はウレアの調製）
Figure 2012507485
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中のピロリジン中間体VIII（１mmol）の撹拌した溶液に、室温でエチル−ジイソプロピル−アミン（２mmol）及び式ＲＣＯＣｌ（１．１mmol）の酸クロリド又はカルバモイルクロリド又はクロロギ酸誘導体を加えた。撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによって精製した。
一般手順III（還元的アミノ化）
Figure 2012507485
ＭｅＯＨ（６ml）中のピロリジン中間体XII（１．００mmol）の撹拌した溶液に、アルデヒド（１．２０mmol）を加えた。次にＭｅＯＨ（１．５ml）中のＮａＢＨ３ＣＮ（１．３mol）の溶液及びＡｃＯＨ（０．０１ml）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）又は分取ＨＰＬＣにより精製し、目的の化合物を得た。
一般手順IV（アルキル化）
Figure 2012507485
ＣＨ２Ｃｌ２（６ml）中のピロリジン中間体XII（１．００mmol）の撹拌した溶液に、置換されているベンジルブロミド誘導体（１．２０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５０mmol）を加えた。反応混合物を４５℃で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）又は分取ＨＰＬＣにより精製し、目的の化合物を得た。
一般手順Ｖ：
Figure 2012507485
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中のピロリジンカルボニルクロリド中間体XIII（１mmol）の撹拌した溶液に、室温でエチル−ジイソプロピル−アミン（１．２mmol）及び第一級又は第二級アミン（１．１mmol）を加えた。撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる精製で、I-Aを得た。
一般手順VI：
Figure 2012507485
ＴＨＦ（１５ml）中のピロリジンアセチルブロミド中間体XIV（１mmol）の撹拌した溶液に、室温でエチル−ジイソプロピル−アミン（１．２mmol）及び第一級又は第二級アミン（４mmol）を加えた。撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる精製で、I-Bを得た。
一般手順VII：
Figure 2012507485
ＴＨＦ（１５ml）中のピロリジン中間体XV（１mmol）の撹拌した溶液に、室温でエチル−ジイソプロピル−アミン（１．２mmol）及び第一級又は第二級アミン（４mmol）を加えた。撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる精製で、I-Cを得た。
一般手順VIII:
Figure 2012507485
ＴＨＦ（１５ml）中のピロリジン中間体XVI（１mmol）の撹拌した溶液に、室温でエチル−ジイソプロピル−アミン（１．２mmol）及び第一級又は第二級アミン（４mmol）を加えた。撹拌を反応が完了するまで続けた。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣによる精製で、I-Dを得た。
式VIIIのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンVIII−１
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
Figure 2012507485
ａ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１．９６ｇ、８．２mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の１，２−ジクロロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１．０ｇ、４．５８mmol）及びトリフルオロ酢酸（５２mg、４．４５mmol）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。これを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ １：４）による精製で、標記化合物１．００ｇ（６２％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
ＥｔＯＡｃ（２００ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（１５．０ｇ、０．０４２７mol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４３．３６ｇ、０．１９２mol）を分割して滴下した。反応混合物を次に４時間加熱還流し、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５００ml）を加えた。塩を濾別し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物９．３０ｇ（７５％）を明黄色の油状物として得た。生成物を、さらに精製しない次の工程で用いた。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（１００ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（９．２ｇ、０．０２８mol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３５ml）中のＫ２ＣＯ３（７．９１ｇ、０．０５７mol）の溶液を加えた。１０分後、クロロギ酸エチル（２．８６ml、０．０３０mol）を加え、撹拌を室温でさらに４時間続けた。中間体カルバメートを次にＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た。油状物をＴＨＦ（１００ml）に溶かし、ＴＨＦ中のボランの溶液（１M）（１１４．５ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温に冷却し、注意深く濃ＨＣｌ（１００ml）でクエンチした。混合物を次に８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、Ｅｔ２Ｏ（１００ml）で希釈してＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）で精製して、標記化合物７．３１ｇ（７６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＭｅＯＨ（６０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（３．５ｇ、０．０１０mol）の撹拌した溶液に、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２．１０ｇ、０．０１０９mol）を加えた。次にＭｅＯＨ（１５ml）中のＮａＢＨ３ＣＮ（０．７９ｇ、０．０１２mol）の溶液及びＡｃＯＨ（０．１ml）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：４）で精製し、標記化合物３．３１ｇ（６２％）を無色の油状物として得た。
ｅ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＣＨ３ＣＮ（４５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（３．３０ｇ、６．４５mmol）の撹拌した溶液に、室温で、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（１．３０ml、９．６７mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（１０ml）に溶解し、亜鉛末（１．０ｇ）を３時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物１．４３ｇ（５３％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４２１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ピロリジンVIII−２
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
Figure 2012507485
ａ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１．００ｇ、４．２mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の１−クロロ−２−フルオロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（０．６８ｇ、３．３７mmol）及びトリフルオロ酢酸（３０ul）の撹拌した溶液に、０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。これを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ １：４）による精製で、標記化合物０．７８ｇ（５５％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
ＥｔＯＡｃ（１５ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（０．７８ｇ、２．３３mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２．６３ｇ、１１．６mmol）を分割して滴下した。反応混合物を次に４時間加熱還流し、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５００ml）を加えた。塩を濾別し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５）により、標記化合物０．４６ｇ（６５％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（５ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（０．４６ｇ、１．５１mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ml）中のＫ２ＣＯ３（０．４１９ｇ、３．０mmol）の溶液を加えた。１０分後、クロロギ酸エチル（０．３ml、３．０mmol）を加え、撹拌を室温でさらに４時間続けた。中間体カルバメートを次にＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粘性の油状物を得た。油状物をＴＨＦ（１０ml）に溶かし、ＴＨＦ中のボランの溶液（１M）（６．０ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温に冷却して濃ＨＣｌ（５ml）で注意深くクエンチした。混合物を次に８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１０ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）で精製し、標記化合物０．３４ｇ（７０％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＭｅＯＨ（６ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（３４０mg、１．０６mmol）の撹拌した溶液に、３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２３０mg、１．２０mmol）を加えた。次にＭｅＯＨ（１．５ml）中のＮａＢＨ３ＣＮ（８５mg、１．３mol）の溶液及びＡｃＯＨ（０．０１ml）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮しＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：４）で精製し、標記化合物１４５mg（２８％）を無色の油状物として得た。
ｅ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＣＨ３ＣＮ（２ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（１４５mg、０．２９mmol）の撹拌した溶液に、室温で、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０６ml、０．４４mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（３ml）に溶解し、亜鉛末（６０mg）を３時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物８０mg（６７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ピロリジンVIII−３
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
Figure 2012507485
ａ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
ＴＨＦ（６ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（０．３５ｇ、１．０４mmol）の撹拌した溶液に、１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．２７ｇ、１．１５mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．１４８ml、１．４５mmol）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：４）で精製し、標記化合物１３０mg（２９％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
ＣＨ３ＣＮ（５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（１６０mg、０．３２mmol）の撹拌した溶液に、室温で、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．０７０ml、０．４８mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（３ml）に溶解し、亜鉛末（８０mg）を１時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ： ９／１）により精製して、標記化合物８５mg（６５％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
ピロリジンVIII−４
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
Figure 2012507485
ａ）（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（９．６９ｇ、４１mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）中の１−クロロ−３−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（０．６８ｇ、３．３７mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．２１ml）の撹拌した溶液に０℃で３０分かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。これを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ １：４）による精製で、標記化合物６．３０ｇ（７３％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
ＥｔＯＡｃ（１５０ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（６．３０ｇ、１９．８mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２２．４３ｇ、９９mmol）を分割して滴下した。反応混合物を次に４時間加熱還流し、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５００ml）を加えた。塩を濾別し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５／５）により、標記化合物４．４７ｇ（７８％）を、明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２８７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（５０ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（４．４７ｇ、１６．０mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（３５ml）中のＫ２ＣＯ３（４．３１ｇ、３１mmol）の溶液を加えた。１０分後、クロロギ酸エチル（２．９７ml、３１mmol）を加え、室温でさらに４時間撹拌を続けた。中間体カルバメートを次にＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粘性の油状物を得た。油状物をＴＨＦ（１０ml）に溶かし、ＴＨＦ中のボランの溶液（１M）（６２ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（５ml）で注意深くクエンチした。混合物を次に８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５０ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）で精製し、標記化合物２．６８ｇ（５７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＴＨＦ（７０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（２．２０ｇ、７．３１mmol）の撹拌した溶液に、４−ブロモメチル−２−フルオロ−１−トリフルオロメチル−ベンゼン（２．２５ｇ、８．７５mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．２１ml、８．７５mmol）を加えた。反応混合物を一晩４０℃で撹拌し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：３）で精製し、標記化合物２．０ｇ（５７％）を無色の油状物として得た。
ｅ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン
ＣＨ３ＣＮ（２８ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（２．０ｇ、４．１９mmol）の撹拌した溶液に、室温で、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．８５ml、６．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（２５ml）に溶解し、亜鉛末（８００mg）を３時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物０．９０ｇ（４４％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ピロリジンVIII−５
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
Figure 2012507485
ａ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
ＴＨＦ（１５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（０．４６ｇ、１．５９mmol）の撹拌した溶液に、１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．４４ｇ、１．８６mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．１５５ml、１．５９mmol）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：４）で精製し、標記化合物５００mg（７１％）を、無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン
ＣＨ３ＣＮ（７ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（５００mg、１．０９mmol）の撹拌した溶液に、室温でクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．２２ml、１．６３mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（５ml）に溶解し、亜鉛末（２００mg）を１時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ： ９／１）により精製して、標記化合物３０５mg（７６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
式XIIのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンXII-1
（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
ａ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニル−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（０．５０ｇ、２．０２mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（０．３０ｇ、２．０２mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．１７ml、０．２mmol）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。これを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ １：６）による精製で、標記化合物０．３８ｇ（６８％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イルアミン
ＥｔＯＡｃ（５０ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニル−ピロリジン（１．０ｇ、３．５４mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３．９９ｇ、１７．７０mmol）を一度に加えた。反応混合物を次に２時間加熱還流し、室温まで冷却してＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ml）を加えた。塩を濾別し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イルアミン０．７２ｇ（８０％）を明黄色の油状物として得た。生成物は、さらに精製しないで次の工程に用いた。
ｃ）（（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン
ＴＨＦ（５ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イルアミン（０．２５ｇ、１．０mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ml）中のＫ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．８mmol）の溶液を加えた。１０分後、クロロギ酸エチル（０．１１９ｇ、１．１mmol）を加え、撹拌を室温でさらに４時間続けた。中間体カルバメートを次にＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た。油状物をＴＨＦ（５ml）に溶かし、ＴＨＦ中のボランの溶液（１M）（３．５ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩加熱し、室温まで冷却し、濃ＨＣｌ（０．５ml）で注意深くクエンチした。混合物を次に８０℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２０ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）で精製して、rac−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミン０．２１ｇ（８２％）を無色の油状物として得た。
ｄ）（（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（２．００ｇ、７．５５mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．８０ml、１５．１mmol）、ＤＭＡＰ（８１mg、０．６６mmol）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．７５ｇ、８．０２mmol）を加えた。室温で１時間の後、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：３／１）により、標記化合物２．０４ｇ（７４％）を黄色の油状物として得た。
ｅ）メチル−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＭｅＯＨ（２０ml）中の（（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．０３ｇ、５．５６mmol）の撹拌した溶液に、室温でギ酸アンモニウム（１．６０ｇ、２５．４mmol）及びパラジウム担持炭（０．４０ｇ、１０％）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９／１）により精製して、標記生成物０．５７ｇ（４１％）をロウ状の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ウレアの調製のための一般手順IIを用いて、メチル−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリドから、標記化合物６４０mgを白色の固体として生成した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド：
ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）中の炭酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（１．８１ｇ、６．０９mmol）の撹拌した溶液に、０℃でＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の１−メタンスルホニル−ピペラジン（２．０ｇ、１２．２mmol）及びピリジン（１．０８mL、１３．４mmol）の溶液を３０分間かけて加えた。温度を室温まで上昇させ、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）による精製で、標記化合物２．２０ｇ（７９％）を白色の固体として得た。
ｆ）（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６４０mg、１．３７mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２ml）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ｐＨ＝８になるまでＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、標記生成物５００mg（９９％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ピロリジンXII−２
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
ａ）（３ＳＲ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（６．７０ｇ、２８．２mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ml）中の１−クロロ−４−（（Ｅ）−２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（４．９７ｇ、２７．１mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．３１ｇ、２．７mmol）の撹拌した溶液に０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を除去し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。これを次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ １：４）による精製で、標記化合物６．７５ｇ（７９％）を無色の油状物として得た。
ｂ）（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン
塩化チタン（ＩＶ）（０．３６ｇ、１．８９mmol）を、ＴＨＦ（３ml）中の亜鉛粉末（０．２５ｇ、３．７８mmol）の懸濁液に滴下した。この溶液を６８℃で１時間加熱し、次に室温に冷却し、ＴＨＦ（２ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェニル）−４−ニトロ−ピロリジン（０．２０ｇ、０．６３mmol）を加えた。反応混合物を次に還流下で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ ３００mlで希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン０．１０ｇ（５７％）を明黄色の油状物として得た。
ｃ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（２０ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルアミン（１．８６ｇ、６．５１mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５ml）中のＫ２ＣＯ３（１．８０ｇ、１３．０２mmol）の溶液を加えた。１０分後、クロロギ酸エチル（０．６８ml、７．１６mmol）を加え、撹拌を室温でさらに４時間続けた。中間体カルバメートを次にＥｔ２Ｏで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た。油状物をＴＨＦ（２０ml）に溶かし、ＴＨＦ中のボランの溶液（１M）（２６ml）を加えた。反応混合物を次に６５℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、濃ＨＣｌ（５ml）で注意深くクエンチした。混合物を次に８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（１００ml）で希釈し、ＮａＨＣＯ３の水溶液で中和した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）で精製し、rac−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン１．５１ｇ（７７％）を無色の油状物として得た。
ｄ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（２．７５ｇ、９．１４mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５０ml、１８．２mmol）、ＤＭＡＰ（１１２mg、０．９１mmol）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．３９ｇ、１０．９５mmol）を加えた。室温で１時間の後、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：３／１）により、標記化合物２．６０ｇ（７１％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｅ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（３０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．３０ｇ、３．２０mmol）の撹拌した溶液に、室温でクロロギ酸１−クロロエチル（０．５３ml、４．８０mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３０ml）に溶解し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をさらに精製しないで次の工程においてそのまま使用した。
ｅ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ウレアの調製のための一般手順IIを用いて、［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル７６５mg及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリドから、標記化合物８７１mgを白色の固体として生成した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０１．４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｆ）［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８６０mg、１．７２mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２ml）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ｐＨ＝８になるまでＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、標記生成物６８０mg（９８％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ピロリジンXII−３
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
ａ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミン（１．００ｇ、２．９８mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８３ml、５．９６mmol）、ＤＭＡＰ（７３mg、０．５９mmol）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．４３ｇ、６．５５mmol）を加えた。室温で１時間の後、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：３／１）により、標記化合物０．９３ｇ（７１％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４３５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＣＨ３ＣＮ（１０ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９２８mg、２．１３mmol）の撹拌した溶液に、室温でクロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（０．４５ml、２．１３mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＡｃＯＨ（５ml）に溶解し、亜鉛末（４００mg）を１時間かけて分割して加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標記化合物４１５mg（９８％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｃ）［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ウレアの調製のための一般手順IIを用いて、［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリドから、標記化合物１３３mgを白色の固体として生成した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｄ）［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３０mg、０．２４mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（１ml）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ｐＨ＝８になるまでＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、標記生成物１００mg（９３％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４３５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
ピロリジンXII−４
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
Figure 2012507485
ａ）｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アミドの調製のための一般手順Ｉを用いて、［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル及び１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸から、標記化合物３．０６ｇを明褐色の泡状物として生成した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸：
第一工程：アミドの調製のための一般手順Ｉを用いて、１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル２．６０ｇを、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル１．８９ｇ及び１−メチル−シクロプロパンカルボン酸１．４０ｇから、明黄色の油状物として調製した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２４０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。第二工程：ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ（５０ml、１／１／１）中の１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２．６０ｇ、０．０１１mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６８６mg、１６．３mmol）を加えた。室温で２時間の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ｐＨ＝２になるまでＨＣｌ水溶液（１N）を加えた。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記生成物１．９８ｇ（８６％）を白色の粉末として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２１２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
ｂ）［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）中の｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．０２ｇ、５．６１mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（４．３ml）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ｐＨ＝８になるまでＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、Ｈ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、５０：５０：０〜０：９０：１０）により精製し、標記生成物１．７９ｇ（７３％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
式XIIIのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンXIII−１
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド
Figure 2012507485
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の炭酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（３７mg、０．１２５mmol）の撹拌した溶液に、−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体VIII−１）（１３０mg、０．３１mmol）及びピリジン（０．０５ml、０．６８mmol）の溶液を３０分間かけて加えた。温度を室温に上昇させ、撹拌を２時間続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ １：２）による精製で、標記化合物８３mg（５５％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
式XIVのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンXIV−１
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
Figure 2012507485
ＴＨＦ（１５ml）中のブロモ−アセチルクロリド（０．１４６ml、１．７５mmol）の撹拌した溶液に、室温でＴＨＦ（１０mL）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体VIII−１、０．７０ｇ、１．６６mmol）及びトリエチルアミン（０．２５ml、１．８３mmol）の溶液を１時間かけて加えた。反応物を一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えることでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ １：１）による精製で、標記化合物０．６３ｇ（７０％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
式XVのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンXV−１
５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン
Figure 2012507485
ＴＨＦ（１０ml）中の５−ブロモ−ペンタノイルクロリド（０．１６７ml、１．２５mmol）の撹拌した溶液に、室温でＴＨＦ（５mL）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体VIII−１、０．５０ｇ、１．１９mmol）及びトリエチルアミン（０．１８ml、１．３０mmol）の溶液を１時間かけて加えた。反応物を一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えることでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｘ １：１）による精製で、標記化合物０．５８ｇ（８３％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
式XVIのピロリジン中間体の調製方法
ピロリジンXVI−１
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸３−クロロ−プロピルエステル
Figure 2012507485
ＴＨＦ（５ml）中のクロロギ酸３−クロロプロピル（０．０５８ml、０．４７mmol）の撹拌した溶液に、室温でＴＨＦ（２mL）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（中間体VIII−１、０．１８７ｇ、０．４４mmol）及びトリエチルアミン（０．０６８ml、０．４８mmol）の溶液を１時間かけて加えた。反応物を一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３の水溶液を加えることでクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、標記化合物０．２５ｇ（９９％）を明黄色の油状物として得た。生成物は、さらに精製することなく次の工程において用いた。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４２．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IVにしたがうアルキル化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−求電子試薬：１−ブロモメチル−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IVにしたがうアルキル化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−求電子試薬：１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３，５−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IVにしたがうアルキル化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−求電子試薬：１−ブロモメチル−３，５−ジメチル−ベンゼン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IVにしたがうアルキル化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−求電子試薬：１−ブロモメチル−３，５−ジフルオロ−ベンゼン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（５−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：５−クロロ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９
（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：２−メトキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII-1）、
−アルデヒド：４−フルオロ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３
（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［メチル−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：３−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４
（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［メチル−（４−チオフェン−２−イル−ベンジル）−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：４−チオフェン−２−イル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１５
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−イミダゾール−１−イル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：４−イミダゾール−１−イル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１６
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１７
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１８
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（ベンジル−メチル−アミノ）−４−フェニル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−（（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−メチルアミノ−４−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（XII−１）、
−アルデヒド：ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１９
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９３．８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２１
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２２
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−フルオロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２３
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−クロロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２４
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２６
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ベンゾニトリル
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−ホルミル−ベンゾニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２７
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（ビフェニル−４−イルメチル−メチル−アミノ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：ビフェニル−４−カルバルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２８
（（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−｛メチル−［４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンジル］−アミノ｝−ピロリジン−１−イル）−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例２９
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：４−クロロ−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−２）、
−アルデヒド：３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３１
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３２
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３３
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−クロロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３４
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ベンゾニトリル
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−ホルミル−ベンゾニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３５
１−［４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−エタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−アセチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３６
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３７｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３８
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例３９
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−エチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−エチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４１
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：３，４−ジメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４２
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−イソプロピル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−イソプロピル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４３
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−フルオロ−３−メチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４４
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−エトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−エトキシ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−ジメチルアミノ−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４６
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−インドール−５−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４７
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４８
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：２−アミノ−エタノール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例４９
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：３−アミノ−プロパン−１−オール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５０
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：２−メチルアミノ−エタノール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５１
１−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：１−ピペラジン−１−イル−エタノン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５２
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：モルホリン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５３
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 2012507485
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルバモイルクロリド：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５４
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
Figure 2012507485
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−酸クロリド：アセチルクロリド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５５
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012507485
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−クロロギ酸エステル：クロロギ酸エチル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５６
４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：２−フルオロ−４−ホルミル−ベンゾニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５７
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−1）、
−アミン：ジメチル−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５８
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−1）、
−アミン：ジメチル−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例５９
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルバモイルクロリド：（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド：
第一工程：ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中の、市販の（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．３８ｇ、１２mmol）の撹拌した溶液に０℃でピリジン（１．９１mL、２４mmol）及びメタンスルホニルクロリド（０．９２mL、１２mmol）を加えた。撹拌を室温で一晩続け、反応物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）に溶解し、ＴＦＡ（４mL）を加えた。室温で２時間の後、揮発性物質を減圧下で除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（ｐＨ＝８まで）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（ｓ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン０．８３ｇ（３９％）を明黄色の油状物として得た。
第二工程：ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の炭酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（５６０mg、１．８８mmol）の撹拌した溶液に、−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（Ｓ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン（８３８mg、４．７０mmol）及びピリジン（０．７４mL、９．４mmol）の溶液を１時間かけて加えた。温度を室温に上昇させ、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で、（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド０．７０ｇ（６２％）を明黄色の固体として得た。
実施例６０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルバモイルクロリド：（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド
第一工程：ＣＨ２Ｃｌ２（８０mL）中の、市販の（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８．７８ｇ、４４mmol）の０℃で撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２．１５mL、８８mmol）及びメタンスルホニルクロリド（５．０９mL、６６mmol）を加えた。撹拌を室温で一晩続け、反応物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）に溶解し、ＴＦＡ（１５mL）を加えた。室温で２時間の後、揮発性物質を減圧下で除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（ｐＨ＝８まで）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、（Ｒ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン２．６３ｇ（３４％）を明黄色の油状物として得た。
第二工程：ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の炭酸ジトリクロロメチルエステル（トリホスゲン）（１．１７ｇ、３．９５mmol）の−７８℃で撹拌した溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の（Ｒ）−１−メタンスルホニル−２−メチル−ピペラジン（１．７６ｇ、９．９mmol）及びピリジン（１．６０mL、２０mmol）の溶液を１時間かけて加えた。温度を室温に上昇させ、撹拌を一晩続けた。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で、（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド１．７０ｇ（７１％）を明黄色の固体として得た。
実施例６１
２−（４−tert−ブチル−フェノキシ）−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：（４−tert−ブチル−フェノキシ）−酢酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６２
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（J. Molecular Structure 2001, 560, p.261に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６３
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：２−ピペラジン−１−イル−ピリミジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６４
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：１−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６３９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：１−ピリジン−２−イル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６６
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：３−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６７
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：３−ピペラジン−１−イル−エタン−１−オール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６８
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：１−ピリジン−４−イル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６９
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７０
２−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７１
２−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７２
４−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：４−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７３
６−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：６−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７４
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：ジメチル−（３−ピペラジン−１−イル−プロピル）−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７５
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：ジメチル−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７６
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７７
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：１−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７８
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミド
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７９
３−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：３−ピペラジン−１−イル−プロピオニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順Ｖにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニルクロリド（XIII−１）、
−アミン：２，３，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−４−オール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８１
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−２）、
−カルバモイルクロリド：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（本明細書中、上記中間体の部において記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９４．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８２
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−２）、
−カルバモイルクロリド：４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニルクロリド（この化合物は、１−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパンから、４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリドの調製と同様の手順を用いて調製した）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８３
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（XII−３）、
−アルデヒド：４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８４
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（VIII−３）、
−カルボン酸：５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（J. Molecular Structure 2001, 560, p.261に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７３．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８５
５−アミノ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：アンモニア水（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８６
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−メチルアミノ−ペンタン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：メチルアミン（ＴＨＦ溶液）（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３３．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８７
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ジメチルアミノ−ペンタン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：ジメチル−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８８
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ピペラジン−１−イル−ペンタン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例８９
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：１−メチル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６０２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９０
４−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンチル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
Figure 2012507485
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６９５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９１
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−イミダゾール−１−イル−ペンタン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：１Ｈ−イミダゾール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７０．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９２
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：ピロリジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７３．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９３
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸３−ジメチルアミノ−プロピルエステル
Figure 2012507485
一般手順VIIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸３−クロロ−プロピルエステル（XVI−１）、
−アミン：ジメチル−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９４
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸３−モルホリン−４−イル−プロピルエステル
Figure 2012507485
一般手順VIIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸３−クロロ−プロピルエステル（XVI−１）、
−アミン：モルホリン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９５
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−ピリジン−２−イル−ヘキサン−１，６−ジオン
Figure 2012507485
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：６−オキソ−６−ピリジン−２−イル−ヘキサン酸（Journal fuer Praktisher Chemie, 1966, 34, 272）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９６
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−（４−メトキシ−フェニル）−ヘキサン−１，６−ジオン
Figure 2012507485
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：６−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−ヘキサン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９７
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−チオフェン−２−イル−ヘキサン−１，６−ジオン
Figure 2012507485
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：６−オキソ−６−チオフェン−２−イル−ヘキサン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９８
６−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサン酸アミド
Figure 2012507485
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：５−カルバモイル−ペンタン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例９９
１−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−メトキシ−ペンタン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：５−メトキシ−ペンタン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１００
５−（４−クロロ−フェニル）−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：５−（４−クロロ−フェニル）−ペンタン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０１
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−ブチルアミド
Figure 2012507485
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：Ｎ，Ｎ−ジメチル−スクシンアミド酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０２
６−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサンニトリル
Figure 2012507485
ＤＭＦ（２ml）中の５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）（４０mg、０．０６８mmol）の撹拌した溶液に、シアン化カリウム（５．０mg、０．０７７mmol）及び１８クラウン６−エーテル（１８mg、０．０６８mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記生成物３．２mg（９％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０３
（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸３−シアノ−プロピルエステル
Figure 2012507485
ＤＭＦ（２ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸３−クロロ−プロピルエステル（XVI−１）（４０mg、０．０６８mmol)の撹拌した溶液に、シアン化カリウム（５．０mg、０．０７７mmol）及び１８クラウン６−エーテル（１８mg、０．０６８mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１８mg（４５％）の標記生成物を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０４
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ペンタン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０５
Ｎ−［１−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
Figure 2012507485
一般手順VIIにしたがう求核置換反応：
−ピロリジン中間体：５−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−ペンタン−１−オン（XV−１）、
−アミン：Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６４５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０６
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−４）、
−カルバモイルクロリド：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（本明細書上記において記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０７
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−４）、
−カルボン酸：５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（J. Molecular Structure 2001, 560, p.261に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０８
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（VIII−５）、
−カルバモイルクロリド：４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド（本明細書上記において記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１０９
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順IIにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（VIII−５）、
−カルボン酸：５−モルホリン−４−イル−ペンタン酸（J. Molecular Structure 2001, 560, p.261に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３７．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１０
１−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−１）、
−カルボン酸：３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１１
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミン（VIII−５）、
−カルボン酸：３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１２
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン
Figure 2012507485
一般手順Ｉにしたがうカップリング反応：
−ピロリジン中間体：［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミン（VIII−４）、
−カルボン酸：３−モルホリン−４−イル−プロピオン酸（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２７．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１３
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−モルホリン−４−イル−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）
−アミン：モルホリン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１４
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）
−アミン：１−メチル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１５
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）
−アミン：１−メタンスルホニル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１６
４−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６５３．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１７
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：ジメチル−（２−ピペラジン−１−イル−エチル）−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１８
３−［４−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニトリル
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：３−ピペラジン−１−イル−プロピオニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９９．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１１９
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：２−アミノ−エタノール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２０
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：３−アミノ−プロパン−１−オール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２１
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：２−メチルアミノ−エタノール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２２
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−ジメチルアミノ−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：ジメチル−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２３
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２４
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４９．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２５
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２６
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−プロパン−１，３−ジアミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７６．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２７
３−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルアミノ）−プロピオニトリル
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：３−アミノ−プロピオニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２８
３−［（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピオニトリル
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：３−メチルアミノ−プロピオニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１２９
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：３−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３０
１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：ピペリジン−４−カルボニトリル（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７０．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３１
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−ピペラジン−１−イル−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４６．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３２
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：ピペリジン−４−オール（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３３
Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：（Ｓ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３４
Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：（Ｒ）−Ｎ−ピロリジン−３−イル−アセトアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３５
１−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリン−４−イル）−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：チオモルホリン１，１−ジオキシド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３６
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：ジメチル−ピペリジン−４−イル−アミン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３７
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６０２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３８
２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：１−ピペラジン−１−イル−エタノン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８８．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１３９
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：２，６−ジメチル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４０
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：（Ｓ）−２−メチル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４１
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６０．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４２
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：２，６−ジメチル−モルホリン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４３
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタンスルホンアミド
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６３８．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４４
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド（WO20080707740に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６５２．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４５
４−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−モルホリン−３−オン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：４−ピペリジン−４−イル−モルホリン−３−オン（WO2006/055951に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６４４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４６
１’−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−２−オン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：［１，４’］ビピペリジニル−２−オン（WO2006/055951に記載されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６４２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４７
Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）、
−アミン：Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４８
１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（１Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−エタノン
Figure 2012507485
一般手順VIにしたがうカップリング反応：
２−ブロモ−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノン（XIV−１）
−アミン：（１Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６１．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例１４９
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
Figure 2012507485
一般手順IIIにしたがう還元的アミノ化：
−ピロリジン中間体：［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
（XII−４）、
−アルデヒド：３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（市販されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
実験手順
先に言及したように、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に有用な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体のアンタゴニストであることが見出された。該化合物は、本明細書後述の試験にしたがって調査された。
実験手順
該化合物は、本明細書後述の試験にしたがって調査された。
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競争結合アッセイ
ｈＮＫ３受容体結合実験は、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（カタログ番号ＴＲＫ１０３５、比活性：７４．０ Ci/mmol、Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）及び組み換えヒトＮＫ３受容体を一過性に発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を用いて実施した。解凍後、膜ホモジネートを４℃で１０分間４８，０００×ｇで遠心分離して、ペレットを５０mMトリス−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μMホスホラミドン、０．１％ＢＳＡ結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して、５μgタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度とした。阻害実験には、膜を［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度）及び１０種類の濃度の阻害化合物（０．０００３−１０μM）と共に（５００μlの総反応容量として）室温（ＲＴ）で７５分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、膜をユニフィルター（０．３％ＰＥＩ＋０．３％ＢＳＡ中で１時間プレインキュベートしたＧＦ／Ｃフィルターを内蔵した９６−ウェルの白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上でFiltermate 196ハーベスター（Packard BioScience）により濾過し、氷冷５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で４回洗浄した。非特異的な結合は、両方の放射性リガンドについて１０μM ＳＢ２２２２００の存在下で測定した。フィルター上の放射活性は、４５μlのmicroscint 40（Canberra Packard S.A., Zurrich, Switzerland）の添加及び１時間の振盪後、クエンチング補正してPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計数を行った（５分間）。阻害曲線は、Excel-fit 4ソフトウェア（Microsoft）を用いて、Hillの式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（ここでｎＨ＝傾きである）により当てはめた。ＩＣ５０値は、阻害曲線から導出し、親和定数（Ｋｉ）値は、Cheng-Prussoff式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（ここで、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、飽和等温線から導き出された受容体でのその解離定数である）を用いて算出した。全ての実験は、二連で実施し、個々のＫｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を算出した。
ｈＮＫ−３受容体親和性＜０．１０μMを有する、いくつかの好ましい化合物の結果を以下の表１に示す。
Figure 2012507485
Figure 2012507485
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用されうる酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬調製物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用されうる酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はそれの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば錠剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤のためのこの種の賦形剤として使用することができる。
軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、更にその他の治療上価値のある、物質も含有することができる。
投与量は、広い範囲内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
坐薬剤錬剤をガラス又はスチール容器内で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。

Claims (57)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2012507485
    ［式中、
    Ａｒは、アリールであり；
    Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキルであるか、又はアリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ３は、場合により１つもしく２つの置換基Ｒ４で置換されている−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルであるか；又は
    低級アルキル、
    低級アルコキシ、
    −（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキル、
    −（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、
    −（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、
    −（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリル、
    場合により低級アルコキシもしくはハロゲンで置換されている−（ＣＨ２）ｐ−アリール、
    場合により低級アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−アリール、
    場合により低級アルキルで置換されている−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−ヘテロシクリル、
    −（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”、
    −（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−ＣＨ２）ｐ’−ＮＲ’Ｒ”、
    −（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−ＣＨ２）ｐ’−ＣＮ、
    −（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であるか、又は
    −Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”であり；
    Ｒ４は、ヒドロキシ、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、低級アルキルで置換されていてもよい）であるか、又は
    −Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、ヘテロシクリル（場合により＝Ｏで置換されている）であるか、又はヘテロアリール（場合によりアルコキシ又はシアノで置換されている）であるか、又は
    アリール（場合によりアルコキシ、シアノで置換されている）であるか、又は
    ２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルであり；
    Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は−（ＣＨ２）ｐ−ＯＨであり、
    ｎは、１又は２であり；ｎが１又は２の場合、Ｒ１は同じであるか異なっていることができ；
    ｏは、１又は２であり；ｏが１又は２の場合、Ｒ２は同じであるか異なっていることができ；
    ｐ、ｐ’は、同じであるか又は異なっており、０、１、２、３又は４である］で示される化合物又はその薬学的に活性な塩、あるいは、それらの薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、鏡像異性体、光学異性体又は互変異性体。
  2. Ａｒが、フェニルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  3. Ｒ３が、非置換の−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  4. １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン、
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン、
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ピペラジン−１−イル−ペンタン−１−オン、
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ピロリジン−１−イル−ペンタン−１−オン、
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−モルホリン−４−イル−ペンタン−１−オン、
    １−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン、
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−モルホリン−４−イル−エタノン、
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−ピペラジン−１−イル−エタノン、又は
    １−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（１，１−ジオキソ−λ６−チオモルホリン−４−イル）−エタノンである、請求項３記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  5. Ｒ３が、１つ又は２つの置換基Ｒ４で置換されている−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロシクリルである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  6. Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルである、請求項５記載で示される式（Ｉ）の化合物。
  7. ｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−フェニル−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（ビフェニル−４−イルメチル−メチル−アミノ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（３，４−ジクロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（４−クロロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−ベンゾニトリル、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ４−（｛［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｓ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｒ）−４−メタンスルホニル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−メタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［メチル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、又は
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−エタノンである、請求項６記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  8. Ｒ４が、低級アルキルである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  9. １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ペンタン−１−オン、
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン、
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン又は
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エタノンである、請求項８記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  10. Ｒ４が、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ’Ｒ”である、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  11. ４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
    ４−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、又は
    ４−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンチル）−ピペラジン−１−スルホン酸ジメチルアミドである、請求項１０記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  12. Ｒ４が、−ＮＲ’−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  13. Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−メタンスルホンアミド、又は
    Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドである、請求項１２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  14. Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  15. １−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−エタノン、又は
    ２−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−１−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−エタノンである、請求項１４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  16. Ｒ４が、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  17. Ｎ−［１−（５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−オキソ−ペンチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミド、
    Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    Ｎ−［（Ｓ）−１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、
    Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アセトアミド、又は
    Ｎ−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アセトアミドである、請求項１６記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  18. Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’Ｒ”−である、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  19. 化合物が、下記：
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、又は
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノンである、請求項１８記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  20. Ｒ４が、場合によりアルコキシ又はシアノで置換されているヘテロアリールである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  21. 化合物が、下記：
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（２，３，５，６−テトラヒドロ−［１，２’］ビピラジニル−４−イル）−メタノン、
    ２−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル、
    ６−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ニコチノニトリル、又は
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−メタノンである、請求項２０記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  22. Ｒ４が、場合によりアルコキシ又はシアノで置換されているアリールである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  23. ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ２−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリル又は
    ４−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−ベンゾニトリルである、請求項２２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  24. Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｐＯＨ−である、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  25. ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノン、又は
    ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−（４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［４，４’］ビピリジニル−１−イル）−メタノンである、請求項２４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  26. Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”である、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  27. ４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ジエチルアミドである、請求項２６記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  28. Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｐＣＮ−である、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  29. 化合物が、下記：
    ３−（４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピペラジン−１−イル）−プロピオニトリル、
    ３−［４−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−プロピオニトリル又は
    １−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−カルボニトリルである、請求項２８記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  30. Ｒ４が、場合により＝Ｏで置換されているヘテロシクリルである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  31. ４−［１−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−モルホリン−３−オン、
    １’−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−［１，４’］ビピペリジニル−２−オンである、請求項３０記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  32. Ｒ４が、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イルである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  33. １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（１Ｓ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル−エタノンである、請求項３２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  34. Ｒ４が、低級アルキルで置換されている−Ｃ（Ｏ）−低級シクロアルキルである、請求項５記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  35. （３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノンである、請求項３４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  36. Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐＮＲ’Ｒ”である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  37. １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−メチルアミノ−ペンタン−１−オン、又は
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−ジメチルアミノ−ペンタン−１−オンである、請求項３６記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  38. Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリールである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  39. １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−イミダゾール−１−イル−ペンタン−１−オンである、請求項３８記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  40. Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  41. １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−ピリジン−２−イル−ヘキサン−１，６−ジオンである、請求項４０記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  42. Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  43. ６−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサン酸アミドである、請求項４２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  44. Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−低級アルキルである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  45. １−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−５−メトキシ−ペンタン−１−オンである、請求項４４記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  46. Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＮである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  47. ６−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−６−オキソ−ヘキサンニトリルである、請求項４６記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  48. Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｐ’ＮＲ’Ｒ”である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  49. １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エタノン、
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−エタノン、又は
    １−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−エタノンである、請求項４８記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  50. Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ’−（ＣＨ２）ｐ’−ＣＮである、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  51. ３−（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチルアミノ）−プロピオニトリル、又は
    ３−［（２−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−メチル−アミノ］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−メチル−アミノ］−プロピオニトリルである、請求項５０記載の式（Ｉ）で示される化合物。
  52. 請求項１で定義されている式（Ｉ）で示される化合物を調製するための方法であって、
    ａ）式（VIII）：
    Figure 2012507485
    で示される化合物を、式
    Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ又はＲ３−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ
    で示される適切な酸クロリド又はカルボン酸とカップリングして、式（Ｉ）：
    Figure 2012507485
    ［式中、基Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ならびにｏ及びｎの定義は、上記のとおりである］で示される化合物にすること、又は
    ｂ）式（XII）：
    Figure 2012507485
    で示される化合物を、式
    Ｈａｌ−ＣＨ２−Ａｒ−（Ｒ１）ｎ
    で示される化合物を用いてアルキル化して、式（Ｉ）：
    Figure 2012507485
    ［式中、基Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３ならびにｏ及びｎの定義は、上記のとおりである］で示される化合物にすること、及び所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
  53. 請求項５２記載の方法又は同等な方法により調製される場合の、請求項１〜５１のいずれか一項記載の化合物。
  54. 請求項１〜５１のいずれか一項記載の１種以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
  55. うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項５４記載の医薬。
  56. うつ病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜５１のいずれか一項記載の化合物の使用。
  57. 本明細書上記に記載された発明。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012505173A (ja) * 2008-10-09 2012-03-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロリジンｎ−ベンジル誘導体

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8318759B2 (en) * 2009-02-18 2012-11-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives as NK3 receptor antagonists
US20110144081A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-16 Henner Knust Pyrrolidine derivatives
US20110152233A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Henner Knust Pyrrolidine compounds
US8618303B2 (en) * 2011-01-07 2013-12-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives
SG10201913053QA (en) * 2011-05-13 2020-03-30 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea and pyrrolidinyl thiourea compounds as trka kinase inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004111000A2 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Astellas Pharma Inc. Piperidyl derivatives and their use as tachykinin antagonists
EP1553084A1 (en) * 2002-05-31 2005-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivative, process for producing the same, and use
JP2007277231A (ja) * 2006-03-16 2007-10-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
WO2008128891A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009072643A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing heterocyclic compound and use thereof
US20110152233A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Henner Knust Pyrrolidine compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1553084A1 (en) * 2002-05-31 2005-07-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Piperidine derivative, process for producing the same, and use
WO2004111000A2 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Astellas Pharma Inc. Piperidyl derivatives and their use as tachykinin antagonists
JP2007277231A (ja) * 2006-03-16 2007-10-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
WO2008128891A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual nk1/nk3 receptor antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012505173A (ja) * 2008-10-09 2012-03-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピロリジンｎ−ベンジル誘導体

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