KR20110080181A - 3-(벤질아미노)-피롤리딘 유도체 및 이의 ｎｋ-3 수용체 길항제로서의 용도 - Google Patents

3-(벤질아미노)-피롤리딘 유도체 및 이의 ｎｋ-3 수용체 길항제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 활성인 염, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 광학 이성질체 또는 토토머 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00188

상기 식에서, Ar, R1, R2, R3, R4, R', R", n, o, p 및 p'은 청구범위 제 1 항에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD) 치료용 고성능 NK-3 수용체 길항제임이 밝혀졌다.

Description

3-(벤질아미노)-피롤리딘 유도체 및 이의 ＮＫ-3 수용체 길항제로서의 용도{3-(BENZYLAMINO)-PYRROLIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 활성인 염, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 광학 이성질체 또는 토토머 형태에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Ar은 아릴이고;
R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 아미노, 모노 또는 다이-저급 알킬 아미노, C(O)-저급 알킬이거나, 또는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은, 임의로 1 또는 2개의 치환기 R4로 치환되는 -(CH2)p-헤테로사이클릴이거나; 또는
저급 알킬, 저급 알콕시, -(CH2)p-O-저급 알킬, -(CH2)p-CN, -O-(CH2)p-CN, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)p-C(O)-헤테로아릴, -O-(CH2)p-헤테로사이클릴, 임의로 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 -(CH2)p-아릴, 임의로 저급 알킬로 치환되는 -(CH2)p-O-아릴, 임의로 저급 알킬로 치환되는 -(CH2)p-NR'-헤테로사이클릴, -(CH2)p-NR'R", -(CH2)p-NR'-(CH2)p'-NR'R", -(CH2)p-NR'-(CH2)p'-CN, -(CH2)p-C(O)-NR'R"이거나; 또는 -O-(CH2)p-NR'R"이고;
R4는 하이드록시, 저급 알킬, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-NR'R", -NR'-C(O)-저급 알킬, -(CH2)p-CN, -S(O)2-저급 알킬, -NR'-S(O)2-저급 알킬, -S(0)2-NR'R", -C(O)-저급 알킬, -C(O)-저급 사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 저급 알킬로 치환될 수 있음)이거나, 또는
-C(O)-NR'R", 임의로 =O로 치환되는 헤테로사이클릴이거나, 또는
임의로 알콕시 또는 사이아노로 치환되는 헤테로아릴이거나, 또는
임의로 알콕시 또는 사이아노로 치환되는 아릴이거나, 또는
2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이고; 여기서,
R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 -(CH2)p-OH이고;
n은 1 또는 2이고; n이 1 또는 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
o는 1 또는 2이고; o가 1 또는 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
p 및 p'은 동일하거나 상이하고, 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별적인 부분입체이성질체 및 거울상이성질체뿐만 아니라 그의 라세미체 및 비-라세미체 혼합물을 비롯한 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)의 치료에 아주 유망한 NK-3 수용체 길항제임이 밝혀졌다.
3개의 주요 포유류 타키키닌, 물질 P(SP), 뉴로키닌 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB)는 Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2의 공통 COOH-말단 펜타펩티드 서열을 공유하는 뉴로펩티드의 부류에 속한다. 신경전달물질로서, 이러한 펩티드는 NK-1, NK-2 및 NK-3으로 지칭되는 3개의 구별되는 뉴로키닌(NK) 수용체를 통해 이들의 생물학적 활성을 발휘한다. SP는 NK-1 수용체에, NKA는 NK-2 수용체에, 그리고 NKB는 NK-3 수용체에 우선적으로 결합한다.
NK-3 수용체는 CNS에서의 지배적인 발현을 특징으로 하고, 중추 모노아미너직 시스템의 조절에서 이의 연관성을 나타냈다. 이러한 특성 때문에 NK-3 수용체가 중추신경계 장애, 예컨대 불안, 우울증, 양극성 장애, 파킨슨병, 정신분열증 및 통증을 위한 잠재적인 표적이 된다(문헌[Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488]).
정신분열증은 심각한 만성 정신 손상을 특징으로 하는 주요한 신경정신병적 질환중 하나이다. 이러한 파괴적인 질병은 세계 인구의 약 1%에 영향을 준다. 증상은 초기 성인기에 시작되고, 대인 및 사회적 기능이상의 기간이 뒤따른다. 정신분열증은 환청, 환시, 편집증, 망상(양성 증상), 둔화된 정동, 우울증, 무쾌감증, 언어력 결핍, 기억력 및 주의력 결핍, 및 사회적 위축(음성 증상)으로서 나타난다.
수십년 동안 과학자 및 임상의는 정신분열증의 약리학적인 치료를 위한 이상적인 약품을 개발하기 위해 노력했다. 그러나, 광범위하게 열거된 증상에 기인하는 질환의 복잡성은 과학자 및 임상의의 노력을 방해했다. 정신분열증의 진단을 위한 특정한 병소가 존재하지 않고, 모든 환자에 일관되게 존재하는 단일 증상도 존재하지 않는다. 결과적으로, 단일 질환으로서 또는 다양한 상이한 질환으로서 정신분열증의 진단은 논의되어 왔으나 아직 해명되지 않았다. 정신분열증을 위한 신규한 약물의 개발에서의 주된 어려움은 이러한 질병의 원인 및 성질에 관한 지식의 결핍이다. 몇몇 신경화학적인 가정이 상응하는 치료요법의 개발을 이론적으로 설명하기 위한 약리학적 연구에 기초하여 제안되었다: 도파민, 세로토닌 및 글루타메이트 가정. 그러나, 정신분열증의 복잡성을 고려하면, 양성 및 음성 징후 및 증상에 대한 효능을 위해 적절한 다중수용체 친화도 프로파일이 요구될 수 있었다. 또한, 정신분열증에 대한 이상적인 약물은 바람직하게는 정신분열증 환자의 낮은 유착에 기인하여 일일 1회 투여를 가능하게 하는 낮은 투여량을 가질 것이다.
최근에는, 선택적인 NK1 및 NK2 수용체 길항제에 관한 임상적인 연구가 구토, 우울증, 불안, 통증 및 편두통(NK1) 및 천식(NK2 및 NK1)의 치료를 위한 결과를 제시하는 문헌에 나타났다. 대부분의 흥미로운 데이터는 화학요법에 의해 유발된 구토, 구역질 및 우울증의 NK1-수용체 길항제를 사용한 치료 및 천식의 NK2-수용체 길항제를 사용한 치료에서 제공되었다. 대조적으로, NK-3 수용체 길항제에 대한 어떠한 임상적인 데이터도 2000년까지의 문헌에 나타나지 않았다. 사노피-신델라보(Sanofi-Synthelabo)로부터의 오사네탄트(Osanetant: SR 142,801)는 정신분열증의 잠재적인 치료를 위한 NK-3 타키키닌 수용체에 관해 기술된 최초로 확인된 강력하고 선택적인 비-펩티드 길항제이고, 이는 문헌[Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]에서 보고되었다. 제안된 약물 SR 142,801은 상 II 시험에서 정신분열증의 양성 증상, 예컨대 변경된 거동, 망상, 환각, 극단적인 감정, 흥분된 운동 활동 및 모순된 언어에 대해서 활성으로 나타났지만, 음성 증상, 예컨대 우울증, 무쾌감증, 사회적 격리 또는 기억력 및 주의력 결핍의 치료에서 비활성으로 나타났다.
뉴로키닌-3 수용체 길항제는 통증 또는 염증, 및 정신분열증에 유용한 것으로서 기술되어 있다(문헌[Exp. Opinion. Ther. Patents(2000), 10(6), 939-969 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts]).
본 발명의 목적은 신규한 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물에 기초한 약제 및 그의 제조 방법 및 질병, 예컨대 우울증, 통증, 양극성 장애, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)의 제어 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)이다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 해당 용어가 단독으로 나타나든지 조합되어 나타나든지 상관없이 적용된다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 예를 들면 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 등을 나타낸다. 바람직한 할로겐으로 치환된 저급 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 플루오르 및 브롬을 나타낸다 .
용어 "사이클로알킬" 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 나타낸다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 고리가 사실상 방향족인 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 접합 고리로 구성된 환식 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 페닐, 벤질, 나프틸 또는 인단일을 나타낸다. 바람직한 아릴은 페닐기이다.
용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리가 사실상 방향족이고 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 하나 이상의 접합 고리로 구성된 환식 방향족 탄화수소 라디칼, 예를 들면 퀴녹살리닐, 다이하이드로아이소퀴놀리닐, 피라진-2-일, 피라졸-1-일, 2,4-다이하이드로피라졸-3-온, 피리딘일, 아이소옥사졸일, 벤조[1,3]다이옥솔, 피리딜, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 벤조트라이아졸-5-일, 벤조이미다졸-5-일, [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일, [1,2.4]트라이아졸-1-일, [1,6]나프티리딘-2-일, 이미다조[4,5-b]피리딘-6-일, 테트라졸일, 싸이아졸일, 싸이아다이아졸일, 싸이에닐, 퓨릴, 이미다졸-1-일 또는 벤조퓨란일을 나타낸다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딘-2, 3- 또는 4-일이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 5원 또는 6원 알킬 고리(이때, 1 또는 2개의 탄소 원자는 질소, 황 또는 산소로 치환된다), 예를 들면 모폴리닐, [1,4]다이아제팜-1-일, 피페라진일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일 또는 1,1-다이옥소-λ6-싸이오모폴리닐을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기 및 유기 산과의 염, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포괄한다.
Ar이 페닐인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R3이 비치환된 -(CH2)p-헤테로사이클릴인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-모폴린-4-일-펜탄-1-온,
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-모폴린-4-일-펜탄-1-온,
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-피페라진-1-일-펜탄-1-온,
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-피롤리딘-1-일-펜탄-1-온,
1-{(3SR,4RS)-3-(3-클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-모폴린-4-일-펜탄-1-온,
1-{(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-3-모폴린-4-일-프로판-1-온,
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-모폴린-4-일-에탄온,
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-피페라진-1-일-에탄온 또는
1-{(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(1,1-다이옥소-λ6-티오모폴린-4-일)-에탄온.
또한, R3이 1 또는 2개의 치환기 R4로 치환된 -(CH2)p-헤테로사이클릴인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
R4가 -S(O)2-저급 알킬인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
{(3RS,4SR)-3-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-4-페닐-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(3,4-다이클로로-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
[(3RS,4SR)-3-(바이페닐-4-일메틸-메틸-아미노)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
[(3RS,4SR)-3-[(4-클로로-3-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
[(3RS,4SR)-3-[(3,4-다이클로로-벤질)-메틸-아미노]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
[(3RS,4SR)-3-[(4-클로로-벤질)-메틸-아미노]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
4-({[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-벤조나이트릴,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3,4-다이플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일메틸)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-3-메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(1H-인돌-6-일메틸)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
4-({[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-2-플루오로-벤조나이트릴,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-((S)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-((R)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3SR,4RS)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3SR,4RS)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-[1,4]다이아제판-1-일)-메탄온,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온 또는
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-에탄온.
R4가 저급 알킬인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-펜탄-1-온,
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온,
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-에탄온,
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-에탄온,
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-에탄온 또는
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-에탄온.
R4가 -S(O)2-NR'R"인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-설폰산다이메틸아마이드,
4-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페라진-1-설폰산다이메틸아마이드 또는
4-(5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-옥소-펜틸)-피페라진-1-설폰산다이메틸아마이드.
R4가 -NR'-S(O2)-저급 알킬인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-메탄설폰아마이드 또는
N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드.
R4가 -C(O)-저급 알킬인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-일)-에탄온 또는
2-(4-ccetyl-피페라진-1-일)-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온.
R4가 -NR'-C(O)-저급 알킬인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
N-[1-(5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-옥소-펜틸)-피페리딘-4-일]-아세트아마이드,
N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-N-메틸-아세트아마이드,
N-[(S)-1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피롤리딘-3-일]-아세트아마이드,
N-[(R)-1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피롤리딘-3-일]-아세트아마이드 또는
N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-아세트아마이드.
R4가 -(CH2)p-NR'R"-인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-((R)-3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온,
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-에탄온,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-메탄온,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 또는
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(4-다이메틸아미노-피페리딘-1-일)-에탄온.
R4가, 임의로 알콕시 또는 사이아노에 의해 치환된 헤테로아릴인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-메탄온,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-일)-메탄온,
2-(4-{(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-일)-니코틴오나이트릴,
6-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-일)-니코틴오나이트릴 또는
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온.
R4가, 임의로 알콕시 또는 사이아노에 의해 치환된 아릴인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
2-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-일)-벤조나이트릴 또는
4-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-일)-벤조나이트릴.
R4가 -(CH2)pOH-인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-[4-(3-하이드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메탄온,
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온,
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-[4-(3-하이드록시-프로필)-피페라진-1-일]-에탄온,
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄온 또는
{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']바이피리딘일-1-일)-메탄온.
R4가 -C(O)-NR'R"인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-카복실산 다이에틸아마이드.
R4가 -(CH2)pCN-인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
3-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-일)-프로피오나이트릴,
3-[4-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페라진-1-일]-프로피오나이트릴 또는
1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-카보나이트릴.
R4가, 임의로 =O에 의해 치환된 헤테로사이클릴인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
4-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-모폴린-3-온,
1'-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-[1,4']바이피페리딘일-2-온.
R4가 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(1S,4R)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-에탄온.
R4가, 저급 알킬에 의해 치환된 -C(O)-저급 사이클로알킬인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온.
R3이 -(CH2)pNR'R"인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-메틸아미노-펜탄-1-온 또는
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-다이메틸아미노-펜탄-1-온
R3이 -(CH2)p-헤테로아릴인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-이미다졸-1-일-펜탄-1-온.
R3이 -(CH2)p-C(O)-헤테로아릴인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-6-피리딘-2-일-헥산-1,6-다이온.
R3이 -(CH2)p-C(O)-NR'R"인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
6-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-6-옥소-헥사노산 아마이드.
R3이 -(CH2)p-O-저급 알킬인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1-{(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-메톡시-펜탄-1-온.
R3이 -(CH2)p-CN인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
6-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-6-옥소-헥산나이트릴.
R3이 -(CH2)p-NR'-(CH2)p'NR'R"인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(2-다이메틸아미노-에틸아미노)-에탄온,
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(3-다이메틸아미노-프로필아미노)-에탄온,
1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-[(3-다이메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-에탄온.
R3이 -(CH2)p-NR'-(CH2)p'-CN인 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
3-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸아미노)-프로피오나이트릴 또는
3-[(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-메틸-아미노]-프로피오나이트릴.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적이거나 수렴적인 합성 경로를 통하여 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식에 나타나 있다. 반응을 수행하고 생성물을 정제하는 기술은 당업자에게 알려져 있다. 달리 지시되지 않는 한, 방법에 대한 다음의 설명에서 사용된 치환기 및 지수는 상기한 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 하기의 방법, 실시예에서 제시된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 반응 단계의 적절한 반응 조건은 당업자에게 알려져 있다. 반응 순서는 하기 반응식에 제시된 것으로 제한되지 않으나, 출발 물질 및 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 하기의 방법과 유사한 방법, 설명이나 실시예에서 인용된 참고문헌에 기재된 방법, 또는 당업계에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 공지된 방법, 예를 들면 a) 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 R3-C(O)-OH 또는 R3-C(O)-Cl의 적절한 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는 b) 하기 화학식 XII의 화합물을 화학식 Hal-CH2-Ar-(R1)n의 화합물에 의해 알킬화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및 필요에 따라, 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 VIII]
Figure pct00002
[화학식 XII]
Figure pct00003
[화학식 I]
Figure pct00004
상기 식에서,
Ar, R1, R2 및 R3 기 및 0 및 n의 정의는 상기 기재된 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 제조는 추가로 반응식 1 내지 4, 일반 절차 I 내지 VIII 및 실시예 1 내지 149에서 더욱 상세하게 설명된다.
앞서 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 사용가능한 부가염은 가치있는 약리학적 특성을 나타낸다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌 3(NK-3) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다. 화합물을 하기 제공되는 시험에 따라 검사하였다.
실험 과정
화합물을 하기 제공되는 시험에 따라 검사하였다.
[반응식 1]
Figure pct00005
피롤리딘 IV는 촉매량의 산, 예컨대 TFA의 존재하에 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민 III으로부터 동일 반응계에서 생성된 아조메틴 일라이드와 2-나이트로스타이렌 유도체 II 사이의 입체 특이적인 1,3-양극성 사이클로첨가를 통해 제조된다. 표준 조건, 예를 들어 SiCl2·H2O를 사용하는 나이트로 잔기의 환원은 V를 생성시킨다. 이어서, 상기 아미노 잔기를, 먼저 에틸 카바메이트를 제조한 후 이를 보란으로 환원시켜 VI를 생성시키는 것을 포함하는 2 단계 순서로 메틸화시킨다. VI와 알데하이드 사이의 한원성 아민화 반응은 VII를 생성시킨다. 다르게는, VII는 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 이어서, 선택적인 N-탈벤질화가 방향족 고리의 치환 패턴과 상용가능한 수개의 공지된 과정에 의해 수행되어 VIII를 제공한다. 최종 유도체 I는 적합한 산 클로라이드 또는 카복실산과의 커플링을 통해 제조된다.
[반응식 2]
Figure pct00006
다르게는, 피롤리딘 유도체 I는 또한 경로를 도시한 반응식 2를 통해 제조된다. 중간체 VI의 2급 아민은 BOC-보호되어 IX를 제공한다. 이어서, 선택적인 N-탈벤질화가 방향족 고리의 치환 패턴과 상용가능한 수개의 공지된 과정에 의해 수행되어 X를 제공한다. 산 클로라이드 또는 카복실산과의 표준 커플링 반응은 XI를 제공하고, 이어서 이는 예를 들어 TFA에 의해 탈보호되어 XII를 제공한다. 이어서, 상기 2급 아민은 알킬-할라이드에 의해 표준 환원성 아민화 또는 알킬화를 통해 알킬화되어 유도체 I를 제공한다.
[반응식 3]
Figure pct00007
다르게는, 중간체 VIII는 2 단계 순서로 최종 화합물 I-A 또는 I-B로 전환될 수 있다. 예를 들면, 저온에서 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재 하에서 트라이포스젠을 사용한 유도체 VIII의 처리는 피롤리딘-1-카본일 클로라이드 유도체 XIII를 생성시킨다. 화합물 XIII과 1급 또는 2급 아민 사이의 커플링은 화학삭 I-A의 우레아를 제공한다. 염기의 존재 하에서 브로모-아세틸 클로라이드를 사용한 유도체 VIII의 처리는 중간체 XIV를 생성시킨다. XIV와 1급 또는 2급 아민 사이의 친핵성 치환 반응은 화학식 I-B의 아마이드를 제공한다.
[반응식 4]
Figure pct00008
다르게는, 중간체 VIII는 2 단계 순서로 최종 화합물 I-C 또는 I-D로 전환될 수 있다. 예를 들면, 5-브로모-펜탄오일 클로라이드를 사용한 유도체 VIII의 처리는 화학식 XV의 피롤리딘 유도체를 생성시킨다. 친핵성 치환 반응은 유형 I-C의 최종 유도체를 제공한다. 염기의 존재 하에서 3-클로로프로필 클로로폼에이트를 사용한 유도체 VIII의 처리는 중간체 XVI를 제공한다. 친핵성 치환 반응은 유형 I-D의 피롤리딘 유도체를 제공한다. 친핵체는 1급 또는 2급 아민일 수 있다.
실험 부분
약어:
CH2Cl2: 다이클로로메탄;
DMAP: 다이메틸아미노피리딘;
HOBt: 1-하이드록시-벤조트라이아졸 하이드레이트;
EDC: 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드;
Et3N: 트라이에틸아민;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
H: 헥산;
RT: 실온.
일반 절차 I( 아마이드 커플링):
Figure pct00009
10 mL의 CH2Cl2 중의 카복실산 유도체(1 mmol)(상업적으로 입수 가능하거나 문헌에 알려져 있음)의 교반된 용액에, EDC(1.3 mmol), HOBt(1.3 mmol) 및 Et3N(1.3 mmol)을 첨가하였다. RT에서 1시간 방치한 후, 화학식(VIII 또는 X)의 피롤리딘 중간체를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC로 표제 화합물을 수득하였다.
일반 절차 II (아미드 또는 우레아 제조):
Figure pct00010
RT에서 CH2Cl2(15 mL) 중의 피롤리딘 유도체 VIII(1 mmol)의 교반된 용액에, 에틸-다이아이소프로필-아민(2 mmol), 및 화학식 RCOCl의 산 클로라이드 또는 카밤오일 클로라이드 또는 클로로폼에이트 유도체(1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응의 완료시까지 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 SiO2 상의 플래쉬 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
일반 절차 III (환원성 아민화 ):
Figure pct00011
MeOH(6 mL) 중의 피롤리딘 유도체 XII(1.00 mmol)의 교반된 용액에, 상기 알데하이드(1.20 mmol)를 첨가하였다. MeOH(1.5 mL) 및 AcOH(0.01 mL) 중의 NaBH3CN(1.3 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축하고, EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2) 또는 분취용 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
일반 절차 IV (알킬화):
Figure pct00012
CH2Cl2(6 mL) 중의 피롤리딘 유도체 XII(1.00 mmol)의 교반된 용액에, 벤질 브로마이드 유도체(1.20 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 45℃에서 교반하고, H2O로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2) 또는 분취용 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
일반 절차 V:
Figure pct00013
RT에서 CH2Cl2(15 mL) 중의 피롤리딘 카본일 클로라이드 중간체 XIII(1 mmol)의 교반된 용액에, 에틸-다이아이소프로필-아민(1.2 mmol) 및 1급 또는 2급 아민(1.1 mmol)을 첨가하였다. 반응의 완료시까지 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC로 정제하여 I-A를 수득하였다.
일반 절차 VI :
Figure pct00014
RT에서 THF(15 mL) 중의 피롤리딘 아세틸 브로마이드 중간체 XIV(1 mmol)의 교반된 용액에, 에틸-다이아이소프로필-아민(1.2 mmol) 및 1급 또는 2급 아민(4 mmol)을 첨가하였다. 반응의 완료시까지 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC로 정제하여 I-B를 수득하였다.
일반 절차 VII :
Figure pct00015
RT에서 THF(15 mL) 중의 피롤리딘 중간체 XV(1 mmol)의 교반된 용액에, 에틸-다이아이소프로필-아민(1.2 mmol) 및 1급 또는 2급 아민(4 mmol)을 첨가하였다. 반응의 완료시까지 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC로 정제하여 I-C를 수득하였다.
일반 절차 VIII :
Figure pct00016
RT에서 THF(15 mL) 중의 피롤리딘 중간체 XVI(1 mmol)의 교반된 용액에, 에틸-다이아이소프로필-아민(1.2 mmol) 및 1급 또는 2급 아민(4 mmol)을 첨가하였다. 반응의 완료시까지 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, SiO2 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC로 정제하여 I-D를 수득하였다.
화학식 VIII 의 피롤리딘 중간체의 제조 과정
피롤리딘 VIII -1
[(3 RS ,4 SR )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아민
Figure pct00017
a) (3 SR ,4 RS )-1-벤질-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-나이트로- 피롤리딘
0℃에서 CH2Cl2(5 mL) 중의 1,2-다이클로로-4((E)-2-나이트로-비닐)-벤젠(1.0 g, 4.58 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(52 mg, 4.45 mmol)의 교반된 용액에, CH2Cl2(10 mL) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(1.96 g, 8.2 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 상기 용액을 추가로 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음, 이것을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H 1:4)로 정제하여, 무색 오일의 표제 화합물 1.00 g(62%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 351.4 (M+H+).
b) (3 RS ,4 SR )-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 일아민
EtOAc(200 mL) 중의 (3SR,4RS)-1-벤질-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-나이트로-피롤리딘(15.0 g, 0.0427 mol)의 교반된 용액에, SnCl2·2H2O(43.36 g, 0.192 mol)을 나누어 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하고, RT로 냉각하고, NaHCO3(500 mL)의 포화 수용액을 첨가하였다. 염을 여과해내고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 그 다음, 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 진공 하에서 농축시켜 밝은 황색 오일의 표제 화합물 9.30 g(75%)을 수득하였다. 그 다음, 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. ES-MS m/e: 321.1 (M+H+).
c) [(3 RS ,4 SR )-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아민
THF(100 mL) 중의 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민(9.2 g, 0.028 mol)의 용액에, H2O(35 mL) 중의 K2CO3(7.91 g, 0.057 mol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후, 에틸 클로로폼에이트(2.86 mL, 0.030 mol)를 첨가하고, 추가 4시간 동안 RT에서 교반을 계속하였다. 그 다음, 중간체 카바메이트를 Et2O로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 하에 농축하여 점성 오일을 제공하였다. 이 오일을 THF(100 mL) 중에 흡입시키고, THF(1 M) 중의 보란 용액을 첨가하였다(114.5 mL). 그 다음, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, RT로 냉각하고, 농축 HCl(100 mL)로 조심스레 급냉시켰다. 그 다음, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, RT로 냉각하고, 진공 하에 농축하고, Et2O(100 mL)로 희석하고, NaHCO3의 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여, 무색 오일의 표제 화합물 7.31 g(76%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 335.3 (M+H+).
d) [(3 RS ,4 SR )-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-(3- 플루오로 -4-트 라이플루오로메 틸-벤질)- 메틸 -아민
MeOH(60 ml) 중의 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(3.5 g, 0.010 mol)의 교반된 용액에, 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(2.10 g, 0.0109 mol)를 첨가하였다. 그 다음, MeOH(15 mL) 및 AcOH(0.1 mL) 중의 NaBH3CN(0.79 g, 0.012 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축하고, EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄 1:4)로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물 3.31 g(62%)을 수득하였다.
e) [(3 RS ,4 SR )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아민
RT에서 CH3CN(45 mL) 중의 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민(3.30 g, 6.45 mmol)의 교반된 용액에, 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로폼에이트(1.30 mL, 9.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 AcOH(10 mL)에 용해시키고, 아연 분진(1.0 g)을 3시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc 중에 희석시키고, 유기상을 NaHCO3의 수용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 무색 오일의 표제 화합물 1.43 g(53%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 421.0 (M+H+).
피롤리딘 VIII -2
[(3 RS ,4 SR )-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아민
Figure pct00018
a) (3 SR ,4 RS )-1-벤질-3-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-4-나이트로- 피롤리딘
0℃에서 CH2Cl2(5 mL) 중의 1-클로로-2-플루오로-4-((E)-2-나이트로-비닐)-벤젠(0.68 g, 3.37 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(30 μL)의 교반된 용액에, CH2Cl2(5 mL) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(1.00 g, 4.2 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 상기 용액을 추가로 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음, 이것을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H 1:4)로 정제하여, 무색 오일의 표제 화합물 0.78 g(55%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 335.2 (M+H+).
b) (3 RS ,4 SR )-1-벤질-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 일아민
EtOAc(15 ml) 중의 (3SR,4RS)-1-벤질-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-나이트로-피롤리딘(0.78 g, 2.33 mmol)의 교반된 용액에, SiCl2·2H2O(2.63 g, 11.6 mmol)을 나누어 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하고, RT로 냉각하고, NaHCO3(500 mL)의 포화 수용액을 첨가하였다. 염을 여과해내고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 그 다음, 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH: 95/5)에 의해 정제하여 밝은 갈색 오일의 표제 화합물 0.46 g(65%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 305.1 (M+H+).
c) [(3 RS ,4 SR )-1-벤질-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아민
THF(5 mL) 중의 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일아민(0.46 g, 1.51 mmol)의 용액에, H2O(2 mL) 중의 K2CO3(0.419 g, 3.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후, 에틸 클로로폼에이트(0.3 mL, 3.0 mmol)를 첨가하고, 추가로 4시간 동안 RT에서 교반을 계속하였다. 그 다음, 중간체 카바메이트를 Et2O로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 하에 농축하여 점성 오일을 제공하였다. 이 오일을 THF(10 mL) 중에 흡입시키고, THF(1 M) 중의 보란 용액을 첨가하였다(6.0 mL). 그 다음, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, RT로 냉각하고, 농축 HCl(5 mL)로 조심스레 급냉시켰다. 그 다음, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, RT로 냉각하고, 진공 하에 농축하고, Et2O(10 mL)로 희석하고, NaHCO3의 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여, 무색 오일의 표제 화합물 0.34 g(70%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 319.1 (M+H+).
d) [(3 RS ,4 SR )-1-벤질-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아민
MeOH(6 ml) 중의 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(340 mg, 1.06 mmol)의 교반된 용액에, 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(230 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, MeOH(1.5 mL) 및 AcOH(0.01 mL) 중의 NaBH3CN(85 g, 1.3 mol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축하고, EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄 1:4)로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물 145 mg(28%)을 수득하였다.
e) [(3 RS ,4 SR )-4-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-(3- 플루오로 -4-트 라이플루오로메 틸-벤질)- 메틸 -아민
RT에서 CH3CN(2 mL) 중의 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민(145 mg, 0.29 mmol)의 교반된 용액에, 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로폼에이트(0.06 mL, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 AcOH(3 mL)에 용해시키고, 아연 분진(601 mg)을 3시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc 중에 희석시키고, 유기상을 NaHCO3의 수용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 무색 오일의 표제 화합물 80 mg(67%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 405.3 (M+H+).
피롤리딘 VIII -3
[(3 RS ,4 SR )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -(4- 트라이플루오로메틸 -벤질)-아민
Figure pct00019
a) [(3 RS ,4 SR )-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -(4- 트라이플루오로메틸 -벤질)-아민
THF(6 mL) 중의 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(0.35 g, 1.04 mmol)의 교반된 용액에, 1-브로모메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠(0.27 g, 1.15 mmol) 및 Et3N(0.148 ml, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄 1:4)로 정제하여, 무색 오일의 표제 화합물 130 mg(29%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 492.9 (M+H+).
b) [(3 RS ,4 SR )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -(4- 트라이플루오로메틸 -벤질)-아민
RT에서 CH3CN(5 ml) 중의 (3SR,4RS)-1-벤질-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-나이트로-피롤리딘(160 mg, 0.32 mmol)의 교반된 용액에, 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로폼에이트(0.070 ml, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 AcOH(3 mL)에 용해시키고, 아연 분진(80 mg)을 1시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc 중에 희석시키고, 유기상을 NaHCO3의 수용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH: 9/1)로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물 85 mg(65%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 403.4 (M+H+).
피롤리딘 VIII -4
[(3 RS ,4 SR )-4-(3- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아민
Figure pct00020
a) (3 SR ,4 RS )-1-벤질-3-(3- 클로로 - 페닐 )-4-나이트로- 피롤리딘
0℃에서 CH2Cl2(40 mL) 중의 1-클로로-3((E)-2-나이트로-비닐)-벤젠(0.68 g, 3.37 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.21 mL)의 교반된 용액에, CH2Cl2(40 mL) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(9.69 g, 41 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 상기 용액을 추가로 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음, 이것을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H 1:4)로 정제하여, 무색 오일의 표제 화합물 6.30 g(73%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 317.1 (M+H+).
b) (3 RS ,4 SR )-1-벤질-4-(3- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 일아민
EtOAc(150 mL) 중의 (3SR,4RS)-1-벤질-3-(3-클로로-페닐)-4-나이트로-피롤리딘(6.30 g, 19.8 mmol)의 교반된 용액에, SnCl2·2H2O(22.43 g, 99 mmol)을 나누어 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 하에 가열하고, RT로 냉각하고, NaHCO3(500 mL)의 포화 수용액을 첨가하였다. 염을 여과해내고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 그 다음, 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 진공 하에서 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH: 95/5)는 밝은 황색 오일의 표제 화합물 4.47 g(78%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 287.0 (M+H+).
c) [(3 RS ,4 SR )-1-벤질-4-(3- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아민
THF(50 mL) 중의 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민(4.47 g, 16.0 mmol)의 용액에, H2O(35 mL) 중의 K2CO3(4.31 g, 31 mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후, 에틸 클로로폼에이트(2.97 mL, 31 mmol)를 첨가하고, 추가로 4시간 동안 RT에서 교반을 계속하였다. 그 다음, 중간체 카바메이트를 Et2O로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 하에 농축하여 점성 오일을 제공하였다. 이 오일을 THF(10 mL) 중에 흡입시키고, THF(1 M) 중의 보란 용액을 첨가하였다(62 mL). 그 다음, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, RT로 냉각하고, 농축 HCl(5 mL)로 조심스레 급냉시켰다. 그 다음, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, RT로 냉각하고, 진공 하에 농축하고, Et2O(50 mL)로 희석하고, NaHCO3의 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여, 무색 오일의 표제 화합물 2.68 g(57%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 301.2 (M+H+).
d) [(3 RS ,4 SR )-1-벤질-4-(3- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아민
THF(70 mL) 중의 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(2.20 g, 7.31 mmol)의 교반된 용액에, 4-브로모메틸-2-플루오로-1-트라이플루오로메틸-벤젠(2.25 g, 8.75 mmol) 및 Et3N(1.21 ml, 8.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축하고, EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄 1:3)로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다.
e) [(3 RS ,4 SR )-4-(3- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아민
RT에서 CH3CN(28 mL) 중의 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민(2.0 g, 4.19 mmol)의 교반된 용액에, 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로폼에이트(0.85 mL, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 AcOH(25 mL)에 용해시키고, 아연 분진(800 mg)을 3시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc 중에 희석시키고, 유기상을 NaHCO3의 수용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 밝은 갈색 오일의 표제 화합물 0.90 g(44%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 387.2 (M+H+).
피롤리딘 VIII -5
[(3 RS ,4 SR )-4-(3- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -(4- 트라이플루오로메틸 -벤질)-아민
Figure pct00021
a) [(3 RS ,4 SR )-1-벤질-4-(3- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -(4- 트라이플루오로메틸 -벤질)-아민
THF(15 mL) 중의 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(0.46 g, 1.59 mmol)의 교반된 용액에, 1-브로모메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠(0.44 g, 1.86 mmol) 및 Et3N(0.155 ml, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄 1:4)로 정제하여, 무색 오일의 표제 화합물 500 mg(71%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 459.3 (M+H+).
b) [(3 RS ,4 SR )-4-(3- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -(4- 트라이플루오로메틸 -벤질)-아민
RT에서 CH3CN(7 mL) 중의 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아민(500 mg, 1.09 mmol)의 교반된 용액에, 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로폼에이트(0.22 mL, 1.63 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 AcOH(5 mL)에 용해시키고, 아연 분진(200 mg)을 1시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc 중에 희석시키고, 유기상을 NaHCO3의 수용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH: 9/1)로 정제하여 무색 오일의 표제 화합물 305 mg(76%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 369.2 (M+H+).
화학식 XII 의 피롤리딘 중간체의 제조 과정
피롤리딘 XII -1
(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)-((3 RS ,4 SR )-3- 메틸아미노 -4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00022
a) (3 RS ,4 SR )-1-벤질-3-나이트로-4- 페닐 - 피롤리딘
CH2Cl2(10 mL) 중의 ((E)-2-나이트로-비닐)-벤젠(0.30 g, 2.02 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.17 mL, 0.2 mmol)의 교반된 용액에, CH2Cl2(15 mL) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(0.50 g, 2.02 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 상기 용액을 추가로 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음, 이것을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H 1:6)로 정제하여, 무색 오일의 표제 화합물 0.38 g(68%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 283 (M+H+).
b) (3 RS ,4 SR )-1-벤질-4- 페닐 - 피롤리딘 -3- 일아민
EtOAc(50 mL) 중의 (3RS,4SR)-1-벤질-3-나이트로-4-페닐-피롤리딘(1.0 g, 3.54 mmol)의 교반된 용액에, SnCl2·2H2O(3.99 g, 17.70 mmol)을 1회분으로 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하고, RT로 냉각하고, NaHCO3(100 mL)의 포화 수용액을 첨가하였다. 염을 여과해내고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 그 다음, 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 진공 하에서 농축시켜 밝은 황색 오일의 (3RS,4SR)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-일아민 0.72 g(80%)을 수득하였다. 그 다음, 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) ((3 RS ,4 SR )-1-벤질-4- 페닐 - 피롤리딘 -3-일)- 메틸 -아민
THF(5 mL) 중의 (3RS,4SR)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-일아민(0.25 g, 1.0 mmol)의 용액에, H2O(2 mL) 중의 K2CO3(0.25 g, 1.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후, 에틸 클로로폼에이트(0.119 g, 1.1 mmol)를 첨가하고, 추가로 4시간 동안 RT에서 교반을 계속하였다. 그 다음, 중간체 카바메이트를 Et2O로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 하에 농축하여 점성 오일을 제공하였다. 이 오일을 THF(5 mL) 중에 흡입시키고, THF(1 M) 중의 보란 용액을 첨가하였다(3.5 mL). 그 다음, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, RT로 냉각하고, 농축 HCl(0.5 mL)로 조심스레 급냉시켰다. 그 다음, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, RT로 냉각하고, 진공 하에 농축하고, Et2O(20 mL)로 희석하고, NaHCO3의 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여, 무색 오일의 rac-((3S,4R)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-일)-메틸-아민 0.21 g(82%)을 수득하였다.
d) ((3 RS ,4 SR )-1-벤질-4- 페닐 - 피롤리딘 -3-일)- 메틸 -카밤산 3급-부틸 에스터
CH2Cl2(20 mL) 중의 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(2.00 g, 7.55 mmol)의 교반된 용액에, Et2N(1.80 mL, 15.1 mmol), DMAP(81 mg, 0.66 mmol) 및 (Boc)2O(1.75 g, 8.02 mmol)을 첨가하였다. RT에서 1시간 후, 유기상을 H2O로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 3/1)는 황색 오일의 표제 화합물 2.04 g(74%)을 수득하였다.
e) 메틸 -((3 RS ,4 SR )-4- 페닐 - 피롤리딘 -3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터
RT에서 MeOH(20 mL) 중의 ((3RS,4SR)-1-벤질-4-페닐-피롤리딘-3-일)-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(2.03 g, 5.56 mmol)의 교반된 용액에, 암모늄 폼에이트(1.60 g, 25.4 mmol) 및 차콜(charcoal) 상의 팔라듐(0.40 g, 10%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 9/1)로 정제하여 왁스형 고체의 표제 화합물 0.57 g(41%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 277.1 (M+H+).
e) [(3 RS ,4 SR )-1-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-카본일)-4- 페닐 - 피롤리딘 -3-일]-메틸- 카밤산 3급-부틸 에스터
우레아를 제조하기 위한 일반 절차 II를 사용하여 , 메틸-((3RS,4SR)-4-페닐-피롤리딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터 및 4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일 클로라이드로부터 백색 고체의 표제 화합물 640 mg을 수득하였다. ES-MS m/e: 467.3 (M+H+).
4- 메탄설폰일 -피페라진-1-카본일 클로라이드:
0℃에서 CH2Cl2(30 mL) 중의 카본산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스젠)(1.81 g, 6.09 mmol)의 교반된 용액에, CH2Cl2(5 mL) 중의 1-메탄설폰일-피페라진(2.0 g, 12.2 mmol)과 피리딘(1.08 mL, 13.4 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 RT로 증가시키고, 밤새 교반을 계속하였다. 유기상을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물 2.20 g(79%)을 수득하였다.
f) (4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)-((3 RS ,4 SR )-3- 메틸아미노 -4- 페닐 -피롤리딘-1-일)- 메탄온
CH2Cl2(10 mL) 중의 [(3RS,4SR)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-4-페닐-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(640 mg, 1.37 mmol)의 교반된 용액에, TFA(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하고, pH = 8이 될 때까지 수성 NaHCO3를 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조하였다. 진공 하에 농축시켜 백색 고체의 표제 화합물 500 mg(99%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 367.1 (M+H+).
피롤리딘 XII -2
[(3 SR ,4 RS )-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일]-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00023
a) (3 SR ,4 SR )-1-벤질-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-나이트로- 피롤리딘
0℃에서 CH2Cl2(150 mL) 중의 1-클로로-4((E)-2-나이트로-비닐)-벤젠(4.97 g, 27.1 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.31 mg, 2.7 mmol)의 교반된 용액에, CH2Cl2(100 mL) 중의 N-(메톡시메틸)-N-(페닐메틸)-N-(트라이메틸실릴)메틸아민(6.70 g, 28.2 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 상기 용액을 추가로 48시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음, 이것을 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H 1:4)로 정제하여, 무색 오일의 표제 화합물 6.75 g(79%)을 수득하였다.
b) (3 RS ,4 SR )-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3- 일아민
THF(3 mL) 중의 아연 분말(0.25 g, 3.78 mmol)의 현탁액에, 티타늄(IV) 클로라이드(0.36 g, 1.89 mmol)를 적가하였다. 이 용액을 1시간 동안 68℃에서 가열한 다음, RT로 냉각한 후, THF(2 mL) 중의 (3SR,4RS)-1-벤질-3-(4-클로로-페닐)-4-나이트로-피롤리딘(0.20 g, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 밤새 환류 하에 교반하였다. 반응물을 RT로 냉각하고, Et2O(300 mL)로 희석하고, NaHCO3의 수용액으로 세척하고, 유기상을 Na2SO4로 건조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH, 9:1)는 밝은 황색 오일의 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민 0.10 g(57%)을 수득하였다.
c) [(3 RS ,4 SR )-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아민
THF(20 mL) 중의 (3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일아민(1.86 g, 6.51 mmol)의 용액에, H2O(15 mL) 중의 K2CO3(1.80 g, 13.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 후, 에틸 클로로폼에이트(0.68 mL, 7.16 mmol)를 첨가하고, 추가로 4시간 동안 RT에서 교반을 계속하였다. 그 다음, 중간체 카바메이트를 Et2O로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 하에 농축하여 점성 오일을 제공하였다. 이 오일을 THF(20 mL) 중에 흡입시키고, THF(1 M) 중의 보란 용액을 첨가하였다(26 mL). 그 다음, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하고, RT로 냉각하고, 농축 HCl(5 mL)로 조심스레 급냉시켰다. 그 다음, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하고, RT로 냉각하고, 진공 하에 농축하고, Et2O(100 mL)로 희석하고, NaHCO3의 수용액으로 중화시켰다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여, 무색 오일의 rac-[(3S,4R)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민 1.51 g(77%)을 수득하였다.
d) [(3 RS ,4 SR )-1-벤질-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 3급-부틸 에스터
CH2Cl2(25 mL) 중의 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(2.75 g, 9.14 mmol)의 교반된 용액에, Et2N(2.50 mL, 18.2 mmol), DMAP(112 mg, 0.91 mmol) 및 (Boc)2O(2.39 g, 10.95 mmol)을 첨가하였다. RT에서 1시간 후, 유기상을 H2O로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 3/1)는 황색 오일의 표제 화합물 2.60 g(71%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 401.3 (M+H+).
e) [(3 RS ,4 SR )-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -카밤산 3급-부틸 에스터
RT에서 톨루엔(30 mL) 중의 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(1.30 g, 3.20 mmol)의 교반된 용액에, 1-클로로에틸 클로로폼에이트(0.53 mL, 4.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 MeOH(30 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
e) [(3 RS ,4 SR )-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
우레아를 제조하기 위한 일반 절차 II를 사용하여, 765 mg의 [(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 및 4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일 클로라이드로부터 백색 고체의 표제 화합물 871 mg을 수득하였다. ES-MS m/e: 501.43 (M+H+).
f) [(3 SR ,4 RS )-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일]-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
CH2Cl2(8 mL) 중의 [(3RS,4SR)-4-(4-클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(860 mg, 1.72 mmol)의 교반된 용액에, TFA(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하고, pH = 8이 될 때까지 수성 NaHCO3를 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조하였다. 진공 하에 농축시켜 백색 고체의 표제 화합물 680 mg(98%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 401.3 (M+H+).
피롤리딘 XII -3
[(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일]-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00024
a) [(3 RS ,4 SR )-1-벤질-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
CH2Cl2(10 mL) 중의 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민(1.00 g, 2.98 mmol)의 교반된 용액에, Et2N(0.83 mL, 5.96 mmol), DMAP(73 mg, 0.59 mmol) 및 (Boc)2O(1.43 g, 6.55 mmol)을 첨가하였다. RT에서 1시간 후, 유기상을 H2O로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc: 3/1)는 황색 오일의 표제 화합물 0.93 g(71%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 435.3 (M+H+).
b) [(3 RS ,4 SR )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
RT에서 CH3CN(10 mL) 중의 [(3RS,4SR)-1-벤질-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(928 mg, 2.13 mmol)의 교반된 용액에, 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로폼에이트(0.45 mL, 2.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 RT에서 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔사를 AcOH(5 mL)에 용해시키고, 아연 분진(400 mg)을 1시간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc 중에 희석시키고, 유기상을 NaHCO3의 수용액으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하여 밝은 황색 오일의 표제 화합물 415 mg(98%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 345.2 (M+H+).
c) [(3 RS ,4 SR )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
우레아를 제조하기 위한 일반 절차 II를 사용하여, 133 mg의 표제 화합물을 [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 및 4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일 클로라이드로부터 백색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e: 535.1 (M+H+).
d) [(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일]-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
CH2Cl2(5 mL) 중의 [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(130mg, 0.24 mmol)의 교반된 용액에, TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 RT에서 교반하고, pH = 8이 될 때까지 수성 NaHCO3를 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조하였다. 진공 하에 농축시켜 밝은 황색 오일의 표제 화합물 100 mg(93%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 435.8 (M+H+).
피롤리딘 XII -4
[(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일]-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]- 메탄온
Figure pct00025
a) {(3 RS ,4 SR )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-[1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]- 피롤리딘 -3-일}- 메틸 - 카밤산 3급-부틸 에스터
아마이드를 제조하기 위한 일반 절차 I를 사용하여, 3.06 g의 표제 화합물을 [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터 및 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산으로부터 밝은 갈색 포움(foam)으로서 수득하였다. ES-MS m/e: 538.3 (M+H+).
1-(1- 메틸 -사이클로프로판카본일)-피페리딘-4- 카복실산 :
제 1 단계: 아마이드를 제조하기 위한 일반 절차 I를 사용하여, 2.60 g의 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산에틸 에스터를 1.89 g의 피레리딘-4-카복실산 에틸 에스터 및 1.40 g의 1-메틸-사이클로프로판카복실산으로부터 밝은 황색 오일로서 수득하였다. ES-MS m/e: 240.3 (M+H+). 제 2 단계; THF, EtOH, H2O(50 mL, 1/1/1) 중의 1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카복실산에틸 에스터(2.60 g, 0.011 mmol)의 교반된 용액에, LiOH·H2O(686 mg, 16.3 mmol)을 첨가하였다. RT에서 2시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 조질 잔사를 CH2Cl2 중에 희석시키고 수성 HCl(1 N)을 pH = 2가 될 때까지 첨가하였다. 유기상을 수집하고, Na2SO4로 건조하고, 진공 하에 농축시켜 백색 분말의 표제 화합물 1.98 g(86%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 212.1 (M+H+).
b) [(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4- 메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]- 메탄온
CH2Cl2(30 mL) 중의 {(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-카본일]-피롤리딘-3-일}-메틸-카밤산 3급-부틸 에스터(3.02 g, 5.61 mmol)의 교반된 용액에, TFA(4.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 RT에서 교반하고, pH = 8이 될 때까지 수성 NaHCO3를 첨가하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 결합된 유기상을 Na2SO4로 건조하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, H/EtOAc/MeOH, 50:50:0 내지 0:90:10)로 정제하여 밝은 갈색 오일의 표제 화합물 1.79 g(73%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 338.3 (M+H+).
화학식 XIII 의 피롤리딘 중간체의 제조 과정
피롤리딘 XIII -1
(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-카본일 클로라이드
Figure pct00026
-78℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 카본산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스젠)(37 mg, 0.125 mmol)의 교반된 용액에, CH2Cl2(5 mL) 중의 [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민(중간체 VIII-1)(130 mg, 0.31 mmol)과 피리딘(0.05 ml, 0.68 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 RT로 증가시키고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 유기상을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/Hx 1:2)로 정제하여 밝은 황색 오일의 표제 화합물 83 mg(55%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 483.0 (M+H+).
화학식 XIV 의 피롤리딘 중간체의 제조 과정
피롤리딘 XIV -1
2- 브로모 -1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}- 에탄온
Figure pct00027
RT에서 THF(15 mL) 중의 브로모-아세틸 클로라이드(0.146 mL, 1.75 mmol)의 교반된 용액에, THF(10 mL) 중의 [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민(중간체 VIII-1, 0.70 g, 1.66 mmol) 및 트라이에틸 아민(0.25 ml, 1.83 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, NaHCO3의 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/Hx 1:1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물 0.63 g(70%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 542.6 (M+H+).
화학식 XV 의 피롤리딘 중간체의 제조 과정
피롤리딘 XV -1
5- 브로모 -1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-펜탄-1-온
Figure pct00028
RT에서 THF(10 mL) 중의 5-브로모-펜탄오일 클로라이드(0.167 ml, 1.25 mmol)의 교반된 용액에, THF(5 mL) 중의 [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민(중간체 VIII-1, 0.50 g, 1.19 mmol) 및 트라이에틸 아민(0.18 ml, 1.30 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, NaHCO3의 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/Hx 1:1)로 정제하여 백색 고체의 표제 화합물 0.58 g(83%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 584.4 (M+H+).
화학식 XVI 의 피롤리딘 중간체의 제조 과정
피롤리딘 XVI -1
(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3- 클로로 -프로필 에스터
Figure pct00029
RT에서 THF(5 mL) 중의 3-클로로프로필 클로로폼에이트(0.058 ml, 0.47 mmol)의 교반된 용액에, THF(2 mL) 중의 [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민(중간체 VIII-1, 0.187 g, 0.44 mmol) 및 트라이에틸 아민(0.068 ml, 0.48 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고, NaHCO3의 수용액을 첨가하여 급냉시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 진공 하에 농축하여 밝은 황색 오일의 표제 화합물 0.25 g(99%)을 수득하였다. ES-MS m/e: 542.7 (M+H+).
실시예 1
{(3 RS ,4 SR )-3-[(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00030
일반 절차 IV에 따른 알킬화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온( XII -1),
- 친전자체: 1-브로모메틸-3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤젠(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 593.4 (M+H+).
실시예 2
{(3 RS ,4 SR )-3-[(3- 클로로 -벤질)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00031
일반 절차 IV에 따른 알킬화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온( XII -1),
- 친전자체: 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 491.3 (M+H+).
실시예 3
{(3 RS ,4 SR )-3-[(3,5- 다이메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일}-(4-메 탄설폰 일-피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00032
일반 절차 IV에 따른 알킬화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온( XII -1),
- 친전자체: 1-브로모메틸-3,5-다이메틸-벤젠(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 485.4 (M+H+).
실시예 4
{(3 RS ,4 SR )-3-[(3,5- 다이플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00033
일반 절차 IV에 따른 알킬화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온( XII -1),
- 친전자체: 1-브로모메틸-3,5-다이플루오로-벤젠(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 493.3 (M+H+).
실시예 5
{(3 RS ,4 SR )-3-[(2- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00034
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온( XII -1),
- 알데하이드: 2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 543.4 (M+H+).
실시예 6
{(3 RS ,4 SR )-3-[(3,4- 다이클로로 -벤질)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일}-(4-메 탄설폰 일-피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00035
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온( XII -1),
- 알데하이드: 3,4-다이클로로-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 525.3 (M+H+).
실시예 7
{(3 RS ,4 SR )-3-[(4- 클로로 -3- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 -피롤리딘-1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00036
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온( XII -1),
- 알데하이드: 4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 593.4 (M+H+).
실시예 8
{(3 RS ,4 SR )-3-[(5- 클로로 -2- 플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00037
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온( XII -1),
- 알데하이드: 5-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 543.3 (M+H+).
실시예 9
(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)-{(3 RS ,4 SR )-3-[(2- 메톡시 -5- 트라이플루오로메톡시 -벤질)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일}- 메탄온
Figure pct00038
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온( XII -1),
- 알데하이드: 2-메톡시-5-트라이플루오로메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 571.3 (M+H+).
실시예 10
{(3 RS ,4 SR )-3-[(4- 플루오로 -3- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00039
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온( XII -1),
- 알데하이드: 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 543.3 (M+H+).
실시예 11
{(3 RS ,4 SR )-3-[(2- 클로로 -5- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 -피롤리딘-1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00040
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온( XII -1),
- 알데하이드: 2-클로로-5-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 559.3 (M+H+).
실시예 12
{(3 RS ,4 SR )-3-[(4- 플루오로 -3- 메톡시 -벤질)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00041
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온( XII -1),
- 알데하이드: 4-플루오로-3-메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 505.3 (M+H+).
실시예 13
(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)-{(3 RS ,4 SR )-3-[ 메틸 -(3- 트라이플루오로메톡시 -벤질)-아미노]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일}- 메탄온
Figure pct00042
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온 ( XII -1),
- 알데하이드: 3-트라이플루오로메톡시-벤즈알데하이드 (상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 541.4 (M+H+).
실시예 14
(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)-{(3 RS ,4 SR )-3-[ 메틸 -(4-티오펜-2-일-벤질)-아미노]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일}- 메탄온
Figure pct00043
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온( XII -1),
- 알데하이드: 4-티오펜-2-일-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 539.4 (M+H+).
실시예 15
{(3 RS ,4 SR )-3-[(4- 이미다졸 -1-일-벤질)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일}-(4-메 탄설 폰일-피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00044
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온(XII -1),
- 알데하이드: 4-이미다졸-1-일-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 523.5 (M+H+).
실시예 16
{(3 RS ,4 SR )-3-[(2- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00045
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온(XII -1),
- 알데하이드: 2-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 543.3 (M+H+).
실시예 17
{(3 RS ,4 SR )-3-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00046
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온(XII -1),
- 알데하이드: 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 543.5 (M+H+).
실시예 18
[(3 RS ,4 SR )-3-(벤질- 메틸 -아미노)-4- 페닐 - 피롤리딘 -1-일]-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00047
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: (4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-((3RS,4SR)-3-메틸아미노-4-페닐-피롤리딘-1-일)-메탄온(XII -1),
- 알데하이드: 벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 457.5 (M+H+).
실시예 19
{(3 SR ,4 RS )-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[(3,4- 다이클로로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00048
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -2),
- 알데하이드: 3,4-다이클로로-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 561.1 (M+H+).
실시예 20
{(3 SR ,4 RS )-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[(4- 클로로 -3- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00049
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -2),
- 알데하이드: 4-클로로-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 593.81 (M+H+).
실시예 21
{(3 SR ,4 RS )-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[ 메틸 -(4- 트라이플루오로메틸 -벤질)-아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00050
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -2),
- 알데하이드: 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 559.3 (M+H+).
실시예 22
{(3 SR ,4 RS )-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[(4- 플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00051
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -2),
- 알데하이드: 4-플루오로-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 509.2(M+H+).
실시예 23
[(3 RS ,4 SR )-3-[(4- 클로로 -벤질)- 메틸 -아미노]-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -1-일]-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00052
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -2),
- 알데하이드: 4-클로로-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 525.3 (M+H+).
실시예 24
{(3 SR ,4 RS )-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[ 메틸 -(4- 트라이플루오로메톡시 -벤질)-아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00053
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -2),
- 알데하이드: 4-트라이플루오로메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 575.3 (M+H+).
실시예 25
{(3 SR ,4 RS )-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[(4- 다이클로로메톡시 -벤질)- 메틸 -아미노]-피롤리딘-1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00054
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -2),
- 알데하이드: 4-다이클로로메톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 557.1 (M+H+).
실시예 26
4-({[(3 RS ,4 SR )-4-(4- 클로로 - 페닐 )-1-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )- 벤조나이트릴
Figure pct00055
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -2),
- 알데하이드: 4-Formyl-벤조나이트릴(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 516.3 (M+H+).
실시예 27
[(3 RS ,4 SR )-3-( 바이페닐 -4- 일메틸 - 메틸 -아미노)-4-(4- 클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -1-일]-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00056
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -2),
- 알데하이드: 바이페닐-4-carb알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 567.4 (M+H+).
실시예 28
((3 SR ,4 RS )-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-{ 메틸 -[4-(1,1,2,2- 테트라플루오로 - 에톡시 )-벤질]-아미노}- 피롤리딘 -1-일)-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00057
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -2),
- 알데하이드: 4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 607.3 (M+H+).
실시예 29
[(3 RS ,4 SR )-3-[(4- 클로로 -3- 플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]-4-(4- 클로로 - 페닐 )-피 롤리딘 -1-일]-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00058
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -2),
- 알데하이드: 4-클로로-3-플루오로-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 543.2 (M+H+).
실시예 30
{(3 SR ,4 RS )-3-(4- 클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)-메틸-아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00059
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -2),
- 알데하이드: 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 577.3 (M+H+).
실시예 31
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00060
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -3),
- 알데하이드: 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 611.2 (M+H+).
실시예 32
[(3 RS ,4 SR )-3-[(3,4- 다이클로로 -벤질)- 메틸 -아미노]-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -1-일]-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00061
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -3),
- 알데하이드: 3,4-다이클로로-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 595.2 (M+H+).
실시예 33
[(3 RS ,4 SR )-3-[(4- 클로로 -벤질)- 메틸 -아미노]-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )- 피롤리딘 -1-일]-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00062
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -3),
- 알데하이드: 4-클로로-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 561.1 (M+H+).
실시예 34
4-({[(3 RS ,4 SR )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )- 벤조나이트릴
Figure pct00063
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -3),
- 알데하이드: 4-Formyl-벤조나이트릴(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 550.3 (M+H+).
실시예 35
1-[4-({[(3 RS ,4 SR )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-카본일)- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )- 페닐 ]- 에탄온
Figure pct00064
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -3),
- 알데하이드: 4-Acetyl-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 567.3 (M+H+).
실시예 36
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3,4- 다이플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00065
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -3),
- 알데하이드: 3,4-다이플루오로-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 561.3 (M+H+).
실시예 37
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(2,3- 다이하이드로 - 벤조퓨란 -6- 일메틸 )- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00066
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -3),
- 알데하이드: 2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-카브알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 567.3 (M+H+).
실시예 38
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00067
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -3),
- 알데하이드: 3-플루오로-5-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 611.2 (M+H+).
실시예 39
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3,5- 다이플루오로 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00068
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -3),
- 알데하이드: 3,5-다이플루오로-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 561.2 (M+H+).
실시예 40
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(4-에틸-벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00069
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -3),
- 알데하이드: 4-에틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 553.2 (M+H+).
실시예 41
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3,4- 다이메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]-피롤리딘-1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00070
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -3),
- 알데하이드: 3,4-다이메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 553.2 (M+H+).
실시예 42
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(4- 아이소프로필 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00071
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -3),
- 알데하이드: 4-아이소프로필-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 567.3 (M+H+).
실시예 43
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(4- 플루오로 -3- 메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00072
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -3),
- 알데하이드: 4-플루오로-3-메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 557.2 (M+H+).
실시예 44
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(4- 에톡시 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00073
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -3),
- 알데하이드: 4-에톡시-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 559.2 (M+H+).
실시예 45
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(4- 다이메틸아미노 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00074
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온(XII -3),
- 알데하이드: 4-다이메틸아미노-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 568.2 (M+H+).
실시예 46
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(1H-인돌-5- 일메틸 )- 메틸 -아미노]-피롤리딘-1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00075
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온( XII -3),
- 알데하이드: 1H-인돌-5-카브알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 564.4 (M+H+).
실시예 47
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(1H-인돌-6- 일메틸 )- 메틸 -아미노]-피롤리딘-1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00076
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온( XII -3),
- 알데하이드: 1H-인돌-6-카브알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 564.4 (M+H+).
실시예 48
(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카복실산 (2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
Figure pct00077
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 2-아미노-에탄올(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 508.2 (M+H+).
실시예 49
(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카복실산 (3- 하이드록시 -프로필)- 아마이드
Figure pct00078
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 3-아미노-프로판-1-올(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 522.3 (M+H+).
실시예 50
(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카복실산 (2- 하이드록시 -에틸)- 메틸 - 아마이드
Figure pct00079
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 2-메틸아미노-에탄올(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 522.3 (M+H+).
실시예 51
1-(4-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 에탄온
Figure pct00080
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 1-피페라진-1-일-에탄온(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 575.3 (M+H+).
실시예 52
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}- 모폴린 -4-일- 메탄온
Figure pct00081
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 모폴린(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 534.2 (M+H+).
실시예 53
(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카복실산 다이메틸아마이드
Figure pct00082
일반 절차 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -1),
- 카밤오일 클로라이드: N,N-다이메틸 카밤오일 클로라이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 492.3 (M+H+).
실시예 54
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}- 에탄온
Figure pct00083
일반 절차 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -1),
- 산 클로라이드: 아세틸 클로라이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 463.2 (M+H+).
실시예 55
(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카복실산 에틸 에스터
Figure pct00084
일반 절차 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -1),
- 클로로폼에이트: 에틸 클로로폼에이트(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 493.2 (M+H+).
실시예 56
4-({[(3 RS ,4 SR )-4-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-1-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1- 카보닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 메틸 -아미노}- 메틸 )-2- 플루오로 - 벤조나이트릴
Figure pct00085
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온( XII -3),
- 알데하이드: 2-플루오로-4-폼일-벤조나이트릴(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 568.2 (M+H+).
실시예 57
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-((R)-3- 다이메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00086
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 다이메틸-(R)-피롤리딘-3-일-아민(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 561.1 (M+H+).
실시예 58
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-((S)-3- 다이메틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00087
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 다이메틸-(S)-피롤리딘-3-일-아민(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 561.2 (M+H+).
실시예 59
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-((S)-4- 메탄설폰일 -3- 메틸 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00088
일반 절차 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -1),
- 카밤오일 클로라이드: (S)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-카보닐 클로라이드,
ES-MS m/e: 625.2 (M+H+).
(S)-4- 메탄설폰일 -3- 메틸 -피페라진-1- 카보닐 클로라이드:
제 1 단계: 0℃에서, CH2Cl2(25 mL) 중의 (S)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(2.38 g, 12 mmol)(상업적으로 입수가능)의 교반된 용액에, 피리딘(1.91 mL, 24 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(0.92 mL, 12 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 계속 교반하고, 이 반응물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 CH2Cl2(20 mL)에 용해시키고, TFA(4 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 휘발 성분을 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, NaHCO3 수용액으로 세척하였다(pH 8이 될 때까지). 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 연황색 오일로서 0.83 g(39%)의 (s)-1-메탄설폰일-2-메틸-피페라진을 수득하였다.
제 2 단계: -78 ℃에서, CH2Cl2(10 mL) 중의 카본산 다이트라이클로로메틸 에스터(트라이포스젠)(560 mg, 1.88 mmol)의 교반된 용액에, CH2Cl2(10 mL) 중의 (S)-1-메탄설폰일-2-메틸-피페라진(838 mg, 4.70 mmol) 및 피리딘(0.74 mL, 9.4 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 RT로 올리고, 밤새 계속 교반하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 이를 진공 하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 처리하여, 연황색 고체로서 0.70 g(62 %)의 (S)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-카보닐 클로라이드를 수득하였다.
실시예 60
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-((R)-4- 메탄설폰일 -3- 메틸 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00089
일반 절차 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -1),
- 카밤오일 클로라이드: (R)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-카보닐 클로라이드,
ES-MS m/e: 625.2 (M+H+).
(R)-4- 메탄설폰일 -3- 메틸 -피페라진-1- 카보닐 클로라이드:
제 1 단계: 0℃에서, CH2Cl2(80 mL) 중의 (R)-3-메틸-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(8.78 g, 44 mmol)(상업적으로 입수가능)의 교반된 용액에 Et3N(12.15 mL, 88 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(5.09 mL, 66 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 계속 교반하고, 이 반응물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 CH2Cl2(50 mL)에 용해시키고, TFA(15 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 휘발 성분을 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고, NaHCO3 수용액으로 세척하였다(pH 8이 될 때까지). 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 하에 농축하여, 연황색 오일로서 2.63 g(34%)의 (R)-1-메탄설폰일-2-메틸-피페라진을 수득하였다.
제 2 단계: -78 ℃에서, CH2Cl2(20 mL) 중의 카본산 다이트라이클로로메틸 에스 (트라이포스젠)(1.17 g, 3.95 mmol)의 교반된 용액에, CH2Cl2(20 mL) 중의 (R)-1-메탄설폰일-2-메틸-피페라진(1.76 g, 9.9 mmol) 및 피리딘(1.60 mL, 20 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 RT로 올리고, 밤새 계속 교반하였다. 유기 상을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 이를 진공 하에 농축하고, 플래시 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/H, 1:1)로 처리하여, 연황색 고체로서 1.70 g(71 %)의 (R)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-카보닐 클로라이드를 수득하였다.
실시예 61
2-(4-3급-부틸- 페녹시 )-1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}- 에탄온
Figure pct00090
일반 절차 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -1),
- 카복실산: (4-3급-부틸-페녹시)-아세트산(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 611.2 (M+H+).
실시예 62
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-5- 모폴린 -4-일-펜탄-1-온
Figure pct00091
일반 절차 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -1),
- 카복실산: 5-모폴린-4-일-펜탄산(문헌[J. Molecular Structure 2001, 560, p.261]에 기술됨),
ES-MS m/e: 590.5 (M+H+).
실시예 63
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00092
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 2-피페라진-1-일-피리미딘(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 611.5 (M+H+).
실시예 64
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-[4-(4- 메톡시 - 페닐 )-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure pct00093
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 1-(4-메톡시-페닐)-피페라진(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 639.5 (M+H+).
실시예 65
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00094
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 1-피리딘-2-일-피페라진(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 610.5 (M+H+).
실시예 66
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-[4-(3- 하이드록시 -프로필)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure pct00095
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 3-피페라진-1-일-프로판-1-올(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 591.5 (M+H+).
실시예 67
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-[4-(2- 하이드록시 -에틸)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure pct00096
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 3-피페라진-1-일-에탄1-올(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 577.4 (M+H+).
실시예 68
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00097
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 1-피리딘-4-일-피페라진(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 610.5 (M+H+).
실시예 69
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(2,3,5,6- 테트라하이드로 -[1,2'] 바이피라진일 -4-일)- 메탄온
Figure pct00098
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피라진일(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 611.2 (M+H+).
실시예 70
2-(4-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
Figure pct00099
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 2-피페라진-1-일-벤조나이트릴(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 634.2 (M+H+).
실시예 71
2-(4-{(3S,4R)-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 니코티노나이트릴
Figure pct00100
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 2-피페라진-1-일-니코티노나이트릴(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 635.2 (M+H+).
실시예 72
4-(4-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 벤조나이트릴
Figure pct00101
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 4-피페라진-1-일-벤조나이트릴(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 634.2 (M+H+).
실시예 73
6-(4-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 니코티노나이트릴
Figure pct00102
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 6-피페라진-1-일-니코티노나이트릴(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 635.2 (M+H+).
실시예 74
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-[4-(3- 다이메틸아미노 -프로필)-피페라진-1-일]-메 탄온
Figure pct00103
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 다이메틸-(3-피페라진-1-일-프로필)-아민(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 618.2 (M+H+).
실시예 75
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-[4-(2- 다이메틸아미노 -에틸)-피페라진-1-일]-메탄온
Figure pct00104
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 다이메틸-(2-피페라진-1-일-에틸)-아민(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 604.2(M+H+).
실시예 76
4-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카보닐 }-피페라진-1- 설폰산 다이메틸아마이드
Figure pct00105
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 642.2 (M+H+).
실시예 77
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-[4-(6- 메톡시 -피리딘-2-일)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure pct00106
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 640.2 (M+H+).
실시예 78
4-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카보닐 }-피페라진-1- 카복실산 다이에틸아마이드
Figure pct00107
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 피페라진-1-카복실산 다이에틸아마이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 632.2 (M+H+).
실시예 79
3-(4-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카보닐 }-피페라진-1-일)- 프로피오나이트릴
Figure pct00108
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 3-피페라진-1-일-프로피오나이트릴(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 580.3 (M+H+).
실시예 80
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 하이드록시 -3,4,5,6- 테트라하이드로 -2H-[4,4']바 이피 리딘일-1-일)- 메탄온
Figure pct00109
일반 절차 V에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카보닐 클로라이드( XIII -1),
- 아민: 2,3,5,6-테트라하이드로-1H-[4,4']바이피리딘일-4-올(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 625.2 (M+H+).
실시예 81
{(3 SR ,4 RS )-3-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00110
일반 절차 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -2),
- 카밤오일 클로라이드: 4-메탄설폰일-피페라진-1-카보닐 클로라이드(본원의 상기 중간체 파트에서 기술됨),
ES-MS m/e: 594.7 (M+H+).
실시예 82
{(3 SR ,4 RS )-3-(4- 클로로 -3- 플루오로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -[1,4] 다이아제판 -1-일)- 메탄온
Figure pct00111
일반 절차 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -2),
- 카밤오일 클로라이드: 4-메탄설폰일-[1,4]다이아제판-1-카보닐 클로라이드(이 화합물은, 4-메탄설폰일-피페라진-1-카보닐 클로라이드의 제조와 동일한 절차를 사용하여 1-메탄설폰일-[1,4]다이아제판으로부터 제조됨),
ES-MS m/e: 625.2 (M+H+).
실시예 83
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[ 메틸 -(4- 트라이플루오로메틸 -벤질)-아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00112
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온( XII -3),
- 알데하이드: 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 592.8 (M+H+).
실시예 84
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[ 메틸 -(4- 트라이플루오로메틸 -벤질)-아미노]- 피롤리딘 -1-일}-5- 모폴린 -4-일-펜탄-1-온
Figure pct00113
일반 절차 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아민( VIII -3),
- 카복실산: 5-모폴린-4-일-펜탄산(문헌[J. Molecular Structure 2001, 560, p.261]에 기술됨),
ES-MS m/e: 573.7 (M+H+).
실시예 85
5-아미노-1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-펜탄-1-온
Figure pct00114
일반 절차 VII에 따른 친핵성 치환 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-펜탄-1-온( XV -1),
- 아민: 암모니아 수용액(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 519.9 (M+H+).
실시예 86
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-5- 메틸아미노 -펜탄-1-온
Figure pct00115
일반 절차 VII에 따른 친핵성 치환 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-펜탄-1-온( XV -1),
- 아민: 메틸 아민(THF 용액)(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 533.8 (M+H+).
실시예 87
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-5- 다이메틸아미노 -펜탄-1-온
Figure pct00116
일반 절차 VII에 따른 친핵성 치환 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-펜탄-1-온( XV -1),
- 아민: 다이메틸-아민(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 547.9 (M+H+).
실시예 88
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-5-피페라진-1-일-펜탄-1-온
Figure pct00117
일반 절차 VII에 따른 친핵성 치환 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-펜탄-1-온( XV -1),
- 아민: 피페라진(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 588.8 (M+H+).
실시예 89
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-펜탄-1-온
Figure pct00118
일반 절차 VII에 따른 친핵성 치환 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-펜탄-1-온( XV -1),
- 아민: 1-메틸-피페라진(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 602.8(M+H+).
실시예 90
4-(5-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-5-옥소- 펜틸 )-피페라진-1- 설폰산 다이메틸아마이드
Figure pct00119
일반 절차 VII에 따른 친핵성 치환 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-펜탄-1-온( XV -1),
- 아민: 피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 695.8 (M+H+).
실시예 91
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-5- 이미다졸 -1-일-펜탄-1-온
Figure pct00120
일반 절차 VII에 따른 친핵성 치환 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-펜탄-1-온( XV -1),
- 아민: 1H-이미다졸(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 570.6 (M+H+).
실시예 92
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-5- 피롤리딘 -1-일-펜탄-1-온
Figure pct00121
일반 절차 VII에 따른 친핵성 치환 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-펜탄-1-온( XV -1),
- 아민: 피롤리딘(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 573.7 (M+H+).
실시예 93
(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3- 다이메틸아미노 -프로필 에스터
Figure pct00122
일반 절차 VIII에 따른 친핵성 치환 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카복실산 3-클로로-프로필 에스터( XVI -1),
- 아민: 다이메틸-아민(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 550.3 (M+H+).
실시예 94
(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3- 모폴린 -4-일-프로필 에스터
Figure pct00123
일반 절차 VIII에 따른 친핵성 치환 반응:
- 피롤리딘 중간체: (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카복실산 3-클로로-프로필 에스터( XVI -1),
- 아민: 모폴린(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 591.8 (M+H+).
실시예 95
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-6-피리딘-2-일- 헥산 -1,6- 다이온
Figure pct00124
일반 절차 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -1),
- 카복실산: 6-옥소-6-피리딘-2-일-헥산산(문헌[Journal fuer Praktisher Chemie, 1966, 34, 272] 참조),
ES-MS m/e: 610.1 (M+H+).
실시예 96
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-6-(4- 메톡시 - 페닐 )- 헥산 -1,6- 다이온
Figure pct00125
일반 절차 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -1),
- 카복실산: 6-(4-메톡시-페닐)-6-옥소-헥산산(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 611.2 (M+H+).
실시예 97
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-6-티오펜-2-일- 헥산 -1,6- 다이온
Figure pct00126
일반 절차 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -1),
- 카복실산: 6-옥소-6-티오펜-2-일-헥산산(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 587.1 (M+H+).
실시예 98
6-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-6-옥소- 헥산산 아마이드
Figure pct00127
일반 절차 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -1),
- 카복실산: 5-카밤오일-펜탄산(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 548.2 (M+H+).
실시예 99
1-{(3S,4R)-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-5- 메톡시 -펜탄-1-온
Figure pct00128
일반 절차 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -1),
- 카복실산: 5-메톡시-펜탄산(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 535.1 (M+H+).
실시예 100
5-(4- 클로로 - 페닐 )-1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4-트 라이플루오로메 틸-벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-펜탄-1-온
Figure pct00129
일반 절차 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -1),
- 카복실산: 5-(4-클로로-페닐)-펜탄산(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 615.1 (M+H+).
실시예 101
4-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-N,N- 다이메틸 -4-옥소- 부티르아마이드
Figure pct00130
일반 절차 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -1),
- 카복실산: N,N-다이메틸-석신암산(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 548.2 (M+H+).
실시예 102
6-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-6-옥소- 헥산나이트릴
Figure pct00131
DMF(2 mL) 중의 5-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-펜탄-1-온( XV -1)(40 mg, 0.068 mmol)의 교반된 용액에, 칼륨 시아나이드(5.0 mg, 0.077 mmol) 및 18 크라운 6-에터(18 mg, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃로 밤새 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 무색 오일로서 3.2 mg(9 %)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 530.1 (M+H+).
실시예 103
(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3- 시아노 -프로필 에스터
Figure pct00132
DMF(2 mL) 중의 (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카복실산 3-클로로-프로필 에스터( XVI -1)(40 mg, 0.068 mmol)의 교반된 용액에, 칼륨 시아나이드(5.0 mg, 0.077 mmol) 및 18 크라운 6-에터(18 mg, 0.068 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 40℃로 밤새 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 무색 오일로서 18 mg(45 %)의 표제 화합물을 수득하였다. ES-MS m/e: 532.1 (M+H+).
실시예 104
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-5-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일아미노 )-펜탄-1-온
Figure pct00133
일반 절차 VII에 따른 친핵성 치환 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-펜탄-1-온( XV -1),
- 아민: 1-메틸-피페리딘-4-일아민(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 617.3 (M+H+).
실시예 105
N-[1-(5-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-5-옥소- 펜틸 )-피페리딘-4-일]- 아세트아마이드
Figure pct00134
일반 절차 VII에 따른 친핵성 치환 반응:
- 피롤리딘 중간체: 5-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-펜탄-1-온( XV -1),
- 아민: N-피페리딘-4-일-아세트아마이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 645.4 (M+H+).
실시예 106
{(3 SR ,4 RS )-3-(3- 클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)-메틸-아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00135
일반 절차 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -4),
- 카밤오일 클로라이드: 4-메탄설폰일-피페라진-1-카보닐 클로라이드(본원에서 전술됨),
ES-MS m/e: 576.8 (M+H+).
실시예 107
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3- 클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-5- 모폴린 -4-일-펜탄-1-온
Figure pct00136
일반 절차 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -4),
- 카복실산: 5-모폴린-4-일-펜탄산(문헌[J. Molecular Structure 2001, 560, p.261]에 기술됨),
ES-MS m/e: 555.8 (M+H+).
실시예 108
{(3 SR ,4 RS )-3-(3- 클로로 - 페닐 )-4-[ 메틸 -(4- 트라이플루오로메틸 -벤질)-아미노]- 피롤리딘 -1-일}-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 메탄온
Figure pct00137
일반 절차 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아민( VIII -5),
- 카밤오일 클로라이드: 4-메탄설폰일-피페라진-1-카보닐 클로라이드(본원에서 전술됨),
ES-MS m/e: 558.6 (M+H+).
실시예 109
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3- 클로로 - 페닐 )-4-[ 메틸 -(4- 트라이플루오로메틸 -벤질)-아미노]- 피롤리딘 -1-일}-5- 모폴린 -4-일-펜탄-1-온
Figure pct00138
일반 절차 II에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아민( VIII -5),
- 카복실산: 5-모폴린-4-일-펜탄산(문헌[J. Molecular Structure 2001, 560, p.261]에 기술됨),
ES-MS m/e: 537.9 (M+H+).
실시예 110
1-{(3S,4R)-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-3- 모폴린 -4-일-프로판-1-온
Figure pct00139
일반 절차 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -1),
- 카복실산: 3-모폴린-4-일-프로피온산(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 561.8 (M+H+).
실시예 111
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3- 클로로 - 페닐 )-4-[ 메틸 -(4- 트라이플루오로메틸 -벤질)-아미노]- 피롤리딘 -1-일}-3- 모폴린 -4-일-프로판-1-온
Figure pct00140
일반 절차 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아민( VIII -5),
- 카복실산: 3-모폴린-4-일-프로피온산(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 510.1 (M+H+).
실시예 112
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3- 클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-3- 모폴린 -4-일-프로판-1-온
Figure pct00141
일반 절차 I에 따른 커플링 반응:
- 피롤리딘 중간체: [(3RS,4SR)-4-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-3-일]-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아민( VIII -4),
- 카복실산: 3-모폴린-4-일-프로피온산(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 527.7 (M+H+).
실시예 113
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2- 모폴린 -4-일- 에탄온
Figure pct00142
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 모폴린(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 547.8(M+H+).
실시예 114
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 에탄온
Figure pct00143
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 1-메틸-피페라진(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 560.7 (M+H+).
실시예 115
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)- 에탄온
Figure pct00144
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 1-메탄설폰일-피페라진(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 624.5 (M+H+).
실시예 116
4-(2-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소-에틸)-피페라진-1- 설폰산 다이메틸아마이드
Figure pct00145
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 653.7 (M+H+).
실시예 117
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-[4-(2- 다이메틸아미노 -에틸)-피페라진-1-일]- 에탄온
Figure pct00146
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 다이메틸-(2-피페라진-1-일-에틸)-아민(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 617.8 (M+H+).
실시예 118
3-[4-(2-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소-에틸)-피페라진-1-일]- 프로피오나이트릴
Figure pct00147
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 3-피페라진-1-일-프로피오나이트릴(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 599.7 (M+H+).
실시예 119
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-(2- 하이드록시 - 에틸아미노 )- 에탄온
Figure pct00148
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 2-아미노-에탄올(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 521.9 (M+H+).
실시예 120
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-(3- 하이드록시 - 프로필아미노 )- 에탄온
Figure pct00149
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 3-아미노-프로판-1-올(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 535.8 (M+H+).
실시예 121
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-[(2- 하이드록시 -에틸)- 메틸 -아미노]- 에탄온
Figure pct00150
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 2-메틸아미노-에탄올(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 535.8 (M+H+).
실시예 122
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2- 다이메틸아미노 - 에탄온
Figure pct00151
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 다이메틸-아민(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 505.9 (M+H+).
실시예 123
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-[(2- 다이메틸아미노 -에틸)- 메틸 -아미노]-에탄온
Figure pct00152
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: N,N,N'-트라이메틸-에탄-1,2-다이아민(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 562.9 (M+H+).
실시예 124
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-(2- 다이메틸아미노 - 에틸아미노 )- 에탄온
Figure pct00153
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: N,N-다이메틸-에탄-1,2-다이아민(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 549.7 (M+H+).
실시예 125
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-(3- 다이메틸아미노 - 프로필아미노 )- 에탄온
Figure pct00154
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: N,N-다이메틸-프로판-1,3-다이아민(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 563.2 (M+H+).
실시예 126
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-[(3- 다이메틸아미노 -프로필)- 메틸 -아미노]- 에탄온
Figure pct00155
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: N,N,N'-트라이메틸-프로판-1,3-다이아민(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 576.8 (M+H+).
실시예 127
3-(2-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소- 에틸아미노 )- 프로피오나이트릴
Figure pct00156
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 3-아미노-프로피오나이트릴(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 530.8 (M+H+).
실시예 128
3-[(2-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소-에틸)- 메틸 -아미노]- 프로피오나이트릴
Figure pct00157
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 3-메틸아미노-프로피오나이트릴(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 544.9 (M+H+).
실시예 129
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-[4-(3- 하이드록시 -프로필)-피페라진-1-일]- 에탄온
Figure pct00158
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 3-피페라진-1-일-프로판-1-올(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 605.3 (M+H+).
실시예 130
1-(2-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4- 카보나이트릴
Figure pct00159
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 피페리딘-4-카보나이트릴(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 570.7 (M+H+).
실시예 131
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-피페라진-1-일- 에탄온
Figure pct00160
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 피페라진(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 546.7 (M+H+).
실시예 132
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-(4- 하이드록시 -피페리딘-1-일)- 에탄온
Figure pct00161
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 피페리딘-4-올(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 561.8 (M+H+).
실시예 133
N-[(S)-1-(2-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소-에틸)- 피롤리딘 -3-일]- 아세트아마이드
Figure pct00162
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: (S)-N-피롤리딘-3-일-아세트아마이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 588.8 (M+H+).
실시예 134
N-[(R)-1-(2-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소-에틸)- 피롤리딘 -3-일]- 아세트아마이드
Figure pct00163
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: (R)-N-피롤리딘-3-일-아세트아마이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 588.8 (M+H+).
실시예 135
1-{(3S,4R)-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-(1,1- 다이옥소 -λ 6 - 티오모폴린 -4-일)- 에탄온
Figure pct00164
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 티오모폴린 1,1-다이옥사이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 595.6 (M+H+).
실시예 136
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-(4- 다이메틸아미노 -피페리딘-1-일)- 에탄온
Figure pct00165
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 다이메틸-피페리딘-4-일-아민(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 588.8 (M+H+).
실시예 137
N-[1-(2-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]- 아세트아마이드
Figure pct00166
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: N-피페리딘-4-일-아세트아마이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 602.8 (M+H+).
실시예 138
2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3-플루오로-4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}- 에탄온
Figure pct00167
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 1-피페라진-1-일-에탄온(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 588.8 (M+H+).
실시예 139
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-(3,5- 다이메틸 -피페라진-1-일)- 에탄온
Figure pct00168
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 2,6-다이메틸-피페라진(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 574.9 (M+H+).
실시예 140
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-((S)-3- 메틸 -피페라진-1-일)- 에탄온
Figure pct00169
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: (S)-2-메틸-피페라진(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 560.8 (M+H+).
실시예 141
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-((R)-3- 메틸 -피페라진-1-일)- 에탄온
Figure pct00170
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: (R)-2-메틸-피페라진(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 560.8 (M+H+).
실시예 142
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-(2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4-일)- 에탄온
Figure pct00171
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 2,6-다이메틸-모폴린(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 575.8 (M+H+).
실시예 143
N-[1-(2-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]- 메탄설폰아마이드
Figure pct00172
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: N-피페리딘-4-일-메탄설폰아마이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 638.9 (M+H+).
실시예 144
N-[1-(2-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-N- 메틸 -메 탄설폰아마이드
Figure pct00173
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: N-메틸-N-피페리딘-4-일-메탄설폰아마이드(국제 특허 출원 공개 제 WO2008/0707740 호에 기술됨),
ES-MS m/e: 652.7 (M+H+).
실시예 145
4-[1-(2-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]- 모폴린 -3-온
Figure pct00174
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: 4-피페리딘-4-일-모폴린-3-온(국제 특허 출원 공개 제 WO2006/055951 호에 기술됨),
ES-MS m/e: 644.8 (M+H+).
실시예 146
1'-(2-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소-에틸)-[1,4'] 바이피페리딘일 -2-온
Figure pct00175
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: [1,4']바이피페리딘일-2-온(국제 특허 출원 공개 제 WO2006/055951 호에 기술됨),
ES-MS m/e: 642.8 (M+H+).
실시예 147
N-[1-(2-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-N- 메틸 -아 세트아마이드
Figure pct00176
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: N-메틸-N-피페리딘-4-일-아세트아마이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 617.2 (M+H+).
실시예 148
1-{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-2-(1S,4R)-2-옥사-5- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일- 에탄온
Figure pct00177
일반 절차 VI에 따른 커플링 반응:
2-브로모-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온( XIV -1)
- 아민: (1S,4R)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 561.8 (M+H+).
실시예 149
{(3 SR ,4 RS )-3-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-4-[(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 -벤질)- 메틸 -아미노]- 피롤리딘 -1-일}-[1-(1- 메틸 - 사이클로프로판카보닐 )-피페리딘-4-일]- 메탄온
Figure pct00178
일반 절차 III에 따른 환원성 아민화:
- 피롤리딘 중간체: [(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-메틸아미노-피롤리딘-1-일]-[1-(1-메틸-사이클로프로판카보닐)-피페리딘-4-일]-메탄온( XII -4),
- 알데하이드: 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(상업적으로 입수가능),
ES-MS m/e: 614.3 (M+H+)
[실시예]
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌 3(NK-3) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다. 상기 화합물을 하기 제시된 시험에 따라 조사하였다.
실험 절차
하기 제시되는 시험에 따라 상기 화합물을 조사하였다.
[ 3 H] SR142801 경쟁 결합 분석
[3H]SR142801{카탈로그 번호 TRK1035; 특이적 활성도: 74.0 Ci/mmol; 영국 버킹엄셔 소재의 아머샴 지이 헬스케어 유케이 리미티드(Amersham, GE Healthcare UK limited)}, 및 재조합 인간 NK3 수용체를 일시적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 단리된 막을 사용하여, hNK3 수용체 결합 실험을 수행하였다. 해동한 후, 막 균질화물을 4℃에서 10분 동안 48,000×g로 원심분리하고, 펠렛을, 5 ㎍ 단백질/웰의 최종 분석 농도가 될 때까지, 50 mM 트리스(Tris)-HCl, 4 mM MnCl2, 1 μM 포스포라미돈, 0.1% BSA 결합 완충제(pH 7.4)에 재현탁시켰다. 억제 실험을 위해, 상기 막을, 방사리간드의 KD 값과 동일한 농도 및 억제 화합물의 10개의 농도(0.0003 내지 10 μM)(500 ㎕의 총 반응 체적으로)에서 [3H]SR142801과 함께 실온에서 75분 동안 배양하였다. 배양 말기에, 상기 막을 필터메이트 196 수확기(Filtermate 196 harvester; 패커드 바이오사이언스(Packard BioScience))를 사용하여 유닛필터(0.3% PEI + 0.3% BSA에서 1시간 예비배양된 GF/C 필터가 결합된 96-웰 백색 마이크로플레이트, 미국 코네티컷주 메리덴 소재의 패커드 바이오사이언스)상으로 여과하고, 빙냉 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4 완충제로 4회 세척하였다. 방사리간드 둘 다에 대해 10 μM SB222200의 존재하에 비특이적 결합을 측정하였다. 마이크로신트 40(스위스 취리히 소재 칸베라 패커드 에스.에이.(Canberra Packard S.A.)) 45 ㎕를 첨가하고, 1시간 동안 진탕한 후 급냉 보정하면서, 패커드 탑-카운트(Packard Top-count) 마이크로플레이트 섬광방출 계수기상에서, 필터상의 방사활성을 계수하였다(5분). 엑셀-핏(Excel-fit) 4 소프트웨어(마이크로소프트(Microsoft))를 사용하여, 하기 수학식 I의 힐 방정식(Hill equation)에 따라 억제 곡선을 피팅하였다:
[수학식 I]
y = 100/(1+(x/IC50)nH)
상기 식에서,
nH는 기울기 인자이다.
상기 억제 곡선으로부터 IC50 값을 유도하고, 포화 등온선으로부터 유도된 하기 수학식 II의 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 친화도 상수(Ki) 값을 계산하였다:
[수학식 II]
Ki = IC5O/(1+[L]/KD)
상기 식에서,
[L]은 방사리간드의 농도이고;
KD는 수용체에서의 해리 상수이다.
모든 실험을 2회 수행하였고, 개별적인 Ki 값의 평균±표준 오차(SEM)를 계산하였다.
0.10 μM 미만의 hNK-3 수용체 친화도를 갖는 바람직한 화합물의 몇몇 결과를 하기 표 1에 제시한다.
[표 1]
Figure pct00179
Figure pct00180
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 상기 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로; 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 산 부가 염은, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 부형제로 처리될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적절한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적절한 부형제는, 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전환 당, 글루코즈 등이다.
주사 용액에 적절한 부형제는, 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적절한 부형제는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 약학 제제는 또다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
물론, 투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 각각의 구체적인 경우의 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에, 사람 당 약 10 내지 1,000mg의 화학식 I의 화합물의 일일 투여량이 적절하지만, 상기 상한치는 필요에 따라 초과될 수도 있다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure pct00181
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure pct00182
활성 물질, 락토즈 및 옥수수 전분을 혼합기에서 먼저 혼합한 후, 이어서 분쇄기에서 혼합한다. 이 혼합물을 혼합기에 다시 넣고, 활석을 첨가하고, 완전히 혼합한다. 이 혼합물을 기계로 충전하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조한다:
Figure pct00183
좌제 매스를 유리 또는 강철 용기에서 용융하고, 완전히 혼합하고, 45℃까지 냉각한다. 그 후 즉시, 미세하게 분쇄된 활성 물질을 여기에 첨가하고, 완전히 분산될 때까지 교반한다. 이 혼합물을 적합한 크기의 좌제 주형에 붓고, 방치하여 냉각한 후, 주형으로부터 좌제를 제거하고, 개별적으로 왁스 종이 또는 금속 호일로 포장한다.

Claims (57)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 활성인 염, 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 광학 이성질체 또는 토토머 형태:
    [화학식 I]
    Figure pct00184

    상기 식에서,
    Ar은 아릴이고;
    R1은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 사이아노, 아미노, 모노 또는 다이-저급 알킬 아미노, C(O)-저급 알킬이거나, 또는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R3은, 임의로 1 또는 2개의 치환기 R4로 치환되는 -(CH2)p-헤테로사이클릴이거나; 또는
    저급 알킬, 저급 알콕시, -(CH2)p-O-저급 알킬, -(CH2)p-CN, -O-(CH2)p-CN, -(CH2)p-헤테로아릴, -(CH2)p-C(O)-헤테로아릴, -O-(CH2)p-헤테로사이클릴, 임의로 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환되는 -(CH2)p-아릴, 임의로 저급 알킬로 치환되는 -(CH2)p-O-아릴, 임의로 저급 알킬로 치환되는 -(CH2)p-NR'-헤테로사이클릴, -(CH2)p-NR'R", -(CH2)p-NR'-(CH2)p'-NR'R", -(CH2)p-NR'-(CH2)p'-CN, -(CH2)p-C(O)-NR'R"이거나, 또는 -O-(CH2)p-NR'R"이고;
    R4는 하이드록시, 저급 알킬, -(CH2)p-OH, -(CH2)p-NR'R", -NR'-C(O)-저급 알킬, -(CH2)p-CN, -S(O)2-저급 알킬, -NR'-S(O)2-저급 알킬, -S(0)2-NR'R", -C(O)-저급 알킬, -C(O)-저급 사이클로알킬(이때, 사이클로알킬은 저급 알킬로 치환될 수 있음)이거나, 또는
    -C(O)-NR'R", 임의로 =O로 치환되는 헤테로사이클릴이거나, 또는
    임의로 알콕시 또는 사이아노로 치환되는 헤테로아릴이거나, 또는
    임의로 알콕시 또는 사이아노로 치환되는 아릴이거나, 또는
    2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일이고; 여기서,
    R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 -(CH2)p-OH이고;
    n은 1 또는 2이고; n이 1 또는 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
    o는 1 또는 2이고; o가 1 또는 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있고;
    p 및 p'은 동일하거나 상이하고, 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 페닐인, 화학식 I의 화합물
  3. 제 2 항에 있어서,
    R3이 비치환된 -(CH2)p-헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-모폴린-4-일-펜탄-1-온,
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-모폴린-4-일-펜탄-1-온,
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-피페라진-1-일-펜탄-1-온,
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-피롤리딘-1-일-펜탄-1-온,
    1-{(3SR,4RS)-3-(3-클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-모폴린-4-일-펜탄-1-온,
    1-{(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-3-모폴린-4-일-프로판-1-온,
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-모폴린-4-일-에탄온,
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-피페라진-1-일-에탄온 또는
    1-{(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(1,1-다이옥소-λ6-티오모폴린-4-일)-에탄온인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R3이 1 또는 2개의 치환기 R4로 치환된 -(CH2)p-헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R4가 -S(O2)-저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이
    {(3RS,4SR)-3-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-4-페닐-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(3,4-다이클로로-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
    [(3RS,4SR)-3-(바이페닐-4-일메틸-메틸-아미노)-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
    [(3RS,4SR)-3-[(4-클로로-3-플루오로-벤질)-메틸-아미노]-4-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(4-클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
    [(3RS,4SR)-3-[(3,4-다이클로로-벤질)-메틸-아미노]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
    [(3RS,4SR)-3-[(4-클로로-벤질)-메틸-아미노]-4-(3,4-다이클로로-페닐)-피롤리딘-1-일]-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
    4-({[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-벤조나이트릴,
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3,4-다이플루오로-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-6-일메틸)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(4-플루오로-3-메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(1H-인돌-6-일메틸)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
    4-({[(3RS,4SR)-4-(3,4-다이클로로-페닐)-1-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-피롤리딘-3-일]-메틸-아미노}-메틸)-2-플루오로-벤조나이트릴,
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-((S)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-((R)-4-메탄설폰일-3-메틸-피페라진-1-일)-메탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-[1,4]다이아제판-1-일)-메탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[메틸-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-메탄온 또는
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-에탄온인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서,
    R4가 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-펜탄-1-온,
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온,
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-에탄온,
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-((S)-3-메틸-피페라진-1-일)-에탄온,
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-에탄온 또는
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(2,6-다이메틸-모폴린-4-일)-에탄온인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제 5 항에 있어서,
    R4가 -S(O2)-NR'R"인, 화학식 I의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 화합물이
    4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-설폰산다이메틸아마이드,
    4-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페라진-1-설폰산다이메틸아마이드 또는
    4-(5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-옥소-펜틸)-피페라진-1-설폰산다이메틸아마이드인, 화학식 I의 화합물.
  12. 제 5 항에 있어서,
    R4가 -NR'-S(O)2-저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-메탄설폰아마이드 또는
    N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-N-메틸-메탄설폰아마이드인, 화학식 I의 화합물.
  14. 제 5 항에 있어서,
    R4가 -C(O)-저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-일)-에탄온 또는
    2-(4-ccetyl-피페라진-1-일)-1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-에탄온인, 화학식 I의 화합물.
  16. 제 5 항에 있어서,
    R4가 -NR'-C(O)-저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 화합물이
    N-[1-(5-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-옥소-펜틸)-피페리딘-4-일]-아세트아마이드,
    N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-N-메틸-아세트아마이드,
    N-[(S)-1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피롤리딘-3-일]-아세트아마이드,
    N-[(R)-1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피롤리딘-3-일]-아세트아마이드 또는
    N-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-아세트아마이드인, 화학식 I의 화합물.
  18. 제 5 항에 있어서,
    R4가 -(CH2)p-NR'R"-인, 화학식 I의 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 화합물이
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-((R)-3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온,
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-에탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-[4-(3-다이메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-메탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-[4-(2-다이메틸아미노-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 또는
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(4-다이메틸아미노-피페리딘-1-일)-에탄온인, 화학식 I의 화합물.
  20. 제 5 항에 있어서,
    R4가, 임의로 알콕시 또는 사이아노에 의해 치환되는 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 화합물이
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-메탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-메탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-메탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']바이피라진일-4-일)-메탄온,
    2-(4-{(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-일)-니코틴오나이트릴,
    6-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-일)-니코틴오나이트릴 또는
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-[4-(6-메톡시-피리딘-2-일)-피페라진-1-일]-메탄온인, 화학식 I의 화합물.
  22. 제 5 항에 있어서,
    R4가, 임의로 알콕시 또는 사이아노에 의해 치환되는 아릴인, 화학식 I의 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 화합물이
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-메탄온,
    2-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-일)-벤조나이트릴 또는
    4-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-일)-벤조나이트릴인, 화학식 I의 화합물.
  24. 제 5 항에 있어서,
    R4가 -(CH2)pOH-인, 화학식 I의 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 화합물이
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-[4-(3-하이드록시-프로필)-피페라진-1-일]-메탄온,
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온,
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-[4-(3-하이드록시-프로필)-피페라진-1-일]-에탄온,
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에탄온 또는
    {(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-(4-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']바이피리딘일-1-일)-메탄온인, 화학식 I의 화합물.
  26. 제 5 항에 있어서,
    R4가 -C(O)-NR'R"인, 화학식 I의 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 화합물이 4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-카복실산 다이에틸아마이드인, 화학식 I의 화합물.
  28. 제 5 항에 있어서,
    R4가 -(CH2)pCN-인, 화학식 I의 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 화합물이
    3-(4-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-카본일}-피페라진-1-일)-프로피오나이트릴,
    3-[4-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페라진-1-일]-프로피오나이트릴 또는
    1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-카보나이트릴인, 화학식 I의 화합물.
  30. 제 5 항에 있어서,
    R4가, 임의로 =O로 치환되는 헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 화합물이
    4-[1-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-4-일]-모폴린-3-온 또는
    1'-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-[1,4']바이피페리딘일-2-온인, 화학식 I의 화합물.
  32. 제 5 항에 있어서,
    R4가 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일인, 화학식 I의 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 화합물이 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(1S,4R)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-에탄온인, 화학식 I의 화합물.
  34. 제 5 항에 있어서,
    R4가, 저급 알킬에 의해 치환된 -C(O)-저급 사이클로알킬인, 화학식 I의 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 화합물이 (3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-[1-(1-메틸-사이클로프로판카본일)-피페리딘-4-일]-메탄온인, 화학식 I의 화합물.
  36. 제 2 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)pNR'R"인, 화학식 I의 화합물.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-메틸아미노-펜탄-1-온. 또는
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-다이메틸아미노-펜탄-1-온인, 화학식 I의 화합물.
  38. 제 2 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)p-헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 화합물이 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-이미다졸-1-일-펜탄-1-온인, 화학식 I의 화합물.
  40. 제 2 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)p-C(O)-헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물.
  41. 제 40 항에 있어서,
    상기 화합물이 1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-6-피리딘-2-일-헥산-1,6-다이온인, 화학식 I의 화합물.
  42. 제 2 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)p-C(O)-NR'R"인, 화학식 I의 화합물.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 화합물이 6-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-6-옥소-헥사노산 아마이드인, 화학식 I의 화합물.
  44. 제 2 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)p-O-저급 알킬인, 화학식 I의 화합물.
  45. 제 44 항에 있어서,
    상기 화합물이 1-{(3S,4R)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-5-메톡시-펜탄-1-온인, 화학식 I의 화합물.
  46. 제 2 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)p-CN인, 화학식 I의 화합물.
  47. 제 46 항에 있어서,
    상기 화합물이 6-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-6-옥소-헥산나이트릴인, 화학식 I의 화합물.
  48. 제 2 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)p-NR'-(CH2)p'NR'R"인, 화학식 I의 화합물.
  49. 제 48 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(2-다이메틸아미노-에틸아미노)-에탄온,
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-(3-다이메틸아미노-프로필아미노)-에탄온, 또는
    1-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-[(3-다이메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-에탄온인, 화학식 I의 화합물.
  50. 제 2 항에 있어서,
    R3이 -(CH2)p-NR'-(CH2)p'-CN인, 화학식 I의 화합물.
  51. 제 50 항에 있어서,
    상기 화합물이
    3-(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸아미노)-프로피오나이트릴, 또는
    3-[(2-{(3SR,4RS)-3-(3,4-다이클로로-페닐)-4-[(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-벤질)-메틸-아미노]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-메틸-아미노]-프로피오나이트릴인, 화학식 I의 화합물.
  52. a) 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 R3-C(O)-OH 또는 R3-C(O)-Cl의 적절한 산 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는
    b) 하기 화학식 XII의 화합물을 화학식 Hal-CH2-Ar-(R1)n의 화합물에 의해 알킬화시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요에 따라, 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 VIII]
    Figure pct00185

    [화학식 XII]
    Figure pct00186

    [화학식 I]
    Figure pct00187

    상기 식에서,
    Ar, R1, R2 및 R3 기 및 0 및 n의 정의는 제 1 항에 기재된 바와 같다.
  53. 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 52 항에 따른 방법 또는 이와 균등한 방법에 의해 제조된 화합물.
  54. 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제.
  55. 제 54 항에 있어서,
    우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)의 치료를 위한 약제.
  56. 우울증, 통증, 정신병, 파킨슨병, 정신분열증, 불안증 및 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  57. 본원에 기재된 발명.
KR1020117012672A 2008-11-03 2009-10-26 3-(벤질아미노)-피롤리딘 유도체 및 이의 ｎｋ-3 수용체 길항제로서의 용도 KR101304802B1 (ko)

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MX2011003312A (es) * 2008-10-09 2011-04-26 Hoffmann La Roche Derivados de pirrolidina n-bencilo.
US8318759B2 (en) * 2009-02-18 2012-11-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives as NK3 receptor antagonists
US20110144081A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-16 Henner Knust Pyrrolidine derivatives
US20110152233A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Henner Knust Pyrrolidine compounds
US8618303B2 (en) * 2011-01-07 2013-12-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives
MY173181A (en) * 2011-05-13 2020-01-02 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003101964A1 (fr) 2002-05-31 2003-12-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Derive piperidine, procede de production, et utilisation
AU2003902882A0 (en) * 2003-06-10 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidyl derivatives
JP2007277231A (ja) * 2006-03-16 2007-10-25 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
AU2008240804B2 (en) 2007-04-20 2013-02-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives as dual NK1/NK3 receptor antagonists
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