ES2494065T3 - Derivados de pirrolidina - Google Patents

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ES2494065T3
ES2494065T3 ES10790770.1T ES10790770T ES2494065T3 ES 2494065 T3 ES2494065 T3 ES 2494065T3 ES 10790770 T ES10790770 T ES 10790770T ES 2494065 T3 ES2494065 T3 ES 2494065T3
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ES
Spain
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phenyl
methyl
ester
pyrrolidin
carbonyl
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Henner Knust
Andreas Koblet
Matthias Nettekoven
Hasane Ratni
Claus Riemer
Walter Vifian
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Compuesto de fórmula I: en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno; n es 1, 2 ó 3; en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente, R2 es hidrógeno o metilo. R3 es (CH2)r-C(O)NH2 o (CH2)r-CN, en la que r es 1 ó 2, o es un grupo heterocíclico no aromático: en la que: X es N o CH, Y es -C(R)(R7)-; -N(R7')-, -S(O)2 ó O, R6 es hidrógeno, dialquilo C1-8 ó >=O, o y m pueden ser, independientemente uno de otro, 0, 1 ó 2, p es 0, 1 ó 2, R es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-8, R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, ciano o alcoxi C1-8, R7' es hidrógeno, -C(O)-alquilo C1-8, -C(O)O-alquilo C1-8, -C(O)CH2O-alquilo C1-8, -C(O)CH2CN, o es -C(O)- cicloalquilo, en los que los grupos cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, ciano, -CH2O-alquilo C1-8 o alquilo C1-8, o es -C(O)-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo, o es -C(O)-heteroarilo o heteroarilo, en el que los grupos heterocicloalquilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, alquilo C1-8, >=O, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, C(O)NH-alquilo C1-8, C(O)NH2, C(O)-alquilo C1-8, S(O)2-alquilo C1-8 o ciano, R4 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)qcicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C1-8 o con halógeno, o es (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquil)-arilo o es (CH2)q-heteroarilo, en el que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C18, ciano o con alcoxi C1-8, q es 0, 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.

Description

E10790770
13-08-2014
DESCRIPCIÓN
Derivados de pirrolidina La presente invención se refiere a compuestos de fórmula:
imagen1
en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno; n es 1, 2 ó 3; en el caso 10 de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente, R2
es hidrógeno o metilo, R3 es (CH2)r-C(O)NH2 o (CH2)r-CN, en los que r es 1 ó 2, o es un grupo heterocíclico no aromático imagen2
15
en el que: X es N o CH,
Y es -C(R)(R7)-; -N(R7’)-, -S(O)2 o O,
20
R6 es hidrógeno, dialquilo C1-8 o =O,
o y m pueden ser, independientemente uno de otro, 0, 1 ó 2,
25 p es 0, 1 ó 2, R es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-8, R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, ciano o alcoxi C1-8,
30
R7’
es hidrógeno, -C(O)-alquilo C1-8, -C(O)O-alquilo C1-8, -C(O)CH2O-alquilo C1-8, -C(O)CH2CN, o es -C(O)-cicloalquilo, cicloalquilo o -CH2-cicloalquilo, en los que los grupos cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, ciano, -CH2O-alquilo C1-8 o alquilo C1-8, o es
35
-C(O)-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo, o es -C(O)-heteroarilo o heteroarilo, sustituyendo opcionalmente los grupos heterocicloalquilo o heteroarilo con halógeno, alquilo C1-8, =O, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, C(O)NH-alquilo C1-8, C(O)NH2, C(O)-alquilo C1-8, S(O)2-alquilo C1-8 o ciano,
40
Z es -O-, R4
es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido 45 con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C1-8
o con halógeno, o es (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquil)-arilo, 2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
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13-08-2014
o es (CH2)q-heteroarilo, en los que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C1-8, ciano or con alcoxi C1-8;
q es 0, 1 ó 2,
o a una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
La invención incluye todas las formas estereoisoméricas, incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros individuales del compuesto de fórmula (I), así como mezclas racémicas y no racémicas de los mismos.
Se ha encontrado que los presentes compuestos son antagonistas del receptor NK-3 de alto potencial en el tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
Las tres taquininas de mamífero principales, la sustancia P (SP), la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB) pertenecen a la familia de los neuropéptidos, compartiendo la secuencia pentapéptido COOH-terminal común PheX-Gly-Leu-Met-NH2. Como neurotransmisores, estos péptidos ejercen su actividad biológica mediante tres receptores de neuroquinina (NK) diferentes, denominados NK-1, NK-2 y NK-3. SP se une preferentemente al receptor NK-1, NKA al receptor NK-2 y NKB al receptor NK-3.
El receptor NK-3 se caracteriza por la expresión predominante en el SNC y se ha demostrado su participación en la modulación del sistema monoaminérgico central. Estas propiedades hacen del receptor NK-3 una diana potencial para los trastornos del sistema nervioso central, tales como la ansiedad, la depresión, los trastornos bipolares, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia y el dolor (Neurosci. Letters 283:185-188, 2000; Exp. Opin. Ther Patents 10:939-960, 2000; Neuroscience 74:403-414, 1996; Neuropeptides 32:481-488, 1998).
La esquizofrenia es uno de los trastornos neuropsiquiátricos principales, caracterizada por alteraciones mentales severas y crónicas. Esta enfermedad devastadora afecta a aproximadamente 1% de la población mundial. Los síntomas se inician en la adultez temprana y les sigue un periodo de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta como alucionaciones auditivas y visuales, paranoia, delirios (síntomas positivos), embotamiento afectivo, depresión, anhedonia, pobreza del discurso, déficits de memoria y de la atención, así como retraimiento social (síntomas negativos).
Durante décadas, los científicos y médicos clínicos han realizado esfuerzos con el objetivo de descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. Sin embargo, la complejidad de los trastornos, debido a un amplio abanico de síntomas, ha dificultado estos esfuerzos. No existen características focales específicas para el diagnóstico de la esquizofrenia y no hay un síntoma individual presente consistentemente en todos los pacientes. En consecuencia, el diagnóstico de la esquizofrenia como trastorno individual o como diversidad de diferentes trastornos ha sido objeto de un debate todavía abierto. La dificultad principal en el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es el escaso conocimiento que se tiene de la causa y naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipótesis neuroquímicas basadas en estudios farmacológicos para racionalizar el desarrollo de una terapia correspondiente: las hipótesis de la dopamina, de la serotonina y del glutamato. Sin embargo, considerando la complejidad de la esquizofrenia, podría resultar necesario un perfil apropiado de afinidad para múltiples receptores para obtener eficacia contra los signos y síntomas positivos y negativos. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia preferentemente permitiría una dosis baja, de una vez al día, debido al bajo nivel de cumplimiento de los pacientes esquizofrénicos.
En años recientes han aparecido en la literatura estudios clínicos con antagonistas selectivos de los receptores NK1 y NK2 que muestran resultados para el tratamiento de la émesis, la depresión, la ansiedad, el dolor y la migraña (NK1) y el asma (NK2 y NK1). Los datos más prometedores se produjeron en el tratamiento de la émesis, náusea y depresión inducidas por la quimioterapia con antagonistas del receptor NK1 y el asma con antagonistas del receptor NK2. En contraste, no han aparecido en la literatura hasta el 2000 datos clínicos sobre los antagonistas del receptor NK3. Osanetant (SR 142.801) de Sanofi-Synthelabo ha sido el primer antagonista no peptídico selectivo potente identificado que ha sido descrito para el receptor de la taquinina NK3 en el tratamiento potencial de la esquizofrenia, que ha sido informado en la literatura (Current Opinion in Investigational Drugs 2(7):950-956, 2001, y Psychiatric Disorders Study 4, Esquizofrenia, junio de 2003, Decision Resources, Inc., Waltham, Massachusetts). El fármaco propuesto SR 142.801 se ha demostrado en un ensayo de fase II que es activo sobre los síntomas positivos de la esquizofrenia, tales como el comportamiento alterado, delirios, alucinaciones, emociones extremas, actividad motora excitada y habla incoherente, aunque inactivo en el tratamiento de los síntomas negativos, que son la depresión, la anhedonia, el aislamiento social o los déficits de memoria y atención.
Los antagonistas del receptor neuroquinina-3 han sido descritos como útiles en el dolor o la inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opinion Ther. Patents 10(6):939-960, 2000, y Current Opinion in Investigational Drugs
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2(7):950-956, 2001, y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, junio de 2003, Decision Resources, Inc., Waltham, Massachusetts).
Los objetos de la presente invención son nuevos compuestos de fórmula I, su preparación, medicamentos basados
5 en un compuesto según la invención y su producción, así como la utilización de compuestos de fórmula I en el control o la prevención de enfermedades tales como la depresión, el dolor, los trastornos bipolares, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
10 Las indicaciones preferentes de uso de los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
Las definiciones siguientes de los términos generales utilizados en la presente descripción se aplican con 15 independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “alquilo inferior” se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 8 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferentes son grupos con 1 a 4 átomos de carbono.
20 Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “alcoxi inferior” se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada tal como se ha definido anteriormente que se encuentra conectada con un átomo de oxígeno.
La expresión “alquilo inferior sustituido con halógeno" se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido
25 anteriormente, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha sustituido con halógeno, por ejemplo -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -C(CH3)2CF3, -CH(CH3)CH2CF3, -CH(CH3)CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2CF2CF3, -CH2CH2CH2CF2CF3, -CH2CF2CF3 y similares. Los grupos de alquilo inferior preferentes sustituidos con grupos halógeno son grupos con 1 a 5 átomos de carbono.
30 La expresión “alquilo inferior sustituido con hidroxi” se refiere a un grupo alquilo tal como se ha definido anteriormente, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno ha sido sustituido por hidroxi.
El término “halógeno” se refiere a cloro, yodo, flúor y bromo.
35 El término “cicloalquilo” se refiere a un anillo saturado de carbonos que contiene entre 3 y 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término “arilo” se refiere a un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste de uno o más anillos fusionados que contienen 6 a 14 átomos de carbono en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, por ejemplo
40 fenilo, naftilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo o indanilo. Resulta preferente el grupo fenilo.
El término “heteroarilo” se refiere a un radical hidrocarburo aromático cíclico que consiste de uno o más anillos fusionados que contiene 5 a 14 átomos anulares, preferentemente que contiene 5 a 10 átomos anulares, en el que por lo menos un anillo es de naturaleza aromática, y que contiene por lo menos un heteroátomo, seleccionado de
45 entre N, O o S, por ejemplo quinoxalinilo, dihidroisoquinolinilo, pirazinilo, pirazolilo, 2,4-dihidro-pirazol-3-ona, piridinilo, isoxazolilo, benzo[1,3]dioxol, [1.3.4]tiadiazol, piridazinilo, pirimidinilo, benzotriazol-5-ilo, benzoimidazol-5-ilo, [1,3,4]-oxadiazol-2-ilo, [1,2.4]triazol-1-ilo, [1,6]naftiridín-2-ilo, imidazo[4,5-b]piridín-6-ilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, furilo, imidazol-1-ilo, o benzofuranilo. El grupo heteroarilo preferente es piridín-2,3 ó -4-ilo.
50 El término “heterocicloalquilo” se refiere a un anillo alquilo, en el que uno o dos átomos de carbono han sido sustituidos con N, S o O, por ejemplo los grupos siguientes: tetrahidropiranilo, 1,1-dioxo-hexahidro-1λ6-tiopiranilo, 1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofenilo, oxetanilo, morfolinilo, [1,4]diazepam-1-ilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidín-4-ilo ó 1,1-dioxo-λ6-tiomorfolinilo.
55 La expresión “sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables” comprende sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares.
60 Las estructuras siguientes se encuentran comprendidas en la fórmula I de la presente invención: compuestos de fórmula Ia:
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en la que:
R1
es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno, n es 1, 2 ó 3, en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente,
R2
es hidrógeno o metilo,
R6
es hidrógeno, dialquilo C1-8 o =O,
o y m pueden ser, independientemente uno de otro, 0, 1 ó 2,
R7’
es hidrógeno, -C(O)-alquilo C1-8, -C(O)O-alquilo C1-8, -C(O)CH2O-alquilo C1-8, -C(O)CH2CN, o es -C(O)-cicloalquilo, cicloalquilo o -CH2-cicloalquilo, en el que los grupos cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, ciano, -CH2O-alquilo C1-8, o alquilo C1-8, o es -C(O)-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo, o es -C(O)-heteroarilo o heteroarilo, sustituyendo opcionalmente los grupos heterocicloalquilo o heteroarilo con halógeno, alquilo C1-8, =O, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, C(O)NH-alquilo C1-8, C(O)NH2, C(O)-alquilo C1-8, S(O)2-alquilo C1-8 o ciano,
Z es -O-;
R4
es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C1-8
o con halógeno, o es (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquilo)-arilo o es (CH2)qheteroarilo, en los que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C1-8, ciano o con alcoxi C1-8, q es 0, 1 ó 2,
o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
Los compuestos de fórmula Ia son los siguientes: terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,45)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico ciclopentil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
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4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico p-tolil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico 4-metoxi-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico 4-cloro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico 4-cloro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico p-tolil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico p-metoxifenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico p-tolil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3il}-metil-carbámico p-tolil-éster de ácido {(3R,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3il}-metil-carbámico 4-clorofenil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-clorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-metoxi-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico 4-metoxi-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico 2,2-dimetil-propil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico prop-2-inil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico ciclopropilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4arbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3il}-metil-carbámico 6-cloro-piridín-3-il-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 3,3,3-trifluoro-propil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 3,3-dimetil-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico tetrahidro-pirán-4-ilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico ciclopentilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 3-metil-oxetán-3-ilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 6-trifluorometil-piridín-3-il-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-ciclopropil-etil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-arbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-ciclopropil-etil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-arbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
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4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(11-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácidorac-{(3R,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 6-cloro-piridín-3-il-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[-(-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 6-cloro-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-carbámico 2-ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[-(-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-metil-ciclohexil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico rac-1-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-3-(2-ciclopropiletil)-1-metil-urea 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3R,4R)-4-(3,4-dcloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-acetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico
terc-butil-éster de ácido rac-4-{(3S,4R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(4-fluoro-phenoxycarbonil)-metil-amino]-pirrolidín-1carbonil}-pipe-ridine-1-carboxilic acid 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y (1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y (1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-[-(-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(1-propionil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(1-[1,3,4]tiadiazol-2-il-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-[1-(6-cloro-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(3,4diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
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4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 3,3,4,4,4-pentafluoro-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (S)-1-(tetrahidro-furán-2-il)metil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y (R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (S)-1-(tetrahidro-furán-3-il)metil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y (R)-1-(tetrahidro-furán-3-il)metil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 3,3,3-trifluoro-propil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 3,3,3-trifluoro-propil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 1-metil-ciclopropilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-metil-ciclopropilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-benzil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico rac-1-{(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-3-(4-fluorofenil)-1-metil-urea rac-1-(2-Ciclopropil-etil)-3-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-1,3-dimetil-urea 3-hidroxi-3-metil-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4,4-difluoro-ciclohexilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4,4-difluoro-ciclohexil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 1-metil-ciclopropilmetil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 1-metil-ciclopropilmetil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(35,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1,1-dioxo-hexahidro-1λ6-tiopirán-4-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-cloro-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico 3,3-difluoro-ciclopentilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-dloro-fenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico 3-bromo-4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[-(-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofén-3-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
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4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-metil-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico terc-butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5’-terc-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4(4-cloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5’-terc-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbamic acid 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5’-terc-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1-[1-(-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(4-fluoro-fenil)-1-[-(-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico terc-butil-éster de ácido 4-{((3R,4S)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(4-fluoro-phenoxycarbonil)-metil-amino]-pirrolidín-1-carbonil}piperidín-1-carboxilic acid 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico isopropil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico isobutil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-ciano-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico isobutil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3il}-metil-carbámico propil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3,3,3-trifluoro-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3,3,3-trifluoro-propil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(1-ciclopropil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico terc-butil-éster de ácido 3-{((3R,4S)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(4-fluoro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-pirrolidín-1-carbonil}pirrolidín-1-carboxilic acid ciclohexil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3il}-metil-carbámico 1-ciclopropil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
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1-ciclopropil-etil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico oxetán-3-il-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico tetrahidro-pirán-4-il-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico sec-butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2,2,2-trifluoro-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(3,4diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(6-metil-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico tetrahidro-pirán-4-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico sec-butil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3il}-metil-carbámico 2,2,2-trifluoro etil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(4-metil-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(pirrolidín-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-fluoro-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(1-propionil-pirrolidín-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-ciclopropanocarbonil-pirrolidín-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(2-metoxi-acetil)-pirrolidín-3-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metilcarbámico ciclobutil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico ciclobutil-éster de ácido {(35,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3il}-metil-carbámico 2,2,3,3-tetrafluorociclobutil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2,2,3,3-tetrafluorociclobutil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3,3,3-trifluoro-1-metil-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3,3,3-trifluoro-1-metil-propil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[-(tetrahidro-pirán-4-il)-pirrolidín-3-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-methanesulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido[(3S,4R)-1-(5’-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(4-cloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(1-pyrimidin-2-il-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-cloro-pyrimidin-2-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(3’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
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4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-ciano-pirazín-2-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(3’-cloro-5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(6’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-metoxi-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(1-pirimidín-4-il-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-ciano-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-ciano-pirazín-2-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(4-cloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-metoxi-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico 4- 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(6’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico fenil-éster de ácido[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico 4-metoxi-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico p-tolil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico 4-cloro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
ciclopentil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2,2-dimetil-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2-metoxi-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2,4-difluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3,4-difluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3,5-difluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(6’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2,3-difluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2-cloro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3-fluoro-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico ciclopropilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
3-metoxi-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 1-metil-ciclopropilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
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3-metil-oxetán-3-ilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
2-ciclopropil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-metil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-metil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2-metoxi-1-metil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2-fluoro-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-metanosulfonil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3-ciano-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 1-(4-fluoro-fenil)-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2-fluoro-1-fluorometil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-ciano-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico o-tolil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico m-tolil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico tetrahidro-pirán-4-ilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico tetrahidro-furán-2-ilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico tetrahidro-furán-3-ilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 1,1-dimetil-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 1-(4-fluoro-fenil)-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-ciano-2-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-metoxi-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico ciclopropil-(4-fluoro-fenil)-metil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-metil-1-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 1,4-dimetil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 1,4-dimetil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 1-metil-ciclopentil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
5-cloro-piridín-2-il-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-ciano-3-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico [(3S,4R)-1-(1-Acetil-piperidín-4-carbonil)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(1-ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(3-metil-oxetáne-3-carbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido{(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(3-fluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
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4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(3,3-difluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(3-metoxi-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(2-ciano-acetil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metilcarbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(2,2-difluoro-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(2,2-dimetil-tetrahidro-pirán-4-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metoximetil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(2,2-dimetil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-trifluorometil-piridín-2-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-fluoro-piridín-2-carbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-oxo-piperidín-3-carbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín3-il}-metil-carbámico
4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-isopropil-6-oxo-piperidín-3-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbamic acid {(3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-1-[1-(3-metil-oxetán-3-carbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4fluoro-fenil-éster de ácido acid 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(3-fluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(3,3-difluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(3-metoxi-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(2-ciano-acetil)-piperidín-4-carbonil]-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[-(-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2,2-difluoro-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2,2-dimetil-tetrahidro-pirán-4-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pyrrolid-in-3-il}-metil-carbámico {(3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-1-[1-(1-metoximetil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-4fluoro-fenil-éster de ácido carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2,2-dimetil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(5-trifluorometil-piridín-2-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(5-fluoro-piridín-2-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
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4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(6-oxo-piperidín-3-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-isopropil-6-oxo-piperidín-3-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-acetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(2-ciano-acetil)-piperidín-4-carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-acetil-piperidín-4-carbonil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1-[1-(3-metil-oxetán-3-carbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(3-fluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1-[1-(5-trifluorometil-piridín-2-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1-[1-(6-oxo-piperidín-3-carbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-((S)-4-oxo-azetidín-2-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-fluoro-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2,6-dimetil-piridín-4-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 6-metil-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico piridín-4-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2,6-dimetil-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 5-fluoro-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 6-cloro-piridín-2-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-cloro-5-fluoro-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-cloro-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 6-trifluorometil-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-ciano-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-fluoro-6-metil-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(5’-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
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4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil4-carbonil)-pyr-rolidin-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-Acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
5 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(5’-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil
10 4-carbonil)-pyr-rolidin-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico, acid 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-((S)-4-oxo-azetidín-2-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil
15 carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico o 4-{(3R,4S)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(4-fluoro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-pirrolidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-5’-il-éster de ácido de ácido acético.
20
Compuestos de fórmula Ib:
imagen4
en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno, 25 n es 1, 2 ó 3, en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente,
R2 es hidrógeno o metilo,
R6 es hidrógeno, dialquilo C1-8 o =O,
30
o y m pueden ser, independientemente uno de otro, 0, 1 ó 2,
R es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-8,
35 R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, ciano o alcoxi C1-8,
R4 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C1
40 8 o con halógeno, o es (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquil)arilo, o es (CH2)q-heteroarilo, en los que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C1-8, ciano or con alcoxi C1-8; q es 0, 1 ó 2,
o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
45
Los compuestos de fórmula Ib son los siguientes: 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(trans-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(trans-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metil
50 carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico
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4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(cis-4-methoxy-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,45)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(trans-4-hidroxi-4-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín3-il]-metil-carbámico
5 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(cis-4-hidroxi-4-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metil
10 carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4-ciano-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4-hidroximetil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico
15 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4,4-difluoro-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-ciclobutanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico .
Compuestos de fórmula Ic: en la que:
20
R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Cimagen51-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno; n es 1, 2 ó 3; en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente,
R2 es hidrógeno o metilo,
25
p es 0, 1 ó 2,
R4 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, 30 (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C1-8
o con halógeno, o es (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquil)-arilo,
o es (CH2)q-heteroarilo, en los que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C1-8, ciano or con alcoxi C1-8; q es 0, 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
35
Los compuestos de fórmula Ic son los siguientes: 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-phenyl)-1-(morfolín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil ester de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(3-morfolín-4-il-propionil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
40 Compuestos de fórmula Id:
imagen6
en la que:
R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno, n es 1, 2 ó 3, en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente,
16
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R2 es hidrógeno o metilo,
R6 es hidrógeno, dialquilo C1-8 o =O,
5 o y m pueden ser, independientemente uno de otro, 0, 1 ó 2,
R4 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido
10 con halógeno, alcoxi C1-8 o con halógeno, o es (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C18)-arilo, CH(cicloalquil)-arilo, o es (CH2)q-heteroarilo, en los que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C1-8, ciano or con alcoxi C1-8;
15 q es 0, 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
Los compuestos de fórmula Id son los siguientes: 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico
20 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(2,2-dimetil-tetrahidro-pirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico
25 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(tetrahidro-pirán-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(tetrahidro-furan-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico
30 Compuestos de fórmula Ie:
imagen7
en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno,
35
n es 1, 2 ó 3, en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente,
R2 es hidrógeno o metilo,
40 R4 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C18 o con halógeno, o es (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquil)arilo, o es (CH2)q-heteroarilo, en los que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen
45 opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C1-8, ciano or con alcoxi C1-8;
q es 0, 1 ó 2,
50 o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
Un compuesto de fórmula Ie es el siguiente:
4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(3-carbamoil-propionil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 17
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Compuestos de fórmula If:
imagen8
en la que: 5 R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno; n es 1, 2 ó 3; en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente,
R2 es hidrógeno o metilo,
10 R6 es hidrógeno, dialquilo C1-8 o =O,
o y m pueden ser, independientemente uno de otro, 0, 1 ó 2,
R4 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido
15 con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C18 o con halógeno, o es (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquil)arilo, o es (CH2)q-heteroarilo, en los que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C1-8,
20 ciano or con alcoxi C1-8; q es 0, 1 ó 2,
o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
Un compuesto de fórmula If es el siguiente:
25 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico
Compuestos de fórmula Ig, en la que:
30 R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Cimagen91-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno; n es 1, 2 ó 3; en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente, R2 es hidrógeno o metilo, 35 R6 es hidrógeno, dialquilo C1-8 o =O,
o y m pueden ser, independientemente uno de otro, 0, 1 ó 2,
R4 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido
40 con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C18 o con halógeno, o es (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquil)arilo, o es (CH2)q-heteroarilo, en los que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen
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opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C1-8, ciano or con alcoxi C1-8;
q es 0, 1 ó 2,
o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
5
Un compuesto de fórmula Ig es el siguiente: 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(1,1-dioxo-hexahidro-1λ6-tiopirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico.
10 Una realización adicional de la invención son compuestos de fórmula:
imagen10
en la que:
R1 es hidrógeno, halógen, ciano, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido con halógeno, n es 1, 2 ó 3, en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente,
R2 es hidrógeno o metilo,
R3 es (CH2)r-C(O)NH2 en la que r es 1 ó 2 ó
es un grupo heterocíclico no aromático:
imagen11
en la que: X es N o CH,
Y es -C(R)(R7)-; -N(R7’)-, -S(O)2 o O,
25
R6 es hidrógeno, dialquilo inferior o =O,
o y m pueden ser, independientemente uno de otro, 0, 1 ó 2,
30 p es 0, 1 ó 2,
R es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior,
R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior sustituido con hidroxi, ciano o alcoxi inferior,
35
R7’
es hidrógeno, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)O-alquilo inferior, -C(O)CH2O-alquilo inferior o es cicloalquilo, CH2-cicloalquilo o –C(O)-cicloalquilo, en los que los grupos cicloalquilo se sustituyen opcionlamente con alquilo inferior o es –C(O)-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo o es heteroarilo, sustituyendo opcionalmente los grupos heterocicloalquilo o heteroarilo con halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
40 alquilo inferior sustituido con halógeno, C(O)NH-alquilo inferior, C(O)NH2, C(O)-alquilo inferior, S(O)2alquilo inferior o ciano,
Z es -O-,
45 R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, alquilo inferior sustituido con hidroxi, alquilo inferior sustituido con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo inferior, CH(CH3)CH2-O-alquilo inferior, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo inferior, alquilo inferior
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sustituido con halógeno, alcoxi inferior o con halógeno, o es (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo inferior)-arilo, CH(cicloalquil)-arilo, o es (CH2)q-heteroarilo, en los que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo inferior, ciano or con alcoxi inferior, q es 0, 1 5 ó 2,

o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
Los compuestos preferentes de fórmula I son aquellos en los que R2 es metilo.
10 Los presentes compuestos de fórmula I: imagen12
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden prepararse mediante procedimientos descritos posteriormente, que comprenden:
a) acoplar un compuesto de fórmula II: imagen13
con un cloruro de carbamoilo, cloruro ácido o ácido carboxílico adecuado, proporcionando un compuesto de fórmula 20 I: imagen14
en la que los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y Z y n son tal como se ha definido anteriormente.
y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o b) 25 acoplar un compuesto de fórmula III: imagen15
con un cloroformato correspondiente, anhídrido ácido o una mezcla de trifosgeno y el alcohol o la amina correspondiente, proporcionando un compuesto de fórmula I:
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en la que los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y Z y n son tal como se ha definido anteriormente y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los Esquemas 1 y 2 siguientes describen los procedimientos de preparación de compuestos de fórmula I en mayor detalle. El material de partida de fórmula II es un compuesto conocido y puede prepararse según métodos conocidos de la técnica.
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Según el Esquema 1, la pirrolidina 3,4-disustituida VI se prepara mediante una cicloadición 1,3-dipolar
5 estereoespecífica entre el derivado 2-nitroestireno IV y la azometín-ilida generada in situ a partir de N-(metoximetil)N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina V en presencia de una cantidad catalítica de ácido, tal como TFA. La reducción de la fracción nitro de VI utilizando condiciones estándares, por ejemplo SnCl2·H2O, rinde VII. La fracción amino de VII seguidamente se alquila, produciendo VIII. La reacción de VIII con un anhídrido ácido, cloroformato o una mezcla de trifosgeno y un alcohol o una amina en presencia de una base proporciona IX. A continuación se llevó
10 a cabo una N-desbencilación selectiva utilizando varios procedimientos conocidos que son compatibles con los patrones de sustitución de los anillos aromáticos, proporcionando II. Finalmente, se prepararon derivados I mediante un acoplamiento con un cloruro de carbamoilo, cloruro ácido o ácido carboxílico adecuado. Alternativamente, la
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pirrolidina II se acopla con el ácido correspondiente, proporcionando un compuesto de fórmula IA que puede desprotegerse, proporcionando la piperidina de fórmula IB, que puede derivatizarse adicionalmente con el fin de obtener compuestos finales de fórmula I. imagen18
en la que los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y Z son tal como se ha definido anteriormente.
Según el Esquema 2, la amina secundaria de los intermediarios VII puede protegerse, por ejemplo, con un grupo Boc, proporcionando un compuesto de fórmula X, seguido de una desbencilación selectiva para producir XI. A
10 continuación, el acoplamiento con un cloruro de carbamoilo, cloruro ácido o ácido carboxílico adecuado proporciona
XII. La desprotección con TFA proporciona la amina libre XIII, que tras la reacción con un anhídrido ácido, cloroformato o una mezcla de trifosgeno y un alcohol o una amina en presencia de una base proporciona derivados de fórmula I.
15 Ejemplo 1
terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
20 a) rac-(3R,4S)-1-Bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-nitro-pirrolidina
Una solución de N-(metoximetil)-N-(fenilmetil)-N-(trimetilsilil)metilamina (32,50 g, 0,135 moles) en CH2Cl2 (70 ml) se añadió gota a gota, durante un periodo de 30 minutos, a una solución bajo agitación de 1,2-dicloro-4-((E)-2nitrovinil)-benceno (19,60 g, 0,09 moles) y ácido trifluoroacético (1,54 ml, 0,013 moles) en CH2Cl2 (160 ml) a 0ºC. Se
25 retiró el baño de hielo y la solución se agitó a 25ºC durante 48 h adicionales. A continuación, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash (SiO2, EtOAc/H 1:5), proporcionando 25,0 g (79%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EM-IEP m/e: 351,0 (M+H+).
b) rac-(3S,4R)-1-Bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-ilamina
30 A una solución bajo agitación de rac-(3R,4S)-1-bencil-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-nitropirrolidina (11,60 g, 33,0 mmoles) en EtOAc (200 ml) se añadió en una porción SnCl2.2H2O (37,26 g, 0,165 moles). A continuación, la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separaron las sales mediante filtración y se extrajo el producto con EtOAc. A continuación
35 se secaron las fases orgánicas sobre Na2SO4 y la concentración bajo vacío proporcionó 5,7 g (54%) de rac-(3S,4R)1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-ilamina en forma de un aceite amarillo. Seguidamente el producto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. EM-IEP m/e: 321,2 (M+H+).
c) rac-[(3S,4R)-1-Bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina
40 A una solución de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil-pirrolidín-3-ilamina (0,54 g, 1,68 mmoles) en THF (5 ml) se añadió una solución de K2CO3 (0,46 g, 3,36 mmoles) en H2O (3 ml). Tras 10 minutos, se añadió cloroformato de etilo
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(0,18 ml, 1,85 mmoles) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h adicionales. A continuación, se extrajo el intermediario carbamato con Et2O, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, proporcionando un aceite viscoso. Se añadió el aceite a THF (5 ml) y se añadió una solución de borano en THF (1 m) (6,7 ml). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante la noche, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se inhibió cuidadosamente con HCl conc. (5 ml). A continuación, la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h, se enfrió hasta la temperatua ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con Et2O (20 ml) y se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y el producto se purificó mediante cromatografía flash (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1), proporcionando 0,29 g (51%) de rac-[(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín3-il]-metil-amina en forma de un aceite incoloro. EM-IEP m/e: 335,3 (M+H+).
d) terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
A una solución de rac-[(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina (2,85 g, 8,50 mmoles) en diclorometano (29 ml) se añadió a temperatura ambiente trietilamina (2,4 ml, 17,0 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (0,10 g, 0,85 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (2,04 g, 9,35 mmoles). La solución se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (30 ml), las capas acuosas se extrajeron con diclorometano (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (SiO2, heptano:acetato de etilo=100:0 a 60:40) proporcionó el compuesto del título (3,52 g, 95%) en forma de aceite marrón pálido. EM m/e: 435,2 [M+H]+.
e) terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
A una solución de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (3,50 g, 8,04 mmoles) en tolueno (50 ml) se añadió bajo una atmósfera de nitrógeno N,N-diisopropil-etilamina (1,86 ml, 10,9 mmoles). El matraz se enfrió en un baño de agua y se añadió cloroformato de 1-cloroetilo (1,14 ml, 10,5 mmoles) durante 2 min. Tras agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la solución se dejó en reposo durante la noche a 5ºC. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Tras la adición de metanol (50 ml) se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La concentración proporcionó el compuesto del título (2,95 g, 99%) en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 345,1 [M+H]+.
f) terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
A una solución de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (2,78 g, 7,56 mmoles) en DMF (28 ml) se añadió a 0ºC N,N-diisopropil-etilamina (8,26 ml, 48,2 mmoles), ácido 1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico (2,78 g, 8,04 mmoles), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametil-uronio (3,67 g, 9,65 mmoles). La solución resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. Tras diluir con EtOAc (50 ml), la solución se lavó dos veces con agua (50 ml) y solución hipersalina (50 ml). Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (50 ml) y se secaron sobre sulfato sódico. La concentración y la purificación mediante cromatografía (SiO2, heptano:acetato de etilo:metanol=80:20:0 a 0:90:10) proporcionó el compuesto del título (3,06 g, 75%) en forma de una espuma marrón pálido. EM m/e: 538,3 [M+H]+.
Ejemplo 2
4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen19
50 a) rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona
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Bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (3,02 g, 5,61 mmoles) en diclorometano (30 ml) se añadió a temperatura ambiente ácido trifluoroacético (4,3 ml, 56 mmoles) y se agitó durante 20 h a esta temperatura. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una solución acuosa de carbonato sódico (1
5 M, 60 ml). Se separó la capa orgánica y se lavó con solución hipersalina (50 ml). Las capas acuosas se extrajeron con diclorometano (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (SiO2, heptano:acetato de etilo:metanol=50:50:0 a 0:90:10) proporcionó el compuesto del título (1,79 g, 73%) en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 338,3 [M+H]+.
10 b) 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
A una solución de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)-metanona (50 mg, 0,11 mmoles) en diclorometano (1 ml) se añadieron N,N-diisopropil-etilamina (29 ml,
15 0,17 mmoles), cloroformato de 4-fluorofenilo (19 ml, 0,15 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se diluyó con EtOAc (15 ml) y se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico (1 M, 10 ml). Las capas acuosas se extrajeron con diclorometano (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (SiO2, heptano:acetato de etilo=100:0 a 90:10) proporcionó el compuesto del título (45 mg, 68 %) en forma de aceite marrón pálido. EM m/e: 576,3 [M+H]+.
20
Ejemplo 3
Ciclopentil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
25 imagen20
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, ciclopentil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]
30 piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando cloroformato de ciclopentilo en lugar de cloroformato de 4fluorofenilo y se obtuvo en forma de un sólido blanco. EM m/e: 550,3 [M+H]+.
Ejemplo 4
35 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen21
40 a) terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico 25
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa f), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico a partir de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico tilizando
5 ácido 1-(1-ciclopropilmetil)-piperidín-4-carboxílico en lugar de ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carboxílico, y se obtuvo en forma de un aceite marrón que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación.
b) rac-(1-Ciclopropilmetil-piperidín-4-il)-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-metanona
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa a), se preparó el compuesto del título, rac-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-il)-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-metanona a partir de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)
15 piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un aceite marrón. EM m/e: 410,2 [M+H]+.
c) 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]metilcarbámico a partir de rac-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-il)-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1il]-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1metilciclopropil)-metanona y se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido. EM m/e: 548,2 [M+H]+.
25
Ejemplo 5
4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen22
30
y
Ejemplo 6
35 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen23
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Se sometió 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil}-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-meti— carbámico (EM (m/e): 576,2 [M+H]+) en forma de una espuma blanca y 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4
5 dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 576,2 [M+H]+) en forma de una espuma blanca.
Ejemplo 7
10 Fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico imagen24
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título,
15 fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]metilcarbámico a partir de rac-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-il)-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1il]-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1metilciclopropil)-metanona utilizando cloroformato de fenilo en lugar de cloroformato de fluorofenilo y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 530,2 [M]+.
20
Ejemplo 8
p-Tolil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico
25 imagen25
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]metilcarbámico a partir de rac-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-il)-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1
30 il]-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1metilciclopropil)-metanona utilizando p-tolilcloroformato en lugar de cloroformato de fluorofenilo y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 544,2 [M]+.
Ejemplo 9
35 4-metoxi-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, 4-metoxi-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]
5 metilcarbámico a partir de rac-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-il)-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1il]-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1metilciclopropil)-metanona utilizando cloroformato de 4-metoxifenilo en lugar de cloroformato de fluorofenilo y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 560,2 [M]+.
10 Ejemplo 10
4-Cloro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen27
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, 4-cloro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]metilcarbámico a partir de rac-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-il)-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1
20 il]-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1metilciclopropil)-metanona utilizando cloroformato de 4-clorofenilo en lugar de cloroformato de fluorofenilo y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 564,2 [M]+.
Ejemplo 11
25 Butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico imagen28
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]metilcarbámico a partir de rac-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-il)-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1il]-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1
5 metilciclopropil)-metanona utilizando cloroformato de butilo en lugar de cloroformato de fluorofenilo y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 510,4 [M]+.
Ejemplo 12
10 4-Cloro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen29
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título,
15 4-clorofenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando cloroformato de 4-clorofenilo en lugar de cloroformato de 4fluorofenilo y se obtuvo en forma de una espuma blanca. EM m/e: 592,3 [M]+.
20 Ejemplo 13
Fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen30
25
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}
30 (1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando cloroformato de fenilo en lugar de cloroformato de 4-fluorofenilo y se obtuvo en forma de una espuma marrón pálido. EM m/e: 558,0 [M]+.
Ejemplo 14
35 p-Tolil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, p-tolil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]
5 piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando cloroformato de p-tolilo en lugar de cloroformato de 4fluorofenilo y se obtuvo en forma de una espuma marrón pálido. EM m/e: 572,2 [M]+.
Ejemplo 15
10 p-Metoxifenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen32
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, p-metoxifenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando cloroformato de p-metoxifenilo en lugar de cloroformato de 4
20 fluorofenilo y se obtuvo en forma de una espuma marrón pálido. EM m/e: 588,2 [M]+.
Ejemplo 16
p-Tolil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]25 pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
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y
Ejemplo 17
p-Tolil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen34
10
Se sometió p-tolil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil}-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo p-tolil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 572,3 [M+H]+) en forma de una espuma blanquecina y p-tolil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)
15 1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 572,3 [M]+) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 18
20 4-Clorofenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen35
y
Ejemplo 19
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4-Clorofenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen36
5
Se sometió 4-cloro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil}-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4-cloro-fenil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil
10 carbámico (EM (m/e): 592,3 [M+H]+) en forma de una espuma blanquecina y 4-clorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 592,3 [M]+) en forma de una espuma blanquecina.
Ejemplo 20
15 4-metoxi-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen37
20
y
Ejemplo 21
25
4-metoxi-fenil-éster de ácidopirrolidín-3-il]-metil-carbámico rac-[(3S,4R)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-
imagen38
Se sometió 4-metoxi-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)30 pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4-metoxi-fenil-éster de ácido {(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 560,2
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[M]+) en forma de un aceite incoloro y 4-metoxi-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 560,2 [M]+) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo 22
2,2-Dimetil-propil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen39
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, 2,2-dimetil-propil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando cloroformato de neopentilo en lugar de cloroformato
15 de 4-fluorofenilo y se obtuvo en forma de una espuma amarilla. EM m/e: 552,3 [M]+.
Ejemplo 23
Prop-2-inil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-420 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen40
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título,
25 prop-2-inil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando cloroformato de propargilo en lugar de cloroformato de 4fluorofenilo y se obtuvo en forma de una espuma amarilla. EM m/e: 552,3 [M]+.
30 Ejemplo 24
Ciclopropilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
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A una solución de 1,1’-carbonil-diimidazol (102 mg, 0,627 mmoles) en dioxano (1 ml) se añadió hidroximetilciclopropano (55 ml, 0,68 mmoles). Tras agitar durante 15 min a temperatura ambiente se añadió rac-{4[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)-metanona (50 mg,
5 0,11 mmoles) y la solución se irradió en un microondas durante 900 s a 170ºC y durante 1.800 s a 200ºC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con agua (15 ml) y solución hipersalina (15 ml). Las capas orgánicas se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:metanol=100:0 a 85:15) proporcionó el compuesto del título (21 mg, 34%) en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 536,4 [M]+.
10
Ejemplo 25
2-Ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
15 imagen42
A una solución de trifosgeno (68 mg, 0,23 mmoles) en diclorometano (0,5 ml) se añadió 2-ciclopropiletanol (69 mg, 0,80 mmoles).Tras agitar la solución durante 45 min a temperatura ambiente, se añadió N,N-diisopropiletilamina (156 ml, 0,912 mmoles) y rac-{4-[3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil
20 ciclopropil)-metanona (50 mg, 0,11 mmoles) y la solución se agitó durante 3 d a temperatura ambiente. Se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con carbonato sódico acuoso (1 M, 15 ml) y solución hipersalina (15 ml). Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:metanol=100:0 a 80:20) proporcionó el compuesto del título (59 mg, 94%) en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 550,3 [M]+.
25
Ejemplo 26
4-Fluorofenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
30
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5
10
15
20
25
30
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45
50
a) rac-(3S,4R)-1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-4-nitro-pirrolidina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa a), se preparó el compuesto del título, rac-(3S,4R)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-4-nitropirrolidina a partir de 1-cloro-4-((E)-2-nitrovinil)-benceno en lugar de 1,2dicloro-4-((E)-2-nitrovinil)-benceno y se obtuvo en forma de un aceite rosa pálido. EM m/e: 317,1 [M]+.
b) rac-(3S,4R)-1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-pirrolidín-3-ilamina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa b), se preparó el compuesto del título, rac-(3R,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-ilamina a partir de rac-(3S,4R)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-4nitropirrolidina en lugar de rac-(3R,4S)-1-bencil-3-(3,4-diclorofenil)-4-nitropirrolidina y se obtuvo en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 287,1 [M+H]+.
c) rac-[(3RAS)-1-Bencil-4-(4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa c), se preparó el compuesto del título, rac-(3R,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina a partir de rac-(3R,4S)-1-bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidín-3-ilamina en lugar de rac-(3S,4R)-1-bencil-3-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-ilamina y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 301,2 [M+H]+.
d) terc-butil-éster de ácido rac-[(3RAS)-1-bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa d), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-(3R,4S)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de rac-[(3R,4S)-1bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina en lugar de rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]metilamina y se obtuvo en forma de una espuma blanca. EM m/e: 401,3 [M+H]+.
e) terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa e), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-(3R,4S)-4-(4-clorofencil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un aceite marrón. EM m/e: 311,2 [M+H]+.
f) terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa f), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de terc-butil-éster de ácido rac-{4-[(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de una espuma marrón pálido. EM m/e: 504,3 [M]+.
g) rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-Cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa a), se preparó el compuesto del título, rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona a partir de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil
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ciclopropano-carbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y se obtuvo en forma de una espuma marrón pálido. EM m/e: 404,4 [M+H]+.
h) 4-Fluorofenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]5 pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín
10 1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona y se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido. EM m/e: 542,3 [M]+.
Ejemplo 27
15 Butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen44
20
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1metil-ciclopropil)-metanona utilizando rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín
25 1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando cloroformato de butilo en lugar de cloroformato de 4-fluorofenilo y se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido. EM m/e: 504,2 [M]+.
Ejemplo 28
30 6-Cloro-piridín-3-il-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen45
35 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 6-cloropiridín-3-il-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 2-cloro-5-hidroxipiridina en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma marrón pálido. EM m/e: 593,2 [M]+.
40
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Ejemplo 29
3,3,3-Trifluoro-propil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen46
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 3,3,3trifluoropropil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]
10 piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 3,3,3-trifluoro-1-propanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma amarilla. EM m/e: 578,2 [M]+.
Ejemplo 30
15 3,3-Dimetil-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen47
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 3,3dimetil-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 3,3-dimetil-1-butanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido. EM m/e: 566,3 [M]+.
25
Ejemplo 31
Tetrahidro-pirán-4-ilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
30
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, tetrahidro-pirán-4-ilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín
5 4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando tetrahidro-2H-pirán-4-ilmetanol en lugar de 2ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido. EM m/e: 580,2 [M]+.
Ejemplo 32
10 Ciclopentilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen49
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, ciclopentilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando ciclopentanometanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y
20 se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido. EM m/e: 566,3 [M]+.
Ejemplo 33
3-Metil-oxetán-3-ilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)25 piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 3-metiloxetán-3-ilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1
5 carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 3-metil-3-oxetán-metanol en lugar de 2ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido. EM m/e: 566,5 [M]+.
Ejemplo 34
10 6-Trifluorometil-piridín-3-il-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen51
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 6trifluorometil-piridín-3-il-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 6-(trifluorometil)piridín-3-ol en lugar de 2ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 627,2 [M]+.
20
Ejemplo 35
2-Ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen52
25
y
Ejemplo 36
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2-Ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen53
5
Se sometió 2-ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 2-ciclopropil-etil-éster de ácido {(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 550,3 [M]+) en forma de un aceite marrón pálido y 2-ciclopropil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4
10 carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 550,3 [M]+) en forma de un aceite marrón pálido.
Ejemplo 37
15 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(trans-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín3-il]-metil-carbámico imagen54
20
a) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico a partir de rac
25 [(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)-metanona y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 473,1 [MH]+.
b) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
30 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa e), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de una espuma marrón
35 pálido. EM m/e: 383,1 [M]+.
c) 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(trans-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa f), se preparó el compuesto del título, 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(trans-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico a partir de 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido
5 trans-4-hidroxiciclohexanocarboxílico en lugar ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 509,3 [M]+.
Ejemplo 38
10 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen55
y
15
Ejemplo 39
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
20 imagen56
Se sometió 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil}-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4-fluoro-fenil-éster de
25 ácido {(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 542,2 [M]+) en forma de una espuma blanca y 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 542,2 [M]+) en forma de una espuma blanca.
30 Ejemplo 40
4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
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5
10
15
20
25
30
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40
45
50
a) rac-[(3R,4R)-1-Bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa c), se preparó el compuesto del título, rac-(3R,4S)-1-bencil-3-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina a partir de rac-(3R,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)pirrolidín-3-ilamina en lugar de rac-(3S,4R)-1-bencil-3-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-ilamina y se obtuvo en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 335,2 [M]+.
b) terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4R)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa d), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4R)-1-bencil-3-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de rac[(3R,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina en lugar de rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)pirrolidín-3-il]-metilamina y se obtuvo en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 435,2 [M]+.
c) terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa e), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-(3R,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un aceite marrón. EM m/e: 345,1 [M]+.
d) terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa f), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de terc-butil-éster de ácido rac-{4-[(3R,4RS)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un aceite marrón. EM m/e: 538,3 [M]+.
e) rac-{4-[(3R,4R)-3-(3,4-Dicloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa a), se preparó el compuesto del título, rac-{4-[(3R,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona a partir de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1metil-ciclopropano-carbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un aceite marrón. EM m/e: 438,2 [M]+.
f) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-{(3R,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3R,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metil-aminopirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona y se obtuvo en forma de un aceite marrón. EM m/e: 576,3 [M+H]+.
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Ejemplo 41
6-Cloro-piridín-3-il-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen58
Ejemplo 42
10 6-Cloro-piridín-3-il-éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen59
15 Se sometió 6-cloro-piridín-3-il-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil}-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 6-cloropiridín-3-il-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 593,2 [M]+) en forma de una espuma blanquecina y 6-cloropiridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil
20 carbámico (EM (m/e): 593,2 [M]+) en forma de una espuma blanquecina.
Ejemplo 43
4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-425 carbonil]-pirrolidín-3-il}-carbámico imagen60
a) terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-carbámico
A una solución de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-ilamina (30,64 g, 0,095 mmoles) en diclorometano (300 ml) se añadió N,N-diisopropil-etilamina (32,65 ml, 0,191 moles) y 4-dimetilaminopiridina (1,17 g,
5
10
15
20
25
30
35
40
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0,010 moles). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (24,98 g, 0,114 mmoles) en 2 partes. Tras agitar durante 2 h a dicha temperatura, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla resultante se concentró y se purificó mediante cromatografía (SiO2, heptano:acetato de etilo=75:25), proporcionando el compuesto del título (5,82 g, 14%) en forma de un sólido amarillo pálido. EM m/e: 421,1 [M]+.
b) terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa e), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un sólido marrón pálido. EM m/e: 331,1 [M+H]+.
c) terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa f), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-carbámico a partir de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de una espuma marrón pálido. EM m/e: 524,1 [M]+.
d) rac-{4-[(3R,4S)-3-Amino-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa a), se preparó el compuesto del título, rac-{4-[(3R,4S)-3-amino-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona a partir de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metilciclopropano-carbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y se obtuvo en forma de una espuma marrón pálido. EM m/e: 424,2 [M+H]+.
e) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-carbámico a partir de rac-{4-[(3R,4S)-3-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)-metanona utilizando rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}(1-metil-ciclopropil)-metanona y se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido. EM m/e: 562,0 [M]+.
Ejemplo 44
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(tetrahidropirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico imagen61
a) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico a partir de rac[(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)-metanona y se obtuvo en forma de un aceite
5 incoloro. EM m/e: 473,1 [M]+.
b) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa e), se preparó el compuesto del título,
10 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de una espuma marrón pálido. EM m/e: 383,1 [M]+.
15 c) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(tetrahidropirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico
A una solución de ácido tetrahidropirán-4-il-carboxílico (51 mg, 0,39 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió a tempreatura ambiente tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio (114 mg, 0,36 mmoles) y N,N20 diisopropil-etilamina (125 mg, 0,97 mmoles). Tras agitar durante 15 min a dicha temperatura, se añadió una solución de 4-fluoro-fenil-éster de rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (124 mg, 0,32 moles) en DMF (1 ml) y se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con carbonato sódico acuoso (1 M, 10 ml), agua (10 ml) y solución hipersalina (10 ml). Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (10 ml) y las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se
25 concentraron. La purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:metanol=98:2 a 85:15) proporcionó el compuesto del título (92 mg, 57%) en forma de un aceite blanco. EM m/e: 495,3 [M]+.
Ejemplo 45
30 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(trans-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico imagen62
y
35
Ejemplo 46
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(trans-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico
40 imagen63
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Se sometió 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(trans-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4-fluorofenil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(trans-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 509,3 [M+H]+) en forma de una espuma blanquecina y 4-fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(trans-4
5 hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 509,3 [M]+) en forma de una espuma blanquecina.
Ejemplo 47
10 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico imagen64
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]metilcarbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)metanona utilizando ácido cis-4-hidroxiciclohexanocarboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se
20 obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 509,2 [M]+.
Ejemplo 48
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(morfolín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil25 carbámico imagen65
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título,
30 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(morfolín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de rac{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)-metanona utilizando cloruro de morfolín-4-carbonilo en lugar de cloroformato de fluorofenilo y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 496,2 [M]+.
35
Ejemplo 49
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(cis-4-metoxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico
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13-08-2014 imagen66
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título,
5 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(cis-4-metoxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]metilcarbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)metanona utilizando ácido cis-4-metoxiciclohexanocarboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido. EM m/e: 523,4 [M]+.
10
Ejemplo 50
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(tetrahidropirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico
15 imagen67
Ejemplo 51
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(tetrahidropirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]20 metil-carbámico imagen68
Se sometió 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(tetrahidropirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]
25 metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4-fluorofenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(3,4diclorofenil)-1-(tetrahidropirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 495,2 [M+H]+) en forma de una espuma blanquecina y 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(tetrahidropirán-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 495,2 [M]+) en forma de una espuma blanquecina.
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Ejemplo 52
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(trans-4-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín3-il]-metil-carbámico imagen69
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(trans-4-hidroxi-4-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín
10 3-il]-metilcarbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1metilciclopropil)-metanona utilizando ácido trans-4-hidroxi-ciclohexanocarboxílico en lugar de ácido 1metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 523,3 [M]+.
15 Ejemplo 53
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(cis-4-hidroxi-4-metil-ciclohexanocarbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen70
20
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(cis-4-hidroxi-4-metil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3il]-metilcarbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil
25 carbámico en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1metilciclopropil)-metanona utilizando ácido cis-4-hidroxi-4-metil-ciclohexanocarboxílico en lugar de ácido 1metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 523,3 [M]+.
Ejemplo 54
30 2-Ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
35 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 2ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 516,3 [M]+.
40
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Ejemplo 55
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(3-carbamoil-propionil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico imagen71
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3-carbamoil-propionil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico a
10 partir de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de rac-{4[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)-metanona utilizando ácido succinámico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 465,1 [M]+.
15 Ejemplo 56
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[3-(2-oxo-pirrolidín-1-il)-propionil]pirrolidín-3il}-metil-carbámico imagen72
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[3-(2-oxo-pirrolidín-3-il}-metilcarbámico a partir de 4fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de rac-{4-[(3S,4R)
25 3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)-metanona utilizando ácido 3(2-oxo-pirrolidín-1-il)-propiónico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 522,2 [M]+.
Ejemplo 57
30 4-Metil-ciclohexil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
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13-08-2014 imagen73
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 4-metilciclohexil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín
5 1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando trans-4-metilciclohexanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 544,3 [M]+.
Ejemplo 58
10
rac-1-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-3-(2
ciclopropil-etil)-1-metil-urea imagen74
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, rac{(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-3-(2-ciclopropil-etil)-1metil-urea a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 2-ciclopropil-etilamina en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma
20 de una espuma blanquecina. EM m/e: 515,4 [M]+.
Ejemplo 59
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]25 metil-carbámico imagen75
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y
Ejemplo 60
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico imagen76
10 Se sometió 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4-fluorofenil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 509,3 [M+H]+) en forma de una espuma blanquecina y 4-fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(cis-4hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 509,3 [M]+) en forma de una espuma
15 blanquecina.
Ejemplo 61
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-420 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen77
y
25 Ejemplo 62
4-Fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen78
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Se sometió 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil}-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3R,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil
5 carbámico (EM (m/e): 576,2 [M+H]+) en forma de un aceite marrón pálido y 4-fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 576,2 [M]+) en forma de un aceite marrón pálido.
Ejemplo 63
10 2-Ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen79
15 y
Ejemplo 64
2-Ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-420 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen80
Se sometió 2-ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín
25 4-carbonil}-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 2-ciclopropil-etil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metilcarbámico (EM (m/e): 516,3 [M+H]+) en forma de una espuma blanquecina y 2-ciclopropil-etil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 516,3 [M]+) en forma de una espuma blanquecina.
30
Ejemplo 65
4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-acetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico
35
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13-08-2014 imagen81
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(1-acetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]metilcarbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
5 utilizando ácido 1-acetilpiperidín-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de un aceite marrón. EM m/e: 536,1 [M]+.
Ejemplo 66
10 terc-Butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[4-(4-fluoro-fenoxicarbonil)-metil-amino]pirrolidín-1-carbonil}-piperidín-1-carboxílico imagen82
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), el compuesto del título, terc-butil
15 éster de ácido rac-4-{(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-[(4-fluoro-fenoxicarbonil)-metilamino]-pirrolidín-1-carbonil}piperidín-1-carboxílico se preparó a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico utilizando mono-terc-butil-éster de ácido piperidín-1,4-dicarboxílico en lugar de ácido 1metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma amarilla. EM m/e: 593,1 [M]+.
20 Ejemplo 67
4,4,4-Trifluoro-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen83
25
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 4,4,4trifluoro-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 4,4,4-trifluorobutanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se
30 obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 592,3 [M]+.
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Ejemplo 68
(1R,2S,4S)-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y biciciclo[2.2.1]hept-2-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico imagen84
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se prepararon los compuestos del título,
10 (1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y (1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil-metanona utilizando endo-norbomeol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvieron en forma de una espuma blanquecina. EM m/e:
15 576,3 [M]+.
Ejemplo 69
(1R,2R,4S)-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil
20 ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y (1R,2R,4S)-biciciclo[2.2.1]hept-2il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen85
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se prepararon los compuestos del título, (1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y (1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil-metanona utilizando
30 endo-norbomeol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvieron en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 576,3 [M]+.
Ejemplo 70
35 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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13-08-2014 imagen86
a) rac-(3S,4R)-1-Bencil-3-(3-cloro-4-metil-fenil)-4-nitro-pirrolidina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa a), se preparó el compuesto del título, rac-(3S,4R)-1-bencil-3-(3-cloro-4-metilfenil)-4-nitropirrolidina a partir de 2-cloro-1-metil-4-((E)-2-nitrovinil)-benceno en lugar de 1,2-dicloro-4-((E)-2-nitrovinil)-benceno y se obtuvo en forma de un aceite verde pálido. EM m/e: 331,1 [M]+.
b) rac-(3R,4S)-1-Bencil-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-pirrolidín-3-ilamina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa b), se preparó el compuesto del título, rac-(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-metilfenil)-pirrolidín-3-ilamina a partir de rac-(3S,4R)-1-bencil-3-(3-cloro-4metilfenil)-4-nitropirrolidina en lugar de rac-(3R,4S)-1-bencil-3-(3,4-diclorofenil)-4-nitropirrolidina y se obtuvo en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 301,2 [M+H]+.
c) rac-[(3R,4S)-1-Bencil-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-amina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa c), se preparó el compuesto del título, rac-[(3R,4S)-1-bencil-43-(3-cloro-4-metilfenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina a partir de rac-(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4metilfenil)-pirrolidín-3-ilamina en lugar de rac-(3S,4R)-1-bencil-3-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-ilamina y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 315,1 [M+H]+.
d) terc-Butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3-dicloro-4-metilfenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa d), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-3-(3-cloro-4-metilfenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de rac[(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-metilfenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina en lugar de rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina y se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido. EM m/e: 415,3 [M+H]+.
e) terc-Butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3-cloro-4-metilfenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa e), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3-cloro-4-metilfenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3-cloro-4-metilfenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de una espuma marrón. EM m/e: 271,3 [M+-tBu+H]+.
f) 4-terc-Butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa f), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3-cloro-4-metilfenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3-cloro-4-metilfenil)-pirrolidín-3-il]carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un aceite amarillo. EM m/e: 518,3 [M]+.
g) rac-{4-[(3S,4R)-3-(3-Cloro-4-metilfenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa a), se preparó el compuesto del título, rac-{4-[(3S,4R)-3-(3-cloro-4-metilfenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona a partir de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3-cloro-4-metilfenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1(1-metil-ciclopropano-carbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 418,4 [M+H]+.
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h) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
5 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3-cloro-4-metilfenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3-cloro-4-metilfenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilaminopirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina.
10 EM m/e: 566,2 [M]+.
Ejemplo 71
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)15 piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen87
a) rac-(3S,4R)-1-Bencil-3-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-nitro-pirrolidina
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa a), se preparó el compuesto del título, rac-(3S,4R)-1-bencil-3-(4-cloro-3-metilfenil)-4-nitropirrolidina a partir de 1-cloro-2-metil-4-((E)-2-nitrovinil)-benceno en lugar de 1,2-dicloro-4-((E)-2-nitrovinil)-benceno y se obtuvo en forma de un aceite verde pálido. EM m/e: 331,1 [M]+.
25 b) rac-(3R,4S)-1-Bencil-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-pirrolidín-3-ilamina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa b), se preparó el compuesto del título, rac-(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-metilfenil)-pirrolidín-3-ilamina a partir de rac-(3S,4R)-1-bencil-3-(4-cloro-3metilfenil)-4-nitropirrolidina en lugar de rac-(3R,4S)-1-bencil-3-(3,4-diclorofenil)-4-nitropirrolidina y se obtuvo en forma
30 de un aceite marrón oscuro. EM m/e: 301,2 [M+H]+.
c) rac-[(3R,4S)-1-Bencil-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-amina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa c), se preparó el compuesto del título,
35 rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-metilfenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina a partir de rac-(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3metilfenil)-pirrolidín-3-ilamina en lugar de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-ilamina y se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido. EM m/e: 315,1 [M+H]+.
d) terc-Butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-metilfenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
40 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa d), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-3-(4-cloro-3-metilfenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de rac[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-metilfenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina en lugar de rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina y se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido. EM m/e: 415,3 [M+H]+.
45
e) terc-Butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-3-metilfenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa e), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-3-metilfenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de terc-butil-éster
50 de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-cloro-3-metilfenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un aceite marrón. EM m/e: 271,3 [M+-tBu+H]+.
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f) terc-Butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa f), se preparó el compuesto del título,
5 terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-3-metilfenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-cloro-3-metilfenil)-pirrolidín-3-il]carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un aceite amarillo. EM m/e: 518,4 [M]+.
10 g) rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-Cloro-3-metilfenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa a), se preparó el compuesto del título, rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-cloro-3-metilfenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona
15 a partir de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-3-metilfenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1(1-metil-ciclopropano-carbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido. EM m/e: 418,2 [M+H]+.
20 h) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-3-metilfenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4
25 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-cloro-3-metilfenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilaminopirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 566,2 [M]+.
30 Ejemplo 72 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico imagen88
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa a), se preparó el compuesto del título,
35 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de terc-butil-éster de ácido rac-4-{(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-[(4-fluoro-fenoxicarbonil)-metilamino]-pirrolidín1-carbonil}-piperidín-1-carboxílico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico, y se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido. EM m/e: 494,2 [M]+.
40
Ejemplo 73
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(propionil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico
45
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13-08-2014 imagen89
A una solución de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico (200 mg, 0,41 mmoles) en THF (2 ml) se añadió N,N-diisopropil-etilamina (208 ml, 1,21 mmoles). Tras agitar durante un periodo de 5 min, se añadió cloruro de propionilo (53 ml, 0,61 mmoles). Tras agitar durante 3
5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa de carbonato sódico (1 M, 10 ml). Se separó la capa orgánica y se lavó con solución hipersalina (10 ml) y las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:metanol=100:0 a 80:20) proporcionó el compuesto del título (88 mg, 40%) en forma de un sólido blanco. EM m/e: 550,3 [M]+.
10
Ejemplo 74
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
15 imagen90
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 73, se preparó el compuesto del título, 4fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3il]-metilcarbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)
20 pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando cloruro de ciclopropanocarbonilo en lugar de cloruro de propionilo y se obtuvo en forma de una espuma blanca. EM m/e: 562,1 [M]+.
Ejemplo 75
25 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen91
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 73, se preparó el compuesto del título, 430 fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)
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pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando cloruro de metoxiacetilo en lugar de cloruro de propionilo y se obtuvo en forma de una espuma blanca. EM m/e: 566,3 [M]+.
Ejemplo 76
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(tetrahidropirán-4-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen92
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 73, se preparó el compuesto del título, 4fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(tetrahidropirán-4-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando cloruro de tetrahidro-2H-pirán-4-carbonilo en lugar de cloruro de propionilo y se obtuvo en forma de una espuma blanca. EM m/e: 606,3 [M]+.
15
Ejemplo 77
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(tetrahidropirán-4-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
20 imagen93
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título,
25 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(tetrahidropirán-4-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3il}-metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 1-(tetrahidro-pirán-4-il—piperidín-4-carboxílico en lugar de ácido 1metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 578,2 [M]+.
30 Ejemplo 78
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(1-[1,3,4]tiadiazol-2-il-piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
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13-08-2014 imagen94
A una solución de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]
metil-carbámico (100 mg, 0,20 mmoles) en N-metilpirrolidinona (1 ml) se añadió 2-bromo-1,3,4-tiadiazol (50 mg, 0,30
5 mmoles) y N,N-diisopropil-etilamina (69 ml, 0,40 mmoles). La solución se irradió en el horno microondas durante 35
min a 150ºC. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con una solución acuosa de
carbonato sódico (1 M, 15 ml). Se separó la capa orgánica y se lavó con solución hipersalina (15 ml) y las capas
acuosas se extrajeron con acetato de etilo (20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico
y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:metanol=100:0 a 80:20) 10 proporcionó el compuesto del título (37 mg, 32%) en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 578,1 [M]+.
Ejemplo 79
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-[1-(6-cloro-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]-4-(3,4-diclorofenil)15 pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
[0228] imagen95
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(6-cloropiridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 1-(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidín-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 608,1 [M+H]+.
25
Ejemplo 80
4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-(3,4diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
30
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13-08-2014 imagen96
Una solución de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]
metil-carbámico (50 mg, 0,10 mmoles), 6-cloronicotinonitrilo (21 mg, 0,15 mmoles) en N-metilpirrolidinona (0,5 ml) se
5 trató con N,N-diisopropil-etilamina (52 ml, 0,30 mmoles). La solución se agitó durante 6 h a temperatura ambiente
antes de diluir con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico (1 M, 15 ml). Se
separó la capa orgánica y se lavó con solución hipersalina (15 ml) y las capas acuosas se extrajeron con acetato de
etilo (20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación
mediante cromatografía (SiO2, heptano:acetato de etilo:metanol=80:20:0 a 0:90:10) proporcionó el compuesto del 10 título (52 mg, 86%) en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 596,2 [M]+.
Ejemplo 81
4,4,4-Trifluoro-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)15 piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen97
y
20 Ejemplo 82
4,4,4-Trifluoro-butil-éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen98
Se sometió 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4,4,4trifluoro-butil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 592,3 [M]+) en forma de una espuma blanquecina y 4,4,4-trifluoro-butiléster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico (EM (m/e): 592,3 [M]+) en forma de una espuma blanquecina.
Ejemplo 83
3,3,4,4,4-Pentafluoro-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen99
10
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 3,3,4,4,4-pentafluoro-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino
15 pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 3,3,4,4,4-pentafluorobután-1-ol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma blanca. EM m/e: 628,2 [M]+.
Ejemplo 84
20 (S)-1-(Tetrahidro-furán-2-il)metil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanecarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y (R)-1-(tetrahidro-furán-2-il)metiléster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen100
25
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se prepararon los compuestos del título, (S)-1-(tetrahidro-furán-2-il)metil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y (R)-1-(tetrahidrofurán-2-il)metil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4
30 (3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil-metanona utilizando rac-tetrahidro-3-furán-metanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvieron en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 566,2 [M]+.
35 Ejemplo 85
(S)-1-(Tetrahidro-furán-3-il)metil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y (R)-1-(tetrahidro-furán-3-il)metiléster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]

40 pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen101
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se prepararon los compuestos del título, (S)-1-(tetrahidro-furán-3-il)metil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)
5 piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y (R)-1-(tetrahidrofurán-3-il)metil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando alcohol rac-tetrahidrofurfurílico en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvieron en forma de una espuma blanca. EM m/e: 566,2 [M]+.
10
Ejemplo 86
3,3,3-Trifluoro-propil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
15 imagen102
y
Ejemplo 87
3,3,3-Trifluoro-propil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen103
Se sometió 3,3,3-trifluoro-propil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 3,3,3trifluoro-propil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 578,3 [M]+) en forma de una espuma blanquecina y 3,3,3-trifluoro-propiléster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico (EM (m/e): 578,3 [M]+) en forma de una espuma blanquecina.
Ejemplo 88
4,4,5,5,5-Pentafluoro-pentil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen104
10
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino
15 pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 4,4,5,5,5-pentafluoropentanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 642,2 [M]+.
Ejemplo 89
20 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico imagen105
25 a) Etil-éster de ácido (4-clorofenil)-propinoico
Una mezcla de 1-cloro-4-yodobenceno (120,4 g, 0,50 moles) y carbonato de cesio (352,8 g, 1,0 mol) en tetrahidrofurano (1,275 l) se evaporó y se enjuagó con argón. A continuación, se añadieron yoduro cuproso (3,81 g, 20,0 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (7,02 g, 10,0 mmoles) y después se añadió gota a gota 30 propiolato de etilo (100 g, 1,01 moles) durante un periodo de 20 min. La suspensión marrón oscura resultante se agitó durante 41 h a 35ºC, después se filtró por Hyflo® y se lavó con THF (5 l). La solución se concentró y se trató con tolueno/heptano 1:2 (1,5 l) y se agitó durante 1 h a 45ºC bajo presión reducida (250 mbar). La suspensión resultante se filtró y el residuo se lavó con tolueno/heptano 1:2 adicional (1,5 l). El sólido se secó, proporcionando 181,64 g (EM m/e: 209,0/211,2 [M+H]+) de un aceite marrón oscuro como producto en bruto, que se utilizó sin
35 purificación adicional.
b) Ácido 1-bencil-4-(4-clorofenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico A una solución de etil-éster de ácido (4-clorofenil)propinoico (92,65 g, 444,1 mmoles) en diclorometano (425 ml) se añadió ácido trifluoroacético (3,4, 44,4 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de agua y se añadió gota a gota una solución de N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina (164,7 g, 666,1 mmoles) en diclorometano (325 ml) durante un periodo de 1,5 h. Se agitó durante 22 h a temperatura ambiente. Además, se añadió N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina (27,5 g, 111,0 mmoles) en diclorometano (50 ml) y se continuó la agitación durante 2 h a temperatura ambiente. El solvente se eliminó mediante destilación y el residuo se disolvió en dioxano (950 ml). Tras la adición de agua (475 ml) e hidróxido sódico (al 32%, 114,3 ml, 1,23 moles), se agitó durante 67 h a temperatura ambiente. Tras la concentración, el residuo se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo con éter terc-butilmetílico (400 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (400 ml). Se agruparon las capas acuosas, se enfriaron a 5ºC y se fijó en pH=1,5 con HCl acuoso (al 25%, 172). Tras agitar durante 1 h a 5ºC, el sólido se separó mediante filtración y se lavó con agua (1.400 ml) y etanol (400 ml). El secado (50ºC, 25 mbar) proporcionó el compuesto del título (109,85 g, 79%) en forma de un sólido blanquecino. EM m/e: 312,2/314,1 [M-H]-.
c) ácido (3R,4R)-1-Bencil-3-(4-cloro-fenil)-pirrolidín-3-carboxílico
Se cargó un autoclave bajo argón en una caja de guantes (contenido de O2<2 ppm) con ácido 1-bencil-4-(4clorofenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico (1,00 g, 3,19 mmoles), [Ru(OAc)2((S)-2-furil-MeOBIPHEP)] (9,72 mg, 0,01 mmoles) (2-furil-MeOBIPHEP=(6,6’-dimetoxibifenil-2,2’-diil)bis(di-2-furilfosfina) y metanol (30 ml). Se llevó a cabo la hidrogenación asimétrica durante 20 h a 30ºC bajo 40 bar de hidrógeno (>95% de conversión, determinada mediante RMN). Tras liberar la presión, se evaporó la suspensión gris a sequedad, rindiendo 1,01 g del compuesto del título en bruto. El producto en bruto se disolvió en metanol (15 ml) y se calentó bajo reflujo durante 1 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 2 h a 0ºC. La suspensión resultante se filtró y se secó (40ºC, 15 mbar) durante 2 h, proporcionando el compuesto del título (0,984 g, 95%, e.e. 99,8% R,R (HPLC quiral)) en forma de sólido blanco. EM m/e: 316,1 [M+H]+.
d) Metil-éster de ácido (3R,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico
A una suspensión blanca de ácido (3R,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico (72,31 g, 229 mmoles) en metanol (725 ml) se añadió lentamente ácido sulfúrico (25,8 ml, 457,9 mmoles). La solución marrón oscura resultante se agitó durante 19 h a 60ºC. Tras enfriar a 0ºC, se añadió éter terc-butilmetílico (1,6 l) y se fijó el pH de la solución a 9 con carbonato sódico acuoso (1 M, 480 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con éter tercbutilmetílico adicional (410 ml). Las capas orgánicas se lavaron con solución hipersalina (310 ml) y se secaron sobre sulfato sódico. La concentración proporcionó el compuesto del título (74,18 g, 98%) en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 330,3/332,3 [M+H]+.
e) Metil-éster de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico
A una solución de metil-éster de ácido (3R,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico (72,74 g, 220,5 mmoles) en metanol (730 ml) se añadió solución de metilato sódico (5,4 M en metanol, 81,7 ml, 441,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 116 h a temperatura ambiente (tras 17,5 h de añadió solución adicional de metilato sódico (5,4 M en metanol, 20,4 ml, 110,3 mmoles). Se fijó el pH a 1 mediante la adición de ácido sulfúrico (26,13 ml, 463,1 mmoles) y se agitó a 60ºC durante 19 h. La suspensión resultante se enfrió a 0ºC, se añadió éter terc-butilmetílico (1,6 l) y se fijó el pH de la solución a 9 con carbonato sódico acuoso (1 M, 440 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con éter terc-butilmetílico adicional (410 ml). Las capas orgánicas se lavaron con solución hipersalina (310 ml) y se agruparon se secaron sobre sulfato sódico. La concentración y filtración por gel de sílice (heptano: acetato de etilo=80:20) proporcionó el compuesto del título (62,82 g, 86%) en forma de un aceite amarillo pálido. EM m/e: 330,3/332,3 [M+H]+.
f) Amida de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico
Una solución de metil-éster de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico (62,82 g, 190,5 mmoles) y formamida (22, ml, 571,4 mmoles) en DMF (75 ml) se calentó a 100ºC. A continuación, se añadió gota a gota solución de metilato sódico (5,4 M en metanol, 17,6 ml, 95,2 mmoles) durante un periodo de 50 min. La solución se agitó durante 3 h a 100ºC (tras 1 h se añadió formamida adicional (11,4 ml, 285,7 mmoles)). La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y la suspensión resultante se separó entre acetato de etilo (1.500 ml) y agua
(1.000 ml). Las capas orgánicas se lavaron con solución hipersalina (500 ml) y se agruparon se secaron sobre sulfato sódico. La concentración y trituración con éter terc-butilmetílico (500 ml) proporcionó el compuesto del título (51,19 g, 85%) en forma de cristales blancos. EM m/e: 315,2 y 317,3 [M+H]+.
g) Metil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-carbámico A una solución de hidróxido potásico (25,09 g, 447,2 mmoles) en metanol (520 ml) se añadió una solución de amida de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico (51,19 g, 162,6 mmoles) en THF (260 ml). Tras enfriar a 0ºC, se añadió diacetoxi-yodosobenceno (57,61 g, 178,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 0ºC y durante 1,5 h a temperatura ambiente y después se diluyó con agua (1.000 ml). La mezcla se separó entre diclorometano (1.500 ml) y carbonato sódico acuoso (1 M, 1.000 ml). Las capas orgánicas se lavaron con solución hipersalina (750 ml) y se agruparon y se secaron sobre sulfato sódico. La concentración y trituración con éter terc-butilmetílico (180 ml) proporcionó el compuesto del título (49,22 g, 88%) en forma de un sólido blanco. EM m/e: 345,3 y 347,2 [M+H]+.
h) [(3S,4R)-1-Bencil-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina
A una suspensión de metil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-carbámico (49,22 g, 142,7 mmoles) en THF (520 ml), se añadió lentamente solución de complejo de borano-tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano, 571 ml, 571 mmoles) durante un periodo de 25 min. La mezcla de reacción se agitó durante 19 h a 60ºC y después se inhibió con HCl acuoso (1 N, 570 ml, gota a gota durante 60 min). La mezcla se agitó durante 21 h adicionales a 60ºC. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se eliminó el tetrahidrofurano mediante destilación y el residuo se separó entre éter terc-butilmetílico (1.500 ml) y HCl acuoso (1 N, 1.000 ml). Se fijó el pH de la capa acuosa a 10 con carbonato sódico acuoso (saturado, 2.000 ml) y después se extrajo con éter terc-butilmetílico (dos veces 1.500 ml). Las capas orgánicas se lavaron con solución hipersalina (750 ml), se agruparon y se secaron sobre sulfato sódico. La concentración y filtración por gel de sílice (acetato de etilo:metanol:trietilamina=90:5:5) proporcionó el compuesto del título (34,38, 80%) en forma de líquido amarillo pálido. EM m/e: 301,4/303,4 [M+H]+.
i) 4-Fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico a partir de [(3S,4R)-1bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)-metanona utilizando cloroformato de fluorofenilo y se obtuvo en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 439,2 [M+H]+.
j) 4-Fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa e), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 349,2 [M+H]+.
k) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de 4-fluorofeniléster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 475,2 [M+H]+.
Ejemplo 90
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(tetrahidropirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico imagen106
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de 4-fluorofenil
5 éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 461,2 [M+H]+.
Ejemplo 91
10 1-Metil-ciclopropilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen107
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 1-metil
15 ciclopropilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 1-metilciclopropanometanol en lugar de 2ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 550,2 [M]+.
20 Ejemplo 92
1-Metil-ciclopropilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen108
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 2-metilciclopropilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4
5 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 2-metilciclopropanometanol (mezcla de cis/trans) en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 550,2 [M]+.
Ejemplo 93
10 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1,1-dioxo-hexahidro-1λ6-tiopirán-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen109
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1,1-dioxo-hexahidro-1λ6-tiopirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 1,1-dioxo-hexahidro-1λ6-tiopirán-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se
20 obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 509,1 [M]+.
Ejemplo 94
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-425 carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen110
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)
5 pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico utilizando ácido 5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico en lugar de ácido 1metilciclopropán1-carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 562,1 [M]+.
Ejemplo 95
10 4-Fluoro-bencil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen111
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 4fluorobencil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando alcohol 4-fluorobencílico en lugar de 2-ciclopropiletanol y se
20 obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 590,2 [M]+.
Ejemplo 96
rac-1-{(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-3-(425 fluorofenil)-1-metil-urea imagen112
A una solución de trifosgeno (110 mg, 0,37 mmoles) en diclorometano (2 ml) se añadió a 0ºC muy cuidadosamente
4-fluoroanilina (178 ml, 1,86 mmoles). Tras agitar la suspensión resultante durante 15 min, se añadió gota a gota
N,N-diisopropil-etilamina (381 ml, 2,23 mmoles). La solución se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y después
5 se añadió a rac-{4-[(3S,4R)-3-(4-cloro-fenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)
metanona (150 mg, 0,37 mmoles). La solución resultante se irradió en el horno microondas durante 30 min a 80ºC
antes de diluir con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico (1 M, 15 ml). Se
separó la capa orgánica y se lavó con solución hipersalina (15 ml) y las capas acuosas se extrajeron con acetato de
etilo (20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La purificación 10 mediante cromatografía (SiO2, heptano:acetato de etilo:metanol=80:20:0 a 0:90:10) proporcionó el compuesto del
título (190 mg, 95%) en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 541,3 [M]+.
Ejemplo 97
15 rac-1-(2-Ciclopropiletil)-3-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-1,3-dimetil-urea imagen113
A una solución de cloruro de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4
20 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (250 mg, 0,50 mmoles) en THF (1 ml) se añadió (2-ciclopropiletil)-metilamina (99 mg, 1,0 mmol) y N,N-diisopropil-etilamina (256, 1,50 mmoles). La solución se irradió en el horno microondas durante 900 s a 130ºC antes de diluir con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico (1 M, 15 ml). Se separó la capa orgánica y se lavó con solución hipersalina (15 ml) y las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico y se
25 concentraron. La purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:metanol=100:0 a 85:15) proporcionó el compuesto del título (202 mg, 72%) en forma de una espuma blanca. EM m/e: 563,4 [M]+.
Ejemplo 98
30 3-Hidroxi-3-metil-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen114
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 3hidroxi-3-metil-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4
5 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 3-metil-1,3-butanodiol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 568,2 [M]+.
Ejemplo 99
10 4,4-Difluoro-ciclohexilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen115
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 4,4difluoro-ciclohexilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando (4,4-difluoro-ciclohexil)-metanol en lugar de 2
20 ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 614,2 [M]+.
Ejemplo 100
4,4,4-Trifluoro-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín25 4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen116
y
Ejemplo 101
4,4,4-Trifluoro-butil-éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen117
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), los compuestos del título 4,4,4trifluorobutil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín3-il}-metil-carbámico y 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico en
15 lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvieron en forma de una goma marrón pálido. EM m/e: 558,1 [M]+. El racemato se sometió a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 558,1 [M]+) en forma de una espuma blanquecina y 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 558,1 [M]+) en
20 forma de una espuma blanquecina.
Ejemplo 102
4,4-Difluoro-ciclohexil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)25 piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen118
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 4,4difluoro-ciclohexil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1
5 carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 4,4-difluoro-ciclohexanol en lugar de 2ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 600,2 [M]+.
Ejemplo 103
10 4-Trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen119
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 4
15 trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 4-trifluorometil-ciclohexanol (mezcla de cis/trans) en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 632,2 [M]+.
20 Ejemplo 104
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(4-ciano-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico imagen120
partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 4-cianociclohexanocarboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 484,2 [M+H]+.
Ejemplo 105
1-Metil-ciclopropilmetil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen121
10
y
Ejemplo 106
15 1-Metil-ciclopropilmetil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen122
20 Se sometió 1-metil-ciclopropilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil}-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 1-metilciclopropilmetil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 550,4 [M+H]+) en forma de una espuma blanca y 1-metil-ciclopropilmetiléster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}
25 metil-carbámico (EM (m/e): 550,4 [M]+) en forma de una espuma blanca.
Ejemplo 107
4-Trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)30 piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen123
y
Ejemplo 108
4-Trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen124
10 Se sometió 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil}-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(3R,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 632,2 [M]+) en forma de una espuma blanquecina y 4trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4
15 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 632,2 [M]+) en forma de una espuma blanquecina.
Ejemplo 109
4-Fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1,1-dioxo-hexahidro-1λ6-tiopirán-4-il)-piperidín-420 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen125
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1,1-dioxo-hexahidro-1λ6-tiopirán-4-il)-piperidín-4-carbonil]
25 pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico utilizando ácido 1,1-dioxo-hexahidro-1λ6-tiopirán-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 592,2 [M]+.
Ejemplo 110 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-cloro-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen126
5
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(6-dioxo-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
10 utilizando ácido 1-(6-cloro-3-piridazinil)-4-piperidín-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 572,2 [M]+.
Ejemplo 111
15 3,3-Difluoro-ciclopentilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen127
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 3,3difluoro-ciclopentilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando (3,3-difluoro-ciclopentil)-metanol en lugar de 2ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 600,2 [M]+.
25
Ejemplo 112
4-Fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
30 imagen128
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}
5 metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 1-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperidín-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de un sólido blanco. EM m/e: 544,2 [M]+.
Ejemplo 113
10 3-Bromo-4-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen129
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 3bromo-4-fluorofenil-éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de rac-{4-[(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 3-bromo-4-fluorofenol en lugar de 2-ciclopropiletanol
20 y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 656,2 [M+H]+. Se sometió a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 3-bromo-4-fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 656,1 [M+H]+) en forma de una espuma blanquecina.
Ejemplo 114
25 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(3-morfolín-4-ilpropionil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico imagen130
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(3-morfolín-4-ilpropionil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir
5 de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 3-morfolín-4-ilpropiónico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de un sólido blanco. EM m/e: 490,2 [M+H]+.
Ejemplo 115
10 4-Fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1,1-dioxo-hexahidro-1λ6-tiofén-3-il)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
[0305] imagen131
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(3-morfolín-4-ilpropionil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido rac-1-(1,1
20 dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofén-3-il)-piperidín-4-carboxílico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido. EM m/e: 578,2 [M]+.
Ejemplo 116
25 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico imagen132
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(4-hidroximetil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metil
5 carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 4-hidroximetil-1-ciclohexanocarboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. EM m/e: 489,2 [M+H]+.
Ejemplo 117
10 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(4,4-difluoro-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico imagen133
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(4,4-difluoro-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 4,4-difluoro-ciclohexanocarboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de
20 un sólido blanquecino. EM m/e: 494,2 [M]+.
Ejemplo 118
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-metil-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]25 pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen134
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(4-hidroximetil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metil
5 carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 1-(6-metilpiridazín-3-il)-piperidín-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. EM m/e: 552,1 [M]+.
Ejemplo 119
10 terc-Butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen135
15
a) terc-Butil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
A una solución de [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina (4,42 g, 13 mmoles) en diclorometano (30 ml) se añadió a temperatura ambiente trietilamina (5,72 ml, 41 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (251 mg, 2
20 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (4,92 g, 23 mmoles). La solución resultante se agitó durante 20 h a temperatura ambiente antes de diluir con agua (30 ml). Se separó la capa orgánica con agua (30 ml) y las capas acuosas agrupadas se extrajeron con diclorometano (60 ml). El secado sobre sulfato sódico y la concentración proporcionaron el compuesto del título (7,94 g, 96%) en forma de un aceite marrón. EM m/e: 345,3 [M-terc-butilo)+.
25 b) terc-Butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa e), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofencil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de terc-butil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1
30 bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un aceite naranja-marrón. EM m/e: 311,4 [M+H]+.
c) terc-Butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín3-il]-metil-carbámico a partir de terc-butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
5 utilizando ácido 5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1carboxílico y se obtuvo en forma de un aceite naranja. EM m/e: 524,3 [M]+.
Ejemplo 120
10 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5’-terc-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen136
15 a) terc-Butil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa f), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)
20 pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico en lugar de ácido 1-(1-metilciclopropanocarbonilo)-piperidín-4-carboxílico y se obtuvo en forma de un aceite naranja. EM m/e: 524,3 [M]+.
25 b) rac-4-[(3R,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa a), se preparó el compuesto del título, rac-4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo a
30 partir de terc-butil-éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1metil-ciclopropano-carbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido. EM m/e: 424,3 [M+H]+.
35 c) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5’-terc-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5’-terc-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4
40 clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de rac-4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-dicl’rofenil)-4-metilaminopirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando cloroformato de 4-fluorofenilo y se obtuvo como producto secundario en forma de un sólido blanco. EM m/e: 635,2 [M-H]-.
45 Ejemplo 121
4-Trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5’-terc-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen137
a) terc-Butil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa f), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico en lugar de ácido 1-(1-metilciclopropanocarbonilo)-piperidín-4-carboxílico y se obtuvo en forma de un aceite naranja. EM m/e: 524,3 [M]+.
b) rac-4-[(3R,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’carbonitrilo
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa a), se preparó el compuesto del título, rac-4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo a partir de terc-butil-éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1metil-ciclopropano-carbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un sólido amarillo pálido. EM m/e: 424,3 [M+H]+.
c) 4-Trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5’-terc-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil4-carbonil)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 4trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5’-terc-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de rac-4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilaminopirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-dicl’rofenil)4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 4-trifluorometil-ciclohexanol (mezcla cis/trans) y se obtuvo como producto secundario en forma de espuma blanquecina. EM m/e: 692,3 [M]+.
Ejemplo 122
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen138
Se sometió 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4-fluoro-fenil-éster de 5 ácido [(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-[5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico (EM (m/e): 562,2 [M]+) en forma de una espuma blanquecina.
Ejemplo 123
10 4-Trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen139
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico utilizando ácido 1-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperidín-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán
20 1-carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma blanca. EM m/e: 634,2 [M]+.
Ejemplo 124
4,4,-Trifluorometil-butil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5’-terc-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H25 [1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen140
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 4,4,4trifluoro-butil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5’-terc-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de rac-4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1
5 carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 4,4,4-trifluoro-1-butanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo como producto secundario en forma de un aceite marrón. EM m/e: 651,2 [M-H]-.
10 Ejemplo 125
4-Trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen141
y
Ejemplo 126
20 4-Trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen142
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 4trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-45 carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de rac-4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilaminopirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 4-trifluorometil-ciclohexanol (mezcla cis/trans) en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 618,2 [M]+. Se sometió a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4-trifluorometilciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)
10 1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 617,4 [M]+) en forma de un sólido amarillo y 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 617,4 [M]+) en forma de un sólido amarillo.
15 Ejemplo 127
4,4,4-Trifluoro-butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen143
y
Ejemplo 128
25 4,4,4-Trifluoro-butil-éster de ácido [(3S,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen144
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 4,4,4trifluoro-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)5 pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de rac-4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 4,4,4-trifluoro-1-butanol en lugar de 2ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de un aceite amarillo. EM m/e: 578,4 [M+H]+. Se sometió a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6
10 tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 577,2 [M]+) en forma de una espuma amarilla y 4-trifluorometil-butil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 577,2 [M]+) en forma de una espuma amarilla.
Ejemplo 129
15 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen145
20
a) rac-(3S,4R)-1-Bencil-3-(4-fluoro-fenil)-4-nitro-pirrolidina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa a), se preparó el compuesto del título, rac-(3S,4R)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-4-nitropirrolidina a partir de 1-fluoro-4-((E)-2-nitrovinil)-benceno en lugar de 1,2
25 dicloro-4-((E)-2-nitrovinil)-benceno y se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido. EM m/e: 301,2 [M+H]+.
b) rac-(3R,4S)-1-Bencil-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidín-3-ilamina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa b), se preparó el compuesto del título,
30 rac-(3R,4S)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-ilamina a partir de rac-(3S,4R)-1-bencil-3-(4-clorofenil)-4nitropirrolidina en lugar de rac-(3R,4S)-1-bencil-3-(3,4-diclorofenil)-4-nitropirrolidina y se obtuvo en forma de un aceite marrón oscuro. EM m/e: 271,3 [M+H]+.
c) rac-[(3R, 4S)-1-Bencil-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa c), se preparó el compuesto del título, rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina a partir de rac-(3R,4S)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)pirrolidín-3-ilamina en lugar de rac-(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-ilamina y se obtuvo en forma de
5 un aceite marrón pálido. EM m/e: 285,2 [M+H]+.
d) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-fluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa b), se preparó el compuesto del título,
10 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico a partir de rac[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metilciclopropil)-metanona y se obtuvo en forma de un aceite amarillo. EM m/e: 423,2 [M+H]+.
15 e) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa e), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac
20 [(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un aceite marrón oscuro, que se utilizó sin purificación adicional.
f) 4-Fluorofenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-fluoro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa f), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-fluorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se
30 obtuvo en forma de un semisólido marrón pálido. EM m/e: 526,4 [M+H]+.
g) 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
35 Se sometió 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-fluorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil}-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (EM (m/e): 526,4 [M+H]+) en forma de una espuma blanca.
40 Ejemplo 130
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(4-fluorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen146
45
Se sometió 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-fluorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil}-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(4-fluorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
50 (EM (m/e): 526,4 [M+H]+) en forma de un sólido ceroso incoloro. 87
Ejemplo 131
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen147
y
10 Ejemplo 132
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen148
15
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3R,4S)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-fluorofenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico utilizando ácido 5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico en lugar de ácido 120 metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de un semisólido marrón. EM m/e: 562,1 [M]+. El racemato se sometió a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-ciano3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 546,3 [M]+) en forma de un sólido ceroso amarillo y 4-fluorofenil-éster de ácido [(3R,4S)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 546,3 [M+H]+) en forma de un
25 sólido ceroso amarillo.
Ejemplo 133
terc-Butil-éster de ácido 4-{(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(4-fluoro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-pirrolidín-1carbonil}-piperidín-1-carboxílico imagen149
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido 4-{(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(4-fluoro-fenoxicarbonil)-metilamino]-pirrolidín-1-carbonil}piperidín-1-carboxílico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
10 en lugar de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando monoterc-butil-éster de ácido piperidín-1,4-dicarboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico, y se obtuvo en forma de una goma marrón pálido. EM m/e: 560,3 [M]+.
Ejemplo 134
15 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen150
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido 4-{(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(4-fluoro-fenoxicarbonil)-metilamino]-pirrolidín-1-carbonil}piperidín-1-carboxílico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 1(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidín-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico, y se obtuvo
25 en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 542,3 [M]+.
Ejemplo 135
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
30 imagen151
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa a), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de
5 terc-butil-éster de ácido 4-{(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(4-fluoro-fenoxicarbonil)-metilamino]-pirrolidín-1-carbonil}piperidín-1-carboxílico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico, y se obtuvo en forma de una espuma marrón pálido. EM m/e: 460,4 [M+H]+.
10 Ejemplo 136
Etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen152
15
a) 4-[(3R,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo
A una solución de terc-butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4
20 carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (3,20 g, 6,12 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se añadió a temperatura ambiente ácido trifluoroacético (4,7 ml, 61,2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a esta temperatura. Tras la concentración, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con carbonato sódico acuoso (al 20%). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró, proporcionando el compuesto del título (1,90 g, 73%) en forma de una espuma amarillo pálido. EM m/e: 424,2 [M+H]+.
25 b) Etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3il]-metil-carbámico
A una solución de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil
30 5’-carbonitrilo (30 mg, 0,07 mmoles) en diclorometano (1 ml) se añadió trietilamina (13 µl, 0,09 mmoles) y cloroformato de etilo (9 µl, 0,09 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Tras la concentración se purificó mediante cromatografía, proporcionando el compuesto del título (20 mg, 57%) en forma de una espuma incolora. EM m/e: 496,4 [M]+.
35 Ejemplo 137
Isopropil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen153
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 136, se preparó el compuesto del título,
5 isopropil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín3-il]-metil-carbámico a partir de ácido 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo utilizando cloroformato de isopropilo en lugar de cloroformato de etilo, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 510,4 [M]+.
10 Ejemplo 138
Propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen154
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 136, se preparó el compuesto del título, propiléster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico a partir de ácido 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H
20 [1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo utilizando cloroformato de propilo en lugar de cloroformato de etilo, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 510,4 [M]+.
Ejemplo 139
25 Isobutil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen155
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 136, se preparó el compuesto del título, isobutiléster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H
5 [1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo utilizando cloroformato de isobutilo en lugar de cloroformato de etilo, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 524,5 [M]+.
Ejemplo 140
10 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-ciano-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen156
15 A una solución de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico (186 mg, 0,40 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió 6-cloro-3-piridazin-carbonitrilo (67 mg, 0,48 mmoles) y N,N-diisopropil-etilamina (208, 1,21 mmoles). La solución marrón oscuro resultante se agitó durante 3 h a 80ºC. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (15 ml) y se lavó con carbonato sódico acuoso (1 M, 15 ml), agua (15 ml) y solución hipersalina (15 ml). Las capas acuosas se extrajeron
20 con acetato de etilo (15 ml) y las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico. La concentración y la purificación mediante cromatografía (SiO2, heptano:acetato de etilo=50:50 a 0:100) proporcionó el compuesto del título (167 mg, 73%) en forma de una espuma blanca. EM m/e: 563,3 [M]+.
Ejemplo 141
25 Isobutil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen157
a) terc-Butil-éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3il}-metil-carbámico a partir de terc-butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 1metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 504,2 [M]+.
b) [(3R,4S)-3-(4-Clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 2 (etapa a), se preparó el compuesto del título, [(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona a partir de terc-butil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín3-il}-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y se obtuvo en forma de una espuma amarillo pálido. EM m/e: 403,9 [M]+.
c) Isobutil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3il}-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 136, se preparó el compuesto del título, isobutiléster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metilcarbámico a partir de [(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-il]-metanona en lugar de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo utilizando cloroformato de isobutilo en lugar de cloroformato de etilo, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 504,2 [M]-.
Ejemplo 142
Propil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen158
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 136, se preparó el compuesto del título, propiléster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metilcarbámico a partir de [(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-il]-metanona en lugar de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H
5 [1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo utilizando cloroformato de propilo en lugar de cloroformato de etilo, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 490,4 [M]+.
Ejemplo 143
10 Ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen159
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando ciclohexanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se
20 obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 550,4 [M]+.
Ejemplo 144
3,3,3-Trifluoro-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-425 carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen160
y
30 Ejemplo 145
3,3,3-Trifluoro-propil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen161
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 3,3,3trifluoro-propil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)5 pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de rac-4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 3,3,3-trifluoro-1-propanol en lugar de 2ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 563,2 [M]+. Se sometió a cromatografía de columna en fase quiral, rindiendo 3,3,3-trifluoro-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6
10 tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 563,2 [M]+) en forma de un sólido amarillo y 3,3,3-trifluoropropil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (EM (m/e): 563,2 [M]+) en forma de una espuma amarilla.
Ejemplo 146
15 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-dimetil-tetrahidropirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico imagen162
20
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(2,2-dimetil-tetrahidro-pirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 2,2-dimetil
25 tetrahidro-2H-pirán-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 489,3 [M+H]+.
Ejemplo 147
30 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(tetrahidropirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico imagen163
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(tetrahidro-pirán-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a
5 partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de 4-fluorofeniléster de ácido rac-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido rac-tetrahidro-pirán-3carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico, y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 461,2 [M+H]+.
10 Ejemplo 148
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(tetrahidrofurán-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico imagen164
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(tetrahidro-furán-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de 4-fluorofenil
20 éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido rac-tetrahidro-3-furoico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico, y se obtuvo en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 447,2 [M+H]+.
Ejemplo 149
25 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(3-metoxi-ciclobutanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico imagen165
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(3-metoxi-ciclobutanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de 4-fluorofeniléster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 3
5 metoxiciclobutanocarboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico, y se obtuvo en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 461,2 [M+H]+.
Ejemplo 150
10 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1-ciclopropil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico imagen166
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1-ciclopropil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 1ciclopropilpiperidín-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de una
20 espuma blanca. EM m/e: 500,3 [M]+.
Ejemplo 151
terc-Butil-éster de ácido 3-{(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(4-fluoro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-pirrolidín-125 carbonil}-pirrolidín-1-carboxílico imagen167
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, terc-butil-éster de ácido 3-{(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(4-fluoro-fenoxicarbonil)-metilamino]-pirrolidín-1-carbonil}
30 pirrolidín-1-carboxílico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando terc-butiléster de ácido rac-pirrolidín-1,3-dicarboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico, y se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido. EM m/e: 546,2 [M]+.
Ejemplo 152
Ciclohexil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen168
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, ciclohexil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3
10 il}-metil-carbámico a partir de [(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-il]-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando ciclohexanol en lugar de 2-ciclopropiletanol, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 530,2 [M]+.
15 Ejemplo 153
1-Ciclopropil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen169
20
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 1ciclopropil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6
25 tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 1-ciclopropiletanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 536,3 [M]+.
Ejemplo 154
30 1-Ciclopropil-etil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen170
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 1ciclopropil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín
5 3-il}-metil-carbámico a partir de [(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-il]-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 1-ciclopropiletanol en lugar de 2-ciclopropiletanol, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 516,5 [M]+.
10 Ejemplo 155
Oxetán-3-il-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen171
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, oxetán3-il-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H
20 [1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando oxetán-3-ol en lugar de 2-ciclopropiletanol, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 524,4 [M]+.
Ejemplo 156
25 Tetrahidro-pirán-4-il-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen172
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, tetrahidropirán-4-il-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)
5 pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando tetrahidropirán-4-ol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 552,4 [M]+.
10 Ejemplo 157
sec-Butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen173
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, secbutil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]
20 piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 2-butanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 524,4 [M]+.
Ejemplo 158
25 2,2,2-Trifluoro-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen174
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 2,2,2trifluoro-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)
5 pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 2,2,2-trifluoroetanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 550,4 [M]+.
10 Ejemplo 159
4-Trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen175
15
a) Etil-éster de ácido (3,4-diclorofenil)-propinoico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 89 (etapa a), se preparó el compuesto del título, etil-éster de ácido (3,4-diclorofenil)-propinoico a partir de 3,4-dicloroyodo-benceno en lugar de 1-cloro-4
20 yodobenceno, y se obtuvo en forma de un sólido marrón. EM m/e: 244,0 [M+H]+.
b) Ácido 1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 89 (etapa b), se preparó el compuesto del título,
25 ácido 1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico a partir de etil-éster de ácido (3,4-diclorofenil)propinoico en lugar de etil-éster de ácido (4-clorofenil)-propinoico, y se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. EM m/e: 347,9 [M-H]-.
c) Ácido (3R,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico
30 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 89 (etapa c), se preparó el compuesto del título, ácido (3R,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico a partir de ácido 1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-2,5dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico en lugar de ácido 1-bencil-4-(4-clorofenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílico, y se obtuvo en forma de cristales gris pálido (e.e.>99,9% R,R (HPLC quiral)). EM m/e: 350,2 [M]+.
35
d) Metil-éster de ácido (3R,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 89 (etapa d), se preparó el compuesto del título, metil-éster de ácido (3R,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico a partir de (3R,4R)-1-bencil-4-(3,4diclorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico en lugar de ácido (3R,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico, y se obtuvo en forma de un aceite marrón. EM m/e: 366,2 [M+H]+.
e) Metil-éster de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 89 (etapa e), se preparó el compuesto del título, metil-éster de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico a partir de metil-éster de ácido (3R,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico en lugar de metil-éster de ácido (3R,4R)-1-bencil-4-(4clorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico, y se obtuvo en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 366,2 [M+H]+.
f) Amida de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 89 (etapa f), se preparó el compuesto del título, amida de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico a partir de metil-éster de ácido (3S,4R)-1bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico en lugar de metil-éster de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidín-3-carboxílico, y se obtuvo en forma de un sólido blanco. EM m/e: 351,3 [M+H]+.
g) Metil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 89 (etapa g), se preparó el compuesto del título, metil-éster de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-carbámico a partir de amida de ácido (3S,4R)1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico en lugar de amida de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidín-3-carboxílico, y se obtuvo en forma de un sólido blanco. EM m/e: 381,3 [M+H]+.
h) (3S,4R)-1-Bencil-4-(3,4-diclorofenil)-N-metilpirrolidín-3-amina
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 89 (etapa h), se preparó el compuesto del título, [(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina a partir de metil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-carbámico en lugar de metil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)-pirrolidín3-il]-carbámico, y se obtuvo en forma de un líquido amarillo pálido. EM m/e: 337,4 [M+H]+.
i) 4-Trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 4trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de [(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 4-(trifluorometil)ciclohexanol (cis/trans 1:3) en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma blanca. EM m/e: 529,2 [M]+.
j) 4-Trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 1 (etapa e), se preparó el compuesto del título, 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se obtuvo en forma de un aceite marrón pálido. EM m/e: 439,1 [M]+.
k) 4-Trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(3,4diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico, y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 652,3 [M]+.
Ejemplo 160 4-Trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(6-metil-piridazín-3-il)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen176
5
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(6-metil-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)6-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil
10 carbámico utilizando ácido 1-(6-metil-piridazin-3-il)-piperidín-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 642,4 [M]+.
Ejemplo 161
15 4-Trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(tetrahidropirán-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen177
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título,
20 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico a partir de 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico en lugar de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido tetrahidropirán-4-il-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico y se obtuvo en forma de una espuma blanquecina. EM m/e: 551,4 [M]+.
25
Ejemplo 162
Tetrahidro-pirán-4-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
30 imagen178
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, tetrahidropirán-4-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de [(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metil
5 ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando tetrahidropirán-4-ol en lugar de 2-ciclopropiletanol, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 532,4 [M]+.
Ejemplo 163
10 sec-Butil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen179
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, secbutil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico a partir de [(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-il]-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 2-butanol en lugar de 2-ciclopropiletanol, y se obtuvo en forma de una
20 espuma incolora. EM m/e: 504,2 [M]+.
Ejemplo 164
2,2,2-Trifluoro-etil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-425 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen180
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 2,2,2trifluoroetil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín
5 3-il}-metil-carbámico a partir de [(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-il]-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 2,2,2-trifluoroetanol en lugar de 2-ciclopropiletanol, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 530,1 [M]+.
10 Ejemplo 165
2,2,2-Trifluoro-1-metil-etil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen181
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 2,2,2trifluoro-1-metil-etil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de [(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín
20 1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 1,1,1-trifluoro-isopropanol en lugar de 2ciclopropiletanol, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 544,2 [M]+.
Ejemplo 166
25 2,2,2-Trifluoro-1-metil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen182
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 2,2,2,trifluoro-1-metil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4
5 carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilaminopirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 1,1,1-trifluoro-isopropanol en lugar de 2ciclopropiletanol, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 564,3 [M]+.
10 Ejemplo 167
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(4-metil-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen183
15
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(4-metil-piridazín-2-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico a partir de 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en
20 lugar de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 1-(4metil-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico, y se obtuvo en forma de una espuma amarilla. EM m/e: 552,4 [M]+.
Ejemplo 168
25
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(pirrolidín-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen184
A una solución de terc-butil-éster de ácido 3-{(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(4-fluoro-fenoxicarbonil)-metilamino]pirrolidín-1-carbonil}-pirrolidín-1-carboxílico (1,17 g, 2,14 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió a temperatura ambiente ácido trifluoroacético (1,64 ml, 21,4 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h. Se trató con una
5 solución acuosa de carbonato sódico (1 M, 50 ml) y la capa orgánica se separó y se lavó con solución hipersalina (40 ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (40 ml) y las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico. La concentración proporcionó el compuesto del título (760 mg, 79%) en forma de un semisólido blanco. EM m/e: 446,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 169
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(5-fluoro-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen185
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 44 (etapa c), se preparó el compuesto del título, 4-fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(5-fluoro-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico a partir de 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en
20 lugar de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico utilizando ácido 1-(5fluoro-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metilciclopropán-1-carboxílico, y se obtuvo en forma de una espuma amarilla. EM m/e: 556,2 [M]+.
Ejemplo 170
25 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1-propionil-pirrolidín-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico imagen186
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 73, se preparó el compuesto del título, 4fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-propionil-pirrolidín-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a
5 partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(pirrolidín-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico en lugar de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico utilizando cloruro de propionilo, y se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido. EM m/e: 502,2 [M+H]+.
Ejemplo 171
10 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1-ciclopropanocarbonil-pirrolidín-3-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen187
15
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 73, se preparó el compuesto del título, 4fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1-ciclopropanocarbonil-pirrolidín-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(pirrolidín-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico en lugar de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3
20 il]-metil-carbámico utilizando cloruro de ciclopropanocarbonilo en lugar de cloruro de propionilo, y se obtuvo en forma de un aceite incoloro. EM m/e: 514,4 [M]+.
Ejemplo 172
25 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(2-metoxi-acetil)-pirrolidín-3-carbonil]-pirrolidín-3il}-metil-carbámico imagen188
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 73, se preparó el compuesto del título, 4fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1-(2-metoxi-acetil)-pirrolidín-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(pirrolidín-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil
5 carbámico en lugar de 4-fluorofenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico utilizando cloruro de metoxiacetilo en lugar de cloruro de propionilo, y se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido. EM m/e: 518,3 [M+H]+.
Ejemplo 173
10 Ciclobutil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen189
15
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, ciclobutil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín3-il]-metil-carbámico a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]
20 piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando ciclobutanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 522,4 [M]+.
Ejemplo 174
25 Ciclobutil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen190
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, ciclobutil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3
5 il}-metil-carbámico a partir de [(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-il]-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando ciclobutanol en lugar de 2-ciclopropiletanol, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 502,3 [M]+.
10 Ejemplo 175
2,2,3,3-Tetrafluorociclobutil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen191
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 2,2,3,3tetrafluorociclobutil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de [(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín
20 1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 2,2,3,3-tetrafluorociclobutanol en lugar de 2ciclopropiletanol, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 574,5 [M]+.
Ejemplo 176
25 2,2,3,3-Tetrafluorociclobutil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen192
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 2,2,3,3tetrafluorociclobutil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4
5 carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilaminopirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 2,2,3,3-tetrafluorociclobutanol en lugar de 2-ciclopropiletanol y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 594,4 [M]+.
10 Ejemplo 177
3,3,3-Trifluoro-1-metil-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen193
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 3,3,3trifluoro-1-metil-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-carbonitrilo en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino
20 pirrolidín-1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 4,4,4-trifluorobután-2-ol en lugar de 2ciclopropiletanol, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 578,4 [M]+.
Ejemplo 178
25 3,3,3-Trifluoro-1-metil-propil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen194
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 25, se preparó el compuesto del título, 3,3,3trifluoro-1-metil-propil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico a partir de [(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metil
5 ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona en lugar de rac-{4-[(3S,4R)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín1-carbonil]-piperidín-1-il}-(1-metil-ciclopropil)-metanona utilizando 4,4,4-trifluorobután-2-ol en lugar de 2ciclopropiletanol, y se obtuvo en forma de una espuma incolora. EM m/e: 558,4 [M]+.
Ejemplo 179
10 4-Fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperidín-3-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen195
15 A una solución de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(pirrolidín-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico (408 mg, 0,92 mmoles) en THF (4 ml) se añadió bajo una atmósfera de nitrógeno, tetrahidro-4H-pirán-4ona (25 mg, 0,25 mmoles). Tras agitar durante 15 min a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (252 mg, 1,19 mmoles) y se continuó la agitación durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción
20 se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico (10 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml) y las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre sulfato sódico. La concentración y la purificación mediante cromatografía (SiO2, acetato de etilo:metanol=100:0 a 80:20) proporcionó el compuesto del título (115 mg, 24%) en forma de un aceite amarillo pálido. EM m/e: 530,3 [M]+.
25 Ejemplo 180
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen196
Una mezcla de 20 mg (0,043 mmoles) de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico, 11,2 µl (0,065 mmoles) de DIPEA y 12,8 mg (0,054 mmoles) de 2-bromo-5
5 (metilsulfonil)piridina en 1 ml de DMF se calentó a 60ºC durante la noche. La mezcla se sometió a purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa, eluyendo con un gradiente formado de acetonitrilo, agua y Net3, rindiendo tras la evaporación de las fracciones que contenían producto, el compuesto del título en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 615,3 [M]+.
10 Ejemplo 181
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen197
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 180), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y 2-bromo-(trifluorometil)piridina (disponible comercialmente) en forma de
20 aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 605,4 [M]+.
Ejemplo 182
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(425 clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen198
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’30 metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 180), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4
carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y 2-bromo-(trifluorometil)piridina (disponible comercialmente) en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 579,4 [M]+.
Ejemplo 183
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1-pirimidín-2-il-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico imagen199
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 180), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y 2-bromo-piridina (disponible comercialmente) en forma de aceite viscoso
15 amarillo pálido. EM m/e: 538,4 [M]+.
Ejemplo 184
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(5-cloro-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carbonil]20 pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen200
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’
25 metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 180), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y 3,6-dicloropirimidina (disponible comercialmente) en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 572,2 [M]+.
30 Ejemplo 185
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(4’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen201
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 180), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y 2-cloro-5-ciano-piridina (disponible comercialmente) en forma de aceite
5 viscoso amarillo pálido. EM m/e: 562,4 [M]+.
Ejemplo 186
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(3’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-410 carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen202
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 180), se
15 preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y 2-cloronicotinonitrilo (disponible comercialmente) en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 562,3 [M]+.
Ejemplo 187
20 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-ciano-pirazín-2-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín3-il}-metil-carbámico imagen203
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 180), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y 6-ciano-2-cloropirazina (disponible comercialmente) en forma de aceite
30 viscoso amarillo pálido. EM m/e: 563,3 [M]+.
Ejemplo 188
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(3’-cloro-5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H35 [1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen204
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 180), se
5 preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y 2,3-dicloro-5-(trifluorometil)piridina (disponible comercialmente) en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 639,3 [M]+.
Ejemplo 189
10 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(6’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen205
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 180), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y 2-cloro-6-cianopiridina (disponible comercialmente) en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 562,3 [M]+.
20
Ejemplo 190
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(5-metoxi-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
25 imagen206
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 180), se
30 preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y 2-cloro-5-metoxi-pirimidina (disponible comercialmente) en forma de aceite viscoso marrón pálido. EM m/e: 568,4 [M]+.
Ejemplo 191
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1-pirimidín-4-il-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico imagen207
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 180), se
10 preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y 2-cloro-pirimidina (disponible comercialmente) en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 538,4 [M]+.
Ejemplo 192
15 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(5-ciano-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen208
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 180), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y 2-cloropirimidín-5-carbonitrilo (disponible comercialmente) en forma de
25 sólido ceroso amarillo pálido. EM m/e: 563,4 [M]+.
Ejemplo 193
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-ciano-pirazín-2-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín30 3-il}-metil-carbámico imagen209
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 180), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4
5 carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y 5-bromopirazín-2-carbonitrilo (disponible comercialmente) en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 563,3 [M]+.
Ejemplo 194
10 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen210
15 Una mezcla de 26,7 mg (0,085 mmoles) de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico, 15 mg (0,068 mmoles) de ácido 1-(5-metil-2-piridinil)-4-piperidín-carboxílico (disponible comercialmente), 31 mg (0,082 mmoles) de HATU y 70 µl (0,409 mmoles) de DIPEA en 2 ml de DMF se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa, eluyendo con un gradiente formado de acetonitrilo, agua y NEt3, rindiendo tras la evaporación de las fracciones que contenían
20 producto, el compuesto del título en forma de sólido blanquecino. EM m/e: 551,4 [M]+.
Ejemplo 195
4-Fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-425 carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen211
a) Etil-éster de ácido 5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico imagen212
Una mezcla de 3,4 g (20 mmoles) de 2-bromo-5-fluoropiridina, 4,61 g (29 mmoles) de isonipecotato de etilo y 3,79 g (29 mmoles) de DIPEA en 5 ml de NMP se calentó durante 15 min a 170ºC y durante 60 min a 200ºC. Tras enfriar 35 hasta la temperatura ambiente se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y heptano. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de sílice, eluyendo con un gradiente formado
de heptano y acetato de etilo. Se evaporaron las fracciones que contenían producto, rindiendo 1,5 g (30%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido. EM m/e: 253,3 [M]+.
b) 5’-Fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico imagen213
Una mezcla de 4 g (16 mmoles) de etil-éster de ácido 5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico y
10 0,832 g (20 mmoles) de LiOH·H2O en 50 ml de THF, 50 ml de agua y 5 ml de metanol se agitó durante 2 h a 20ºC. Se añadió ácido acético hasta pH 6 y agua y acetato de etilo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de sílice, eluyendo con un gradiente formado de heptano y acetato de etilo. Se evaporaron las fracciones que contenían producto, rindiendo 3,1 g (87%) del
15 compuesto del título en forma de aceite blanquecino. EM m/e: 223,1 [M-H].
c) 4-Fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(clorofenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 194), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y ácido 5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico en forma de sólido blanquecino. EM m/e: 555,2 [M]+.
25 Ejemplo 196
4-Fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen214
30
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 194), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y
35 ácido 5’-carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico en forma de aceite viscoso marrón pálido. EM m/e: 580,4 [M]+.
Ejemplo 197
40 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-metoxi-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen215
a) Etil-éster de ácido 1-(6-metoxi-piridazín-3-il)-piperidín-4-carboxílico imagen216
5
Una mezcla de 4,33 g (30 mmoles) de 3-cloro-6-metoxipiridazina, 5,66 g (36 mmoles) de isonipecotato de etilo, 3,46 g (36 mmoles) de terc-butilato sódico, 0,56 g (0,9 mmoles) de BINAP y 0,55 g (0,5 mmoles) de Pda2dba3 en 60 ml de tolueno se calentaron a 100ºC durante 90 min. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con solución hipersalina, se
10 secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de sílice, eluyendo con un gradiente formado de heptano y acetato de etilo. Se evaporaron las fracciones que contenían producto, rindiendo 3,2 g (34%) del compuesto del título en forma de sólido naranja EM m/e: 266,3 [M+H]+.
15 b) Ácido 1-(6-metoxi-piridazín-3-il)-piperidín-4-carboxílico imagen217
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4
20 carboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de etil-éster de ácido 1-(6-metoxi-piridazín-3-il)-piperidín-4carboxílico mediante la saponificación con LiOH·H2O. El compuesto del título se aisló en forma de sólido naranja. EM m/e: 236,2 [M-H].
c) 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-metoxi-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-325 il}-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 194), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y
30 ácido 1-(6-metoxi-piridazín-3-il)-piperidín-4-carboxílico en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 568,5 [M+H]+.
Ejemplo 198
35 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(6’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen218
a) Etil-éster de ácido 6’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-carboxílico imagen219
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de etil-éster de ácido 1-(6-metoxi-piridazín-3-il)-piperidín-4carboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de 5-bromo-cianopiridina e isonipecotato de etilo en forma de aceite viscoso amarillo. EM m/e: 260,3 [M+H]+.
b) Ácido 6’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-carboxílico imagen220
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de ácido 5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carboxílico, se preparó el compuesto del título a partir de etil-éster de ácido 6’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,3’]bipiridinil-4-carboxílico mediante la saponificación con LiOH·H2O. El compuesto del título se aisló en forma de sólido amarillo. EM m/e: 230 [M-H].
20 c) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(6’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 194), se preparó el
25 compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y ácido 6’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4-carboxílico en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 562,3 [M+H]+.
Ejemplo 199
30 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen221
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 194), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y ácido 5’-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e:
5 571,3 [M+H]+.
Ejemplo 200
Fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-410 carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen222
Una mezcla de 25 mg (0,059 mmoles) de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6
15 tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo, 11,5 mg (0,074 mmoles) de cloroformato de fenilo y 11,4 mg (0,088 mmoles) de DIPEA en 2 ml de DCM se agitó durante 15 min a 5ºC y durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió Isolute y la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía de columna de sílice, eluyendo con un gradiente formado de DCM, metanol y NH3. Se evaporaron las fracciones que contenían producto, rindiendo 27 mg (84%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 544,4 [M+H]+.
20
Ejemplo 201
4-Metoxi-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
25
imagen223
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico, se preparó el compuesto del título a 30 partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’carbonitrilo y cloroformato de 4-metoxifenilo en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 574,5 [M+H]+.
Ejemplo 202
35 p-Tolil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen224
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico, se preparó el compuesto del título a 5 partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’carbonitrilo y cloroformato de p-tolilo en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 558,4 [M+H]+.
Ejemplo 203
10 4-Cloro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen225
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico, se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’carbonitrilo y cloroformato de 4-clorofenilo en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 578,4 [M+H]+.
20 Ejemplo 204
Ciclopentil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen226
partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’carbonitrilo y cloroformato de ciclopentilo en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 536,3 [M+H]+.
Ejemplo 205
2,2-Dimetil-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen227
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico, se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’carbonitrilo y cloroformato de neopentilo en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 538,4 [M+H]+.
15
Ejemplo 206
2-Metoxi-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
20
imagen228
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico, se preparó el compuesto del título a 25 partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’carbonitrilo y 2-metoxietil-éster de ácido clorofórmico en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 526,4 [M+H]+.
Ejemplo 207
30 4-Trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen229
Una solución de 243 mg (1,5 mmoles) de 4-hidroxibenzotrifluoruro en 3 ml de THF se trató con 1 ml (1,6 mmoles) de
n-BuLi (1,6 M en hexano) a -70ºC y se agitó durante 15 min. Se añadieorn 156 mg (0,526 mmoles) de trifosgeno en
5 3 ml de THF lentamente y se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. Esta mezcla se añadió a una
solución de 60 mg (0,142 mmoles) de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6-tetrahidro
2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 22,8 mg (0,177 mmoles) de DIPEA en 2 ml de THF a 0ºC y se agitó durante 15
min. Se añadió Isolute y la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía de columna de
sílice, eluyendo con un gradiente formado de DCM, metanol y NH3, y posteriormente a purificación mediante HPLC 10 preparativa de fase inversa. Se evaporaron las fracciones que contenían producto, rindiendo 30 mg (35%) del
compuesto del título en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 612,3 [M+H]+.
Ejemplo 208
15 2,4-Difluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen230
20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 2,4-difluorofenol en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 580,4 [M+H]+.
25
Ejemplo 209
3,4-Difluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
30
imagen231
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6
5 tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 3,4-difluorofenol en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 580,3 [M+H]+.
Ejemplo 210
10 3,5-Difluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(6’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen232
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4
15 clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 3,5-difluorofenol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 580,3 [M+H]+.
20 Ejemplo 211
2,3-Difluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
25
imagen233
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 2,4-difluorofenol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 580,4
5 [M+H]+.
Ejemplo 212
2-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-410 carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen234
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4
clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), 15 se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6
tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 2-fluorofenol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 562,3 [M+H]+.
Ejemplo 213
20 2-Cloro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen235
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4
25 clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 2-clorofenol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 578,3 [M+H]+.
Ejemplo 214
30 3-Fluoro-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen236
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6
5 tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 3-fluoropropán-1-ol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 528,3 [M+H]+.
Ejemplo 215
10 Ciclopropilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen237
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4
15 clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y ciclopropil-metanol en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 522,4 [M+H]+.
20 Ejemplo 216
3-Metoxi-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen238
25
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 3-metoxi-propán-1-ol en forma de aceite viscoso amarillo incoloro. EM
30 m/e: 540,4 [M+H]+.
Ejemplo 217 1-Metil-ciclopropilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen239
5
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y (1-metil-ciclopropil)-metanol en forma de aceite viscoso amarillo incoloro.
10 EM m/e: 536,4 [M+H]+.
Ejemplo 218
3-Metil-oxetán-3-ilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H15 [1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen240
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207),
20 se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y (3-metil-oxetán-3-il)-metanol en forma de aceite viscoso amarillo incoloro. EM m/e: 552,5 [M+H]+.
Ejemplo 219
25 2-Ciclopropil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen241
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 2-ciclopropil-etanol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 536,4
5 [M+H]+.
Ejemplo 220
4-Metil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-410 carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen242
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207),
15 se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 4-metilciclohexanol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 564,5 [M+H]+.
Ejemplo 221
20 4-Metil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen243
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 4-metilciclohexanol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 564,4 [M+H]+.
30
Ejemplo 222
2-metoxi-1-metil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
35
imagen244
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6
5 tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 1-metoxi-propán-2-ol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 540,4 [M+H]+.
Ejemplo 223
10 2-Fluoro-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen245
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4
15 clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 2-fluoroetanol en forma de aceite viscoso amarillo. EM m/e: 514,4 [M+H]+.
20 Ejemplo 224
4-Metanosulfonil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen246
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 4-metanosulfonil-fenol en forma de aceite viscoso amarillo. EM m/e: 622,4 [M+H]+.
Ejemplo 225
3-Ciano-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen247
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 3-difluorofenol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 569,4 [M+H]+.
15
Ejemplo 226
1-(4-Fluoro-fenil)-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
20
imagen248
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6
25 tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 1-(4-fluorofenil)-etanol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 590,4 [M+H]+.
Ejemplo 227
30 2-Fluoro-1-fluorometil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen249
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6
5 tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 1,3-difluoro-propán-2-ol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 546,3 [M+H]+.
Ejemplo 228
10 4-Ciano-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen250
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4
15 clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 4-hidroxi-benzonitrilo en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 569,4 [M+H]+.
20 Ejemplo 229
o-Tolil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen251
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 2-metil-fenol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 558,4 [M+H]+.
Ejemplo 230
m-Tolil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen252
10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 3-metil-fenol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 558,4 [M+H]+.
15 Ejemplo 231
Tetrahidro-pirán-4-ilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen253
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y (tetrahidro-pirán-4-il)-metanol en forma de aceite viscoso amarillo
25 incoloro. EM m/e: 566,5 [M+H]+.
Ejemplo 232
Tetrahidro-furán-2-ilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H30 [1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen254
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6
5 tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y (tetrahidro-furán-2-il)-metanol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 552,5 [M+H]+.
Ejemplo 233
10 Tetrahidro-furán-3-ilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen255
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4
15 clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y (tetrahidro-furán-3-il)-metanol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 552,5 [M+H]+.
20 Ejemplo 234
1,1-Dimetil-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen256
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 2-metil-bután-2-ol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 538,4 [M+H]+.
Ejemplo 235
2,2,2-Trifluoro-1,1-dimetil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen257
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4
10 clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 1,1,1-trifluoro-2-metil-propán-2-ol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 578,4 [M+H]+.
15 Ejemplo 236
1-(4-Fluoro-fenil)-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen258
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 1-(4-fluorofenil)-propán-1-ol en forma de aceite viscoso amarillo pálido.
25 EM m/e: 604,4 [M+H]+.
Ejemplo 237
4-Ciano-2-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-430 carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen259
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6
5 tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 3-fluoro-4-hidroxi-benzonitrilo en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 587,2 [M+H]+.
Ejemplo 238
10 4-Metoxi-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen260
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4
15 clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 4-metoxi-ciclohexanol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 580,4 [M+H]+.
20 Ejemplo 239
Ciclopropil-(4-fluoro-fenil)-metil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen261
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6
5 tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y ciclopropil-(4-fluorofenil)-metanol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 616,4 [M+H]+.
Ejemplo 240
10 4-Metil-1-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen262
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4
15 clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 4-metil-1-trifluorometil-ciclohexanol en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 632,5 [M+H]+.
20 Ejemplo 241
1,4-Dimetil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(1,4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen263
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6
5 tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 1,4-dimetil-ciclohexanol en forma de aceite viscoso amarillo pálido. EM m/e: 578,4 [M+H]+.
Ejemplo 242
10 1,4-Dimetil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(1,4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen264
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4
15 clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 1,4-dimetilciclohexanol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 578,4 [M+H]+.
20 Ejemplo 243
1-Metil-ciclopentil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen265
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6
5 tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 1-metil-ciclopentanol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 550,4 [M+H]+.
Ejemplo 244
10 5-Cloro-piridín-2-il-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen266
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4
15 clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 5-cloro-piridín-2-ol en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 579,3 [M+H]+.
20 Ejemplo 245
4-Ciano-3-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen267
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4clorofenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 207), se preparó el compuesto del título a partir de 4-[(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-carbonil]-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-5’-carbonitrilo y 2-fluoro-4-hidroxi-benzonitrilo en forma de aceite viscoso incoloro. EM
5 m/e: 587,2 [M+H]+.
Ejemplo 246
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-acetil-piperidín-4-carbonil)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil10 carbámico
imagen268
A una mezcla de 94 mg (0,204 mmoles) de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3
il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y 132 mg (1,02 mmoles) de DIPEA en 5 ml de DCM se añadieron 24,1 mg (0,3 15 mmoles) de cloruro de acetilo y se agitó durante 5 h. Se añadió metanol y se agitó durante la noche. La mezcla de
reacción se extrajo con solución sat. de NaHCO3 y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas
agrupadas se secaron con Na2SO4, se separaron mediante filtración y se concentraron al vacío. El residuo se
sometió a purificación mediante cromatografía de columna de sílice, eluyendo con un gradiente formado de DCM,
metanol y solución acuosa de NH3. Se evaporaron las fracciones que contenían producto, rindiendo 53 mg (52%) del 20 compuesto del título en forma de espuma amarillo pálido. EM m/e: 502,2 [M+H]+.
Ejemplo 247
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1-ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín25 3-il]-metil-carbámico
imagen269
Una mezcla de 27,6 mg (0,06 mmoles) de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo, 0,52 ml (0,072 mmoles) de HATU (0,136 M en DMF), 12 mg (0,072 mmoles) de
30 ácido ciclobutanocarboxílico y 46,5 mg (0,36 mmoles) de DIPEA en 1,5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se sometió a cromatografía HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con un gradiente formado de acetonitrilo, agua y NEt3. Se evaporaron las fracciones que contenían producto, rindiendo 12,5 mg (39%) del compuesto del título en forma de sólido blanquecino. EM m/e: 542,3 [M+H]+.
35 Ejemplo 248
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(3-metil-oxetán-3-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen270
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del 5 título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 3-metilo-oxetán-3-carboxílico. EM m/e: 558,3 [M+H]+.
Ejemplo 249
10 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(3-fluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen271
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1
15 ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 3-fluorociclobutano-carboxílico. EM m/e: 560,2 [M+H]+.
Ejemplo 250
20 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(3,3-difluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen272
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 3,3-difluorociclobutano-carboxílico. EM m/e: 578,3 [M+H]+.
30 Ejemplo 251
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(3-metoxi-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen273
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del 5 título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 3-metoxiciclobutano-carboxílico. EM m/e: 572,2 [M+H]+.
Ejemplo 252
10 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen274
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1
15 ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 1-(trifluorometil)ciclobutano-carboxílico. EM m/e: 572,2 [M+H]+.
Ejemplo 253
20 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(2-ciano-acetil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico
imagen275
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1
25 ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 2-cianoacético. EM m/e: 572,2 [M+H]+.
Ejemplo 254
30 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen276
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido
5 1-cianociclopropano-carboxílico. EM m/e: 553,3 [M+H]+.
Ejemplo 255
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-410 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen277
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del 15 título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 1-(trifluorometil)ciclopropano-carboxílico. EM m/e: 596,3 [M+H]+.
Ejemplo 256
20 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(2,2-difluoro-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen278
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 2,2-difluorociclopropano-carboxílico. EM m/e: 564,3 [M+H]+.
30
Ejemplo 257
4-Fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
35
imagen279
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido
5 tetrahidro-2H-pirán-4-carboxílico. EM m/e: 572,2 [M+H]+.
Ejemplo 258
4-Fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(2,2-dimetil-tetrahidro-pirán-4-carbonil)-piperidín-410 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen280
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del 15 título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 2,2-dimetiltetrahidro-2H-pirán-4-carboxílico. EM m/e: 600,3 [M+H]+.
Ejemplo 259
20 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metoximetil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen281
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1
25 ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 1-(metoximetil)ciclopropano-carboxílico. EM m/e: 572,2 [M+H]+.
Ejemplo 260
30 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(2,2-dimetil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen282
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del 5 título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 2,2-dimetilciclopropano-carboxílico. EM m/e: 556,2 [M+H]+.
Ejemplo 261
10 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(5-trifluorometil-piridín-2-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen283
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1
15 ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 5-(trifluorometil)picolínico. EM m/e: 633,4 [M+H]+.
Ejemplo 262
20 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-(5-fluoropiridín-2-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen284
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido 5-fluoropicolínico. EM m/e: 583,2 [M+H]+.
30 Ejemplo 263
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-oxo-piperidín-3-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen285
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido
5 6-oxopiperidín-3-carboxílico. EM m/e: 585,3 [M+H]+.
Ejemplo 264
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-isopropil-6-oxo-piperidín-3-carbonil)-piperidín-410 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen286
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido
15 1-isopropil-6-oxopiperidín-3-carboxílico. EM m/e: 627,4 [M+H]+.
Ejemplo 265
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)20 pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen287
a) 4-Fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen288
Una mezcla de 3,35 g (10 mmoles) de (3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-N-metilpirrolidín-3-amina (Ejemplo 159, h), 1,61 g (12,5 mmoles) de DIPEA y 1,92 g (11 mmoles) de cloroformato de 4-fluorofenilo en 50 ml de DCM a 0-5ºC se agitó a 0ºC durante 1 h y se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía de columna de sílice,
5 eluyendo con un gradiente formado de heptano y éter t-butil-metílico, rindiendo tras la evaporación de las fracciones que contenían producto, 3,07 g (65%) del compuesto del título en forma de aceite viscoso incoloro. EM m/e: 473,1 [M+H]+.
b) 4-Fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
10
imagen289
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 1, e), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de 15 ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y se aisló en forma de espuma marrón. EM m/e: 383,2 [M+H]+.
c) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen290
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 1, f), se preparó el compuesto del título protegido con Boc a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3
25 il]-metil-carbámico y ácido N-Boc-isonipecótico. El compuesto del título se aisló posteriormente tras el corte ácido del grupo Boc con TFA. EM m/e: 494,2 [M+H]+.
d) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico
30 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluoro-fenil-éster de ácido (3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido ciclobutano-carboxílico. EM m/e: 576,3 [M+H]+.
35
Ejemplo 266
4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(3-metil-oxetán-3-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
40
imagen291
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del 5 título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido (3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 3-metil-oxetán-3-carboxílico. EM m/e: 592,3 [M+H]+.
Ejemplo 267
10 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(3-fluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen292
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 3-fluorociclobutano-carboxílico. EM m/e: 594,3 [M+H]+.
20 Ejemplo 268
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(3,3-difluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen293
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 3,3-difluorociclobutano-carboxílico. EM m/e: 612,2 [M+H]+.
30
Ejemplo 269
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(3-metoxi-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
35
imagen294
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del 5 título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 3-metoxiciclobutano-carboxílico. EM m/e: 606,3 [M+H]+.
Ejemplo 270
10 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclobutanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen295
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 1-(trifluorometil)ciclobutano-carboxílico. EM m/e: 644,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 271
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(2-cianoacetil)-piperidín-4-carbonil]-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico
imagen296
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 2-cianoacético. EM m/e: 561,1 [M+H]+.
30
Ejemplo 272
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-4-(3,4diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
35
imagen297
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del 5 título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 1-cianociclopropano-carboxílico. EM m/e: 587,1 [M+H]+.
Ejemplo 273
10 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen298
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1
15 ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 1-(trifluorometil)ciclopropano-carboxílico. EM m/e: 630,4 [M+H]+.
Ejemplo 274
20 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(2,2-difluoro-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen299
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 2,2-difluorociclopropano-carboxílico. EM m/e: 598,1 [M+H]+.
30
Ejemplo 275
4-Fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}metil-carbámico
imagen300
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del 5 título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido (3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido tetrahidro-2H-pirán-4-carboxílico. EM m/e: 606,2 [M+H]+.
Ejemplo 276
10 4-Fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(2,2-dimetil-tetrahidro-pirán-4-carbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen301
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido (3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 2,2-dimetiltetrahidro-2H-pirán-4-carboxílico. EM m/e: 634,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 277
4-Fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metoximetil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen302
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil
30 carbámico y ácido 1-(metoximetil)ciclopropano-carboxílico. EM m/e: 606,3 [M+H]+.
Ejemplo 278
4-Fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(2,2-dimetil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-435 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen303
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del 5 título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 2,2-dimetilciclopropano-carboxílico. EM m/e: 590,2 [M+H]+.
Ejemplo 279
10 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(5-trifluorometil-piridín-2-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen304
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 5-(trifluorometil)picolínico. EM m/e: 667,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 280
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(5-fluoropiridín-2-carbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen305
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil
30 carbámico y ácido 5-fluoropicolínico. EM m/e: 617,3 [M+H]+.
Ejemplo 281
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(6-oxo-piperidín-3-carbonil)-piperidín-435 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen306
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del 5 título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido (3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 6-oxopiperidín-3-carboxílico. EM m/e: 619,4 [M+H]+.
Ejemplo 282
10 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-isopropil-6-oxo-piperidín-3-carbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen307
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 1-isopropil-6-oxopiperidín-3-carboxílico. EM m/e: 661,3 [M+H]+.
20 Ejemplo 283
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-acetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico
imagen308
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-acetil-piperidín4-carbonil)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 246), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y cloruro de acetilo. EM m/e: 536,1 [M+H]+.
30 Ejemplo 284
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(2-cianoacetil)-piperidín-4-carbonil]-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico
imagen309
a) 4-Fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
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5 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-3,4diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 265, a), se preparó el compuesto del título a partir de rac[(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilamina (documento nº WO 2008/128891) y cloroformato de 4fluorofenilo. EM m/e: 423,3 [M+H]+. A continuación se llevó a cabo cromatografía de columna en Chiralpak AD eluyendo con un gradiente formado de etanol y heptano. Se evaporaron las fracciones que contenían producto,
10 rindiendo el compuesto del título en forma de sólido blanquecino. EM m/e: 423,3 [M+H]+.
b) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen311
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 1, e), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico mediante corte del grupo bencilo. Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)
20 1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 1, f), se preparó el compuesto del título protegido con Boc a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico y ácido N-Boc-isonipecótico. El compuesto del título se aisló posteriormente tras el corte ácido del grupo Boc con TFA. EM m/e: 444,3 [M+H]+.
25 c) 4-Fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(2-cianoacetil)-piperidín-4-carbonil]-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del
30 título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 2-cianoacético. EM m/e: 511,4 [M+H]+.
Ejemplo 285
35 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-acetil-piperidín-4-carbonil)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico
imagen312
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil
5 carbámico y ácido acético. EM m/e: 486,4 [M+H]+.
Ejemplo 286
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-[1-(3-metil-oxetán-3-carbonil)-piperidín-4-carbonil]10 pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen313
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1
15 ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 3-metiloxietán-3-carboxílico. EM m/e: 542,3 [M+H]+.
Ejemplo 287
20 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-1-[1-(3-fluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-4-(4-fluorofenil)pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen314
25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 3-fluorociclobutanocarboxílico. EM m/e: 544,4 [M+H]+.
30
Ejemplo 288
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-4-(4fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
35
imagen315
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del 5 título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 1-cianociclopropanocarboxílico. EM m/e: 537,3 [M+H]+.
Ejemplo 289
10 4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen316
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 1-(trifluorometil)ciclobutanocarboxílico. EM m/e: 594,3 [M+H]+.
20 Ejemplo 290
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-[1-(5-trifluorometil-piridín-2-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen317
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil
30 carbámico y ácido 5-(trifluorometil)picolínico. EM m/e: 617,4 [M+H]+.
Ejemplo 291
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-[1-(6-oxo-piperidín-3-carbonil)-piperidín-4-carbonil]35 pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen318
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil
5 carbámico y ácido 6-oxopiperidín-3-carboxílico. EM m/e: 569,3 [M+H]+.
Ejemplo 292
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-((S)-4-oxo-azetidín-2-carbonil)-piperidín-410 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico imagen319
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del 15 título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido (S)-4-oxoazetidín-2-carboxílico. EM m/e: 591,3 [M+H]+.
Ejemplo 293
20 2-Fluoro-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen320
a) terc-Butil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen321
Una mezcla de 5,96 g (17,8 mmoles) de (3S,4R)-1-bencil-4-(3,4-diclorofenil)-N-metilpirrolidín-3-amina (Ejemplo 159, h), 4,27 g (19,6 mmoles) de di-terc-butiloxi-carbonilo y 21,7 mg (0,17 mmoles) de DMAP en THF se agitó a temperatura ambiente durante 45 min y se evaporó a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía de columna de sílice, eluyendo con un gradiente formado de heptano e i-propanol, rindiendo tras la evaporación de las fracciones que contenían producto, 5,22 g (67%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. EM m/e: 435,1 [M+H]+.
b) [(3R,4S)-3-(3,4-Diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona
imagen322
10
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 1, e), se preparó el compuesto del título a partir de terc-butil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico mediante corte del grupo bencilo. Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil
15 ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 1, f), se preparó el compuesto del título protegido con Boc a partir de terc-butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico de construcción intermedia y ácido 1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carboxílico. El compuesto del título se aisló posteriormente tras el corte ácido del grupo Boc con TFA. EM m/e: 438,1 [M+H]+.
20 c) 2-Fluoro-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
Una mezcla de 50 mg (0,11 mmoles) de [(3R,4S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona, 16,2 mg (0,12 mmoles) de DIPEA y 11,8 mg (0,04 mmoles) de 25 trifosgeno en 5 ml de THF a -78ºC se dejó que calentasen a 0-5ºC durante 2 h, se concentró bajo vacío y se disolvió en 1 ml de DMF. Una solución de 65,5 mg (0,57 mmoles) de 2-fluoropiridín-3-ol en 1 ml de DMF se trató con 18,2 mg (0,45 mmoles) de NaH al 55% en aceite mineral y se calentó a 45ºC durante 1 h. Esta solución se añadió a la amina activada en DMF y la mezcla se agitó durante 90 minutos a 80ºC. Se filtró la mezcla y el filtrado se sometió a HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con un gradiente formado de acetonitrilo, agua y NEt3. Se evaporaron las
30 fracciones que contenían producto, rindiendo 42 mg (64%) del compuesto del título en forma de espuma blanquecina. EM m/e: 577,3 [M+H]+.
Ejemplo 294
35 2,6-Dimetilpiridín-4-il-éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen323
40 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fluoropiridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 293), se preparó el compuesto del título a partir de [(3R,4S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona, trifosgeno y 2,6-dimetilpiridín-4-ol. EM m/e: 587,2 [M+H]+.
45 Ejemplo 295 Piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen324
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fluoropiridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4
5 diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 293), se preparó el compuesto del título a partir de [(3R,4S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona, trifosgeno y piridín-3-ol. EM m/e: 559,3 [M+H]+.
Ejemplo 296
10 6-Metil-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen325
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fluoropiridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 293), se preparó el compuesto del título a partir de [(3R,4S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona, trifosgeno y 6-dimetilpiridín-3-ol. EM m/e: 573,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 297
Piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-4-il}-metil-carbámico
imagen326
25
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fluoropiridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 293), se preparó el compuesto del título a partir de [(3R,4S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona, trifosgeno y piridín-4-ol. EM m/e: 559,3 [M+H]+.
30
Ejemplo 298
2,6-Dimetilpiridín-4-il-éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-3-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
35
imagen327
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fluoropiridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 293), se preparó el compuesto del título a partir de [(3R,4S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metil
5 ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona, trifosgeno y 2,6-dimetilpiridín-3-ol. EM m/e: 587,2 [M+H]+.
Ejemplo 299
5-Fluoro-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín10 4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen328
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fluoropiridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 293), se 15 preparó el compuesto del título a partir de [(3R,4S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona, trifosgeno y 5-fluoropiridín-3-ol. EM m/e: 577,3 [M+H]+.
Ejemplo 300
20 6-Cloro-piridín-3-il-éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-2-il}-metil-carbámico
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fluoropiridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4
25 diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 293), se preparó el compuesto del título a partir de [(3R,4S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona, trifosgeno y 6-cloropiridín-2-ol. EM m/e: 595,2 [M+H]+.
Ejemplo 301
30 2-Cloro-5-fluoro-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen330
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fluoropiridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 293), se 5 preparó el compuesto del título a partir de [(3R,4S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona, trifosgeno y 2-cloro-5-fluoropiridín-3-ol. EM m/e: 613,1 [M+H]+.
Ejemplo 302
10 2-Cloro-piridín-3-il-éster de ácido rac-{(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen331
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fluoropiridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 293), se preparó el compuesto del título a partir de [(3R,4S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona, trifosgeno y 2-cloropiridín-3-ol. EM m/e: 595,2 [M+H]+.
20 Ejemplo 303
6-Trifluorometil-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen332
25
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fluoropiridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 293), se preparó el compuesto del título a partir de [(3R,4S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metil
30 ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona, trifosgeno y 6-(trifluorometil)piridín-3-ol. EM m/e: 627,2 [M+H]+.
Ejemplo 304
2-Ciano-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-435 carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen333
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fluoropiridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 293), se 5 preparó el compuesto del título a partir de [(3R,4S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona, trifosgeno y 3-hidroxipicolinonitrilo. EM m/e: 584,2 [M+H]+.
Ejemplo 305
10 2-Fluoro-6-metilpiridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen334
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fluoropiridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4
15 diclorofenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 293), se preparó el compuesto del título a partir de [(3R,4S)-3-(3,4-diclorofenil)-4-metilamino-pirrolidín-1-il]-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-il]-metanona, trifosgeno y 2-fluoro-6-metilpiridín-3-ol. EM m/e: 591,3 [M+H]+.
Ejemplo 306
20 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen335
25 Una mezcla de 100 mg (0,2 mmoles) de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 265, c), 68 mg (0,3 mmoles) de 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina y 131 mg (1 mmol) de DIPEA en 8 ml de acetonitrilo se calentó a 80ºC durante 18 h. Se evaporó la mezcla y el residuo se sometió a cromatografía de columna de sílice, eluyendo con un gradiente formado de acetato de etilo y heptano, rindiendo tras la evaporación de las fracciones que contenían producto, 70 mg (54%) de los compuestos del título en
30 forma de espuma blanca. EM m/e: 639,1 [M+H]+.
Ejemplo 307
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(3,435 diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen336
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1
5 (5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 306), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 265, c) y 1-(6-bromopiridín-3-il)etanona. EM m/e: 613,2 [M+H]+.
Ejemplo 308
10 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(3,4diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen337
15 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 1, f), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y ácido 1-(5-cloropiridín-2-il)piperidín-4-carboxílico. EM m/e: 605,2 [M+H]+.
20
Ejemplo 309
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
25
imagen338
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 1, f), se preparó el 30 compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y ácido 5-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico. EM m/e: 589,1 [M+H]+.
Ejemplo 310 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(3,4diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen339
5 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 1, f), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y ácido 5’-carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carboxílico. EM m/e: 614,1 [M+H]+.
10 Ejemplo 311
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen340
a) Metil-éster de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico
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20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de metil-éster de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(4-clorofenil)pirrolidín-3-carboxílico (Ejemplo 89, e), se prepararon los compuestos del título siguiendo las etapas a) a e). EM m/e: 348,2 [M+H]+.
25 b) Ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico Una mezcla de 19,5 g (56 mmoles) de metil-éster de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-pirrolidín-3carboxílico y 14,1 g (337 mmoles) de LiOH·H2O en agua (100 ml) y metanol (10 ml) se calentó a 80ºC durante 45 min. Se eliminaron los solventes orgánicos bajo vacío y la fase acuosa se acidificó con HCl 2 N, a pH=1-2. Se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó, rindiendo 15,1 g (73%) del compuesto del título en forma de sólido blanquecino. EM m/e: 334,1 [M+H]+.
imagen342
c) terc-Butil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-carbámico
imagen343
10
Una mezcla de 15,1 g (41 mmoles) de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-pirrolidín-3-carboxílico y 11,6 g (90 mmoles) de DIPEA en 100 ml de t-butanol se calentó a 55ºC y se añadieron 12,4 g (45 mmoles de azida de difenilfosforilo. La mezcla se calentó a 80ºC durante 3 h y se evaporó. El residuo se sometió a cromatografía de
15 columna de sílice, eluyendo con un gradiente formado de acetato de etilo y heptano, rindiendo tras la evaporación de las fracciones que contenían producto, 5,7 g (34%) del compuesto del título en forma de sólido blanquecino. EM m/e: 405,3 [M+H]+.
d) terc-Butil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
20
imagen344
Una mezcla de 5,7 g (14,1 mmoles) de terc-butil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-pirrolidín-3
il]-carbámico, 676 mg (17 mmoles) de NaH (al 55%) en DMF se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y 25 1 h a 60ºC. Se añadieron 3 g (21 mmoles) de yodometano en DMF y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1 h y se
evaporó. Se añadió el residuo a acetato de etilo y agua, se lavó la capa orgánica con solución hipersaturada y se
reextrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas agrupadas se secaron con Na2SO4, se separaron mediante
filtración y se evaporaron. El residuo se añadió a Isolute y se sometió a cromatografía de columna de sílice,
eluyendo con un gradiente formado de acetato de etilo y heptano, rindiendo tras la evaporación de las fracciones 30 que contenían producto, 2,67 g (45%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo pálido. EM m/e: 419,2
[M+H]+.
e) 4-Fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico Tras el corte ácido del grupo protector Boc de terc-butil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico, se preparó el carbamato de construcción intermedia de manera análoga al procedimiento descrito para la sítnesis de 2-fluoropiridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 293, c) con 4-fluorofenol.
imagen345
5 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 1, e), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-bencil-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico de construcción intermedia mediante corte del grupo bencilo. EM m/e: 367,0 [M+H]+.
10 f) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 1, f), se preparó el
15 compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 1-(5-fluoropiridín-2-il)piperidín-4-carboxílico. EM m/e: 573,1 [M+H]+.
Ejemplo 312
20 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen346
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)
25 1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 1, f), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 1-(5-cloropiridín-2-il)piperidín-4-carboxílico. EM m/e: 589,2 [M+H]+.
Ejemplo 313
30 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen347
35 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 1, f), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 1-(5-trifluorometil)piridín-2-il)piperidín-4-carboxílico. EM m/e: 623,2 [M+H]+.
40
Ejemplo 314
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(4-cloro-3fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
45
imagen348
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 1, f), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil
5 carbámico y ácido 1-(5-acetilpiridín-2-il)piperidín-4-carboxílico. EM m/e: 597,2 [M+H]+.
Ejemplo 315
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil10 4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen349
a) 3-Fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
15
imagen350
Análogamente a la secuencia sintética descrita para 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluorofenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 311, e), se preparó el compuesto del título en forma de un sólido marrón amorfo.
20 b) 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)
25 1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 1, f), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 1-(5-fluoropiridín-2-il)piperidín-4-carboxílico. EM m/e: 573,2 [M+H]+.
Ejemplo 3164-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H30 [1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen351
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 1, f), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico y ácido 1-(5-cloropiridín-2-il)piperidín-4-carboxílico. EM m/e: 589,2 [M+H]+.
5
Ejemplo 317
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
10
imagen352
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 1, f), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil
15 carbámico y ácido 1-(5-(trifluorometil)piridín-2-il)piperidín-4-carboxílico. EM m/e: 623,3 [M+H]+.
Ejemplo 318
4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4-carbonil)-4-(3-cloro-420 fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico imagen353
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 1, f), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil
25 carbámico y ácido 1-(5-acetilpiridín-2-il)piperidín-4-carboxílico. EM m/e: 597,3 [M+H]+.
Ejemplo 319
4-Fluorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-[1-((S)-4-oxo-azetidín-2-carbonil)-piperidín-4-carbonil]30 pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
imagen354
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 247), se preparó el compuesto del 35 título a partir de (3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il(metil)carbamato de 4-fluorofenilo y ácido (S)-4-oxoazetidín-2-carboxílico. EM m/e: 557,0 [M+H]+.
Ejemplo 320
40 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil-4carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
imagen355
5
15
25
35
45
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (Ejemplo 1, f), se preparó el compuesto del título a partir de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico y ácido 1-(5-hidroxipiridín-2-il)piperidín-4-carboxílico. EM m/e: 553,2 [M+H]+.
Ejemplo 321
4-{(3R,4S)-3-(4-clorofenil)-4-[(4-fluoro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-pirrolidín-1-carbonil}-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridinil-5’-il-éster de ácido acético
imagen356
Una mezcla de 4-fluorofenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(5’-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico (Ejemplo 320, en bruto) se trató con cloruro de acetilo y la mezcla se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con un gradiente formado de acetonitrilo, agua y Net3, rindiendo tras la evaporación de las fracciones que contenían producto, el compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido. EM m/e: 595,4 [M+H]+.
Tal como se ha indicado anteriormente, los compuestos de fórmula I y las sales de adición farmacéuticamente utilizables de los mismos presentan propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas de los receptores de neuroquinina-3 (NK-3). Los compuestos se investigaron de acuerdo con los ensayos proporcionado posteriormente en la presente memoria.
Procedimiento experimental
Los compuestos se investigaron de acuerdo con los ensayos proporcionado posteriormente en la presente memoria.
Ensayo de unión competitiva de [3H]SR142801
Se llevó a cabo un experimento de unión de receptor NK3_h utilizando [3H]SR142801 (nº de catálogo TRK1035, actividad específica: 74,0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK Limited, Buckinghamshire, Reino Unido) y se aislaron mediante membrana a partir de células HEK293 que expresaban transitoriamente el receptor NK3 humano recombinante. Tras la descongelación, los homogenados de membrana se centrifugaron a 48.000 X g durante 10 min a 4ºC; los pellets se resuspendieron en Tris-HCl 50 mM, MnCl2 4 mM, fosforamidon 1 mM, tampón de unión BSA al 0,1% a pH 7,4 hasta una concentración de ensayo final de 5 mg de proteína/pocillo. Para los experimentos de inhibición, se incubaron las membranas con [3H]SR142801 a una concentración igual al valor KD del radioligando y 10 concentraciones del compuesto inhibidor (0,0003-10 mM) (en un volumen de reacción total de 500 ml) durante 75 min a temperatura ambiente (TA). Al final de la incubación, se filtraron las membranas sobre Unitfilter (microplaca blanca de 96 pocillos con filtro GF/C unido preincubada durante 1 h en PEI al 0,3% + BSA al 0,3%, Packard BioScience, Meriden, CT) con un recolector Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lavaron 4 veces con tampón Tris-HCl 50 mM helado, pH 7,4. Se midió unión no específica en presencia de SB222200 10 mM para ambos radioligandos. Se realizó un recuento de la radioactividad sobre el filtro (5 min) en un contador de centelleo de microplacas Top-count de Packard con corrección de inhibición tras la adición de 45 ml de Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zürich, Suiza) y agitación durante 1 h. Las curvas de inhibición se ajustaron según la ecuación de Hill: y = 100/(1+(x/IC50)nH), en la que nH = factor de pendiente utilizando el software Excel-fit 4 (Microsoft). Se derivaron los valores de IC50 de la curva de inhibición y se calcularon los valores de la constante de afinidad (K) utilizando la ecuación de Cheng-Prussoff K= IC50/(1+[L]/KD, en la que [L] es la concentración de radioligando y KD es su constante de disociación i en el receptor, derivada de la isoterma de saturación. Todos los experimentos se llevaron a cabo por duplicado y se calculó la media ± error estándar (ESM) de los valores K individuales.
En la Tabla 1, a continuación, se muestran algunos resultados de compuestos preferentes con una afinidad de receptor NK-3_h <0,10 mM.
Tabla 1
Ejemplo
Datos Ki [µM] Ejemplo Datos Ki [µM]
2
0,0004 172 0,0041
4
0,0018 173 0,047
5
0,0562 175 0,036
6
0,0005 176 0,0046
7
0,0096 177 0,0189
8
0,004 179 0,0566
9
0,0136 180 0,0007
10
0,0015 181 0,0028
11
0,0271 182 0,002
12
0,0006 183 0,016
13
0,002 184 0,0067
14
0,0012 185 0,003
15
0,0025 186 0,006
17
0,0007 187 0,0026
19
0,0002 188 0,0146
20
0,0724 189 0,0035
21
0,0104 190 0,0172
22
0,0169 191 0,0012
24
0,0335 192 0,0036
25
0,0054 193 0,0011
26
0,0029 194 0,0035
27
0,0307 195 0,0014
28
0,0034 196 0,0022
29
0,0149 197 0,0026
30
0,0103 198 0,0005
31
0,0116 199 0,0009
32
0,0014 200 0,0072
34
0,0028 201 0,0033
35
0,0811 202 0,0043
36
0,033 203 0,0003
37
0,0007 204 0,0412
38
0,042 205 0,0057
39
0,011 206 0,0906
40
0,0042 207 0,0006
42
0,0008 208 0,0004
43
0,0034 209 0,0008
44
0,0029 210 0,0046
45
0,0032 211 0,0024
47
0,0034 212 0,0014
48
0,0294 213 0,0072
49
0,0035 214 0,0942
51
0,0018 215 0,0084
52
0,0081 216 0,0536
53
0,0047 217 0,0077
54
0,0264 218 0,0195
55
0,0861 219 0,0036
56
0,0613 220 0,0428
57
0,0076 221 0,001
60
0,0017 224 0,0228
62
0,0314 225 0,0112
64
0,0152 226 0,0792
65
0,0007 228 0,0008
66
0,0008 229 0,0168

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula I:
    imagen1
    5
    en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno; n es 1, 2 ó 3; en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente, R2 es hidrógeno o metilo.
    10 R3 es (CH2)r-C(O)NH2 o (CH2)r-CN, en la que r es 1 ó 2, o es un grupo heterocíclico no aromático:
    imagen2
    en la que: X es N o CH, 15 Y es -C(R)(R7)-; -N(R7’)-, -S(O)2 ó O, R6 es hidrógeno, dialquilo C1-8 ó =O,
    o y m pueden ser, independientemente uno de otro, 0, 1 ó 2, p es 0, 1 ó 2, R es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-8,
    20 R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, ciano o alcoxi C1-8, R7’ es hidrógeno, -C(O)-alquilo C1-8, -C(O)O-alquilo C1-8, -C(O)CH2O-alquilo C1-8, -C(O)CH2CN, o es –C(O)cicloalquilo, en los que los grupos cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, ciano, -CH2O-alquilo C1-8 o alquilo C1-8, o es
    25 -C(O)-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo, o es -C(O)-heteroarilo o heteroarilo, en el que los grupos heterocicloalquilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, alquilo C1-8, =O, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, C(O)NH-alquilo C1-8, C(O)NH2, C(O)-alquilo C1-8, S(O)2-alquilo C1-8 o ciano,
    30 R4 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)qcicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C1-8 o con halógeno,
    o es
    35 (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquil)-arilo o es (CH2)q-heteroarilo, en el que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C18, ciano o con alcoxi C1-8, q es 0, 1 ó 2,
    o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
    40
  2. 2. Compuesto de fórmula Ia comprendida por la fórmula I según la reivindicación 1,
    imagen3
    en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno, n es 1, 2 ó 3, en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente, R2 es hidrógeno o metilo, R6 es hidrógeno, dialquilo C1-8 o =O,
    o y m pueden ser, independientemente uno de otro, 0, 1 ó 2, R7’ es hidrógeno, -C(O)-alquilo C1-8, -C(O)O-alquilo C1-8, -C(O)CH2O-alquilo C1-8, -C(O)CH2CN, o es – C(O)-cicloalquilo, cicloalquilo o –CH2-cicloalquilo, en los que los grupos cicloalquilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, ciano, -CH2O-alquilo C1-8 o alquilo C1-8, o es -C(O)-heterocicloalquilo o heterocicloalquilo, o es -C(O)-heteroarilo o heteroarilo, en el que los grupos heterocicloalquilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, alquilo C18, =O, alcoxi C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, C(O)NH-alquilo C1-8, C(O)NH2, C(O)-alquilo C1-8, S(O)2 alquilo C1-8 o ciano, R4 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C18 o con halógeno,
    o es (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquilo)-arilo o es (CH2)qheteroarilo, en el que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C18, ciano o con alcoxi C1-8, q es 0, 1 ó 2,
    o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
  3. 3. Compuesto de fórmula Ia según la reivindicación 2, en la que el compuesto es: terc-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,45)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico ciclopentil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín3-il]-metil-carbámico p-tolil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín3-il]-metil-carbámico 4-metoxi-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-cloro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico butil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín3-il]-metil-carbámico 4-cloro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico p-tolil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico p-metoxifenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico p-tolil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico p-tolil-éster de ácido {(3R,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-clorofenil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-clorofenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-metoxi-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-metoxi-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-ciclopropilmetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2,2-dimetil-propil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico prop-2-inil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico ciclopropilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-arbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 6-cloro-piridín-3-il-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 3,3,3-trifluoro-propil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 3,3-dimetil-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico tetrahidro-pirán-4-ilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico ciclopentilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 3-metil-oxetán-3-ilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 6-trifluorometil-piridín-3-il-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-ciclopropil-etil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-arbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-ciclopropil-etil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-arbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(11-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácidorac-{(3R,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 6-cloro-piridín-3-il-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[-(-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 6-cloro-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-carbámico 2-ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[-(-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-metil-ciclohexil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico rac-1-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-3(2-ciclopropil-etil)-1-metil-urea 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3R,4R)-4-(3,4-dcloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-ciclopropil-etil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-acetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico
    terc-butil-éster de ácido rac-4-{(3S,4R)-3-(3,4-dicloro-fenil)-4-[(4-fluoro-phenoxycarbonil)-metil-amino]pirrolidín-1-carbonil}-pipe-ridine-1-carboxilic acid 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y (1R,2S,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y (1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
    4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3-cloro-4-metil-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(4-cloro-3-metil-fenil)-1-[-(-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(1-propionil-piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(1-ciclopropanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2-metoxi-acetil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(1-[1,3,4]tiadiazol-2-il-piperidín-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-[1-(6-cloro-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 3,3,4,4,4-pentafluoro-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (S)-1-(tetrahidro-furán-2-il)metil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y (R)-1-(tetrahidro-furan-2-il)metil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico (S)-1-(tetrahidro-furán-3-il)metil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico y (R)-1-(tetrahidro-furán-3-il)metil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 3,3,3-trifluoro-propil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 3,3,3-trifluoro-propil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4,4,5,5,5-pentafluoro-pentil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 1-metil-ciclopropilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-metil-ciclopropilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-benzil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico rac-1-{(3R,4S)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-3(4-fluoro-fenil)-1-metil-urea rac-1-(2-Ciclopropil-etil)-3-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-1,3-dimetil-urea 3-hidroxi-3-metil-butil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4,4-difluoro-ciclohexilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4,4-difluoro-ciclohexil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 1-metil-ciclopropilmetil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 1-metil-ciclopropilmetil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(35,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1,1-dioxo-hexahidro-1λ6-tiopirán-4-il)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-cloro-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 3,3-difluoro-ciclopentilmetil-éster de ácido rac-{(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-dloro-fenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 3-bromo-4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[-(-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofén-3-il)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-metil-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico terc-butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5’-terc-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5’-terc-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
    4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[-(tetrahidro-pirán-4-il)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbamic acid 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido rac-[(3S,4R)-1-(5’-terc-butilcarbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4,4,4-trifluoro-butil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1-[1-(-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3R,4S)-4-(4-fluoro-fenil)-1-[-(-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico terc-butil-éster de ácido 4-{((3R,4S)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(4-fluoro-phenoxycarbonil)-metil-amino]-pirrolidín1-carbonil}-piperidín-1-carboxilic acid 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico isopropil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico isobutil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-ciano-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico isobutil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico propil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3,3,3-trifluoro-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3,3,3-trifluoro-propil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(1-ciclopropil-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico terc-butil-éster de ácido 3-{((3R,4S)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(4-fluoro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-pirrolidín-1carbonil}-pirrolidín-1-carboxilic acid ciclohexil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 1-ciclopropil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 1-ciclopropil-etil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico oxetán-3-il-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico tetrahidro-pirán-4-il-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico sec-butil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2,2,2-trifluoro-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-4-(3,4-diclorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(6-metil-piridazín-3-il)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico tetrahidro-pirán-4-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico sec-butil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2,2,2-trifluoro etil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(4-metil-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(pirrolidín-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-fluoro-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(1-propionil-pirrolidín-3-carbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(1-ciclopropanocarbonil-pirrolidín-3-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(2-metoxi-acetil)-pirrolidín-3-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico ciclobutil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico ciclobutil-éster de ácido {(35,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2,2,3,3-tetrafluorociclobutil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2,2,3,3-tetrafluorociclobutil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3,3,3-trifluoro-1-metil-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3,3,3-trifluoro-1-metil-propil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[-(tetrahidro-pirán-4-il)-pirrolidín-3-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-methanesulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido[(3S,4R)-1-(5’-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(4cloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(1-pyrimidin-2-il-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-cloro-pyrimidin-2-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(3’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-ciano-pirazín-2-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(3’-cloro-5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(6’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-metoxi-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(1-pirimidín-4-il-piperidín-4-carbonil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-ciano-pirimidín-2-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-ciano-pirazín-2-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-metil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4(4-cloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-metoxi-piridazín-3-il)-piperidín-4-carbonil]pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4- 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(6’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico fenil-éster de ácido[(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-metoxi-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico p-tolil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-cloro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
    ciclopentil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2,2-dimetil-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2-metoxi-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-trifluorometil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2,4-difluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3,4-difluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3,5-difluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(6’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,3’]bipiridínil4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2,3-difluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2-cloro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3-fluoro-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico ciclopropilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
    3-metoxi-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 1-metil-ciclopropilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3-metil-oxetán-3-ilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
    2-ciclopropil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-metil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-metil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2-metoxi-1-metil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2-fluoro-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-metanosulfonil-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 3-ciano-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 1-(4-fluoro-fenil)-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2-fluoro-1-fluorometil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-ciano-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico o-tolil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico m-tolil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico tetrahidro-pirán-4-ilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico tetrahidro-furán-2-ilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico tetrahidro-furán-3-ilmetil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 1,1-dimetil-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 1-(4-fluoro-fenil)-propil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-ciano-2-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-metoxi-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico ciclopropil-(4-fluoro-fenil)-metil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-metil-1-trifluorometil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 1,4-dimetil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 1,4-dimetil-ciclohexil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 1-metil-ciclopentil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
    5-cloro-piridín-2-il-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-ciano-3-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-(5’-ciano-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico [(3S,4R)-1-(1-Acetil-piperidín-4-carbonil)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-feniléster de ácido 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(1-ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(3-metil-oxetáne-3-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido{(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(3-fluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(3,3-difluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(3-metoxi-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclobutanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(2-ciano-acetil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-Cloro-fenil)-1-[1-(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(2,2-difluoro-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(2,2-dimetil-tetrahidro-pirán-4-carbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-metoximetil-ciclopropanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(2,2-dimetil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-trifluorometil-piridín-2-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(5-fluoro-piridín-2-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(6-oxo-piperidín-3-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
    4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-(1-isopropil-6-oxo-piperidín-3-carbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-ciclobutanocarbonil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbamic acid {(3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-1-[1-(3-metil-oxetán-3-carbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metilcarbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido acid 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(3-fluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(3,3-difluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(3-metoxi-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclobutanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(2-ciano-acetil)-piperidín-4-carbonil]-4-(3,4-dicloro-fenil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-4-(3,4dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[-(-trifluorometil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2,2-difluoro-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(tetrahidro-pirán-4-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico
    4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2,2-dimetil-tetrahidro-pirán-4-carbonil)piperidín-4-carbonil]-pyrrolid-in-3-il}-metil-carbámico {(3S,4R)-4-(3,4-Dicloro-fenil)-1-[1-(1-metoximetil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3il}-metil-4-fluoro-fenil-éster de ácido carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(2,2-dimetil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(5-trifluorometil-piridín-2-carbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(5-fluoro-piridín-2-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(6-oxo-piperidín-3-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-isopropil-6-oxo-piperidín-3-carbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-acetil-piperidín-4-carbonil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(2-ciano-acetil)-piperidín-4-carbonil]-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidín3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(1-acetil-piperidín-4-carbonil)-4-(4-fluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1-[1-(3-metil-oxetán-3-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(3-fluoro-ciclobutanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-4-(4-fluorofenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-[1-(1-ciano-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-4-(4fluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1-[1-(1-trifluorometil-ciclobutanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1-[1-(5-trifluorometil-piridín-2-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-1-[1-(6-oxo-piperidín-3-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-((S)-4-oxo-azetidín-2-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-fluoro-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2,6-dimetil-piridín-4-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 6-metil-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico piridín-4-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2,6-dimetil-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 5-fluoro-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 6-cloro-piridín-2-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-cloro-5-fluoro-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-cloro-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 6-trifluorometil-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-ciano-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metil-ciclopropanocarbonil)piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 2-fluoro-6-metil-piridín-3-il-éster de ácido {(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-[1-(1-metilciclopropanocarbonil)-piperidín-4-carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(3,4dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(3,4dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridinil4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-carbamoil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(5’-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-3-fluoro-fenil)-1-(5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pyr-rolidin-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-Acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(4cloro-3-fluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(5’-fluoro-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
    5 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(5’-cloro-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1-(5’-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-pyr-rolidin-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-1-(5’-acetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4-carbonil)-4-(3
    10 cloro-4-fluoro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico, acid 4-fluoro-fenil-éster de ácido {(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-[1-((S)-4-oxo-azetidín-2-carbonil)-piperidín-4carbonil]-pirrolidín-3-il}-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(5’-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-4carbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico o
    15 4-{(3R,4S)-3-(4-cloro-fenil)-4-[(4-fluoro-fenoxicarbonil)-metil-amino]-pirrolidín-1-carbonil}-3,4,5,6tetrahidro-2H-[1,2’]bipiridínil-5’-il-éster de ácido acético.
  4. 4.
    imagen4
    20 en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno, n es 1, 2 ó 3, en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente, R2 es hidrógeno o metilo. R6 es hidrógeno, dialquilo C1-8 o =O,
    25 o y m pueden ser, independientemente uno de otro, 0, 1 ó 2, R es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-8, R7 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, ciano o alcoxi C1-8, R4 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con
    30 cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C1-8 o con halógeno,
    o es (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquilo)-arilo o es (CH2)q-heteroarilo,
    35 en los que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C18, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C1-8, ciano o con alcoxi C1-8, q es 0, 1 ó 2,
    40 o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
  5. 5. Compuesto de fórmula Ib según la reivindicación 4, en el que el compuesto es: 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(trans-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
    45 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(trans-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(cis-4-methoxy-ciclohexanocarbonil)
    50 pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,45)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
    186
    4-fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín3-il]-metil-carbámico
    5 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(3,4-dicloro-fenil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín3-il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4-ciano-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]
    10 metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4-hidroximetil-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3il]-metil-carbámico 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(4,4-difluoro-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico
    15 4-fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-cloro-fenil)-1-(3-metoxi-ciclobutanocarbonil)-pirrolidín-3-il]metil-carbámico .
  6. 6.
    imagen5
    20 en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno, n es 1, 2 ó 3, en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente, R2 es hidrógeno o metilo. p es 0, 1 ó 2,
    25 R4 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C1-8 o con halógeno,
    o es
    30 (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquilo)-arilo o es (CH2)qheteroarilo, en los que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C1-8, ciano o con alcoxi C1-8, q es 0, 1 ó 2,
    35 o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
  7. 7. Compuesto de fórmula Ic según la reivindicación 6, en el que el compuesto es: rac-[(3R,4S)-4-(3,4-Dichloro-phenyl)-1-(morpholine-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbamic acid 4fluoro-phenyl ester
    40 [(3S,4R)-4-(4-Chloro-phenyl)-1-(3-morpholin-4-yl-propionyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbamic acid 4-fluorophenyl ester
  8. 8. Compuesto de fórmula Id comprendida por la fórmula I según la reivindicación 1,
    imagen6
    en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno, n es 1, 2 ó 3, en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente, R2 es hidrógeno o metilo. R6 es hidrógeno, dialquilo C1-8 o =O,
    o y m pueden ser, independientemente uno de otro, 0, 1 ó 2, R4 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C18 o con halógeno,
    o es (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquilo)-arilo o es (CH2)qheteroarilo, en los que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C18, ciano o con alcoxi C1-8, q es 0, 1 ó 2,
    o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
  9. 9.
    Compuesto de fórmula Id según la reivindicación 8, en el que el compuesto es: rac-[(3R,4S)-4-(3,4-Dichloro-phenyl)-1-(tetrahydro-pyran-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbamic acid 4-fluoro-phenyl ester [(3R,4S)-4-(3,4-Dichloro-phenyl)-1-(tetrahydro-pyran-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbamic acid 4fluoro-phenyl ester [(3S,4R)-4-(3,4-Dichloro-phenyl)-1-(tetrahydro-pyran-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbamic acid 4fluoro-phenyl ester [(3S,4R)-4-(4-Chloro-phenyl)-1-(tetrahydro-pyran-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbamic acid 4fluorophenyl ester [(3 S,4R)-4-(4-Chloro-phenyl)-1-(2,2-dimethyl-tetrahydro-pyran-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-methylcarbamic acid 4-fluoro-phenyl ester [(3S,4R)-4-(4-Chloro-phenyl)-1-(tetrahydro-pyran-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbamic acid 4fluorophenyl ester [(3S,4R)-4-(4-Chloro-phenyl)-1-(tetrahydro-furan-3-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbamic acid 4fluorophenyl ester [(3S,4R)-4-(3,4-Dichloro-phenyl)-1-(tetrahydro-pyran-4-carbonyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl-carbamic acid 4trifluoromethyl-cyclohexyl ester
  10. 10.
    imagen7
    en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno,n es 1, 2 ó 3; en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente, R2 es hidrógeno o metilo, R4 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8
    5 sustituido con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C1-8 o con halógeno, o es (CH2)q-heterocicloalquilo,
    o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquil)-arilo o es (CH2)q-heteroarilo, en el que los anillos
    10 heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C18, ciano o con alcoxi C1-8, q es 0, 1 ó 2,
    o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
    15 11. Compuesto de fórmula Ie según la reivindicación 10, en el que el compuesto es: 4-Fluoro-fenil-éster de ácido rac-[(3R,4S)-1-(3-carbamoil-propionil)-4-(3,4-dicloro-fenil)-pirrolidín-3-il]-metilcarbámico
  11. 12. Compuesto de fórmula If comprendida por la fórmula I según la reivindicación 1,
    20
    imagen8
    en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno, n es 1, 2 ó 3, en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente,
    25 R2 es hidrógeno o metilo, R6 es hidrógeno, dialquilo C1-8 o =O,
    o y m pueden ser, independientemente, 0, 1 ó 2,R4 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente
    30 con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C1-8 o con halógeno,
    o es (CH2)q-heterocicloalquilo o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquil)-arilo o es (CH2)qheteroarilo, en el que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C1-8, ciano o con alcoxi C1-8,
    35 q es 0, 1 ó 2,
    o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
  12. 13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que el compuesto es:
    4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)-1-(cis-4-hidroxi-ciclohexanocarbonil)-pirrolidín-340 il]-metil-carbámico.
  13. 14.
    imagen9
    45 en la que:
    R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-8 o alquilo C1-8 sustituido con halógeno, n es 1, 2 ó 3, en el caso de que n sea 2 ó 3, R1 puede ser diferente, R2 es hidrógeno o metilo. R6 es hidrógeno, dialquilo C1-8 o =O,
    5 o y m pueden ser, independientemente, 0, 1 ó 2,R4 es alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alquilo C1-8 sustituido con hidroxi, alquilo C1-8 sustituido con cicloalquilo, (CH2)2,3-O-alquilo C1-8, CH(CH3)CH2-O-alquilo C1-8, (CH2)qCN, biciclo[2.2.1]heptanilo, (CH2)q-cicloalquilo sustituido opcionalmente con alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, alcoxi C1-8 o con halógeno, o es (CH2)qheterocicloalquilo,
    10 o es (CH2)q-arilo, CH(alquilo C1-8)-arilo, CH(cicloalquil)-arilo o es (CH2)q-heteroarilo, en el que los anillos heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo se sustituyen opcionalmente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con halógeno, S(O)2-alquilo C1-8, ciano o con alcoxi C1-8, q es 0, 1 ó 2,
    15 o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.
  14. 15. Compuesto de fórmula Ig según la reivindicación 14, en el que el compuesto es: 4-Fluoro-fenil-éster de ácido [(3S,4R)-4-(4-clorofenil)-1-(1,1-dioxo-hexahidro-1λ6-tiopirán-4-carbonil)pirrolidín-3-il]-metil-carbámico
    20
  15. 16. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento:
    a) acoplar un compuesto de fórmula II:
    25
    imagen10
    con un cloruro de carbamoilo, cloruro ácido o ácido carboxílico adecuado, proporcionando un compuesto de fórmula I:
    30
    en la que los sustituyentes R1, R2, R3, R4 y n son tal como se define en la reivindicación 1,y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o
    imagen11
    35 b) acoplar un compuesto de fórmula III: con un cloroformato correspondiente, anhídrido ácido o una mezcla de trifosgeno y el alcohol o la amina correspondiente, proporcionando un compuesto de fórmula I:
    imagen12
    imagen13
    convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
    10
  16. 17.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la utilización como sustancia terapéuticamente activa.
  17. 18.
    Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para la preparación de
    15 medicamentos destinados al tratamiento de la depresión, el dolor, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, la ansiedad y el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
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