MX2012006350A - Derivados de pirrolidina. - Google Patents

Derivados de pirrolidina.

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MX2012006350A
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carbonyl
ester
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MX2012006350A
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Andreas Koblet
Hasane Ratni
Henner Knust
Matthias Nettekoven
Walter Vifian
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) (ver formula) o una sal farmacéuticamente activa de los mismos. Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas del receptor NK-3 de alto potencial para el tratamiento de depresión, dolor, psicosis, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD).

Description

DERIVADOS DE PIRROLIDINA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es (CH2)r-C(0)NH2 o (CH2)r-CN, en donde r es 1 ó 2 , o es un grupo heterocíclico no aromático en donde X es N o CH; Y es -C(R)(R7)-; -N(R7')-, -S (O) 2 U O; Re es hidrógeno, di-alquilo inferior o =0; REF . : 230888 o y m pueden ser independientemente uno del otro 0 , 1 ó 2 ; p es 0, 1 ó 2; R es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior; R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, ciano o alcoxi inferior; R7' es hidrógeno, -C (O) -alquilo inferior, -C(0)0-alquilo inferior, -C (O) CH20-alquilo inferior, -C(0)CH2CN, o es -C (O) -cicloalquilo, cicloalquilo o -CH2-cicloalquilo, en donde los grupos cicloalquilo son sustituidos opcionalmente por halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, ciano, -CH20-alquilo inferior, o alquilo inferior, o es -C (0) -heterocicloalquilo o heterocicloalquilo, o es -C (O) -heteroarilo o heteroarilo, grupos heterocicloalquilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, C (O) H-alquilo inferior, C(0)NH2, C(0) -alquilo inferior, S (O) 2- alquilo inferior o ciano; Z es -0-, -NH- o - (alquilo inferior)-; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, (CH2)2 3-O-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-0-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo [2.2.1] heptanilo, (CH2) q-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH(alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) q-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S (0) 2-alquilo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
La invención incluye todas las formas estereoisoméricas , incluyendo diastereómeros y enantiómeros individuales del compuesto de la fórmula (I) así como mezclas racémicas y no racémicas del mismo.
Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas del receptor NK-3 de alto potencial para el tratamiento de depresión, dolor, psicosis, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés) .
Las tres taquicininas de mamíferos principales, sustancia P (SP) , neurocinina A (NKA) y neurocinina B (NKB) pertenecen a la familia de neuropéptidos que comparten la secuencia de cinco péptidos de la terminal COOH común de Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. Como neurotransmisores , estos péptidos ejercen su actividad biológica por medio de tres receptores de neurocinina (NK) distintos llamados NK-1, NK-2 y NK-3. SP se une de preferencia al receptor NK-1, NKA al receptor NK-2 y NKB al receptor NK-3.
El receptor NK-3 se caracteriza por una expresión predominante en el CNS y su implicación en la modulación del sistema monoaminérgico central ha sido demostrada. Estas propiedades hacen al receptor de NK-3 un objetivo potencial para trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, trastornos bipolares, mal de Parkinson, esquizofrenia y dolor {Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488) .
La esquizof enia es uno de los principales trastornos neuropsiquiátricos , caracterizado por un deterioro mental severo y crónico. Esta devastadora enfermedad afecta a aproximadamente 1% de la población mundial. Los síntomas empiezan en la adultez temprana y son seguidos por un periodo de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos) , afecto alterado, depresión, anhedonía, pobreza de habla, déficits de memoria y atención así como retraimiento social, (síntomas negativos) .
Durante décadas los científicos y médicos han hecho esfuerzos con el propósito de descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debido a una amplia variedad de síntomas, ha obstaculizado estos esfuerzos. No hay características focales específicas para el diagnóstico de esquizofrenia y ningún síntoma individual está presente de manera consistente en todos los pacientes. En consecuencia, el diagnóstico de la esquizof enia como un solo trastorno o como una variedad de trastornos diferentes ha sido discutido pero aún no resuelto. La principal dificultad en el desarrollo de un fármaco nuevo para la esquizofrenia es la falta de conocimiento acerca de la causa y naturaleza de esta enfermedad. Algunas hipótesis neuroquímicas han sido propuestas con base en los estudios farmacológicos para racionalizar el desarrollo de una terapia correspondiente. Las hipótesis de dopamina, serotonina y glutamato. Sin embargo tomando en cuenta la complejidad de la esquizof enia, un perfil de afinidad de varios receptores adecuado podría requerirse para eficacia contra síntomas y señales positivos y negativos. Más aún, un fármaco ideal contra la esquizofrenia de preferencia tendría una baja dosificación permitiendo la dosificación una vez al día, debido al bajo apego de los pacientes esquizofrénicos.
En años recientes estudios clínicos con antagonistas selectivos del receptor NK1 y NK2 aparecieron en la literatura mostrando resultados para el tratamiento de emesis, depresión, ansiedad, dolor y migraña (NK1) y asma (NK2 y NK1) . Los datos más alentadores se produjeron en el tratamiento de emesis inducida por quimioterapia, náusea y depresión con NK1 y en asma con antagonistas del receptor NK2. En contraste, ningunos datos clínicos sobre antagonistas del receptor NK3 han aparecido en la literatura sino hasta 2000. Osanetant (SR 142,801) de Sanofi-Synthelabo fue el primer antagonista no péptido potente y selectivo identificado descrito para el receptor de taquicinina NK3 para el tratamiento potencial de esquizofrenia, el cual se reportó en la literatura (Current Opinión in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decisión Recources, Inc., Waltham, Massachusetts) . El fármaco propuesto SR 142,801 ha demostrado en una prueba fase II ser activo en síntomas positivos de esquizofrenia, tal como comportamiento alterado, delirio, alucinaciones, emociones extremas, actividad motora excitada y habla incoherente, pero inactivo en el tratamiento de síntomas negativos, los cuales son depresión, anhedonía, aislamiento social o déficit de memoria y atención.
Los antagonistas del receptor de neurocinina-3 han sido descritos como útiles en dolor o inflamación, así como en esquizofrenia, Exp . Opinión. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinión in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decisión Recources, Inc., Waltham, Massachussetts) .
Los objetivos de la presente invención son novedosos compuestos de la fórmula I, su elaboración, medicamentos a base de un compuesto de acuerdo con la invención y su producción asi como el uso de compuestos de la fórmula I en el control o prevención de enfermedades tales como depresión, dolor, trastornos bipolares, psicosis, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) .
Las indicaciones preferidas para usar los compuestos de la presente invención, son depresión, psicosis, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) .
Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción aplican no obstante de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación .
Según se usa en la presente, el término "alquilo inferior" indica un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1-8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior que se prefieren son grupos con 1-4 átomos de carbono.
Según se usa en la presente, el término "alcoxi inferior" indica un grupo alquilo de cadena recta o ramificada como el definido arriba el cual está conectado con un átomo de oxígeno .
El término "alquilo inferior sustituido por halógeno" indica un grupo alquilo como el definido arriba, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por halógeno, por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH(CH3)CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3 , CH2CH2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF2CF3, -CH2CF2CF3 y similares. Alquilo inferior sustituido por grupos halógeno que se prefieren son los grupos que tienen 1-5 átomos de carbono.
El término "alquilo inferior sustituido por hidroxi" indica un grupo alquilo como el definido arriba, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por hidroxi .
El término "halógeno" indica cloro, yodo, fluoro y bromo .
El término "cicloalquilo" indica un anillo de carbono saturado que contiene de 3-7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término "arilo" indica un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste en uno o más anillos fusionados que contienen 6-14 átomos de carbono en el cual por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo fenilo, naftilo, 1, 2,3,4 -tetrahidronaftalenilo o indanilo. Se prefiere el grupo fenilo.
El término "heteroarilo" indica un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste en uno o más anillos fusionados que contienen 5-14 átomos de anillo, de preferencia que contienen 5-10 átomos de anillo, en el cual por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, y el cual contiene al menos un heteroátomo, seleccionado de N, 0 o S, por ejemplo quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazinilo, pirazolilo, 2 , 4 -dihidro-pirazol-3 -ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo [1 , 3] dioxol , [1 , 3 , 4] tiadiazol , piridazinilo, pirimidinilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1 , 3 , 4] -oxadiazol-2 -ilo, [1 , 2 , 4] triazol -1-ilo, [1, 6] naftiridin-2-ilo, imidazo [4 , 5-b] piridin-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-l-ilo, o benzofuranilo . El grupo heteroarilo que se prefiere es piridin-2,3 o 4-ilo.
El término "heterocicloalquilo" indica un anillo alquilo, en el que uno o dos átomos de carbono son reemplazados por N, S u 0, por ejemplo los siguientes grupos: tetrahidropiranilo, 1, l-dioxo-hexahidro-l 6-tiomorfolinilo .
El término "sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares.
Las siguientes estructuras son abarcadas por la fórmula I de la presente invención: Compuestos de la fórmula la: en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente ; R2 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, di-alquilo inferior o =0; o y m pueden ser independientemente uno del otro 0, 1 6 2; R7' es hidrógeno, -C (O) -alquilo inferior, -C(0)0-alquilo inferior, -C (O) CH20-alquilo inferior, -C(0)CH2CN, o es -C (O) -cicloalquilo, cicloalquilo o -CH2-cicloalquilo, en donde los grupos cicloalquilo son sustituidos opcionalmente por halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, ciano, -CH20-alquilo inferior, o alquilo inferior, o es -C (O) -heterocicloalquilo o heterocicloalquilo, o es -C (O) -heteroarilo o heteroarilo, grupos heterocicloalquilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, C (0) NH-alquilo inferior, C(0)NH2, C(0) -alquilo inferior, S(0)2- alquilo inferior o ciano; Z es -0-, -NH- o -N (alquilo inferior)-; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, (CH2 ) 2 , 3-0-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-0-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo [2.2.1] heptanilo, (CH2) q-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH(alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) q-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S (0) 2-alquilo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es 0 , 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
Los compuestos de la fórmula la son los siguientes: éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster ciclopentílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4 - fluoro- fenílico de ácido rae- [ (3 , 4S) -1- (1-ciclopropilmeti1 -piperidin-4 -carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico éster fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmeti1-piperidin-4-carboni1) -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster p-tolílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-metoxi-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil -carbámico éster 4-cloro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmeitl-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster 4-cloro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carboni1] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico éster fenílico de ácido rae- { (3R, S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster p-tolílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pi rolidin-3 -il } -metil-carbámico éster p-metoxifenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster p-tolílico de ácido { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster p-tolílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4 -clorofenílico de ácido { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4 -clorofenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4 -metoxi-fenílico de ácido [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4 -carbonil ) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil ) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-metoxi-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4 -carbonil ) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 2 , 2-dimetil-propílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster prop-2-inílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico éster ciclopropilmetílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2-ciclopropil-etílico de ácido rae- { (3R, 4S) - 4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 6-cloro-piridin-3-ílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 3 , 3 , 3-trifluoro-propílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 3 , 3 -dimetil-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster tetrahidro-piran-4 -ilmetílico de ácido rae-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -?- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster ciclopentilmetílico de ácido rae- {( 3R, 4S) -4 -(3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 3-metil-oxetan-3-ilmetílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 6 - trifluorometil -piridin-3 - ílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 2-ciclopropil-etílico de ácido {(3R,4S)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2-ciclopropil-etílico de ácido { (3S,4R)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4R) -4-(3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 6-cloro-piridin-3-ílico de ácido {(3R,4S)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 6-cloro-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)-4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -carbámico éster 2 -ciclopropil-etílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-metil-ciclohexílico de ácido rae- { ( 3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico rac-l-{ (3R,4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -3- (2-ciclopropil-etil) -1-metil-urea éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3R, 4R) -4- (3, 4-dicloro- fenil ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S,4S) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico éster 2-ciclopropil-etílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2-ciclopropil-etílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-acetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster ter-butílico de ácido rac-4 - { ( 3S , 4R) -3 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -4- [ (4-fluoro-fenoxicarbonil) -metil -amino] -pirrolidin- 1-carbonil } -piperidin-l-carboxílico éster 4 , 4 , 4-trifluoro-butílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3 , -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster (IR, 2S, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-ílico de ácido { (3R,4S) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico y éster (IR, 2S, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-ílico de ácido { (3S,4R) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster (1R,2R,4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-ílico de ácido { (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico y éster (IR, 2R, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-ílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3-cloro-4-metil-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- {( 3R, 4S) -4 - (4 -cloro-3-metil-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (l-propionil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropancarbonil-piperidin-4-carbonil) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4-(3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 -(3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4 -carbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4 - fluoro- fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 -(3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4 - il ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (1- [1,3,4] tiadiazol-2-il -piperidin-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4 - fluoro- fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- [1- (6-cloro-piridazin-3-il) -piperidin-4 -carbonil] -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (5 ' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4 , 4 , 4 -trifluoro-butílico de ácido {(3R,4S)-4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4 , 4 , 4-trifluoro-butílico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 3 , 3 , 4 , 4 , 4-pentafluoro-butílico de ácido rac-{ (3R, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster (S) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico y éster (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster (S) -1- (tetrahidro- furan-3 - il ) metílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico y éster (R) -1- (tetrahidro-furan-3-il) metílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 3 , 3 , 3 -trifluoro-propílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 3 , 3 , 3-trifluoro-propílico de ácido rae- { (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -meti1-carbámico éster 4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoro-pentílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 1-metil-ciclopropilmetílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 2 -metil-ciclopropilmetílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil ) -1- ( 5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-bencílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico rac-l-{ (3R,4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -3- (4-fluoro-fenil) -1-metil-urea rac-1- (2-ciclopropil-etil) -3-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -1 , 3-dimetil-urea éster 3 -hidroxi-3 -metil-butílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -meti1-carbámico éster 4 , 4 -difluoro-ciclohexilmetílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4 , 4 , 4 -trifluoro-butílico de ácido {(3R,4S)-4- (4 -cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4 , 4 , 4-trifluoro-butílico de ácido {(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4 , 4-difluoro-ciclohexílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 1-metil-ciclopropilmetílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- ( 1-metil -ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -meti1-carbámico éster 1-metil-ciclopropilmetílico de ácido { (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido { (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -meti1-carbámico éster 4 -trifluorometil-ciclohexílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- ( 1-metil -ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1, l-dioxo-hexahidro-^6-tiopiran-4-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1-] 1- (6-cloro-piridazin-3-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 3 , 3-difluoro-ciclopentilmetílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 3-bromo-4-fluoro-fenílico de ácido {(3S,4R)- 4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1, l-dioxo-tetrahidro-l 6-tiofen-3-il) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) - - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (6-metil-piridazin-3-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster ter-butílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' '-ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3S, 4R) -1- (5 ' - er-butilcarbamoil-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil ) -4- (4 -cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4 -trifluorometil-ciclohexílico de ácido rac- [ (3S,4R) -1- (5' -ter-butilcarbamoil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2] bipiridinil-4-carbonil) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) - 1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4 , 4 , 4-trifluoro-butílico de ácido rac- [ (3S,4R) -1- (5' -ter-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -4- (4 -cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4 -trifluorometil -ciclohexílico de ácido [ (3R, 4S) -4- (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4 , 4 , 4 -trifluoro-butílico de ácido [(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4 , 4 , 4-trifluoro-butílico de ácido [(3R,4S)-4-(4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- carbámico éster 4 -fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -fluoro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3R, 4S) -4- (4-fluoro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil ) -4 -(4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3R, 4S) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil ) -4 -(4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster tejr-butílico de ácido 4- { (3R, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -4- [ (4-fluoro-fenoxicarbonil) -metil -amino] -pirrolidin-1-carbonil } -piperidin- 1-carboxílico éster 4 -fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster etílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil ) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster isopropílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster propílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 - tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster isobutílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- ( 6 -ciano-piridazin-3 - il ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster isobutílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster propílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 - tetrahidro-2H- [1 , 2 '] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 3 , 3 , 3 -trifluoro-propílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 3 , 3 , 3-trifluoro-propílico de ácido [(3R,4S)-4- (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclopropil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster ter-butílico de ácido 3- { (3R, 4S) -3 - (4-cloro-fenil) -4- [ (4-fluoro-fenoxicarbonil) -metil-amino] -pirrolidin-1-carbonil} -pirrolidin- 1-carboxílico éster ciclohexílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 1-ciclopropil-etílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil ) -1- ( 5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 1-ciclopropil-etílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 -cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster oxetan-3 -ílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3, 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster tetrahidro-piran-4-ílico de ácido [(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico éster sec-butílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 2 , 2 , 2 -trifluoro-etílico de ácido [(3S,4R)-4-(4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3S,4R) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1 , 2 '] bipiridinil-4 -carbonil) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4 -trifluorometil -ciclohexílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (6-metil-piridazin-3-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster tetrahidro-piran-4 - ílico de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster sec-butílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 2 , 2 , 2-trifluoro-etílico de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 2 , 2 , 2-trifluoro-metil -etílico de ácido { (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metilñ-carbámico éster 2 , 2 , 2-trifluoro-l-metil-etílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (4-metil-pirimidin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (pirrolidin-3-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (5-fluoro-pirimidin-2 - il ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (l-propionil-pirrolidin-3-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclopropancarbonil-pirrolidin-3-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (2-metoxi-acetil) -pirrolidin-3-carbonil] - pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico éster ciclobutílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster ciclobutílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2 , 2 , 3 , 3-tetrafluorociclobutílico de ácido { (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 2 , 2 , 3 , 3 -tetrafluorociclobutílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 3 , 3 , 3-trifluoro-l-metil-propílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 3 , 3 , 3-trifluoro-l-metil-propílico de ácido { (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-il) -pirrolidin-3- carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro- fenil ) -1- ( 5 ' -metansulfonil-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -trifluorometil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5 ' -acetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil -4 -carbonil ) -4-(4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (l-pirimidin-2-il-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (5-cloro-pirimidin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (4 ' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (3 ' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (6-ciano-pirazin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (3 ' -cloro-5' -trifluorometil -3 , 4 , 56 -tetrahidro-2H- [1,2' ] biiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (6 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bípiridinil-4 -carbonil ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (5-metoxi-pirimidin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4 -fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (l-pirimidin-4-il-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico éster 4 - fluoro- fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (5-ciano-pirimidin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (5-ciano-pirazin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il }metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5' -metil-3,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4 -fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -fluoro-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbátnico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5 ' -carbamoil-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil -4 -carbonil) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (6-metoxi-piridazin-3-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (6 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,3'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -cloro-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4, 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-metoxi-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster p-tolílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-cloro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil ) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico éster ciclopentílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 2 , 2-dimetil-propílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 2-metoxi-etílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-trifluorometil-fenílico de ácido [(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -i1] -metil-carbámico éster 2 , 4-difluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- ( 5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 3 , 4-difluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 3 , 5-difluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (6 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,3'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 2 , 3-difluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil -4 -carbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 2-fluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - ( -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 2-cloro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 3-fluoro-propílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro- fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster ciclopropilmetílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster 3-metoxi-propílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2' ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 1-metil-ciclopropilmetílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 3-metil-oxetan-3-ilmetílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 2-ciclopropil-etílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil . -carbámico éster 4 -metil -ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil -carbámico éster 4-metil-ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster 2-metoxi-l-metil-etílico de ácido [(3S,4R)-4-(4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster 2-fluoro-etílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil ) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tet ahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-metansulfonil-fenílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 3 -ciano-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico éster 1- (4-fluoro-fenil) -etílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- carbámico éster 2-fluoro-l-fluorometil -etílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-ciano-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico éster o-tolílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster m-tolílico de ácido [ (3S, R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster tetrahidro-piran-4 - ilmetílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster tetrahidro-furan-2-ilmetílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster tetrahidro- furan-3 - ilmetílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 1 , 1-dimetil-propílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 2 , 2 , 2 -trifluoro-1 , 1-dimetil -etílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico éster 1- (4-fluoro-fenil) -propílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico éster 4 -ciano-2-fluoro-fenílico de ácido [(3S,4R)- 4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster 4-metoxi-ciclohexílico de ácido [(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico éster ciclopropil- (4-fluoro-fenil) -metílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] - metil-carbámico éster 4 -metil- 1-trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil ) -1- (5' -ciano-3 , 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 1, 4-dimetil-ciclohexílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 1 , 4 -dimetil-ciclohexílico de ácido [(3S,4R)- 4- (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 1-metil-ciclopentílico de ácido [(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil ) -pirrolidin- 3 -il] -metil-carbámico éster 5-cloro-piridin-2-ílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-ciano-3-fluoro-fenílico de ácido [(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1-acetil-piperidin-4 -carbonil) -4- (4 -cloro- fenil ) -pirrolidin- 3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (3-metil-oxetan-3-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3- il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (3-fluoro-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro- fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (3 , 3 -difluoro-ciclobutancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro- fenílico de ácido { (3S, R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (3-metoxi-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro- fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- ( 1-trifluorometil-ciclobutanarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4 -fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (2-ciano-acetil) -piperidin-4 -carbonil] -prirolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil ) -1- [1- (1-ciano-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 cloro-fenil) -1- [1- (1-trifluorometil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 cloro-fenil) -1- [1- (2, 2-difluoro-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 cloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 cloro-fenil) -1- [1- (2, 2-dimetil-tetrahidro-piran-4-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 cloro-fenil) -1- [1- (1-metoximetil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4 -fluoro-fenílico de ácido { (3S, R) -4- (4 cloro-fenil) -1- [1- (2, 2-dimetil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 cloro-fenil) -1- [1- (5-trifluorometil-piridin-2-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (4 cloro-fenil) -1- [1- (5-fluoro-piridin-2-carbonil ) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -raetil -carbámico éster 4 -fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (6-oxo-piperidin-3-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (l-isopropil-6-oxo-piperidin-3-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- [1- (3-metil-oxetan-3-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (3-fluoro-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (3 , 3 -difluoro-ciclobutancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (3-metoxi-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-trifluorometil-ciclobutancarbonil ) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- [1- (2 ciano-acetil) -piperidin-4 -carbonil] -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- [1- (1 ciano-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3, 4 dicloro-fenil) -1- [1- (1-trifluorometil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , dicloro-fenil) -1- [1- (2 , 2-difluoro-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4 dicloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-carbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , R) -4 - ( 3 , 4 dicloro-fenil) -l- [l- (2 , 2-dimetil-tetra idro-piran-4-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4 dicloro-fenil) -1- [1- (1-metoximetil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4 dicloro-fenil) -1- [1- (2 , 2-dimetil-cicloprpancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (5-trifluorometil-piridin-2-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (5-fluoro-piridin-2-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (6-oxo-piperidin-3-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4- (3 , -dicloro-fenil) -1- [1- (l-isopropil-6-oxo-piperidin-3-carbonil) -piperidín-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1-acetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3, 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- [1- (2-ciano-acetil ) -piperidin-4 -carbonil] -4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1-acetil-piperidin-4-carbonil) -4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4- (4-fluoro-fenil) -1- [1- (3-metil-oxetan-3-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- [1- (3-fluoro-ciclobutancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- [1- (1-ciano-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-fluoro- fenil ) -1- [1- (1-trifluorometil-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-fluoro- fenil ) -1- [1- (5-trifluorometil-piridin-2-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-fluoro-fenil) -1- [1- (6-oxo-piperidin-3-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- ( (S) -4 -oxo-azetidin-2 -carbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2-fluoro-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2, 6-dimetil-piridin-4-ílico de ácido { (3S,4R) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster piridin-3-ílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil-pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 6-metil-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)-4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico éster piridin-4-ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2 , 6-dimetil-piridin-3-íico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 5-fluoro-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 6-cloro-piridin-2-ílico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2-cloro-5-fluoro-piridin-3 -ílico de ácido { (3S,4R) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-cicloprpancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 2-cloro-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 6-trifluorometil-piridin-3-ílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 2-ciano-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)-4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster 2-fluoro-6-metil-piridin-3-ílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4 - fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (5 ' -trifluorometil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] biiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5' -acetil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil -4 -carbonil ) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5 ' -cloro-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- (5 ' -fluoro-34 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5 ' -carbamoil-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4- carbonil) -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-3 -fluoro-fenil) - 1- (5 ' -fluoro-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-3 -fluoro-fenil ) -1- ( 5 ' -cloro-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4-cloro-3 -fluoro-fenil) -1- ( 5 ' -trifluorometil-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil ) -pirrolidin-3-il] -meti1-carbámico éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5 ' -acetil-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -1- (5 ' -fluoro-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S , R) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -1- (5 ' -cloro-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - ( 3 -cloro-4 - fluoro-fenil ) - 1- (5 ' -trifluorometil-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5 ' -acetil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -4-(3-cloro-4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- ( (S) -4 -oxo-azetidin-2 -carbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [,(3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -hidroxi-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico o éster 4- { (3R, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -4- [ (4-fluoro-fenoxicarbonil) -metil-amino] -pirrolidin-1-carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 , 2 '] bipiridinil -5 ' -ílico de ácido acético.
Compuestos de la fórmula Ib: en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior 0 alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente ; R2 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, di-alquilo inferior o =0; o y m pueden ser independientemente uno del otro 0, 1 ó 2; R es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, ciano o alcoxi inferior; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, (CH2) 2,3-0-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-0-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo [2.2.1] heptanilo, (CH2) g-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH(alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) g-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S (0) 2-alquilo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es O , 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente activa de los mismos. Los compuestos de la fórmula Ib son los siguientes: éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- ( ürans-4 -hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -1- ( trans-4 -hidroxi-ciclohexancarbonil ) -pirrolidin- - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (cis-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- ( cis-4 -metoxi -ciclohexancarbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3,4 -dicloro- fenil) -1- ( trans-4 -hidroxi-4 -metil-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (cis-hidroxi-4-metil-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3R, 4S) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- (cis-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (cis-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) - irrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (4 -hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (4 -ciano-ciclohexancarbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (4 -hidroximetil -ciclohexancarbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (4 , 4-difluoro-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (3 -metoxi-ciclobutancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico.
Compuestos de la fórmula Ic : en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente ; R2 es hidrógeno o metilo; es O, 1 ó 2 ; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo , (CH2) 2,3-0-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-0-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo [2.2.1] heptañilo, (CH2) q-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH(alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) g-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S (0) 2-alquilo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente activa de los mismos. Los compuestos de la fórmula Ic son los siguientes: éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- (morfolin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -meti1 -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4¦ cloro-fenil) -1- (3-morfolin-4-il-propionil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico.
Compuestos de la fórmula Id: en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior 0 alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente; R2 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, di-alquilo inferior o =0; o y m pueden ser independientemente uno del otro 0, 1 Ó 2; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo , (CH2) 2,3-0-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-0-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo [2.2.1] heptanilo, (CH2) q-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH (alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) q-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S (0) 2-alquilo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es 0 , 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
Compuestos de la fórmula Id son los siguientes: éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (tetrahidro-piran-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro- fenil ) -1- (tetrahidro-piran-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (tetrahidro-piran-4 -carbonil ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4 -fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (tetrahidro-piran-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4 -fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (2 , 2 -dimetil -tetrahidro-piran-4 -carbonil ) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbáraico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (tetrahidro-piran-3-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (tetrahidro-furan-3-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (tetrahidro-piran-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico.
Compuestos de la fórmula le : en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente ; R2 es hidrógeno o metilo; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, (CH2) 2 , 3-0-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-0-alquilo inferior, (CH2)qCN( biciclo [2.2.1] heptanilo, (CH2) q-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH (alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) q-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo , arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S (0) 2-alquilo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es 0 , 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
Un compuesto de la fórmula le es el siguiente: éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (3-carbamoil-propionil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico .
Compuestos de la fórmula If: en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente ; R2 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, di-alquilo inferior o =0; o y m pueden ser independientemente uno del otro 0, 1 6 2; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, (CH2) 2,3-0-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-0-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo [2.2.1] heptanilo, (CH2) q-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH(alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) q-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S (O) 2-alquilo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
Un compuesto de la fórmula If es el siguiente: éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3R, 4S) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- ( cis-4 -hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico .
Compuestos de la fórmula Ig en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior 0 alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente; R2 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, di-alquilo inferior o =0; o y m pueden ser independientemente uno del otro 0, 1 ó 2; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, (CH2) 2,3-0-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-0-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1] heptañilo, (CH2) q-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH(alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) q-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S (0) 2-alquilo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es 0 , 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
Un compuesto de la fórmula Ig es el siguiente: éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4- cloro- fenil ) -1- ( 1 , l-dioxo-hexahidro-^6-tiopiran-4 -carbonil ) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico .
Una modalidad más de la invención son compuestos de la fórmula: en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente ; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es (CH2) r-C (O) NH2 en donde r es 1 ó 2 o es un grupo heterocíclico no aromático X es N o CH; Y es -C(R)(R7)-; -N(R7')-, -S(0)2 u O; R6 es hidrógeno, di-alquilo inferior o =0; o y m pueden ser independientemente uno del otro 0, 1 ó 2, p es 0 , 1 ó 2 ; R es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, ciano o alcoxi inferior ; R7' es hidrógeno, -C (0) -alquilo inferior, -C(0)0-alquilo inferior, -C (0) CH20-alquilo inferior, o es cicloalquilo, -CH2-cicloalquilo o -C (O) -cicloalquilo, en donde los grupos cicloalquilo son sustituidos opcionalmente por alquilo inferior, o es -C (O) -heterocicloalquilo o heterocicloalquilo, o es heteroarilo, grupos heterocicloalquilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, C(0)NH-alquilo inferior, C(0)NH2, C(0) -alquilo inferior, S (0) 2-alquilo inferior o ciano; Z es -O-, -NH- o - (alquilo inferior)-; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo , (CH2) 2(3-0-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-0-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo [2.2.1] heptanilo, (CH2) q-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH(alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) q-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo , arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S ( O ) 2 - alqui lo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es 0 , 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente activa de los mismos .
Los compuestos de la fórmula I que se prefieren son aquellos en los que R2 es metilo. presentes compuestos de la fórmula y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante procedimientos descritos abajo, procedimiento que comprende: a) acoplar un compuesto de la fórmula II con un cloruro de carbamoilo, cloruro de ácido o ácido carboxílico adecuado para dar un compuesto de la fórmula I en donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y Z y n son como se definió arriba y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables; acoplar un compuesto con la fórmula con un cloroformiato , anhídrido ácido correspondiente o una mezcla de trifosgeno y alcohol o amina correspondiente para dar un compuesto de la fórmula I en donde los sust ituyentes R1 , R2 , R3 , R4 y Z y n son como se definió arriba y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes esquemas de reacción 1 y 2 describen los procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I en más detalle. El material de partida de la fórmula II es un compuesto conocido y puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Esquema de reacción 1 en donde los sust i tuyentes Rl, R2 , R3 , R4 y como se definió arriba.
De acuerdo con el esquema de reacción pirrolidina 3 , 4 -disustituida VI se prepara por medio de una cicloadición 1,3-dipolar es t e reoespec í f i ca entre el derivado 2 -ni troest ireno IV y el iluro de azometina generado in situ a partir de la N-( met oximet i 1 ) -N- (fenilmetil) -N- ( trimet ilsil il ) metilamina V en presencia de una cantidad catalítica de ácido, tal como TFA. La reducción de la porción nitro de VI usando condiciones estándares por ejemplo SnC12.H20 produce VII. La porción amino de VII es posteriormente alquilada para producir VIII. La reacción de VIII con un anhídrido de ácido, cloroformiato o una mezcla de trifosgeno y un alcohol o amina en presencia de una base da IX .
La N-desbencilación selectiva se lleva a cabo después usando varios procedimientos conocidos que son compatibles con los patrones de sustitución de los anillos aromáticos para dar II. Finalmente, los derivados I se preparan por medio de un acoplamiento con un cloruro de carbamoilo, cloruro de ácido o ácido carboxílico adecuado. Como alternativa, la pirrolidina II se acopla con el ácido correspondiente para dar un compuesto de la fórmula IA que puede ser desprotegido para dar la piperidina de la fórmula IB que podría derivarse más para obtener compuestos de la fórmula I finales.
Esquema de reacción 2 en donde los sus t i tuyent es R1 , R2 , R3 , R4 y Z son como se definió arriba.
De acuerdo con el esquema de reacción 2, la amina secundaria de los intermedios VII puede protegerse, por ejemplo con un grupo Boc para dar un compuesto de la fórmula X, seguido por una desbencilación selectiva para producir XI. Después un acoplamiento con un cloruro de carbamoilo, cloruro de ácido o ácido carboxílico adecuado da XII. La desprotección con TFA da la amina libre XIII, la cual después de reacción con un anhídrido de ácido, cloroformiato o una mezcla de trifosgeno y un alcohol o amina en presencia de una base da derivados de la fórmula I.
Ejemplo 1 Ester ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico a) rae- (3R, 4S) -l-Bencil-3- (3 , -dicloro- fenil) -4-nitro-pirrolidina Una solución de N- (metoximetil) -N- (fenilmetil) -N- (trimetilsilil) metilamina (32.50 g, 0.135 moles) en CH2C12 (70 mL) se añadió por goteo, durante un periodo de 30 minutos, a una solución agitada de 1, 2-dicloro-4- ( (E) -2-nitro-vinil) -benceno (19.60 g, 0.09 moles) y ácido trifluoroacético (1.54 mL, 0.013 moles) en CH2Cl2 (160 mL) a 0°C. El baño de hielo se retiró, y la solución se agitó a 25°C durante 48 horas más. Después se concentró y la purificación mediante cromatografía por vaporización (Si02, EtOAc/H 1:6) dio 25.0 g (79%) del compuesto del título como un aceite amarillo. ES-MS m/e: 351.0 (M+H)+. b) rae- (3S, 4R) -l-Bencil-4- (3 , 4-dicloro- fenil) -pirrolidin-3 - ilamina A una solución agitada de rae- (3R, 4S) -l-bencil-3 - (3 , 4-dicloro-fenil) -4 -nitro-pirrolidina (11.60 g, 33.0 mmoles) en EtOAc (200 mL) se le añadió en una porción SnCl2.2H20 (37.26 g, 0.165 moles). La mezcla de reacción se calentó después a reflujo durante 4 horas, se enfrió a la temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa saturada de NaHC03. Las sales fueron filtradas y el producto se extrajo con EtOAc . Las fases orgánicas se secaron después sobre Na2S04, y la concentración al vacío dio 5.7 g (54%) de rae- (3S , 4R) -l-bencil-4 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil ) -pirrolidin-3 -ilamina como un aceite amarillo. El producto se usó después en la siguiente etapa sin purificación adicional. ES-MS m/e: 321.2 (M+H+) . cj rae- [ (3S, 4R) -l-Bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina A una solución de rae- (3S, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - ilamina (0.54 g, 1.68 mmoles) en THF (5 mL) se le añadió una solución de K2C03 (0.46 g, 3.36 mmoles) en H20 (3 mL) . Después de 10 minutos, se añadió cloroformiato de etilo (0.18 mL, 1.85 mmoles) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas más. El carbamato intermedio se extrajo después con Et20, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para dar un aceite viscoso. El aceite se recogió en THF (5 mL) y se añadió una solución de borano en THF (1M) (6.7 mL) . La mezcla de reacción se calentó después a 65°C durante la noche, se enfrió a la temperatura ambiente y se extinguió cuidadosamente con HC1 concentrado (5 mL) . La mezcla se calentó después a 80°C durante 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con Et20 (20 mL) y se neutralizó con una solución acuosa de NaHC03. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04 y el producto se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02, CH2Cl2/MeOH 9:1) para dar 0.29 g (51%) de rae- [ (3S, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina como un aceite incoloro. ES-MS m/e: 335.3 (M+H+) . d) Ester ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico A una solución de rae- [ (3S, 4R) -l-bencil-4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-amina (2.85 g, 8.50 mmoles) en diclorometano (29 mL) se le añadió a temperatura ambiente trietilamina (2.4 mL, 17.0 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (0.10 g, 0.85 mmoles) y di- er-butil-dicarbonato (2.04 g, 9.35 mmoles). La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua (30 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (30 mL) , las capas acuosas se extrajeron con diclorometano (20 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (Si02, heptano : acetato de etilo = 100:0 a 60:40) dio el compuesto del título (3.52 g, 95%) como un aceite café claro. MS m/e: 435.2 [M+H]+. e) Ester ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 ( 4-dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico A una solución de éster ter-butílico de ácido rac-[ (3R,4S) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico (3.50 g, 8.04 mmoles) en tolueno (50 mL) se le añadió bajo una atmósfera de nitrógeno N,N-diisopropiletilamina (1.86 mL, 10.9 mmoles). El matraz se enfrió con un baño de agua y se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (1.14 mL, 10.5 mmoles) durante 2 minutos. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente la solución se reposó durante la noche a 5°C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Después de la adición de metanol (50 mL) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La concentración dio el compuesto del título (2.95 g, 99%) como un aceite café claro. MS m/e: 345.1 [M+H]+. f) Éster ter-butílico de ácido rae- ( (3R, S) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico A una solución de éster ter-butílico de ácido rac- [ (3R,4S) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (2.78 g, 7.56 mmoles) en DMF (28 mL) se le añadieron a 0°C N, -diisopropiletilamina (8.26 mL, 48.2 mmoles), ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carboxílico (2.78 g, 8.04 mmoles), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (3.67 g, 9.65 mmoles) . La solución resultante se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. Después de diluir con EtOAc (50 mL) la solución se lavó dos veces con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) . Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (50 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio. La concentración y purificación mediante cromatografía (Si02, heptano: acetato de etilo :metanol = 80:20:0 a 0:90:10) dio el compuesto del título (3.06 g, 75%) como una espuma café claro. MS m/e: 538.3 [M+H]+.
Ejemplo 2 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido rac-( (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico a) rae- (4- [ (3S, 4R) - 3- (3 , 4 -Dicloro- fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona Bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico (3.02 g, 5.61 mmoles) en diclorometano (30 mL) se le añadió a temperatura ambiente ácido trifluoroacético (4.3 mL, 56 mmoles) y se agitó durante 20 horas a esta temperatura. La mezcla de reacción se añadió lentamente sobre una solución acuosa de carbonato de sodio (1M, 60 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 mL) . Las capas acuosas se extrajeron con diclorometano (30 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (Si02, heptano: acetato de etilo :metanol 50:50:0 a 0:90:10) dio el compuesto del título (1.79 g, 73%) como un aceite café claro. MS m/e: 338.3 [ +H] + . b) Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico A una solución de rae- { 4 - [ ( 3 S , 4R) - 3 - ( 3 , 4 -di c 1 oro - feni 1 ) - 4 -me t i lamino - i rrol i din - 1 - carboni 1 ] -piperidin-l-il}- (1 -me t i 1 - c ic lopropi 1) -metanona (50 mg, 0.11 mmoles) en diclorometano (1 mL) se le añadieron N , - di i sopropi let i 1 amina (29 µ? , 0.17 mmoles), cloroformiato de 4 - f luorof eni lo (19 µ? , 0.15 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se diluyó con EtOAc (15 mL) y se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio (1M, 10 mL) . Las capas acuosas se extrajeron con diclorometano (30 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (Si02, heptano ¡acetato de etilo = 100:0 a 90:10) dio el compuesto del título (45 mg , 68%) como un aceite café claro. MS m/e : 576.3 [M+H]+.
Ejemplo 3 Ester ciclopentílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster ciclopentílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) - piperidin - 4 - carboni 1 ] -p i rol i din- 3 - i 1 } -me t i 1 - carbámico se preparó a partir de rae- {4- [ (3S, 4R) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -4-met i lamino - i rrol idin- 1 - carboni 1 ] -piperidin- 1 - il } - (1-met i 1 - c i clopropi 1 ) -me tanona usando cloroformiato de ciclopentilo en lugr de cloforormiato de 4-f luorof enilo y se obtuvo como un sólido blanco. MS m/e: 550.3 [M+H]+.
Ejemplo 4 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3, 4 -dicloro- fenil) pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico a) Ester ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa f) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R,4S) -1- (l-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico usando ácido 1- (1-ciclopropilmetil) -piperidin-4-carbaxílico en lugar de ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carboxílico y se dbtuvo como un aceite café que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. b) rae- (l-Ciclopropilmetil-piperidin-4-il) - [ (3S,4R) -3- (3, 4 -dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] -metanona En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa a) , el compuesto del título rae- (l-ciclopropilmetil-piperidin-4-il) - [ (3S, 4R) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] -metanona se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -1- ( 1-ciclopropilmetil -piperidin-4-carbonil ) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico y se obtuvo como un aceite café. MS m/e: 410.2 [M+H] + . c) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (l-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , y compuesto del título éster 4 - f luoro - fení 1 ico de rae- [ (3R,4S) -1- (1-c ic loprop ilmetil-piperidin-4 - carbóni 1 ) - 4 - ( 3 , 4 -dic loro - feni 1 ) -pirrol idin- 3 - il ] -metil-carbámico se preparó a partir de rae- ( 1 - ciclopropilmet i 1 -piperidin-4-il) - [ (3S,4R) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4 -met i 1 amino -p i rrol idin - 1 - i 1 ] -metanona en lugar de rac-{4 - [ (3S,4R) -3- (3, 4-diclo o-fenil) -4-metil amino -pirrol idin- 1 - carbonil ] -p iperidin - 1 - i 1 } - (1-metil-ciclopropil ) -metanona y se obtuvo como un aceite amarillo claro. MS m/e: 548.2 [M+H]+.
Ejemplo 5 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3R, 4S) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico Ejemplo 6 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido ( (3S, 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) - 1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3R, 4S) -4- (3, 4- dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico (MS(m/e): 576.2 [M+H]+) como una espuma blanca y éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico (MS(m/e): 576.2 [M+H]+) como una espuma blanca .
Ejemplo 7 Éster fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster fenílico de ácido rae- [ (3R,4S) -1- (1-c i c lopro i lmetil-piperidin-4 - carbóni 1 ) - 4 - (3,4-dicloro - feni 1 ) -pirrol idin- 3 - il ] -met i 1 - carbámico se preparó a partir de rae- ( 1 - ciclopropi lmet i 1 -piperidin-4-il) - [(3S,4R) -3- (3, 4-dicloro -fenil) - 4 -met i lamino -p i rrol idin - 1 - i 1 ] - metanona en lugar de rac-{4 - [ (3S,4R) -3- (3, 4-dicloro -fenil) - 4 -me t i lamino -pirrol idin- 1 - carbonil ] -piperidin- 1 - il } - (1-metil- ciclopropi 1 ) -metanona usando cloroformiato de fenilo en lugar de cloroformiato de fluorofenilo y se obtuvo como un aceite incoloro. MS m/e : 530.2 [M]+.
Ejemplo 8 Ester p-tolílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-cicopropilmetil- piperidin-4-carbonil) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster p-tolílico de ácido rae- [( 3R, 4 S )- 1 -( 1 - c ic lopropi lme i 1 -p iperidin - 4 - carboni 1 ) -4- (3,4- dic loro - feni 1 ) - i rrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico se preparó a partir de rae- ( 1 - ciclopropilmet i 1 - piperidin-4-il) - [ ( 3 S , 4R) -3- (3, 4-dicloro-fenil) - 4 - met i lamino-pirrol idin- 1 - i 1 ] -metanona en lugar de rac- {4 - [ (3S,4R) -3 - (3, 4-dicloro-fenil) -4-metilamino- pirrol idin- 1 - carboni 1 ] -piper idin- 1 - il } - (1-metil- ciclopropi 1 ) -metanona usando cloroformiato de p- tolilo en lugar de c loroformi ato de fluorofenilo y se obtuvo como un aceite incoloro. MS m/e: 544.2 [M]+.
Ejemplo 9 Ester 4 -me toxi - fení 1 ico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1- ciclopropilmetil-piperidin-4 -carbonil) -4- (3,4- dicloro - f enil ) -pirrolidin- 3 -il] -metil - carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster -metoxi-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1 - ( 1 - c i c loprop ilmetil-piperidin-4- carboni 1 ) - 4 - (3,4-di c loro - feni 1 ) -p i rrol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de ra c- ( 1 - c i c lopropi lmet i 1 -piperidin-4-il) - [ (3S,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4 -met i lamino -pi rrol idin- 1 - i 1 ] -metanona en lugar de rac-{4 - [ ( 3S , 4R) - 3 - (3,4-dicloro-fenil) - 4 -met i lamino -pirrol idin- 1 - carbonil ] -piperidin- 1 - i 1 } - (1-metil-c i c lopropi 1 ) -metanona usando cloroformiato de 4-metoxi - fenilo en ugar de cloroformiato de fluorofenilo y se obtuvo como un aceite incoloro. MS m/e : 560.2 [M] + .
Ejemplo 10 Ester 4-cloro- fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4 -carbonil) - 4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster 4 -cloro- fenílico de ácido rae- [ (3R, S) -l-(l-ciclopro ilmetil-piperidin-4 - carbóni 1 ) - 4 - (3,4-dicloro- feni 1 ) -pirrol idin- 3 - il ] -me t i 1 - carbámico se preparó a partir de rae- ( 1 - cic lopropi lmet i 1 -piperidin-4-il) - [ ( 3S , 4R) -3- (3 , 4-dicloro-f enil) -4 -met i 1 amino - i rrol idin- 1 - i 1 ] -me t anona en lugar de rac-{4 - [ (3S,4R) -3- (3,4- di cíoro-f enil) -4- metil amino -pirrol idin- 1 - carbonil ] -piperidin- 1 - il } - (1-metil-c i c lopropi 1 ) -me tanona usando cloroformiato de 4-cloro-fenilo en lugar de cloroformiato de fluorofenilo y se obtuvo como un aceite incoloro. MS m/e : 564.2 [M] + .
Ejemplo 11 Ester butílico de ácido rae- [83R, 4S) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3-il] - metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster butílico de ácido rae- [ (3R,4S) -1- (1-c i c 1 opropi lmet i 1 - ipe ridin - 4 - carboni 1 ) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de rae- ( 1 - cic lopropilmet i 1 -piperidin-4-il) - [ (3S,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4 -met i lamino -pirrol idin- 1 - i 1 ] -met anona en lugar de rac-{4 - [ (3S,4R) -3- (3, 4- di cloro -f enil) -4 -met i lamino -pirrol idin- 1 - carbonil ] -piperidin- 1 - il } - (1-metil-ciclopropil) -metanona usando cloroformiato de butilo en lugar de clorof ormiato de fluorofenilo y se obtuvo como un aceite incoloro. MS m/e: 510.4 [M]+.
Ejemplo 12 Ester 4 -cloro- fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il}-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster 4 - c loro - fení 1 i co de ácido rae- { ( 3R, 4S ) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de rac-{4 - [ (3S,4R) - 3 - (3 , - dicloro-f enil). -4 -me t i lamino -p i rol idin - 1 - carboni 1 ] -piperidin- 1 - i 1 } - (1-me t i 1 - c i clopropi 1 ) -me t anona usando clorof ormiato de 4 -clorof enilo en lugar de cloroformiato de 4-f luorof enilo y se obtuvo como una espuma blanca. S m/e : 592.3 [M] + .
Ejemplo 13 Ester fenílico de ácido rac-{ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3-il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster fenílico de ácido rae- { ( 3R , 4 S ) - 4 - ( 3 , 4 -di c1 oro - feni 1 ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 - carboni 1 ] - pi rrol idin - 3 - i 1 } -met i 1 -carbámico se preparó a partir de rae- { 4 -[( 3 S , 4R) - 3 -(3,4 - di c loro -fenil) -4-metil amino -pirrolidin-1-arbonil] -piperidin-l-il}- (1- metil- c iclopropi 1 ) -metanona usando cloroformiato de fenilo en lugar de c loroformiato de - f luorofeni lo y se obtuvo como una espuma café claro. MS m/e: 558.0 [ ] + .
Ejemplo 14 Ester p-tolílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) - 1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il}-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster p - 1ol i 1 - fení 1 i co de ácido rae- {( 3R , 4 S ) -4- (3,4-dicloro -fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin- - carboni 1 ] -pirrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico se preparó a partir de rac-{4- [ (3S,4R) -3- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin- 1 - il } - (1-met i 1 - c i c1opro i 1 ) -metanona u s ando cloroformiato de p-tolilo en lugar de cloroformiato de 4 - f luorofeni lo y se obtuvo como una espuma café claro. MS m/e : 572.2 [M] + .
Ejemplo 15 Ester p-metoxifenílico de ácido rac-{ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro- fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster p-metoxi -fenílico de ácido rae- {( 3R, 4S ) -4- (3 , 4 -dicloro -fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -p i rrol idin - 3 - i 1 } -meL i 1 - carbámi co se preparó a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3, 4- di cloro -fenil)-4-met i 1 amino -pi rrol i din - 1 - carboni 1 ] -piperidin- 1 - il } - (1-met i 1 - c i c lopropi 1 ) -metanona usando cloroformiato de p -metoxi feni lo en lugar de cloroformiato de 4-fluorofenilo y se obtuvo como una espuma café claro. MS m/e : 588.2 [M] + .
Ejemplo 16 Ester p-tolílico de ácido { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico y Ejemplo 17 Ester p-tolílico de ácido { (3S, 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico Ester p-tolílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 -( 3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil -carbámico se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster p-tolílico de ácido { (3R, 4S) -4 -( 3 , 4 -dicloro-fenil ) -1- [1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin- 3- il}-metil-carbámico (MS (m/e) : 572.3 [M]+) como una espuma blancuzca y éster p-tolílico de ácido { (3S , 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4- carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico (MS (m/e) : 572.3 [M]+) como un aceite incoloro.
Ejemplo 18 Éster 4-clorofenílico de ácido { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico Ejemplo 19 Éster 4-clorofenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 - il) -metil-carbámico Éster 4-clorofenílico de ácido rae- (3R, S) -4- (3 , 4· dicloro - feni 1 ) -1- [1- ( 1 -met i 1 - c ic lopropancarboni 1 ) -piperidin-4- carbóni 1 ] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 4 -clorof enílico de ácido { (3R, 4S) -4- (3 , 4 - dic 1 oro - feni 1 ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin- -carbonil] -pi r ol idin - 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico (MS (m/e) : 592.3 [M]+) como una espuma blanquecina y éster 4-clorofení 1 ico de ácido { ( 3 S , 4R) - 4 - ( 3 , 4 - di cloro -fenil) -1- [1- ( 1 -met i 1 - c ic lopropancarboni 1 ) -piperidin- 4 - carbóni 1 ] -pirrolidin-3-il}-metil- carbámi co ( MS (m/e) : 592.3 [M]+) como una espuma blanquecina.
Ejemplo 20 Éster 4 -metoxi -fenílico de ácido [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3, 4 -dicloro- fenil) - pirrolidin-3 -il] -metil- carbámico Ejemplo 21 Ester 4-metoxi-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico Ester 4-metoxi-fenílico de ácido rac- [ ( 3R , 4 S ) -1- (l-ciclopropilmetil-piperidin-4 - carboni 1 ) -4 - (3,4 - dic loro -fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 4-metoxi-fenílico de ácido [ ( 3R , 4S ) - 1 - ( 1 - ciclopropi lmet i 1 -piperidin- 4 -carboni 1) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (MS (m/e) : 560.2 [M]+) como un aceite incoloro y éster 4-metoxi-fenílico de ácido [(3S,4R)-1 - ( 1 - c i c loprop ilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico (MS (m/e) : 560.2 [M]+) como un aceite incoloro.
Ejemplo 22 Ester 2 , 2 -dimetil-propílico de ácido rac-{ (3 , 4S) -4- (3 , 4- dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4-carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster 2 , 2 - dimet i 1 -pro í 1 i co de ácido rac-{ (3 ,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico se preparó a partir de rac-{4- [ (3S,4R) -3- (3 , -dicloro-fenil ) -4 -met i lamino -pirrol idin- 1-carbonil] -piperidin-l-il}- ( 1 -met i 1 - c i c 1 opro i 1 ) -metanona usando cloroformiato de neopentilo en lugar de cloroformiato de 4-fluorofenilo y se obtuvo como una espuma amarilla. MS m/e : 552.3 [M] + .
Ejemplo 23 Ester prop-2-inílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster prop- 2 - iní 1 i co de ácido rae- { ( 3R , 4S ) - 4 -(3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin - - carboni 1 ] -pirrolidin-3 - il } -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de rac-{4 - [ (3S,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4-met i lamino -p i rrol idin - 1 - carboni 1 ] - iperidin- 1 - i 1 } - (1-met i 1 - c iclopropi 1 ) -metanona usando cloroformiato de propargilo en lugar de cloroformiato de 4-f luorofenilo y se obtuvo como una espuma amarilla. MS m/e : 552.3 [M] + .
Ejemplo 24 Ester ciclopropilmetílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 - dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico A una solución de 1 , 1 ' -carbonil-diimidazol (102 mg, 0.627 mmoles) en dioxano (1 mL) se le añadió hidroximetilciclopropano (55 µ?, 0.68 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente se añadió rac-{4-[(3S,4R)-3-(3, 4 -dicloro- fenil ) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona (50 mg, 0.11 mmoles) y la solución se irradió en el microondas durante 900 segundos a 170 °C y 1800 segundos a 200°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y se lavó con agua (15 mL) y salmuera (15 mL) . Las capas orgánicas se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo:metanol = 100:0 a 85:15) dio el compuesto del título (21 mg, 34%) como un aceite café claro. MS m/e : 536.4 [M] + .
Ejemplo 25 Ester 2-ciclopropil-etílico de ácido rac-{ (3R, 4S) -4- (3 , 4- dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico A una solución de trifosgeno (68 mg, 0.23 mmoles) en diclorometano (0.5 mL) se le añadió 2 -ciclopropiletanol (69 mg, 0.80 mmoles). Después la solución se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (156 µ?, 0.912 mmoles) y rac-{(4-[ (3S,4R) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-1- il } - (1-metil-ciclopropil) -metanona (50 mg, 0.11 mmoles) y la solución se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y se lavó con carbonato de sodio acuoso (1 M, 15 mL) y salmuera (15 mL) . Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo :metanol = 100:0 a 80:20) dio el compuesto del título (59 mg, 94%) como una espuma blanquecina. MS m/e: 550.3 [M]+.
Ejemplo 26 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (4 -cloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico pirrolidina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa a), el compuesto del título rae- (3S,4R) -l-bencil-3- (4-cloro-fenil) -4 -nitro-pirrolidina se preparó a partir de l-cloro-4 -( (E) -2 -nitro-vinil ) -benceno en lugar de 1 , 2-dicloro-4 -( (E) -2 -nitro-vinil ) -benceno y se obtuvo como un aceite rosa claro. MS m/e: 317.1 [M]+. b) rae- (3R,4S) -l-Bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 - ilamina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa b) , el compuesto del título rae- (3R, 4S) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-ilamina se preparó a partir de rae- (3S, 4R) -l-bencil-3- (4-cloro-fenil) -4 -nitro-pirrolidina en lugar de rae- (3R, 4S) -1-bencil-3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4 -nitro-pirrolidina y se obtuvo como un aceite café claro. MS m/e : 287.1 [M+H] + . cj rae- [ (3R,4S) -l-Bencil-4- (4 -cloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-amina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa c) , el compuesto del título rae- [ (3r, 4S) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina se preparó a partir de rae- (3R, 4S) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-ilamina en lugar de rae- (3S, 4R) -1-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -ilamina y se obtuvo como un aceite incoloro. MS m/e: 301.2 [M+H]+. d) Ester ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa d) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico se preparó a partir de rae- [ (3R,4S) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina en lugar de rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina y se obtuvo como una espuma blanca. MS m/e: 401.3 [M+H]+. e) Éster ter-butílico de ácido rae- [( 3R, 4S) -4 - (4 -cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa e) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (4 -cloro-fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de rac-[ (3R, 4S) -l-bencil-4- (4 -cloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rac- [ (3R,4S) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y se obtuvo como un aceite café. MS m/e: 311.2 [M+H]+. £) Éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa f) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y se obtuvo como una espuma café claro. MS m/e: 504.3 [M] + . g) rae- {4- [ (3S, 4R) -3- (4 -Cloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa a) , el compuesto del título rae- {4- [ (3S, 4R) -3- (4 -cloro- fenil ) -4-metilamino-pirrolidin-l-ca bonil] -piperidin-l-il}- (1-metil-ciclop opil) -metanona se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R,4S) -4- (4-clo o-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pi rrol idin - 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- {( 3 R , 4 S )- 4 -( 3 , 4 - di c loro -fenil) -1- [1- ( 1 -met i 1 - c i c lopropancarboni 1 ) -piperidin-4 - carboni 1 ] - i rol idin - 3 - i 1 } -met i 1 - carbámi co y se obtuvo como una espuma café claro. MS m/ e : 404.4 [M+H] + . h) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4- carboni 1 ] -pirrolidin-3-il) -met i 1 -carbámico se preparó a partir de rae- { 4 -[( 3S , 4R) - 3 - (4-cloro-fenil) - 4 -met i lamino -p irrol idin- 1 - carboni 1 ] -piperidin-l-il}- (1-metil-ciclopropil) -metanona en lugar de rae- { 4 -[( 3 S , 4R) - 3 -( 3 , 4 - di cloro - feni 1 )- 4 -met i 1 amino -p i rrol i din- 1 - carboni 1 ] -piperidin-l-il}- (1-met i 1 - c i c loprop i 1 ) -metanona y se obtuvo como una espuma amarillo claro. MS m/e : 542.3 [M] + .
Ejemplo 27 Ester butílico de ácido rac-{ (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il}-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster butílico de ácido rae- { (3R, S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4- carbóni 1] -pirrolidin-3-il} -met i 1 -carbámico se preparó a partir de rae- { 4 -[( 3S , 4R) - 3 -( 4 - c loro - feni 1 ) - 4 -met i lamino -pi rrol idin - 1 - carboni 1 ] -piperidin-l-il}- (1 -met i 1 - c i c lopropi 1 ) -metanona en lugar de rae- { 4 -[( 3 S , 4R) - 3 -( 3 , 4 - dicloro- fenil )- 4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il}- (1-met i 1 - c i c 1 oprop i 1 ) -metanona usando de cloroformiato de butilo en lugar de c loroformiato de 4-fluoro-fenilo y se obtuvo como una espuma amarilla claro. MS m/e : 504.2 [M] + .
Ejemplo 28 Ester 6-cloro-piridin-3-ílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 - dicloro- fenil) -1- [1- (1-metí1-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4-carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 6 - c loro- pi ridin - 3 - í 1 i co de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3,4-dicloro -fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -p iper idin- 4 - carboni 1 ] -pirrolidin-3-il) -metil-carbámico se preparó a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3, 4- di cloro -fenil)-4-met i lamino -pirrol idin- 1 - carboni 1 ] -piperidin- 1 - il } - (1-met i 1 - c iclopropi 1 ) -metanona usando 2-cloro-5-hidroxipiridina en lugar de 2 -ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma café claro. MS m/e: 593.2 [M] + .
Ejemplo 29 Ester 3 , 3 , 3 - trifluoro-propílico de ácido rae- ( (3R, 4S) -4 - (3 , 4- dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4-carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 3 , 3 , 3 - trif luoro-propí lico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarboni 1 ) - piperidin - 4 - carboni 1 ] -pirrolidin-3 - il } -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de rac-{ (4- [ (3S,4R) -3- (3, 4 -di eloro- fenil ) -4-met i lamino - i rrol i din- 1 - carboni 1 ] -piperidin- 1 - il } - (1-met i 1 - c iclopropi 1 ) -metanona usando 3 , 3 , 3-trif luoro-1-propanol en lugar de 2 - c i c loprop i letanol y se obtuvo como una espuma amarilla. MS m/e: 578.2 [M]+.
Ejemplo 30 Ester 3f 3-dimetil-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 - dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 3 , 3 - dime t i 1 -but í 1 i co de ácido rae- {( 3R, 4S ) -4 -(3, 4 -dicloro-f enil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -p iperidin - 4 - carboni 1 ] -pirrolidin-3 - il } -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de rac-{(4-[(3S,4R)-3-(3,4-dicloro-fenlijómet i lamino -p i rrol idin - 1 - carboni 1 ] -piperidin- 1 - il } - (1-met i 1 - c i el oprop i 1 ) -metanona usando , 3 - dimet i 1 - 1 -butanol en lugar de 2 - c ic lopropi 1 etanol y se obtuvo como una espuma amarillo claro. MS m/e: 566.3 [M] + .
Ejemplo 31 Ester tetrahidro-piran-4-ilmetílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin-: 4 -carboni1] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster tet ahi dro - piran - - i lmet í 1 i co de ácido rac- { (3 ,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil- ciclopropancarbonil ) -p iperidin- 4 - carboni 1 ] - pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico se preparó a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3, 4- di cloro -fenil)-4- metilamino-pirrolidin-1- carboni 1 ] -piperidin-l-il}- ( 1 - met i 1 - c ic 1 opropi 1 ) -metanona usando tetrahidro- 2H- piran-4 - ilmetanol en lugar de 2 - c ic loprop i letanol y se obtuvo como una espuma amarillo claro. MS m/e : 580.2 [M] + .
Ejemplo 32 Ester ciclopentilmetílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 - dicloro- fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster ciclopentilmetí lico de ácido rae- { ( 3 R , 4 S ) - 4 -(3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -p iperidin- 4 - carboni 1 ] -pirrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico se preparó a partir de rac-{4- [ (3Sr4R) -3- ( 3 , -dicloro-fenil ) -4 -met i lamino -pirrol idin- 1-carbonil] -piperidin-l-il}- ( 1 -met i 1 - c iclopropi 1 ) -metanona usando ciclopentanometanol en lugar de 2 - ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma amarillo claro. MS m/e: 566.3 [M] + .
Ejemplo 33 Ester 3-metil-oxetan-3-ilmetílico de ácido rae- ( (3R, 4S) -4 - (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 3 -met i 1 -oxetan- 3 - i lmet í 1 ico de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-c i c 1 opropancarboni 1 ) - ipe idin- 4 - carboni 1 ] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico se preparó a partir de rac-{4 - [ (3S,4R) -3- (3,4-dicloro- feni 1 ) - 4 -met i lamino -pirrol idin- 1 - carboni 1 ] - p iperidin - 1 - i 1 } - (1-met i 1 - c i clopropi 1 ) -metanona usando 3-metil-3-oxet anmetanol en lugar de 2 - c i c loprop i 1 etanol y se obtuvo como una espuma amarillo claro. MS m/e : 566.5 [M] + .
Ejemplo 34 Ester 6-trifluorometil-piridin-3 -ílico de ácido rac-f (3R,4S) 4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 6 - t ri f luoromet i 1 - iridin- 3 - í 1 ico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) - piperidin- - carboni 1 ] -p i rol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3, - di cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin- 1-carbonil] -piperidin- 1 - i 1 } - (1-met i 1 - c ic 1opropi 1 ) -metanona usando 6-( tri f luoromet i 1 ) pi ridin- 3 - ol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo como un aceite café claro. MS m/e: 627.2 [M] + .
Ejemplo 35 Ester 2-ciclopropil-etílico de ácido { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico y Ejemplo 36 Ester 2-ciclopropil-etílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico Ester 2-ciclopropil-etílico de ácido rae- [(3R,4S) 1- (l-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se someti+o cromatografía en columna en fase quiral para producir éste 2-ciclopropil-etílico de ácido [ (3R, S) -1- (1 ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico (MS (m/e) : 550.3 [M]+) como un aceite café claro y éster 2-ciclopropil-etílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1-ciclopropilmetil -piperidin-4 -carbonil) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico (MS (m/e) : 550.3 [M]+) como un aceite café claro.
Ejemplo 37 Éster 4 - fluoro- fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- ( trans-4 -hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico a) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1-bencil-4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de rae- [ (3S, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina en lugar de rac-{4- [ (3S,4R) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4 -metilamino-pi rolidin- 1-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona y se obtuvo como un aceite incoloro. MS m/e : 473.1 [MH] + . b) Ester 4 - fluoro-jfenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa e) , el compuesto del título éster 4 - fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4-(3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y se obtuvo como una espuma café claro. MS m/e: 383.1 [M]+. c) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -1- ( trans-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa f ) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico usando ácido trans-4-hidroxiciclohexancarboxílico en lugar de ácido 1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carboxílico y se obtuvo como un aceite café claro. MS m/e: 509.3 [M] + .
Ejemplo 38 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3R, 4S) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico Y Ejemplo 39 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4 - (4-cloro- fenil) - 1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3-ill-metil-carbámico Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil -carbámico se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3R,4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarboni1) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il) -metil-carbámico (MS (m/e) : 542.2 [M]+) como una espuma blanca y éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico (MS (m/e): 542.2 [M]+) como una espuma blanca.
Ejemplo 40 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rac-( (3R, 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico a) rae- [ (3R, 4R) -l-Bencil-4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa c) , el compuesto del título rae- [ (3R,4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina se preparó a partir de rae- (3R, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-ilamina en lugar de rac- (3S, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - ilamina y se obtuvo como un aceite café claro. MS m/e: 335.2 [M]+. b) Ester ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4R) -1-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil -carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa d) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4R) -l-bencil-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de rae- [ (3R, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina en lugar de rae- [ (3R, 4S) -1-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina y se obtuvo como un aceite café claro. MS m/e: 435.2 [M]+. c) Éster ter-butílico de ácido rae- [( 3R, 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa e) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4R) -1-bencil -4 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico y se obtuvo como un aceite café claro. MS m/e: 345.1 [M]+. d) Éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carb^ámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa f ) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4RS) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ ( 3R, 4S) -4 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico y se obtuvo como un aceite café. MS ra/e: 538.3 [M]+. e) rae- {4 - [ (3R, 4R) -3- (3 , 4 -Dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il) - (1-metil-ciclopropil) -metanona En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa a) , el compuesto del título rae- {4- [ (3R, 4R) -3- (3, 4 -dicloro- fenil ) -4 -metilamino-pi rrol i din- 1 - carboni 1 ] -piperidin-l-il}- (1-metil-c i c 1 opropi 1 ) -metanona se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido ra c- { ( 3 R , 4 R ) - 4 - ( 3 , 4 - di cloro -fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carboni 1 ] - pi rrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámi co en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- { ( 3R , 4 S ) - 4 - ( 3 , 4 -di c 1 oro - feni 1 ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4- carboni 1 ] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico y se obtuvo como un aceite café. MS m/e: 438.2 [M]+.
£) Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4R) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil j -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico se preparó a partir de rae- {4 -[( 3R, 4R) -3 -( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-1- il } - (1-metil-ciclopropil) -metanona en lugar de rae- {4 - [ (3S , 4R) -3 - (3 , 4 -dicloro-fenil ) -4 -metilamíno-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona y se obtuvo como un aceite café. MS m/e: 576.3 [M+H] + .
Ejemplo 41 Ester 6-cloro-piridin-3-ílico de ácido { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 - dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico y E emplo 42 Ester 6-cloro-piridin-3-ílico de ácido ( (3S, 4R) -4- (3 , 4- dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4-carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico Ester 6 - c loro - i ridin - 3 - í 1 i co de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) - iperidin- 4 - carboni 1 ] -pi rrol idin - 3 - i 1 } -met i 1 - carbámi co se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 6 - cloro-piridin- 3 - í 1 ico de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) - iper idin- 4 - carboni 1 ] -pirrol idin- 3 - i 1 } -me i 1 - carbámico (MS (m/e) : 593.2 [M]+) como una espuma blanquecina y éster 6-cloro-piridin- 3 - í1 ico de ácido { ( 3 S , 4R ) - 4 - ( 3 , 4 - di c loro -fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico (MS (m/e) : 593.2 [M]+) como una espuma blanquecina.
Ejemplo 43 Ester 4-fluoro- fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4- carbonil] -pirrolidin-3 -il} -carbámico Ester ter-butílico de ácido rac-[(3R,4S) bencil-4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -carbámico A una solución de rae- ( 3S , 4R) - 1 -bencil -4 -( 3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - ilamina (30.64 g, 0.095 moles) en dielorómetaño (300 mL) se le añadió N, N-diisopropiletilamina (32.65 mL, 0.191 moles) y 4-dimetilaminopiridina (1.17 g, 0.010 moles) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió en dos porciones dicarbonato de di-ter-butilo (24.98 g; 0.114 moles). Después de agitar 2 horas a esta temperatura la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla resultante se concentró y la purificación mediante cromatografía (SiCb, heptano :acetato de etilo = 75:25) dio el compuesto del título (5.82 g, 14%) como un sólido amarillo claro. MS m/e: 421.1 [M]+. b) Ester ter-butílico de ácido rae- [ (3R, S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa e) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, S) -l-bencil-4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y se obtuvo como un sólido café claro. MS m/e : 331.1 [M+H] + . c) Éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4-carbonil] -pirrolidin- 3 - il } -carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa f ) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- {( 3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- [( 3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y se obtuvo como una espuma café claro. MS m/e: 524.1 [M] + . d) rae- {4- [ (3R, S) -3-Amino-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-1- il } - (1-metil-ciclopropil) -metanona analogía al procedimiento descrito para síntesis del ejemplo 2 (etapa a) , el compuesto del título rae- {4- [ (3R,4S) -3 -amino-4 - (3 , 4 -dicloro-fenil ) -pirrolidin- 1-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil -carbámico y se obtuvo como una espuma café clara. MSm/e: 424.2 [M+H] + . e) Éster 4 - fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -carbámico se preparó a partir de rac-{4 - [ (3R,4S) -3- amino-4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il}- (1-metil-ciclopropil ) -metanona en lugar de rae- { 4 - [ ( 3 S , 4R) - 3 - (3,4-diclo o-fenil) -4 -met i lamino -pi rrol idin- 1 -carbónil] -piperidin-l-il}- (1-me il-ciclopropil) -metanona y se obtuvo como una espuma amarillo clara. MS m/e : 562.0 [M] + .
Ejemplo 44 ter 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro fenil) -1- (tetrahidro-piran-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] - metil-carbámico a) Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- (3R, 4S) -1-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster 4 - fluoro-fenílico de ácido rae- (3R, 4S) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de rae- [ (3S, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-amina en lugar de rae- {4- [ (3S, 4R) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il } - (1-metil-ciclopropil) -metanona y se obtuvo como un aceite incoloro. MS m/e: 473.1 [M] + . b) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa e) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- (3R, 4S) -l-bencil-4-(3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R,4S) -l-bencil-4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y se obtuvo como una espuma café claro. MS m/e: 383.1 [M] + . c) Éster 4 -fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- (tetrahidro-piran-4 -carbonil ) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico A una solución de ácido tetrahidropiran-4-il-carboxílico (51 mg, 0.39 mmoles) en DMF (1 mL) se le añadió a temperatura ambiente tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3 , 3 -tetrametiluronio (114 mg, 0.36 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (125 mg, 0.97 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos a esta temperatura se añadió una solución de éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (124 mg, 0.32 moles) en DMF (1 mL) y se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con carbonato de sodio acuoso (1 M, 10 mL) , agua (10 mL) y salmuera (10 mL) . Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (10 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo :metanol = 98:2 a 85:15) dio el compuesto del título (92 mg, 57%) como un aceite blanco. MS m/e: 495.3 [M] + .
Ejemplo 45 Ester 4-fluoro- fenílico de ácido [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- ( trans-4 -hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico y Ejemplo 46 Ester 4-fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- ( rans-4 -hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 il] -metil-carbámico Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 4-fluoro- fenílico de ácido [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (trans-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (MS (m/e) : 509.3 [M] +) como una espuma blanquecina y éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3 , -dicloro-fenil) -1-( trans-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (MS (m/e) : 509.3 [M]+) como una espuma blanquecina.
Ejemplo 47 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (cia-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] - metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) ( el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 -( 3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (cis-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico en lugar de rae- {4- [ (3S, 4R) -3- (3 , 4 -dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona usando ácido cis-4-hidroxiciclohexancarboxílico en lugar de ácido 1- metilciclopropan-l-carboxílico y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 509.2 [M] + .
Ejemplo 48 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- (morfolin- -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil- carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster 4 -f luoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (morfol in- 4 - carbóni 1 ) - i rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de éster 4 - f luoro - fení 1 ico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -p i rol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co en lugar de rae- { 4 - [ ( 3 S , 4R) - 3 - ( 3 , 4 - di c 1 oro - feni 1 ) - 4 -met i 1 amino -p i rrol idin - 1 - carboni 1 ] - p iperidin- 1 - i 1 } - (1-met i 1 - c i clopropi 1 ) -metanona usando cloruro de morfolin-4 -carbonilo en lugar de cloroformiato de fluorofenilo y se obtuvo como un aceite incoloro. MS m/e: 496.2 [M]+.
Ejemplo 49 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- (cig-4-metoxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] - metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 -f luoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -1- (cís- -metoxi-c i c 1 ohexancarboni 1 ) -p i rol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido rae- [ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il ] -met i 1 - carbámico en lugar de rae- { 4 - [ (3S, 4R) -3-(3,4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona usando ácido cis-4-metoxic iclohexancarboxí 1 ico en lugar de 1-met i 1 c i c lopropan- 1 - carboxí 1 i co y se obtuvo como un aceite amarillo claro. S m/e : 523.4 [M] + .
Ejemplo 50 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- (tetrahidro-piran-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] - metil-carbámico E emplo 51 Ester 4-fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -1- (tetrahidro-piran-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] - metil-carbámico Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- (tetrahidro-piran-4 -carbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (tetrahidro-piran-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- carbámico (MS (m/e) : 495.2 [M}+) como una espuma blanquecina y éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (tetrahidro-piran-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (MS (m/e): 495.2 [M]+) como una espuma blanquecina.
Ejemplo 52 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3r, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- ( trana-4-hidroxi-4-metil-ciclohexancarbonil) - pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 -fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- ( trans-4 -hidroxi -4 -metil-ciclohexancarbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro- fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de rac-{4- [ (3S,4R) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il } - (1-metil-ciclopropil) -metanona usando ácido trans-4-hidroxi-4-metil-ciclohexancarboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropan-l-carboxílico y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 523.3 [M]+.
Ejemplo 53 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- (cis-4-hidroxi-4-metil-ciclohexancarbonil) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c), el compuesto del título éster 4 -f luoro-fenílico de ácido ra c- [ ( 3 R , 4 S ) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- ( cis-4 -hidroxi-4 -metil -c i c 1 ohexanerboni 1 ) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido rae- [ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co en lugar de rae- { 4 -[( 3 S , 4R) - 3 - (3,4-dicloro-fenil) - 4 -met i lamino -pi rrol idin- 1 -carbóni 1 ] -piperidin-l-il}- (1 -met i 1 - c iclo ro i 1 ) -metanona usando ácido ci s - 4 -hidroxi - 4 -met i 1 -c i c lohexancarboxí 1 i co de ácido 1 -met i le iclopropan- 1 -carboxílico y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e : 523.3 [M] + .
Ejemplo 54 Ester 2 -ciclopropil-etílico de ácido rac-{ (3R, 4S) -4- (4-cloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 2-ciclopropil -etílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4 -cloro- fenil ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico se preparó a partir de rac-{4- [ (3S,4R) -3- (4-cloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin- 1-carbonil] -piperidin-l-il } - (1-metil-ciclopropil) -metanona en lugar de rae- {4 -[ (3S , 4R) -3 -( 3 , 4 -dicloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il}- (1-metil-ciclopropil) -metanona y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e : 516.3 [M] + .
Ejemplo 55 Éster 4 - fluoro- fenílico de ácido rae [ (3R, 4S) -1- (3-carbonil propionil) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin- 3 - il] -metil- carbámico analogía al procedimiento descrito para síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (3-carbamoil-propionil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4 -fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico en lugar de rae- {4 - [ ( 3S , 4R) -3 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il } -(1-metil-ciclopropil) -metanona usando ácido succinámico en lugar de ácido 1-metilciclopropan-l-carboxílico y se obtuvo como un aceite incoloro. MS m/e: 465.1 [M] + .
E emplo 56 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propionil] -pirrolidin-3 - il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para 1 síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del títul éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - ( 3 , 4 -dicloro fenil) -1- [3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propionil] -pirrolidin-3 -il } -metil . -carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) pirrolidin-3-il] -metil -carbámico en lugar de rae- {4- [ (3S, 4R) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - ( 1-metil-ciclopropil) -metanona usando ácido 3- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -propiónico en lugar de ácido 1-metilciclopropan-l-carboxílico y se obtuvo como un aceite incoloro. MS m/e : 522.2 [M]+.
Ejemplo 57 Ester 4-metil-ciclohexílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (4 -cloro- fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin- 3 -il} -metil -carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 4-metil-ciclohexílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico se preparó a partir de rac-{4- [ (3S, 4R) -3- (4-cloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin- 1-carbonil] -piperidin-l-il}- (1-metil-ciclopropil) -metanona en lugar de rae- {4- [ (3S, 4R) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il}- (1-metil-ciclopropil) -metanona usando trans-4 -metilciclohexanol en lugar de 2- ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e : 544.3 [M] +.
Ejemplo 58 rac-l-{ (3R,4S) -4- (4-Cloro-fenil) -1- [1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} - 3- (2 -ciclopropil-etil) -1-metil-urea En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título rac-l-{ (3R,4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin- 4 - carboni 1 ] -pirrolidin-3-il}-3- (2-c i clopropi 1 -etil) -1-metil-urea se preparó a partir de rae- { 4 -[( 3 S , 4 R )- 3 -( 4 - c loro -fenil) - 4 -met i 1 amino -p i rrol idin- 1 - carboni 1 ] -piperidin-1 - i 1 } - ( 1 -met i 1 - c ic lopropi 1 ) -metanona en lugar de rac-{4 - [ (3S,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4 -met i lamino -pirrolidin-l-carbonil] -piperidin- 1 - il } - (1-metil-ciclopropi 1 ) -metanona usando 2 -ciclopropiletilamina en lugar de 2 - c i c1opro i 1etano1 y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 515.4 [M] + .
Ejemplo 59 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3 , 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (cis-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] metil-carbámico Ejemplo 60 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (cia-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] metil-carbámico Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3,4 -dicloro-fenil ) - 1- (cis- -hidroxi-ciclohexancarboni1 ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 4-fluoro-fenílico dé ácido [ (3R, 4S) -4 -( 3 , -dicloro-fenil ) -1- ( cis-4 -hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico (MS (m/e) : 509.3 [M]+) como una espuma blanquecina y éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1-(cis-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (MS m/e) : 509.3 [M]+) como una espuma blanquecina.
Ejemplo 61 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3R, 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico Ejemplo 62 ster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4S) -4- (3, 4-dicloro fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4- carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico Éster 4 - f luoro- f ení 1 ico de ácido rae { (3R,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) - iper idin- 4 - carboni 1 ] -pi rrol i din - 3 - i 1 } -rae t i 1 - carbámi co se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido { (3R, 4R) -4- ( 3 , 4 -dicloro - feni 1 ) -1- [1- ( 1 -met i 1 - c ic lopropancarboni 1 ) -piper idin- 4- carboni 1] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico (MS (m/e) : 576.2 [M]+) como un aceite café claro y éster 4 - f luoro- f ení 1 ico de ácido { (3S,4S)-4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -p iper idin - 4 - carboni 1 ] -pi rrol i din - 3 - i 1 } -me t i 1 - carbámi co (MS (m/e) : 576.2 [M]+) como un aceite café claro.
Ejemplo 63 Éster 2 - cic lopropi 1 - e t í 1 ico de ácido rac - { ( 3 R , S ) - 4 - ( 4 - c loro - f eni 1 ) -1- [1- ( 1 -me i 1 - c i c lopropanc arboni 1 ) - piperidin-4-carbonil]-pirrolidin-3-il} -me til - carbámico y E emplo 64 Ester 2 -ciclopropil-etílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (4 -cloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico Ester 2 - c i c lopropi 1 - et í 1 i co de ácido rac-{ (3R,4S) -4 - (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- -carbonil] - i rrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámi co se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 2 - c ic lopropi 1 - etí 1 ico de ácido { ( 3R, 4S) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4- carbóni 1 ] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico (MS (m/e) : 516.3 [M]+) como una espuma blanquecina y éster 2 -ciclopropil -etílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico (MS (m/e) : 516.3 [M]+) como una espuma blanquecina.
Ejemplo 65 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido rae- [ (3r, 4S) -1- (1-acetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 -f luoro-fení lico de ácido rae- [ ( 3R, 4S ) -1- (l-acetil-piperidin-4- carbóni 1 ) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido rac- [ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico usando ácido 1 - acet i lp iperidin- 4 -carboxílico en lugar de ácido 1 -met i 1 c i c lopropan - 1 -carboxílico y se obtuvo como un aceite café. MS m/e: 536.1 [M] + .
Ejemplo 66 Ester ter-butílico de ácido rac-4-{ (3S, 4R) -3- (3 , 4-dicloro- fenil) -4- [ (4-fluoro- fenoxicarbonil) -metil-amino] -pirrolidin- 1-carbonil) -piperidin- 1-carboxílico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae - 4 - { ( 3 S , 4R ) - 3 -(3,4-dicloro-fenil) -4 - [ (4- f luoro - f enoxi c arboni 1 ) -metil-amino] - p i rrol idin - 1 - carboni 1 } - p iperi din- 1 -carboxílico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido ra c - [ ( 3 R , 4 S ) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pi rrol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co usando éster raono-ter-butílico de ácido piperidin- 1 , 4 - di carboxí 1 i co en lugar de ácido 1 -met i 1 c i c lopropan - 1 - carboxí 1 i co y se obtuvo como una espuma amarilla. MS m/e: 593.1 [M] + .
Ejemplo 67 Ester 4, 4 , 4-trifluoro-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 - dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 4 , , 4 - t r i f luoro - but í 1 i co de ácido ra c- { ( 3 R , 4 S ) -4- (3, 4- dicloro -fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico se preparó a partir de ra c-{4-[(3S,4R)-3-(3, 4 -di el oro- fenil ) -4-me t i lamino -p i rrol idin - 1 - carboni 1 ] -piper idin- 1 - il } - (1-me t i 1 - c iclopropi 1 ) -me t anona usando 4,4,4-t r i f luorobut anol en lugar de 2 - c ic 1 oprop i 1 etanol y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 592.3 [M] + .
Ejemplo 68 Ester (IR, 2S, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2 -ílico de ácido { (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico y áster (IR, 2S, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2 -ílico de ácido { (3S,4R) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il}- metil-carb mico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, los compuestos del título éster (IR, 2S, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-ílico de ácido {(3R,4S)-4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico y éster (IR, 2S, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-ílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico se prepararon a partir de rae- { 4 -[(3S , 4R) -3 -(3 , 4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] - piperidin-l-il } - ( l-metil-ciclopropil ) -metanona usando endo-norborneol en lugar de 2 -ciclopropiletanol y se obtuvieron como una espuma blanquecina. MS m/e: 576.3 [M]+.
Ejemplo 69 Ester (IR, 2R, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2 -ilico de ácido ( (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico y éster (IR, 2R, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2 -ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} - metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, los compuestos del título éster (IR, 2R, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-ílico de ácido {(3R,4S)-4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil -ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico y éster (IR, 2R, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-ílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico se prepararon a partir de rae- {4- [ (3S, 4R) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin- 1- il } - ( 1 -met il -ciclopropil ) -metanona usando exo-norborneol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvieron como una espuma blanquecina. MS ra/e: 576.3 [M] + .
Ejemplo 70 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3-cloro-4- metil- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico 4 -nitro-pirrolidina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa a) , el compuesto del título rae- (3S,4R) -l-bencil-3- (3-cloro-4-metil-fenil) -4-nitro-pirrolidina se preparó a partir de 2 -cloro- 1-metil -4 - ( (E) -2-nitro-vinil) -benceno en lugar de 1 , 2 -dicloro-4 - ( (E) -2 -nitro-vinil) -benceno y se obtuvo como un aceite verde claro. MS m/e: 331.1 [M]+. b) rae- (3R, 4S) -l-Beencil-4- (3-cloro-4-metil-fenil) -pirrolidin-3 - ilamina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa b) , el compuesto del título rae- (3R,4S) -l-bencil-4- (3-cloro-4-metil-fenil) -pirrolidin-3 -ilamina se preparó a partir de rae- (3S, 4R) -l-bencil-3- (3-cloro-4 -metil-fenil) -4 -nitro-pirrolidina en lugar de rac-(3R, 4S) -l-bencil-3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4 -nitro-pirrolidina y se obtuvo como un aceite café claro. MS m/e: 301.2 [M+H] + . c) rae- [ (3R,4S) -l-Bencil-4- (3-cloro-4-metil-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa c) , el compuesto del título rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (3 -cloro-4 -metil-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-amina se preparó a partir de rae- (3R, 4S) -1-bencil-4- (3-cloro-4-metil-fenil) -pirrolidin-3-ilamina en lugar de rae- (3S,4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-ilamina y se obtuvo como un aceite incoloro. MS m/e: 315.1 [M+H] + . d) Ester ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1-bencil-4- (3-cloro-4-metil-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa d) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (3-cloro-4-metil-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico se preparó a partir de rae- [(3R, S) -1-bencil-4 -(3 -cloro-4 -metil -fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-amina en lugar de rae- [ (3R, 4S) -1-bencil-4- (3 , -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3 -il] -metil-amina y se obtuvo como un aceite amarillo claro. MS m/e: 415.3 [M+H] +. e) Ester ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3-cloro-4-metil-fenil) -pirrolidin-3-il3 -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa e) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- {( 3R, 4S) -4 -( 3 -cloro-4 -metil -fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R,4S) -l-bencil-4- (3-cloro-4-metil-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico y se obtuvo como una espuma café. MS m/e: 271.3 [M+-tBu+H]+.
E) Ester ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3-cloro-4 -metil - fenil ) -1- [1- ( 1-metil -ciclopropancarbonil ) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico En analogía el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa f ) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 -( 3 -cloro-4 -metil-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3 -cloro-4-metil-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y se obtuvo como un aceite amarillo. MS m/e: 581.3 [M] + . g) rac-{4- [ (3S,4R) -3- (3-Cloro-4-metil-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -mebanona En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa a) , el compuesto del título rae- {4- [ (3S,4R) -3- (3-cloro-4-metil-fenil) -4-metilamino-pirrolidin- 1-carbonil] -piperidin-l-il}- ( 1-metil-ciclopropil) -metanona se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- ( 3 -cloro-4 -metilfenil ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico como un aceite café claro. MS m/e: 418.4 [M+H] + . h) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- {( 3R, 4S) -4 - (3-cloro-4-metil-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclorpopancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3-cloro-4-metil-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico se preparó a partir de rae- { (4- [ (3S, 4R) -3- (3-cloro-4-metil-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin- 1- il } - (1-metil-ciclopropil) -metanona en lugar de rae- { (4 -[ (3S , 4R) -3 -( 3 , 4 -dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-1-il}- (1-metil-ciclopropil) -metanona y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 566.2 [M] + .
Ejemplo 71 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (4-cloro-3- metil- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il}-metil-carbámico a) rae- (3S, 4R) -l-Bencil-3- (4-cloro-3-metil-fenil) - 4 -nitro-pirrolidina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa a), el compuesto del título rae- (3S, 4R) -1-bencil-3- (4-cloro-3-metil-fenil) -4-nitro-pirrolidina se preparó a partir de l-cloro-2-metil-4- ( (E) -2-nitro-vinil) -benceno en lugar de 1, 2-dicloro-4- ( (E) -2-nitro-vinil) -benceno y se obtuvo como un aceite verde claro. MS m/e: 331.1 [M]+. b) rae- (3R,4S) -l-Bencil-4- (4-cloro-3-metil-fenil) -pirrolidin-3 - ilamina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa b) , el compuesto del título rae- (3R,4S) -l-bencil-4- (4-cloro-3-metil-fenil) -pirrolidin-3 -ilamina se preparó a partir de rae- (3S,4R) -l-bencil-3- (4-cloro-3-metil-fenil) -4 -nitro-pirrolidina en lugar de rac-(3R, 4S) -l-bencil-3- (3 , -dicloro-fenil) -4 -nitro-pirrolidina y se obtuvo como un aceite café oscuro. MS m/e : 301.2 [M+H] + . c) rae- [ (3R,4S) -l-Bencil-4- (4-cloro-3-metil-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa c) , el compuesto del título rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (4 -cloro-3 -metil-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metilamina se preparó a partir de rae- (3R, 4S) -l-bencil-4 - (4-cloro-3-metil-fenil) -pirrolidin-3-ilamina en lugar de rac- (3S, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -ilamina y se obtuvo como un aceite amarillo claro. MS m/e: 315.1 [M+H] + . d) Ester ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1-bencil-4- (4-cloro-3-metil-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa d) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R,4S) -l-bencil-4- (4-cloro-3 -metil-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de rae- [ (3R, 4S) -1-bencil-4 - (4 -cloro-3 -me il-fenil ) -pirrolidin-3 -il] -metil-amina en lugar de rae- [ (3R, 4S) -1-bencil-4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-amina y se obtuvo como un aceite amarillo claro. MS m/e : 415.3 [M+H] + . e) Ester ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (4 -cloro-3-metil-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa e) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R,4S) -4- (4 -cloro-3 -metil -fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) - 1-bencil -4 - (4 -cloro-3-metil-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y se obtuvo como un aceite café. MS m/e: 271.3 [M+-tBu+H]+. f) Éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (4 -cloro-3-metil-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa f ) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-3-metil-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (4-cloro-3-metil-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico y se obtuvo como un aceite amarillo. MS m/e: 518.4 [M] + . g) rae- {4- [ (3S,4R) -3- (4 -Cloro-3 -metil-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa a) , el compuesto del título rae- {4- [ (3S,4R) -3- (4 -cloro-3 -metil -fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il}- (1-metil-ciclopropil) -metanona se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (4-cloro-3-metilfenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico y se obtuvo como un aceite amarillo claro. MS m/e: 418.2 [M+H] + . h) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-3-metil-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, S) -4- (4-cloro-3-metil-fenil) -1- [1- (metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico se preparó a partir de rae- {4- [ (3S, 4R) -3- (4-cloro-3-metil-fenil) -4-metilamino-p rrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona en lugar de rae- {4 -[ (3S , 4R) -3 -( 3 , 4 -dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-1-il}- (1-metil-ciclopropil) -metanona y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 566.2 [M]+.
Ejemplo 72 Ester 4- fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- (piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa a) , el compuesto del título éster 4 -fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rac-4-{ (3S,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4- [ (4-fluoro-fenoxicarbonil ) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil} -piperidin-l-carboxílico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil -carbámico y se obtuvo como una espuma amarillo claro.
S m/e: 494.2 [M]+.
Ejemplo 73 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (l-propionil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] - metil-carbámico A una solución de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido rae- [(3r,4S) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -1- ( iperidin- 4 - carboni 1 ) -pirrolidin- 3 - il ] -metil-carbámico (200 mg, 0.41 mmoles) en THF (2 mL) se le añadió N , N- di i sopropi let i 1 amina (208 µ? , 1.21 mmoles) . Después de agitar durante un periodo de 5 minutos se añadió cloruro de propionilo (53 µ? , 0.61 mmoles) . Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio (1 M, 10 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (10 mL) y las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo :metanol = 100:0 a 80:20) dio el compuesto del título (88 mg , 40%) como un sólido blanco. MS m/e: 550.3 [M]+.
E emplo 74 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1- ciclopropancarbonil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 73, el compuesto del título éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido rae- [( 3R , 4 S )- 1 -( 1 -ciclopropancarbonil-piperidin-4-carbonil) - 4- (3,4-dic 1 oro - f eni 1 ) -pi rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4 - f luoro- f ení 1 ico de ácido rae- [ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4-carbonil) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico usando cloruro de ciclopropancarbonilo en lugar de cloruro de propionilo y se obtuvo como una espuma blanca. MS m/e: 562.1 [M] + .
Ejemplo 75 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido rae- ( (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (2 -metoxi-acetil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 73, el compuesto del título éster 4 - f luoro- fenílico de ácido rae- { ( 3R , 4 S )- 4 -( 3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- ( 2 -met oxi - ace t i 1 ) -piperidin- 4 -carboni 1 ] - pi rrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico se preparó a partir de éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido rac-[ ( 3R , 4S ) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4-carbonil) - pi rrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico usando cloruro de me toxi ace t i 1 o en lugar de cloruro de propionilo y se obtuvo como una espuma blanca. MS m/e: 566.3 [M] + .
Ejemplo 76 Ester 4- fluoro-fenílico de ácido rac-{ (3R, 4S) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-carbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 73, el compuesto del título éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido rae- {( 3R , 4 S )- 4 -( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- [1- ( tet rahidro- i ran - 4 - carboni 1 ) -piperidin-4-carbonil] -p i rrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 -carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ ( 3r , 4S ) -4 - ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- ( ipe ridin- 4 - carboni 1 ) -pirrolidin- 3 - il] -metil-carbámico usando cloruro de tetrahi dro - 2H- pi ran - -carbonilo en lugar de cloruro de propionilo y se obtuvo como una espuma blanca. MS m/e: 606.3 [M] + .
Ejemplo 77 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4 -carbonil] - pirrolidin-3-il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4-carbonil] -p i rrol idin - 3 - i 1 } -met i 1 -carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [( 3R , 4 S )- 4 -( 3 , 4 - di c loro - feni 1 ) -1- ( iperi din - 4 - carboni 1 ) -pi rrol i din - 3 - i 1 ] -metil-carbámíco usando ácido 1 - ( tet rahidro -p i ran - 4 - i 1 ) -p ipe ridin - 4 - carboxí 1 i co en lugar de ácido 1-met i 1 c i c lopropan - 1 - carboxí 1 i co y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 578.2 [M] + .
Ejemplo 78 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- (1- [1,3,4] tiadiazol-2-il-piperidin-4-carbonil) - pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico A una solución de éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (100 mg, 0.20 mmoles) en N- metilpirrolidinona (1 mL) se le añadieron 2 -bromo- 1 , 3 , 4 - tiadiazol (50 mg, 0.30 mmoles) y N, -diisopropiletilamina (69 µ??, 0.40 mmoles) . La solución se irradió en el microondas durante 35 minutos a 150 °C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio (1 M, 15 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (15 mL) y las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación por cromatografía (Si02, acetato de etilo :metanol = 100:0 a 80:20) dio el compuesto del título (37 mg, 32%) como una espuma blanquecina. MS m/e: 578.1 [M]+.
Ejemplo 79 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- [1- (6-cloro- piridazin-3-il) -piperidin-4-carbonil] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - f luoro - f ení 1 i co de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- [1- (6-cloro-piridazin-3-il) -piperidin-4- carbóni 1 ] -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-f luoro-fenílico de ácido rae- [( 3R , 4 S )- 4 -( 3 , 4 - di c loro - feni 1 ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico usando ácido l-(6-c loro - 3 -pi ridacini 1 ) - 4 -piper idincarboxí 1 ico en lugar de ácido 1 -met i 1 c i c lopropan- 1 - carboxí 1 i co y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 608.1 [M+H] + .
Ejemplo 80 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (5' -ciano- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 · ] bipiridinil-4 -carbonil) -4- (3,4- dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico Una solución de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [(3R,4S)-4-(3, 4 -dicloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (50 mg, 0.10 mmoles) , 6-cloronicotinonitrilo (21 mg, 0.15 mmoles) en N-metilpirrolidinona (0.5 mL) se trató con ?,?-diisopropil etil amina (52 µ?, 0.30 mmoles) . La solución se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente antes de que se diluyera con acetato de etilo (15 mL) y se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio (1 M, 15 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (15 mL) y las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación por cromatografía (Si02, heptano : acetato de etilo ¡raetanol = 80:20:0 a 0:90:10) dio el compuesto del título (52 mg, 86%) como una espuma blanquecina. MS m/e: 596.2 [M] + .
Ejemplo 81 Ester 4 , , 4 - trifluoro-butílico de ácido { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 - dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4-carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico y Ejemplo 82 Ester 4,4,4-trifluoro-butílico de ácido { (3S, 4R) -4 - (3 , 4 - dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4-carbonil] -pirrolidin- -il) -metil-carbámico Ester 4,4,4-trifluoro-butílico de ácido { (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3- metil-carbámico se sometió a cromatografía en columna en una fase quiral para producir éster 4 , 4 , 4 -trifluorobutílico de ácido { (3R,4S) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico (MS (m/e) . 592.3 [M]+) como una espuma blanquecina y éster 4 , 4 , 4-trifluoro-butílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico (MS (m/e): 592.3 [M]+) como una espuma blanquecina.
Ejemplo 83 Ester 3 , 3 , 4 , 4 , 4-pentafluoro-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-cicloprpancarbonil) - piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 3 , 3 , 4 , 4 , 4-pentafluoro-butílico de ácido rae- {( 3R, 4S) -4 -( 3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-cicloprpancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico se preparó a partir de rae- {4 -[ (3S , 4R) -3 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-1- il } - (1-metil-ciclopropil) -metanona usando 3 , 3 , 4 , 4 , 4-pentafluorobutan-l-ol en lugar de 2-cicloprpiletanol y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e : 628.2 [M] +.
Ejemplo 84 Ester (S) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metílico de ácido Rac- { (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il)-metil-carbámico y Ester (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il)metílico de ácido rae- (3R, 4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il) - metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, los compuestos del título Ester (S) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metílico de ácido Rae- { (3R, 4S) -4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico y Ester (R) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metílico de ácido rae- (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico se preparó a prtir de rae- {4 -[ (3S , 4R) -3 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-1-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona usando rac-tetrahidro-3 -furanmetanol en lugar de 2 -ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma blanquecina. MSm/e: 566.2 [M] + .
Ejemplo 85 Éster (S) -1- (tetrahidro-furan-3-il)metílico de ácido rac- { (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il)-metil-carbámico y éster rac-{ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, los compuestos del título éster (S) -1- (tetrahidro-furan-3-il)metílico de ácido rae-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico y éster rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil- carbámico se prepararon a partir de rae- {4- [ (3S,4R) -3- (3, 4-dicloro- fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-1-il} - (1-metil- ciclopropil) -metanona usando alcohol rae-tetrahidrofurfurilo en lugar de ciclopropiletanol y se obtuvieron como una espuma blanquecina. MS m/e: 566.2 [M]+.
Ejemplo 86 Ester 3 , 3 , 3 - trifluoro-propílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4 - dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4-carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico y Ejemplo 87 Ester 3 , 3 , 3 -trifluoro-propílico de ácido rae- { (3r, 4S) -4 - (3 , 4 - dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4-carbonil] -pirrolidin- 3 -il) -metil-carbámico Ester 3 , 3 , 3 -trifluoro-propílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 3 , 3 , 3 -trifluoro-propílico de ácido { (3R,4S) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico (MS (m/e) : 578.3 [M]+) como una espuma blanquecina y éster 3 , 3 , 3 -trifluoro-propílico de ácido { (3S,4R) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico (MS (m/e): 578.3 [M]+) como una espuma blanquecina .
Ejemplo 88 Ester 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoro-pentílico de ácido rae- ( (3r, 4S) - 4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoro-pentílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 -( 3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico se preparó a partir de rae- {4 -[ (3S, 4R) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona usando 4 , 4 , 5 , 5 , 5-pentafluoropentanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 642.2 [M] + .
Ejemplo 89 Ester 4-fluoro- fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- (4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- a) Ester etílico de ácido (4 -cloro-fenil) -propiónico Una mezcla de l-cloro-4-yodobenceno (120.4 g, 0.50 moles) y carbonato de cesio (352.8 g, 1.0 moles) en tetrahidrofurano (1.275 L) se evaporó y se enjuagó con argón. Después se añadieron yoduro cuproso (3.81 g, 20.0 mmoles) y cloruro de bis (trifenilfosfina) aladio ( II ) (7.02 g, 10.0 mmoles) y luego se añadió por goteo durante un periodo de 20 minutos propiolato de etilo (100 g, 1.01 moles). La suspensión café oscuro resultante se agitó durante 41 horas a 35°C, luego se filtró sobre Hyflo y se lavó con THF (5 L) . La solución se concentró y se trató con tolueno/heptano, 1:2 (1.5 L) y se agitó durante 1 hora a 45°C bajo presión reducida (250 mbares) . La suspensión resultante se filtró y el residuo se lavó con más tolueno/heptano, 1:2 (1.5 L) . El sólido se secó dando 181.64 g (MS m/e: 209.0/211.2 [M+H] +) de un aceite café oscuro como producto crudo que se usó sin purificación adicional. b) Ácido l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3 -carboxílico A una solución de éster etílico de ácido (4-cloro-fenil) -propinoico (92.65 g, 444.1 minóles) en diclorometano (425 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (3.4, 44.4 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió con un baño de agua y se añadió por goteo durante un periodo de 1.5 horas una solución de N- (metoximetil) -N- (trimetilsililmetil) bencilamina (164.7 g, 666.1 mmoles) en diclorometano (325 mL) . Se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. Se añadió más N- (metoximetil) -N- (trimetilsililmetil) bencilamina (27.5 g, 111.0 mmoles) en diclorometano (50 mL) y se continuó agitando durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se destiló y el residuo se recogió en dioxano (950 mL) . Después de la adición de agua (475 mL) e hidróxido de sodio (32%, 114.3 mL, 1.23 moles), se agitó durante 67 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración el residuo se diluyó con agua (400 mL) y se extrajo con éter ter-butilmetílico (400 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con agua (400 mL) . Las capas acuosas se combinaron, se enfriaron a 5°C y se ajustaron a pH = 1.5 con HC1 acuoso (25%, 172). Después de agitar durante 1 hora a 5°C, el sólido se filtró y se lavó con agua (1,400 mL) y etanol (400 mL) . El secado (50°C, 25 mbares) dio el compuesto del título (109.85 g, 79%) como un sólido blanquecino. MS m/e: 312.2/314.1 [M-H] " . cj Ácido (3R,4R) -l-bencil-4- (4 -cloro-fenil ) -pirrolidin-3 -carboxílico Un autoclave se cargó bajo argón en una caja de guantes (contenido de 02 < 2 ppm) con ácido l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-carboxílico (1.00 g, 3.19 mmoles) , [Ru (OAc) 2 ( (S) -2-furil-MeOBIPHEP) ] (9.72 mg, 0.01 mmoles) (2-furil-MeOBIPHEP = (6 , 6 ' -dimetoxibifenil-2 , 2 ' -diil)bis (di-2-furilfosfina) y metanol (30 mi). La hidrogenación asimétrica se ejecutó durante 20 horas a 30°C bajo 40 bares de hidrógeno (conversión de >95%, determinada por RM ) . Una vez que se liberó la presión, la suspensión gris se evaporó hasta la sequedad para producir 1.01 g del compuesto del título crudo. El producto crudo se disolvió en metanol (15 mL) y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a la temperatura ambiente se agitó durante 2 horas a 0°C. La suspensión resultante se filtró y se secó (40°C, 15 mbares) durante 2 horas, dando el compuesto del título (0.984 g, 95%, e.e. 99.8% R,R (HPLC quiral) ) como sólido blanco. MS m/e: 316.1 [M+H]+. d) Ester metílico de ácido (3R, 4R) - 1-bencil -4 - (4 -cloro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico A una suspensión blanca de ácido (3R, 4R) -1-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-carboxílico (72.31 g, 229 mmoles) en metanol (725 mL) se le añadió lentamente ácido sulfúrico (25.8 mi, 457.9 mmoles). La solución café oscuro resultante se agitó durante 19 horas a 60°C. Después de enfriar a 0°C, se añadió éter ter-butilmetílico (1.6 L) y la solución se ajustó a pH = 9 con carbonato de sodio acuoso (1 , 480 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con más éter ter-butilmetílico (410 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (310 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio. La concentración dio el compuesto del título (74.18 g, 98%) como un aceite café claro.- MS m/e: 330.3/332.3 [M+H] +. e) Ester metílico de ácido (3S,4R) -l-bencil-4- (4-cloro- fenil ) - irrolidin-3 -carboxilico A una solución de éster metílico de ácido (3R,4R)-l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico (72.74 g, 220.5 mmoles) en metanol (730 mL) se le añadió solución de metilato de sodio (5.4 M de metanol, 81.7 mL, 441.1 mmoles).
La mezcla de reacción se agitó durante 116 horas a temperatura ambiente (después de 17.5 horas se añadió más solución de metilato de sodio (5.4 M en metanol, 20.4 mL, 110.3 mmoles) ) . Se ajustó a pH=l mediante la adición de ácido sulfúrico (26.13 mL, 463.1 mmoles) y se agitó a 60°C durante 19 horas. La suspensión resultante se enfrió a 0°C, se añadió éter ter-butilmetílico (1.6 L) y la solución se ajustó a pH=9 con carbonato de sodio acuoso (1 M, 440 mL) . La capa acuosa se separó y se extrajo con más éter ter-butilmetílico (410 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (310 mL) , se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio. La concentración y filtración sobre gel de sílice (heptano : acetato de etilo = 80:20) dio el compuesto del título (62.82 g, 86%) como un aceite amarillo claro. MS m/e : 330.3/332.3 [M+H]+. f) Amida de ácido (3S, 4R) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-carboxílico Una solución de éster metílico de ácido (3S,4R)-1-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxílico (62.82 g, 190.5 mmoles) y formamida (22.7 mL, 571.4 mmoles) en DMF (75 mL) se calentó a 100°C. Después se añadió por goteo durante un periodo de 50 minutos una solución de metilato de sodio (5.4 M en metanol, 17.6 mL, 95.2 mmoles). La solución se agitó durante 3 horas a 100°C (después de 1 hora se añadió más formamida (11.4 mL, 285.7 mmoles)). La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y la suspensión resultante se separó entre acetato de etilo (1,500 mL) y agua (1,000 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (500 mL) , se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio. La concentración y trituración con éter ter-butilmetílico (500 mL) dio el compuesto del título (51.19 g, 85%) como cristales blancos. MS m/e : 315.2 y 317.3 [M+H]+). g) Ester metílico de ácido [ (3S , 4R) - l-bencil-4 - (4 -cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -carbámico A una solución de hidróxido de potasio (25.09 g, 447.2 inmoles) en metanol (520 mL) se le añadió una solución de amida de ácido ( 3S , 4R) - l-bencil-4 - (4 -cloro-fenil ) -pirrolidin-3 -carboxílico (51.19 g, 162.6 minóles) en THF (260 mL) . Después de enfriar a 0°C, se añadió diacetoxiyodosobenceno (57.61 g, 178.9 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a 0°C y durante 1.5 horas a temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (1,000 mL) . La mezcla se separó entre diclorometano (1,500 mL) y carbonato de sodio acuoso (1M, 1, 000 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (750 mL) , se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio. La concentración y trituración con éter ter-butilmetí lico (180 mL) dieron el compuesto del título (49.22 g, 88%) como un sólido blanco. MS m/e: 345.3 y 347.2 [M+H] +) . h) [ (3S, 4R) -l-Bencil-4- (4 -cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina A una suspensión de éster metílico de ácido [ (3S, 4R) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -carbámico (49.22 g, 142.7 mmoles) en THF (520 mL) se le añadió lentamente durante un periodo de 25 minutos una solución de complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano, 571 mL, 571 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 19 horas a 60 °C y luego se enfrió rápidamente con HCl acuoso (1N, 570 mL, por goteo durante 60 minutos). La mezcla se agitó durante 21 horas más a 60°C. Después de enfriar a la temperatura ambiente, el tetrahidrofurano se destiló y el residuo se separó entre éter ter-butilmetílico (1,500 mL) y HCl acuoso (1N, 1,000 mL) . La capa acuosa se ajustó a pH = 10 con carbonato de sodio acuoso (saturado, 2,000 mL) y luego se extrajo con éter ter-butilmetílico (dos veces, 1,500 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (750 mL) , se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio. La concentración y filtración sobre gel de sílice (acetato de etilo rmetanol , trietilamina = 90:5:5) dieron el compuesto del título (34.38, 80%) como un líquido amarillo claro. MS m/e: 301.4/303.4 [M+H]+. i) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [(3S,4R)1-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico se preparó a partir de rae- {4 -[ (3S , 4R) -3 - (3 , 4-dicloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona usando cloroformiato de fluorofenilo y se obtuvo como un aceite café claro. S m/e : 439.2 [M+H] + . j) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa e) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico y se obtuvo como un aceite café claro. MS m/e: 349.2 [M+H] + . k) Éster 4 -fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa e) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4 -fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico usando ácido trans-4-hidroxiciclohexancarboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropan-l-carboxílico y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 475.2 [M+H]+.
E emplo 90 Éster 4-fluoro- fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4-cloro- fenil) - 1- (tetrahidro-piran-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (tetrahidro-pirran-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico en lugar de éster 4-fluoro-fenílico de ácido rac- [ (3S, 4R) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3- il] -metil-carbámico usando ácido tetrahidropiran-4-il-carboxílico en lugar de ácido 1 -met i le ic lopropan- 1 - carboxí 1 ico y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 461.2 [M+H] + .
Ejemplo 91 Ester 1-metil-ciclopropilmetílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 1-metil-ciclopropilmetílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrol idin - 3 - i 1 } -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de rae- { 4 -[ (3S , 4R) -3 -( 3 , -dicloro- fenil ) -4 -met i lamino -pirrol idin- 1 - carboni 1 ] -piperidin- 1 - il } - (1-met i 1 - c iclopropi 1 ) -metanona usando 1-1-met ilciclopropanmetanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 550.2 [M] + .
Ejemplo 92 Ester 2 -metil - ciclopropilmetí lico de ácido rac- {(3R,4S)-4- (3 , 4 -dicloro- f enil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin- 3 - i 1 } -meti 1 - carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 2 - me t i 1 - c ic loprop i lme t í 1 ico de ácido rac-{ (3R, 4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-c i el opropancarvboni 1 ) -p iper idin- 4 - carboni 1 ] -pirrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico se preparó a partir de rae- {4- [ ( 3S , 4R) -3 - (3 , 4-dicloro-f enil) -4 -me t i lamino - i rrol idin - 1 - carboni 1 ] -piper idin- 1 - il } - (1-met i 1 - c i el oprop i 1 ) -me t nona usando 2-metilciclopropanmetanol (mezcla de cis/trans) en lugar de 2 - c i c loprop i le t anol y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e : 550.2 [M] + .
Ejemplo 93 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1, l-dioxo-hexahidro-^6-tiopiran-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-l-(l,l - dioxo -hexahidro- ^6-tio iran-4-carboni 1 ) - i rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico se preparó a partir de éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico usando 1 , 1 - dioxo - hexahidro - ??d -tiopiran-4 -carboxílico en lugar de ácido 1-met i 1 c i c lopropan- 1 - carboxí 1 i co y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e : 509.1 [M] + .
Ejemplo 94 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- (5' -ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil) -1- (5' - ciano- 3 ,4,5,6 - tetrahidro - 2H- [l,2']bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 - cloro- feni 1 ) -pirrolidin-3 - il] -metil -carbámico usando ácido 5'-c i ano- 3 ,4,5,6 - tetrahidro - 2H - [l,2']bipiridinil-4-carboxílico en lugar de ácido 1 -met i 1 c i c 1 opropan - 1 -carboxílico y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e : 562.1 [M] + .
Ejemplo 95 Ester 4- fluoro-bencílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 - dicloro- fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 4 - f luoro - benc í 1 i co de ácido rae- { ( 3R , 4 S )- 4 -(3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil ) - piperidin- 4 - carboni 1 ] -pi rrol i din- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico se preparó a part ir de rac-{4- [ (3S,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4-me t i lamino-pirrol idin- 1-carbonil] -piperidin-l-il}- (1-me t i 1 - c i c 1 opro i 1 ) -met anona usando alcohol 4-f luorobenc í 1 ico en lugar de 2 -ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma blanquecina. S m/e: 590.2 [M] + .
Ejemplo 96 rae-l-( (3R,4S) -4- (4-Cloro-fenil) -1- [1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il}- 3- (4-fluoro-fenil) -1-metil-urea A una solución de trifosgeno (110 mg, 0.37 mmoles) en diclorometano (2 m) se le añadió a 0°C muy cuidadosamente 4 - fluoroanilina (178 uL, 1.86 mmoles). Después la suspensión resultante se agitó durante 15 minutos. Se añadió por goteo N, -diisopropiletilamina (381 µ?, 2.23 mmoles). La solución se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y luego se añadió a rae- {4- [ (3S, 4R) -3- (4-cloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-1- il } - (1-metil-ciclopropil) -metanona (150 mg, 0.37 mmoles). La solución resultante se irradió en el microondas durante 30 minutos a 80°C antes de que se diluyera con acetato de etilo (15 mL) y se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio (1 M, 15 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (15 mL) y las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (20 mL) .
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (Si02, heptano : acetato de etilo :metanol 80:20:0 a 0:90:10) dio el compuesto del título (190 mg, 95%) como una espuma blanquecina. MS m/e : 541.3 [M] + .
Ejemplo 97 rac-1- (2-Ciclopropil-etil) -3-{(3R,4S)-4- (3 , 4 -dicloro- fenil) - 1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3-il) -1, 3 -dimetil-urea A una solución de cloruro de ácido { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico (250 mg, 0.50 mmoles) en THF (1 mL) se le añadió (2 -ciclopropil-etil ) -metil-amina (99 mg, 1.0 mmoles) y N, -diisopropiletilamina (256, 1.50 mmoles) . La solución se irradió en el microondas durante 900 segundos a 130°C antes de que se diluyera con acetato de etilo (15 mL) y se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio (1 M, 15 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (15 mL) y las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo tmetanol = 100:0 a 85:15) dio el compuesto del título (202 mg, 72%) como una espuma blanca. MS m/e: 563.4 [M]+.
Ejemplo 98 Ester 3 -hidroxi-3 -metil-butílico de ácido rac-{ (3R, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) - 1- [1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 3-hidroxi-3 -metil-butílico de ácido rae- {( 3 , 4S ) -4 -( 3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico se preparó a partir de rae- {4 -[ (3S , 4R) -3 - (3 , 4 -dicloro-fenil ) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona usando 3-metil-l, 3-butanodiol en lugar de 2-cicloropiletanol y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 568.2 [M]+.
Ejemplo 99 Ester 4 , 4-difluoro-ciclohexilmetí lico de ácido rac- {(3r,4S)-4- (3, 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin- 3 - il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 4 , 4 - di fluoro - c i c lohexi lmet í 1 i co de ácido { (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) - ipe idin- 4 - ca boni 1 ] -pi rrol i din- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de {4 - [ (3S, 4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pi rrol idin - 1 - carboni 1 ] -p iperidin- 1 - i 1 } - (1-metil-c iclopropi 1 ) -metanona usando ( 4. , 4 -dif luoro-ciclohexil ) -metanol en lugar de 2 - c i c loprop i 1 etanol y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 614.2 [M] + .
Ejemplo 100 Ester 4, 4 , 4 -trifluoro-butílico de ácido { (3R,4S) -4- (4-cloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il}-metil-carbámico y Ejemplo 101 Ester 4 , 4 , 4 -trifluoro-butílico de ácido ( (3S, 4R) -4- (4-cloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , los compuestos del título éster 4 , 4 , 4 - t r i f luoro - but í 1 i co de ácido { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) - p iperidin- 4 - carboni 1 ] -pi rrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico y éster 4,4,4-trif luoro-butí lico de ácido { (3S, 4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- [1- ( 1 -met i 1 - c iclopropancarboni 1 ) -piperidin-4 - carboni 1 ]-pirrolidin-3-il}-metil-carbámico se prepararon a partir de éster 4 , 4 , 4 - 1ri f luoro -but í 1 i co de ácido [ ( 3R , 4S ) - 4 - ( 4 - cloro- feni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico usando ácido 1- (1-metil-c i c lopropancarboni 1 ) -p iper idin- 4 - carboxí 1 i co en lugar de ácido 1 -met i le i c lopropan - 1 - carboxí 1 i co y se obtuvieron como una goma café claro. MS m/e : 558.1 [M]+. El racemato se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 4,4,4-tri f luoro - but í 1 i co de ácido { ( 3 R , 4 S ) - 4 - ( 4 - cloro -fenil) -1- [1- ( 1 -met i 1 - c ic lopropancarboni 1 ) -piperidin-4 - carboni 1 ] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico (MS (m/e) : 558.1 [M] + como una espuma blanquecina y éster 4 , 4 , 4 - trif luoro-butílico de ácido { (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- ( 1 - met i 1 - c ic lopropancarboni 1 ) -piperidin-4-carbonil]-pirrolidin-3-il}-metil-carbámico (MS (m/e) : 558.1 [M] + como una espuma blanquecina.
Ejemplo 102 Ester 4 , 4 -difluoro-ciclohexílico de ácido rac-( (3r, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 4 , 4 - di f luoro - c iclohexí 1 i co de ácido rac-{ (3r,4S) -4- (3, 4 - di c loro - feni 1 ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pi rrol i din - 3 - i 1 } -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3, - di cloro -fenil)-4-met i 1 amino - p i rrol din - 1 - carboni 1 ] -piperidin- 1 - i 1 } - (1-met i 1 - c iclopropi 1 ) -metanona usando 4 , 4 -dif luoro-ciclohexanol en lugar de 2 - ciclopropi letanol y se obtuvo como una espuma blanquecina. S m/e: 600.2 [M] + .
Ejemplo 103 Ester 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido rac-{ (3R, 4S) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 4 - t ri f luoromet i 1 - c i c lohexí 1 i co de ácido rac-{ ( 3R , 4S ) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-me il-c i c lopropancarboni 1 ) - piper idin - - carboni 1 ] -pi rrol i din - 3 - i 1 } -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de rac-{4- [(3S,4R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-met i 1 amino -p i rrol idin - 1 - carboni 1 ] -piperidin- 1 - il } - (1-met i 1 - c i cloprop i 1 ) -met anona usando 4-trif luoromet il ) ciclohexanol (mezcla de cis/trans) en lugar de 2 - ciclopropi letanol y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 632.2 [M] + .
Ejemplo 104 Ester 4- fluoro- fenflico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) 1- (4-ciano-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil- carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [(3S,4R)-4-( 4 - cloro- f eni 1 ) -1- (4-ciano-ciclohexancarbonil) -pi rrol i din- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico se preparó a partir de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -p i ro1 idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co usando ácido 4 - c i ano- c i c 1 ohexancarboxí 1 i co en lugar de ácido 1 -met i le iclopropan- 1 - carboxí 1 ico y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 484.2 [M+H]+.
Ejemplo 105 Ester l-metil-ciclopropilmetílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4- dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico y Ejemplo 106 Ester l-metil-ciclopropilmetílico de ácido ( (3R, 4S) -4- (3 , 4- dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico Ester l-metil-ciclopropilmetílico de ácido rae- { (3R,4S) -4- (3, 4 - di c loro - feni 1 ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin- 4 - carboni 1 ] - pirrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 1-metil-ciclopropilmetílico de ácido -{ (3R,4S)-4 - (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - iper idin- 4 - carboni 1 ] -pirrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico (MS (m/e) : 550.4 [M]+) como una espuma blanca y éster 1-metil-ciclopropilmetílico de ácido - { ( 3 S , 4R) - 4 - ( 3 , 4 -di c loro - feni 1 ) -1- [1- ( 1 -met i 1 - c i c lopropancarboni 1 ) -piperidin-4-carbonil] - p i rrol idin - 3 - i 1 } -me t i 1 -carbámico (MS (m/e) : 550.4 [M]+) como una espuma blanca .
Ejemplo 107 Éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido ((3R,4S)-4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico Ejemplo 108 Ester 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido {(3S,4R)-4- (3, 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico Ester 4 - tri f luoromet i 1 - c i c lohexí 1 i co de ácido r e- { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro -fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) - iperidin- 4 - carboni 1 ] -pirrolidin-3 -il } -raetil-carbámico se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 4 - 1ri f luoromet i 1 - c i c lohexí 1 i co de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 - carboni 1 ] -pi rol i din - 3 - i 1 } -met i 1 - carbámi co (MS (m/e) : 632.2 [M]+) como una espuma blanquecina y éster 4-tri f luoromet i 1 - c i c lohexí 1 i co de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin- 4 - carboni 1 ] -pirrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico (MS (m/e) : 632.2 [M]+) como una espuma blanquecina.
Ejemplo 109 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) 1- [1- (1, l-dioxo-hexahidro-^s-tiopiran-4-il) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - f luoro- f ení 1 ico de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil) -1- [1- (1, 1 - di oxo- hexahidro - ??6 -t iopiran-4 - il ) -p iperidin - 4 - carboni 1 ] -pirrol idin- 3 -i 1 } -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de éster 4-f luoro- fenil ico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrol i din - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co usando ácido 1-(1,1-dioxo -hexahidro-l 6-t iop irán - 4 - i 1 ) -piperidin-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropan-l-carboxílico y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e : 592.2 [ ] + .
Ejemplo 110 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) 1- [1- (6-cloro-piridazin-3-il) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil) -1- [1- (6-cloro-piridazin-3-il) -p iperidin- 4 - carboni 1 ] - p i rrol idin - 3 - i 1 } -met i 1 -carbámico se preparó a partir de éster 4-4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3 S , 4 R) - 4 - ( 4 - c loro - feni 1 ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico usando 1 - (6 -cloro-3 -pi ridaz ini 1 ) - 4 -p iperidincarboxí 1 i co en lugar de ácido 1 -met i 1 c ic lopropan- 1 - carboxí 1 ico y se obtuvo como una espuma blanquecina. S m/e: 572.2 [M] + .
Ejemplo 111 Ester 3 , 3 -difluoro-ciclopentilmetílico de ácido rac-{ (3r,4S) 4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 3 , 3 - di f luoro - c i c lopent i lme t í 1 i co de ácido rac-{ (3r,4S)-4-(3, 4 - dic loro - f eni 1 ) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico se preparó a partir de ra c-{4-[(3S,4R)-3-(3, 4- di cloro -fenil)-4-met i 1 amino -p i rrol idin - 1 - carboni 1 ] -piperidin- 1 - il } - (1-me t i 1 - c iclopropi 1 ) -me tanona usando ( 3 , 3 -dif luoro-ciclopent i 1 ) -metanol en lugar de 2 - c i c lopro i 1 et anol y se obtuvo como un aceite incoloro. MS m/e: 600.2 [M] + .
Ejemplo 112 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido { (3S, R) -4- (4 -cloro- fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-il) -pipridin-4-carbonil] -pirrolidin- 3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 -f luoro-f enílico de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-il) - ipridin-4 - carbóni 1 ] -pirrolidin-3-il}-metil - carbámi co se preparó a partir de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-3-il] -metil-carbámico usando ácido 1 - ( tetrahidro-pi ran- 4 -il) -piperidin-4 -carboxílico en lugar de ácido 1-met i le clopropan- 1 - carboxí 1 ico y se obtuvo como un sólido blanco. MS m/e: 544.2 [M] + .
Ejemplo 113 Ester 3-bromo-4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4- dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin- 3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 3-bromo-4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico se preparó a partir de rae- { (4- [ (3S, 4R) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin- 1- il } - (1-metil-ciclopropil) -metanona usando 3 -bromo-4 -fluorofenol en lugar de 2 -ciclopropiletanol y se obtuvo como un aceite incoloro. MS m/e: 656.2 [M+H]+. Se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 3-bromo-4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico (MS (m/e): 656.1 [M+H] + como una espuma blanquecina.
Ejemplo 114 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- (3-morfolin-4-il-propionil) -pirrolidin-3 -il] -metil- carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil) -1- (3 -morfol in- 4 - i 1 -pro ioni 1 ) -pirrolidin-3 -il] -met i 1 - carbámico se preparó a partir de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ ( 3 S , 4R) -4 - ( 4 -cloro-fenil) - i rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co usando ácido 3 -morfol in- - il -propiónico en lugar de ácido 1-met i 1 c i c lopropan- 1 - carboxí 1 i co y se obtuvo como un sólido blanco. MS m/e: 490.2 [M+H]+.
Ejemplo 115 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- [1- (1, l-dioxo-tetrahidro-^6-tiofen-3-il) -piperidin-4- carbonil] -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil) -1- (3 -morfol in- 4 - i 1 -propioni 1 ) - pi rrol i din- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de éster 4 -f luoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4- (4- cloro-fenil) -p i rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co usando ácido rae- 1 -( 1 , 1 -dioxo- tetrahidro- ??6- tiofen- 3 - il ) - piperidin-4-carboxílico y se obtuvo como un sólido amarillo claro. MS m/e: 578.2 [M] + .
Ejemplo 116 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (4-hidroximetil-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil - carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4-( 4 - c loro - f eni 1 ) -1- ( 4 - hidroxime t i 1 -ciclohexancarbonil ) -pirrol idin- 3 -il] -metil -carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -me t i 1 - carbámico usando ácido 4 -hidroximet i 1 - 1 -ciclohexancarboxí lico en lugar de ácido 1-me t i 1 c i c lopropan - 1 - carboxí 1 i co y se obtuvo como un sólido blanquecino. MS m/e : 489.2 [M+H]+.
Ejemplo 117 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- (4, 4-difluoro-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil)-l-(4, - di f luoro- c ic lohexancarboni 1 ) - i rrol idin - 3 - i 1 ] -meti 1 - carbámico se preparó a partir de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ ( 3 S , 4R) -4 - ( 4 - cloro-fenil) - i rro1 idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co usando ácido , 4 - di f luoro - c i c lohexancarboxí 1 i co en lugar de ácido 1 -me i le iclopropan- 1 - carboxí 1 ico y se obtuvo como un sólido blanquecino. MS m/e : 494.2 [M]+.
Ejemplo 118 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido { (3S , 4R) - 4 - (4 -cloro- fenil) - 1- [1- (6-metil-piridazin-3-il) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [(3S,4R)-4-( 4 - c loro - feni 1 ) -1- ( 4 - hidroximet i 1 -ciclohexancarbonil) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [ ( 3S , 4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico usando ácido 1 - { 6 -met i 1 - i ridaz in - 3 -il) -piperidin-4 -carboxílico en lugar de ácido 1-met i 1 c i c lopropan - 1 - carboxí 1 i co y se obtuvo como un sólido blanquecino. MS m/e: 552.1 [M]+.
Ejemplo 119 Ester ter-butílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' - ciano-3 ,4,5, 6- tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4 -carbonil) - pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico a) Ester ter-butílico de ácido [ (3S, 4R) -l-bencil-4-(4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico A una solución de [ (3S, 4R) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina (4.42 g, 13 mmoles) en diclorometano (30 mL) se le añadió a temperatura ambiente trietilamina (5.72 mL, 41 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (251 mg, 2 mmoles) y dicarbonato de di- ter-butilo (4.92 g, 23 mmoles) . La solución resultante se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente antes de que se diluyera con agua (30 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (30 mL) y las capas acuosas combinadas se extrajeron con diclorometano (60 mL) . El secado sobre sulfato de sodio y la concentración dieron el compuesto del título (7.94 g, 96%) como un aceite café. MS m/e: 345.3 [M- ter-butilo) . b) Ester ter-butílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa e) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido [ (3S,4R) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y se obtuvo como un aceite café anaranjado. MS m/e: 311.4 [ +H] + . c) Éster ter-butílico de ácido [ (3S, R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6- tetrahidro- 2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico usando ácido 5 ' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropan-l-carboxílico como un aceite anaranjado. MS m/e: 524.3 [M]+.
Ejemplo 120 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido rae- [ (3S, 4R) -1- (5' - ter- butilcarbamoil-3 , ,5, 6- tetrahidro-2H- [1,2' ] biiridinil-4 - carbonil) -4- (4 -cloro- fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico a) Ester ter-butílico de ácido rae- [ (3S, 4R) -4- (4-cloro- fenil ) -1- ( 5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa f), el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil ) -1-(5' -ciano-3, 4, 5, 6 -tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico usando ácido 5'- ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiridinil-4-carboxílico en lugar de ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carboxílico y se obtuvo como un aceite anaranjado. MS m/e: 524.3 [M]+. b) rac-4- [ (3R, 4S) -3- (4-Cloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5 ' -carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa a) , el compuesto del título se preparó éster ter-butílico de ácido rae- [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico usando ácido 5'-ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carboxílico en lugar de ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carboxílico y se obtuvo como un aceite anaranjado. MS m/e: 524.3 [M] + . b) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3S, 4R) -1- (5 ' - ter-butilcarbamoil-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4-carbonil) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3S,4R) -1- (5' -ter-butilcarbamoil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carbonil) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de rac-4- [ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo en lugar de rac-{4- [ (3S,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il}- (l-metil-ciclopropil) -metanona usando cloroformiato de 4-fluorofenilo y se obtuvo como un producto secundario como un sólido blanco. MS m/e: 635.2 [M-H]\ Ejemplo 121 Éster 4-tirfluorometil-ciclohexílico de ácido rae- [ (3S, R) - 1- (5' - fcer-butilcarbamoil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 -carbonil) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico a) Éster ter-butílico de ácido rae- [ (35, 4R) -4- (4-cloro- fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa f ) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido rae- [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1-(5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico usando ácido 5'-ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro- 2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carboxílico en lugar de ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carboxílico y se obtuvo como un aceite anaranjado. MS m/e : 524.3 [M]+. b) rac-A- [ (3R, 4S) -3- (4 -Cloro- fenil ) -4 -metilamino-pirrolidin-1-carbonil] -3,4,5, 6 -tetrahidro- 2H- [1,2'] bipiridinil -5 ' -carbonitrilo En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa a) , el compuesto del título rac-4- [ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil - 5 ' -carbonitrilo se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4, 5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] - metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico y se obtuvo como un sólido amarillo claro. MS m/e: 424.3 [M+H]+. c) Ester 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido rae- [ (3S,4R) -1- (5' - ter-butilcarbamoil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4-carbonil) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 4-trif luorometil-ciclohexílico de ácido rac- [ (3S,4R) -1- (5' - ter-but ilearbamoi 1 -3,4,5,6 - tet rahidro-2H- [l,2']bipiridinil-4-carbonil) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil -carbámico se preparó a partir de rac-4- [ (3R, S) -3- (4-cloro-fenil) -4 - met i lamino -pirrolidin-1 - carbóni 1 ] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [ 1 , 2 ' ] bipiridini 1 - 5 ' - carboni tr i lo en lugar de rac-{4- [ (3S,4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4 -me t i lamino -pirrolidin-l-carbonil] -piper idin- 1 - il } - (1-metil-ciclopropil ) -metanona usando 4-trif luorometil-ciclohexanol (mezcla de cis/trans) en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo como un producto secundario como una espuma blanquecina. MS m/e: 692.3 [M]+.
Ejemplo 122 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3R, 4S) - - (4 -cloro- fenil) - 1- (5' -ciano-3,4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico Ester 4 - f luoro - fení 1 ico de ácido rac-[ (3R, 4S) -4 - (4 - cloro- fenil ) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-4-carbonil) -p i rrol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ ( 3R , 4 S ) - 4 - ( 4 - cloro -fenil) -1- (5' -ciano-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbóni 1 ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (MS (m/e) : 562.2 [M]+) como una espuma blanquecina .
Ejemplo 123 Ester 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido ((3S,4R)-4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4- carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - t ri f luoromet i 1 - c i c lohexí 1 i co de ácido {(3S,4R)-4-(3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-t ri f luoromet i 1 - c i c lohexí 1 i co de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil - carbámico en lugar de éster 4 - f luoro - fení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico usando ácido 1 - ( tetrahidro -pi ran - 4 -i 1 ) -piperidin- 4 - carboxí 1 ico de ácido 1-metilciclopropan-l-carboxílico y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 634.2 [M]+.
Ejemplo 124 Éster 4, 4, 4-trifluoro-butílico de ácido rae- [ (3S, 4R) -1- (5' -ter-butilcarbamoil-3 , 4,5, 6- tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4- carbonil) -4- (4-cloro- fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 4,4,4-trifluoro-butílico de ácido rae- [ (3S , 4R) - 1- ( 5 '- er-butilcarbamoil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4-carbonil) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico se preparó a partir de rac-4- [ (3R, 4S) -3- (4 -cloro- fenil ) -4-meti lamino-pirrol idin- 1-carbonil] -3,4,5, 6 - tet ahidro- 2H-[1 , 2 ' ] bipiridinil-5 ' -carbonitrilo en lugar de rac-{4-[ (3S, 4R) -3- (3 , 4 -dicloro- fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - ( 1-metil -ciclopropil ) -metanona usando 4 , 4 , 4-trifluoro-l-butanol en lguar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo como un producto secundario como un aceite café. MS m/e: 651.2 [M-H]~.
E emplo 125 Ester 4- trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3R, 4S) -4- (4- cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4,5,6- tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- y Ejemplo 126 Ester 4- trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4- cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6- te».trahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil- En analogía al procedimiento descrito para síntesis del ejemplo 25, los compuestos del título éster 4 - tri f luoromet i 1 - c i c lohexí 1 i co de ácido rac-[ ( 3R, 4S) -4 - (4 - cloro -f enil) -1- ( 5 ' -ciano-3 , 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4 - carbóni 1 ) -pirrolidin-3 -il] -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de rac-4-[(3R,4S)-3-(4-cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidin-1- carbóni 1 ] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [ 1 , 2 ' ] bipi ridini 1 - 5 ' - carboni trolo en lugar de rae- {4- [ ( 3S , 4R) -3- (3,4-diclo o-fenil) -4 -met i lamino -pirrol idin- 1 - carbonil ] -piperidin- 1 - i 1 } - (1-metil-c i clopropi 1 ) -metanona usando 4 - tri f luoromet i 1 -ciclohexanol (mezcla de cis/trans) en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvieron como un aceite incoloro. MS m/e: 618.2 [M] + . Se sometieron a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 4 - tri f luoromet i 1 - c i c lohexí 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4 - carboni 1 ) - i rol i din - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (MS (m/e) : 617.4 [M]+) como un sólido amarillo y éster 4-tri f luoromet i 1 - c i c lohexí 1 i co de ácido [ ( 3 R , 4 S ) - 4 - ( 4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (MS (m/e) : 617.4 [M]+) como un sólido amarillo.
Ejemplo 127 Ester 4 , 4 , 4 - trifluoro-butílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico y Ejemplo 128 Ester 4 , 4 , 4-trifluoro-butílico de ácido [ (3R,4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2, los compuestos del título éster 4 , 4 , 4 - t r i f luoro -but í 1 i co de ácido rae - [ ( 3 R , S ) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' - ciano- 3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H-[l,2']bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se prepararon a partir de rac-4 - [ (3R, 4S) -3 -(4-cloro-fenil) - 4 -met i 1 amino -pi rrol idin - 1 - carboni 1 ] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo en lugar de rae- { 4 - [ ( 3 S , 4R) - 3 - ( 3 , 4 -di c loro - feni 1 ) - 4 -met i lamino -pi rrol idin- 1 - carboni 1 ] -piperidin- 1- il } - ( 1 -met i 1 - c ic loprop i 1 ) -metanona usando 4 , 4 , 4 - t ri f luoro - 1 -butanol en lugar de 2-ciclopropi letanol y se obtuvieron como un sólido amarillo. MS m/e : 578.4 [M+H] + . Se sometieron a cromatografía encolumna en fase quiral para producir éster 4 , 4 , 4 - trif luoro-but í lico de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (MS (m/e) : 577.2 [M]+) como una espuma amarilla y éster 4 , 4 , 4 - 1ri f luoro -but í 1 i co de ácido [ (3R, 4S) -4 - (4-cloro-fenil ) -1- ( 5 ' - ciano-3 , 4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-4- carboni 1 ) -pirrolidin-3 -il] -met i 1 - carbámi co (MS (m/e) : 577.2 [M]+) como una espuma amarilla.
Ejemplo 129 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 - fluoro- fenil) 1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico a) rae-, (3S, 4R) - l-Bencil-3 - (4-fluoro-fenil) -4 -nitro-pirrolidina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa a) , el compuesto del título rae- (3S, 4R) -l-bencil-3- (4-fluoro-fenil) -4 -nitro-pirrolidina se preparó a partir de l-fluoro-4- ( (E) -2-nitro-vinil) -benceno en lugar de 1 , 2 -dicloro-4 - ( (E) -2 -nitro-vinil ) -benceno y se obtuvo como un aceite amarillo claro. MS m/e : 301.2 [M+H] + . b) rae- (3R, 4S) -l-Bencil-4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -ilamina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa b) , el compuesto del título rae- (3R,4S) -l-bencil-4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -ilamina se preparó a partir de rae- (3S, 4R) -l-bencil-3- (4-fluoro-fenil) -4 -nitro-pirrolidina en lugar de rae- (3R, 4S) -1-bencil-3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-nitro-pirrolidina y se obtuvo como un aceite café oscuro. MS m/e: 271.3 [M+H]+. c) rae- [ (3R, 4S) -l-Bencil-4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -meitl-amina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa c) , el compuesto del título rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina se preparó a partir de rae- (3R, 4S) -l-bencil-4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin- 3 - ilamina en lugar de rae- ( 3S , 4R) - 1 -bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - ilamina y se obtuvo como un aceite café claro. MS m/e: 285.2 [M+H] + . d) Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -1-bencil-4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa b) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina en lugar de rae- { (4- [ (3S, 4R) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il } - (1-metil-ciclopropil) -metanona y se obtuvo como un aceite amarillo. MS m/e: 423.2 [M+H]+. e) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para síntesis del ejemplo 1 (etapa e) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4-(4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -l-bencil-4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y se obtuvo como un aceite café oscuro que se usó sin purificación adicional . f) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- ( (3R, 4S) -4- (4 -fluoro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa f) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-fluoro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R,4S) -4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rac- [ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y se obtuvo como un semi-sólido café claro. MS m/e: 526.4 [M+H]+. g) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , R) -4 - (4 -fluoro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, S) -4- (4- fluoro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil -carbámico se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-fluoro-fenil) -1- [1-(l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico ( S (m/e) : 526.4 [M+H]+) como una espuma blanca.
Ejemplo 130 Ester 4 - fluoro- fenxlico de ácido { (3R, 4S) -4- (4-fluoro-fenil) - 1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico Éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-fluoro- fenil ) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico se sometió a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3R, 4S) -4- (4-fluoro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico (MS (m/e) : 526.4 [M+H]+) como un sólido ceroso incoloro.
Ejemplo 131 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5' -ciano- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -4- (4- fluoro- fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico y Ejemplo 132 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3R, 4S) -1- (5 ' -ciano- 3,4,5, 6-te rahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -4- (4- fluoro- fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (5 ' -ciano-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2] bipiridinil-4 -carbonil ) -4- (4- fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (4- fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico usando ácido 5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4- carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropan-l- carboxílico y se obtuvo como un semisólido café. MS m/e: 562.1 [M]+. El racemato se sometió después a cromatografía en columna en fase quiral para producir éster 4-fluoro-fenílico de ácido [(3S,4R) -1- (5' -ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-4- carbonil) -4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (MS (m/e) : 546.3 [M+H] +) como un sólido ceroso amarillo y éster 4-fluoro- fenílico - [(3R,4S) -1- (5' -ciano-3,4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil- 4-carbcnil) -4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (MS (m/e) : 546.3 [M+H]+) como un sólido ceroso amarillo.
Ejemplo 133 Éster ter-butílico de ácido 4- { (3R, 4S) -3 - (4 -cloro- fenil) -4 - [ (4-fluoro-fenoxicarbonil) -metil-amino] -pirrolidin- 1- carbonil] -piperidin- 1-carboxílico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster fcer-butílico de ácido 4- { (3R, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-[ (4-fluoro-fenoxicarbonil) -metil-amino] -pirrolidin-1-carbonil } -piperidin-l-carboxílico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico en lugar de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico usando éster mono- ter-butílico de ácido piperidind-1 , 4 -dicarboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropan-l-carboxílico como una goma café claro. MS m/e: 560.3 [M] + .
Ejemplo 134 Éster 4-fluoro- fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- [1- (5 -metil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin- 3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido 4 - { (3R, 4S) -3 - (4 -cloro- fenil ) -4 - [ (4-fluoro-fenoxicarbonil) -metil-amino] -pirrolidin-1- carbonil } -piperidin-l-carboxílico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico usando ácido 1- (5-metil- [ (1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -piperidin-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropan-l-carboxílico y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 542.3 [M] + .
Ejemplo 135 Éster 4-fluoro- fenílico de ácido [ (3S, R) -4- (4 -cloro- fenil) - 1- (piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa a) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido 4- { (3R, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -4- [ (4-fluoro-fenoxicarbonil) -metil -amino] -pirrolidin-l-carbonil} -piperidin-l-carboxílico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- { (3r, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4- carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico y se obtuvo como una espuma café clara. MS m/e : 460.4 [M+H] + .
Ejemplo 136 Ester etílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' - ciano-3 , 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4 -carbonil) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico a) 4 - [(3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -5 ' -carbonitrilo A una solución de éster ter-butílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil ) - irrolidin-3 -il] -metil-carbámico (3.20 g, 6.12 mmoles) en acetonitrilo (30 mL) se le añadió a temperatura ambiente ácido trifluoroacético (4.7 mL, 61.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a esta temperatura. Después de la concentración, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con carbonato de sodio acuoso (20%) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando el compuesto del título (1.90 g, 73%) como una espuma amarillo claro. MS m/e: 424.2 [M+H] + . b) Ester etílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico A una solución de 4- [ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo (30 mg, 0.07 mmoles) en diclorometano (1 mL) se le añadió trietilamina (13 uL, 0.09 mmoles) y cloroformiato de etilo (9 uL, 0.09 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la concentración se purificó mediante cromatografía dando el compuesto del título (20 mg, 57%) como una espuma incolora. MS m/e: 496.4 [M]+.
Ejemplo 137 Ester isopropílico de ácido [ (3S , 4R) - - (4 -cloro- fenil) - 1- (5 ' - ciano-3 , 4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) - pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 136, el compuesto del título éster isopropílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil ) -1- (5' -ciano-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de 4-[ (3R,4S) -3- (4 -cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -carbonitrilo usando cloroformiato de isopropilo en lugar de cloroformiato de etilo y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e : 510.4 [M] +.
Ejemplo 138 Éster propílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) -1- (5 ' - ciano-3 ,4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para 1 síntesis del ejemplo 136, el compuesto del título éste propílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico se preparó a partir de 4 [ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l- carbonil] -3,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiridinil-5 ' - carbonitrilo usando cloroformiato de propilo en lugar de cloroformiato de etilo y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 510.4 [M]+.
Ejemplo 139 Ester isobutílico de ácido [ (3S, R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' - ciano-3 ,4,5,6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) - pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 136, el compuesto del título éster isobutílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de 4- [ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l- carbonil] -3,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-5 ' - carbonitrilo usando cloroformiato de isobutilo en lugar de cloroformiato de etilo y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 524.5 [M]+.
Ejemplo 140 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) - 1- [1- (6-ciano-piridazin-3-il) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico A una solución de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil ) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (186 mg, 0.40 mmoles) en DMF (2 mL) se le añadieron 6-cloro-3 -piridacincarbonitrilo (67 mg, 0.48 mmoles) y N, N-diisopropil etil amina (208, 1.21 mmoles) . La solución café oscuro resultante se agitó durante 3 horas a 80°C. Después de enfriar a la temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 mL) y se lavó con carbonato de sodio acuoso (1M, 15 mL) , agua (15 mL) y salmuera (15 mL) . Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (15 mL) y las capas orgánicas combinadas se dejaron sobre sulfato de sodio. La concentración y purificación mediante cromatografía (Si02, heptano : acetato de etilo = 50:50 a 0:100) dio el compuesto del título (167 mg, 73%) como una espuma blanca. MS m/e: 563.3 [M]+.
Ejemplo 141 Éster isobutílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico a) Éster ter-butílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido { (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido [(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico usando ácido 1-metilciclopropan-l-carboxílico y se obtuvo como una espuma blanquecina. MSm/e: 504.2 [M]+. b) [ (3R, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-il] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-il] -metanona En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 2 (etapa a) , el compuesto del título [ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - [1-(1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-il] -metanona se preparó a partir de éster ter-butílico de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico y se obtuvo como una espuma amarillo claro. MS m/e : 403.9 [M]+. c) Éster isobutílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 136, el compuesto del título éster isobutílico de ácido { (3S, R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico se preparó a partir de [ (3R, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-il] -metanona en lugar de 4- [ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4, 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -carbonitrilo usando cloroformiato de isobutilo en lugar de cloroformiato de etilo y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 504.2 [M]+.
Ejemplo 142 Ester propílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) -1- [1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin- 3 -il}-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 136, el compuesto del título éster propílico de ácido { ( 3 S , R) - 4 - ( 4 - c 1 oro - feni 1 ) -1- [1- ( 1 -met i 1 - ciclopropancarboni 1 ) -piperidin- 4 -carboni 1 ] - pi rrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico se preparó a partir de [ ( 3R , 4S ) - 3 - ( 4 - c loro - feni 1 ) - 4 -met i lamino -pirrolidin-l-il] - [1- (1-metil-ci c lopropancarboni 1 ) -piperidin- 4 - i 1 ] -metanona en lugar de 4 - [ ( 3 R , 4 S ) - 3 - ( 4 -cloro-fenil) - 4 -met i lamino - p i rrol idin - 1 - carboni 1 ] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H - [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo usando cloroformiato de propilo en lugar de cloroformiato de etilo y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 490.4 [M]+.
Ejemplo 143 Ester ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster ciclohexílico de ácido [ ( 3 S , 4 R ) - 4 - ( 4 - c 1 oro -fenil) -1- (5' - c iano- 3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H-[1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbóni 1 ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de 4 - [ ( 3 R , 4 S ) - 3 - ( 4 -cloro-fenil) - 4 -metí lamino -pi rrol idin- 1 - carboni 1 ] -3,4,5, 6 - tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo en lugar de rae- { 4 - [ ( 3S , 4R) - 3 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin- 1-carbonil] -piperidin- 1- il } - ( 1 -met i 1 - c iclopropi 1 ) -metanona usando ciclohexanol en lugar de 2 - c i c loprop i let anol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 550.4 [M] + .
Ejemplo 144 Ester 3 , 3 , 3-trifluoro-propílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y Ejemplo 145 Ester 3 , 3 , 3 -trifluoro-propílico de ácido [ (3R, 4S) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, los compuestos del título éster 3 , 3 , 3-trifluoro-propílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (4-cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se prepararon a partir de rac-4- [ (3R, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo en lugar de rac-{ (4- [ (3S,4R) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona usando 3,3,3-trifluoro-1-propanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvieron como un aceite incoloro. MS m/e: 563.2 [M] +. Se sometió a cromatografí en columna en fase quiral para producir áster 3,3,3-trifluoro-propílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (MS (m/e): 563.2 [M] +) como un sólido amarillo y éster 3, 3, 3-trifluoro-propílico de ácido [ (3R,4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (MS (m/e): 563.2 [M]+) como una espuma amarilla.
Ejemplo 146 Éster 4- fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (2 , 2 -dimetil- tetrahidro-piran- -carbonil) -pirrolidin-3 -il] - metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro-fenil) -1- (2 , 2-dimetil-tetrahidro-piran-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico en lugar de éster 4 -fluoro-fenílico de ácido [(3S,4R)-4-(3, 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico usando ácido 2 , 2-dimetil-tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropan-l-carboxílico como una espuma blanquecina. MS m/e: 489.3 [M+H] +.
Ejemplo 147 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- (tetrahidro-piran-3-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (tetrahidro-piran-3 -carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4 -fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil- carbámico en lugar de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- carbámico usando ácido rac-tetrahidro-piran-3 -carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropan-l-carboxílico y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 461.2 [M+H]+.
Ejemplo 148 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- ( tetrahidro- furan-3 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil- En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4 - cloro-fenil) -1- ( tetrahidro- furan- 3 - carboni 1 ) -pirrolidin- 3 - il ] -meti 1 - carbámico se preparó a partir de éster 4- fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - ( 4 - cloro- fenil ) - pirrol idin- 3 - il ] -met il - carbámico en lugar de éter 4- fluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) - pirrol idin- 3 - i 1 ] -meti 1 - carbámico usando ácido rac- tetrahidro- 3 - furoico en lugar de ácido 1- metilciclopropan- 1-carboxílico y se obtuvo como un aceite café claro. MS m/e: 447.2 [M+H] + .
Ejemplo 149 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- (3-metoxi-ciclobutancarbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [(3S,4R)-4- ( 4 - c loro - f eni 1 ) -1- (3-metoxi-ciclobutancarbonil) -pi rol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico se preparó a partir de éster 4 - f luoro - fení 1 ico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - ( 4 -cloro - feni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico en lugar de éster 4 - f luoro-fení lico de ácido [(3S,4R)-4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico usando ácido 3-metoxiciclobutancarboxílico en lugar de ácido 1 -met i 1 c i c lopropan - 1 - carboxí 1 i co y se obtuvo como un aceite café claro. MS m/e: 461.2 [M+H]+.
Ejemplo 150 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- (l-ciclopropil-piperidiii-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] - metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil) -1- ( 1 - c i c lopropi 1 -p iperidin - 4 -carboni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met il - carbámico se preparó a partir de éster 4 - f luoro - fení1 i co de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [ ( 3 S , R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico usando ácido 1 - c iclopropi 1 -piperidin-4-carboxílico en lugar de ácido 1-met i le iclopropan- 1 - carboxí 1 ico y se obtuvo como una espuma blanca. MS m/e: 500.3 [M] + .
Ejemplo 151 Ester ter-butflico de ácido 3 - { (3R, 4S) - 3 - (4 -cloro- fenil) -4 - [ (4-fluoro-fenoxicarbonil) -metil-amino] -pirrolidin-1- carbonil)-pirrolidin-l-carboxílico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster ter-butílico de ácido 3- { (3R, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -4- [ (4-fluoro-fenoxicarbonil) -metil-amino] -pirrolidin-1- carbonil } -pirrol idin- 1 - carboxílico se preparó a partir de éster 4 - fluoro- fení1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico en lugar de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [(3S,4R)-4-(3 , 4 -dicloro- fenil) -pirrol idin- 3 - il] -metil-carbámico usando éster 1- er-butílico de ácido rac-pirrolidin- 1 , 3 -dicarboxílico en lugar ácido 1-meti lciclopropan- 1 -carboxílico y se obtuvo como un aceite amarillo claro. MS m/e: 546.2 [M] + .
Ejemplo 152 Ester ciclohexílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster ciclohexílico de ácido { ( 3 S , 4R ) - 4 - ( 4 - c loro -fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4-carbonil] - i rrol idin - 3 - i 1 } -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de [ ( 3R, 4 S ) - 3 - ( - cloro- f enil ) - 4 -met i lamino -p i rrol idin - 1 - i 1 ] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - p ipe idin- - i 1 ] -metanona en lugar de rae- {( 4 -[( 3 S , 4R )- 3 -( 3 , - di c 1 oro- feni 1 )- 4 -met ilamino-pirrolidin- 1-carbonil] -piperidin- 1 - i 1 } - (1-met i 1 - c i clopropi 1 ) -metanona usando ciclohexanol en lugar de 2 -ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e : 530.2 [M]+.
Ejemplo 153 Ester 1-ciclopropil-etílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4¦ carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 1 - c i c lopropi 1 - et í 1 ico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 -cloro-fenil) -1- (5' - ciano -3 ,4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] ipiridinil-4 - carbóni 1 ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de 4 - [ ( 3 R , 4 S ) - 3 - ( 4 -cloro-fenil) - 4 -met i lamino - i rrol idin - 1 - carboni 1 ] -3,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo en lugar de rae- { 4 [ ( 3S , 4R) -3 - ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -4 -meti lamino-pirrol idin- 1-carbonil] -piperidin-l-il}- (1- me t i 1 - c i c lo o i 1) -metanona usando 1 - c i c lopropi letanol en lugar de 2 - c i c lopropi letanol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 536.3 [ ]+.
Ejemplo 154 Ester 1-ciclopropil-etílico de ácido { (3S, 4R) -4 -cloro- fenil) - 1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 1-ciclopropil-etílico de ácido { ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 -cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -met i 1 -carbámico se preparó a partir de [ ( 3 R , 4 S ) - 3 - ( 4 - cloro -fenil) - 4 -met i 1 amino -p i rrol idin- 1 - i 1 ] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - piper idin - 4 - i 1 ] -metanona en lugar de rae- { 4 -[( 3S , 4R) - 3 -( 3 , 4 - di cloro- fenil )- 4 -met i lamino - i rrol idin- 1 - carboni 1 ] -piperidin- 1 - il } - (1-me i 1 - c iclopropi 1 ) -metanona usando 1-ciclopropiletanol en lugar de 2 - c i c loprop i letanol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 516.5 [M]+.
Ejemplo 155 Ester oxetan-3-ílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster oxetan- 3 - í lico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 - cloro -fenil) -1- (5' -ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1, 2 ' ] bipiridinil-4-ca bonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de 4 - [ ( 3R, 4S) -3 - (4 -cloro-fenil) - 4 -met i lamino - i rrol idin- 1 - carboni 1 ] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrolo en lugar de rae- { 4 - [ ( 3 S , 4R) - 3 - ( 3 , 4 -di c 1 oro - feni 1 ) - 4 -met i lamino - pi rrol idin - 1 - carboni 1 ] -piperidin- 1- il } - ( 1 -met i 1 - c i c loprop i 1 ) -metanona usando oxtena-3-ol en lugar de 2 - c i c loprop i 1 etanol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 524.4 [M] + .
Ejemplo 156 Ester tetrahidro-piran-4-ílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4- (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster tet rahidro -p i ran- 4 - í 1 i co de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-l-(5' -ciano-3 ,4,5, 6 - tet rahidro - 2H- [1, 2' ]bipiridinil-4-ca bonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de 4 - [ ( 3 R , 4 S ) - 3 - ( 4 -cloro-fenil) - 4 -met i lamino - i rrol idin- 1 - carboni 1 ] -3,4,5, 6 -tetrahidro- 2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo en lugar de rae- { 4 - [ ( 3 S , 4R ) - 3 - ( 3 , 4 -dicloro - feni 1 ) - 1 -meti 1 amino - pi rrol idin- 1 - carboni 1 ] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopro il) -metanona usando tet rahi dropi ran- 4 - ol en lugar de 2 - c i c lopropi 1 etanol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 552.4 [M]+.
Ejemplo 157 Ester sec-butílico de ácido [ (3S , 4R) -4- (4 -cloro- fenil) - 1- ( 5 ' - ciano-3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4 -carbonil) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster sec-butílico de ácido [ ( 3 S , 4R ) - 4 - ( 4 - c loro -fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbóni 1 ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de 4 - [ ( 3 R , 4 S ) - 3 - ( 4 -cloro-fenil) - 4 -met i lamino - pi rrol idin- 1 - carboni 1 ] -3,4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1,2'] bipi idini 1 - 5 ' -carbonitrilo en lugar de rae- { 4 - [ ( 3 S , 4R) - 3 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) - 4 -met i lamino - pi rrol idin- 1 - carboni 1 ] -piperidin-l-il}- (1 -met i 1 - c i c lopropi 1) -metanona usando 2-butanol en lugar de 2 - c i c lopropi 1 etanol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 524.4 [M]+.
Ejemplo 158 Ester 2, 2 , 2-trifluoro-etílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el · compuesto del título éster 2 , 2 , 2-trif luoro-etílico de ácido [ ( 3 S , 4 R ) -4- ( 4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-4-carbonil) -pir olidin-3-il] -met il -carbámico se preparó a partir de 4 - [ ( 3R , 4 S ) - 3 - ( 4 -cloro-fenil) - 4 -me t i lamino - pi rrol idin - 1 - carboni 1 ] -3,4,5, 6 - tetrahidro- 2H - [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo en lugar de rae- { 4 - [ ( 3 S , 4 r ) - 3 - ( 3 , 4 -di c loro - f eni 1 ) - 4 -me t i 1 amino - pi r rol i din - 1 - carboni 1 ] -piperidin- 1- il } - ( 1 - me t i 1 - c i c loprop i 1 ) -metanona usando 2 , 2 , 2 -trifluoroetanol en lugar de 2 - ci c lopropi le t anol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 550.4 [M]+.
Ejemplo 159 Ester 4 - trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5' - ciano-3f 4,5,6- tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4-carbonil) -4 - (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico a) Ester etílico de ácido (3 , 4 -dicloro- fenil ) -propiónico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 89 (etapa a) , el compuesto del título éster etílico de ácido (3 , 4-dicloro-fenil) -propiónico se preparó a partir de 3 , 4-dicloroyodobenceno en lugar de 1-cloro-4 -yodobenceno y se obtuvo como un sólido café. MS m/e : 244.0 [M+H] + . b) Ácido l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -2,5-dihidro-lH-pirrol-3 -carboxílico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 89 (etapa b) , el compuesto del título ácido l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-carboxílico se preparó a partir de éster etílico de ácido (3, 4-dicloro-fenil) -propiónico en lugar de éster etílico de ácido (4 -cloro-fenil) -propiónico y se obtuvo como un sólido blanquecino. MS m/e: 347.9 [M-H] " . c) Ácido (3R, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxílico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 89 (etapa c) , el compuesto del título ácido (3R,4R) -l-bencil-4- ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-carboxílico se preparó a partir de ácido l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -2 , 5-dihidro-lH-pirrol-3-carboxílico en lugar de ácido l-bencil-4- (4 -cloro-fenil) -2, 5-dihidro-lH-pirrol-3-carboxílico y se obtuvo como cristales grises claro (e.e. >99.9% R, R (HPLC quiral) ) . MS m/e: 350.2 [M]+. d) Ester metílico de ácido (3R, 4R) - l-bencil-4 - (3 , 4 -dicloro-fenil ) -pirro!idin-3 -carbox lico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 89 (etapa d) , el compuesto del título éster metílico de ácido (3r, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-carboxílico se preparó a partir de ácido (3R, 4R) -l-bencil-4- (3 , -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-carboxílico en lugar de ácido (3R, 4R) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxílico y se obtuvo como un aceite café. MS m/e: 366.2 [M+H]+. e) Éster metílico de ácido ( 3S, 4R) - l-bencil-4 -( 3 , 4 -dicloro-fenil ) -pirrolidin-3 -carboxílico En analogía al procedimiento descrito para síntesis del ejemplo 89 (etapa e) , el compuesto del título éster metílico de ácido (3S , 4R) -1-bencil -4 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxílico se preparó a partir de éster metílico de ácido (3R, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-carboxílico en lugar de éster metílico de ácido (3r,4R) -l-bencil-4- (4 -cloro-fenil) -pirrolidin-3-carboxílico y se obtuvo como un aceite amarillo claro. MS m/e: 366.2 [M+H] + . f) Amida de ácido (3S, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-carboxílico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 89 (etapa f) , el compuesto del título amida de ácido (3S, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxílico se preparó a partir de éster metílico de ácido (3S, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-carboxílico en lugar de éster metílico de ácido (3S,4R) -l-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxílico y se obtuvo como un sólido blanco. MS m/e: 351.3 [M+H] + . g) Éster metílico de ácido [ (3S, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 89 (etapa g) , el compuesto del título éster metílico de ácido [ (3S , 4R) -l-bencil-4 -( 3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -carbámico se preparó a partir de amida de ácido (3S, 4R) -l-bencil-4- (3 , -dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxílico en lugar de amida de ácido (3S,4R)-l-bencil-4- ( -cloro- fenil ) -pirrolidin-3 -carboxílico y se obtuvo como un sólido blanco. MS m/e: 381.3 [M+H]+. h) (3S,4R) -l-Bencil-4- ( 3 , 4 -diclorofenil ) -N-metilpirrolidin-3 -amina En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 89 (etapa h) , el compuesto del título [ (3S,4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina se preparó a partir de éster metílico de ácido [ (3S,4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -carbámico en lugar de éster metílico de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -carbámico y se obtuvo como un líquido amarillo claro. MS m/e: 337.4 [M+H]+. i) Éster 4 -trifluorometil -ciclohexílico de ácido [ (3S,4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico se preparó a partir de [ (3S, 4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina en lugar de rae- {4- [ (3S, 4R) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il } - (1-metil-ciclopropil) -metanona usando 4- (trifluorometil) ciclohexanol {cis/trans, 1:3) en lugar de 2- ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma blanca. MS m/e: 529.2 [M] + . j) Ester 4 -trifluorometil-ciclohexílico de ácido [(3S,4R)-4-(3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 1 (etapa e) , el compuesto del título éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido [(3S,4R)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3S,4R) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico en lugar de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3Rf 4S) -l-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y se obtuvo como un aceite café claro. MS m/e: 439.1 [M] + . k) Éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3S,4R) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) ( el compuesto del título [ (3S,4R) -1- (5' -ciano-3 ,4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico usando ácido 5 ' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4-carboxílico en lugar de ácido l-metilciclopropan-l-carboxílico y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 652.3 [M] + .
Ejemplo 160 Éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (6-metil-piridazin-3-il) -piperidin- 4-carbonil] -pirrolidin- 3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (6-metil-piridazin-3-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico se preparó a partir de éster 4-trifluorometil . -ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico en lugar de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- carbámico usando ácido 1- (6-metil-piridazin-3-il) -piperidin-4 -carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropan-l-carboxílico y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 642.4 [M]+.
Ejemplo 161 Ester 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido [(3S,4R)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- ( tetrahidro-piran-4-carbonil) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - t ri f luorome t i 1 - c i c lohexí 1 i co de ácido [ ( 3S , 4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (tet ahidro-piran-4-carboni 1 ) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico se preparó a partir de éster 4 - 1 ri f luoromet i 1 - c i cl ohexí 1 i co de ácido [ ( 3S , R) -4 - ( 3 , 4 -dicloro- f enil ) -pirrolidin- 3 -il] -metil-carbámico en lugar de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pi rrol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico usando ácido t et rahidropi ran - 4 - i 1 - carboxí 1 i co en lugar de ácido 1-metilciclopropan- 1-carboxí lico y se obtuvo como una espuma blanquecina. MS m/e: 551.4 [M]+.
Ejemplo 162 Ester tetrahidro-piran-4-ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro- fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4- carbonil] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster tet rahidro -p i ran - 4 - í 1 i co de ácido {(3S,4R)-4- (4 -cloro-f enil ) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -pip'eridin-4- carbóni 1 ] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico se preparó a partir de [ ( 3R , 4 S ) - 3 - ( 4 - c1 oro -fenil) - 4 -met i 1 amino -pi rrol idin- 1 - i 1 ] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 - il ] -metanona en lugar de rae- { 4 - [ ( 3S , 4R) - 3 - ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -4 -met i lamino -pirrol idin- 1 - carbonil ] -piperidin- 1 - il } - (1-met i 1 - c iclopropi 1 ) -metanona usando tetrahidropiran-4 -ol en lugar de 2 - c i clopro i 1 etanol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 532.4 [M]+.
E emplo 163 Ester sec-butílico de ácido ( (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster sec-butílico de ácido { ( 3 S , 4 ) - 4 - ( 4 - cloro -fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 - carbonil ] -pirrolidin-3-il} -metil - carbámi co se preparó a partir de [ (3R,4S) -3-84-cloro-fenil) -4-met i lamino -p i rrol idin - 1 - i 1 ] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piper idin- 4 - i 1 ] -metanona en lugar de rae- { 4 -[( 3 S , 4R) - 3 -( 3 , 4 - dicloro- feni 1 )- 4 -met i lamino -pirro1 idin- 1-carbonil] -piperidin-l-il}- ( 1 -met i 1 - c i c 1 opropi 1 ) -metanona usando 2-butanol en lugar de 2 - ci c loprop i 1 et anol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 504.2 [M]+.
Ejemplo 164 Ester 2 , 2 , 2 - rifluoroetílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4- carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 2,2, 2-trif luoroetílico de ácido { ( 3 S , 4 R ) - 4 - ( 4 -cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -pipridin-4-ca bonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico se preparó a partir de [ ( 3 R , 4 S ) - 3 - ( 4 - cloro- f eni 1 ) - 4 -metilamino-pirrolidin-l-il] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -p ipe idin - - i 1 ] -metanona en lugar de rae- { 4 -[( 3 S , 4R) - 3 -( 3 , 4 - di c 1 oro - f eni 1 )- 4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -p iperidin - 1 - i 1 } - (1-me i 1 - c i clopropi 1 ) -me t anona usando 2,2,2-t ri f luoroe tanol en lugar de 2 - c i c lopropi le t anol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 530.1 [M] + .
Ejemplo 165 Ester 2 , 2 , 2 - trifluoro-l-metil-etílico de ácido { (3S, R) -4- (4- cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4- carbonil] -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 2 , 2 , 2 - t ri f luoro - 1 -me t i 1 - et í 1 i co de ácido { (3S,4R)-4- (4 - cloro- f enil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - iper idin- 4 - carboni 1 ] - i rrol i din - 3 - i 1 } -met i 11 - carbámi co se preparó a partir de [(3r,4S)-3-84-cloro-fenil)-4-metilamino-pirrol din- 1 - i 1 ] - [1- (1-me il-ciclopropancarbonil) -piper idin- 4 - i 1 ] -met anona en lugar de rae- { 4 -[( 3 S , 4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4 -me t i lamino - p i rrol idin- 1 -carbonil] -piperidin- 1 - il } - ( 1 -met i 1 - c i c lopropi 1 ) -metanona usando 1 , 1 , 1 -trif luoro- isopropanol en lugar de 2 - c i c lopropi le t anol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 544.2 [M]+.
Ejemplo 166 Ester 2 , 2 , 2 - trifluoro- 1-metil-etílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 - cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4,5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil- carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 2,2,2-trifluoro-l-metil-etílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , ,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de [ ( 3R, 4S) -3 - (4 -cloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-1-carbonil] -3,4, 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5 ' -carbonitrilo en lugar de rae- {4 -[ (3S , 4R) -3 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} -( 1-metil-ciclopropil) -metanona usando 1 , 1 , 1-trifluoro-isopropanol en lugar de 2 -ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 564.3 [M]+.
Ejemplo 167 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-clro- fenil) -1- [1- (4-metil-pirimidin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin- 3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - f luoro- f ení 1 ico de ácido {(3S,4R)-4-(4-clo o-fenil) -1- [1- (4-metil-pirimidin-2-il) -piperidin-4- carbó i 1 ] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 - c loro - feni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico en lugar de éster 4-f luoro- fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - ( 3 , -dicloro-feni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico usando ácido 1- ( 4 -met il -pirimidin- 2 - i 1 ) - iperidin - 4 - carboxí 1 ico en lugar de ácido 1 -met i 1 c i c lopropan- 1 - carboxí 1 i co y se obtuvo como una espuma amarilla. MS m/e: 552.4 [M]+.
Ejemplo 168 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- (pirrolidin-3 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico A una solución de éster ter-butílico de ácido 3-{ (3r,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4- [ (4-fluoro-fenoxi carbóni 1 ) -metil-amino] -pirrolidin-1- ca bóni 1 } -pirrol idin- 1 - carboxí 1 ico (1.17 g, 2.14 mmoles) en diclorometano (20 mL) se le añadió a temperatura ambiente ácido trifluoroacético (1.64 mL, 21.4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas . Se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio (1M, 50 mL) y la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (40 mL) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano (40 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La concentración dio el compuesto del título (760 mg , 79%) como un semisólido blanco. MS m/e: 446.1 [ +H]+.
Ejemplo 169 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido { (3S,4R) 4— (4 -cloro- fenil) -1- [1- (5-fluoro-pirimidin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] - pirrolidin-3-il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 44 (etapa c) , el compuesto del título éster 4 - f luoro- f ení 1 ico de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil) -1- [1- (5-fluo o-pirimidin-2-il) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -met i 1 -carbámico se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R9 - 4 - ( 4 - cloro- feni 1 ) -p i rrol idin- 3 - i 1 ] -meti 1 - carbámi co en lugar de éster 4-f luoro- fenílico de ácido [ ( 3 S , R ) - 4 - ( 3 , - di cloro -feni 1 ) - pi rrol i din- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co usando ácido 1- ( 5 - f luoro-pirimidin- 2 - il ) - piperidin- 4 - carboxí 1 i co en lugar de ácido 1 -meti le iclopropan- 1 - carboxí 1 ico y se obtuvo como una espuma amarilla. MS m/e: 556.2 [M]+.
Ejemplo 170 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) -1- (l-propionil-pirrolidin-3 -carbonil) -pirrolidin-3-il} -metil- carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 73, el compuesto del título éster 4 - f luoro- fenílico de ácido [ ( 3 S , 4 R) - 4 - ( 4 - el oro -fenil) -1- ( 1 -propioni 1 -pirrol idin- 3 - carboni 1 ) -pi rol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co se preparó a partir de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - ( 4 -cloro-fenil) -1- (p i rol idin- 3 - carboni 1 ) -pirrol idin- 3 -i 1 ] -met i 1 - carbámi co en lugar de éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [( 3R , 4S )- 4 -( 3 , 4 - dicloro- feni 1 ) -1- (piperidin-4 -carbonil) - i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico usando cloruro de propionilo y se obtuvo como un aceite amarillo claro. MS m/e: 502.2 [M+H] + .
Ejemplo 171 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclopropancarbonil-pirrolidin-3-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 73, el compuesto del título éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 - cloro -fenil) -1- ( 1 - c i clopropancarboni 1 -pirrol idin- 3 -carboni 1 ) -pi r ol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico se preparó a partir de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (pirrolidin-3-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico en lugar de éster 4-f luoro- fení 1 ico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- ( piperidin- 4 - carboni 1 ) -p i rrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico usando cloruro de ciclopropancarbonilo en lugar de cloruro de propionilo y se obtuvo como un aceite incoloro. MS m/e: 514.4 [M] + .
Ejemplo 172 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) - 1- [1- (2 -metoxi-acetil) -pirrolidin-3-carbonil] -pirrolidin-3- il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 73, el compuesto del título éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ ( 3 S , 4 R ) - 4 - ( 4 - cloro -fenil) -1- (1- (2 -metoxi -acetil) -pirrolidin-3 - carbóni 1 ) -p i rrol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico se preparó a partir de éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 -cloro-fenil) -1- (p irrol idin - 3 - carboni 1 ) -pirrolidin-3-i 1 ] - met i 1 - carbámi co en lugar de éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil ) - p i rrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico usando cloruro de metoxiacet i 1 o en lugar de cloruro de propionilo y se obtuvo como un aceite amarillo claro. MS m/e : 518.3 [M+H]+.
Ejemplo 173 Ester ciclobutílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5f -ciano-3 ,4, 5 , 6 - tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster ciclobutí lico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 - cloro -fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6 -tetrahidro-2H-[1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbóni 1 ) -pirrolidin-3-il] -met i 1 -carbámico se preparó a partir de 4 - [ ( 3 R , 4 S ) - 3 - ( 4 -cloro-fenil) - 4 -met i lamino - p i rrol idin - 1 - carboni 1 ] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo en lugar de rae- { 4 - [ ( 3 S , 4R) - 3 - ( 3 , 4 -di c 1 oro - feni 1 ) - 4 -met i lamino - pi rrol idin- 1 - carboni 1 ] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona usando ciclobutanol en lugar de 2 - ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 522.4 [M] + .
Ejemplo 174 Ester ciclobutílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [l- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster ciclobutílico de ácido { ( 3 S , 4 R ) - 4 - ( 4 - cloro -fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil - carbámico se preparó a partir de [ ( 3R , 4 S ) - 3 - ( 4 - c . oro - feni 1 ) - 4 -met i 1 amino -p i rrol idin-l-il] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 - i 1 ] -metanona en lugar de rae- { 4 - [ ( 3S , 4R) - 3 - ( 3 , 4 - di cloro - fenil ) - 4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il}- ( 1 -met i 1 - c iclopropi 1 ) -metanona usando ciclobutanol en lugar de 2 - ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 502.3 [M]+.
Ejemplo 175 Ester 2 , 2 , 3 , 3 -tetrafluorociclobutílico de ácido f(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 2 , 2 , 3 , 3 - tet afluoroc i c lobut í 1 i co de ácido { (3S.4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) - iperidin - 4 - carboni 1 ] -pirrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico se preparó a partir de [ (3R, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-p i rrol i din- 1 - i 1 ] - [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 - i 1 ] -metanona en lugar de rae- { 4 -[( 3S , 4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il}- (1-metil-ciclopropil) -metanona usando 2 , 2 , 3 , 3 - tetraf luorociclobutanol en lugar de 2 - ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma incolora. S m/e: 574.5 [M]+.
Ejemplo 176 Ester 2 , 2 , 3 , 3 -tetrafluorociclobutílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4,5, 6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título se preparó a partir de éster 2 , 2 , 3 , 3 -tetrafluorociclobutílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bi iridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il ] -metil -carbámico se preparó a partir de 4- [ (3R, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiridinil-5 ' -carbonitrilo en lugar de rae- {4- [ (3S, 4R) -3- (3, 4 -dicloro- fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona usando 2 , 2 , 3 , 3 -tetrafluorociclobutanol en lugar de 2 -ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 594.4 [M]+.
Ejemplo 177 Ester 3 , 3 , 3 - rifluoro-l-metil-propílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4,5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil - En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 3,3,3-trifluoro-l-metil-propílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3, 4 ,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico se preparó a partir de 4- [ (3R, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1 , 2 '] bipiridinil-5 ' -carbonitrilo en lugar de rac-{4-[ (3S,4R) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -piperidin-l-il} - (1-metil-ciclopropil) -metanona usando 4 , 4 , 4 -trifluorobutan-2 -ol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 578.4 [M] + .
Ejemplo 178 Ester 3, 3 , 3 - trifluoro-l-metil-propílico de ácido {(3S,4R)-4- (4 -cloro- fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4-carbonil] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 25, el compuesto del título éster 3 , 3 , 3 - t r i f luoro - 1 -me t i 1 - ro í 1 i co de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-f enil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) - iperidin - 4 - carboni 1 ] - i rol i din - 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico se preparó a partir de [ (3R, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -4 -met i lamino -pirrol idin- 1 - i 1 ] - [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 - i 1 ] -me tanona en lugar de rae- { 4 - [( 3S , 4R) -3- (3,4-dicloro-fenil) -4 -me t i lamino -pirrol idin- 1 -carbón il] -piperidin-l-il}- (1-me il-ciclo ro il) -metanona usando 4 , 4 , 4 - 1 ri f luorobut an- 2 - ol en lugar de 2 -ciclopropiletanol y se obtuvo como una espuma incolora. MS m/e: 558.4 [M]+.
Ejemplo 179 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido { (3S, 4R) -4 - (4-cloro- fenil) 1- [1- ( tetrahidro-piran-4-il) -pirrolidin-3-carbonil] - pirrolidin-3 -il}-metil-carbámico A una solución de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [ ( 3 S , 4R) -4 - (4-cloro -fenil) -1- (pirrolidin-3-carboni 1 ) - pi rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (408 mg , 0.92 inmoles) en THF (4 mL) se le añadió bajo una atmósfera de nitrógeno tetrahidro-4H-piran-4 -ona (25 mg, 0.25 mmoles) . Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente se añadió t riacetoxiborohidruro de sodio (252 mg , 1.19 mmoles) y se agitó continuamente durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio (10 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La concentración y purificación mediante cromatografía (Si02, acetato de et ilo : metanol = 100:0 a 80:20) dio el compuesto del título (115 mg , 24%) como un aceite amarillo claro. MS m/e: 530.3 [MP.
Ejemplo 180 Ester 4 - f luoro - fení li co de ácido [ ( 3 S , 4 R ) - 4 - ( 4 - c loro - fenil) -1- ( 5 ' -metansul fonil-3,4,5,6- t e t rahidro - 2H - [l,2']bipiridinil-4- carbón i 1 ) -pirrolidin-3-il] -me til - carbámico Una mezcla de 20 mg (0.043 mmoles) de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ác i do [ ( 3 S , 4 R) - 4 - ( 4 - c 1oro - feni 1 ) -1- ( p ipe ridin - 4 - carboni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico, 11.2 uL (0.065 mmoles) DI PEA y 12.8 mg (0.054 mmoles) de 2 - bromo - 5 - (met i 1 sul oni 1 ) pi ridina en 1 mL de DMF se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla se sometió a purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado a partir de acetonit ri lo , agua y NEt3 para producir después de la evaporación fracciones que contenían producto del compuesto del título como un aceite viscoso amarillo claro. MS m/e: 615.3 [M]+.
Ejemplo 181 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -trifluorometil- 3 , 4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil- 4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -metansulfonil - 3,4,5, 6 - tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico (ejemplo 180) el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro - fení1 i co de ácido [ (3S,4R) -4- (4-clro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil ) -p i rrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico y 2 -bromo- (trifluorometil ) iridina (disponible comercialmente ) como aceite viscoso amarillo. MS m/e: 605.4 [M]+.
Ejemplo 182 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5' -acetil- 3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4-carbonil) -4- (4- cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (5' -metansulfonil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H - [l,2']bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (ejemplo 180) el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil ) -p i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico y 2 -bromo- ( tri f luoromet i 1 ) pi ridina (disponible comercialmente) como un aceite viscoso amarillo. MS m/e: 579.4 [M]+.
Ejemplo 183 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro- fenil) 1- (l-pirimidin-2-il-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] meti1-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ (3S,4R) -4 - (4-cloro -f enil) -1- (5' -metansulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -met i 1 - carbámico (ejemplo 180) el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro-fenílico de ácido [ (3S, R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil ) - i rrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico y 2 -bromo-pirimidina (disponible comercialmente) como un aceite viscoso amarillo. MS m/e : 538.4 [M] + .
E emplo 184 Ester 4-fluoro-fenilico de ácido { (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) 1- [1- (5-cloro-pirimidin-2 -il) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - fluoro - fení 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (5' -metansulfonil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H - [1, 2 ' ]bipiridinil-4- carbóni 1 ) -p i rrol idin- 3 - i 1 ] -meti 1 - carbámi co (ejemplo 180) el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro- fení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- ( p ipe ridin - 4 - carboni 1 ) - p i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico y 3 , 6 - di c lorop i rimidina (disponible comercialmente ) como un aceite viscoso amarillo. MS m/e: 572.2 [M]+.
Ejemplo 185 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- (4' -ciano-3 , 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' 3 bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ ( 3S , R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (5' -metansulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H - [l,2']bipiridinil-4-carbonil) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 180) el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro - fení 1 ico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 - cloro- feni 1 ) -1- (piperidin-4 -carbonil ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico y 2 - c loro - 5 - c i ano -pi ridina (disponible comercialmente ) como aceite viscoso amarillo claro. S m/e : 562.4 [M] + .
Ejemplo 186 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- (3' -ciano-3>4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-f luoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -metansul foni 1 -3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4- carboni 1 ) -pi rrol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 180) el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro - fení 1 i co de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 - cloro - feni 1 ) -1- (piperidin-4 -carbonil ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico y 2 - c loroni cot inonit ri lo (disponible comercialmente ) como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e : 562.3 [M] + .
Ejemplo 187 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) -1- [1- (6-ciano-pirazin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin- 3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de e'ster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -metansul foni 1 -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-4-carbonil) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 180) el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro-fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 - c loro - feni 1 ) -1- (piperidin- 4 - carboni 1 ) -p irrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico y 6 - c iano - 2 - c loropirac ina (disponible comercialmente ) como aceite viscoso amarillo claro. S m/e : 563.3 [M] + .
Ejemplo 188 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) 1- (3 ' -cloro- 5' - trifluorometil-3 , 4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1,2*] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ (3S,4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (5' -metansulfonil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-4-carbonil) - pirrolidin-3 -il] - met i 1 - carbámi co (ejemplo 180) el compuesto del título se preparó a partir de éster 4- f luoro - fení1 ico de ácido [ ( 3 S , 4 R) - 4 - ( 4 - c 1 oro - feni 1 ) - 1- ( iperidin - 4 - carboni 1 ) - p i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil- carbámico y 2 , 3 - di c loro- 5 - ( t i f luoromet i 1 ) pi ridina (disponible comercialmente) como aceite viscoso amarillo. MS m/e : 639.3 [M]+.
Ejemplo 189 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) 1- (6' -ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-f luoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4-cloro-f enil) -1- (5' -metansulfonil-3,4,56-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico (ejemplo 180) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro - fení1 i co de ácido [ (3S, R) -4- (4-cloro-fenil) -1- ( p iperidin - 4 - carboni 1 ) - i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico y 2 - c loro - 6 - c ianopi r idina (disponible comercialmente ) como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e : 562.3 [M] + .
Ejemplo 190 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) 1- [1- (5-metoxi-pirimidin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] - pirrolidin-3-il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [ ( 3S , 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -metansulfonil-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiridinil-4 - carbóni 1 ) -pi rrol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (ejemplo 180) el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro - fení 1 i co de ácido [ ( 3 S , 4 R) - 4 - ( 4 - c loro - feni 1 ) -1- (piperidin-4 -carbonil ) -p i rrol i din - 3 - i 1 ] -metil-carbámico y 2 - cloro - 5 -metxi - i rimidina (disponible comercialmente ) como aceite viscoso café claro. MS m/e : 568.4 [M] + .
Ejemplo 191 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- (l-pirimidin-4-il-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] - metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- fenílico de ácido [ (3S,4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (5' -metansulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [l(2']bipiridinil-4-carbonil) - i rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (ejemplo 180) el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro - fení 1 ico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- ( p iperidin- 4 - carboni 1 ) - i rrol i din - 3 - i 1 ] -metil-carbámico y 2 - c loro -pi rimidina (disponible comercialmente) como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e : 538.4 [M] + .
E emplo 192 Ester 4-fluoro-fenilico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) - 1- [1- (5-ciano-pirimidin-2-il) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster - fluoro- fenilico de ácido [ (3S,4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (5' -metansul foni 1 -3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiridinil-4- carbóni 1 ) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (ejemplo 180) el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro- fení 1 ico de ácido [ ( 3 S , 4 R) - 4 - ( 4 - c 1 oro - feni 1 ) -1- (piperidin-4 -carbonil ) -p i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico y 2 - c loro i imidin- 5 - carbonit ri 1o (disponible comercialmente ) como sólido ceroso amarillo claro. MS m/e : 563.4 [M] + .
Ejemplo 193 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) -1- [1- (5-ciano-pirazin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin- 3 -il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - fluoro- fení 1 ico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (5' -metansulfonil-3,4,5/6-tetrahidro-2H-[l,2']bipiridinil-4-carbonil)-pi rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (ejemplo 180) el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro- fení 1 ico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- ( p iperidin - 4 - carboni 1 ) -pirrolidin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico y 5 -bromopi raz in- 2 - carboni t i lo (disponible comercialmente) como aceite viscoso amarillo claro. S m/e : 563.3 [M] + .
Ejemplo 194 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- (5' -metil-3 , 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico Una mezcla de 26.7 mg (0.085 mmoles) de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ ( 3 S , 4 ) - 4 - ( 4 - el oro -feni 1 ) - irro 1 i din- 3 - i 1 ] - met i 1 - carbámi co , 15 mg (0.068 mmoles) de ácido 1 - ( 5 -met i 1 - 2 - p i ridini 1 ) - 4 -piperidincarboxí lico (disponible comercialmente ) , 31 mg (0.082 mmoles) HATU y 70 uL (0.409 mmoles) de DI PEA en 2 mL de DMF se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con- un gradiente formado de acetoni t ri lo , agua y NEt3 para producir después de la evaporación de las fracciones que contenían producto el compuesto del título como un sólido blanquecino. MS m/e : 551.4 [M] + .
Ejemplo 195 Ester 4- fluoro- fenilico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) - 1- (5' -fluoro-3,4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico a) Ester etílico de ácido 5' -fluoro-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carboxílico Una mezcla de 3.4 g (20 mmoles) de 2 -bromo- 5-fluoropiridina, 4.61 g (29 mmoles) de isonipecotato de etilo y 3.79 g (29 mmoles) de DIPEA en 5 mL de NMP se calentó durante 15 minutos a 170°C y 60 minutos a 200°C. Después de enfriar a la temperatura ambiente se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y heptano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un gradiente formado a partir de heptano y acetato de etilo. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para producir 1.5 g (30%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro. MS m/e: 253.3 [M]+. b) Ácido 5' -fluoro-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carboxílico ~CKX Una mezcla de 4 g (16 mmoles) de éster etílico de ácido 5 ' - fluoro-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carboxílico y 0.832 g (20 mmoles) de LiOH¦ H20 en 50 mL de THF, 50 mL de agua y 5 mL de metanol se agitó durante 2 horas a 20°C. Se añadió ácido acético a pH 6 y agua y acetato de etilo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron y evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en sílice eluyendo con un gradiente formado de heptano y acetato de etilo. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para producir 3.1 g (87%) del compuesto del título como sólido blanquecino. MS m/e: 223.1 [M-H] . c) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -fluoro-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) - - (4 -cloro-fenil) -1- (5' -metil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico (ejemplo 194) el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido 5'-fluoro-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carboxílico como sólido blanquecino. MS m/e: 555.2 [M] + .
Ejemplo 196 Éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5' -carbamoil- 3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 · ] bipiridinil-4-carbonil) -4- (4- cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -meti-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico (ejemplo 194) el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 -fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido 5'-carbamoil-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil -4 -carboxílico como un aceite viscoso café claro. MS m/e: 580.4 [M] + .
Ejemplo 197 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido { (3S, 4R) -4 - (4-cloro- fenil) - 1- [1- (6-metoxi-iridazin-3 -il) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3-il}-metil-carbámico a) Ester etílico de ácido 1- (6-metoxi-piridazin-3-il) -piperidin-4 -carboxílico Una mezcla de 4.33 g (30 mmoles) de 3-cloro-6-metoxipiridacina , 5.66 g (36 mmoles) de isonipecotato de etilo, 3.46 g (36 mmoles) de ter-butilato de sodio, 0.56 g (0.9 mmoles) de BINAP y 0.55 g (0.5 mmoles) de Pd2dba3 en 60 mL de tolueno se calentó a 100°C durante 90 minutos. Después de enfriar a la temperatura ambiente se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron y evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con un gradiente formado a partir de heptano y acetato de etilo. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para producir 3.2 g (34%) del compuesto del título como sólido anaranjado. MS m/e:266.3 [M+H]+. b) Ácido 1- (6-metoxi-piridazin-3-il) -piperidin-4 -carboxílico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5' -fluoro-3, 4 , 5, 6 -tetrahidro-2H- [1 , 2 '] bipiridinil-4 -carboxílico, el compuesto del título se preparó a partir de éster etílico de ácido 1- (6-metoxi-piridazin-3 - il ) -piperidin-4 -carboxílico a través de la saponificación con LiOH H20. El compuesto del título se aisló como sólido anaranjado. MS m/e: 236.2 [M-H] - . c) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (6-metoxi-piridazin-3-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -metil-3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2']bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (ejemplo 194) el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido 1- (6-metoxi-piridazin-3-il) -piperidin-4-carboxílico como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e: 568.5 [M+H]+.
Ejemplo 198 Ester 4-fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- (6' -ciano-3,4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1,3'] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico a) Ester etílico de ácido 6 ' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,3'] bipiridinil-4-carboxílico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster etílico de ácido 1- (6-metoxi-piridazin-3-il) -piperidin-4-carboxílico, el compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-cianopiridina e isonipecotato de etilo como aceite viscoso amarillo. MS m/e: 260.3 [M+H]+. b) Ácido 6 ' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,3'] bipiridinil-4 -carboxílico -CXX En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5 ' - f luoro - 3 , 4 , 5 , 6 - t et rahidro - 2 H -[ 1 , 2 ' ] bipi ridini 1 - 4 - carboxí 1 ico , el compuesto del título se preparó a partir de éster etílico de ácido 6 ' - c i ano- 3 , , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1, 3 ' ] bipiridinil-4-carboxílico a través de saponificación con LiOH'H20. El compuesto del título se aisló como sólido amarillo. MS m/e : 230 [M-H] - . c) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) -1- (6 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,3'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro -fenil) -1- (5' -metil-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-4 -carbonil ) -pi rol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (ejemplo 194) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro- fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 - c loro - feni 1 ) - i rol i din - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co y ácido 6' -ciano-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H - [1, 3' ]bipiridinil-4 - carboxí 1 ico como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e: 562.3 [M+H] + .
Ejemplo 199 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- (5' -cloro-3,4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -l-(5'-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [ 1 , 2 ' ] ip i ridini 1 - 4 - carboni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 194) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro - fení1 ico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -pi rrol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co y ácido 5' -cloro-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4- carbo í 1 ico como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e: 571.3 [M+H] + .
Ejemplo 200 Ester fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro- fenil) -1- (5' - ciano-3 ,4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 -carbonil) - pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico Una mezcla de 25 mg (0.059 mmoles) de 4-[ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -carboni t i lo , 11.5 mg (0.074 mmoles) de cloroformiato de fenilo y 11.4 mg (0.088 moles) de DI PEA en 2 mL de DCM se agitó durante 15 minutos a 5°C y durante la noche a temperatura ambiente. El isoluto se añadió y la mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en columna en sílice eluyendo con un gradiente formado de DCM, metanol y NH3. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para producir 27 mg (84%) del compuesto del título como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e: 544.4 [M+H] + .
Ejemplo 201 Ester 4-metoxi- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- (5' -ciano-3 , 4,5, 6- tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 -cloro-fenil) -1- (5' - ci ano -3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-[1, 2 ' ]bipiridinil-4-c bonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico, el compuesto del título se preparó a partir de 4 - [ ( 3 R , 4 S ) - 3 - ( 4 - c loro - fenil ) - 4 -met i 1 amino -pirrolidin-1 - carbóni 1 ] -3,4,5, 6-tetra idro-2H-[1 , 2 ' ] bipiridinil-5 ' - carbonitrilo y cloroformiato de 4 -metoxi feni lo como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e: 574.5 [M+H]+.
Ejemplo 202 Ester p-tolílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) -1- (5' - ciano-3 , 4,5,6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) - pirrolidin-3-il] -metil -carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 -cloro-fenil) - 1 - (5' - ciano -3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-[1,2' ]bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico, el compuesto del título se preparó a partir de 4 - [ ( 3 R, 4 S ) - 3 - ( 4 - c loro - feni 1 ) - 4 -met i lamino -pirrolidin-l-carbonil] -3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-[1 , 2 ' ] bipi ridini 1 - 5 ' - carboni tri lo y cloroformiato de p-tolilo como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e : 558.4 [M+H]+.
E emplo 203 Ester 4 -cloro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 -cloro-fenil) -1- (5'-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[ , 2 ' ]bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -meti 1 -carbámico, el compuesto del título se preparó a partir de 4 - [ ( 3 R, 4 S ) - 3 - ( 4 - cloro - feni 1 ) - 4 -met i lamino -pirrolidin-l-carbonil] -3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-[ 1 , 2 ' ] b ipi ridini 1 - 5 ' - carboni tri lo y c loroformi ato de 4 - clorofenilo como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e: 578.4 [M+H]+.
E emplo 204 Ester ciclopentílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R ) - 4 - ( 4 -cloro-fenil) -1- (5' - ciano -3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbóni 1) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico, el compuesto del título se preparó a partir de 4 - [ ( 3 R , 4S ) - 3 - ( 4 - cloro - feni 1 ) - 4 - met i lamino -pirrolidin-l-carbonil] -3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-[ 1 , 2 ' ] bipi ridini 1 - 5 ' - carboni tri lo y cloroformiato de ciclopentilo como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 536.3 [M+H]+.
E emplo 205 Ester 2 , 2 -dimetil-propílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3-il] -ntetil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster fenílico de ácido [ ( 3 S , R) - 4 - ( 4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbóni 1 ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico, el compuesto del título se preparó a partir de 4 - [ ( 3R , 4 S ) - 3 - ( 4 - c loro - f eni 1 ) - 4 -me t i 1 amino -pirrolidin-1 - carbóni 1 ] -3,4,5 , 6-tetrahidro-2H-[ 1 , 2 ' ] bipiridini 1 - 5 ' - carboni tri lo y clorof ormiato de neopentilo como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 538.4 [M+H]+.
Ejemplo 206 Ester 2 -metoxi-etílico de ácido [ (3S , 4R) - 4 - (4 -cloro- fenil) - 1 - (5' -ciano-3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R ) - 4 - ( 4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbóni 1 ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico, el compuesto del título se preparó a partir de 4 - [ ( 3R , 4S ) - 3 - ( 4 - cloro - fenil ) - 4 -met i lamino -pirrolidin-l-carbonil] -3 , , 5 , 6-tetrahidro-2H-[ 1 , 2 ' ] bipi ridini 1 - 5 ' - carboni t i lo y éster 2-metoxiet 1 ico de ácido clorofórmico como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 526.4 [M+H]+.
Ejemplo 207 Ester 4- trifluorometil-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 - tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico Una solución de 243 mg (1.5 inmoles) de 4-hidroxibenzotri f luoruro en 3 mL de THF se trató con 1 mL (1.6 mmoles) de n-Buli (1.6M en hexano) a -70°C y se agitó durante 15 minutos . Lentamente se añadieron 156 mg (0.526 mmoles) de trifosgeno en 3 mL de THF, y se dejaron calentar a la temperatura ambiente. La mezcla se añadió a una solución de 60 mg (0.142 mmoles) de 4 - [ ( 3R , 4S ) - 3 - ( 4 - cloro - fenil ) - 4 -met i lamino -pirrolidin-l-carbonil] -3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiridinil-5 ' - carboni trilo y 22.8 mg (0.177 mmoles) de D I PEA en 2 mL de THF a 0°C y se agitó durante 15 minutos. Se añadió isoluto y la mezcla se evaporó hasta la sequedad y el residuo se sometió a cromatografía en columna en sílice eluyendo con un gradiente formado de DCM, metanol y NH3 , y posteriormente la purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para producir 30 mg (35%) del compuesto del título como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e: 612.3 [M+H]+.
E emplo 208 Ester 2 , 4 - di f luoro - f ení lico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 - cloro-fenil) -1- (5' -ciano -3 , , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbón i 1 ) -pirrolidin-3-il] -me ti 1 - En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - tri f luoromet i 1 - fení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4 - (4-cloro-fenil) - 1 - (5' -ciano- 3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-4- carbóni 1 ) -pirrolidin-3 -il] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir de 4- [ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4 -met i lamino -pi rrol idin- 1 -carbóni 1 ] - 3 , 4 , 5 , 6 - tet rahidro - 2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo y 2 , 4 - di f luorofenol como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e: 580.4 [M+H]+.
E emplo 209 Ester 3 , 4 -difluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6- tebrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - t r i f luorome t i 1 - f ení 1 i co de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-f enil) -1- (5' -ciano-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-4-carbonil) -pi rrol idin - 3 - i 1 ] -me t i 1 - carbámi co (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ ( 3R , 4 S ) -3- (4-cloro-f enil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo y 3 , 4 - di f luorof enol como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e: 580.3 [M+H]+.
Ejemplo 210 Ester 3, 5-difluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (6' -ciano-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H- [1,3' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - t i f luoromet i 1 - fení1 i co de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 - cloro- fenil ) -1 - (5 ' -ciano-3 , 4,5,6-tetrahidro -2H- [1, 2 ' ]bipiridinil-4-carbonil) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ ( 3R , 4 S ) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo y 3 , 5 - di f luorofenol como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 580.3 [M+H]+.
Ejemplo 211 Ester 2 , 3 -difluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - 1ri f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil ) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4- carboni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ ( 3R , 4 S ) -3- (4-cloro-fenil) -1 -met ilamino-pirrolidin-1-carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo y 2 , 4 - di f luorofenol como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 580.4 [M+H]+.
Ejemplo 212 Ester 2-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4 ) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- (5' -ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - 1 ri f luoromet i 1 - fení1 i co de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro -fenil ) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4- carbóni 1 ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ ( 3R , 4 S ) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil ] -3,4,5, 6 - 1et rahidro - 2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo y 2 - f luorofenol como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 562.3 [M+H] + .
Ejemplo 213 Ester 2 -cloro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - t i f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ]bipiridinil-4- carbóni 1 ) -pi rol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ (3R,4S) -3 - (4-cloro-fenil) -4 -met i 1amino -pi rol idin- 1 -carbonil] -3,4,5, 6 - tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo y 2-clorofenol como aceite viscoso incoloro. MS m/e : 578.3 [M+H]+.
Ejemplo 214 Ester 3 - fluoro-propílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) 1- (5' -ciano-3,4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - tri f luoromet i 1 - fení1 i co de ácido [ ( 3S , 4R) -4- (4-cloro -fenil) -1- (5' -ciano- 3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4 - carboni 1 ) -pi rrol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3 , 4 , 5 , 6-tetrahídro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo y 3 - f luoropropan- 1 - ol como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 528.3 [M+H]+.
Ejemplo 215 Ester ciclopropilmetílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6- tetrahidro-2H- [1,2*] bipiridinil-4¦ carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - 1 r i f luorome t i 1 - f ení 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-4-carbonil) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4- [ ( 3 R , 4 S ) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5, 6 - tet rahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo y ciclopropil -metanol como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e: 522.4 [M+H]+.
Ejemplo 216 Ester 3 -metoxi-propílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) 1- (5' -ciano-3,4, 5, 6 - tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - 1 ri f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [ (3S , R) -4 - (4 -cloro -fenil ) -1 - (5 ' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ]bipiridinil-4- carboni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4 -met i lamino -pirrolidin-1-carboni 1 ] - 3 , 4 , 5 , 6 - tet rahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo y 3 -metoxi -propan- 1 - ol como aceite viscoso amarillo incoloro. MS m/e : 540.4 [M+H]+.
Ejemplo 217 Ester 1-metil-ciclopropilmetílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 - cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3, 4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1,2* ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - 1 i f luoromet i 1 - f ení 1 ico de ácido [ ( 3S , 4R) -4- (4-cloro -fenil) -1 - ( 5 ' -ciano-3 ,4,5,6- tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-4 - carbóni 1 ) - pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4- [ (3r,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l- ca bonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' - carbonitrolo y ( 1 -met i 1 - c i c lopro i 1 ) -met anol como aceite viscoso amarillo incoloro. MS m/e: 536.4 [ +H] + .
Ejemplo 218 Ester 3-metil-oxetan-3-ilmetílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4- cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4,5, 6-tetrahdiro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil - En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - 1ri f luoromet i 1 - fení 1 ico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil ) -1- ( 5 ' -ciano-3 ,4,5,6- tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-4 -carbonil ) - p i rrol i din- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir de 4- [ ( 3R , 4 S ) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l- carbonil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-5' - carbonitrilo y ( 3 -met il -oxetan- 3 - il ) -metanol como aceite viscoso amarillo incoloro. MS m/e: 552.5 [M+H] + .
Ejemplo 219 Ester 2-ciclopropil-etílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6 - tetrahidro-2H- [1, 2 '] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - t ri f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [(3S<4R)-4-(4-cloro-fenil)-l-(5' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4- carboni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4 -met i lamino -pirrolidin-1-carbonil] -3,4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo y 2 - c ic lopro i 1 - etanol como aceite viscoso incoloro. MS m/e : 536.4 [M+H]+.
Ejemplo 220 Ester 4 -metil-ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 - tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-trifluorometil-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil ) -1 - (5 ' -ciano-3 , 4,5,6-tetrahidro- 2H- [1, 2' ]bipiridinil-4 -carbonil ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil]-3,4,5, 6 - 1etrahidro - 2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo y 4 -met i 1 c i clohexanol como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 564.5 [M+H]+.
Ejemplo 221 Ester 4 -metil-ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - 1ri f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4-cloro-f enil) - 1- (5 ' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carbonil) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ (3R, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5 , 6 -tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo y 4 -met i le iclohexanol como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 564.4 [M+H] + .
Ejemplo 222 Ester 2-metoxi-l-metil-etílico de ácido [ (3S, 4 ) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 - tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - 1 ri f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-4-carbonil) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ (3R,4S) -3 - (4-cloro-fenil) -4 -met i lamino - i rrol idin- 1 -ca bóni 1] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo y 1 -metoxi -propan- 2 - ol como aceite viscoso incoloro. MS m/e : 540.4 [M+H] + .
Ejemplo 223 Ester 2-fluoro-etílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - t ri f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ]bipiridinil-4- carboni 1 ) -pi rrol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4- [ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4 -met i lamino - pi rrol idin- 1 -carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo y 2 - f luoro-etanol como aceite viscoso amarillo. S m/e: 514.4 [M+H]+.
Ejemplo 224 Ester 4-metansulfonil-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2 '] bipiridinil-4¦ carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carb niico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - 1 ri f luoromet i 1 - fení1 i co de ácido [ ( 3S , R) -4 - (4 - cloro- f enil ) -1 - (5 ' -ciano-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4- carboni 1 ) - i rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ (3R,4S) -3- (4-cloro-f enil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo y 4 -metansul foni 1 - fenol como aceite viscoso amarillo. MS m/e: 622.4 [M+H]+.
Ejemplo 225 Ester 3 -ciano- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-trifluorometil-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ]bipiridinil-4- carbóni 1 ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir e 4-[ ( 3R , 4 S ) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo y 3 -hidroxi -benzonitrilo como aceite viscoso incoloro. MS m/e : 569.4 [M+H] + .
Ejemplo 226 Ester 1- (4-fluoro-fenil) -etílico de ácido [ (3Sf 4R) -4- (4 cloro- fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil - En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - t ri f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [ ( 3S , 4R) -4- (4-cloro -fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6- tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4 - carbóni 1 ) - pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir de 4- [ ( 3 R , S ) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l- ca boni 1] -3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' - carbonitrilo y 1 - ( 4 - f luoro - feni 1 ) - etanol como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 590.4 [M+H]+.
Ejemplo 227 Ester 2-fluoro-l-fluorometil-etílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4 - cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4,5,6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - t r i f luorome t i 1 - f ení 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro -fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4 - carbóni 1 ) - i rol idin - 3 - i 1 ] -me t i 1 - carbámi co (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ ( 3 R , 4 S ) -3- (4-cloro-fenil) -4 -me t i lamino -pirrolidin-1-carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo y 1 , 3 -dif luoro-propan- 2 -ol como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 546.3 [M+H]+.
Ejemplo 228 Ester 4 -ciano- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4, 5, 6 - tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-trif luorometil-fenílico de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-l-(5' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4 - carbóni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir e 4-[ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-raet i lamino -pirrolidin-1-carbonil] -3,4, 5,6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo y 4 -hidroxi -benzonitrilo como aceite viscoso incoloro. MS m/e : 569.4 [M+H] + .
Ejemplo 229 Ester o-tolílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) -1- (5' - ciano-3,4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 -carbonil) - pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - t ri f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro -fenil) -1- (5' -ciano- 3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4- ca bóni 1 ) -pi rrol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (ejemplo 207) , el compuesto se preparó a partir de 4 - [ ( 3R , 4 S ) - 3 - ( 4 -cloro-fenil) - 4 -met i lamino - pi rrol idin- 1 - carboni 1 ] -3,4,5,6 -tetrahidro-2H - [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo y 2 -met i 1 - fenol como aceite viscoso incoloro. MS m/e : 558.4 [M+H] + .
Ejemplo 230 Ester m-tolílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) -1- (5' - ciano-3 ,4,5, 6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) - pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - 1ri f luoromet i 1 - fení 1 ico de ácido [ (3S, 4R) -4- ( 4 -cloro -fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-4-carbonil) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo y 3 -met i 1 - fenol como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 558.4 [M+H] + .
Ejemplo 231 Ester tetrahidro-piran-4-ilmetílico de ácido [ (3S, 4 ) -4- (4- cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1,2*] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - 1 r i f luorome t i 1 - f ení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6- tetrahidro -2H- [l,2']bipiridinil-4 - carboni 1 ) - pirrol idin- 3 - i 1 ] -me t i 1 - carbámico (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4- [ ( 3R , 4 S ) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pi rolidin-l- carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' - carbonitrilo y ( t et rahidro -p i ran - - i 1 ) -me t anol como aceite viscoso incoloro. MS xa/e: 566.5 [M+ H] + .
Ejemplo 232 Ester tetrahidro-furan-2-ilmetílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4¦ cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4,5, 6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - t ri f luoromet i 1 - fení 1 ico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro -fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6- tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-4 - carbóni 1 ) - pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4- t ( 3R , 4 S ) -3- (4-cloro-fenil) -4 -met i 1 amino - pi rrol idin - 1 - ca bónil] -3,4,5 , 6 -tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' - carbonitrilo y ( tet rahidro - fura - 2 - i 1 ) -metanol como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 552.5 [M+H] + .
Ejemplo 233 Ester tetrahidro- furan-3 -ilmetílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4- cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3y 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2¿] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil- En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - 1 ri f luoromet i 1 - fení 1 ico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5,6- tetrahidro- 2H- [1,2'] b ipi ridini 1 - 4 - carboni 1 ) - pi rrol i din - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir de 4- [ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4 -met i 1 amino - i rrol idin- 1 - ca bonil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5'- carbonitrilo y (tetrahidro- furan- 3 - il ) -metanol como aceite viscoso incoloro. MS m/e : 552.5 [M+H] + .
Ejemplo 234 Ester 1 , 1-dimetil -propflico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4 , 5, 6- tetrahidro-2H- [1,2*] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - t i f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- ( 5 ' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahdro- 2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbóni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir de 4- [ ( 3R , 4 S ) -3- (4-cloro-fenil) -4 -met i 1 amino - i rrol idin- 1 -carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo y 2 - met i 1 - butan - 2 - ol como aceite viscoso incoloro. MS m/e:538.4 [M+H]+.
Ejemplo 235 Ester 2, 2, 2-trifluoro-1, 1-dimetil-etílico de ácido [(3S,4R) 4- (4 -cloro- fenil) -1- (5 ' -ciano-3, 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil- En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - 1 ri f luoromet i 1 - fení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6- tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carbonil) - i rrol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir de 4- [ ( 3R , S ) -3 - (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l- carbonil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-5' - carbonitrilo y 1 , 1 , 1 - tri f luoro - 2 -met i 1 -propan- 2 - ol como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 578.4 [M+H]+.
E emplo 236 Ester 1- (4-fluoro-fenil) -propílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 - cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3, 4,5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil - En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - t ri f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6- tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-4 -carbonil ) - pirrolidin-3 - il] -metil -carbámico (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4- [ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4 -met i lamino - pi rrol idin- 1 - carbonil] -3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ]bipiridinil-5' - carbonitrilo y 1 - ( 4 - f luoro - feni 1 ) -propan - 1 - ol como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e : 604.4 [M+H]+.
Ejemplo 237 Ester 4-ciano-2-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - t ri f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [ (3S , 4R) -4-(4-cloro-fenil) -1- ( 5 ' -ciano-3 , 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4- carbóni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ ( 3 R , 4 S ) -3 - (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo y 3 - f luoro - 4 - hi droxi -benzoni t ri lo como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 587.2 [M+H]+.
Ejemplo 238 Ester 4 -metoxi-ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-trifluorometil-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ]bipiridinil-4-carbonil) -pi rrol idin - 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ ( 3 R , 4 S ) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo y 4 -metoxi - ciclohexanol como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 580.4 [M+H] + .
Ejemplo 239 Ester ciclopropil- (4-fluoro-fenil) -metílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 - tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - 1ri f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [ ( 3S , 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6- tetrahidro-2H- [1, 2' ]bipiridinil-4 -carbonil ) - pi rrol idin - 3 - i 1 ] - met i 1 - carbámi co (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4- [ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) - 4 -met i 1 amino -pi rrol idin- 1 - carbónil] -3,4,5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' - carbonitrilo y ciclopropil- (4 - fluoro- fenil ) -metanol como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 616.4 [M+H] + .
Ejemplo 240 Ester 4-metil-l- trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 - tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil- En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster - t ri f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4-cloro-fenil ) -1- ( 5 ' -ciano-3 ,4,5,6- tetrahidro- 2H- [l,2']bipiridinil- 4 -carboni 1 ) - i rrol i din- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4- [ (3R,4S) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l- carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' - carbonitrilo y 4 -met i 1 - 1 - 1 ri f luoromet i 1 - c i c lohexanol como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e: 632.5 [M+H] + .
Ejemplo 241 Ester 1, 4 , dimetil -ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2 '] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - t ri f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil ) -1 - ( 5 ' -ciano-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4 - carboni 1 ) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ ( 3R , 4 S ) -3- ( -cloro-fenil) -4 -met i lamino -pirrolidin-1-carbonil] -3,4,5 , 6 -tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo y 1 , - dimet i 1 - c i c lohexanol como aceite viscoso amarillo claro. MS m/e: 578.4 [M+H]+.
Ejemplo 242 Ester 1, 4-dimetil-ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 - carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster - t i f luoromet i 1 - fení1 i co de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4- carbóni 1 ) -p i rrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ ( 3R , 4S ) -3- (4-cloro-fenil) -4 -met i lamino - pi rrol idin- 1 -carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' -carbonitrilo y 1 , 4 - dimet i 1 - c i c lohexanol como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 578.4 [M+H] + .
Ejemplo 243 Ester l-metil-ciclopentílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H- [1, 2* ] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - t r i f luorome t i 1 - f ení 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4 -carbonil ) -pi rrol idin - 3 - i 1 ] -me t i 1 - carbámi co (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4- [ ( 3 R , 4 S ) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-ca bonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-5' -carbonitrilo y 1 -me t i 1 - c i c lopent anol como aceite viscoso incoloro. MS m/e : 550.4 [M+H] + .
Ejemplo 244 Ester 5-cloro-piridin-2 -ílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 - tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4¦ carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - t ri f luoromet i 1 - fení1 i co de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 - cloro- fenil ) -1 - (5 ' -ciano-3 , 4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4 -carbonil ) - i rol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (ejemplo 207), el compuesto del título se preparó a partir de 4-[ ( 3R , 4 S ) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5, 6-tetrahidro-2H-[l,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo y 5 - c loro - i ridin- 2 - o1 como aceite viscoso incoloro. MS m/e: 579.3 [M+H] + .
Ejemplo 245 Ester 4 -ciano-3 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro- fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4- carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster - t i f luoromet i 1 - fení 1 i co de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil ) -1- ( 5 ' -ciano-3 , 4,5,6- tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4 -carbonil ) - pirrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 207) , el compuesto del título se preparó a partir de 4- [ ( 3R , 4 S ) -3- (4-cloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l- carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-5' - carbonitrilo y 2 - f luoro-4 -hidroxi -benzonitrilo como aceite viscoso incoloro. MS m/e : 587.2 [M+H]+.
Ejemplo 246 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1-acetil- piperidin-4 -carbonil) -4- (4 -cloro- fenil) -pirrolidin-3 -il] - metil-carbámico A una mezcla de 94mg (0.204 mmoles) de (3S,4R) -4 - (4-clorofenil) -1- (piperidin-4-carboni 1 ) i rrol idin- 3 - i 1 ) met i 1 ) carbamato de 4-fluorofenilo y 132 mg (1.02 mmoles) de DI PEA en 5 mL de DCM se le añadieron 24.1 mg (0.3 mmoles) de cloruro de acetilo y se agitó durante 5 horas. Se añadió metanol y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con NaHC03 saturado y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y concentraron al vacío. El residuo se sometió a purificación mediante cromatografía en columna en sílice eluyendo con un gradiente formado de DCM, metanol y NH3 acuoso. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para producir 53 mg (52%) del compuesto del título como espuma amarillo claro. MS m/e: 502.2 [M+H]+.
Ejemplo 247 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico Una mezcla de 27.6 mg (0.06 mmoles) de (3S,4R) -4- (4-clorofenil) -1- (piperidin-4-carbonil ) pirrolidin-3 - il (metil ) carbamato de 4-f luorofenilo , 0.52 niL (0.072 mmoles) de HATU (0.136 M en DMF) , 12 mg (0.072 mmoles) de ácido ciclobutancarboxí lico y 46.5 mg (0.36 mmoles) de DI PEA en 1.5 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se sometió a cromatografía HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado de acetonitri lo , agua y NEt3. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para producir 12.5 mg (39%) del compuesto del título como sólido blanquecino. MS m/e: 542.3 [M+H] + .
Ejemplo 248 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- [1- (3-metil-oxetan-3-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1-(l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de (3S, 4R) -4- (4-clorofenil) -1- (piperidin-4-carbonil)pirrolidin-3-il (metil) carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. MS m/e: 558.3 [ +H]+.
Ejemplo 249 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- [1- (3-fluoro-ciclobutancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1 - (1 - c i c 1obutancarboni 1 -piperidin- 4 - carboni 1 ) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de ( 3S , 4R) - 4 - ( 4 - c lorof enil ) - 1 -(piperidin-4-carbonil)pirrolidin-3-il) met i 1 ) carbamato de 4 - f luorofeni lo y ácido 3-f luoroc ic lobutancarboxí 1 i co . MS m/e: 560.2 [M+H] + .
Ejemplo 250 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (3 , 3 -difluoro-ciclobutancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1- c i c 1obutancarboni 1 -piperidin- 4 - carboni 1 ) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de ( 3S , 4R) -4 - (4 -clorofenil ) - 1 -(piperidin-4 - carboni 1 )pirrolidin-3-il)metil) carbamato de 4 - f luorofeni 1 o y ácido 3,3-dif luorociclobutancarboxí 1 ico . MSm/e : 578.3 [M+H] + .
Ejemplo 251 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- [1- (3 -metoxi-ciclobutancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4- cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) - pirrolidin-3-il] -metil -carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de (3S, 4R) -4 - ( -clorofenil ) - 1- (piperidin-4-carbonil) irrolidin-3 - il ) metil) carbamato de 4- fluorofenilo y ácido 3 -metoxiciclobutancarboxílico . MS m/e:572.2 [M+H]+.
Ejemplo 252 Éster 4-fluoro- enílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- [1- (1-trifluorometil-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de (3S,4R) -4- (4-clorofenil) -1-(piperidin-4-carbonil)pirrolidin-3-il)metil) carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 1- (trifluorometil) ciclobutancarboxílico . MS m/e: 572.2 [M+H] + .
Ejemplo 253 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) -1- [1- (2-ciano-acetil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) - metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro - f ení 1 ico de ácido [ ( 3S , 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1- c i c 1 obut ancarboni 1 -piper idin- 4 - carboni 1 ) -p i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de (3S, 4R) -4- (4-clorofenil) -1- (piperidin-4 -carbonil ) pirrolidin-3-il)metil) carbamato de 4 - f luorof enilo y ácido 2 - cianoacét ico . MS m/e: 572.2 [M+H]+.
Ejemplo 254 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- [1- (1-ciano-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de (3S, 4R) -4- (4-clorofenil) -1-(piperidin-4 -carbonil ) pirrolidin-3 - il ) metil) carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 1-cianociclopropancarboxílico . MS m/e: 553.3 [M+H]+.
Ejemplo 255 Éster 4 - fluoro- fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 -cloro- fenil) - 1- [1- (1- trifluorometil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [(3S,4R)-4 cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de (3S, 4R) -4- (4 -clorofenil ) -1- (piperidin-4-carbonil) irrolidin-3 - il ) metil) carbamato de 4- fluorofenilo y ácido 1- (trifluorometil) ciclopropancarboxílico. MS m/e: 596.3 [M+H] + .
Ejemplo 256 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- [1- (2 , 2 -difluoro-ciclopropancarbonil) -piperidin-4- carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [ ( 3 S , 4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (1- c ic lob tancarbóni 1 - piperidin-4-carbonil) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -metil- carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de (3S,4R) -4- (4 - clorofenil ) -1- (piperidin-4-carbonil)pirrolidin-3-il)metil) carbamato de 4 - f luorofeni lo y ácido 2,2- dif luorociclopropancarboxí lico . MS m/e: 564.3 [M+H]+.
Ejemplo 257 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- [1- ( tetrahidro-piran-4-carbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4 -cloro-fenil) -1- ( 1-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de (3S, 4R) -4- (4-clorofenil) -1- (piperidin-4 -carbonil) pirrolidin-3-il ) metil ) carbamato de 4-fluorofenilo y ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico. MS m/e: 572.2 [M+H] + .
Ejemplo 258 Éster - fluoro- fenílico de ácido { (3S, 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- [1- (2, 2-dimetil-tetrahidro-piran-4-carbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin- 3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- ( 1-ciclobutancarbonil -piperidin-4 -carbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de (3S, 4R) -4- (4-clorofenil) -1-(piperidin-4-carbonil)pirrolidin-3-il)metil) carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carboxílico. MS m/e: 600.3 [M+H] + .
Ejemplo 259 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido { (3S, 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- [1- (1-metoximetil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ ( 3 S , 4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (1 - c i c 1obutancarboni 1 -piperidin- 4 - carboni 1 ) -p i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 - c lorofeni 1 ) - 1 - (piperidin-4 - carboni 1 )pirrolidin-3-il) met i 1 ) carbamato de 4 - f luorofeni lo y 1- (metoximet il ) c iclopropancarboxí 1 ico . MS m/e: 572.2 [M+H]+.
Ejemplo 260 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (2 , 2 -dimetil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] - pirrolidin-3 -il}-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de (3S, 4R) -4- (4-clorofenil) -1-(piperidin-4 -carbonil) irrolidin-3 -il ) metil) carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 2 , 2 -dimetilciclopropancarboxílico . MS m/e: 556.2 [M+H] + .
Ejemplo 261 Éster 4 - fluoro- fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- [1- (5-trifluorometil-piridin-2 -carbonil) -piperidin-4- carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para síntesis de éster 4 - f luoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1-ciclobutancarbonil-p iper idin - 4 - carboni 1 ) - i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de ( 3S , 4R) -4 - (4 - clorof enil ) - 1 -(piperidin-4 -carbonil )pirrolidin-3-il)metil) carbamato de 4 - f luorof eni lo y ácido 5- ( trif luorometil) picolínico . MS m/e : 633.4 [M+H]+.
Ejemplo 262 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- [1- (5-fluoro-piridin-2 -carbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- f ení lico de ácido [ ( 3 S , 4 R ) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1-ci c lobutancarbóni 1 -piper idin- 4 - carboni 1 ) -p i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de ( 3S , 4R) - 4 - ( - clorof enil ) - 1 - (piperidin-4-carbonil)pirrolidin-3-il)metil) carbamato de 4 - f luorof eni lo y ácido 5 - f luoropicolínico . MS m/e: 583.2 [M+H]+.
Ejemplo 263 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) - 1- [1- (6-oxo-piperidin-3-carbonil) -piperidin-4-carbonil3 - pirrolidin- 3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4- (4 -cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de (3S,4R) -4- (4 -clorofenil ) -1-(piperidin-4 -carbonil ) irrolidin-3 - il ) metil) carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 6 -oxopiperidin-3 -carboxílico . MS m/e: 585.3 [ +H]+.
Ejemplo 264 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- [1- (l-isopropil-6-oxo-piperidin-3-carbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de (3S, 4R) -4- (4-clorofenil) -1-(piperidin-4-carbonil)pirrolidin-3-il)metil) carbamato de 4-fluorofenilo y ácido l-isopropil-6-oxopiperidin-3-carboxílico. MS m/e: 627.4 [M+H] + .
E emplo 265 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1- ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro- fenil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico a) Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico Una mezcla de 3.35 g (10 mmoles) de (3S,4R) -l-bencil-4- (3,4-diclorofenil) -N-metilpirrolidin-3-amina (ejemplo 159, h) , 1.61 g (12.5 mmoles) de DIPEA y 1.92 g (11 mmoles) de cloroformiato de 4-fluorofenilo en 50 mL de DCM a 0-5°C se agitó a 0°C durante 1 hora y se evaporó hasta la sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en columna en sílice eluyendo con un gradiente formado de heptano y éter t-butil-metílico para producir después de la evaporación de las fracciones que contenían producto 3.07 g (65%) del compuesto del título como aceite viscoso incoloro. S m/e: 473.1 [M+H] +. b) Ester 4-fluoro- fenílico de ácido [(3S,4R)-4-(3 ( 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (ejemplo 1, e) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -l-bencil-4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y se aisló como espuma café. MS m/e: 383.2 [M+H]+. c) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [(3S,4R)-4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico En analogía al procedimiento descrito para síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- {( 3R, 4S ) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) - piperidin- 4 - carboni 1 ] -pirrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico (ejemplo 1, f), el compuesto del título protegido con Boc se preparó a partir de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [(3S,4R)-4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -met i 1 -carbámico y ácido N- Boc - i sonipecót i co . El compuesto del título se aisló posteriormente después del corte con ácido del grupo Boc con TFA. MS m/e : 494.2 [M+H] + . d) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1-ciclobutancarbonil -piperidin-4 -carbonil) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- ( 1 - c i c lobutancarboni 1 -piperidin-4-carbonil) - p i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro - fení 1 ico de ácido [(3S,4R)-4-(3, 4-dicloro-fenil) -l-(piperidin-4-carboni 1 ) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico y ácido ciclobutancarboxí lico . MS m/e: 576.3 [M+H]+.
Ejemplo 266 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -1- [1- (3 -metil-oxetan-3 -carbonil) -piperidin-4- carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) 4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (piperidin- -carbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido 3 -metiloxetan- -carboxílico. MS m/e: 592.3 [M+H] + .
Ejemplo 267 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -1- [1- (3-fluoro-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ác ido [ (3S(4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1- c ic lobutancarboni 1 - iperidin- 4 - carboni 1 ) -pirrol idin- 3 - il ] -metil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro - fení 1 ico de ácido [(3S,4R)4-(3,4 -dicloro- fenil ) -1- (piperidin-4 -carboni 1 ) - pi rrol idin- 3 - i 1 ] -raet i 1 - carbámi co y ácido 3-f luoroc i clobutancarboxí 1 i co . MS m/e: 594.3 [M+H] + .
Ejemplo 268 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido ( (3S, R) -4 - (3 , -dicloro- fenil) -1- [1- (3 , 3 -difluoro-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1 - ciclobutancarbonil -piperidin- 4 - carboni 1 ) -p i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro - fení 1 ico de ácido [(3S,4R)4-(3, 4 -dicloro- fenil ) -1- (piperidin-4 -carboni 1 ) -pirrolidin- 3 - i 1 ] -metil - carbámico y ácido 3 , 3 - di f luoroc i c lobutancarboxí 1 i co . MS m/e: 612.2 [M+H]+.
Ejemplo 269 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido ( (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -1- [1- (3-metoxi-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico analogía procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de éster -fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) 4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- (piperidin-4 -carbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido 3-metoxiciclobutancarboxílico . MSm/e: 606.3 [M+H] + .
Ejemplo 270 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido ( (3S, 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1- trifluorometil-ciclobutancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, R) -4- (4- cloro-fenil) -1- ( 1 - c i c lobutancarboni 1 - piperidin- 4 - carbonil) - i rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [ ( 3 S , 4 R ) - 4 - ( 3 , 4 - dicloro- fenil ) -1- (piperidin- 4 - carboni 1 ) - pi rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co y ácido 1- ( tri f luoromet i 1 ) c i c lobutancarboxí 1 i co . MS m/e : 644.2 [M+H] + .
Ejemplo 271 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- [1- (2-ciano- acetil) -piperidin-4 -carbonil] -4- (3 , 4-dicloro- fenil) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1-ci c lobutancarboni 1 - p ipe ridin- 4 - carboni 1 ) - pi rrol idin- 3 - i 1 ] -metil- carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (3, 4-dicloro -fenil) -1- (piperidin-4- carboni 1 ) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co y ácido 2- cianoacético . MS m/e: 561.1 [M+H] + .
E emplo 272 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- [1- (1-ciano- ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -4- (3 , 4-dicloro- fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4- cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) - pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [(3S,4R)-4-(3, 4 -dicloro- fenil ) -1- (piperidin-4 - carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido 1- cianociclopropancarboxílico . MS m/e: 587.1 [M+H]+.
Ejemplo 273 Éster 4 - fluoro- fenílico de ácido { (3S, 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-trifluorometil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- f enílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro-fenil) -1- ( 1 - cic lobutancarboni 1 - piperidin- 4 - carboni 1 ) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro - fení1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4-carboni 1 ) - pi rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co y ácido 1- ( tri f luoromet i 1 ) c iclopropancarboxí 1 ico . MS m/e : 630.4 [M+H] + .
E emplo 274 Éster 4-fluoro- fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -1- [1- (2 , 2 -difluoro-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carboni1] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro - fení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1 - ciclobutancarbonil -piperidin- 4 - carboni 1 ) -p i rrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de éster - f luoro- fení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (3, 4-dicloro -fenil) -1- (piperidin-4-carboni 1 ) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico y ácido 2 , 2-dif luorociclopropancarboxílico . MS m/e: 598.1 [M+H]+.
Ejemplo 275 Ester 4-fluoro- fenilico de ácido { (3S, 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- ( tetrahidro-piran-4-carbonil) -piperidin- - carbonil] -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenilico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -raetil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenilico de ácido [(3S,4R)-4-(3, 4 -dicloro- fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico. MS m/e: 606.2 [M+H]+.
E emplo 276 Éster 4-fluoro-fenilico de ácido { (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -1- [1- (2, 2-dimetil-tetrahidro-piran-4-carbonil) - piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para síntesis de éster 4-fluoro-fenilico de ácido [(3S,4R)-4-cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 -fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carboxílico . MS m/e: 634.2 [M+H] +.
Ejemplo 277 Éster 4 - fluoro- fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -1- [1- (1-metoximetil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il}-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- f ení lico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1 - ciclobut ancarbonil -piper idin- 4 - carboni 1 ) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro- f ení 1 ico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4-carboni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico y ácido 1- (metoximet il ) ciclopropancarboxí lico . MS m/e: 606.3 [M+H]+.
Ejemplo 278 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -1- [1- (2 , 2-dimetil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido 2,2-dimetilciclopropancarboxílico . MS m/e: 590.2 [M+H]+.
Ejemplo 279 Éster 4-fluoro- fenílico de ácido { (3S, 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (5- trifluorometil-piridin-2 -carbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico analogía al procedimiento descrito para síntesis de éster 4 - fluoro-fení lico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1 - c i c 1obutancarbóni 1 - piperidin-4-carbonil) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -metil- carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4- carboni 1 ) - i rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámi co y ácido 5- ( trif luorometil) picolínico . MS m/e : 667.2 [M+H]+.
Ejemplo 280 Éster 4 - fluoro- fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -1- [1- (5-£luoro-piridin-2-carbonil) -pipridin-4- carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1 - c i c 1obutancarbóni 1 - piperidin- 4 - carboni 1 ) -p i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil- carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4- carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido 5- f luoropicolínico . MS m/e: 617.3 [M+H] + .
Ejemplo 281 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -1- [1- (6-oxo-piperidin-3 -carbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de éster -fluoro-fenílico de ácido [(3S,4R)-4-(3, 4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico y ácido 6-oxopiperidin-3 -carboxílico . MS m/e: 619.4 [M+H]+.
Ejemplo 282 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (l-isopropil-6-oxo-piperidin-3 -carbonil) - piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro-fenil) -1- ( 1 - c i c lobutancarboni 1 -pipe ridin- 4 - carboni 1 ) -p i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro- fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4-carboni 1 ) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico y ácido 1-i sopropi 1 - 6 - oxopiperidin- 3 - carboxí 1 ico . MS m/e: 661.3 [M+H] + .
Ejemplo 283 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, R) -1- (1-acetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] - me il -carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro - fení 1 i co de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1 - c i c 1obutancarboni 1 -piperidin- 4 - carboni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-l-(piperidin-4-carboni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico y cloruro de acetilo. MS m/e: 536.1 [M+H]+.
E emplo 284 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- [1- (2 -ciano- acetil) -piperidin-4 -carbonil] -4- (4 - fluoro- fenil) -pirrolidin- 3-il] -metil-carbámico a) Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4- (4-fluoro-fenil) -pirolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (ejemplo 265, a) , el compuesto del título se preparó a partir de rae- [ (3S, 4R) -1-bencil-4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-amina (W02008128891) y cloroformiato de 4-fluorofenilo. MS m/e: 423.3 [M+H]+. Esto fue seguido por cromatografía en columna en Chiralpak AD eluyendo con un gradiente formado de etanol y heptano. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino. MS m/e: 423.3 [M+H] + . b) Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4- fluoro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil ) -pirolidin-3-il] -metil- carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3, 4- dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico (ejemplo 1, e) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4- fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -l-bencil-4- (4-fluoro- fenil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico a través del corte del grupo bencilo. Y, en analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- {( 3R, 4S) - 4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico (ejemplo 1, f ) , el compuesto del título Boc-protegido se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [(3S,4R)- 4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido N-Boc- isonipecótico. El compuesto del título se aisló posteriormente después del corte con ácido del grupo Boc con TFA. MS m/e: 444.3 [M+H]+. c) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, R) -1- [1- (2-ciano-acetil) -piperidin- -carbonil] -4- (4-fluoro-fenil) - pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster -fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1 - (1 - c i c 1 obut anc arboni 1 -piperidin- 4 - carboni 1 ) -p i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de éster - f luoro- f eníl ico de ácido [ (3S(4R) -4- ( 4 - f luoro- f eni 1 ) -1- (piperidin-4-carbonil) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -me t i 1 - carbámi co y ácido 2-cianoacét ico . MS m/e : 511.4 [M+H]+.
Ejemplo 285 Éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1-acetil- piperidin-4-carbonil) -4- (4- fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -il] - metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- f ení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1 - c i c lobut ancarboni 1 -piperidin- 4 - carboni 1 ) -pi rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro- f ení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-fluoro-fenil) -1- (piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil -carbámico y ácido acético. MS m/e: 486.4 [M+H]+.
Ejemplo 286 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido { (3S , 4R) -4- (4 - fluoro- fenil) 1- [1- (3-metil-oxeban-3-carbonil) -piperidin- 4 -carbonil] - pirrolidin-3-il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico (ejemplo 247), el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -fluoro-fenil) -1- (piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico y ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. MS m/e: 542.3 [M+H]+.
Ejemplo 287 Ester 4-fluoro- fenílico de ácido [ (3S , 4R) - 1- [1- (3 - fluoro-ciclobutancarbonil) -piperidin-4-carbonil) -4- (4 - fluoro- fenil) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ ( 3 S , 4R) -4 - (4-cloro-fenil) -1- (1- c i clobut ancarboni 1 -piperidin- 4 - carboni 1 ) - i rrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro- f ení 1 ico de ácido [ ( 3 S , 4R) -4- (4-fluoro-fenil) -1- (piperidin-4 - carboni 1 ) -p i rrol i din - 3 - i 1 ] -me t i 1 - carbámi co y ácido 3-f luorociclobutancarboxí lico . MS m/e: 544.4 [M+H] + .
Ejemplo 288 Ester - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- [1- (1-ciano- ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -4- (4-fluoro- fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1 - c i c 1 obut ancarboni 1 -piperidin- 4 - carboni 1 ) -p i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-fluoro-fenil) -1- ( p ipe ridin- 4 - carboni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico y ácido 1-cianociclopropancarboxí 1 ico . MS m/e: 537.3 [M+H] + .
Ejemplo 289 Ester 4- luoro-fenílico de ácido { (3S,4R) -4- (4-fluoro-fenil) 1- [1- (1- trifluorometil-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il)-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [(3S,4R)-4-(4 - cloro- fenil } -1- ( 1 - ciclobutancarbonil -piperidin-4 -carbonil ) -pirrolidin- 3 - il ] -metil -carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-fluoro- fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 - fluoro- fenil ) - 1 -(piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico y ácido 1 - (trifluorometil ) ciclobutancarboxí lico . MS m/e: 594.3 [M+H]+.
Ejemplo 290 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S,4R) -4- (4-fluoro-fenil) - 1- [1- (5-trifluorometil-piridin-2 -carbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico analogía al procedimiento descrito para síntesis de éster 4 - f luoro - f ení 1 i co de ácido [ ( 3S , 4R) -4- (4-cloro-f enil) -1- (1 - c i c lobut ancarboni 1 -piper idin- 4 - carboni 1 ) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro - f ení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-fluoro-fenil) -1- (piperidin-4-carbonil) -p i rrol idin - 3 - i 1 ] -me t i 1 - carbámi co y ácido 5- ( trif luoromet il ) icolínico . MS m/e: 617.4 [M+H]+.
Ejemplo 291 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4 - fluoro-fenil) - 1- [1- ( 6 -oxo-piperidin-3 -carbonil) -piperidin-4 -carbonil] - pirrolidin-3 - il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro - f ení 1 i co de ácido [ ( 3S , 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1- c i c lobut ancarboni 1 -piper idin- 4 - carboni 1 ) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro- f ení 1 ico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-fluoro-fenil) -1- (p ipe ridin- 4 - carboni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -me t i 1 - carbámico y ácido 6-oxopiper idin- 3 -carboxí lico . MS m/e: 569.3 [M+H]+.
Ejemplo 292 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido f (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -1- [1- ( (S) -4-oxo-azetidin-2-carbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (1 - c i c lobutancarboni 1 -piperidin- 4 - carboni 1 ) - i r ol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 247) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - f luoro- fení lico de ácido [ ( 3 S , 4R) -4- (4-fluoro-fenil) -1- (piperidin-4 - carbonil ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico y ácido (S)-4-oxoa zet idin- 2 - carboxí 1 i co . MS m/e : 591.3 [M+H] + .
Ejemplo 293 Éster 2-fluoro-piridin-3-ílico de ácido f (3S, 4R) -4- (3, 4- dicloro- fenil) -1- [1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico Éster ter-butílico de ácido [ (3S, 4R) -1-bencil (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico Una mezcla de 5.96 g (17.8 mmoles) de (3S,4R)-1-bencil-4- (3 , 4 -diclorofenil ) -N-metilpirrolidin-3 -amina (ejemplo 159, h) , 4.27 g (19.6 mmoles) de di- ter-butiloxi carbonilo y 21.7 mg (0.17 mmoles) de DMAP en THF se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y se evaporó a la sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en columna en sílice eluyendo con un gradiente formado de heptano e i-propanol para producir después de la evaporación de las fracciones que contenían producto 5.22 g (67%) del compuesto del título como aceite amarillo. MS m/e: 435.1 [M+H] + . b) [ (3R,4S) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin-l-il] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-il] -metanona En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico (ejemplo 1, e) , el compuesto del título se preparó a partir de éster ter- butílico de ácido [ (3S, 4R) -l-bencil-4 - (3 , 4 -dicloro-fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico a través del corte del grupo bencilo. Y, en analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico (ejemplo 1, f ) , el compuesto del título Boc-protegido se preparó a partir del éster ter-butílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico construido de manera intermedia y ácido 1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carboxílico . El compuesto del título se aisló posteriormente después del corte con ácido del grupo Boc con TFA. MS m/e: 438.1 [M+H]+. cj Éster 2 - fluoro-piridin-3 - ílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico Una mezcla de 50 mg (0.11 mmoles) de [(3R,4S)-3- (3 , 4 -dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-il] -metanona, 16.2 mg (0.12 mmoles) de DIPEA y 11.8 mg (0.04 mmoles) de trifosgeno en 5 mL de THF a -78°C se dejó llegar a 0-5°C durante 2 horas, se concentró al vacío y se disolvió en 1 mL de DMF. Una solución de 65.5 mg (0.57 mmoles) de 2-fluoropiridin-3-ol en 1 mL de DMF se trató con 18.2 mg (0.45 mmoles) de NaH al 55% en aceite mineral y se calentó a 45 °C durante 1 hora. Esta solución se añadió a la amina activada en DMF y la mezcla se agitó durante 90 minutos a 80°C. La mezcla se filtró y el filtrado se sometió a HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado de acetonitrilo, agua y NEt3. Las fracciones que contenían producto se evaporaron para producir 42 mg (64%) del compuesto del título como espuma blanquecina. MS m/e: 577.3 [M+H]+.
Ejemplo 294 Ester 2 , 6-dimetil-piridin-4-ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4- dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 2 - fluoro-piridin- 3 - ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico (ejemplo 293), el compuesto del título se preparó a partir de [ (3R, 4S) -3- (3, 4 -dicloro- fenil ) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- - il] -metanona, trifosgeno y 2 , 6-dimetilpiridin-4-ol . MS m/e: 587.2 [M+H]+.
Ejemplo 295 Ester piridin-3-ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro- fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il}-metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 2-fluoro-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil -carbámico (ejemplo 293) , el compuesto del título se preparó a partir de [ (3R,4S) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin- 1- il] - [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-il] -metanona, trifosgeno y piridin-3 -ol . MS m/e: 559.3 [M+H] + .
Ejemplo 296 Éster 6-metil-piridin-3-ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4- dicloro- fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 2 -fluoro-piridin-3 - ílico de ácido {(3S,4R)-4 - ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) - 1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil -carbámico (ejemplo 293), el compuesto del título se preparó a partir de [(3R,4S)-3-(3, 4 -dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] -[1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - il] -metanona, trifosgeno y 6 -metilpiridin-3 -ol . MS m/e: 573.2 [M+H] + .
Ejemplo 297 Éster piridin-4-ílico de ácido ( (3S , 4R) -4- (3 , 4-dicloro- fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 2 - f luoro - pi ridin - 3 - í 1 ico de ácido { (3S,4R) -4- (3, 4- di cloro -fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin- - carboni 1 ] -pirrolidin-3 -il } -met i 1 - carbámi co (ejemplo 293 ), el compuesto del título se preparó a partir de [(3R,4S)-3- (3,4-dicloro-fenil) -4 -met i lamino -pi rrol idin- 1 - i 1 ] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 - i 1 ] -metanona, trifosgeno y pi ridin- 4 - ol . MS m/e: 559.3 [M+H]+.
Ejemplo 298 Ester 2 , 6-diemtil-pirídiii-3-ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4- dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 2-fluoro-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico (ejemplo 293) , el compuesto del título se preparó a partir de [ (3R,4S) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - il] -metanona, trifosgeno y 2 , 6-dimetilpiridin-3-ol . MS m/e: 587.2 [M+H] + .
Ejemplo 299 Éster 5-fluoro-piridin-3 -ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4- dicloro- fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin- 3 -il} -metil-carbámico analogía al procedimiento descrito para síntesis de éster 2-fluoro-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico (ejemplo 293) , el compuesto del título se preparó a partir de [(3R,4S)-3-(3, 4-dicloro-fenil) -4 -metilamino-pirrolidin- 1- il] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - il] -metanona, trifosgeno y 5-fluoropiridin-3 -ol . MS m/e : 577.3 [M+H]+.
Ejemplo 300 Ester 6-cloro-piridin-2-ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4- dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 2 - f luoro -p i ridin- 3 - í 1 i co de ácido { (3S , 4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - ipe idin - 4 - carboni 1 ] -p irrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico (ejemplo 293) , el compuesto del título se preparó a partir de [(3R,4S)-3- (3,4-dicloro-fenil) -4 - met i lamino - p i rrol idi - 1 - il ] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -p iperidin - 4 - i 1 ] -metanona, trifosgeno y 6 - c loropi ridin- 2 - ol . MS m/e: 595.2 [M+H]+.
Ejemplo 301 Éster 2-cloro-5-fluoro-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)-4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 2-fluoro-piridin-3-ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico (ejemplo 293), el compuesto del título se preparó a partir de [ (3R, 4S) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] -[1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-il] -metanona, trifosgeno y 2-cloro-5-fluoropiridin-3-ol. MS ra/e: 613.1 [M+H]+.
Ejemplo 302 Éster 2 -cloro-piridin-3 -ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4- dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 2-fluoro-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)- 4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -l-[l-(l-metil-ciclopropancarbonil ) - iperidin- 4 - carboni 1 ] -pi rrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico (ejemplo 293) , el compuesto del título se preparó a partir de [(3R,4S)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4 -meti lamino - i rrol idin- 1 - i 1 ] -[1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 - i 1 ] -metanona, trifosgeno y 2 - c loropi ridin- 3 - ol . MS m/e : 595.2 [M+H]+.
Ejemplo 303 Ester 6-trifluorometil -piridin- 3 -ílico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin-4-carboni1] -pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 2 - f luoro - pi ridin- 3 - í 1 i co de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico (ejemplo 293) , el compuesto del título se preparó a partir de [(3R,4S)-3- (3,4-dicloro-fenil) - 4 - met i lamino - i rrol i din - 1 - i 1 ] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 - i 1 ] -metanona, trifosgeno y 6 - ( t ri f luoromet i 1 ) pi idin - 3 -ol. MS m/e: 627.2 [M+H]+.
Ejemplo 304 Éster 2-ciano-piridin-3-ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4- dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il) -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 2-fluoro-piridin-3-ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico (ejemplo 293), el compuesto del título se preparó a partir de [ (3R, 4S) -3- (3, 4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-il] -metanona, trifosgeno y 3-hidroxipicolinonitrilo. MS m/e: 584.2 [M+H]+.
Ejemplo 305 Ester 2-fluoro-6-metil-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)-4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico analogía al procedimiento descrito para síntesis de éster 2-fluoro-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico (ejemplo 293) , el compuesto del título se preparó a partir de [ (3R, 4S) -3- (3 , 4-dicloro-fenil) -4-metilamino-pirrolidin-l-il] - [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 - il] -metanona, trifosgeno y 2-fluoro-6-metilpiridin-3-ol . MS m/e: 591.3 [M+H]+.
Ejemplo 306 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro- fenil) -1- (5' - trifluorometil-3 , 4 , 5 , 6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- carbámico Una mezcla de 100 mg (0.2 mmoles) de éster 4-fluoro- fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 3 , 4 - dicloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil ) -pi rrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 265, c), 68 mg (0.3 mmoles) , 2 -bromo - 5 - ( t ri f luoromet i 1 ) pi ridina y 131 mg (1 mmoles) de DI PEA en 8 mL de acetonitrilo se calentó a 80°C durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se sometió a cromatografía en columna en sílice eluyendo con un gradiente formado de acetato de etilo y heptano para producir después de la evaporación de las fracciones que contenían producto 70 mg (54%) del compuesto del título como espuma blanca. MS m/e: 639.1 [M+H]+.
Ejemplo 307 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5' -acetil- 3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 -carbonil) -4- (3,4- dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- (5' - tri f luoromet i 1 -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [l,2']bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico (ejemplo 306), el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro-fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R ) - 4 - ( 3 , 4 - di c loro -fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -metil-carbámico (ejemplo 265, c) y 1 - ( 6 -bromopiridin-3 - il ) etanona . MS m/e: 613.2 [M+H] + .
Ejemplo 308 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5' -cloro- 3,4,5,6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil -4 -carbonil) -4- (3,4- dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 - dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico (ejemplo 1, f) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4- fluoro-fenílico de ácido [( 3S , 4R) -4 - (4 -fluoro-fenil ) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido 1- (5-cloropiridin-2- il)piperidin-4-carboxílico. MS m/e : 605.2 [M+H]+.
Ejemplo 309 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- (5' -fluoro-3 , 4, 5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2 · ] bipiridinil- 4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- {( 3R, 4S ) -4 -(3,4-dicloro-fenil) -1- [1- ( 1 -metil -ciclopropancarboni 1 ) -piperidin-4 -carbonil ] -pirro1 idin-3 - il } -metil -carbámico (ejemplo 1, f) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - fluoro- fení1 ico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -fluoro- feni 1 ) -pirrol idin- 3 - i 1 ] -metil - carbámico y 5'-fluoro-3 ,4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carboxílico. MS m/e : 589.1 [M+H]+.
Ejemplo 310 Éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) - 1 - ( 5 ' - carbamoil- 3 ,4,5,6- tetrahidro- 2H- [l/2']bipiridinil-4- carbonil ) - 4 - (3,4 - dicloro - feni1 ) -pirrolidin-3-il] -metil - carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - ( 3 , 4 -dicloro- feni 1 ) - 1 - [1- ( 1 -metil -ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrol idin- 3 - il } -metil -carbámico (ejemplo 1, f ) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4 - fluoro- feni1 ico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - ( 4 -fluoro-fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido 5 ' -carbamoil- 3 ,4,5, 6 - tetrahidro- 2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carboxílico. MS m/e : 614.1 [M+H] + .
Ejemplo 311 Ester 4 - fluoro- fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 4 - cloro- 3 - fluoro- fenil) - 1- (5 ' - fluoro -3 ,4,5,6- tetrahidro-2H- [l/2#]bipiridinil- 4 -carbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil - carbámico a) Ester metílico de ácido (3S, 4R) -l-bencil-4- (4-cloro-3 -fluoro-fenil ) -pirrolidin-3 -carboxílico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster metílico de ácido (3S , 4R) - 1-bencil -4 - (4 -cloro-fenil) -pirrolidin-3-carboxílico (ejemplo 89, e) , el compuesto del título se preparó siguiendo las etapas a) a e) . MS m/e: 348.2 [M+H]+. b) Ácido (3S, 4R) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro- fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico Una mezcla de 19.5 g (56 mmoles) de éster metílico de ácido (3S,4R) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico y 14.1 g (337 mmoles) de LiOH'H20 en agua (100 mL) y metanol (10 mL) se calentó a 80°C durante 45 minutos. Los solventes orgánicos se removieron al vacío y la fase acuosa se acidificó con HCl 2N hasta pH = 1-2. El precipitado se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó para producir 15.1 g (73%) del compuesto del título como sólido blanquecino. MS m/e: 334.1 [M+H]+. c) Éster ter-butílico de ácido [ (3S, 4R) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -carbámico Una mezcla de 15.1 g (41 mmoles) de ácido (3S,4R)-l-bencil-4- (4-cloró-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -carboxilico y 11.6 g (90 mmoles) de DIPEA en 100 mL de t-butanol se calentó a 55°C y 12.4 g y se añadió azida de difenilfosforilo (45 mmoles) . La mezcla se calentó a 80°C durante 3 horas y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía en columna en sílice eluyendo con un gradiente formado de acetato de etilo y heptano para producir después de la evaporación de las fracciones que contenían producto 5.7 g (34%) del compuesto del título como sólido blanquecino. MS m/e: 405.3 [M+H] +. d) Ester ter-butílico de ácido [ (3S, R) -l-bencil-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico Una mezcla de 5.7 g (14.1 mmoles) de éster ter-butílico de ácido [ (3S, 4R) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -carbámico, 676 mg (17 mmoles) de NaH (55%) en DMF se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y 1 hora a 60°C. Se añadió yodometano 3 g (21 mmoles) en DMF y la mezcla se agitó a 60°C durante 1 hora y se evaporó. El residuo se recogió en acetato de etilo y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera y se volvió a extraer con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2S04, se filtraron y evaporaron. El residuo se recogió en isoluto y se sometió a cromatografía en columna en sílice eluyendo con un gradiente formado de acetato de etilo y heptano para producir después de la evaporación de las fracciones que contenían producto 2.67 g (45%) del compuesto del título como aceite amarillo claro. MS m/e: 419.2 [M+H] + . e) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico Después del corte con ácido del grupo Boc protector de éster ter-butílico de ácido [ (3S, 4R) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico el carbamato construido en forma intermedia se preparó en analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster 2-fluoro-piridin-3-ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro- fenil ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico (ejemplo 293, c) con 4-fluorofenil. En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico (ejemplo 1, e) , el compuesto del título se preparó a partir del éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, R) -l-bencil-4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico construido en forma intermedia a través del corte del grupo bencilo. MS m/e: 367.0 [M+H] + . f) Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4- cloro-3 - fluoro-fenil) -1- (5 ' -fluoro-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil - carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- {( 3R, 4S) -4 -( 3 , 4 - dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico (ejemplo 1, f ) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4- fluoro- fenílico de ácido [( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-3 -fluoro-fenil ) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido 1- (5-fluoropiridin- 2-il)piperidin-4-carboxílico. MS m/e: 573.1 [M+H]+.
Ejemplo 312 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-3- fluoro- fenil) -1- (5' -cloro-3, , 5, 6 - tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil - carbámico En analogía al procedimiento descrito para síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico (ejemplo 1, f) , el compuesto del título se preparó a partir de éter 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido 1- (5-cloropiridin-2-il)piperidin-4-carboxílico. MS m/e : 589.2 [M+H]+.
Ejemplo 313 Ester 4- fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-3- fluoro- fenil) -1- (5' - trifluorometil-3 , 4,5, 6- tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil- 4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil - En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- { ( 3R, 4S ) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - iperidin- 4 - carboni 1 ] -pirrol idin- 3 - i 1 } -met i 1 - carbámico (ejemplo 1, f), el compuesto del título se preparó a partir de éter 4-f luoro-fenílico de ácido [ ( 3 S , R) - 4 - ( - cloro - 3 -f luoro - feni 1 ) - p i rrol idin - 3 - i 1 ] -metil-carbámico y ácido 1- (5- ( t ri fluoromet i 1 ) pi idin - 2 - i 1 ) iperidin- 4 -carboxílico. MS m/e: 623.2 [M+H]+.
Ejemplo 314 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5f -acetil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4-carbonil) -4- (4- cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- { (3 , 4S) -4 - (3 , 4 - dicloro-fenil) -1- [1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico (ejemplo 1, f ) , el compuesto del título se preparó a partir de éter 4-fluoro- fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) - pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido 1- (5-acetilpiridin- 2-il) piperidin-4 -carboxílico . MS m/e: 597.2 [ +H]+.
Ejemplo 315 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4 - (3 -cloro-4- fluoro-fenil) -1- (5' -fluoro-3, 4, 5, 6 - tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil- carbámico a) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil -carbámico En analogía a la secuencia sintética descrita para éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico (ejemplo 311, e) , el compuesto del título se preparó como un sólido café amorfo . b) Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -1- (5 ' -fluoro-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- { ( 3R, 4S ) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- ( 1 -metil -c i c lopropancarboni 1 ) - iperidin - - carboni 1 ] -pi rrol idin- 3 - i 1 } -meti 1 - carbámico (ejemplo 1, f), el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-fluoro- fenílico de ácido [ ( 3 S , 4R) - 4 - ( 3 - cloro- 4 -f luoro- fenil ) - pi rrol idin- 3 - i 1 ] -met i 1 - carbámico y ácido l-(5- f luorop iridin-2-il)piperidin-4-carboxílico. MS m/e: 573.2 [M+H]+.
Ejemplo 316 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3-cloro-4- fluoro- fenil) -1- (5' -cloro- 3 ,4,5, 6 - tetrahidro-2H-[1, 2' ] bipridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico (ejemplo 1, f ) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico y ácido 1- (5-cloropiridin-2-il) piperidin-4 -carboxílico . MS m/e: 589.2 [M+H]+.
Ejemplo 317 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (3-cloro-4- fluoro- fenil) -1- (5' - trifluorometil-3 , 4,5, 6- tetrahidro-2H- [1,2' ]bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil- En analogía al procedimiento descrito para síntesis de éster ter-butílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro- fenil ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico (ejemplo 1, f ) , el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4- (3 -cloro-4 -fluoro-fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido l-(5- ( trifluorometil) piridin-2-il) piperidin-4 -carbojiílico . MS m/e: 623.3 [M+H] + .
Ejemplo 318 Éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -14 (5' -acetil- 3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' 3 bipiridinil-4-carbonil) -4- (3- cloro-4 - fluoro- fenil) -pirrolidin-3-il] -metijl-carbámico En analogía al procedimiento descrito para síntesis de éster fce:r-butílico de ácido rae- { 3R, 4S) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (l-metil-ciclopropancarboni1!) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico (ejemplo 1, f ) , el compuesto del título se preparó a partí:: de éster 4-fluoro-fenílico de ácido [( 3S , 4R) -4- (3 -cloro-4 -fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico y ácido 2-il)piperidin-4-carboxílico. MS m/e: 597 Ejemplo 319 Ester 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4|-cloro-fenil) 1- [1- ( (S) -4 -oxo-azetidin-2 -carbonil) -piperidin-4-carbonil] - pirrolidin-3 -il} -metil-carbámico En analogía al procedimiento descrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 -( 3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico (Ljemplo 1, f ) , el compuesto del título se preparó a partir] de éster 4-fluoro- fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (3 -cloro-4¦ fluoro-fenil)¦ En analogía al procedimiento desicrito para la síntesis de éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico (ejemplo 1, f), el compuesto del título se preparó a partir de éster 4-f luoro- fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (3 -cloro-4 -f luoro- fenil ) -pirrolidin- 3 - il] -met i 1 - carbámi co y ácido 1- ( 5 - hidroxipiridin- 2 - i 1 ) piperidin- 4 -carboxílico. MS m/e:553.2 [M+H]+.
Ejemplo 321 Éster 4-( (3R,4S) -3 - (4-cloro-fenil) -4- [ (4 - f luoro - fenoxicarboni 1 ) -me ti 1 - amino] -pirrol idin- 1 - carboni 1 } - 3,4,5,6-tetrahidro-2H- [l#2,]bipiridinil-5,-ílico de ácido acético Una mezcla de éster 4 - f luoro- fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - ( 4 -cloro- fenil ) - 1 - ( 5 ' -hidroxi - 3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H - [1 , 2 ' ] bipiridinil-4 - carboni 1 ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico (ejemplo 320, crudo) se trató con cloruro de acetilo y la mezcla se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa eluyendo con un gradiente formado de acetonitrilo , agua y NEt3 para producir después de la evaporación de las fracciones que contenían producto el compuesto del título como sólido amarillo claro. MS m/e: 595.4 [M+H] + .
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente útiles poseen valiosas propiedades farmacológicas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptores de neurocinina 3 (NK-3) . Los compuestos fueron investigados de acuerdo con las pruebas dadas en la presente a continuación.
Procedimiento experimental Los compuestos fueron investigados de acuerdo con las pruebas dadas a continuación.
Ensayo de unión por competencia a [3H] SR142801 Se llevaron a cabo experimentos de unión al receptor hNK3 usando [ 3H ] SR142801 (No. De catáloto TRK1035, actividad específica: 74.0 Ci/mmoles, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshi e , Reino Unido) y membrana aislada de células HEK293 que expresaban de manera transitoria el receptor NK3 humano recombinante . Después del descongelamiento, los homogenados de la membrana fueron centrifugados a 48,000 X g durante 10 minutos a 4°C, los sedimentos fueron resuspendidos en el regulador de pH de unión 50 mM de Tris-HCl, 4 m de nCl2, 1 µ? de fos foramidon , 0.1% de BSA a pH 7.4 hasta una concentración de ensayo final de 5 µ9 de 5 µ9 de proteína/pocillo . Para experimentos de inhibición, se incubaron las membranas con [3H]SR142801 a una concentración igual a un valor KD de radioligando y 10 concentraciones del compuesto inhibidor (0.0003-10 µ?) (en un volumen de reacción total de 500 µ?) durante 75 minutos a temperatura ambiente (RT, por sus siglas en inglés) . Al final de la incubación, las membranas se filtraron sobre filtro unitario (microplaca blanca de 96 pocilios con filtro GF/C unido preincubada 1 hora en 0.3% de PEI + 0.3% de BSA, Packard BioScience, eriden, CT) con un cosechador Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lavó 4 veces con regulador de pH helado de 50 mM de Tris-HCl, pH 7.4. La unión no específica se midió en presencia de 10 µ? de SB222200 para ambos radiol igandos . La radioactividad en el filtro se contró (5 minutos) en un contador de centelleo de microplaca Packard Top-count con corrección de extinción después de la adición de 45 µ? de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza) y agitación durante 1 hora. Las curvas de inhibición se ajustaron de acuerdo con la ecuación de Hill: y = 100/ (1+ (x/lCso) n ) , en donde nH= factor dependiente usando software Excel-fit 4 (Microsoft) . Los valores IC50 fueron derivados de la curva de inhibición y los valores de constante de afinidad (Ki) se calcularon usando la ecuación de Cheng- Prussof f .
Ki= IC50/ ( 1+ [L] /KD) en donde [L] es la concentración de radioligando y KD es su constante de disociación en el receptor, derivada de la isotermía de saturación. Todos los experimentos se llevaron a cabo por duplicado y el error de media ± estándar (SEM) de los valores Ki individuales fue calculado.
Algunos resultados de los compuestos preferidos con una afinidad al receptor hNK-3 <0.10 µ? se muestran en la siguiente tabla 1.
Tabla 1 Ejemplo Datos K¡ [µ?] Ejemplo Datos K¡ [µ?] 2 0.0004 172 0.0041 4 0.0018 173 0.047 5 0.0562 175 0.036 6 0.0005 176 0.0046 7 0.0096 177 0.0189 8 0.004 179 0.0566 9 0.0136 180 0.0007 10 0.0015 181 0.0028 11 0.0271 182 0.002 12 0.0006 183 0.016 Los compuestos de la fórmula I así como sus sales de adición con ácidos farmacéuticamente útiles pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también se puede llevar a cabo rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteralmente , por ejemplo en forma de soluciones para inyección.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición con ácido farmacéuticamente útiles pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales etc., se pueden usar como estos excipientes, por ejemplo, para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Los excipientes adecuados para soluciones para inyección son por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los excipientes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizadores , estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. También puede contener otras sustancias terapéuticamente valiosas adicionales.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y por supuesto se ajustará a las necesidades individuales en cada caso particular. En general, en el caso de administración oral una dosis diaria de aproximadamente 10 a 1,000 mg por persona de un compuesto de la fórmula general I debe ser adecuada, aunque el límite superior anterior también puede ser excedido cuando sea necesario.
Ejemplo A Tabletas de la siguiente composición se elaboran de la manera usual : mg/tableta Sustancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato de magnesio 1 peso de tableta 100 Ejemplo B Se elaboran cápsulas de la siguiente composición: mg/tableta Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso de cápsula llena 200 La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz se mezclan primero en una mezcladora y después en una máquina de pulverización. La mezcla se regresa a la mezcladora, se añade el talco a la misma y se mezcla cuidadosamente. La mezcla se rellena con máquina en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C Supositorios de la siguiente composición son elaborados : mg/tableta Sustancia activa 15 Masa para supositorios 1285 Total 1300 La masa para supositorios se funde en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla cuidadosamente y se enfría a 45°C. Posteriormente, la sustancia activa finamente en polvo se agrega a la misma y se agita hasta que se haya dispersado completamente. La mezcla se vierte en moldes para supositorio de tamaño adecuado, se deja enfriar, los supositorios se retiran después de los moldes y se envasan individualmente en papel encerado o papel aluminio.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula I en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente ; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es (CH2)r-C(0)NH2 o (CH2)r-CN, en donde r es 1 ó 2, o es un grupo heterocíclico no aromático en donde X es N o CH; Y es -C(R) (R7) -; -N (R7' ) - , -S(0)2 u O; R6 es hidrógeno, di-alquilo inferior o =0; o y m pueden ser independientemente uno del otro 0, 1 ó 2; p es 0 , 1 ó 2 ; R es hidrógeno, halógeno, o alquilo inferior; R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, ciano o alcoxi inferior; R7' es hidrógeno, -C (0) -alquilo inferior, -C(0)0-alquilo inferior, -C (O) CH20-alquilo inferior, -C(0)CH2CN, o es -C (0) -cicloalquilo, cicloalquilo o -CH2-cicloalquilo, en donde los grupos cicloalquilo son sustituidos opcionalmente por halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, ciano, -CH20-alquilo inferior, o alquilo inferior, o es -C (O) -heterocicloalquilo o heterocicloalquilo, o es -C (O) -heteroarilo o heteroarilo, grupos heterocicloalquilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, C (0) H-alquilo inferior, C(0)NH2, C(0) -alquilo inferior, S(0)2- alquilo inferior o ciano; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, (CH2) 2,3-0-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-0-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo [2.2.1] heptanilo, (CH2) q-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH(alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) g-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S (0) 2-alquilo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es 0, 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente activa del mismo.
2. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula la abarcada por la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 6 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente ; R2 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, di-alquilo inferior o =0; o y m pueden ser independientemente uno del otro 0, 1 ó 2; R7' es hidrógeno, -C (O) -alquilo inferior, -C(0)0-alquilo inferior, -C (0) CH20-alquilo inferior, -C(0)CH2CN, o es -C (O) -cicloalquilo, cicloalquilo o -CH2-cicloalquilo, en donde los grupos cicloalquilo son sustituidos opcionalmente por halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, ciano, -CH20-alquilo inferior, o alquilo inferior, o es -C (0) -heterocicloalquilo o heterocicloalquilo, o es -C (O) -heteroarilo o heteroarilo, grupos heterocicloalquilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, alquilo inferior, =0, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, C (0) NH-alquilo inferior, C(0)NH2, C(0) -alquilo inferior, S(0)2- alquilo inferior o ciano,- R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, (CH2)2(3-0-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-0-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo [2.2.1] heptanilo, (CH2) q-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH (alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) q-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S (O) 2-alquilo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es 0, 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente activa del mismo.
3. El compuesto de la fórmula la de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es éster ter-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster ciclopentílico de ácido rae- { ( 3R, 4S) -4 - ( 3 , -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil ) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3R, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster p-tolílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- ( 1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-metoxi-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin- - il] -metil-carbámico éster 4-cloro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil ) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster butílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmeitl-piperidin-4-carbonil) -4- ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-cloro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) - piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster p-tolílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster p-metoxifenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster p-tolílico de ácido { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster p-tolílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4 -clorofenílico de ácido { ( 3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4 -clorofenílico de ácido { ( 3S , R) -4 - ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-metoxi-fenílico de ácido [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3, 4 -dicloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-metoxi-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 2 , 2 -dimetil-propílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster prop-2-inílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 -( 3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] - irrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster ciclopropilmetílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2 -ciclopropil -etílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro- enil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 6-cloro-piridin-3-ílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 3 , 3 , 3 -trifluoro-propílico de ácido rac-{ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 3 , 3-dimetil-butílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster tetrahidro-piran-4 -ilmetílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster ciclopentilmetílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 3-metil-oxetan-3-ilmetílico de ácido rac- { (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 6 -trifluorometil -piridin-3 - ílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 2-ciclopropil-etílico de ácido {(3R,4S)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster 2-ciclopropil-etílico de ácido {(3S,4R)-4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- {( 3R, 4R) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 6-cloro-piridin-3-ílico de ácido {(3R,4S)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 6-cloro-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- {( 3R, 4S) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -carbámico éster 2-ciclopropil-etílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-metil-ciclohexílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3R, 4R) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin- 3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin- 3 -il } -metil-carbámico éster 2-ciclopropil-etílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2-ciclopropil-etílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4 -cloro- fenil ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-acetil-piperidin-4-carbonil) -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin- 3 - il] -metil-carbámico éster ter-butílico de ácido rac-4 - { (3S , 4R) -3 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -4- [ (4-fluoro-fenoxicarbonil) -metil-amino] -pirrolidin- 1-carbonil } -piperidin-l-carboxílico éster 4 , 4 , 4-trifluoro-butílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster (1R,2S,4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-ílico de ácido { (3R, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico y éster (IR, 2S, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-ílico de ácido { (3S,4R) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster (IR, 2R, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-ílico de ácido { (3R, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico y éster (IR, 2R, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3-cloro-4-metil-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (4-cloro-3-metil-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (piperidin-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (1-propionil-piperidin- -carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (1-ciclopropancarbonil-piperidin-4 -carbonil) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4-( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- [1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , -dicloro- fenil ) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (1- [1,3,4] tiadiazol-2-il-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- [1- (6-cloro-piridazin-3-il) -piperidin-4 -carbonil] -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4 , 4 , 4 -trifluoro-butílico de ácido {(3R,4S)-4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4 , 4 , 4 -trifluoro-butílico de ácido {(3S,4R)-4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 3 , 3 , , 4 , 4 -pentafluoro-butílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster (S) -1- (tetrahidro-furan-2-il) metílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico y éster (R) -1- (tetrahidro- furan-2 - il ) metílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster (S) -1- (tetrahidro-furan-3-il) metílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- ( 3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico y éster (R) -1- (tetrahidro-furan-3-il) metílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 3 , 3 , 3 -trifluoro-propílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -meti1-carbámico éster 3 , 3 , 3-trifluoro-propílico de ácido rac- { (3R, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4 , 4 , 5 , 5 , 5 -pentafluoro-pentílico de ácido rac-{ (3R, S) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- ( 1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster 1-metil-ciclopropilmetílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 2-metil-ciclopropilmetílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro- fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-bencílico de ácido rae- { (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 3-hidroxi-3-metil-butílico de ácido rac-{ (3R, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4 , 4 -difluoro-ciclohexilmetílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4 , 4 , 4 -trifluoro-butílico de ácido {(3R,4S)-4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4 , 4 , -trifluoro-butílico de ácido {(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4 , 4-difluoro-ciclohexílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 1-metil-ciclopropilmetílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -meti1-carbámico éster 1-metil-ciclopropilmetílico de ácido { (3R, 4S) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido { (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1, 1-dioxo-hexahidro- ??6-tiopiran-4 - il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1-] 1- (6-cloro-piridazin-3-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster 3 , 3-difluoro-ciclopentilmetílico de ácido rac-{ (3R,4S) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fLuoro- fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 3-bromo-4-fluoro-fenílico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro- fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (1, l-dioxo-tetrahidro-^6-tiofen-3-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (6-metil-piridazin-3-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster ter-butílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil -4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3S, 4R) -1- (5 ' - er-butilcarbamoil-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4-carbonil) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4 -trifluorometil -ciclohexílico de ácido rac- [ (3S,4R) -1- (5' -ter-butilcarbamoil-3, 4, 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1, 2] bipiridinil-4 -carbonil) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3R, 4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil- -carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4 -trifluorometil -ciclohexílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico éster 4 , 4 , 4-trifluoro-butílico de ácido rac-[ (3S,4R) -1- (5' -ter-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3R,4S) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipi idinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4 , 4 , 4-trifluoro-butílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro- fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4 , 4 , -trifluoro-butílico de ácido [(3R,4S)-4- (4 -cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil- -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -fluoro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3R, 4S) -4- (4-fluoro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil ) -4 -(4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3R, 4S) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil ) -4 -(4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster ter-butílico de ácido 4- { (3R, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -4- [ (4-fluoro-fenoxicarbonil) -metil -amino] -pirrolidin-1-carbonil} -piperidin-l-carboxílico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster etílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4, 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster isopropílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster propílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster isobutílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (6-ciano-piridazin-3-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster isobutílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster propílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 3 , 3 , 3-trifluoro-propílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4, 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 3 , 3 , 3 -trifluoro-propílico de ácido [(3R,4S)- 4- (4 -cloro- fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridini 1-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (l-ciclopropil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster ter-butílico de ácido 3- { (3R, 4S) -3- (4-cloro-fenil) -4- [ (4-fluoro-fenoxicarbonil) -metil -amino] -pirrolidin-1- carbonil } -pirrolidin-l-carboxílico éster ciclohexílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil -carbámico éster 1-ciclopropil-etílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridini1 -4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster 1-ciclopropil-etílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin- 3 -il } -metil -carbámico éster oxetan-3 -ílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 - tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster tetrahidro-piran-4 - ílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4,5, 6 - tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin- 3 -il] -metil- carbámico éster sec-butílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4, 5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 2 , 2 , 2 -trifluoro-etílico de ácido [(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) - irrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4 -trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4 -trifluorometil-ciclohexílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (6-metil-piridazin-3-il) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico éster tetrahidro-piran-4-ílico de ácido {(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster sec-butílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 2 , 2 , 2-trifluoro-etílico de ácido {(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2 , 2 , 2-trifluoro-metil-etílico de ácido { (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metilñ-carbámico éster 2 , 2 , 2 -trifluoro- 1-metil-etílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (4-metil-pirimidin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (pirrolidin-3-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (5-fluoro-pirimidin-2 - il ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (l-propionil-pirrolidin-3-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclopropancarbonil-pirrolidin-3-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (2-metoxi-acetil) -pirrolidin-3-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster ciclobutílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster ciclobutílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 2 , 2 , 3 , 3 -tetrafluorociclobutílico de ácido { (3S,4R) -4- (4 -cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 2 , 2, 3 , 3-tetrafluorociclobutílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , , 5 , 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 3 , 3 , 3-trifluoro-l-metil-propílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 3 , 3, 3-trifluoro-l-metil-propílico de ácido { (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-il) -pirrolidin-3 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro- fenil ) -1- ( 5 ' -metansulfonil-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridini1-4 -carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -trifluorometil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridini1-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5' -acetil-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] ipiridini1 -4 -carbonil ) -4-(4-cloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (l-pirimidin-2-il-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (5-cloro-pirimidin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) -1- (4 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (3 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (6-ciano-pirazin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (3 ' -cloro-5 ' -trifluorometil-3 , 4 , 56 -tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] biiridinil -4 -carbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (6' -ciano-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridini1-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (5-metoxi-pirimidin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-pirimidin-4-il-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (5-ciano-pirimidin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (5-ciano-pirazin-2-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il Jmetil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5' -metil-3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -fluoro-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5 ' -carbamoil -3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -4- (4 -cloro- fenil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (6-metoxi-piridazin-3-il) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) -1- (6 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,3'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4 -fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro- fenil ) - 1- ( 5 ' -cloro-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3,4, 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-metoxi-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster p-tolílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4 -cloro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - 1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster ciclopentílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 2 , 2-dimetil-propílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil ) - 1- ( 5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 2-metoxi-etílico de ácido [ (3S, R) -4- (4-cloro-fenil ) - 1- ( 5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4 -trifluorometil-fenílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 2 , 4-difluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro- fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridini1-4 -carbonil) -pi rolidin-3 - il] -metil -carbámico éster 3 , 4 -difluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 3 , 5-difluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro- fenil) - 1- ( 6 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,3'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 2 , 3-difluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil ) -1- ( 5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridini1 -4 -carbonil ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 2-fluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (4 -cloro- fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 2 -cloro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 3-fluoro-propílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1 , 2 ' ] bípiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster ciclopropilmetílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico éster 3-metoxi-propílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil -4 -carbonil ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 1-metil-ciclopropilmetílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster 3-metil-oxetan-3-ilmetílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 2-ciclopropil-etílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil . -carbámico éster 4-metil-ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) - (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil- carbámico éster 4 -metil-ciclohexílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 2-metoxi-l-metil-etílico de ácido [(3S,4R)-4-(4 -cloro-fenil) - 1- ( 5 ' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 2-fluoro-etílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4 -metansulfonil - fenílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbátnico éster 3 -ciano-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 1- (4-fluoro-fenil) -etílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4, 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 2-fluoro-l-fluorometil -etílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4 -ciano-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster o-tolílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1 , 2 '] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster m-tolílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster tetrahidro-piran-4 - ilmetílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster tetrahidro-furan-2-ilmetílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster tetrahidro- furan-3 - ilmetílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil- carbámico éster 1 , 1-dimetil-propílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 2 , 2 , 2 -trifluoro- 1 , 1-dimetil -etílico de ácido [ (3S, 4R) -4- ( -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 1- (4-fluoro-fenil) -propílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-ciano-2-fluoro-fenílico de ácido [(3S,4R)-4 - (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-metoxi-ciclohexílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro- fenil) -1- (5' -ciano-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster ciclopropil- (4-fluoro-fenil) -metílico de ácido [ (3S,4R) -4- (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-metil-l-trifluorometil-ciclohexílico de ácido [ (3S , 4R) -4- (4 -cloro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil -4 -carbonil ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 1, 4-dimetil-ciclohexílico de ácido [(3S,4R)- 4- (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 1 , 4 -dimetil -ciclohexílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6 -tetrahidro-2H- [?, 2 ' ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 1-metil-ciclopentílico de ácido [(3S,4R)-4- (4-cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico éster 5-cloro-piridin-2-ílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -coro-fenil) -1- (5 ' -ciano-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-ciano-3-fluoro- fenílico de ácido [(3S,4R)-4- (4 -cloro-fenil) -1- (5' -ciano-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1- acetil-piperidin-4-carbonil) -4- (4-cloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carb mico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (l-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (3 -metil-oxetan-3 -carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (3-fluoro-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (3 , 3 -difluoro-ciclobutancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (3-metoxi-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro- fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (1-trifluorometil-ciclobutanarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il}-metil-carbámico éster 4-fluoro- fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (2 -ciano-acetil) -piperidin-4-carbonil] -prirolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro- fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (1-ciano-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- (1-trifluorometil -ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro- fenil) -1- [1- (2, 2 -difluoro-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (tetrahidro-piran-4 -carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (2, 2-dimetil-tetrahidro-piran-4-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4 - fluoro- fenílico de ácido { (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- ( 1-metoximetil -ciclopropancarbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S,4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (2 , 2 -dimetil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (5-trifluorometil-piridin-2-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (5-fluoro-piridin-2 -carbonil ) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (6-oxo-piperidin-3-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- [1- (l-isopropil-6-oxo-piperidin-3-carbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1-ciclobutancarbonil-piperidin-4-carbonil) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (3-metil-oxetan-3-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4 - fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- [1- (3-fluoro-ciclobutancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (3 , 3-difluoro-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (3 -metoxi-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-trifluorometil-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- [1- (2-ciano-acetil) -piperidin-4 -carbonil] -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, R) -1- [1- (1-ciano-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -4- (3,4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-trifluorometil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4 -fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (2 , 2 -difluoro-ciclopropancarbonil ) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- [1- (tetrahidro-piran-4-carbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (2 , 2-dimetil-tetrahidro-piran-4-carbonil) -piperidin- -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metoximetil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (2 , 2-dimetil-cicloprpancarbonil) -piperidín-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- [1- (5-trifluorometil-piridin-2-carbonil) -piperidin- -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (5-fluoro-piridin-2 -carbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (6-oxo-piperidin-3-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (l-isopropil-6-oxo-piperidin-3-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1-acetil -piperidin-4 -carbonil ) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4 - fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -1- [1- (2-ciano-acetil) -piperidin-4-carbonil] -4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (1-acetil-piperidin-4-carbonil) -4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -fluoro-fenil) -1- [1- (3-metil-oxetan-3-carbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- [1- (3-fluoro-ciclobutancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -4- (4-fluoro- fenil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- [1- (1-ciano-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -4- (4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-fluoro-fenil) -1- [1- (1-trifluorometil-ciclobutancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-fluoro-fenil) -1- [1- (5-trifluorometil-piridin-2-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S, 4R) -4- (4-fluoro-fenil) -1- [1- (6-oxo-piperidin-3-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 -il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { (3S , 4R) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- ( (S) -4-oxo-azetidin-2-carbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2-fluoro-piridin-3 - ílico de ácido {(3S,4R)-4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2, 6-dimetil-piridin-4-ílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster piridin-3-ílico de ácido { (3S , R) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- 4 -carbonil-pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster 6-metil-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)-4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster piridin-4-ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2 , 6-dimetil-piridin-3-íico de ácido {(3S,4R)-4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil -carbámico éster 5-fluoro-piridin-3 - ílico de ácido {(3S,4R)-4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 6-cloro-piridin-2-ílico de ácido {(3S,4R)-4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin- -carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2-cloro-5-fluoro-piridin-3 -ílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-cicloprpancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 2-cloro-piridin-3-ílico de ácido {(3S,4R)-4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster 6-trifluorometil-piridin-3-ílico de ácido { (3S,4R) -4- (3,4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil- ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il } -metil-carbámico éster 2 -ciano-piridin-3 - ílico de ácido {(3S,4R)-4-(3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 2-fluoro-6-metil-piridin-3-ílico de ácido { (3S, 4R) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- [1- (1-metil-ciclopropancarbonil) -piperidin-4 -carbonil] -pirrolidin-3-il} -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4- (3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- (5 ' -trifluorometil-3 ,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] biiridinil -4 -carbonil ) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5 ' -acetil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil -4 -carbonil ) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5 ' -cloro-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bi iridinil -4 -carbonil ) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4 -fluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (5' -fluoro-34 , 5 , 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5 ' -carbamoil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1, 2' ] bipiridinil-4-carbonil) -4- (3 , -dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil- carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-3 -fluoro-fenil) -1- (5 ' -fluoro-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-3 -fluoro-fenil ) - 1- ( 5 ' -cloro-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridini1-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-3-fluoro-fenil) -1- (5' -trifluorometil-3 , 4 , 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil ) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -1- (5 ' -acetil-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4 -carbonil) -4-(4-cloro-3-fluoro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, R) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -1- (5 ' -fluoro-3 , 4,5, 6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridini1-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -1- (5' -cloro-3 , 4 , 5 , 6 -tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridini1-4 -carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3-cloro-4-fluoro-fenil) -1- (5 ' -trifluorometil-3 ,4,5,6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -1- (5 ' -acetil-3 ,4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4-carbonil) -4 -(3-cloro-4-fluoro-fenil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido { ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- [1- ( (S) -4-oxo-azetidin-2-carbonil) -piperidin-4-carbonil] -pirrolidin-3 - il } -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (5 ' -hidroxi-3 , 4,5, 6 -tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-4-carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico o éster 4-{(3R,4S)-3- (4 -cloro-fenil) -4- [ (4-fluoro-fenoxicarbonil) -metil-amino] -pirrolidin-l-carbonil] -3,4,5,6-tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-5 ' -ílico de ácido acético.
4. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula Ib abarcada por la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente ; R2 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, di-alquilo inferior o =0; o y m pueden ser independientemente uno del otro 0, 1 ó 2; R es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior sustituido por hidroxi, ciano o alcoxi inferior; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, (CH2) 2 , 3-0-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-0-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo [2.2.1] heptanilo, (CH2) q-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH(alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) g-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S (O) 2-alquilo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente activa del mismo.
5. El compuesto de la fórmula Ib de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (ürans-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil -carbámico éster 4 - fluoro-fenílico de ácido [ (3S,4R) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -1- ( trans-4 -hidroxi-ciclohexancarbonil ) -pirrolidin-3 - il] -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (cis-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (cis-4-metoxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- ( trans-4 -hidroxi-4 -metil-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4- (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (cis-hidroxi-4-metil-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- ( cis- -hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (cis-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4 -fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (4 -ciano-ciclohexancarbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (4 -hidroximetil -ciclohexancarbonil ) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (4 , 4 -difluoro-ciclohexancarbonil ) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - ( -cloro-fenil) -1- (3-metoxi-ciclobutancarbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico.
6. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula Ic abarcada por la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente ; R2 es hidrógeno o metilo; p es 0, 1 ó 2; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, (CH2) 2,3-0-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-O-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo [2.2.1] heptanilo, (CH2) q-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH(alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) q-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo , arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S (O) 2-alquilo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es 0, 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente activa del mismo.
7. El compuesto de la fórmula Ic de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -4-( 3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (morfolin-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -meti1 -carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (3-morfolin-4-il-propionil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico .
8. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula Id abarcada por la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior 0 alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente ; R2 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, di -alquilo inferior o =0; o y m pueden ser independientemente uno del otro 0, 1 ó 2; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo , (CH2) 2,3-0-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-0-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo [2.2.1] heptanilo, (CH2) q-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH (alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) g-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S (0) 2-alquilo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es 0 , 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente activa del mismo.
9. El compuesto de la fórmula Id de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [( 3R, 4S) -4 - (3 , 4-dicloro-fenil) -1- (tetrahidro-piran-4-carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (tetrahidro-piran-4-carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S , 4R) -4 - ( 3 , 4 -dicloro- fenil ) -1- (tetrahidro-piran- -carbonil ) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (tetrahidro-piran-4 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil ) - 1- (2 , 2 -dimetil-tetrahidro-piran-4 -carbonil) -pirrolidin-3 - il] -metil-carbámico éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (4-cloro-fenil) -1- (tetrahidro-piran-3 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster 4 - fluoro- fenílico de ácido [ ( 3S , 4R) -4 - (4 -cloro-fenil) -1- (tetrahidro- furan-3 -carbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico éster -trifluorometil -ciclohexílico de ácido [ (3S, 4R) -4- (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (tetrahidro-piran-4 -carbonil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico.
10. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula le abarcada por la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente ; R2 es hidrógeno o metilo; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi , alquilo inferior sustituido por cicloalquilo , (CH2) 2,3-0-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-O-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo [2.2.1] heptanilo, (CH2) q-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH(alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) q-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S (0) 2-alquilo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente activa del mismo.
11. El compuesto de la fórmula le de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es éster 4-fluoro-fenílico de ácido rae- [ (3R, 4S) -1- (3 -carbamoil-propionil) -4- (3, 4-dicloro-fenil) -pirrolidin-3-il] -metil-carbámico.
12. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula If abarcada por la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente ; R2 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, di-alquilo inferior o =0; o y m pueden ser independientemente uno del otro 0, 1 6 2; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, (CH2)2<3-0-alquilo inferior, CH (CH3) CH2-0-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo [2.2.1] heptanilo, (CH2) q-cicloalquilo sustituido opcionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es (CH2) q-heterocicloalquilo o es (CH2) q-arilo, CH (alquilo inferior) -arilo, CH (cicloalquilo) -arilo, o es (CH2) q-heteroarilo, anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo que son sustituidos opcionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S (0) 2-alquilo inferior, ciano o por alcoxi inferior; q es 0 , 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente activa del mismo.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es éster 4-fluoro-fenílico de ácido [ ( 3R, 4S) -4 - (3 , 4 -dicloro-fenil) -1- (cis-4-hidroxi-ciclohexancarbonil) -pirrolidin-3 -il] -metil-carbámico .
14. Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula Ig abarcada por la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; n es 1, 2 ó 3, si n es 2 ó 3, R1 puede ser diferente ; R2 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno, di-alquilo inferior o =0; o y m pueden ser independientemente uno del otro 0, 1 ó 2; R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi , alquilo inferior sustituido por cicloalquilo, ( CH2 ) 2 , 3 - O - a1qui lo inferior, CH ( CH3 ) CH2 - O -alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo [2.2.1] heptanilo, ( CH2 ) q- c i cloalqui lo sustituido opc ionalmente por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o por halógeno, o es ( CH2 ) q- heteroc ic loalqui lo o es ( CH2 ) q- ari lo , CH(alquilo inferior ) - ari lo , CH ( c ic loalqui lo ) - ari lo , o es ( CH2 ) q-heteroari lo , anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo que son sustituidos opc ionalmente por halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, S ( O) 2 - alqui lo inferior, ciano o por alcoxi inferior ; q es 0 , 1 ó 2 ; o una sal farmacéuticamente activa del mismo.
15. El compuesto de la fórmula Ig de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es éster 4 - f luoro- fení 1 ico de ácido [(3S,4R)-4-( 4 - cloro- fenil ) -1- (1, 1 - dioxo- hexahidro - ??6 - t iopiran- 4 -carbonil) -pirrolidin- 3 - il] -met il -carbámico .
16. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: a) acoplar un compuesto de la fórmula II con un cloruro de carbamoilo, cloruro ácido o ácido carboxílico adecuado para dar compuesto de la fórmula I en donde los sust i tuyentes R1, R2 , R3 , R4 y n son como se definió arriba y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables; b) acoplar un compuesto con la fórmula III con un cloroformiato, anhídrido ácido correspondiente o una mezcla de trifosgeno y alcohol correspondiente para dar un compuesto de la fórmula I en donde los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 1, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición con ácidos farmacéuticamente aceptables.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado porque es siempre que se prepara mediante el procedimiento de conformidad con la reivindicación 16.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
19. Un medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y excipientes farmacéuticamente aceptables .
20. El medicamento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque es para el tratamiento de depresión, dolor, psicosis, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD, por sus siglas en inglés) .
21. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para el tratamiento de depresión, dolor, psicosis, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) .
22. Uso del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en la preparación de medicamentos para el tratamiento de depresión, dolor, psicosis, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) .
23. Un método para el tratamiento de depresión, dolor, psicosis, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedad y trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15.
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