MX2011004431A - Derivados de 3-(bencilamino)-pirrolidina y su uso como antagonistas del receptor neurocinina 3 (nk-3). - Google Patents

Derivados de 3-(bencilamino)-pirrolidina y su uso como antagonistas del receptor neurocinina 3 (nk-3).

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I (Ver fórmula (I)) en donde Ar es arilo; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, amino, mono o di-alquilamino inferior, C(O)-alquilo inferior, o es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es - (CH2)p-heterociclilo, sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes R4 o es alquilo inferior, alcoxi inferior, - (CH2)p-O-alquilo inferior, -(CH2)p-CN, -O-(CH2)-CN, -(CH2)p- heteroarilo, -(CH2)p-C(O)-heteroarilo, -O-(CH2)p- heterociclilo, -(CH2)p-arilo, sustituido opcionalmente por alcoxi inferior o halógeno, -(CH2)p-O-arilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior, -(CH2)p-NR' -heterociclilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior, -(CH2)p-NR'R", - (CH2)p-NR' -CH2)p-NR'R", - (CH2)p-NR' -CH2)p-CN, - (CH2)p-C(O) - NR'R" o es -O-(CH2)p-NR'R"; R4 es hidroxi, alquilo inferior, - (CH2)p-OH, -(CH2)p-NR'R", -NR'-C(O)-alquilo inferior, -(CH2)p- CN, -S(O)2-alquilo inferior, -NR'-S(O)2-alquilo inferior, - s(O)2-NR'R", -C(O)-alquilo inferior, -C(O)-cicloalquilo inferior, en donde el cicloalquilo puede ser sustituido por alquilo inferior, o es -C(0)-NR'R", heterociclilo, sustituido opcionalmente por =0, o es heteroarilo, sustituido opcionalmente por alcoxi o ciano, o es arilo sustituido por alcoxi o ciano, o es 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept -5-ilo; R' y R" son independientemente unos de otros hidrógeno, alquilo inferior o -(CH2)p-0H; n es 1 ó 2; en caso de que n sea 1 ó 2, R1 puede ser igual o diferente; o es 1 ó 2; en caso de que o sea 1 ó 2, R2 puede ser el mismo o diferente; p, p' son los mismos o diferentes y son 0, 1, 2, 3 ó 4; o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica de los mismos. Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas del receptor NK-3 de alto potencial para el tratamiento de depresión, dolor, psicosis, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD).

Description

DERIVADOS DE 3- (BENCILAMINO) -PIRROLIDINA Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR NEUROCININA 3 (NK-3) Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I en donde Ar es arilo; 1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, amino, mono o di-alquilamino inferior, C (O) -alquilo inferior, o es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es - (CH2) p-heterociclilo, sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes R4; o es alquilo inferior, alcoxi inferior, - (CH2) p-0-alquilo inferior, - (CH2)P-CN, -O- (C¾)P-CN, EF . : 219425 - (CH2) p-heteroarilo, - (CH2)p-C(0) -heteroarilo, -0- (CH2) p-heterociclilo, - (CH2) p-arilo, sustituido opcionalmente por alcoxi inferior o halógeno, - (CH2) p-O-arilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior, - (CH2)P-NR' -heterociclilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior, - (CH2)p-NR'-CH2)p-NR'R", - (CH2)p-NR' -CH2)p-CN, - (CH2) p-C (0) -NR' R" o es -O- (CH2)p-NR'R"; R4 es hidroxi, alquilo inferior, - (CH2)p-0H, -(CH2)P-NR'R", -NR' -C(0) -alquilo inferior, -(CH2)P-CN, -S (O) 2-alquilo inferior, -NR' -S (O) 2-alquilo inferior, -S (O) 2-NR' R" , -C(0)-alquilo inferior, -C (0) -cicloalquilo inferior, en donde el cicloalquilo puede ser sustituido por alquilo inferior, o es -C(0)-NR'R", heterociclilo, sustituido opcionalmente por =0, o es heteroarilo, sustituido opcionalmente por alcoxi o ciano, o es arilo sustituido por alcoxi o ciano, o es 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo; R' y R" son independientemente unos de otros hidrógeno, alquilo inferior o - (CH2) -OH; n es 1 ó 2; en caso de que n sea 1 ó 2, R1 puede ser igual o diferente; o es 1 ó 2 ; en caso de que o sea 1 ó 2 , R2 puede ser el mismo o diferente; p, p' son los mismos o diferentes y son 0, 1, 2, 3 ó 4; o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica de los mismos.
La invención incluye todas las formas estereoisoméricas , incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto de la fórmula (I) así como mezclas racémicas y no racémicas del mismo.
Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas del receptor NK-3 de alto potencial para el tratamiento de depresión, dolor, psicosis, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) .
Las tres principales taquicininas de mamíferos, sustancia P (SP) , neurocinina A (???) y neurocinina B (NKB) pertenecen a la familia de neuropéptidos que comparten la secuencia de cinco péptidos en la terminal COOH común de Phe-X-Gly~Leu-Met-NH2. Como neurotransmisores , estos péptidos ejercen su actividad biológica por medio de tres receptores de neurocinina (NK) distintos llamados NK-1, NK-2 y NK-3. SP se une de preferencia al receptor NK-1, NKA. al receptor NK-2 y NKB al receptor NK-3.
El receptor NK-3 se caracteriza por una expresión predominante en el sistema nervioso central y su implicación en la modulación del sistema monoaminérgico central ha sido demostrada. Estas propiedades hacen al receptor NK-3 un objetivo potencial para trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, trastornos bipolares, mal de Parkinson, esquizofrenia y dolor {Neurosci . Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patente 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488) .
La esquizofrenia es uno de los principales trastornos de neuropsiquiátricos , caracterizada por deterioro mental severo y crónico. Esta devastadora enfermedad afecta a aproximadamente 1% de la población mundial . Los síntomas comienzan al principio de la adultez y son seguidos por un periodo de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos) , afecto rudo, depresión, anhedonía, deficiencia de habla, déficits de memoria y atención así como retraimiento social (síntomas negativos) .
Durante décadas los científicos y médicos han hecho esfuerzos con el propósito de descubrir un agente ideal para el tratamiento f rmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debido a una amplia variedad de síntomas, ha obstaculizado estos esfuerzos. No existen características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y ningún síntoma aislado está presente de manera consistente en todos los pacientes. En consecuencia, el diagnóstico de la esquizofrenia como un trastorno aislado o como una variedad de trastornos diferentes ha sido descrito pero no resuelto. La principal dificultad en el desarrollo de un fármaco nuevo para la esquizofrenia es la falta de conocimiento acerca de la causa y naturaleza de esta enfermedad. Algunas hipótesis neuroquímicas han sido propuestas con base en los estudios farmacológicos para racionalizar el desarrollo de una terapia correspondiente: las hipótesis de dopamina, serotonina y glutamato. Sin embargo tomando en cuenta la complejidad de la esquizofrenia, podría requerirse un perfil de afinidad a varios receptores adecuado para eficacia contra señales y síntomas positivos y negativos. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia de preferencia tendría una baja dosis permitiendo la dosificación una vez al día, debido al bajo apego de los pacientes esquizofrénicos.
En años recientes estudios clínicos con antagonistas del receptor NK1 y NK2 aparecieron en la literatura los cuales mostraban resultados para el tratamiento de émesis, depresión, ansiedad, dolor y migraña (N 1) y asma (NK2 y NK1) . Los datos más alentadores se produjeron en el tratamiento de émesis inducida por quimioterapia, náusea y depresión con NK1 y en asma con antagonistas del receptor NK2. En contraste, ningún dato clínico sobre antagonistas del receptor NK3 ha aparecido en la literatura sino hasta 2000. Osanetant (SR 142,801) de Sanofi-Synthelabo fue el primer antagonista no péptido potente y selectivo identificado descrito para el receptor de taquicinina NK3 para el tratamiento potencial de esquizofrenia, el cual se reporta en la literatura {Current Opinión in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decisión Recources, Inc., Waltham, Massachusetts) . El fármaco propuesto SR 142,801 ha mostrado en una prueba fase II ser activo en síntomas positivos de esquizofrenia, tales como comportamiento alterado, delirio, alucinaciones, emociones extremas, actividad motora excitada y habla incoherente, pero inactivo en el tratamiento de síntomas negativos, los cuales son depresión, anhedonía, aislamiento social o déficits de memoria y atención.
Los antagonistas del receptor de neurocinina-3 han sido descritos como útiles en dolor o inflamación, así como en esquizofrenia, Exp . Opinión. Ther. Patentes (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinión in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decisión Recources, Inc., Wa.ltha.rn, Massachusetts) .
Los objetivos de la presente invención son compuestos nuevos de la fórmula I, su elaboración, medicamentos a base de un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I en el control o prevención de enfermedades tales como depresión, dolor, trastornos bipolares, psicosis, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) .
Las indicaciones preferidas para usar los compuestos de la presente invención son depresión, psicosis, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) .
Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción aplican no obstante de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Según se usa en la presente, el término "alquilo inferior" indica un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1-8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior que se prefieren son grupos con 1-4 átomos de carbono.
El término "alquilo inferior sustituido por halógeno" indica un grupo alquilo como el definido arriba, en donde al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por halógeno, por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3/ -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 y similares. Los grupos alquilo inferior sustituidos por halógeno que se prefieren son grupos que tienen 1-4 átomos de carbono.
El término "halógeno" indica cloro, yodo, fluoro y bromo .
El término "cicloalquilo" indica un anillo de carbono saturado que tiene de 3-7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.
El término "arilo" indica un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste en uno o más anillos fusionados que contienen 6-14 átomos de carbono en los cuales por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo fenilo, bencilo, naftilo o indanilo. Se prefiere el grupo fenilo .
El término "heteroarilo" indica un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste en uno o más anillos fusionados que contiene 5-14 átomos de anillo, de preferencia que contiene 5-10 átomos de anillo, en el cual por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, y el cual contiene al menos un heteroátomo, seleccionado de N, O o S, por ejemplo quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo, pirazol-l-ilo, 2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo [1 , 3] dioxol , piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1,3,4] -oxadiazol-2-ilo, [1,2,4] triazol-l-ilo, [1,6] naftiridin-2-ilo, imidazo [4 , 5-b] piridin-6-ilo, tetrazlilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-l-ilo, o benzofuranilo . El grupo heteroarilo que se prefiere es piridin-2,3 o 4-ilo.
El término heterociclilo indica un anillo alquilo de cinco o seis miembros, en donde uno o dos átomos de carbono son reemplazados por N, S u 0, por ejemplo los siguientes grupos: morfolinilo, [1, 4] diazepam-l-ilo, piperazinilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-4-ilo o 1, l-dioxo^6-tiomorfolinilo.
El término "sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulf nico, ácido p-toluensulfónico y similares.
Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en los que Ar es fenilo.
Compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R3 es - (CH2) p~heterociclilo no sustituido, por ejemplo los siguientes compuestos: l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -5-morfolin-4-i1-pentan-1-ona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [metil- (4-trifluorometil-bencil) -amino] -pirrolidin-l-il} -5-morfolin-4-il-pentan-l-ona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -5-piperazin-1-il-pentan-1-ona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -5-pirrolidin-l-il-pentan-l-ona l-{ (3SR,4RS) -3- (3-cloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -5-morfolin-4-il-pentan-1-ona l-{ (SR,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -3 -morfolin-4-il-propan-l-ona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2-morfolin-4-il-etanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2-piperazin-l-il-etanona o l-{ (3S,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- (1, 1-dioxo- 6-tiomorfolin-4 -il) -etanona.
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son además aquellos en los que R3 es - (CH2) p-heterociclilo, sustituido por uno o dos sustituyentes R4.
Compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R4 es -S (O) 2-alquilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos: { (3RS,4SR) -3- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -4-fenil-pirrolidin-l-il} - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (4-cloro-fenil) -4- [ (3 , 4-dicloro-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona [ (3RS, 4SR) -3- (bifenil-4-ilmetil-metil-amino) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-l-il] -metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona [ (3RS, 4SR) -3- [ (4-cloro-3-fluoro-bencil) -metil-amino] -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona { (3SR, 4RS) -3- (4-cloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4- metansulfonil-piperazin-1-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona [ (3RS, 4SR) -3- [ (3 , 4-dicloro-bencil) -metil-amino] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-il] - ( -metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona [ (3RS, 4SR) -3- [ (4-cloro-bencil) -metil-amino] -4- (3,4 dicloro-fenil) -pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-1 il) -metanona 4- ({ [ (3RS,4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (4-metansulfonil-piperazin-l-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-amino} -metil) -benzonitrilo { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3 , 4-difluoro-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (2 , 3 -dihidro-benzofuran-6-ilmetil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (4-fluoro-3-metil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (lH-indol-6-ilmetil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona 4- ({ [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (4-metansulfonil-piperazin-l-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-amino} -metil) -2-fluoro-benzonitrilo { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro~4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - ( (S) -4-metansulfonil-3-meti1-piperazin-1-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- ( (R) -4-metansulfonil-3 -metil-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -4- [ (3-fluoro- 4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil- [1 , 4] diazepan-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [metil- (4-trifluorometil-bencil) -amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona o l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -etanona .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R4 es alquilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos : l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -5- (4-metil-piperazin-l-il) -pentan-l-ona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- (3,5-dimetil-piperazin-l-il) -etanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- ( (S) -3 -metil-piperazin-l-il) -etanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-diclor,o-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- ( (R) -3-metil-piperazin-l-il) -etanona o l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- (2, 6-dimetil-morfolin-4-il) -etanona.
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R4 es -S (O) 2-NR' R" , por ejemplo los siguientes compuestos: dimetilamida de ácido 4- { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-carbonil} -piperazin-1-sulfónico dimetilamida de ácido 4- (2- { (3SR, 4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil- amino] -pirrolidin-l-il}-2-oxo-etil) -piperazin-l-sulfónico o dimetilamida de ácido 4- (5- { (3SR, 4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3 -fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -5-oxo-pentil) -piperazin-l-sulfónico .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R4 es -NR' -S (0) 2~alquilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos : N- [1- (2- { (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il } -2-oxo-etil) -piperidin-4-il] -metansulfonamida o N- [1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2-oxo-etil) -piperidin-4-il] -N-metil-metansulfonamida.
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R4 es -C (O) -alquilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos : 1- (4- { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -piperazin-l-il) -etanona o 2- (4-acetil-piperazin-l-il) -l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -etanona .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R4 es -MR' -C (0) -alquilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos: N- [1- (5- { (3SR,4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -5-oxo-pentil) -piperidin-4-il] -acetamida N- [1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -2-oxo-etil) -piperidin-4-il] -N-metil-acetamida N- [ (S) -1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -2-oxo-etil) -pirrolidin-3-il] -acetamida N- [ (R) -1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -2-oxo-etil) -pirrolidin-3-il] -acetamida o N- [1- (2 - { (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil) -piperidin-4-il] -acetamida.
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R4 es - (CH2) P-NR' R" - , por ejemplo los siguientes compuestos : { (3SR,4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } - ( (R) -3-dimetilamino-pirrolidin-1-il) -metanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -2- [4- (2-dimetilamino-etil) -piperazin-l-il] -etanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-araino] -pirrolidin-l-il}- [4- (3-dimetilamino-propil) -piperazin-l-il] -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- [4- (2-dimetilamino-etil) -piperazin-l-il] -metanona o l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- (4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etanona .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R4 es heteroarilo, sustituido opcionalmente por alcoxi o ciano, por ejemplo los siguientes compuestos : { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-piridin-4-il-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (2,3,5, 6-tetrahidro- [1,2'] bipirazinil-4-il) -metanona 2- (4-{ (3S,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -piperazin-l-il) -nicotinonitrilo 6- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil}-piperazin-l-il) -nicotinonitrilo o { (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona.
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R4 es arilo, sustituido opcionalmente por alcoxi o ciano, por ejemplo los siguientes compuestos: { (3SR,4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- [4- (4-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona 2- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro- 4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -piperazin-l-il) -benzonitrilo o 4- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil } -piperazin-l-il) -benzonitrilo .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R4 es -(CH2)pOH-, por ejemplo los siguientes compuestos : { (3SR, 4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3~fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- [4- (3- hidroxi-propil) -piperazin-l-il] -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -metanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- [4- (3-hidroxi-propil) -piperazin-l-il] -etanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- (4-hidroxi-piperidin-l-il) -etanona o { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-hidroxi-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [4,4' ] bipiridinil-l-il) -metanona .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R4 es -C(0)-NR'R", por ejemplo el siguiente compuesto: dietilamida de ácido 4- { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3 -fluoro-4 -tri luorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -piperazin-l-carboxilico .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R4 es -(CH2)PCN-, por ejemplo los siguientes compuestos : 3- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil}-piperazin-l-il) -propionitrilo 3- [4- (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il } -2-oxo-etil) -piperazin-l-il] -propionitrilo o 1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro- 4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2-oxo-etil) -piperidin-4-carbonitrilo.
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R4 es heterociclilo, sustituido opcionalmente por =0, por ejemplo los siguientes compuestos: 4- [1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2-oxo-etil) -piperidin-4-il] -morfolin-3-ona 1'- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2-oxo-etil) -[1,4'] bipiperidinil-2-ona .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R4 es 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo, por ejemplo el siguiente compuesto: l-{ (3SR,4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- (1S, 4R) -2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-il-etanona .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R4 es -C (0) -cicloalquilo inferior, sustituido por alquilo inferior, por ejemplo el siguiente compuesto : (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-il] -metanona.
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R3 es - (CH2) PNR' R" , por ejemplo los siguientes compuestos : l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -5-metilamino-pentan-l-ona o l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -5-dimetilamino-pentan-l-ona .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R3 es - (CH2) p-heteroarilo, por ejemplo el siguiente compuesto: l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -5-imidazol-l-il-pentan-l-ona .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R3 es - (CH2) P-C (O) -heteroarilo, por ejemplo el siguiente compuesto: l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -6-piridin-2-il-hexan-l, 6-diona .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R3 es - (CH2) P-C (O) -NR' R" , por ejemplo el siguiente compuesto : amida de ácido 6- { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -6-oxo-hexanoico .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R3 es - (C¾) p-O-alquilo inferior, por ejemplo el siguiente compuesto: l-{ (3S,4R) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -5-metoxi-pentan-l-ona .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R3 es -(CH2)P-CN, por ejemplo el siguiente compuesto: 6-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -5-oxo-hexanonitrilo .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R3 es - (CH2) P-NR' - (CH2) P-NR' R" , por ejemplo los siguientes compuestos: l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- (2-dimetilamino-etilamino) -etanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -2- (3-dimeti1amino- ropi1amino) -etanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- [(3-dimetilamino-propil) -metil-amino] -etanona.
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R3 es - (CH2) -NR' - (CH2) p-CN, por ejemplo los siguientes compuestos : 3- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2-oxo-etilamino) -propionitrilo o 3- [ (2-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2-oxo-etil) -metila-mino] -propionitrilo.
La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención se puede llevar a cabo en rutas sintéticas secuenciales o convergentes. "Lars síntesis de los compuestos de la invención se muestran en los siguientes esquemas de reacción. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes se conocen por los expertos en la técnica. Los sustituyentes e Indices usados en la siguiente descripción de los procedimientos tienen el significado indicado en este documento a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de la fórmula I pueden elaborarse mediante los métodos mostrados abajo, mediante los métodos dados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de reacción individuales se conocen por una persona experta en la técnica. La secuencia de reacción no está limitada a la mostrada en los esquemas de reacción, sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y de su reactividad respectiva la secuencia de etapas de reacción se puede alterar libremente. Los materiales de partida están ya sea disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos análogos a los métodos dados abajo, mediante métodos descritos en referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o mediante métodos conocidos en la técnica.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante las variantes de procedimiento descritas abajo, procedimiento que comprende a) acoplar un compuesto de la fórmula con un cloruro de ácido o ácido carboxílico adecuado de la fórmula R3-C(0)-OH o R3-C(0)-C1 hasta un compuesto de la fórmula en donde los grupos Ar, R1, R2 y R3 y las definiciones o y n son descritas arriba, o b) alquilar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula hasta un compuesto de la fórmula J - Ar-(R,)" en donde los grupos Ar, R1 , R2 y R3 y las definiciones o y n se describen arriba, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables .
La preparación de los compuestos de la fórmula I se describe más en mayor detalle en los esquemas de reacción generales 1-4, en los procedimientos generales I-VIII y en los ejemplos 1-149.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente útiles poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptores de neurocinina 3 (N -3) . Los compuestos fueron investigados de acuerdo con las pruebas dadas en la presente abajo.
Procedimiento experimental Los compuestos fueron investigados de acuerdo con las pruebas dadas a continuación en la presente.
Esquema de reacción general 1 Las pirrolidinas IV se prepararon por medio de una cicloadición 1,3-dipolar estereoespecífica entre los derivados de 2-nitroestireno II y el iluro de azometina generado in sifcu a partir de la N- (metoximetil) -N-(fenilmetil) -N- (trimetilsilil) metilamina III en presencia de una cantidad catalítica de ácido, tal como TFA. La reducción de la porción nitro usando condiciones estándares por ejemplo SnCl2.H20 produjo V. La porción amano se metilo posteriormente en una secuencia de dos etapas, que incluye primero la preparación del carbamato de etilo seguida por su reducción con borano para producir VI . La reacción de aminación reductiva entre VI y un aldehido produjo VII. Como alternativa, VII podría prepararse por alquilación. La N- desbencilación selectiva se- llevó a cabo después usando varios procedimientos conocidos que son compatibles con los patrones de sustitución de los anillos aromáticos para dar VIII. Finalmente los derivados I se prepararon por medio de un acoplamiento con un cloruro de ácido o ácido carboxílico correspondiente .
Esquema de reacción general 2 Como alternativa, los derivados de pirrolidina I, se prepararon también por medio de la ruta resaltada en el esquema de reacción 2. La amina secundaria del intermediario VI puede ser protegida con BOC para dar IX. La N- desbencilación selectiva se llevó a cabo después usando varios procedimientos conocidos que son compatibles con los patrones de sustitución de los anillos aromáticos para dar X.
La reacción de acoplamiento estándar con un cloruro de ácido o ácido carboxílico dio XI, el cual podría después sufrir una desprotección por ejemplo con TFA para dar XII. La amina secundaria se alquiló después por medio de una aminación reductiva estándar o por medio de una alquilación con un haluro de alquilo para dar los derivados I .
Esquema de reacción general 3 Como alternativa, los intermediarios VIII podrían convertirse en una secuencia de dos etapas en el compuesto final I-A o I-B. Por ejemplo, el tratamiento de los derivados VIII con trifosgeno en presencia de una base, de preferencia piridina y a baja temperatura produjo derivados de cloruro de pirrolidin-l-carbonilo XIII. El acoplamiento entre los compuestos XIII y una amina primaria o secundaria dio acceso a la urea de la fórmula I-A. El tratamiento de los derivados VIII con cloruro de bromo-acetilo en presencia de una base produjo los intermediarios XIV. Una reacción de sustitución nucleofílica entre XIV y una amina primaria o secundaria dio acceso a la amida de la fórmula I-B.
Esquema de reacción general 4 Como alternativa, los intermediarios VIII podrían convertirse en una secuencia de dos etapas en el compuesto final I-C o I-D. Por ejemplo, el tratamiento de los derivados VIII con cloruro de 5-bromo-pentanoilo produjo derivados de pirrolidina de la fórmula general XV. Una reacción de sustitución nucleofílica produjo los derivados finales de los tipos I-C. El tratamiento de los derivados VIII con cloroformiato de 3-cloropropilo en presencia de una base produjo los intermediarios XVI. Una reacción de sustitución nucleofílica produjo los derivados de pirrolidina de los tipos I-D. Los nucleófilos podrían ser una amina primaria o secundaria.
Parte experimental Abreviaturas : CH2C12 = dicloromet.ano; DMAP = dimetilaminopiridina; HOBt = 1-hidroxi-benzotriazol hidratado; EDC = clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida; Et3N = trietilamina; EtOAc = acetato de etilo; H = hexano RT = temperatura ambiente.
Procedimiento general I (acoplamiento de amida) A una solución agitada de un derivado de ácido carboxílico (disponible comercialmente o conocido en la literatura) (1 mmol) de 10 mL de CH2C12 se le añadió (1.3 mmoles) de EDC, (1.3 mmoles) de HOBt y Et3N (1.3 mmoles) . Después de una hora a temperatura ambiente, se añadió un intermediario de pirrolidina de la fórmula general (VIII o X) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se vertió en agua y se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. La cromatografía por vaporización o HPLC preparativa dio el compuesto del título.
Procedimiento general II (preparación de amida o urea) A una solución agitada de un intermediario de pirrolidina VIII (1 mmol) en CH2C12 (15 mi) a temperatura ambiente se le añadieron etil-diisopropil-amina (2 mmoles) y un cloruro de ácido o cloruro de carbamoilo o derivado de cloroformiato de la fórmula COCl (1.1 mmoles). Se continuó agitando hasta concluir la reacción. La mezcla de reacción se concentró después al vacio y la purificación por cromatografía por vaporización en Si02 o HPLC preparativa.
Procedimiento general III (aminación reductiva) una solución agitada de un intermediario pirrolidina XII (1.00 mmol) en MeOH (6 mi) se le añadió el aldehido (1.20 minóles) . Después se añadió una solución de NaBH3CN (1.3 moles) en MeOH (1.5 mi) y AcOH (0.01 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó con H20. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y el producto se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02) o HPLC preparativa para dar el compuesto deseado.
Procedimiento general IV (alquilacion) A una solución agitada de un intermediario de pirrolidina XII (1.00 mmol) en CH2C12 (6 mi) se le añadió un derivado de bromuro de bencilo sustituido (1.20 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (1.50 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante la noche, y se lavó con H20 Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y el producto s purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02) HPLC preparativa para dar el compuesto deseado.
Procedimiento general V una solución agitada de un intermediario cloruro de pirrolidincarbonilo XIII (1 mmol) en CH2C12 (15 mi) a temperatura ambiente se le añadió etil-diisopropil-amina (1.2 mmoles) y una amina primaria o secundaria (1.1 mmoles) . Se continuó agitando hasta concluir la reacción. La mezcla de reacción se concentró después al vacío y se purificó mediante cromatografía por vaporización en Si02 o HPLC preparativa para dar I-A.
Procedimiento general VI A una solución agitada de un intermediario de bromuro de pirrolidina acetilo XIV (1 mmol) en THF (15 mi) a temperatura ambiente se le añadieron etil-diisopropil-amina (1.2 mmoles) y una amina primaria o secundaria (4 mmoles) . Se continuó agitando hasta concluir la reacción. La mezcla de reacción se concentró después al vacío y la purificación por cromatografía por vaporización en Si02 o HPLC preparativa produjo I-B.
Procedimiento general VII A una solución agitada de un intermediario de pirrolidina XV (1 mmoles) en THF (15 mi) a temperatura ambiente se le añadieron etil-diisopropil-amina (1.2 mmoles) y una amina primaria o secundaria (4 mmoles) . Se continuó agitando hasta concluir la reacción. La mezcla de reacción se concentró después al vacío y la purificación mediante cromatografía por vaporización en Si<¾ o HPLC preparativa dio I-C.
Procedimiento general VIII una solución agitada de un intermediario pirrolidina XVI (1 mmol) en THF (15 mi) a temperatura ambiente se le añadieron etil-diisopropil-amina (1.2 mmoles) y una amina primaria o secundaria (4 mmoles) . Se continuó agitando hasta concluir la reacción. La mezcla de reacción se concentró después al vacío y la purificación mediante cromatografía por vaporización en Si02 o HPLC preparativa produjo I-D.
Procedimiento para la preparación ds los intermediarios de pirrolidina de la fórmula VIII Pirrolidina VIII-1 [ (3RS / 4S ) -4- (3,4-Dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro- 4- trifluorometil-bencil) -metil-amina a) (3SR,4RS) -l-Bencil-3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4 nitro-pirrolidina Una solución de N- (metoximetil) -N- (fenilmetil) -N- (trimetilsilil) metilamina (1.96 g, 8.2 mmoles) en CH2C12 (10 mi) se añadió por goteo, durante un periodo de 30 minutos, a una solución agitada de 1, 2-dicloro-4- ( (E) -2-nitro-vinil) -benceno (1.0 g, 4.58 mmoles) y ácido trifluoroacético (52 mg, 4.45 mmoles) en CH2C12 (5 mi) a 0°C. El baño de hielo se retiró, y la solución se agitó a 25 °C durante 48 horas más. Después se concentró y la purificación mediante cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/H 1:4) dio 1.00 g (62%) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 351.4 (M+H+) . b) (3RS,4SR) -l-Bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) - ' pirrolidin-3-ilamina A una solución agitada de (3SR, 4RS) -l-bencil-3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-nitro-pirrolidina (15.0 g, 0.0427 moles) en EtOAc (200 mi) se le añadió en porciones SnCl2.2H20 (43.36 g, 0.192 moles). La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa saturada de NaHC03 (500 mi) . Las sales se filtraron y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron después sobre Na2S04, y la concentración al vacío dio 9.30 g (75%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. El producto se usó después en la siguiente etapa sin purificación adicional. ES-MS m/e: 321.1 (M+H+) . c) [ (3RS,4SR) -l-Bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) - pirrolidin-3-il] -metil-amina A una solución de (3RS , 4SR) -l-bencil-4- (3 , 4- dicloro-fenil) -pirrolidin-3-ilamina (9.2 g, 0.028 moles) en THF (100 mi) se le añadió una solución de K2C03 (7.91 g, 0.057 moles) en H20 (35 mi) . Después de 10 minutos, se añadió cloroformiato de etilo (2.86 mi, 0.030 moles) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 4 horas más. El intermediario carbamato se extrajo después con Et20, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar un aceite viscoso. El aceite se recogió en THF (100 mi) y se añadió una solución de borano en THF (1M) (114.5 mi) . La mezcla de reacción se calentó después a 65°C durante la noche, se enfrió a la temperatura ambiente y se inactivo cuidadosamente con HCl concentrado (100 mi) . La mezcla se calentó después a 180°C durante 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con Et20 (100 mi) y se neutralizó con una solución acuosa de NaHC03. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y el producto se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) para dar 7.31 g (76%) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e : 335.3 (M+H+) . d) [ (3RS,4SR) -l-Bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina A una solución agitada de [ (3RS , SR) - 1-bencil-4- ( 3 , 4 - dicloro - feni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -metil-amina (3.5 g, 0.010 moles) en MeOH (60 mi) se le añadió 3 -f luoro- - trifluorometil-benzaldehído (2.10 g, 0.0109 moles) . Después se añadió una solución de NaBH3CN (0.79 g, 0.012 moles) en MeOH (15 mi) y AcOH (0.1 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó con H20. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y el producto se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/heptano 1:4) para dar 3.31 g (62%) del compuesto del título como un aceite incoloro. e) [ (4RS, 4S ) -4- (3 , 4-Dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3 -fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina A una solución agitada de [ ( 3RS , 4 SR) - 1 -bencil-4- (3 , 4 -dicloro-fenil ) -pirrol idin- 3 - il] - (3-fluoro- 4 -tri fluorometil -benc il ) -metil - amina (3.30 g, 6.45 mmoles) en CH3CN (45 mi) a temperatura ambiente, se le añadió cloroformiato de 2 , 2 , 2 - tri cloroet ilo (1.30 mi, 9.67 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOH (10 mi) y zinc en polvo (1.0 g) se añadió en porciones durante 3 horas. El solvente se evaporó, el residuo se diluyó en EtOAc y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHC03. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío para dar 1.43 g (53%) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 421.0 (M+H+) .
Pirrolidina VIII-2 [ (3RS,4SR) -4- (4-Cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3- fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina a) (3SR, RS) -l-Bencil-3- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -4-nitro-pirrolidina Una solución de N- (metoximetil) -N- (fenilmetil) ~N- (trimetilsilil) metilamina (1.00 g, 4.2 mmoles) en CH2C12 (5 mi) se añadió por goteo, durante un periodo de 30 minutos, a una solución agitada de l-cloro-2-fluoro-4- ( (E) -2-nitro-vinil) -benceno (0.68 g, 3.37 mmoles) y ácido trifluoroacético (30 ul) en CH2C12 (5 mi) a 0°C. El baño de hielo se retiró, y la solución se agitó a 25°C durante 48 horas más. Después se concentró y la purificación mediante cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/H 1:4) dio 0.78 g (55%) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 335.2 (M+H+) . b) (3RS,4SR) -l-Bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-ilamina A una solución agitada de (3SR, 4RS) -l-bencil-3 - (4-cloro-3-fluoro-fenil) -4-nitro-pirrolidina (0.78 g, 2.33 mmoles) en EtOAc (15 mi) se le añadió en porciones SnCl2.2H20 (2.63 g, 11.6 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 4 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa saturada de NaHC03 (500 mi) . Las sales se filtraron y el producto se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas se secaron después sobre Na2S04, y la concentración al vacío. Una cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH 95/5) dio 0.46 g (65%) del compuesto del título como un aceite café claro. ES-MS m/e: 305.1 (M+H+) . c) [ (3RS,4SR) -l-Bencil-4- (4 -cloro-3 -fluoro-fenil) - pirrolidin-3-il] -metil-amina A una solución de (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (4-cloro-3- fluoro-fenil) -pirrolidin-3-ilamina (0.46 g, 1.51 mmoles) en THF (5 mi) se le añadió una solución de 2C03 (0.419 g, 3.0 mmoles) en H20 (2 mi). Después de 10 minutos, se añadió cloroformiato de etilo (0.3 mi, 3.0 mmoles) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 4 oras más . El carbamato intermediario se extrajo después con Et20, se secó sobre Na2SC>4 y se concentró al vacío para dar un aceite viscoso. El aceite se recogió en THF (10 mi) y se añadió una solución de borano en THF (1M) (6.0 mi) . La mezcla de reacción se calentó después a 65°C durante la noche, se enfrió a la temperatura ambiente y se inactivo cuidadosamente _ con HC1 concentrado (5 mi) . La mezcla se calentó después a 80 °C durante 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con Et20 (10 mi) y se neutralizó con una solución acuosa de NaHC03. Las fases orgánicas se secaron sobre NaS04 y el producto se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) para dar 0.34 g (70%) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 319.1 (M+H+) . d) [ (3RS,4SR) -l-Bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3 -fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina A una solución agitada de [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidín-3-íl] -metil-amina (340 mg, 1.06 mmoles) en MeOH (6 mi) se le añadió 3 -fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (230 mg, 1.20 mmoles). Después se añadió una solución de NaBH3CN (85 mg, 1.3 moles) en MeOH (1.5 mi) y AcOH (0.01 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó con ¾0. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y el producto se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/heptano 1:4) para dar 145 mg (28%) del compuesto del título como un aceite incoloro. e) [ (3RS,45R) -4- (4-Cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina A una solución agitada de [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amina (145 mg, 0.29 mmoles) en CH3CN (2 mi) a temperatura ambiente, se le añadió cloroformiato de 2 , 2 , 2-trifluoetilo (0.06 mi, 0.44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOH (3 mi) y se añadió en porciones durante 3 horas zinc en polvo (60 mg) . El solvente se evaporó, el residuo se diluyó en EtOAc y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHC03. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío para dar 80 mg (67%) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES- S m/e: 405.3 ( +H+) .
Pirrolidina VIII-3 [ (3RS/4SR) -4- (3,4-Dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil- (4- a) [ (3RS,4SR) -l-Bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- (4-trifluorometil-bencil) -amina A una solución agitada de [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-amina (0.35 g, 1.04 mmoles) en THF (6 mi) se le añadió l-brmometil-4-trifluorometi1-benceno (0.27 g, 1.15 mmoles) y Et3N (0.148 mi, 1.45 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/heptano 1:4) para dar 130 mg (29%) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e : 492.9 (M+H+) . b) [ (3RS,4SR) -4- (3,4-Dicloro-fenil) -pirrolidin il] -metil- (4-trifluorometil-bencil) -amina A una solución agitada de [ (3RS,4SR) -l-bencil-4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- (4-trifluorometil-bencil) -amina (160 mg, 0.32 mmoles) en C¾CN (5 mi) a temperatura ambiente, se le añadió cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0.070 mi, 0.48 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOH (3 mi) y zinc en polvo (80 mg) se añadió en porciones durante 1 hora. El solvente se evaporó, el residuo se diluyó en EtQAc y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHG¾. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (OfeC MeOH: 9/1) para dar 85 mg (65%) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 403.4 (M+H*") .
Pirrolidina VIII-4 [ (3RS/ 4SR) -4- (3-Cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amina a) (3SR,4RS) -l-Bencil-3- (3 -cloro-fenil) -4-nitro-pirrolidina Una solución de N- (metoximetil) -N- (fenilmetil) -N- (trimetilsilil) metilamina (9.69 g, 41 mmoles) en CH2C12 (40 mi) se añadió por goteo, durante un periodo de 30 minutos, a una solución agitada de l-cloro-3- ( (E) -2-nitro-vinil) -benceno (0.68 g, 3.37 mmoles) y ácido trifluoroacético (0.21 mi) en CH2C12 (40 mi) a 0°C. El baño de hielo se retiró, y la solución se agitó a 25 °G durante 48 horas más. Después se concentró y la purificación mediante cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/H 1:4) dio 6.30 g (73%) del compuesto del titulo como un aceite incoloro. ES- S m/e: 317.1 (M+H+) . b) (3RS,4SR) -l-Bencil-4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -ilamina A una solución agitada de (3SR, 4RS) -l-bencil-3- (3-cloro-fenil) -4-nitro-pirrolidina (6.30 g, 19.8 mmoles) en EtOAc (150 mi) se le añadió en porciones SnCl2.2H20 (22.43 g, 99 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 4 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa saturada de NaHC03 (500 mi) . Las sales se filtraron y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se secaron después sobre Na2S04, y la concentración al vacío. Una cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH 95/5) dio 4.47 g (78%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. ES-MS m/e: 287.0 (M+H+) . c) [ (3RS,4SR) -l-Bencil-4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina A una solución de (3RS, SR) -l-bencil-4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3-ilamina (4.47 g, 16.0 mmoles) en THF (50 mi) se le añadió una solución de K2C03 (4.31 g, 31 mmoles) en ¾0 (35 mi) . Después de 10 minutos, se añadió cloroformiato de etilo (2.97 mi, 31 mmoles) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 4 horas más . El carbamato intermediario se extrajo después con Et20, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar un aceite viscoso. El aceite se recogió en THF (10 mi) y se añadió una solución de borano en THF (1M) (62 mi) . La mezcla de reacción se calentó después a 65°C durante la noche, se enfrió a la temperatura ambiente y se inactivo cuidadosamente con HCl concentrado (5 mi) . La mezcla se calentó después a 80°C durante 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con Et20 (50 mi) y se neutralizó con una solución acuosa de NaH003. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y el producto se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) para dar 2.68 g (57%) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 301.2 (M+H+) . d) [ (3RS,4SR) -l-Bencil-4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina A una solución agitada de [ (3RS , 4SR) -l-bencil-4 - (3 -cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina (2.20 g, 7.31 mmoles) en THF (70 mi) se le añadió 4-bromometil-2 -fluoro-l-trifluorometil-benceno (2.25 g, 8.75 mmoles) y Et3N (1.21 mi, 8.75 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 40°C, se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó con H20. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y el producto se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/heptano 1:3) para dar 2.0 g (57%) del compuesto del título como un aceite incoloro. e) [ (3RS,4SR) -4- (3-Cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -3- (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina A una solución agitada de [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (2.0 g, 4.19 mmoles) en CH3CN (28 mi) a temperatura ambiente, se le añadió cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0.85 mi, 6.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOH (25 mi) y se añadió en porciones durante 3 horas zinc en polvo (800 mg) . El solvente se evaporó, el residuo se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHC03. La fase orgánica se secó sbre Na2S04, se concentró al vacío para dar 0.90 g (44%) del compuesto del título como un aceite café claro. ES-MS m/e: 387.2 (M+H+) .
Pirrolidina VIII-5 [ (3RS,4SR) -4- (3-Cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil- (4- trifluorometil-bencil) -amina a) [ (3RS,4SR) -l-Bencil-4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil- (4-trifluorometil-bencil) -amina A una solución agitada de [ (3RS , 4SR) -l-bencil-4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina (0.46 g, 1.59 mmoles) en THF (15 mi) se le añadiól-bromometil-4-t ifluorometil-benceno (0.44 g, 1.86 mmoles) y Et3N (0.155 mi, 1.59 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/heptano 1:4) para dar 500 mg (71%) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e : 459.3 (M+H+) . b) [ (3RS,4SR) -4- (3-Cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- (4-trifluorometil-bencil) -amina A una solución agitada de [ (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (3-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- (4-trifluorometil-bencil) -amina (500 mg, 1.09 mmoles) en CH3CN (7 mi) a temperatura ambiente, se le añadió cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0.22 mi, 1.63 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOH (5 mi) y se añadió en porciones durante 1 hora zinc en polvo (200 mg) . El solvente se evaporó, el residuo se diluyó en EtOAc y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHC03. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH: 9/1) para dar 305 mg (76%) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES- S m/e: 369.2 (M+H+) .
Procedimiento para la preparación de los intermediarios de pirrolidina de la fórmula XII Pirrolidina XII-1 (4-Metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS,4SR) -3 -metilamino-4 - fenil-pirrolidin-l-il) -metanona a) (3RS,4SR) -l-Bencil-3-nitro-4-fenil-pirrolidina Una solución de N- (metoximetil) -N- (fenilmetil) -N- (trimetilsilil) metilamina (0.50 g, 2.02 mmoles) en CH2C12 (15 mi) se añadió por goteo, durante un periodo de 30 minutos, a una solución agitada de ( (E) -2-nitro-vinil) -benceno (0.30 g, 2.02 mmoles) y ácido trifluoroacético (0.17 mi, 0.2 mmoles) en CH2C12 (10 mi) a 0°C. El baño de hielo se retiró, y la solución se agitó a 25°C durante 48 horas más. Después se concentró y la purificación mediante cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/H 1:6) dio 0.38 g (68%) del compuesto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 283 (M+H+) . b) (3RS,4SR) -l-Bencil-4-fenil-pirrolidin-3-ilamina A una solución agitada de (3RS, 4SR) -l-bencil-3-nitro-4-fenil-pirrolidina (1.0 g, 3.54 mmoles) en EtOAc (50 mi) se le añadió en una porción SnCl2.2H20 (3.99 g, 17.70 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se le añadió una solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi) . Las sales se filtraron y el producto se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas se secaron después sobre Na2S04, y la concentración al vacío dio 0.72 g (80%) de (3RS,4SR)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-ilamina como un aceite amarillo claro. El producto se usó después en la siguiente etapa sin purificación adicional . c) ( (3RS,4SR) -l-Bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il) -metil-amina A una solución de (3RS , 4SR) -l-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-ilamina (0.25 g, 1.0 mmoles) en THF (5 mi) se le añadió una solución de K2C03 (0.25 g, 1.8 mmoles) en H20 (2 mi) . Después de 10 minutos, se añadió cloroformiato de etilo (0.119 g, 1.1 mmoles) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 4 horas más . El intermediario carbamato se extrajo después con Et20, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar un aceite viscoso. El aceite se recogió en THF (1 mi) y se añadió una solución de borano en THF (1M) (3.5 mi). La mezcla de reacción se calentó después a 65°C durante la noche, se enfrió a la temperatura ambiente y se inactivo cuidadosamente con HCl concentrado (0.5 mi) . La mezcla se calentó después a 80°C durante 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con Et20 (20 mi) y se neutralizó con una solución acuosa de NaHC03. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y el producto se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) para dar 0.21 g (82%) de rae- ( (3S , 4R) -l-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il) -metil-amina como un aceite incoloro . d) Ester fcer-butílico de ácido ( (3RS , 4SR) -1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il) -metil-carbámico ? una solución agitada de [ (3RS , SR) -l-bencil-4 -fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina (2.00 g, 7.55 mmoles) en CH2C12 (20 mi) se le añadió Et3N (1.80 mi, 15.1 mmoles), DMAP (81 mg, 0.66 mmoles) y (Boc)2° (1.75 g, 8.02 mmoles). Después de una hora a temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con H20, luego se secó sobre Na2S04. La cromatografía en columna (heptano/EtOAc : 3/1) dio 2.04 g (74%) del compuesto del título como un aceite amarillo. e) Ester ter-butílico de ácido metil- ( (3RS, 4SR) -4-fenil-pirrolidin~3-il) -carbámico A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido ( (3RS, 4SR) -l-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-il) -metil-carbámico (2.03 g, 5.56 mmoles) en MeOH (20 mi) a temperatura ambiente, se le añadió formiato de amonio (1.60 g, 25.4 mmoles) y paladio en carbón (0.40 g, 10%). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se filtró en celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Cl2/MeOH, 9/1) para dar 0.57 g (41%) del producto del título como un sólido ceroso. ES- S m/e: 277.1 (M+H+) . e) Éster ter-butílico de ácido [ (3RS , SR) -1- (4-metansulfonil-piperazin-l-carbonil) -4-fenil-pirrolidin-3-il] -metil-carbámico Usando el procedimiento general II para la preparación de urea, 640 mg del compuesto del título se produjeron a partir de éster ter-butílico de ácido metil- ( (3RS, 4SR) -4-fenil-pirrolidin-3-il) -carbámico y cloruro de 4-metansulfonil-piperazin-l-carbonilo como un sólido blanco. ES-MS m/e: 467.3 (M+H+) .
Cloruro de 4-metansulfonil-piperazin-l-carbonilo : A una solución agitada de éster ditriclorometílico de ácido carbónico (trifosgeno) (1.81 g, 6.09 mmoles) en CH2C12 (30 ttiL) a 0°C, se le añadió una solución de 1-metansulfonil-piperazina (2.0 g, 12.2 turnóles) y piridina (1.08 ttiL, 13.4 tunóles) en CH2C12 (5 ttiL) durante 30 minutos. La temperatura se elevó a temperatura ambiente, y se continuó agitando durante la noche. La fase orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04. La purificación mediante cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc) produjo 2.20 g (79%) del compuesto del título como sólido blanco. f) (4-Metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS,4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-l-il) -metanona A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [ (3RS,4SR) -1- (4-metansulfonil-piperazin-l-carbonil) -4-fenil-pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (640 mg, 1.37 mmoles) en CH2C12 (10 mi) se le añadió TFA (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió NaHC03 acuoso hasta pH=8 y el producto se extrajo con CH2C12. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04. La concentración al vacío dio 500 mg (99%) del producto del título como un sólido blanco. ES-MS m/e: 367.1 (M+H1") .
Pirrolidina XII-2 [ (3SR, RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona a) (3SR,4SR) -l-Bencil-3- (4 -cloro-fenil) -4-nitro-pirrolidina Una solución de N- (metoximetil) -N- (fenilmetil) -N-(trimetilsilil)metilamina (6.70 g, 28.2 mmoles) en CH2C12 (100 mi) se añadió por goteo, durante un periodo de 30 minutos, a una solución agitada de l-cloro-4- ( (E) -2-nitro-vinil) -benceno (4.97 g, 27.1 mmoles) y ácido trifluoroacético (0.31 g, 2.7 mmoles) en CH2C12 (150 mi) a 0°C. El baño de hielo se retiró, y la solución se agitó a 25 °C durante 48 horas más. Después se concentró y la purificación mediante cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/H 1:4) dio 6.75 g (79%) del compuesto del título como un aceite incoloro. b) (3RS,4SR) -l-Bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin- 3 -ilamina Cloruro de titanio (IV) (0.36 g, 1.89 mmoles) se añadió por goteo a una suspensión de zinc en polvo (0.25 g, 3.78 mmoles) en THF (3 mi). Esta solución se calentó a 68°C durante 1 hora, después se enfrió a la temperatura ambiente antes de que se añadiera (3SR, 4RS) -l-bencil-3- (4-cloro-fenil) -4-nitro-pirrolidina (0.20 g, 0.63 mmoles) en THF (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó después a reflujo durante la noche . La reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó con 300 mi de Et20, se lavó con una solución acuosa de NaHC03 y las fases orgánicas se secaron sobre Wa2S04. La cromatografía por vaporización (Si02, CH2Cl2/MeOH, 9:1) produjo 0.10 (57%) de (3RS , 4SR) -l-bencil-4-(4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-ilamina como un aceite amarillo claro . c) [ (3RS,4SR) -l-Bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina A una solución de (3RS, 4SR) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-ilamina (1.86 g, 6.5 mmoles) en THF (20 mi) se le añadió una solución de K2C03 (1.80 g, 13.02 mmoles) en H20 (15 mi) . Después de 10 minutos, cloroformiato de etilo (0.68 mi, 7.16 mmoles) fue añadido y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 4 horas más . El carbamato intermedio se extrajo después con Et20, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar un aceite viscoso. El aceite se recogió en THF (20 mi) y se añadió una solución de borano en THF (1M) (26 mi) . La mezcla de reacción se calentó después a 65°C durante la noche, se enfrió a la temperatura ambiente y se inactivo cuidadosamente con HCl concentrado (5 mi) . La mezcla se calentó después a 80°C durante 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con Et20 (100 mi) y se neutralizó con una solución acuosa de NaHC03. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y el producto se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) para dar 1.51 g (77%) de rae- [ (3S, 4R) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina como un aceite incoloro . d) Ester ter-butílico de ácido [ (3RS , 4SR) -1-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico A una solución agitada de [ (3RS , 4SR) -1-bencil- 4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-amina (2.75 g, 9.14 mmoles) en CH2C12 (25 mi) se le añadió Et3N (2.50 mi, 18.2 mmoles), DMAP (112 mg, 0.91 mmoles) y (Boc)2° (2.39 g, 10.95 mmoles). Después de una hora a temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con H20, luego se secó sobre Na2S04. La cromatografía en columna (heptano/EtOAc : 3/1) dio 2.60 g (71%) del compuesto del título como un- aceite amarillo. ES-MS m/e : 401.3 ( +H+) . e) Ester fcer-butílico de ácido [ (3RS , 4SR) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin- 3 - il] -metil-carbámico A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [ (3RS, SR) -l-bencil-4- ( -cloro-fenil ) -pirrolidin-3 - il] -metil - carbámico (1.30 g, 3.20 mmoles) en tolueno (30 mi) a temperatura ambiente, se le añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (0.53 mi, 4.80 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (30 mi) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 horas . El solvente se evaporó y el producto crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional . e) Ester ter-butílico de ácido [ (3SR, 4SR) -4- (4-cloro-fenil) -1- (4-metansulfonil-piperazin-l-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico Usando el procedimiento general II para la preparación de urea, 871 mg del compuesto del título se produjeron a partir de 765 mg de éster ter-butílico de ácido [ (3RS , SR) -4 - (4 -cloro-fenil ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -meti 1 - carbámi co y cloruro de 4-metansul fonil -piperaz in- 1 - carboni lo como un sólido blanco. ES-MS m/e: 501.43 (M+H+) . f) [ (3SR, 4RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [ (3RS,4SR) -4- (4-cloro-fenil) -1- (4-metansul fonil -piperaz in- 1 - carboni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico (860 mg , 1.72 mmoles) en CH2C12 (8 mi) se le añadió TFA (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió NaHC03 acuoso hasta pH=8 y el producto se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. La concentración al vacío dio 680 mg (98%) del producto del título como un sólido blanco. ES- S m/e: 401.3 (M+H+) .
Pirrolidina XII-3 [ (3SR, 4RS) -3- (3, 4 -Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l- il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona a) Ester tejr-butílico de ácido [ (3RS, 4SR) -1-bencil- 4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico A una solución agitada de [ (3RS , 4SR) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina (1.00 g, 2.98 mmoles) en CH2C12 (10 mi) se le añadió Et3N (0.83 mi, 5.96 mmoles), D AP (73 mg, 0.59 mmoles) y (Boc)20 (1.43 g, 6.55 mmoles) . Después de una hora a temperatura ambiente, la fase orgánica se lavó con H20, luego se secó sobre Na2S04. La cromatografía en columna (heptano/EtOAc : 3/1) dio 0.93 g (71%) del compuesto del título como un aceite amarillo. ES-MS m/e: 435.3 (M+H+) . b) Ester ter-butílico de ácido [ (3RS , 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [ (3RS, SR) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico (928 mg, 2.13 mmoles) en C¾CN (10 mi) a temperatura ambiente, se le añadió cloroformiato de 2,2,2-tricloroetilo (0.45 mi, 2.13 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en AcOH (5 mi) y se añadió en porciones durante 1 hora zinc en polvo (400 mg) . El solvente se evaporó, el residuo se diluyó en EtOAc y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHC03. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar 415 mg (98%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. ES-MS m/e : 345.2 (M+H+) . c) Ester ter-butílico de ácido [ (3RS, 4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (4-metansulfonil-piperazin-l-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico Usando el procedimiento general II para la preparación de urea, 133 mg del compuesto del título se produjeron a partir de éster ter-butílico de ácido [ (3RS,4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico y cloruro de 4-metansulfonil-piperazin-l-carbonilo como un sólido blanco. ES-MS m/e: 535.1 (M+H+) . d) [ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido [ (3RS,4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (4-metansulfonil-piperazin-l-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico (130 mg, 0.24 mmoles) en CH2C12 (5 mi) se le añadió TFA (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió NaHC03 acuoso hasta pH=8 y el producto se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. La concentración al vacío dio 100 mg (93%) del producto del título como un aceite amarillo claro. ES-MS m/e: 435.8 (M+H+) .
Pirrolidina XII-4 [ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-Dicloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin- - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-il] - metanona a) Ester ter-butílico de ácido { (3RS,4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico Usando el procedimiento general I para la preparación de amida, 3.06 g del producto del título se produjeron a partir de éster ter-butílico de ácido [ (3RS,4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin~3-il] -metil-carbámico y ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carboxílico como una espuma café claro. ES-MS m/e: 538.3 (M+H+) . Ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carboxílico : Primera etapa: Usando el procedimiento general I para la preparación de amida, 2.60 g de éster etílico de ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carboxílico se prepararon a partir de 1.89 g de éster etílico de ácido piperidin-4-carboxílico y 1.40 g de ácido 1-metil-ciclopropancarboxílico como un aceite amarillo claro. ES-MS m/e: 240.3 (M+H+) . Segunda etapa: A una solución agitada de éster etílico de ácido 1- (1-metil-cicloprpancarbonil) -piperidin-4-carboxílico (2.60 g, 0.011 mmoles) en THF, EtOH, H20 (50 mi, 1/1/1) se le añadió LiOH.¾0 (686 mg, 16.3 mmoles) . Después de dos horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío . El residuo crudo se diluyó en CH2C12 y se añadió HC1 acuoso (1N) hasta pH = 2. La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar 1.98 g (86%) del producto del título como un polvo blanco. ES-MS m/e: 212.1 (M+H+) . b) [ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-il] -metanona A una solución agitada de éster ter-butílico de ácido { (3RS,4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico (3.02 g, 5.61 mmoles) en CH2C12 (30 mi) se le añadió TFA (4.3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se añadió NaHC03 acuoso hasta pH=8 y el producto se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (Si02, H/EtOAc/ eOH, 50:50:0 a 0:90:10) para dar 1.79 g (73%) del producto del título como un aceite café claro. ES-MS m/e: 338.3 (M+H+) .
Procedimiento para la preparación de intermediarios de pirrolidina de la fórmula XIII-1 Pirrolidina XIII-1 Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo A una solución agitada de éster ditriclorometílico de ácido carbónico (trifosgeno) (37 mg, 0.125 mmoles) en CH2C12 (10 mi) a -78°C, se le añadió una solución de [ (3RS, SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (intermediario VIII-1) , (130 mg, 0.31 mmoles) y piridina (0.05 mi, 0.68 mmoles) en CH2C12 (5 mi) durante 30 minutos. La temperatura se elevó a la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 2 horas. La fase orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04. La purificación mediante cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/Hx 1:2) produjo 83 mg (55%) del compuesto del titulo como un aceite amarillo claro. ES-MS m/e: 483.0 (M+H+) .
Procedimiento para la preparación de intermediarios de pirrolidina de la fórmula XIV Pirrolidina XIV-1 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -etanona A un solución agitada de cloruro de bromoacetilo (0.146 mi, 1.75 mmoles) en THF (15 mi) a temperatura ambiente se le añadió durante 1 hora una solución de [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (intermediario VIII-l, 0.70 g, 1.66 mmoles) y trietilamina (0.25 mi, 1.83 mmoles) en THF (10 mL) . La reacción se agitó durante la noche, se inactivo mediante la adición de una solución acuosa de NaHC03 y el producto se extrajo con EtOAC. La purificación mediante cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/Hx 1:1) produjo 0.63 g (70%) del compuesto del título como un sólido blanco. ES-MS m/e: 542.6 ( +H+) .
Procedimiento para la preparación de intermediarios de pirrolidina de la fórmula XV Pirrolidina XV- 1 5-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il) -pentan- 1-ona A una solución agitada de cloruro de 5-bromo-pentanoilo (0.167 mi, 1.25 mmoles) en THF (10 mi) a temperatura ambiente se le añadió durante 1 hora una solución de [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (intermediario VIII-1, 0.50 g, 1.19 mmoles) y trietilamina (0.18 mi, 1.30 mmoles) en THF (5 mL) . La reacción se agitó durante la noche, se inactivo mediante la adición de una solución acuosa de NaHC03. Y el producto se extrajo con EtOAc . La purificación mediante cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/Hx 1:1) produjo 0.58 g (83%) del compuesto del título como un sólido blanco. ES-MS m/e: 584.4 (M+H+) .
Procedimiento para la preparación de intermediarios de pirrolidina de la fórmula XVI Pirrolidina XVI-1 Ester 3 -cloro-propílico de ácido (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] - pirrolidin-l-carboxílico A una solución agitada de cloroformiato de 3-cloropropilo (0.058 mi, 0.47 mmoles) en THF (5 mi) a temperatura ambiente se le añadió durante 1 hora una solución de [ (3 S, 4SR) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (intermediario VIII-1, 0.187 g, 0.44 mmoles) y trietilamina (0.068 mi, 0.48 mmoles) en THF (2 mL) . La reacción se agitó durante la noche, se inactivo mediante la adición de una solución acuosa de NaHC03, y el producto se extrajo con EtQAc. Las fases orgánicas se concentraron al vacío para dar 0.25 g (99%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. El producto se usó en las siguientes etapas sin purificación adicional.
ES-MS m/e: 542.7 (M+H1") .
Ejemplo 1 { (3RS,4SR) -3- [ (3 , 5-Bis- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -4- fenil-pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) - metanona Alquilación de acuerdo con el procedimiento general TV: - Intermediario de pirrolidina: (4-metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS, 4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-l-il) -metanona (XII-1), - Electrófilo: l-Bromometil-3,5-bis-trifluorometil-benceno (disponible comercialmente, ES- S m/e: 593.4 ( +H1") .
Ejemplo 2 { (3RS,4SR) -3- [ (3-Cloro-bencil) -metil-amino] -4-fenil- pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Alquilación de acuerdo con el procedimiento general IV: - Intermediario de pirrolidina: (4-Metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS,4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il) -metanona (XII -1) , Electrófilo : l-Bromometil-3 -cloro-benceno (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 491.3 ( +H+) .
Ej emplo 3 { (3RS, 4SR) -3- [ (3 , 5 -Dimeti 1 -bencil ) -metil-amino] -4-fenil- pirrolidin- 1 - il } - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) - metanona Alquilación de acuerdo con el procedimiento general IV: - Intermediario de pirrolidina: (4-Metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS,4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)-metanna (XII-1) , Electrófilo: l-Bromometil-3 , 5-dimetil-benceno (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 485.4 (M+H+) .
Ejemplo 4 { (3RS,4SR) -3- [ (3 , 5-Difluoro-bencil) -metil-amino] -4-fenil- pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Alquilación de acuerdo con el procedimiento general TV: - Intermediario de pirrolidina: (4-Metansulfonil-piperazin- 1-il) - ( (3RS, 4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-l-il) -metanona (XII-I), Electrófilo: l-Bromometil-3, 5-difluoro-benceno (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 493.3 ( +H4") .
Ej emplo 5 { (3RS/4SR) -3- [ (2-Fluoro-5-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -4-fenil-pirrolidin-l-il)- (4-metansulfonil-piperazin-l- il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : - Intermediario de pirrolidina: (4-Metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS,4SR) -3 -metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il) -metanona (XII-I) , Aldehido: 2-Fluoro-5 -trifluorometil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 543.4 (M+H+) .
Ejemplo 6 { (3RS, SR) -3- [ (3 , 4 -Dicloro-bencil) -metil-amino] -4-fenil- pirrolidin-l-il)- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : Intermediario de pirrolidina: (4-Metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS, 4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il) -metanona (XII-I) , Aldehido: 3 , 4 -Dicloro-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 525.3 (M+H+) .
Ejemplo 7 { (3RS,4SR) -3- [ (4-Cloro-3-trifluorometil-bencil) -metil-amino] - 4-fenil-pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) - metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : - Intermediario de pirrolidina: (4-Metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS, 4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-l-il) -metanona (XÍI-?) , - Aldehido: 4-Cloro-3-trifluorometil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 593.4 (M+H+) .
Ej emplo 8 { (3RS,4SR) -3- [ (5-Cloro-2-fluoro-bencil) -metil-amino] -4-fenil- pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : Intermediario de pirrolidina: (4-Metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS, 4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il) -metanona (XII-I) , Aldehido: 5-Cloro-2-fluoro-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 543.3 (M+H+) .
Ejemplo 9 (4-Metansulfonil-piperazin-l il) -{ (3RS,4SR) -3- [ (2-metoxi-5- trifluorometoxi-bencil) -metil-amino] -4- enil-pirrolidin-1- il} -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: Intermediario de pirrolidina: (4-Metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS, 4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-l-il) -metanona (XII-I) , - Aldehido: 2-Metoxi-5-trifluorometoxi-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 571.3 (M+H+) .
Ejemplo 10 { (3 S/4SR) -3- [ (4-Fluoro-3-trifluorometil-bsncil) -metil-amino] -4-fenil-pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l- il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: Intermediario de pirrolidina: (4-Metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS,4SR) ~3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il) -metanona (XII-I) , - Aldehido: 4-Fluoro-3-trifluorometil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 543.3 (M+H+) .
Ejemplo 11 { (3RS, 4SR) -3- [ (2-Cloro-5-trlfluorometil-bencil) -metil-amino] - 4-fenil-pirrolidin-l-il}- (4 -metansulfonil-piperazin-l-il) - metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: - Intermediario de pirrolidina: (4-Metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS,4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-l-il) -metanona (XII-I), - Aldehido: 1-Cloro-S-trifluorometil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS x/e: 559.3 (M+H4-) .
Ejemplo 12 { (3RS,4SR) -3- [ (4-Fluoro-3-metoxi-bencil) -metil-amino] -4-fenil- pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : - Intermediario de pirrolidina: (4-Metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS,4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il)-metanona (XII-I) , Aldehido: 4 -Fluoro-3 -metoxi-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 505.3 (M+H+) .
Ej emplo 13 (4- etansulfonil-piperazin-l-il) -{ (3RS/4SR) -3- [metil- (3- trifluorometoxi-bencil) -amino] -4-fenil-pirrolidin-l-il}- metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : - Intermediario de pirrolidina: (4-Metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS, 4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-l-il) -metanona (XII-I) , Aldehido: 3 -Trifluorometoxi-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 541.4 (M+H+) .
Ejemplo 14 (4-Metansulfonil-plperazin- -il) -{ (3RS,4SR) -3- [metil- (4- tiofß?-2-il-bencil) -amino] -4-fenil-pirrolidin-l-il)-metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: Intermediario de pirrolidina: (4-Metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS,4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-l-il) -metanona (XII-I) , - Aldehido: 4-Tiofen-2-il-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 539.4 (M+H+) .
Ejemplo 15 { (3RS , 4SR) -3- [ (4-Imidazol-l-il-bencil) -metil-amino] -4-fenil- pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: - Intermediario de pirrolidina: (4- etansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS,4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il) -metanona (XII-I) , - Aldehido: 4-Imidazol-l-il-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 523.5 (M+H+) .
Ejemplo 16 { (3RSf 4SR) -3- [ (2-Fluoro-4-trifl orometil-beneil) -metil-amino] -4-fenil-pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l- il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: Intermediario de pirrolidina: (4- etansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS,4S ) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il) -metanona (XII-I) , - Aldehido: 2-Fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 543.3 (M+H+) .
Ejemplo 17 { (3RS,4SR) -3- [ (3-Fluoro-4-trifluorametil-bencil) -metil-amino] -4-fenil- pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: - Intermediario de pirrolidina: (4-Metansulfonil-piperazin-1-il) - ( (3RS,4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-l-il) -metanona (XII-I), - Aldehido: 3-Fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 543.5 (M+rf") .
Ejemplo 18 [ (3RS,4SR) -3- (Bencil-metil-amino) -4-£enil-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-1-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : - Intermediario de pirrolidina: (4-Metansulfonil-piperazin-l-il) - ( (3RS,4SR) -3-metilamino-4-fenil-pirrolidin-1-il) -metanona (XII -I) , Aldehido: benzaldehído (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 457.5 (M+H+) .
Ejemplo 19 { (3SR,4RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4- [ (3 , 4 -dicloro-bencil) -metil- amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) - metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3 - (4- Cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-2) , Aldehido: 3 , 4-Dicloro-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 561.1 (M+H+) .
Ejemplo 20 { (3SRf 4RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4- [ (4-cloro-3-trifluoromebil- bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)- (4-metansulfonil- piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-2) , Aldehido: 4-Cloro-3 -trifluorometil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 593.81 (M+H+) .
Ejemplo 21 { (3SR,4RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4- [metll- (4- trifluorometil-bencil) -amino] -pirrolidin-l-il) - (4-metansulfonil-piperazin-l- il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-2) , Aldehido: 4 -Trifluorometil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 559.3 (M+H+) .
E emplo 22 { (3SR/4RS) -3- (4-Cloro-fsnil) -4- [ (4-fluoro-bencil) -metil-amino] - pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3 - (4-Cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-2) , Aldehido : 4 -Fluoro-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 509.2 ( +H+) .
E emplo 23 [ (3RS, 4SR) -3- [ (4-Cloro-bencil) -metil-amino] -4- (4-cloro- . fenil) -pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) - metanona Arainación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-2) , Aldehido: 4-cloro-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 525.3 (M+H+) .
Ejemplo 24 { (3SR,4RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4- [metil- (4-trifluorometoxi-bencil) -amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-1- il) -metanona Aminacion reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-2) , Aldehido : 4 -Trifluorometoxi-benzaldehido (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 575.3 (M+H+) .
Ejemplo 25 { (3SR/4RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4- [ (4-difluorometoxi-bencil) - metil-amino] -pirrolidin-l-il)- (4-metansulfonil-piperazin-l- il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) ~3~ (4-Cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-2) , Aldehido: 4-Difluorometoxi-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 557.1 (M+H+) .
Ejemplo 26 4- ({ [ (3RS / 4SR) -4- (4 -Cloro- fenll) -1- (4 -metansulfonil- piperazin-l-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-amino) -metil) - benzonitrilo Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-2) , Aldehido: 4-Formil-benzonitrilo (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 516.3 (M+H+) .
E emplo 27 [ (3RS, 4S ) -3 - (Bifenil-4-ilmetil-metil-amino) -4- (4 -cloro- fenil) -pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) - me anona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-2) , Aldehido: Bifenil-4-carbaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 567.4 (M+H+) .
Ejemplo 28 ( (3SR,4RS) -3- (4-Cloro-feiiil) -4- {metil- [4- (1,1,2 , 2- tetrafluoro-etoxi) -bencil] -amino)-pirrolidin-l-il) - (4- metansulfoni1-piperazin-1-i1) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-2) , Aldehido: 4- (1, 1, 2 , 2-Tetrafluoro-etoxi) -benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 607.3 (M+H+) .
Ejemplo 29 [ (3RS/4SR) -3- [ (4-Cloro-3-fluoro-bencil) -metil-amino] -4- (4-cloro-fenil) - pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-2) , Aldehido : 4-Cloro-3-fluoro-benzaldehido (disponible comercialmente) ES- S m/e: 543.2 (M+H+) .
Ejemplo 30 { (3SR,4RS) -3- (4-Cloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3 - (4~ Cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-2) , Aldehido: 3-Fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 577.3 (M+H+) .
Ejemplo 31 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4- metansulfoni1-piperazin-1-i1) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (3, 4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , Aldehido: 3 -Fluoro-4 -trifluorometil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 611.2 (M+H+) .
E emplo 32 [ (3RS,4SR) -3- [(3,4-Dicloro-bencil) -metil-amino] -4- (3,4-dicloro-fenil) - pirrolidín-1-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , - Aldehido: 3 , 4-Dicloro-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 595.2 (M+H+) .
Ejemplo 33 [ (3RS,4SR) -3- [ (4-Cloro-bencil) -metil-amino] -4- (3,4-dicloro-fenil) - pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperaziii-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , Aldehido: 4-Cloro-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 561.1 (M+H+) .
Ejemplo 34 4- ({ [ (3 S,4SR) -4- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -1- (4-metansulfonil- piperazin-l-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-amino} -metil) - benzonitrilo Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , Aldehido: 4 -Formil -benzonitrilo (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 550.3 (M+H+) .
Ejemplo 35 1- E4- ({ [ (3 S,4SR) -4- (3 , 4-Dicloro- fenil) -1- (4 -metansulfonil- piperazin-l-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-amino) -metil)¦ fenil] -etanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (3 , -Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , Aldehido: 4-Acetil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 567.3 (M+H+) .
E emplo 36 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- C (3,4-difluoro-beneil) -metil-amino] - pirrolidin-l-il)- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , Aldehido: 3 , 4-Difluoro-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 561.3 (M+H+) .
Ejemplo 37 { (3SR/4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (2 , 3 -dihidro-benzofuran- 6-ilmetil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)- (4-metansulfonil- piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3 - (3 , 4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , Aldehido: 2 , 3-Dihidro-benzofuran-6-carbaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 567.3 (M+H+) .
Ejemplo 38 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-5- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4- metansul£onil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3 - (3 , 4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , - Aldehido: 3-Fluoro-5-trifluorometil-benzaldehido (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 611.2 (M+H+) .
Eemplo 39 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3,5-difluoro-bencil) -metil-amino] - pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , - Aldehido: 3 , 5-Difluoro-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 561.2 (M+H+) .
Ejemplo 40 ( (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (4-etil-bencil) -metil-amino] - pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , Aldehido : 4-Etil-benzaldehxdo (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 553.2 (M+H+) .
Ejemplo 41 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3 , 4-dimetil-bencil) - metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4 -metansulfonil-piperazin-l- il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (3,4- Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , Aldehido: 3 , 4-Dimetil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 553.2 (M+H+) .
E emplo 42 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (4-isopropil-bencil) -metil-amino] - pirrolidin-l-il}- (4-met"ansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , Aldehido: 4-Isopropil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 567.3 (M+H+) .
Ejemplo 43 { (3SR,4RS) -3- (3 ,4 -Dicloro- f enil) -4- [ (4-f luoro-3 -metil- bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4 -metansulf onil- piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , Aldehido: 4-Fluoro-3-metil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 557.2 (M+H+) .
E emplo 44 { (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (4-etoxi-bencil) -metil- amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) - me anona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3 - (3,4- Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , Aldehido: 4-Etoxi-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 559.2 (M+H+) .
Ejemplo 45 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (4-dimetilamino-bencil) -metil- amino] -pirrolidin-l-il)- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, RS) -3 - (3,4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , - Aldehido: 4-Dimetilamino-benzaldeh do (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 568.2 (M+H+) .
Ejemplo 46 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (lH-indol-5-ilmetil) -metil-amino] - pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , Aldehido: lH-Indol-5-carbaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 564.4 ( +H+) .
Ejemplo 47 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (lH-indol-6-ilmetil) - metil-amino] -pirrolidin-l-il)- (4-metansulfonil-piperazin-l- il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3 - (3,4- Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , Aldehido: lH-Indol-6-carbaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 564.4 (M+H+) .
E emplo 48 (2-Hidroxi-etil) -amida de ácido (3SR,4RS) -3- (3, -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] pirrolidin-l-carboxílico Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , Amina: 2-Amino-etanol (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 508.2 (M+H+) .
Ejemplo 49 (3-Hidroxi-propil) -amida ácido (3SR/4RS) -3- (3 , 4-Dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] - pirrolidin-l-carboxílico Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII- I) , Amina: 3-Amino-propan-l-ol (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 522.3 (M+H+) .
Ejemplo 50 (2-Hidroxi-etil) -metil-amida de ácido (3SR,4RS) -3- (3,4- dicloro- fenil) -4- [ (3 -fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil- amino] -pirrolidin-l-carboxílico Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , Amina: 2-Metilamino-etanol (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 522.3 (M+H+) . 104 Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , - Amina: Morfolina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 534.2 (M+H+) .
Ejemplo 53 Dimetilamida de ácido (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3- fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1- carboxílico Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general II : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4~ Dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-I) , - Cloruro de carbamoilo: Cloruro de ?,?-dimetil carbamoilo (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 492.3 (M+H+) .
Ejemplo 54 l-{ (3SR,4RS) -3- (3, 4-Dicloro-fen.il) -4- [ (3 -fluoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general II : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3,4- Dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-I) , - Cloruro de ácido: Cloruro de acetilo (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 463.2 (M+H+) .
Ejemplo 55 iáster etílico de ácido (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3- fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1- carboxíl co Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general II : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4 - (3,4-Dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifl orometil-bencil) -raetil-amina (VIII-I) , - Cloroformiato : cloroformiato de etilo (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 493.2 (M+H+) .
Ejemplo 56 4- ({ [ (3RS,4S ) -4- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -1- (4-metansulfonil-piperazin-l-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-amino}-metil) -2- fluoro-benzonitrilo Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (3 , 4- Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , Aldehido: 2-Fluoro-4-formil-benzonitrilo (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 568.2 (M+H+) .
Ejemplo 57 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- ( (R) -3¦ dimetilamino-pirrolidin-l-il) -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , Amina: Dimetil- (R) -pirrolidin-3-il-amina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 561.1 (M+H+) .
Ejemplo 58 { (3SR/ 4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3 -£luoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - ( (S) -3¦ dimetilamino-pirrolidin-l-il) -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , Amina: Dimetil- (S) -pirrolidin-3-il-amina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 561.2 ( +H+) .
Ejemplo 59 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-£luoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- ( (S) -4- metansulfonil-3 -metil-piperazin- 1-il) -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general II : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-Dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-I) , Cloruro de carbamoiló: Cloruro de (S)-4-metansulfonil-3-metil-piperazin-l-carbonilo, ES-MS m/e: 625.2 (M+H+) .
Cloruro de (S) -4-metansulfonil-3-metil-piperazin-l-carbonilo : Primera etapa: A una solución agitada de éster ter-butilico de ácido (S) -3-metil-piperazin-l-carboxílico (2.38 g, 12 mmoles) disponible comercialmente en CH2C12 (25 mL) a 0°C se le añadieron piridina (1.91 mL, 24 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (0.92 mL, 12 mmoles) . Se continuó agitando a temperatura ambiente durante la noche, la reacción ser vertió en agua y se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El producto crudo se disolvió en CH2C12 (20 mL) y se añadió TFA (4 mL) . Después de dos horas a temperatura ambiente, se removieron los materiales volátiles al vacío, el crudo se disolvió en CH2C12 y se lavó con NaHC03 acuoso (hasta pH = 8) . La fase orgánica se secó en Na2S0 y se concentró al vacío para dar 0.83 g (39%) de ( S )~ 1 -metansulfoni 1 - 2 -metil-piperazina como un aceite amarillo claro.
Segunda etapa: A una solución agitada de éster ditricloromet í lico de ácido carbónico (trifosgeno) (560 mg, 1.88 mmoles) en CH2C12 (10 mL) a -78°C, se le añadió una solución de (S)-l-metansul foni 1 - 2 -met il -piperazina (838 mg , 4.70 mmoles) y piridina (0.74 mL, 9.4 mmoles) en CH2C12 (10 mL) durante una hora. La temperatura se elevó a la temperatura ambiente, y se continuó agitando durante la noce. La fase orgánica se lavó con H20 y se secó sobre Na2S04. La concentración al vacío y cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/H, 1:1) dieron 0.70 g (62 %) de cloruro de (S)-4-metansul fonil - 3 -metil -piperazin- 1 - carboni lo como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 60 { (3S ,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- ( (R) -4- metansulfonil-3 -metil-piperazin-l-il) -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general II : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS,4SR) -4- (3,4- Dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-I) , Cloruro de carbamoilo: Cloruro de (R) -4-metansulfonil-3-metil-piperazin-l-carbonilo, ES- S m/e: 625.2 ( +H+) .
Cloruro de (R) -4-metansulfonil-3 -metil-piperazin-1-carbonilo : Primera etapa: A una solución agitada de éster ter-butxlico de ácido (R) -3-metil-piperazin-l-carboxílico (8.78 g, 44 mmoles) disponible comercialmente en CH2C12 (80 mL) a 0°C se le añadieron Et3N (12.15 mL, 88 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (5.09 mL, 66 mmoles). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante la nocge, la reacción se vertió en agua y se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron en Na2S04 y se concentraron la vacío. El producto crudo se disolvió en CH2C12 (50 mL) y se añadió TFA (15 mL) . Después de dos horas a temperatura ambiente, se removieron los materiales volátiles al vacío, el crudo se disolvió en CH2C12 y se lavó con NaHC03 acuoso (hasta pH = 8) . La fase orgánica se secó en Na2S04 y se concentró al vacío para dar 2.63 g (34%) de ( R) - 1 -metansul foni 1 - 2 -metil -piperazina como un aceite amarillo claro.
Segunda etapa: A una solución agitada de áster ditriclorometílico de ácido carbónico (trifosgeno) (1.17 g, 3.95 mmoles) en CH2C12 (20 mL) a -78°C, se le añadió a una solución de (R)-l-metansulfoni 1 - 2 -met il -piperazina (1.76 g, 9.9 mmoles) y piridina (1.60 mL , 20 mmoles) en CH2C12 (20 mL) durante una hora. La temperatura se elevó a la temperatura ambiente, y se continuó agitando durante la noche. La fase orgánica se lavó con H20 y se secó sobre Na2S04. La concentración al vacío y cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/H, 1:1) dieron 1.70 g (71 %) de cloruro de (R)-4- metansulfonil-3 -met i 1 -piperazin- 1 - carbonilo como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 61 2- (4-ter-Butil-fenoxi) (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin- l-il}-etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general I: - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3,4-Dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-I) , Ácido carboxílico: Ácido (4-ter-butil-fenoxi) -acético (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 611.2 (M+H+) .
E emplo 62 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-5- morfolin-4 -il-pentan-l-ona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general I : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4- (3,4- Dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-I) , Ácido carboxílico: Ácido 5-morfolin-4-il-pentanoico (descrito en J. Molecular Structure 2001, 560, p.261), ES-MS m/e: 590.5 (M+H+) .
Ejemplo 63 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3 -fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4- pirimidin-2 -il-piperazin- 1-il) -me anona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , Amina: 2-Piperazin-l-il-pirimidina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 611.5 (M+H+) .
Ejemplo 64 { (3SR,4RS) -3- (3, 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- [4- (4- metoxi- fenil) -piperazin-l-il] -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , - Amina: 1- (4-Metoxi-fenil) -piperazina (disponible comercialmente) , ES-MS iti/e: 639.5 (M+H+) .
Ejemplo 65 { (3SR, 4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-£luoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4- piridin-2-il-piperazin-l-il) -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , Amina: l-Piridin-2-il-piperazina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 610.5 (M+H+) .
Ejemplo 66 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3 -fluoro- - trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)- [4- (3- hidroxi-propil) -piperazin-1-il] -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , Amina: 3-Piperazin-l-il-propan-l-ol (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 591.5 (M+H+) .
Ejemplo 67 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- [4- (2- hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , Amina: 3-Piperazin-l-il-etan-l-ol (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 577.4 (M+H+) .
Ejemplo 68 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - (4- piridin-4 - il-piperazin-1- il) -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , Amina: l-Piridin-4-il-piperazina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 610.5 (M+H+) .
Ejemplo 69 { ( 3 SR , 4RS ) - 3 - (3, 4 -Di c loro - feni 1 ) -4- [ (3-fluoro-4- tri f luorometil -benci 1 ) -metil-amino] -pirrolidin- 1-il} - (2/3,5,6- te rahidro - [1,2 ']bipirazinil-4-il) -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR/4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , Amina: 3 , 4 , 5 , 6-Tetrahidro-2H- [1, 2 '] bipirazinilo (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 611.2 (M+H+) .
Ejemplo 70 2- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil)¦ piperazin-l-il) -benzonitrilo Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , - Amina: 2-Piperazin-l-il-benzonitrilo (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 634.2 (M+H+) .
Ejemplo 71 2- (4-{ (3S,4R) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3 - fluoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil)¦ piperazin-l-il) -nicotinonitrilo Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I), Amina: 2-Piperazin-l-il-nicotinonitrilo (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 635.2 (M+H+) .
Ejemplo 72 4- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3-£luoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} - piperazin-l-il) -benzonitrilo Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , - Amina: -Piperazin-l-il-benzonitrilo (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 634.2 (M+H+) .
Ejemplo 73 6- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} - piperazin-l-il) -nicotinonitrilo Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , Amina: 6-Piperazin-l-il-nicotinonitrilo (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 635.2 (M+H+) .
Ejemplo 74 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- [4- (3- dimetilamino-propil) -piperazin-l-il] -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro- -trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , Amina: Dimetil- (3-piperazin-l-il-propil) -amina (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 618.2 ( +H+) .
E emplo 75 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- [4- (2- dimetilamino-e il) -piperaziii-1-il] -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonilo (XIII-I) , Amina: Dimetil- (2-piperazin-l-il-etil) -amina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 604.2 (M+H+) .
Ejemplo 76 Dimetilamida de ácido 4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin- l-carbonil}-piperazin-l-sulfénico Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trif luorometil-bencil ) -metil-amino] -pirrol idin- 1 -carbonilo (XIII-I), Amina: Dimetilamida de ácido oiperazin-1-sulfónico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 642.2 (M+H+) .
Ejemplo 77 { (3SR, 4RS) -3 - (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3 - flúoro- 4 - tri fluoromet il -benci 1 ) -metil - amino] -pirrolidin- 1 - i 1 ) - [4- ( 6 -metoxi -piridin- 2 - i 1 ) -piperazin- 1-il] -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: - Intermediario de pirrolidina: Cloruro de ( 3 SR , 4RS ) - 3 - ( 3 , 4 - di eloro - feni1 ) -4- [ (3-fluoro-4-trif luoromet i 1 -bencil ) -metil -amino] -pirrol idin- 1 -carbonilo (XIII-I), - Amina: 1 - ( 6 -Metoxi-piridin- 2 - i 1 ) -piperaz ina (disponible comercialmente), ES-MS m/e: 640.2 (M+H+) .
Ejemplo 78 Dieti lamina de ácido 4-{ (3SR,4 RS ) - 3 - (3,4-dicloro- fenil) -4- [ ( 3 - f luoro - 4 - tri f luorome ti 1 -benci 1 ) -meti 1 - ami o] -pirrolidin- 1-ca bonil) -piperazin-l-carboxílico Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR, 4RS) -3- (3 , 4 - dicloro- fenil ) -4- [ (3-fluoro-4- trif luoromet il -bencil ) -metil -amino] -pirrol idin- 1 - carbonilo (XIII-I) , Amina: Dietilamida de ácido piperazin-l- carboxílico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 632.2 (M+H+) .
Ejemplo 79 3-(4-{(3SR,4RS)-3- ( 3 , 4 - Di c loro - f eni 1 ) -4- [ (3 -flúoro -4 fcri f liiorometi 1 -bencil ) -metil-amino] -pirrol idin - 1 - carbóni l}-piperazin-l-il) -pro ioni tri lo Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3S , RS) -3- (3 , -di cloro -fenil ) -4- [ (3-f luoro-4-trif luoromet il -bencil ) -metil-amino] -pirrol idin- 1 -carbonilo (XIII-I), Amina: 3 - Piperaz in- 1 - il -propionitrilo (disponible comercialmente ) , ES-MS m/e: 580.3 (M+H+) .
Ejemplo 80 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4- h.idroxi-3 , 4 , 5, 6- tetrahidro-2H- [4 , 4 ' ] bipiridinil-l-il) - Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general V: - Intermediario de pirrolidina: Cloruro de (3SR, 4RS) -3- (3 , 4 -di eloro- fenil ) -4- [ (3-fluoro-4- tri f luoromet i 1 -benc il ) -metil-amino] -pirrol idin- 1 - carbonilo (XIII-I), Amina: 2 , 3 , 5 , 6 -Tetra idro- 1H- [ , 41 ] bipiridini 1 - -ol (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 625.2 (M+H+) .
E emplo 81 { (3SR,4RS) -3- (4-Cloro-3-fluoro-fenil) -4- [ (3 - fluoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4- metansulfonil-piperazin-1-il) -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general II: - Intermediario de pirrolidina: [ ( 3RS , 4 SR) - 4 - ( 4 - Cloro- 3 - f luoro- fenil ) -pirrolidin- 3 - il] - (3-fluoro- 4 - 1 rifluoromet il -benc il ) -metil-amina (VIII-2) , Cloruro de carbamoilo: Cloruro de 4- metansulfonil -p iperaz in- 1 - carbonilo ( descrito anteriormente en la presente en la parte intermedia) , ES-MS m/e: 594.7 ( +H+) .
Ejemplo 82 { (3SR,4RS) -3- (4-Cloro-3-fl oro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4- metansulfonil- [1, 4] diazepan-l-il) -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general II: Intermediario de pirrolidina: [ (3RS, SR) -4- (4- Cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-2) , Cloruro de carbamoilo: Cloruro de 4- metansulfonil- [1, 4] diazepan-l-carbonilo (este compuesto se preparó a partir de 1-metansulfonil- [1 , 4] diazepano, usando el mismo procedimiento que para la preparación de cloruro de 4- metansulfonil-piperazin-l-carbonilo) , ES-MS m/e: 625.2 (M+H+) .
Ejemplo 83 { (3SR/4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [metil- (4-trifluorometil-bencil) -amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l- il) -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III : - Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona (XII-3) , Aldehido: 4 -Trifluorometil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 592.8 (M+H+) .
Ejemplo 84 l-{ (3SR,4RS) -3- (3, 4 -Dicloro- fenil) -4- [metil- (4- trifluorometil-bencil) -amino] -pirrolidin-l-il}-5-morfolin-4- il-pentan-l-ona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general I : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4- (3,4- Dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- (4-trifluorometil-bencil) -amina (VIII-3) , Ácido carboxílico : Ácido 5-morfolin-4-il-pentanoico (descrito en J. Molecular Structure 2001, 560, p.261), ES-MS m/e: 573.7 (M+H+) .
E emplo 85 5-Amino-l-f (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -dicloro-fenil) -4- I (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -penban- 1-ona Reacción de sustitución nucleofílica de acuerdo con el procedimiento general VII : Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -pentan-1-ona (XV-I) , Amina: amoníaco acuoso (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 519.9 ( +H+) .
Ejemplo 86 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-beneil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-5- etilamino-pentan-1-ona Reacción de sustitución nucleofílica de acuerdo con el procedimiento general VII: Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -pentan-1-ona (XV-I) , - Amina: metil amina (solución en THF) (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 533.8 (M+H+) .
E emplo 87 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-5- dimetilamino-pentan-1-ona Reacción de sustitución nucleofílica de acuerdo con el procedimiento general VII: - Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-l- { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -pentan-1-ona (XV-I) , - Amina: dimetil-amina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 547.9 (M+H+) .
Ejemplo 88 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3 - fluoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-5- piperazin-l-il-pentan-l-ona Reacción de sustitución nucleofílica de acuerdo con el procedimiento general VII : - Intermediario de pirrolidina: 5 -Bromo-1- { (3SR,4RS) -3- (3, -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -pentan-1-ona (XV-I) , - Amina: Piperazina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 588.8 (M+H+) .
Ejemplo 89 l-{ (3SR/ 4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)-5- (4- metil-piperazin-l-il) -pentan-1-ona Reacción de sustitución nucleofílica de acuerdo con el procedimiento general VII: - Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-l- { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluororaetil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -pentan-1-ona (XV-I) , Amina: 1-Metil-piperazina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 602.8 ( +H+) .
Ejemplo 90 Dimetilamida de ácido 4 - ( 5 - { ( 3 SR , 4RS ) - 3 - ( 3 , 4 - dicloro fenil) -4- [ (3 - f luoro- 4 - t i f luorometil -bencil) -metil- amino] -pi r o 1 i din - 1 - i 1 } - 5 - oxo -pen i 1 ) -piperazin- 1 - sulfónico Reacción de sustitución nucleofílica de acuerdo con el procedimiento general VII: Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-l-{ (3SR, 4RS) -3- (3, 4 -dicloro-fenil ) -4- [ (3-fluoro-4-trifluoromet l-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -pentan-1-ona (XV-I) , - Amina: Dimetilamida de ácido piperazin-1-sulfónico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 695.8 (M+H+) .
Ejemplo 91 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3 - fluoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -5- imidazol-1-i1-pentan-1-ona Reacción de sustitución nucleofílica de acuerdo con el procedimiento general VII: - Intermediario de pirrolidina: 5 -Bromo-1- { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -pentan-1-ona (XV-I) , - Amina: ÍH-Imidazol (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 570.6 (M+H+) .
Ejemplo 92 1-f (3SR,4 S) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-benz il) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-5- pirrolidin-l-il-pentan-l-ona Reacción de sustitución nucleofílica de acuerdo con el procedimiento general VII : Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -pentan-1-ona (XV-I) , - Amina: pirrolidina (disponible comercialmente), ES-MS m/e: 573.7 (M+H+) .
Ejemplo 93 Ester 3-dimetilamino-propílico de ácido (3SR/4RS) -3- (3/4- dicloro- fértil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil- amino] -pirrolidin-l-carboxilico Reacción de sustitución nucleofílica de acuerdo con el procedimiento general VIII : Intermediario de pirrolidina: Ester 3-cloro-propílico de ácido (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-carboxílico (XVI-I) , - Amina: dimetil-amina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 550.3 (M+H+) .
Ejemplo 94 Ester 3-morfolin-4-il-propílcio de ácido (3SR,4RS) -3- (3,4- dicloro- fenil) -4- [ (3 -fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil- Reacción de sustitución nucleofílica de acuerdo con el procedimiento general VIII: Intermediario de pirrolidina: Ester 3-cloro-propílico de ácido (3SR, 4RS) -3- (3 , -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-carboxílico (XVI-I) , - Amina: morfolina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 591.8 (M+H+) .
Ejemplo 95 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)-6- piridin-2-il-hexano-l, 6-diona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general I : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS , SR) -4- (3 , 4- Dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil- bencil) -metil-amina (VIII-I) , Ácido carboxílico: Ácido 6-oxo-6-piridin-2-il- hexanoico (Journal flier Praktisher Chemie, 1966, 34, 272), ES-MS nVe: 610.1 (M+H+) .
Ejemplo 96 l-{ (3SR,4RS) -3- (3, 4 -Dicloro- fsnil) -4- [ (3-fluoro-4- trifl orometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-6- (4- metoxi-fenil) -hexano-1, 6-diona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general I : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-Dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-I) , Ácido carboxílico: Ácido 6- (4-metoxi-fenil) -6-oxo-hexanoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 611.2 (M+H+) .
Ejemplo 97 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dieloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)-6- tiofen-2 -il-hexano-1, 6-diona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general I : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS, SR) -4- (3,4-Dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3~fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-I) , Ácido carboxílico: Ácido 6-oxo-6-tiofen-2-il-hexanoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 587.1 (M+H+) .
Ejemplo 98 Amida de ácido 6-{ (3SR,4RS) -3- (3 f 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3- fluoro-4-trifluorometil-benz il) -metil-amino] -pirrolidin-1- i1} -6 -oxo-hexanoico Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general I : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-Dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-I) , - Acido carboxílico: Ácido 5-carbamoil-pentanoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 548.2 (M+H+) .
Ejemplo 99 1-f (3S,4R) -3- (3, 4 -Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)-5- metoxi-pentan- 1-ona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general I : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4- (3 , 4-Dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3 -fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-I) , Ácido carboxílico : Ácido 5-metoxi-pentanoico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 535.1 (M+H+) .
Ejemplo 100 5- (4-Cloro-fenil) -1-f (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3- fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1- il} -pentan-l-ona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general I : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4- (3 , 4- Dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-I) , Ácido carboxílico: Ácido 5- (4-cloro-fenil) -pentanoico (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 615.1 (M+H+) .
Ejemplo 101 4-{ (3S ,4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fsnil) -4- [ (3 - fluoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-N/N- dimeti1- -oxo-butiramida Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general I : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-Dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-I) , - Ácido carboxílico: Ácido N, N-dimetil-succinámico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 548.2 (M+H+) .
Ejemplo 102 6-{ (3SR,4RS) -3- (3 , -Dicloro- fenil) -4- [ (3-£luoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)-6-oxo- hexanonitrilo A una solución agitada de 5-bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -diel oro- f enil ) -4- [ (3 - flúoro- 4-trif luorometil -bencil ) -metil-amino] -pirrol idin- 1 - i 1 } -pentan-l-ona (XV-I) (40 mg, 0.068 mmoles) en DMF (2 mi) se le añadió cianuro de potasio (5.0 mg, 0.077 mmoles) y 6-éter 18 corona (18 mg, 0.068 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante la noche y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante HPLC preparativa para dar 3.2 mg (9 %) del producto del título como un aceite incoloro. ES- S m/e : 530.1 (M+H+) .
E emplo 103 Ester 3-ciano-propílico de ácido (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] - pirrolidin-l-carboxílico A una solución agitada de éster 3 -cloro-propllico de ácido (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifiuorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carboxílico (XVI-I) (40 mg, 0.068 mmoles) en DMF (2 mi) se le añadió cianuro de potasio (5.0 mg, 0.077 mmoles) y 6-éter 18 corona (18 mg, 0.068 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 40°C durante la noche y se concentró al vacío. El producto se purificó mediante HPLC preparativa para dar 18 mg (45 %) del producto del título como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 532.1 (M+H÷) .
Ejemplo 104 l-( (3SR,4RS) -3- (3,4-Picloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)-5- (1- metil-piperidin-4 -ilamino) -pentan-l-ona Reacción de sustitución nucleofílica de acuerdo con el procedimiento general VII : Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -pentan-l-ona (XV-I) , Amina: l-Metil-piperidin-4-ilamina (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 617.3 (M+H+) .
Ejemplo 105 N- [1- (5-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3 -fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolid.in-l-ill-5-???- pentil) -piperidin-4-il] -acetamida Reacción de sustitución nucleofílica de acuerdo con el procedimiento general VII : - Intermediario de pirrolidina: 5-Bromo- 1- { (3SR,4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -pentan-1-ona (XV-I) , Amina: N-Piperidin-4-il-acetamida (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 645.4 (M+H+) .
Ejemplo 106 { (3SR,4RS) -3- (3-Cloro-fenil) -4- [ (3 -fluoro-4-trifluorometil- bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)- (4-metansulfonil- piperazin-l-il) -metanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general II: Intermediario de pirrolidina: [ (3RS, SR) -4- (3- Cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil- bencil) -metil-amina (VIII-4) , Cloruro de carbamoilo: Cloruro de 4- metansulfonil-piperazin-l-carbonilo (descrito en la presente arriba) , ES-MS m/e: 576.8 (M+H+) .
Ejemplo 107 l-{ (3SR, 4RS) -3- (3-Cloro-fenil) -4- [ (3-£luoro-4-tri£luorometil-bencil) -metil-amiiio] -pirrolidin-l-il)-5-morfolin-4-il-pentan- 1-ona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general II: Intermediario de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3-Cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-4) , Ácido carbox lico: Ácido 5-morfolin-4-il-pentanoico (descrito en J. Molecular Structure 2001, 560, p.261) , ES-MS m/e: 555.8 (M+H+) .
Ejemplo 108 { (3SR, 4RS) -3- (3-Cloro-fenil) -4- [metil- (4 - trifluorometil- bencil) -amino] -pirrolidiii-l-il}- (4 -metansulfonil-piperazin-1- il) -me anona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general II: Intermediario de pirrolidina: [ (3RS, SR) -4- (3- Cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- (4-trifluorometil- bencil) -amina (VIII-5) , Cloruro de carbamoilo: Cloruro de 4- metansulfonil-piperazin-l-carbonilo (descrito en la presente arriba) , ES-MS m/e: 558.6 (M+H+) .
Ejemplo 109 l-{ (3SR,4RS) -3 - (3-Cloro-fenil) -4- [metil- (4- tri f luoromet i 1 -bencil ) -amino] -pirrolidin- 1 - i 1 } - 5 - mor f olin - 4- i 1-pentan- 1 - ona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general II : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS , 4SR) -4- (3 - Cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- (4-trifluorometil-bencil) -amina (VIII-5) , Ácido carboxílico: Ácido 5-morfolin-4-il-pentanoico (descrito en J. Molecular Structure 2001, 560, p.261), ES-MS ra/e: 537.9 (M+H+) .
Ejemplo 110 l-{ (3S,4R) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-£luoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-3- morfolin-4-il-propan-l-ona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general I : - Intermediario de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3 , 4-Dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-I) , Ácido carboxílico: Ácido 3-morfolin-4-il-propionico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 561.8 (M+H+) .
Ejemplo 111 1- { (3SR,4RS) -3- (3-Cloro-fenil) -4 - [metil- (4 - tri fluoromet il -bencil ) -amino] -pirrolidin- 1 - i 1 } - 3 - morfolin - 4 - i 1 -pro an- 1 - ona Reacción de acoplamiento de acuerdo con procedimiento general I : Intermediario de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4-Cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- (4-trifluorometil-bencil) -amina (VIII-5) , Ácido carboxilico : Ácido 3-morfolin-4-il-propionico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 510.1 (M+H+) .
Ejemplo 112 1-f (3SR, 4RS) -3- (3 -Cloro-fenil) -4- [ (3-fl oro-4- trifl orometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)-3-morfolin-4-il-propan- 1-ona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general I : Intermediario de pirrolidina: [ (3RS, 4SR) -4- (3-Cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amina (VIII-4) , ácido carboxílico: Ácido 3 -morfolin-4-il-propionico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 527.7 (M+H+) .
Ejemplo 113 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-£luoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- morfolin-4-il-etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con procedimiento general VI : 2-Bromo-1- { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-I) - Amina: Morfolina (disponible comercialmente), ES-MS m/e: 547.8 (M+H+) .
Ejemplo 114 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- (4- metil-piperazin-l-il) -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -etanona (XIV- I) Amina: 1-Metil-piperazina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 560.7 (M+H+) .
Ejemplo 115 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)-2- (4- metansulfonil-piperazin-l-il) -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -etanona (XIV-I) Amina: 1-Metansulfonil-piperazina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 624.5 (M+H+) .' Ejemplo 116 Dimetilamida de ácido 4- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 4- [ (3-fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amino] - pirrolidin-l-il) -2 -oxo-etil) -piperazin-l-sulfónico Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV- I) Amina: Dimetilamida de ácido piperazin-1-sulfónico (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 653.7 (M+H+) .
Ejemplo 117 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-£luoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- [4- (2- dimetilamino-etil) -piperazin-l-il] -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fiuoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -etanona (XIV-I) Amina: Dimetil- (2-piperazin-l-il-etil) -amina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 617.8 (M+H+) .
Ejemplo 118 3- [4- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-Dicloro- fenil) -4- [ (3 -fluoro-4 - trifluoromety 1-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2-oxo- etil) -piperazin-l-il] -propionitrilo Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI: 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il }-etanona (XIV-I) - Amina: 3-Piperazin-l-il-propionitrilo (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 599.7 (M+H+) .
Ejemplo 119 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)-2- (2- hidroxi -etilamino) -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI: 2-Bromo-1- { (3SR, 4RS) -3 - (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l~il } -etanona (XIV-I) Amina: 2-Amino-etanol (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 521.9 (M+H+) .
Ejemplo 120 l-{ (3SR#4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3 - fluoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-camino] -pirrolidin-l-il) -2 - (3- hidroxi-propilamino) -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -etanona (XIV-I) Amina: 3 -Amino-pxopan-l-ol (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 535.8 (M+H+) .
Ejemplo 121 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3 - fluoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- [ (2- hidroxi-etil) -metil-amino] -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -etanona (XIV-I) Amina : 2-Metilamino-etanol (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 535.8 (M+H+) .
E emplo 122 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluoro etil- bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2-dimetilarnino-etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI: 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4 -trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -etanona (XIV-I) - Amina: Dimetil-amina (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 505.9 (M+H+) .
Ejemplo 123 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorametil- bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)-2- [ (2-oimetilamino-atil) -metil- amino] -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV- I) Amina: ?,?,?' -Trimetil-etan-1 , 2-diamina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 562.9 (M+H+) .
Ejemplo 124 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-£luoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- (2- dimetilamino-etilamino) -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -etanona (XIV-I) - Amina: ?,?-Dimetil-etan-l, 2-diamina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 549.7 (M+H+) .
E emplo 125 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- (3- dimetilamino-propilamino) -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI: 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-etanona (XIV-1) Amina: N,N-Dimetil-propano-lf 3-diamina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 563.2 ( +If) .
Ejemplo 126 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- [ (3- dimetilamino-propil) -metil-amino] -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-I) Amina: ?,?,?' -Trimetil-propano-1, 3 -diamina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 576.8 (M+H+) .
Ejemplo 127 3- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)-2-oxo- etilamino) -propionitrilo Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV- I) Amina: 3 -Amino-propionitrilo (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 530.8 (M+H+) .
Ejemplo 128 3- [ (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2-oxo- etil) -metil-amino] -propionitrilo Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-I) Amina: 3 - etilamino-propionitrilo (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 544.9 ( +H+) .
Ejemplo 129 1--G (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- [4- (3- hidroxi-propil) -piperazin-l-il] -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI: 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -etanona (XIV- I) Amina: 3-Piperazin-l-il-propan-l-ol (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 605.3 ( +H+) .
Ejemplo 130 1- (2 - { (3SR/ 4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)-2-oxo- etil) -piperidin-4-carbonitrilo Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-I) Amina: Piperidin- -carbonitrilo (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 570.7 (M+H+) .
Ejemplo 131 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3 - fluoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- piperazin-l-il-etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-I) - Amina: Piperazina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 546.7 (M+H+) .
E emplo 132 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trlfluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- (4- hidroxi-piperidin-l-il) -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -etanona (XIV-I) Amina: Piperidin-4-ol (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 561.8 ( +H+) .
Ejemplo 133 N- [ (S) -1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2-oxo- etil) -pirrolidin-3 -il] -acetamida Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI: 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV- I) Amina : (S) -N-Pirrolidin-3 -il-acetatnide (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 588.8 (M+H÷) .
Ejemplo 134 N- [ (R) -1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)-2-oxo- etil) -pirrolidin-3-il] -acetamida Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-I) Amina: (R) -N-Pirrolidin-3-il-acetamida (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 588.8 (M+H+) .
Ejemplo 135 l-{ (3S,4R) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3 - fluoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- (1,1- dioxo-?6- iomorfolin-4-il) -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -etanona (XIV-I) Amina: 1,1-Dióxido de tiomorfolina (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 595.6 (M+H+) .
Ejemplo 136 l-( (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3 - fluoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il)-2- (4- dimetilamino-piperidin-l-il) -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -etanona (XIV- I) Amina: Dimetil-piperidin-4-il-amina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 588.8 (M+H+) .
Ejemplo 137 N- [1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2-oxo- etil) -piperidin-4-il] -acetamida Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro~4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV- I) Amina: N-Piperidin-4-il-acetamida (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 602.8 (M+H+) .
Ejemplo 138 2- (4-Acetil-piperazin-l-il) -1-f (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -4- [ (3 - fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] - pirrolidin-l-il} -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo~l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -etanona (XIV- 1) Amina: 1-Piperazin-l-il-etanona (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 588.8 (M+H+) .
Ejemplo 139 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-£luoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- (3,5- dimetil-piperazin-l-il) -etanona Reacción de ' acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -etanona (XIV-I) Amina: 2 , 6-Dimetil-piperazina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 574.9 (M+H+) .
Ejemplo 140 l-{ (3SR, 4RS) -3- (3 4-Dicloro-fen.il) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- ( (S) - 3 -metil-piperazin-l-il) -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-I) Amina .- (S) -2-Metil-piperazina (d sponible comercialmente) , ES-MS m/e: 560.8 (M+H+) .
Ejemplo 141 l-{ (3SR,4RS) -3- (3, 4 -Dicloro- fen.il) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il -2- ( (R) - 3 -metil-piperazin-l-il) -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo c procedimiento general VI: 2-Bromo-l~{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin il}-etanona (XIV-I) Amina : (R) -2-Metil-piperazina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 560.8 (M+H+) .
E emplo 142 l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-aminoj -pirrolidin-l-il}-2- (2,6- dimetil-mor£olin-4-il) -etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo ce procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -dicloro-fenil) -4-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin il} -etanona (XIV-I) Amina : 2 , 6 -Dimetil -morfolina (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 575.8 (M+H+) .
E emplo 143 N- [1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3 - fluoro-4 - trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2-oxo- etil) -piperidin-4-il3 -metansulfonamida Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-I) Amina: N-Piperid n-4-il-metansulfonamida (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 638.9 (M+H+) .
E emplo 144 N- [1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-Dicloro- fenil) -4- [ (3-£l oro-4- tri luorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2-oxo- etil) -piperidin-4-il] -N-metil-metansulfonamida Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-I) - Amina: N-Metil-N-piperidin-4-il-metansulfonamida (descrita en WO20080707740) , ES- S m/e: 652.7 (M+H+) .
Ejemplo 145 4- [1- (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3-fl oro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2-oxo- etil) -piperidin-4 -il] -morfolin-3 -ona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-I) - Amina: 4-Piperidin-4~il-morfolin-3-ona (descrita en WO2006/055951) , ES-MS tti/e: 644.8 (M+H+) .
Ejemplo 146 1' - (2-{ (3SR, 4RS) -3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4- [ (3 -fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2-oxo- etil) - [1,4'] bipiperidinil-2 -ona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2-Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV- I) Amina: [1, 41 ] Bipiperidinil-2-ona (descrita en WO2006/055951) , ES-MS m/e: 642.8 (M+H+) .
Ejemplo 147 N- [1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-Dicloro- fenil) -4- [ (3-£luoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2-oxo- etil) -piperidin-4-il] -N-metil-acetamida Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI: 2 -Bromo-1- { (3SR, 4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -etanona (XIV-I) Amina: N-Metil-N-piperidin-4-il-acetamida (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 617.2 (M+H+) .
Ejemplo 148 l-{ (3SR,4 S) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- brifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- (1S, 4R) -2 -oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-il-etanona Reacción de acoplamiento de acuerdo con el procedimiento general VI : 2~Bromo-l-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il}-etanona (XIV-I) - Amina: (1S, 4R) -2-Oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] heptano (disponible comercialmente) , ES-MS m/e: 561.8 (M+H+) .
Ejemplo 149 { (3SR,4RS) -3- (3,4-Dicloro-fenil) -4- [ (3-fl oro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il) - [1- (1- metil-ciclopropanecarbonil) -piperidin-4-il] -metanona Aminación reductiva de acuerdo con el procedimiento general III: Intermediario de pirrolidina: [ (3SR, 4RS) -3 - (3,4-Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- - il] -metanona (XII-4) , Aldehido: 3-Fluoro-4-trifluorometil-benzaldehído (disponible comercialmente) , ES- S m/e: 614.3' (M+H+) Procedimientos experimentales Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptores de neurocinina 3 (NK-3) . Los compuestos fueron investigados de acuerdo con las pruebas dadas a continuación.
Ensayo de unión por competencia a [3H] SR142801 El experimento de unión al receptor hNK3 se llevó a cabo usando [3H]SR142801 (Catálogo No. TRK1035, actividad específica: 74.0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire , Reino Unido) y se aisló en membrana a partir de células HE 293 que expresaban transitoriamente el receptor N 3 humano recombinante . Después de descongelarse, los homogenados de membrana fueron centrifugados a 48,000 X g durante 10 minutos a 4°C, los sedimentos fueron resuspendidos en el regulador de pH de unión 50 mM de Tris-HCl, 4 mM de MnCl2, fosforamidon 1 µ?, 0.1% de BSA a pH 7.4 hasta una concentración de ensayo final de 5 ig de proteína/pocillo. Para experimentos de inhibición, las membranas fueron incubadas con [3H]SR142801 a una concentración igual al valor KD del radíoligando y 10 concentraciones del compuesto inhibidor (0.0003-10 µ?) (en un volumen de reacción total de 500 µ?) durante 75 minutos a temperatura ambiente (RT) . Al final de la incubación, las membranas se filtraron en Unifilter (microplaca blanca de 96 pocilios con filtro GF/C unido pre-incubado 1 hora en 0.3% de PEI + 0.3% de BSA, Packard BioScience, Meriden, CT) con un cosechador Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lavaron 4 veces con 50 mM de regulador de pH T-ris-HCl helado, a 7.4. La unión no específica se midió en presencia de 10 µ? de SB222200 para ambos radioligandos . La radioactividad en el filtro se contó (5 minutos) en un contador de centelleo de mxcroplaca Packard Top-count con corrección de enfriamiento después de la adición de 45 µ? de Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Suiza) y agitando durante 1 hora. Las formas de inhibición se ajustaron de acuerdo con la ecuación de Hill : y = 100/ (1+ (x/IC50) nIi) , en donde nH = factor de pendiente usando el software Excel-fit 4 (Microsoft) . Los valores ICso fueron derivados a partir de la curva de inhibición y los valores de constante de afinidad (¾.) se calcularon usando la ecuación de Cheng-Prussoff K± IC50/ ( 1+ [L] /KD) en donde [L] es la concentración de radioligando y KD es su constante de disociación en el receptor, derivado a partir de la isotermía de saturación. Todos los experimentos se llevaron a cabo por duplicado y se calculó la media + error estándar (SEM) de los valores K¿ individuales.
Algunos resultados de compuestos preferidos con una afinidad al receptor hNK-3 <0.10 µ? se muestran en la siguiente tabla 1.
Tabla 1 Ejemplo Datos i Ejemplo Datos ¾ [µ?] [µ?] 17 0.0909 88 0.0247 19 0.0807 89 0.0269 23 0.091 90 0.0086 26 0.0825 91 0.0572 27 0.078 92 0.0466 29 0.0699 95 0.0243 30 0.0284 98 0.0527 31 0.0083 99 0.0366 32 0.0333 102 0.0708 33 0.0336 105 0.0622 34 0.0322 107 0.0812 36 0.0526 110 0.0267 37 0.0762 113 0.0457 43 0.0849 114 0.0402 47 0.0691 115 0.013 51 0.0173 116 0.0169 52 0.0713 117 0.0193 56 0.022 118 0.0112 57 0.0748 124 0.0964 59 0.0154 125 0.0768 60 0.0036 126 0.0805 62 0.011 127 0.0997 63 0.0086 128 0.072 64 0.0028 129 0.0171 65 0.0041 130 0.0254 66 0.003 131 0.0334 67 0.0062 132 0.0263 68 0.0059 133 0.0232 69 0.0047 134 0.0432 70 0.0105 135 0.0437 71 0.0134 136 0.0189 72 0.0027 137 0.0087 73 0.0019 138 0.0088 74 0.0054 139 0.0249 75 0.0046 140 0.0479 76 0.0018 141 0.0597 77 0.0268 142 0.0197 78 0.0048 143 0.012 79 0.0019 144 0.0059 80 0.0208 145 0.0137 81 0.0146 146 0.0149 82 0.0397 147 0.0138 83 0.006 148 0.0251 84 0.0155 149 0.0031 86 0.0976 87 0.0512 Los compuestos de la fórmula I así como sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente útiles pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también se puede llevar a cabo rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones para inyección.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente útiles pueden procesarse con excipientes inertes, inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales pueden usarse como estos excipientes, por ejemplo para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes adecuados para cápsulas de gelatina suave son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los excipientes adecuados para soluciones para inyección son por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los excipientes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas adicionales.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y, por supuesto, se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral una dosis diaria de aproximadamente 10 a 1,000 mg por persona de un compuesto de la fórmula general I debe ser adecuada, aunque el límite superior también se puede exceder cuando sea necesario.
Ejemplo A Tabletas de la siguiente composición se elaboran de la manera usual : mg/tableta Sustancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristal 34 Estearato de magnesio 1 Peso de la tableta 100 Ej emplo B Cápsulas la siguiente composición son elaboradas : mg/cápsula Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco Peso de relleno de cápsula 200 La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz se mezclan primero en un mezclador y luego en una máquina de molienda. La mezcla se regresa al mezclador, el talco se añade a la misma y se mezcla cuidadosamente. La mezcla se rellena con máquina en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C Se elaboran supositorios de la siguiente composición: mg/su . Sustancia activa 15 Masa de supositorio 1285 Total 1300 La masa de supositorio se funde en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla cuidadosamente y se enfría a 45°C. Después de esto, la sustancia activa finamente pulverizada se añade a la misma y se agita hasta que se haya dispersado completamente. La mezcla se vierte en moldes para supositorio de tamaño adecuado, se deja enfriar, los supositorios son después retirados de los moldes y envasados individualmente en papel encerado o papel aluminio.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (55)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula I caracterizado porque Ar es arilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, bencilo, naftilo o indanilo; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo de 0?.8, alcoxi de Ci_8, alquilo de <¾_8 sustituido por halógeno, alcoxi de Cx-3 sustituido por halógeno, ciano, amino, mono o di-alquilamino de Ci-s, C (O) -alquilo de Cx_8, o es arilo como se definió para Ar, o es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo, pirazol-1-ilo, 2/4-dihidro-pirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo [1, 3] dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1, 3, 4] -oxadiazol-2-ilo, [1, 2 , 4] triazol-l-ilo, [1, 6] naftiridin-2-ilo, imidazo [4 , 5-b] piridin-6-ilo, tetrazlilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-l-ilo, o benzofuranilo; R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es - (CH2) p-heterociclilo, seleccionado del grupo que consiste en morfolinilo, [1, 4] diazepam-l-ilo, piperazinilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-4-ilo o 1 , l-dioxo-^6-tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes R4; o es alquilo de C1-8, alcoxi de Ci_8, - (CH2)p-0-alquilo de C.6r -(CH2)P-CN, -O- (CH2)P-CN, - (CH2) p-heteroarilo como el definido para R1, - (CH2) p-C (0) -heteroarilo como el definido para R1, -O- (CH2) p-heterociclilo como el definido arriba, - (CH2) p-arilo como el definido para Ar, sustituido opcionalmente por alcoxi de Ci_8 o halógeno, - (CH2) p-0-arilo como el definido para Ar, sustituido opcionalmente por alquilo de Ci_8, - (CH2) p-NR' -heterociclilo como el definido arriba, sustituido opcionalmente por alquilo de Ci_8, - (CH2)P-NR'R", - (C¾)P-NR' -CH2)P-NR'R", - (CH2)p-NR'-CH2)p-CN, - (CH2) p-C (0) -NR'R" o es -0- (CH2)P-NR'R" ; R4 es hidroxi, alquilo de ¾.8, -(CH2)p-0H, -(CH2)P-NR'R", -NR' -C (O) -alquilo de ¾_8, -(CH2)p-CN, -S (O) 2-alquilo de Ci-8/ -NR' -S (O) 2-alquilo de Ci_8, -S (O) 2~NR' R" , -C (O) -alquilo de Ci-8 , -C (O) -cicloalquilo de C3_7, en donde el cicloalquilo puede ser sustituido por alquilo de L-S, o es -C(0)-NR'R", heterociclilo como el definido para R3, sustituido opcionalmente por =0, o es heteroarilo como el definido para R1, sustituido opcionalmente por alcoxi de Ci_8, ciano, o es arilo como el definido para Ar, sustituido por alcoxi de Ci-8, ciano o es 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo; R' y R" son independientemente unos de otros hidrógeno, alquilo de Ci-8 o -(CH2)p-0H; n es 1 ó 2; en caso de que n sea 1 ó 2, R1 puede ser igual o diferente; o es 1 ó 2; en caso de que o sea 1 ó 2, R2 puede ser el mismo o diferente; p, ' son los mismos o diferentes y son 0, 1, 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica del mismo.
2. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es fenilo.
3. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porgue R3 es -(CH2)P-heterociclilo no sustituido seleccionado del grupo que consiste en morfolinilo, [1, 4] diazepam-l-ilo, piperazinilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-4-ilo o 1,1-dioxo- 6~tiomorfolinilo.
4. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque los compuestos son l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4~ trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -5-morfolin-4-il-pentan-l-ona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [metil- (4-trifluorometil-bencil) -amino] -pirrolidin-l-il} -5~morfolin-4-il-pentan-l-ona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -5-piperazin-l-il-pentan-l-ona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -5-pirrolidin-1-il-pentan-1-ona l-{ (3SR,4RS) -3- (3-cloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -5-morfolin-4-il-pentan-1-ona l-{ (SR,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3~fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -3-morfolin-4-il-propan-l-ona l-{ (3SR,4 S) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluororaetil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -2-morfolin-4-il-etanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4 -trifluororaetil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2-piperazin-l-il-etanona o l-{ (3S,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -2- (1,1-dioxo- 6~tiomorfolin-4-il) -etanona.
5. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es -(CH2)P-heterociclilo seleccionado del grupo que consiste en morfolinilo, [1, 4] diazepam-l-ilo, piperazinilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-4-ilo o 1 , l-dioxo-?6-tiomorfolinilo, sustituido por uno o dos sustituyentes R4.
6. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es -S (O) 2-alquilo de C1-8.
7. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque los compuestos son { (3RS, 4SR) -3- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -4-fenil-pirrolidin-l-il } - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (4-cloro-fenil) -4- [ (3 , -dicloro-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil- piperazin-l-il) -metanona [ (3RS,4SR) -3- (bifenil-4-ilmetil-metil-amino) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-l-il] -metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona [ (3RS,4SR) -3- [ (4-cloro-3-fluoro-bencil) -metil-amino] -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (4-cloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } - (4-metansulfonil-piperazin-1-il) -metanona [ (3RS, 4SR) -3- [ (3 , 4-dicloro-bencil) -metil-amino] -4- (3 , -dicloro-fenil) -pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona [ (3RS, 4SR) -3- [ (4-cloro-bencil) -metil-amino] -4- (3 , 4 dicloro-fenil) -pirrolidin-l-il] - (4-metansulfonil-piperazin-1 il) -metanona 4- ({ [ (3RS,4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (4-metansulfonil-piperazin-l-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-amino} -metil) -benzonitrilo { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3 , 4-difluoro-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (2 , 3 -dihidro-benzofuran-6-ilmetil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (4-fluoro-3-metil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (lH-indol-6-ilmetil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4 -metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona 4- ({ [ (3RS,4SR) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (4-metansulfonil-piperazin-l-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-amino} -metil) -2-fluoro-benzonitrilo { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- ( (S) -4-metansulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- ( (R) -4-metansulfonil-3 -metil-piperazin-1- il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin- 1- il ) -metanona { (3SR,4RS) -3- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil- [1,4] diazepan-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [metil- (4- trifluorometil-bencil) -amino] -pirrolidin-l-il}- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -metanona o l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- (4-metansulfonil-piperazin-l-il) -etanona.
8. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es alquilo de Ci-8 ·
9. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque los compuestos son l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -5- (4-metil-piperazin-l-il) -pentan-l-ona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- (4-metil-piperazin-l-il) -etanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- (3,5-dimetil-piperazin-l-il) -etanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- ( (S) -3-metil-piperazin-l-il) -etanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -2- ( (R) -3-metil-piperazin-l-il) -etanona o l-{ (3SR,4 S) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- (2,6-dimetil-morfolin-4-il) -etanona .
10. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es -S (0) 2-NR' R" .
11. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque los compuestos son : dimetilamida de ácido 4- { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -piperazin-l-sulfónico dimetilamida de ácido 4- (2- { (3SR, 4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -2-oxo-etil) -piperazin-l-sulfónico o dimetilamida de ácido 4- (5- { (3SR, RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -5-oxo-pentil) -piperazin-l-sulfónico .
12. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es -NR'-S(0)2-alquilo de C^g.
13. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque los compuestos son
N- [1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -2-oxo-etil) -piperidin-4-il] -metansulfonamida o
M- [1- (2-{ (3SR,4 S) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2-oxo-etil) -piperidin-4-il] -N-metil-metansulfonamida . 1 . El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es -C (O) -alquilo de Ci-a- 15. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque los compuestos son 1- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -piperazin-l-il) -etanona o 2- (4-acetil-piperazin-l-il) -l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -etanona .
16. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es -NR'-C(O)-alquilo de Ci_8.
17. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque los compuestos son: N- [1- (5-{ (3SR,4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -5-oxo-pentil) -piperidin-4-il] -acetamida N- [1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1- il } -2-oxo-etil) -piperidin-4-il] -N-metil-acetamida N- [ (S) -1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -2-oxo-etil) -pirrolidin-3-il] -acetamida N- [ (R) -1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il } -2-oxo-etil) -pirrolidin-3-il] -acetamida o N- [1- (2- { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -2-oxo-etil) -piperidin-4-il] -acetamida.
18. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es - (CH2) P-NR'R" -
19. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque los compuestos son { (3SR,4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } - ( (R) -3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -metanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- [4- (2-dimetilamino-etil) -piperazin-l-il] -etanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- [4- (3-dimetilamino-propil) -piperazin-l-il] -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4- trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - [4- (2-dimetilamino-etil) -piperazin-l-il] -metanona o l-{ (3S ,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- (4-dimetilamino-piperidin-l-il) -etanona.
20. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2-ilo, pirazol-l-ilo, 2,4-dihidro-pirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo [1, 3] dioxol , piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1, 3 , 4] -oxadiazol-2-ilo, [1, 2, 4] triazol-l-ilo, [1, 6] naftiridin-2-ilo, imidazo [4 , 5-b] piridin-6-ilo, tetrazlilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-l-ilo, o benzofuranilo, sustituido opcionalmente por alcoxi de Ci-8 o ciano .
21. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque los compuestos son { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-piridin-4-il-piperazin-l-il) -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -(2,3,5, 6-tetrahidro- [1, 2 ' ] bipirazinil-4-il) -metanona 2- (4-{ (3S,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil } -piperazin-l-il) -nicotinonitrilo 6- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro- 4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil } -piperazin-l-il) -nicotinonitrilo o { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- [4- (6-metoxi-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -metanona.
22. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es arilo, sustituido opcionalmente por alcoxi de (¾._8 o ciano.
23. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque los compuestos son { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} - [4- (4-metoxi-fenil) -piperazin-l-il] -metanona 2- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil}-piperazin-l-il) -benzonitrilo o 4- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -piperazin-l-il) -benzonitrilo.
2 . El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es -(CH2)pOH-.
25. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque los compuestos son { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- [4- (3-hidroxi-propil) -piperazin-l-il] -metanona { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-l-il] -metanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}-2- [4- (3-hidroxi-propil) -piperazin-l-il] -etanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -2 - (4-hidroxi-piperidin-l-il) -etanona o { (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il}- (4-hidroxi-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [4,4'] bipiridinil-l-il) -metanona .
26. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es -C(0)-NR'R".
27. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el compuesto es dietilamida de ácido 4- { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil } -piperazin-l-carboxílico .
28. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es -(CH2)PCN-.
29. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque los compuestos son 3- (4-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil } -piperazin-l-il) -propionitrilo 3- [4- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2-oxo-etil) -piperazin-l-il] -propionitrilo o 1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2-oxo-etil) -piperidin-4-carbonitrilo .
30. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es heterocíclilo, seleccionado del grupo que consiste en morfolinilo, [1, 4] diazepam-l-ilo, piperazinilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-l-ilo, piperidin-4-ilo o 1, l-dioxo-?6-tiomorfolinilo, sustituido opcionalmente por =0.
31. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque los compuestos son 4- [1- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , -dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -2-oxo-etil) -piperidin-4-il] -morfolin-3-ona 1' - (2-{ (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-1-il} -2-oxo-etil) - [1,4' ] bipiperidinil-2-ona .
32. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo.
33. El compuesto de la f rmula I de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el compuesto es l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- (1S, 4R) -2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-il-etanona .
34. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R4 es -C (O) -cicloalquilo de C3-7, sustituido por alquilo de Ci_8.
35. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el compuesto es (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin~l-il } - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-il] -metanona.
36. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es - (CH2) pNR' R" .
37. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque los compuestos son l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -5-metilamino-pentan-l-ona o l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -5-dimeti1amino-pentan-1-ona.
38. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es -(CH2)P-heteroarilo, seleccionado del grupo que consiste en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinílo, pirazin-2-ilo, pirazol-1-ilo, 2 , 4-dihidro-pirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo [1, 3] dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1 , 3 , 4] -oxadiazol-2-ilo, [1, 2 , ] triazol-l-ilo, [1, 6] aftiridin-2-ilo, imidazo [4 , 5-b] piridin-6-ilo, tetrazlilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-l-ilo, o benzofuranilo .
39. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el compuesto es l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -5-imidazol-l-il-pentan-l-ona .
40. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es - (CH2) P-C (O) -heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazin-2 -ilo, pirazol-1-ilo, 2 , 4-dihidro-pirazol~3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo [1,3] dioxol, piridilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1, 3 ,4] -oxadiazol-2 -ilo, [1, 2, 4] triazol-l-ilo, [1, 6] naftiridin-2-ilo, imidazo [4 , 5-b] iridin-6-ilo, tetrazlilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-l-ilo, o benzofuranilo .
41. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el compuesto es l-{ (3SR,4RS) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -6-piridin-2-il-hexan-l, 6-diona.
42. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es - (CH2) P-C (0) -NR'R" .
43. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el compuesto es amida de ácido 6- { (3SR, 4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -6-oxo-hexanoico .
44. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es -(CH2)p-0-alquilo de Ci-8 -
45. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque el compuesto es l-{ (3S,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -5-metoxi-pentan-l-ona .
46. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es - (CH2)p-CN.
47. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque el compuesto es 6- { (3SR,4RS) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -6-oxo-hexanonitrilo .
48. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es -(CH2)P-NR'- (CH2)P-NR'R" .
49. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque los compuestos son l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- (2-dimetilamino-etilamino) -etanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -2 - (3-dimetilamino-propilamino) -etanona l-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2- [(3-dimetilamino-propil) -metil-amino] -etanona.
50. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porgue R3 es -(CH2)P-NR'- (CH2)P-CN.
51. El compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porgue los compuestos son 3- (2-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [(3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il } -2-oxo-etilamino) -propionitrilo o 3- [ (2-{ (3SR,4RS) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (3-fluoro-4-trifluorometil-bencil) -metil-amino] -pirrolidin-l-il} -2-oxo-etil) -metila-mino] -propionitrilo.
52. Un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende a) acoplar un compuesto de la fórmula con un cloruro de ácido o ácido carboxílico adecuado de la fórmula R3-C(0)-0H o R3-C(0)-C1 hasta un compuesto de la fórmula en donde los grupos Ar, R1, R2 y R3 y las definiciones o y n son descritas de conformidad con la reivindicación 1, o b) alquilar un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula hasta un compuesto de la fórmula en donde los grupos Ar, R1, R2 y R3 y las definiciones o y n se describen de conformidad con la reivindicación 1, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
53. Un medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-51 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
5 . El medicamento de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque es para el tratamiento de depresión, dolor, psicosis, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) .
55. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-51 en la preparación de medicamentos para el tratamiento de depresión, dolor, psicosis, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) . RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde Ar es arilo; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, ciano, amino, mono o di-alquilamino inferior, C(O) -alquilo inferior, o es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es -(CH2) -heterociclilo, sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes R4; o es alquilo inferior, alcoxi inferior, (CH2)p-0-alquilo inferior, -(CH2)P-CN, -0- (CH2) P-CN, -(CH2)P-heteroarilo, - (CH2) P-C (0) -heteroarilo, -0-(CH2)p-heterociclilo, - (CH2) p-arilo, sustituido opcionalmente por alcoxi inferior o halógeno, - (CH2) p-0-arilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior, - (CH2) P-NR' -heterociclilo, sustituido opcionalmente por alquilo inferior, - (CH2) P-NR' R" , - (CH2) p-NR' -CH2) p-NR' R", - (CH2) p-NR' -CH2) p-CN, - (CH2) p-C (0) -NR'R" o es -O- (CH2) p-NR' R" ; R4 es hidroxi, alquilo inferior, - (CH2)p-0H, - (CH2)P-NR'R" , -NR' -C (0) -alquilo inferior, -(CH2)p-CN, -S (O) 2-alquilo inferior, -NR' -S (0) 2-alquilo inferior, S(0)2-NR'R", -C (0) -alquilo inferior, -C(O) -cicloalquilo inferior, en donde el cicloalquilo puede ser sustituido por alquilo inferior, o es -C (O) -NR' R" , heterociclilo, sustituido opcionalmente por =0, o es heteroarilo, sustituido opcionalmente por alcoxi o ciano, o es arilo sustituido por alcoxi o ciano, o es 2-oxa-5-aza~biciclo [2.2.1] hept-5-ilo; R' y R" son independientemente unos de otros hidrógeno, alquilo inferior o -(CH2)P-0H; n es 1 ó 2; en caso de que n sea 1 ó 2, R1 puede ser igual o diferente; o es 1 ó 2; en caso de que o sea 1 ó 2, R2 puede ser el mismo o diferente; p, p' son los mismos o diferentes y son 0, 1, 2, 3 ó 4; o a una sal farmacéuticamente activa, una mezcla racémica, un enantiómero, un isómero óptico o una forma tautomérica de los mismos. Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas del receptor NK-3 de alto potencial para el tratamiento de depresión, dolor, psicosis, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) .
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