ES2291891T3 - Antagonistas duales de nk1/nk3 para tratamiento de esquizofrenia. - Google Patents

Antagonistas duales de nk1/nk3 para tratamiento de esquizofrenia. Download PDF

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Torsten Hoffmann
Andreas Koblet
Jens-Uwe Peters
Patrick Schnider
Andrew Sleight
Heinz Stadler
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

El uso de los compuestos de la fórmula general en donde R1 es arilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-alquilo, -S(O)1, 2-alquilo, -C(O)NR''R'''', -NR''R'''', -NR''C(O)-alquilo, -NR''S(O)2-alquilo, o es heteroarilo, seleccionado de los grupos, consistentes en piridin-2- o 3-ilo, imidazolilo o oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo; R2 y R3 son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF2, OCH2F, OCF3 o CF3; R4, R5 son independientemente el uno del otro hidrógeno, -(CR''R'''')1-(CR''R'''')1-(CR''R'''')0, 1-OH o -(CR''R'''')1-(CR''R'''')1-(CR''R'''')0, 1-alquilo, en donde R'' y R'''' en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro, -C1, 2-alquilo, -C(O)H, -(CH2)ocicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo, -(CH2)1, 2, 3NR''R'''', -(CH2)1, 2, 3NR''C(O)-alquilo, -(CH2)1, 2, 3NR''S(O)2-alquilo, -(CH2)oS(O)-alquilo, -(CH2)oS-alquilo, -(CH2)oS(O)2-alquilo; -(CH2)oS(O)2-NR''R'''' R'' es hidrógeno, alquilo, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)2-N-di-alquilo, R'''' es hidrógeno o alquilo.

Description

Antagonistas duales de NK1/NK3 para tratamiento de esquizofrenia.
La invención se refiere al uso de compuestos de fórmula
1
en donde
R^{1}
es arilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo, -NR'S(O)_{2}-alquilo, o es heteroarilo, seleccionados de los grupos, consistentes en piridin-2- ó 3-ilo, imidazolilo u oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} ó CF_{3};
R^{4}, R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno,
\quad
-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-OH ó
\quad
-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-alquilo, en donde R' y R'' en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro,
\quad
-C_{1,2}-alquilo,
\quad
-C(O)H,
\quad
-(CH_{2})_{o}cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo,
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}NR'R'',
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}NR'C(O)-alquilo,
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}NR'S(O)_{2}-alquilo,
\quad
-(CH_{2})_{o}S(O)-alquilo,
\quad
-(CH_{2})_{o}S-alquilo,
\quad
-(CH_{2})_{o}S(O)_{2}-alquilo;
\quad
-(CH_{2})_{o}S(O)_{2}-NR'R''
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo,
R''
es hidrógeno o alquilo; o
R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con
\quad
-(CH_{2})_{3-5}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3},-(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO, -NR'R'', en donde R' y R'' están descritos anteriormente o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo,-(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo, o -C(O)NR'R'', o con
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}-NR'-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO, -NR'R'', en donde R' y R'' son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'', o con
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}-O-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO, -NR'R'', en donde R' y R'' son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'', o con
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}-S(O)_{0,1,2}-(CH_{2})_{1,2,3}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO, -NR'R'', en donde R' y R'' son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo de N- al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC-(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'', o con
\quad
-CH_{2}CH=CH-CH_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo,halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO, -NR'R'', en donde R' y R'' son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'',-(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R''; o con
\quad
-(CH_{2})_{2}-S(O)_{2}N(CH_{3})-CH_{2}, o con
\quad
-S(O)-O-(CH_{2})_{2,3}-
o -NR^{4}R^{5} es
2
o
es 0, 1, 2, ó 3
o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de esquizofrenia.
Los compuestos de fórmula I pueden contener algunos átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, la presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo cada uno de los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales están caracterizados por propiedades terapéuticas valiosas. Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de fórmula I muestran una alta afinidad simultáneamente con ambos receptores NK1 y NK3 (antagonistas duales del receptor NK1/NK3), útiles en el tratamiento de la esquizofrenia.
La esquizofrenia es uno de los trastornos neuropsiquiátricos mayoritarios, caracterizado por un deterioro severo y crónico mental. Esta enfermedad devastadora afecta a alrededor del 1% de la población mundial. Los síntomas empiezan a aparecer en jóvenes adultos y están seguidos por un periodo de disfunción interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, decepciones (síntomas positivos), embotamiento afectivo, depresión, anhedonia, parquedad de palabras, déficit de memoria y atención así como retractación social (síntomas negativos).
Durante décadas los científicos y clínicos se han esforzado para descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacológico de la esquizofrenia. No obstante, la complejidad de los trastornos, debido a un amplio abanico de síntomas, ha impedido estos esfuerzos. No existen características específicas focales para el diagnóstico de la esquizofrenia y no se presenta ningún síntoma de forma consistente en todos los pacientes. En consecuencia, el diagnóstico de si la esquizofrenia es un trastorno simple o una variedad de diferentes trastornos ha sido discutido pero no se ha resuelto todavía. La mayor dificultad en el desarrollo de un nuevo fármaco para la esquizofrenia es la falta de conocimiento sobre la causa y naturaleza de esta enfermedad. Algunas hipótesis neuroquímicas han sido propuestas sobre las bases de estudios farmacológicos para racionalizar el desarrollo de una terapia correspondiente: la hipótesis de la dopamina, la serotonina y el glutamato. Pero teniendo en cuenta la complejidad de la esquizofrenia, un perfil de afinidad a multireceptor apropiado puede ser necesario para la eficacia contra los signos y síntomas positivos y negativos. Además, un fármaco ideal contra la esquizofrenia tendrá preferiblemente una posología baja permitiendo una dosis única diaria, debido a la baja adherencia de los pacientes esquizofrénicos.
En los últimos años, los estudios clínicos con antagonistas selectivos de los receptores NK1 y NK2 aparecieron en la literatura mostrando resultados para el tratamiento de émesis, depresión, ansiedad, dolores y migraña (NK1) y asma (NK2 y NK1). Los datos más excitantes se produjeron en el tratamiento de émesis inducida por quimioterapia, nausea y depresión con antagonistas del receptor de NK1 y en asma con NK2. Por contra, no aparecieron datos clínicos sobre antagonistas del receptor NK3 en la literatura hasta el año 2000. Osanetant (SR 142,801) de Sanofi-Synthelabo fue el primer antagonista no peptídico potente y selectivo identificado y descrito para el receptor NK3 de la taquiquinina para el tratamiento potencial de la esquizofrenia, que se ha descrito en la literatura (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, Junio 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). El fármaco propuesto SR 142,801 se ha mostrado en un ensayo de fase II como activo sobre los síntomas positivos de esquizofrenia, como un comportamiento alterado, desilusión, alucinaciones, emociones extremas, actividad motora estimulada y habla incoherente, pero inactivo en el tratamiento de los síntomas negativos, que son depresión, anhedonia, aislamiento social o déficits de memoria y atención.
Los antagonistas del receptor de la neuroquinina-3 han sido descritas como útiles para el dolor o inflamación, así como en la esquizofrenia, Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 y Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 y Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, Junio 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).
Además, la PE 1 192 952 describe una composición farmacéutica que contiene una combinación de un antagonista del receptor NK3 y un antagonista del receptor NK1 penetrante en el SNC para el tratamiento de la depresión y ansiedad.
Se ha encontrado recientemente que la combinación del antidepresivo, las propiedades potenciadoras del humor del antagonismo del receptor de NK1 y los síntomas antipsicóticos del antagonismo del receptor de NK3 son adecuados para tratar ambos síntomas positivos y negativos en la esquizofrenia. Esta ventaja debe materializarse en la administración de un fármaco ideal contra la esquizofrenia.
La WO98/24445 describe el uso de antagonistas receptores de NK1 para tratar síntomas positivos de esquizofrenia. la WO03/006016 describe antagonistas receptores de NK1 para el tratamiento de lesión cerebral, espinal o nerviosa que se produce en conexión con accidentes.
Los compuestos de fórmula I son compuestos parcialmente conocidos, descritos en la PE 1035115, WO 02/08232 o en WO 02/16324.
Se ha descrito como activo el receptor NK1 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con este receptor, como enfermedades inflamatorias incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma, y enfermedad del intestino inflamado así como la mediación del reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervioso central (SNC) tal como la enfermedad de Parkinson, ansiedad, dolor, dolor de cabeza, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación de la retirada de morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como edema causado por daño térmico, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo colitis ulceroa y enfermedad de Crohn, daño ocular y enfermedades inflamatorias oculares. Los antagonistas receptores de neuroquinina-1 son además útiles para el tratamiento de mareos por motricidad, para el tratamiento del vómito inducido o para el tratamiento de trastornos psicoinmunológicos o psicosomáticos, ver Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214, Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621, Science, 1998, 281, 1640-1645, Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993, WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798, The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, US 5,972,938.
Objetos de la presente invención son el uso de compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síntomas positivos y negativos en la esquizofrenia, nuevos compuestos de fórmula I, sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos, todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo cada uno de los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, la preparación de los nuevos compuestos anteriormente mencionados, medicamentos que los contienen y su elaboración así como el uso de los compuestos anteriormente mencionados en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos del tipo referido antes o en la elaboración de los medicamentos correspondientes.
Una realización de la invención es el uso de compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}
es arilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, elegidos del grupo, consistente en alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo inferior, -S(O)_{2}-alquilo inferior, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo inferior, -NR'S(O)_{2}-alquilo inferior, ó
\quad
es heteroarilo, seleccionados del grupos, consistente en piridin-2- ó 3-ilo, imidazolilo o oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo inferior, halógeno o alcoxilo inferior;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxilo inferior, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3};
R^{4}, R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno,
\quad
-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-OH ó
\quad
-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-alquilo inferior, en donde R' y R'' en cada átomo de carbono pueden ser los mismos o diferentes el uno del otro,
\quad
-C_{1,2}-alquilo, -C(O)H, -(CH_{2})_{o}cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo, -(CH_{2})_{1,2,3}NR'C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{1,2,3}NR'S(O)_{2}-alquilo inferior o -(CH_{2})_{o}S(O)_{2}-alquilo inferior;
R'
es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)-cicloalquil o S(O)_{2}-alquilo inferior;
R''
es hidrógeno o alquilo inferior;
o
R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con
\quad
-(CH_{2})_{3-5}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo, o -C(O)NR'R'', o con
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}-NR'-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'', o con
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}-O-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'', o con
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}-S(O)_{0,1,2}-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo de N al que está unido un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo inferior,-(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo,-(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo inferior,-(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'', o con
\quad
-CH_{2}CH=CH-CH_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'';
o
es 0, 1, 2, ó 3
o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos como se ha descrito anteriormente.
Otra realización de la invención es el uso de compuestos de fórmula I-1, en donde R^{1}, R^{4} y R^{5} poseen las definiciones descritas en la fórmula I-1 y R^{2} y R^{3} son ambos CF_{3}.
Otra realización de la invención es el uso de compuestos de fórmula I-1, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo, ó -C(O)NR'R''.
Otra realización de la invención es el uso de compuestos de fórmula I-1, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{4}-, en donde el anillo es mono sustituido mediante -CH_{2}OH o disustituido por hidroxilo y -CH_{2}OH, en donde los compuestos son
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-hidroximetil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es el uso de compuestos de fórmula I-1, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{4}-, en donde el anillo es disustituido por NHC(O)CH_{3} y -CH_{2}OH, cuyo compuesto es
(2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es el uso de compuestos de fórmula I-1, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{4}-, en donde el anillo es disustituido por =O y -CH_{2}OH, cuyos compuestos son
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es el uso de compuestos de fórmula I-1 en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{4}-, en donde el anillo está di- o tri-sustituido por halógeno y -CH_{2}OH, cuyos compuestos son
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es el uso de compuestos de fórmula I-1, en donde R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno, -(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-OH ó -(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-alquilo inferior, en donde R' y R'' en cada átomo de carbono pueden ser el mismo o diferente uno del otro, o son -C_{1,2}-alquilo, -C(O)H, -(CH_{2})_{o}cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo, -(CH_{2})_{1,2,3}NR'C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{1,2,3}NR'S(O)_{2}-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}S(O)_{2}-alquilo inferior, -C(O)(CH_{2})_{o}OH, R' es hidrógeno, alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)-cicloalquilo o S(O)_{2}- alquilo inferior y R'' es hidrógeno o alquilo inferior.
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Otra realización de la invención es el uso de compuestos de fórmula I-1, en donde R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno, -CH(CH_{2}OH)CH_{2}OH o -(CH_{2})_{1-3}OH, cuyos compuestos son
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-{6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es el uso de compuestos de fórmula I-1, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{1,2,3}-O-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'',
-(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R''.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es el uso de compuestos de fórmula I-1, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-, en donde el anillo está sustituido por -CH_{2}OH, cuyos compuestos son
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
(R)-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es el uso de compuestos de fórmula I-1, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{1,2,3}-S(O)_{0,1,2}-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'',
-(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinil o -C(O)NR'R''.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es el uso de compuestos de fórmula I-1, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{2}-S(O)_{2}-(CH_{2})_{2}-, en donde el anillo está mono-sustituido por -CH_{2}OH, en donde los compuestos son
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es el uso de compuestos de fórmula I-1, en donde R^{1}, R^{4} y R^{5} poseen las definiciones descritas en las reivindicaciones 1 y R^{2} y R^{3} son diferentes de di-CF_{3}.
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Otra realización de la invención es el uso de compuestos de fórmula I-1, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{4}- en donde el anillo es mono sustituido por -CH_{2}OH o disustituido por OH y -CH_{2}OH, en donde los compuestos son
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula I-1, en donde R^{1} es fenilo sustituido o sin sustituir y R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno,
-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-OH, ó -(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-alquilo inferior, en donde R' y R'' en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro o son C_{1,2}-alquilo, seleccionados del grupo consistente en:
N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-propil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[butil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2,3-dihidroxi-propil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(1-hidroximetil-3-metil-butilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-butilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-{6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[(2-hidroxi-etil)-propil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[hexil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-pentil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula I-1, en donde R^{1} es fenilo sustituido o sin sustituir, R^{4} es hidrógeno y R^{5} es -(CH_{2})_{o}-cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo, seleccionados del grupo consistente en:
trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1RS,2RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
(1S,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula I-1, en donde R^{1} es fenilo sustituido o sin sustituir, R^{4} es hidrógeno y R^{5} es -(CH_{2})_{1,2,3}NR'C(O)-alquilo inferior o -(CH_{2})_{o}S(O)_{2}-alquilo inferior, seleccionados del grupo consistente en:
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metanosulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
N-[6-(2-acetilamino-etilamino)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula I-1, en donde R^{1} es fenilo sustituido o sin sustituir y R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{4}-, tal anillo está sustituido por uno o dos grupos -(CR'R'')_{o}OH, seleccionados del grupo consistente en:
(S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4S)-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2R,5R)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-dimetil-amino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,5-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-4-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-amino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-hidroxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metilsulfanil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metanosulfonil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-2-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-4-il]-benzamida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-hidroximetil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-ciano-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-,bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-difluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula I-1, en donde R^{1} es fenilo sustituido o sin sustituir y R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{4}-, dicho anillo está sustituido por uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en -NR'R'', -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo inferior, -CH_{2}OH, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo inferior, =O, halógeno o -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', cuyos compuestos son seleccionados del grupo consistente en:
(2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
\newpage
(RS)-N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metanosulfonil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
(S)-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[3-(etil-metanosulfonil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-[2-(acetilamino-metil)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida o
(S)-dimetil-carbamato de 1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-il]-pirrolidin-2-ilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula I-1, en donde R^{1} es fenilo sustituido o sin sustituir y R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3 \ ó \ 5}-, dicho anillo está mono o disustituido por -(CH_{2})_{o}OH o -NR'R'', cuyos compuestos son seleccionados del grupo consistente en:
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-(2-hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[4-amino-4'-(2-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metanosulfonilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[4-acetilamino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,5-dihidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,5R)-5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,4-dihidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,4-dihidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
\newpage
(3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-2-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-3-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-3-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida o
(2RS,3RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
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Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula I-1, en donde R^{1} es fenilo sustituido o sin sustituir y R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{2,3}-NR'-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o mono o di-sustituido por -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -NR'R'' ó =O, cuyos compuestos son seleccionados del grupo consistente en:
N-[6-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-ciclopropancarbonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula I-1, en donde R^{1} es fenilo sustituido o sin sustituir y R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o mono o di-sustituido por -(CR'R'')_{o}OH, cuyos compuestos son seleccionados del grupo consistente en:
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
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Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula I-1, en donde R^{1} es fenilo sustituido o sin sustituir y R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{1,2,3}-S(O)_{0,1,2}-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o mono o di-sustituido por -(CR'R'')_{o}OH, cuyos compuestos son seleccionados del grupo consistente en:
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
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Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula I-1, en donde R^{1} es fenilo sustituido o sin sustituir como se ha descrito antes y R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -CH_{2}CH=CH-CH_{2}-, que está sin sustituir o mono-sustituido por, -(CR'R'')_{o}OH, cuyo compuesto está seleccionado del grupo consistente en:
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
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Otra realización de la invención es un compuesto de fórmula I-1, en donde R^{1} es heteroarilo sustituido o sin sustituir tal como se describe en la reivindicación 1, cuyos compuestos son seleccionados del grupo consistente en:
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2,6-dimetoxi-[3,4'] bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
N-{6'-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
N-{6'-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6'-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il}-N-metil-isobutiramida.
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Es preferido el uso de compuestos de fórmula I, en donde R^{1}, R^{4} y R^{5} poseen las definiciones descritas anteriormente y R^{2} y R^{3} son ambos CF_{3}.
Además es preferido el uso de compuestos de fórmula I, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}- alquilo, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R''.
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Es preferido también el uso de compuestos de fórmula I, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}-, en donde el anillo es mono o di-sustituido por hidroxi, -CH_{2}OH ó -C(O)H, por ejemplo los siguientes compuestos
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-,bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-hidroximetil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-formil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
\newpage
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida y
(2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida.
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Son preferidos además los compuestos de fórmula I, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}-, en donde el anillo está mono o di-sustituido por NH_{2}, NHS(O)_{2}CH_{3}, NCH_{3}S(O)_{2}CH_{3}, N(CH_{2}CH_{3})S(O)_{2}CH_{3}, NHC(O)CH_{3} y-CH_{2}OH, por ejemplo los siguientes compuestos
(2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-N-[6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metanosulfonil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[3-(etil-metanosulfonil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfonilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(metanosulfonil-metil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo preferido de compuestos son además aquellos, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{4}- y en donde el anillo está disustituido por =O y -CH_{2}OH, por ejemplo los siguientes compuestos:.
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula I, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{4}-, en donde el anillo está di- o tri-sustituido por halógeno y -CH_{2}OH, también son preferidos. Los siguientes compuestos se refieren a este grupo:
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo preferido de compuestos son aquellos, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}-, en donde el anillo está sustituido por CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}, CH_{2}SCH_{3} ó CH_{2}S(O)CH_{3}, por ejemplo los siguientes compuestos
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metanosulfonilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfinilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfonilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(RS)-3-((RS)-metanosulfinilmetil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida y
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
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Otros compuestos preferidos de fórmula 1 son aquellos, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}-, en donde el anillo está sustituido por S(O)_{2}CH_{3}, SCH_{3}, S(O)CH_{3} ó S(O)_{2}N(CH_{3})_{2}, por ejemplo los siguientes compuestos
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-dimetilsulfamoil-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metilsulfanil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metanosulfinil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
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Compuestos, en donde -NR^{4}R^{5} es
4
y R' es como se describe en la reivindicación 1, son más preferidos, cuyos compuestos son
(1S,3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,3S,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(rac)-(1R,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfinil-8-aza-biciclo [3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-4-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-dioxo-1-oxa-4\lambda^{6}-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-5-tia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(5,5-dioxo-1-oxa-5\lambda^{6}-tia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-1\lambda^{6},4\lambda^{6}-ditia-8-aza-espiro[4.5] dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-1\lambda^{6},5\lambda^{6}-ditia-9-aza-espiro[5.5] undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(1S,5R)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(8,8-dioxo-8\lambda^{6}-tia-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-((1S,4S)-5-metanosulfonil-2,5-diaza-biciclo [2.2.1]hept-2-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
(1R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(8-metanosulfonil-3,8-diaza-biciclo[3.2.1] oct-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
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Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I es este, en donde R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno, -(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-OH ó -(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-alquilo, en donde R' y R'' en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro y son como se define en la reivindicación 1, -C_{1,2}-alquilo, -C(O)H, -(CH_{2})_{o}cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo, o es -(CH_{2})_{1,2,3}NR'R'', -(CH_{2})_{1,2,3}NR'C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{1,2,3}NR'S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}S-alquilo, -(CH_{2})_{o}S(O)_{2}-alquilo ó -(CH_{2})_{o}
S(O)_{2}-NR'R''.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos especialmente preferidos de este grupo son aquellos, en donde R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno, -CH(CH_{2}OH)CH_{2}OH ó -(CH_{2})_{1-3}OH, por ejemplo
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-{6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
\newpage
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula I, en donde R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH_{2})_{2}SCH_{3}, (CH_{2})_{2}S(O)_{2}CH_{3} o (CH_{2})_{2}S(O)_{2}NHCH_{3} son también preferidos, cuyos compuestos son
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metilsulfanil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metanosulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metilsulfamoil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
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Otros compuestos preferidos son aquellos, en donde R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH_{2})_{2}NH_{2}, (CH_{2})_{2}NHS(O)_{2}CH_{3} ó (CH_{2})_{2}NHC(O)CH_{3}, por ejemplo
N-[6-(2-amino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metanosulfonilamino-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
N-[6-(2-acetilamino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
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Son preferidos también compuestos de fórmula I, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con
-(CH_{2})_{1,2,3}-O-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO,
-NR'R'', en donde R' y R'' son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)-NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'',
-(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R''.
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A este grupo los compuestos relacionados, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-, en donde el anillo está sin sustituir o sustituido por -CH_{2}OH, por ejemplo
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-oxazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
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Otro grupo preferido son los compuestos de fórmula I, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{1,2,3}-S(O)_{0,1,2}-(CH_{2})_{1,2,3}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO, -NR'R'', en donde R' y R'' son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con
-(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo ó -C(O)NR'R''.
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Compuestos especialmente preferidos de este grupo son aquellos, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{2}-S(O)_{2}-(CH_{2})_{2}-, en donde el anillo está sin sustituir o sustituido por -CH_{2}OH o metilo, por ejemplo los siguientes compuestos.
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-tiazolidin-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1RS,4RS)- o (1RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 349),
(1RS,4SR)- o (1RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 348),
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(+)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(-)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxo-1\lambda^{4}-[1,4]tiazepan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,4]tiazepan-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,3] tiazinan-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2,4]tiadiazinan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Son también preferidos los compuestos, en donde R^{1}, R^{4} y R^{5} poseen las definiciones descritas anteriormente y R^{2} y R^{3} son diferentes de di-CF_{3}, por ejemplo los siguientes.
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida,
\global\parskip1.000000\baselineskip
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida y
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Un grupo preferido de compuestos de fórmula I es además este, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{1,2,3}-NR'-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO, -NR'R'', en donde R' y R'' son como se ha descrito antes o pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con
-(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R''.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferidos de este grupo son aquellos compuestos, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{1,2,3}-NR'-(CH_{2})_{2}-, y en donde R' en el átomo de N es hidrógeno, alquilo inferior, C(O)H, C(O)CH_{3}, C(O)-ciclopropilo, S(O)_{2}-alquilo, S(O)_{2}-CH_{2}Cl o S(O)_{2}-N(CH_{3})_{2}, por ejemplo N-[6-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-imidazolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-(3-acetil-imidazolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
\newpage
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etansulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-clorometanosulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2RS,5SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,6R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,6-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-formil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-ciclopropano-carbonil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-(4-acetil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-3,3-dimetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida y
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describen compuestos de fórmulas IA a I J, que son nuevos y no se han descrito en la literatura:
Compuestos específicos de fórmula IA, que están comprendidos por la fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}
es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo, -NR'S(O)_{2}-alquilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3};
R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno,
\quad
-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-OH, o
\quad
-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-alquilo, en donde R' y R'' en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro y son hidrógeno o C_{1,2}-alquilo;
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo,
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, ó 3;
o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos.
Que son los siguientes compuestos
N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-propil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[butil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2,3-dihidroxi-propil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(1-hidroximetil-3-metil-butilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-butilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-{6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[(2-hidroxi-etil)-propil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[hexil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-pentil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-pro-pilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Compuestos de fórmula IB
6
en donde
R^{1}
es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo, o -NR'S(O)_{2}-alquilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3}; y
R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno, -(CH_{2})_{2}SCH_{3}, -(CH_{2})_{2}S(O)_{2}CH_{3}, -(CH_{2})_{2}S(O)_{2}NHCH_{3}, -(CH_{2})_{2}NH_{2}, -(CH_{2})_{2}NHS(O)_{2}CH_{3} o-CH_{2})_{2}NHC(O)CH_{3}.
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo;
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, o 3;
o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos, por ejemplo
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metanosulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metilsulfanil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metanosulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-(2-amino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metanosulfonilamino-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metilsulfamoil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Compuestos específicos de fórmula IC abarcados por la fórmula I
7
en donde
R^{1}
es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquil o -NR'S(O)_{2}-alquilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3};
R^{4}
es hidrógeno; y
R^{5}
es -(CH_{2})_{o}-cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo;
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo;
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, ó 3;
o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos.
Los siguientes compuestos se refieren a este grupo
trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1RS,2RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
(1S,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Compuestos específicos de fórmula ID acompañados por la formula I
8
en donde
R^{1}
es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo o -NR'S(O)_{2}-alquilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3}; y
R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en -(CR'R'')_{o}OH;
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo;
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, ó 3;
o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos.
En donde los compuestos están seleccionados del grupo consistente en
(S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4S)-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2R,5R)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-dimetil-amino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,5-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-4-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-amino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-hidroxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metilsulfanil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metanosulfonil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-2-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-4-il]-benzamida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-hidroximetil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-ciano-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-,bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-difluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
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(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
\global\parskip0.950000\baselineskip
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida y
(2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos específicos de fórmula ID, comprendidos por la fórmula I, cuyo anillo está sustituido por uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en -NR'R'', -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo inferior, -CH_{2}OH, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, =O, halógeno o -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', son los siguientes
(2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
\global\parskip1.000000\baselineskip
(S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(RS)-N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metanosulfonil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
(S)-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[3-(etil-metano-sulfonil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-[2-(acetilamino-metil)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida o
(S)-dimetil-carbamato de 1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-il]-pirrolidin-2-ilmetilo.
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-(2-hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[4-amino-4'-(2-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metanosulfonilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[4-acetilamino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,5-dihidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,5R)-5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,4-dihidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,4-dihidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-2-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-3-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-3-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida o
(2RS,3RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
Compuestos específicos de fórmula IE, comprendidos por la fórmula I
9
en donde
R^{1}
es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquil o -NR'S(O)_{2}-alquilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3};
R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{1,2,3}-NR'-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'';
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo;
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, ó 3;
o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos, en donde los compuestos son:
N-[6-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-imidazolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-(3-acetil-imidazolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etansulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-clorometanosulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2RS,5SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,6R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,6-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-formil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-ciclopropano-carbonil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-(4-acetil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-3,3-dimetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida o
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Compuestos específicos de fórmula IF, comprendidos por la fórmula I,
10
en donde
R^{1}
es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo, -NR'S(O)_{2}-alquilo, o es heteroarilo, seleccionados de los grupos, consistente en piridin-2-or 3-ilo, imidazolilo o oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3}; y
R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{1,2,3}-O-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'';
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo;
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, ó 3;
o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos, cuyos compuestos son
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-oxazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Compuestos específicos de fórmula IG, comprendidos por la fórmula I
11
en donde
R^{1}
es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo o -NR'S(O)_{2}-alquilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo,OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3}; y
R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{1,2,3}-S(O)_{0,1,2}-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno,
-(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinil o -C(O)NR'R'';
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo;
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, 3 ó 4;
o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos, cuyos compuestos son
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-tiazolidin-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1RS,4RS)- o (1RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 349),
(1RS,4SR)- o (1RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 348),
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(+)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(-)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxo-1\lambda^{4}-[1,4]tiazepan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,4]tiazepan-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,3]tiazinan-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
La invención se refiere también a compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es fenilo sustituido o sin sustituir como se ha descrito antes y R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo N al que están unidos un anillo con-CH_{2}CH=CH-CH_{2}-, el cual está sin sustituir o mono-sustituido por -(CR'R'')_{o}OH, cuyo compuestos está seleccionados del grupo consistente en
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Compuestos de fórmula IH, comprendidos por la fórmula I
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12 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}
es heteroarilo, seleccionado de los grupos, consistente en piridin-2 ó 3-ilo, imidazolilo o oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3};
y los otros sustituyentes son como se describe en la fórmula I anterior.
Ejemplos para compuestos de fórmula IH son
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2,6-dimetoxi-[3,4']
bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
N-{6'-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
N-{6'-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6'-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il}-N-metil-isobutiramida.
Compuestos de fórmula IJ, comprendidos por la fórmula I
13
en donde
R^{1}
es arilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionado del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo, -NR'S(O)_{2}-alquilo, o es heteroarilo, seleccionado de los grupos, consistente en piridin-2-or 3-ilo, imidazolilo u oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3};
y -NR^{4}R^{5} son
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15 
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R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo,-S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo,
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, ó 3;
o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos,
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Ejemplos de tales compuestos son
(1S,3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,3S,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(rac)-(1R,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfinil-8-aza-biciclo [3,2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-8-aza-biciclo[3,2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-4-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-dioxo-1-oxa-4\lambda^{6}-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-5-tia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(5,5-dioxo-1-oxa-5\lambda^{6}-tia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-1\lambda^{6},4\lambda^{6}-ditia-8-aza-espiro[4.5] dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-1\lambda^{6},5\lambda^{6}-ditia-9-aza-espiro[5.5] undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(1S,5R)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-8-oxa-3-aza-biciclo[3,2.1]oct-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(8,8-dioxo-8\lambda^{6}-tia-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-((1S,4S)-5-metanosulfonil-2,5-diaza-biciclo [2,2.1]hept-2-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
(1R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(8-metanosulfonil-3,8-diaza-biciclo[3,2.1] oct-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción se aplican sin tomar en cuenta si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo inferior" denota una cadena recta o ramificada de un grupo alquilo que contiene de 1-4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. El término "alquil" denota una cadena recta o ramificada de un grupo alquilo que contiene de 1-7 átomos de carbono,
El término "alcoxilo inferior" denota un grupo en donde los residuos alquilo son tal como se ha definido antes, y que está unido mediante un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" denota cloro, yodo, flúor y bromo.
El término "cicloalquilo" denota un grupo saturado carbocíclico, que contiene de 3-6 átomos de carbono.
El término "arilo" indica un grupo hidrocarburo aromático monovalente cíclico consistente en uno o más anillos fusionados en que al menos un anillo es aromático en su naturaleza. Ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, antraquinolilo, y similares. El grupo arilo preferido es fenilo.
"Heteroarilo" indica el grupo monovalente aromático carbocíclico que tiene uno o más anillos que incorporan uno, dos o tres heteroátomos dentro del anillo (escogidos de nitrógeno, oxígeno, o azufre). Ejemplos de radicales heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo, y similares. Grupos heteroarilo preferidos son isoxazolilo y piridinilo.
El término "sales de adición ácida farmacéuticamente aceptable" abarca sales con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos conocidos en el campo, descritos en los esquemas 1 a 14 y en los ejemplos específicos 1 a 421 y, por ejemplo, mediante un proceso descrito más abajo, dicho proceso comprende
a) reaccionando un compuesto de fórmula
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16 
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con un compuesto de fórmula
IIINHR^{4}R^{5}
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a un compuesto de fórmula
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17 
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} poseen los significados dados anteriormente, o
b) reaccionando un compuesto de fórmula
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18 
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con un compuesto de fórmula
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19 
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a un compuesto de fórmula
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20 
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} poseen los significados dados anteriormente, y si se desea, modificar uno o más sustituyentes R^{1}-R^{5} dentro de las definiciones dadas anteriormente, y
si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
En general, los compuestos de fórmula I pueden prepararse como sigue:
a) A una solución de un compuesto de fórmula II, por ejemplo N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida y una amina de fórmula III, por ejemplo L-prolinol en dimetil sulfóxido, se añade Na_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3} y la solución se agita a 120-150ºC durante alrededor de 22 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la solución se desarrolló de forma convencional o
b) Una mezcla de un compuesto de fórmula IV, ácido 2-clorofenilbórico, paladio(II)acetato, trifenilfosfina, carbonato sódico y dimetoxietano se calentó a alrededor de 80ºC durante 90 min. Entonces la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se dejó reposar y se purificó.
La formación de sales se realiza a temperatura ambiente de acuerdo con los métodos conocidos per se y que son familiares para cualquier persona experta en la materia. No sólo las sales con ácidos inorgánicos, sino también las sales con ácidos orgánicos se tienen en consideración. Hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metano-sulfonatos, p-tolueno-sulfonatos y similares son ejemplos de tales
sales.
Los siguientes esquemas 1-14 describen los procesos para la preparación de compuestos de fórmula I en más detalle. Los materiales de partida son compuestos conocidos, descritos en la PE 1035115, WO 02/08232 o en WO 02/16324, o pueden prepararse de acuerdo a los métodos conocidos en el campo. Además, la preparación de los intermediarios 1, 2, 3A-3L, 4A-4L y 5A-5I están descritos en más detalle en la parte experimental.
Se han utilizado las siguientes abreviaciones en los esquemas:
DMF
N,N-dimetilformamida
TFA
ácido trifluoroacético
DME
etilenglicol dimetil éter
KHMDS
hexametildisilazida potásica
DMSO
dimetil sulfóxido
TBDMS
grupo protector terc-butildimetilsililo
THF
tetrahidrofurano
Oxona
peroximonosulfato potásico
DEAD
dietil azodicarboxilato
DIAD
diisopropil azodicarboxilato
DMAP
4-(N,N-dimetilamina)piridina
TA
temperatura ambiente
DBU
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
MW
microondas
MCPBA
ácido 3-cloroperbenzoico
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Esquema 1
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21 
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} poseen el significado que se ha descrito anteriormente.
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Esquema 2
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22 
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} poseen el significado que se ha descrito anteriormente.
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Esquema 3
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23 
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} poseen el significado que se ha descrito anteriormente.
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Esquema 4
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500 
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en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{5} poseen el significado que se ha descrito anteriormente.
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Esquema 5
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24
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}, poseen el significado que se ha descrito anteriormente.
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Esquema 6
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25
en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} poseen el significado que se ha descrito anteriormente.
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Método 7
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula
26
en donde R^{4} o R^{5} contienen un sustituyente -OH
a un compuesto de fórmula I en que la configuración absoluta en el centro de carbono, al que el grupo -OH está unido, es reversible. Esto se efectúa por la reacción de un compuesto de fórmula I en donde R^{4} o R^{5} contienen un sustituyente -OH con trifenilfosfina, dietil o diisopropil azodicarboxilato y ácido benzoico en THF seguido por tratamiento con metilato de sodio o hidróxido de sodio en metanol.
Esquema 8
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27 
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en donde R^{1}, R^{2} y R^{3}, poseen el significado descrito antes.
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Esquema 9
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28 
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en donde n, R^{1}, R^{2} y R^{3} poseen el significado descrito anteriormente.
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Esquema 10
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29 
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en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} poseen el significado que descrito anteriormente.
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Esquema 11
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Esquema 12
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Esquema 13
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32 
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Esquema 14
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33 
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Método 15
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula
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en donde R^{4} ó R^{5} contienen un sustituyente -OH
a un compuesto de fórmula I en que el grupo -OH ha sido transformado en un grupo -S-alquilo, -S(O)-alquilo ó S(O)_{2}-
alquilo bajo inversión de la configuración absoluta del centro de carbono al cual el grupo -OH se ha unido usando el siguiente procedimiento:
El grupo -OH se transforma primero en un grupo -OS(O)_{2}CH_{3} mediante reacción con cloruro de metansulfonilo y trietilamina en diclorometano. Mediante tratamiento con la sal de un tioalcano tal como metanotiolato sódico en metanol o DMF el grupo -OS(O)_{2}CH_{3} es además transformado en el grupo-S-alquilo. El grupo -S-alquilo puede oxidarse en un grupo -S(O)-alquilo mediante tratamiento con Oxona en metanol o MCPBA en diclorometano. Los compuestos de fórmula I que contienen un grupo -S(O)-alquil puede además ser aislado u oxidado sin el aislamiento de compuesto conteniendo un grupo grupo -S(O)2-alquilo por tratamiento con Oxona en metanol o MCPBA en diclorometano (Ejemplos 331 y 388).
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Método 16
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula
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en donde R^{4} ó R^{5} contienen un sustituyente -OH
a un compuesto de fórmula I en el que el grupo -OH ha sido transformado en un grupo -S(O)_{2}-NR'R'' bajo inversión de la configuración absoluta en el centro de carbono al cual el grupo -OH se ha unido utilizando el siguiente procedimiento:
El grupo -OH se transforma en un grupo -SC(O)CH_{3} mediante reacción con trifenilfosfina, dietil azodicarboxilato y ácido tioacético en THF. El grupo -SC(O)CH_{3} se oxida en un grupo -SO_{3}H mediante reacción con una solución acuosa de peróxido de hidrógeno en ácido acético. Los compuestos que contienen -SO_{3}H se tratan consecutivamente con cloruro de oxalilo y una cantidad catalítica de DMF en diclorometano y una amina para formar compuestos de fórmula I en donde R^{4} o R^{5} contienen un grupo -S(O)_{2}-NR'R''.
Tal como se ha mencionado antes, los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen valiosas propiedades farmacológicas. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son antagonistas duales de los receptores de Neuroquinina 1 y 3.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con las pruebas dadas hasta aquí.
NK_{1}
La afinidad de los compuestos prueba para el receptor NK_{1} se evaluó en receptores NK_{1} humano en células CHO infectadas con el receptor NK_{1} humanos (usando el sistema de expresión del virus Semliki) y radiomarcadas con [^{3}H]sustancia P (concentración final 0,6 nM). Los ensayos de unión se realizaron en tampón HEPES (50 mM, pH 7,4) que contiene BSA (0,04%) leupeptina (16,8 \mug/ml), MnCl_{2} (3 mM) y fosforamidon (2 \muM). Los ensayos de unión consistieron en 250 \mul de suspensión de membrana (aproximadamente 1,5 \mug/pocillo en una placa de 96 pocillos), 0,125 \mul de tampón de agente desplazante y 125 \mul de [^{3}H]sustancia P. Las curvas de desplazamiento se determinaron con al menos siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron durante 60 min a temperatura ambiente tras los cuales el contenido del tubo se filtró rápidamente bajo vacío a través de filtros GF/C previamente remojados durante 60 min con PEI (0,3%) con lavados de 3x 1 ml de tampón HEPES (50 mM, pH 7,4). La radioactividad retenida en los filtros se midió mediante contaje de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por duplicado en al menos 2 experimentos separados.
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NK_{3}
La afinidad del receptor humano recombinante NK_{3} (hNK_{3}) se determinó en un ensayo en placa de 96 pocillos, usando [^{3}H]SR142801 (concentración final 0,3 nM) para radiomarcar el receptor hNK_{3} en presencia de 10 concentraciones de compuesto competente o tampón. La unión inespecífica se determinó usando 10 \muM de SB222200. El tampón de ensayo consistió en Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), BSA (0,1%), MnCl_{2} (4 mM) y fosforamidón (1 \muM). Las preparaciones de membrana de receptores hNK3 (aproximadamente 2,5 \mug/pocillo en una placa de 96 pocillos) se usaron para iniciar la incubación durante 90 minutos a temperatura ambiente. Este ensayo se terminó mediante filtración rápida al vacío a través de filtros GF/C, presellados durante 90 min con PEI (0,3%), con lavados 3 x 0,5 ml de tampón Tris enfriado (50 mM, pH 7,4) que contiene BSA 0,1%. La radioactividad retenida en los filtros se midió mediante contaje de centelleo. Todos los ensayos se realizaron por duplicado en al menos dos experimentos separados.
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La actividad de los presentes compuestos se describe en la siguiente tabla:
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92 
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Los compuestos de fórmula I así como sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas de forma oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, no obstante, efectuarse también de forma rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácida farmacéuticamente usables pueden ser procesadas con excipientes orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales etc. pueden ser usados como excipientes por ejemplo, para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina dura son por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos etc.
Excipientes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa etc.
Excipientes adecuados para soluciones inyectables son por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales etc.
Excipientes adecuados para supositorios son por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, potenciadores del sabor, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y puede, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral una dosis diaria de alrededor de 10 a 1000 mg por persona de un compuesto de fórmula general I podrá ser apropiado, aunque el límite superior anterior puede también ser excedido cuando sea necesario.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius.
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Intermediario 1
(6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-metil-carbamato de terc-butilo
93
A una solución de 1,00 g (2,82 mmol) de (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-carbamato de terc-butilo en 10ml de DMF se le añadieron 0,12 g (3,1 mmol) de hidruro sódico (60% en aceite mineral) a -10ºC. (La preparación de (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-carbamato de terc-butilo ha sido descrito en US 2002/0022624 A1.) La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Tras 1 h, la mezcla se reenfrió a -10ºC, y se le añadieron 0,44 ml (7,1 mmol) de yodometano durante 5 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Tras 2,5 h a temperatura ambiente, la reacción se paró por adición de 10 ml de una solución saturada acuosa de NaHCO_{3} y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo = 4:1) para proporcionar 1,06 g (100%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
MS m/e (%): 368 (M^{+}, 1).
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Intermediario 2
(6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-metil-amina
94
A una solución de 8,65 g (19,6 mmol) de (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-metil-carbamato de terc-butilo en 20 ml de diclorometano se le añadieron 20,0 ml (261 mmol) de ácido trifluoroacético a 0ºC. Tras agitar durante 2 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con 50 ml de solución saturada de carbonato sódico y se extrajo tres veces con 75 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar 6,1 g (87%) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
MS m/e (%): 268 (M^{+}, 1).
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Intermediario 3A
[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina
95
Una mezcla de 6,05 g (19,3 mmol) de (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-metil-amina, 23,6 g (23,6 mmol) de ácido 2-clorofenilbórico, 441 mg (1,96 mmol) de acetato de paladio(II), 1,03 g (3,93 mmol) de trifenilfosfina, 47,1 ml de solución de carbonato sódico 2N y 50 ml de 1,2-dimetoxietano se calentó a 80ºC durante 90 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se separó y se extrajo con 100 ml acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 4,1 g (83%) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
MS m/e (%): 253 (M+H^{+}, 100).
Intermediario 3B
[4-(2-Bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-metil-amina
96
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón con un 86% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina usando ácido 2-bromofenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico.
MS m/e (%): 297 (M+H^{+}, 85).
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Intermediario 3C
[6-cloro-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina
97
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un 69% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina usando ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico.
MS m/e (%): 271 (M+H^{+}, 100).
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Intermediario 3D
[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina
98
El compuesto del título se obtuvo como un sólido naranja con un 80% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina usando ácido 4-fluoro-2-metil-fenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico.
MS m/e (%): 251 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Intermediario 3E
[6-cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina
99
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento equiparable tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina usando ácido 3-fluoro-2-metil-fenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico.
MS m/e (%): 251 (M+H^{+}, 100).
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Intermediario 3F
[6-cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina
100
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento equiparable tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina usando ácido 5-fluoro-2-metil-fenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico.
MS m/e (%): 251 (M+H^{+}, 100).
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Intermediario 3G
(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metil-amina
101
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un 92% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina usando ácido o-tolilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico.
MS m/e (%): 233 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Intermediario 3H
[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina
102
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un 70% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina usando ácido 2,4-diclorofenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico.
MS m/e (%): 287 (M+H^{+}, 100).
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Intermediario 3I
[6-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina
103
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un 68% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina usando ácido 3,4-diclorofenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico.
MS m/e (%): 287 (M+H^{+}, 100).
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Intermediario 3J
[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina
104
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento equiparable de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina usando ácido 4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico.
MS m/e (%): 237 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Intermediario 3K
[6-cloro-4-(3-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina a) Ácido 3-cloro-2-metil-fenilbórico 
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105 
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A una solución de 10,0 g (48,7 mmol) de 2-bromo-6-clorotolueno y 11,3 ml (48,7 mmol) de borato de triisopropilo en 90 ml de THF seco se le añadieron gota a gota 30 ml (49 mmol) de una solución 1,6 M en n-buti-litio en hexanos a -78ºC bajo atmósfera de argón. Tras 45 min la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se paró por adición de 5 ml agua y el solvente se evaporó al vacío. La adición de una solución 1 M de ácido clorhídrico acuoso fue seguida por una extracción con cuatro porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cristalización a partir de heptano proporcionó 5,08 g (61%) del compuesto del título como un sólido blanco.
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b) [6-cloro-4-(3-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina 
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106 
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El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento equiparable tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina (Intermediario 3A) usando ácido 3-cloro-2-metil-fenilbórico en lugar de ácido 2-clorofenilbórico.
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Intermediario 3L
{4-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-6-cloro-piridin-3-il}-metil-amina a) [2-(2-cloro-5-metilamino-piridin-4-il)-fenil]-metanol 
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107 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo con un rendimiento equiparable de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina usando ácido 2-(hidroximetil)bencenobórico en lugar de ácido 2-clorofenil-bórico.
MS m/e (%): 249 (M+H^{+}, 100).
b) {4-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-6-cloro-piridin-3-il}-metil-amina
108
El compuesto del título bruto se obtuvo como un aceite amarillo con rendimiento cuantitativo tras la extracción de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de (S)-4-bencil-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-morfolino (Ejemplo 174 a)) usando [2-(2-cloro-5-metilamino-piridin-4-il)-fenil]-metanol en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol.
MS m/e (%): 363 (M+H^{+}, 100).
Intermediario 4A
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
109
A una solución de 20 g (79 mmol) [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina en 200 ml de tetrahidrofurano se le añadieron gota a gota a 0ºC 113 ml (94,8 mmol) de una solución 0,91 M de potasio bis(trimetilsilil)amida en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Tras enfriar a 0ºC 27,7 g (86,9 mmol) de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil se le añadieron gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con 220 ml de solución 1 N de hidrógenocarbonato sódico y se extrajo con tres porciones de 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se trituraron con 150 ml de dietil éter para proporcionar 34,6 g (82%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 535 (M+H^{+}, 100).
Intermediario 4B
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
110
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un 68% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando [4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-metil-amina en lugar de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina.
MS m/e (%): 579 (M+H^{+}, 98)
Intermediario 4C
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
111
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un 52% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando [6-cloro-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina en lugar de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina.
MS m/e (%): 553 (M+H^{+}, 100).
Intermediario 4D
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
112
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un 87% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina en lugar de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina.
MS m/e (%): 533 (M+H^{+}, 100).
Intermediario 4E
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
113
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un 78% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando [6-cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina en lugar de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina.
MS m/e (%): 533 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario 4F
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 
\vskip1.000000\baselineskip
114 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento equiparable tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando [6-cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina en lugar de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina.
MS m/e (%): 533 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario 4G
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida 
\vskip1.000000\baselineskip
115 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un 78% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metil-amina en lugar de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina.
MS m/e (%): 514 (M, 5)
\newpage
Intermediario 4H
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
116
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un 57% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando [6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina en lugar de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina.
MS m/e (%): 569 (M+H^{+}, 100).
Intermediario 4I
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
117
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un 45% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando [6-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina en lugar de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina.
MS m/e (%): 569 (M+H^{+}, 100).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermediario 4J
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
118
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un 92% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando [6-cloro-4-(3,4-diclorofenil)piridin-3-il]metilamina en lugar de [6-cloro-4(2-clorofenil)piridin-3-il]metilamina.
MS m/e (%): 519 (M+H^{+}, 100).
Intermediario 4K
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(3-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
119
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un 49% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4A) usando [6-cloro-4-(3-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina en lugar de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina.
MS m/e (%): 549 (M+H^{+}, 100).
Intermediario 4L
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-6-cloro-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
120
El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo claro con un 76% de rendimiento tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando {4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-6-cloro-piridin-3-il}-metil-amina en lugar de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina.
MS m/e (%): 645 (M+H^{+}, 100).
Intermediario 5A
Cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo a) 2-(3,5-Dicloro-fenil)-2-metil-propionato de metilo
Una solución de 18,2 g (82,8 mmol) de (3,5-dicloro-fenil)-acetato de metilo en 15 ml de THF se añadió a una solución de diisopropilamida de litio en THF (obtenida al añadir 49,7 ml (99,4 mmol) de una solución 2 M de diisopropilamida de litio en THF/heptano/etilbenceno a 125 ml de THF a -20ºC). Tras agitar durante 45 min. Se añadieron 6,3 ml (99,4 mmol) de yoduro de metilo en 12 ml de THF a la misma temperatura durante un periodo de 30 min. A esta solución se añadieron otros 49,7 ml (99,4 mmol) de solución de diisopropilamida de litio (2 M) en THF/heptano/etilbenceno a -20ºC seguido por 6,3 ml (99,4 mmol) de yoduro de metilo en 12 ml de THF. Tras agitar durante 2 h a temperatura ambiente la solución se vertió en 500 ml de solución 2 N de ácido clorhídrico y se extrajo tres veces con 300 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/hexanos 1:2) para proporcionar 17,0 g (83%) de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionato de metilo como un aceite amarillo claro.
MS m/e (%): 246 (M^{+}, 38), 187 (100).
\global\parskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propiónico
A una solución de 9,0 g (36 mmol) de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionato de metilo en 40 ml de etanol se añadió 40 ml de solución 2 N de hidróxido sódico. Tras agitar durante 4 hrs a temperatura ambiente se añadió 150 ml de agua y la solución se lavó dos veces con 200 ml de Et_{2}O. La fase acuosa se acidificó con 25% de solución de ácido clorhídrico y se extrajo tres veces con 150 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y evaporaron para proporcionar 8,3 g (97%) de ácido 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propiónico como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 232 (M^{+}, 28), 187 (100).
\vskip1.000000\baselineskip
c) Cloruro de 2-(3,5-Dicloro-fenil)-2-metil-propionilo
A una solución de 8,3 g (35,6 mmol) de ácido 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propiónico en 80 ml de CH_{2}Cl_{2} y 4 gotas de DMF se añadió 6,1 ml (71,2 mmol) de cloruro de oxalilo a 0ºC y la mezcla resultante se agitó durante 12 h. Tras la evaporación del solvente 8,3 g (93%) de cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo se obtuvo como un aceite amarillo claro, que se utilizó sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario 5B
Cloruro de 2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo
El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo de una forma análoga a la descrita para cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo usando (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-acetato de metilo en el paso a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario 5C
Cloruro de 2-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionilo
El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo de una forma análoga a la descrita para cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo usando (3-trifluoro-metil-fenil)-acetato de metilo en el paso a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario 5D
Cloruro de 2-(3,5-Difluoro-fenil)-2-metil-propionilo
El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo de forma análoga a la descrita para cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo usando (3,5-difluoro-fenil)-acetato de metilo en el paso a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario 5E
Cloruro de 2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-2-metil-propionilo
El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo de una forma análoga a la descrita para cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo usando (3-cloro-5-metoxi-fenil)-acetato de metilo en el paso a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario 5F
Cloruro de 2-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-propionilo
El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo de una forma análoga a la descrita para cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo usando (3,5-dimetil-fenil)-acetato de metilo en el paso a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario 5G
Cloruro de 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo
El compuesto del título se obtiene de acuerdo al procedimiento descrito en WO 0279134 A1.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Intermediario 5H
Cloruro de 2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-2-metil-propionilo
El compuesto del título se obtuvo como un aceite rojizo de una forma análoga a la descrita para cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo usando (3,5-dimetoxi-fenil)-acetato de etilo en el paso a).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario 5I
Cloruro de 2-Metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-propionilo
El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo claro de una forma análoga a la descrita para cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo usando (3-trifluoro-metoxi-fenil)-acetato de etilo en el paso a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1
N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida a) N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 1,20 g (4,74 mmol) de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina y 1,43 g (5,68 mmol) de cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo en 20 ml de tolueno se añadió 1,27 g (10,42 mmol) de 4-dimetilaminopiridina y la solución resultante se agitó a 120º durante 48 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la solución se vertió en 100 ml de una solución 0,5 N de NaHCO_{3} y se extrajo tres veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}, hexanos/acetato de etilo 4:1) para proporcionar 1,90 g (85%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 469,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida
Una solución de 0,14 g (0,29 mmol) N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida y 4 ml de etanolamina se agitó a 130º durante 9 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la solución se vertió en 20 ml de solución 0,5N de NaHCO_{3} y se extrajo tres veces con 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 1:3) para proporcionar 0,08 g (54%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 492,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
(S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,15 g (0,32 mmol) de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida y 0,25 g (2,47 mmol) de L-prolinol en 2 ml de dimetil sulfóxido se añadió 0,2 g (1,55 mmol) de Na_{2}CO_{3} y la solución se agitó a 130ºC durante 22 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la solución se vertió en 20 ml de solución 0,5 N de NaHCO_{3} y se extrajo tres veces con 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 1:2) para proporcionar 0,15 g (87%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 532,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,15 g (0,32 mmol) de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida y 0,25 g (2,13 mmol) de (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina en 2 ml de dimetil sulfóxido 0,2 g (1,55 mmol) se añadió Na_{2}CO_{3} y la solución se agitó a 130ºC durante 9 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la solución se vertió en 20 ml de solución 0,5 N de NaHCO_{3} y se extrajo tres veces con 30 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 1:2) para proporcionar 0,05 g (31%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 548,3 (M+H^{+}, 100).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
(S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida a) N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina y cloruro de 2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo como un sólido blanco.
MS m/e (%): 485,3 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 550,3 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 5
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 566,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida a) N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)piridin-3-il]metilamina y cloruro de 2-(3,5-difluoro-fenil)-2-metil-propionilo como sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 435,2 (M+H^{+}, 100).
b) (2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 516,3 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
(S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina y cloruro de 2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-2-metil-propionilo como un sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 463,2 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 528,2 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 8
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 544,3 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 9
(S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida a) N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina y cloruro de 2-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-propionilo como un sólido blanco.
MS m/e (%): 427,1 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 492,3 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 10
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 508,3 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 11
(S)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metil-amina y cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo como un sólido blanco.
MS m/e (%): 449,2 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 512,4 (M+H^{+}, 100).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 12
(2S,4R)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca.
MS m/e (%): 528,3 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 13
(S)-2-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo análogamente a la descrita en Ejemplo 1a) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metil-amina y cloruro de 2-(3-fluoro-5-tri-fluoro-metil-fenil)-2-metil-propionilo como espuma blanca.
MS m/e (%): 465,2 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-2-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 530,2 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 14
(2R,4S)-2-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma naranja.
MS m/e (%): 546,3 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 15
(S)-2-(3,5-Difluoro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metil-amina y cloruro de 2-(3,5-difluoro-fenil)-2-metil-propionilo como un sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 415,2 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-2-(3,5-Difluoro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 480,2 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 16
(2S,4R)-2-(3,5-Difluoro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma naranja.
MS m/e (%): 496,4 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 17
(S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metil-amina y cloruro de 2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-2-metil-propionilo como un sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 443,1 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de 2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 508,2 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 18
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de 2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca.
MS m/e (%): 524,3 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 19
(S)-2-(3,5-Dimetil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como lo descrito en el ejemplo 1a) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metil-amina y cloruro de 2-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-propionilo como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 407,1 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-2-(3,5-Dimetil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 472,3 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 20
(2S,4R)-2-(3,5-Dimetil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 488,3 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 21
2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo tal como el descrito en el ejemplo 1a) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina y cloruro de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo como una espuma blanca.
MS m/e (%): 464,1 (M^{+}, 5).
\global\parskip1.000000\baselineskip
b) 2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1b) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida y etanolamina como una espuma blanca.
MS m/e (%): 490,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
(S)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 530,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23
(2S,4R)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca.
MS m/e (%): 546,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
(S)-N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida a) N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina y cloruro de 2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo como una espuma blanca.
MS m/e (%): 483,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (S)-N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 548,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
(2S,4R)-N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca.
MS m/e (%): 564,4 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 26
(S)-N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida a) N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina y cloruro de 2-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionilo como un sólido blanco.
MS m/e (%): 465,4 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluoro-metil-fenil)-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 530,3 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 27
(2S,4R)-N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca.
MS m/e (%): 546,3 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 28
(S)-2-(3,5-Difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina y cloruro de 2-(3,5-difluoro-fenil)-2-metil-propionilo como un sólido blanco.
MS m/e (%): 433,3 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-2-(3,5-Difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma amarilla.
MS m/e (%): 498,3 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 29
(2S,4R)-2-(3,5-Difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 513,2 (M^{+}), 482,2 (100).
\newpage
Ejemplo 30
(S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina y cloruro de 2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-2-metil-propionilo como un sólido ceroso.
MS m/e (%): 461,1 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 526,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 542,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32
(S)-(3,5-Dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina y cloruro de 2-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-propionilo como una espuma blanca.
MS m/e (%): 425,2 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (S)-(3,5-Dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 490,4 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33
(2S,4R)-2-(3,5-Dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 506,3 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 34
(S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-hidroxi-fenil)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 1,10 g (2,37 mmol) de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se añadió 4,74 ml (4,74 mmol) de BBr_{3} (1 M en CH_{2}Cl_{2}) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. Tras la adición de 50 ml de agua la mezcla se extrajo tres veces con 60 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los solventes orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 4:1) para proporcionar 0,70 g (65%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 449,1 (M+H^{+}, 100).
b) N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,700 g (1,56 mmol) de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-hidroxi-fenil)-N-metil-isobutiramida en 10 ml de N,N-Dimetilformamida se añadió 0,215 g (1,56 mmol) de K_{2}CO_{3} y 0,2 ml (1,56 mmol) de clordifluoroacetato de etilo y la suspensión resultante se calentó a 65ºC durante 15 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 75 ml agua y se extrajo tres veces con 80 ml de CH_{2}Cl_{2}. Los solventes orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 4:1) para proporcionar 0,38 g (49%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 499,1 (M+H^{+}, 100).
c) (S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2 a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 564,2 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 35
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca.
MS m/e (%): 580,5 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 36
(S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 34 a), b) a partir de 2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida como una espuma blanca.
MS m/e (%): 479,1 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de 2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 544,3 (M+H^{+}, 100).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 37
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de 2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 560,3 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 38
(S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 34 a), b) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida como una espuma blanca.
MS m/e (%): 497,1 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2S-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de 2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 562,2 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 39
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de 2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma marrón clara.
MS m/e (%): 578,3 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 40
(2S,4S)-N-[6-(4-Acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 30 mg (0,056 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 200 mg (1,27 mmol) de (2S,4S)-4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidina y 0,2 ml dimetil sulfó-
xido se calentaron a 130ºC durante 24 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, 22 mg (59%) del compuesto del título se aislaron como un sólido blanco mediante HPLC preparativa automatizada, (YMC CombiPrep C18 columna 50x20 mm, gradiente de solventes 5-95% CH_{3}CN en 0,1% TFA(ac) durante 6,0 min, \lambda = 230 nm, tasa de flujo 40 ml/min).
(2S,4S)-4-Acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidina puede obtenerse mediante el método descrito por Terry Rosen, Daniel T. W. Chu, Isabella M. Lico, Prabhavathi B. Fernandes, Kennan Marsh, Linus Shen, Valerie G. Cepa, André G. Pernet, J. Med. Chem. 1988, 31, 1598.
MS m/e (%): 657 (M+H^{+}).
Ejemplo 41
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de D-prolinol como un sólido gris claro con un rendimiento del 8% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de L-prolinol como un sólido blanco con un rendimiento del 49% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}).
Ejemplo 43
(S)-N-[6-(3-Acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de (S)-3-acetamidopirrolidina como un sólido blanco con un rendimiento del 42% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 627 (M+H^{+}).
Ejemplo 44
(R)-N-[6-(3-Acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de (R)-3-acetamidopirrolidina como un sólido blanco con un rendimiento del 56% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 627 (M+H^{+}).
Ejemplo 45
(RS)-N-[6-[3-(Acetil-etil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de (RS)-3-(N-acetil-N-etilamino)pirrolidina como un sólido blanco con un rendimiento del 54% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 655 (M+H^{+}).
Ejemplo 46
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de (S)-3-pirrolidinol como un sólido gris claro con un rendimiento del 7% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 586 (M+H^{+}).
Ejemplo 47
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de (R)-3-pirrolidinol como un sólido blanquecino con un rendimiento del 30% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 586 (M+H^{+}).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 48
(3R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de (3R,4S)-pirrolidin-3,4-diol como un sólido blanco con un rendimiento del 47% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
(3R,4S)-Pirrolidina-3,4-diol puede obtenerse mediante el método descrito por Albert Defoin, Joaquim Pires, Jaques Streith, Helv. Chim. Acta 1991, 74, 1653.
MS m/e (%): 602 (M+H^{+}).
Ejemplo 49
(3R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de (3R,4R)-pirrolidin-3,4-diol como un sólido blanco con un rendimiento del 61% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 602 (M+H^{+}).
Ejemplo 50
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de (RS)-3-piperidinol como un sólido blanco con un rendimiento del 55% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}).
Ejemplo 51
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-hidroxipiperidina como un sólido blanco con un rendimiento del 47% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}).
Ejemplo 52
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de 4-(hidroximetil)-piperidina como una espuma blanca con un rendimiento del 43% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}).
Ejemplo 53
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-(2-hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de (RS)-2-piperidin-2-il-etanol como sólido amarillo con un rendimiento del 5% de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 628 (M+H^{+}).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de N-metiletanolamina como un sólido blanco con un rendimiento del 54% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 574 (M+H^{+}).
Ejemplo 55
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenil)-6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de 2-etilamino-etanol como un sólido blanco con un rendimiento del 50% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 588 (M+H^{+}).
Ejemplo 56
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-propil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de N-propiletanolamina como un sólido blanco con un rendimiento del 34% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 602 (M+H^{+}).
Ejemplo 57
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[butil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de N-butiletanolamina como un sólido ceroso incoloro con un rendimiento del 37% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}).
Ejemplo 58
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenil)-6-[(2,3-dihidroxi-propil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de (RS)-2,3-dihidroxi-N-metilpropilamina como un sólido blanco con un rendimiento del 48% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 604 (M+H^{+}).
Ejemplo 59
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(1-hidroximetil-3-metil-butilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de L-leucinol como un sólido blanco con un rendimiento del 42% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}).
Ejemplo 60
trans-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de trans-4-aminociclohexanol como un sólido blanco con un rendimiento del 42% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}).
Ejemplo 61
N-[6-(4-Acetil-piperazin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-acetilpiperacina como un sólido blanco con un rendimiento del 52% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 627 (M+H^{+}).
Ejemplo 62
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-ciclopropilcarbonilpiperacina como un sólido blanco con un rendimiento del 32% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 653 (M+H^{+}).
Ejemplo 63
N-[6-(4-Acetil-[1,4]diazepan-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de 1-acetilhomopiperacina como un sólido blanco con un rendimiento del 50% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 641 (M+H^{+}).
Ejemplo 64
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de (S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina como un sólido blanco con un rendimiento del 54% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 653 (M+H^{+}).
Ejemplo 65
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de (S)-(-)-3-(dimetilamino)pirrolidina como un sólido blanco con un rendimiento del 56% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 613 (M+H^{+}).
Ejemplo 66
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo a partir de (RS)-3-metilsulfonilpirrolidina como un sólido blanco con un rendimiento del 57% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 648 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 28,6 g (56 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 50 ml de dimetil sulfóxido y 50 ml (830 mmol) de etanolamina se agitó a 140ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 200 ml de acetato de etilo y se lavó con 200 ml de una solución 1 N de carbonato sódico y 100 ml de agua. Las fases acuosas se extrajeron con dos porciones de 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se cristalizó a partir de una mezcla de 150 ml de éter diisopropílico y 150 ml de heptano para proporcionar 29,1 g (93%) del compuesto del título como cristales blancos. P.f. 117-118ºC
MS m/e (%): 560 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 28% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-clorofenil)piridin-3-il]N-metilisobutiramida.
MS m/e (%): 558 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-clorofenil)piridin3-il]-N-metilisobutiramida.
MS m/e (%): 578 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 91% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 594 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 71
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (S)-1-amino-2-propanol en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 608 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 72
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 65% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (S)-1-amino-2-propanol en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 574 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 73
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (R)-1-amino-2-propanol en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 574 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 74
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 79% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (RS)-1-amino-2-propanol en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 574 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 75
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-oxo-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 457 mg (3,60 mmol) cloruro de oxalilo en 17 ml diclorometano se añadió gota a gota durante 5 minutos a -75ºC una solución de 562 mg (7,20 mmol) de dimetil sulfóxido en 5 ml diclorometano. Tras agitar durante 5 minutos se añadió gota a gota a -65ºC una solución de 1,72 g (3,00 mmol) de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en 5 ml de diclorometano. La agitación continuó a -70ºC durante 1 h, seguido por la adición de 2,6 ml (15 mmol) de etildiisopropilamina. Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 h la mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de diclorometano y se lavó con 20 ml agua, 20 ml de solución 1 N de ácido clorhídrico y 20 ml de solución saturada de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 1,45 g (85%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 572 (M+H^{+}, 100).
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 100 mg (0,175 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-oxo-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en 1 ml de tetrahidrofurano se añadió una solución 3 N de bromuro de metilmagnesio en dietil éter a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a 65ºC durante 3 h. Tras enfriar a temperatura ambiente se le añadieron unas gotas de solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico a la mezcla de reacción, seguido por la extracción con diclorometano y lavado con solución saturada de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía flash para proporcionar 51 mg (50%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 588 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 76
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-butilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 55% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 1-amino-2-butanol en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 588 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 77
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 59% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (S)-1-amino-2-propanol en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutirami-
da
MS m/e (%): 572 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 78
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 100% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (RS)-3-amino-1,2-propandiol en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 590 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 79
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 14% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando L-alaninol en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 574 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 80
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 24% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (R)-2-amino-1-propanol en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 574 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 81
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 34% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-amino-1,3-propandiol en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 590 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 82
N-[6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 41% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando dietanolamina en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 604 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 83
N-{6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 55% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando dietanolamina en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 584 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 84
N-[6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 52% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando dietanolamina en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 602 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 85
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 15% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 3-(2-hidroxietilamino)-1-propanol en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 86
N-[6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y dietanolamina en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 638 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 87
N-[6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 65% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y dietanolamina en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 638 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 88
N-[6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 68% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando dietanolamina en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 588 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 89
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metanosulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metilsulfanil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 30% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(metiltio) etilamina en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 590 (M+H^{+}, 100).
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metanosulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 50 mg (0,087 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metilsulfanil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 130 mg (0,212 mmol) de sal triple de monopersulfato de potasio en 1 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se paró con 1 ml de solución hidrógenosulfito sódico al 38%. La mezcla se trató con 3 ml de solución saturada de carbonato sódico y se extrajo con tres porciones de 5 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 29 mg (55%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 622 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 90
N-[6-(2-Acetilamino-etilamino)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 65% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando N-acetiletilendiamina en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 601 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91
trans-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 42% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y trans-4-aminociclohexanol en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 648 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92
trans-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 23% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando trans-4-aminociclohexanol en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
MS m/e (%): 612 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 58% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando D-prolinol en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
MS m/e (%): 598 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 96% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. y D-prolinol en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 634 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 95
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 97% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y D-prolinol en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 634 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96
(2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 76% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (2R,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxi-pirrolidina en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 62% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxi-pirrolidina en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 23% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando azetidin-3-ol en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 572 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99
(S)-N-[6-(3-Acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 58% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (S)-3-acetamidopirrolidina en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 625 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 100
(R)-N-[6-(3-Acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 75% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (R)-3-acetamidopirrolidina en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 625 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 101
(R)-N-[6-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 146 mg (0,234 mmol) de (R)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en 5 ml de tetrahidrofurano se le añadieron gota a gota a temperatura ambiente 0,31 ml (0,28 mmol) de una solución 0,91 N de bis(trimetilsilil)amida potásica en tetrahidrofurano. Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 min. se añadieron 43 mg (30 mmol) de yodometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, seguido por la dilución con 10 ml de acetato de etilo y lavado con 10 ml de solución saturada de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 130 mg (87%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 639 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 102
(R)-N-[6-[3-(Acetil-etil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 41% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida usando yodoetano en lugar de yodometano.
MS m/e (%): 653 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 103
(S)-N-[6-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 975 mg (1,83 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 1,26 g (9,15 mmol) de carbonato potásico y 800 mg (3,66 mmol) de hidrocloruro de (S)-3-(trifluoroacetamido)pirrolidina en 10 ml de dimetil sulfóxido se agitó a 130ºC durante 52 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de terc-butil metil éter y se lavó con 20 ml de agua y 10 ml de una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se disolvió en 25 ml de una solución 2 N de amoníaco en etanol. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó por cromatografía flash para dar 640 mg (60%) del compuesto del título como una espuma marrón clara.
MS m/e (%): 583 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 104
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 600 mg (1,03 mmol) de (S)-N-[6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en 6 ml de diclorometano se le añadieron 6 mg (0,05 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 266 mg (2,06 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 153 mg (1,34 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 h la mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de diclorometano y se lavó con 20 ml de una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 553 mg (81%) del compuesto del título como una espuma blanquecina.
MS m/e (%): 659 ([M-H^{+}]^{-}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metanosulfonil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con el proceso descrito antes para la preparación de (R)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida usando (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (R)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 675 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106
(S)-(2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[3-(etil-metanosulfonil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 150 mg (0,227 mmol) de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en 1 ml de dimetilformamida se le añadieron 14 mg (0,35 mmol) de hidruro sódico (60% dispersión en aceite mineral). Tras agitar a temperatura ambiente durante 30 min. se añadieron 22 mg (0,27 mmol) de yodoetano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, seguido por la dilución con 10 ml de terc-butil metil éter y se lavó con 20 ml de agua y 10 ml de una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron en sulfato sódico, se concentraron y purificaron por cromatografía flash para proporcionar 86 mg (55%) del compuesto del título como una espuma blanquecina.
MS m/e (%): 689 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107
(S)-N-[6-[3-(Acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 62% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida usando (S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida en lugar de (R)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 639 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108
(S)-N-[6-[3-(Acetil-etil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 59% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida usando (S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en lugar de (R)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida y yodoetano en lugar de yodometano.
MS m/e (%): 639 (M+H^{+}, 100).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 109
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 62% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (S)-3-hidroxipirrolidina en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 584 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 110
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 73% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (RS)-3-pirrolidinol en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 584 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 111
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 73% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-oxo-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 582 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 112
N-[4-Amino-4'-(2-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 72% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-oxo-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 598 (M+H^{+}, 100).
b) N-[4-Amino-4'-(2-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 752 mg (1,26 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en 7 ml de metanol se le añadieron 970 mg (12,6 mmol) de acetato de amonio a temperatura ambiente. La mezcla se agitó 5 minutos a esta temperatura, se enfrió a 0ºC y se trató con 119 mg (1,89 mmol) de cianoborhidruro de sodio. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 5 h, seguido por la dilución con 20 ml de acetato de etilo, se lavó con 10 ml de salmuera y se extrajo con 20 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y purificaron por cromatografía flash para dar 480 mg (64%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}, 100).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metanosulfonilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 16% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando N-[4-amino-4'-(2-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en lugar de (S)-N-[6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 677 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 114
N-[4-Acetilamino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 93% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 4-hidroxi-piperidina en lugar de etanolamina.
MS m/e (%): 598 (M+H^{+}, 100).
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 96% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-oxo-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
c) N-[4-Amino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 45% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de N-[4-amino-4'-(2-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 597 (M+H^{+}, 100).
d) N-[4-Acetilamino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 80 mg (0,13 mmol) de N-[4-amino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida y 26 mg (0,20 mmol) de N,N-diisopropiletilamina en 3 ml diclorometano se le añadieron 12 mg (0,15 mmol) de cloruro de acetilo a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con 10 ml de diclorometano y se lavó con 10 ml de una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 82 mg (95%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 639 (M+H^{+}, 100).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 115
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 0,10 g (0,20 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 0,45 g (6,0 mmol) de 2-(metilamino)etanol se agitó 6 h a 140ºC. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se repartió entre agua y terc-butil metil éter y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro amónico y agua, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 87 mg (78%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 558 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 116
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 23% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2-(etilamino)etanol en lugar de 2-(metilamino)etanol.
MS m/e (%): 572 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 117
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 87% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 554 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 118
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 91% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 2-(etilamino)etanol en lugar de 2-(metilamino)etanol.
MS m/e (%): 568 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 119
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[(2-hidroxi-etil)-propil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 72% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 2-(propilamino)etanol en lugar de 2-(metilamino)etanol.
MS m/e (%): 568 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 120
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 55% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (S)-1-amino-2-propanol en lugar de 2-(metilamino)etanol.
MS m/e (%): 554 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 121
N-{6-[Bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 51% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y bis-(2-hidroxipropil)amina en lugar de 2-(metilamino)etanol.
MS m/e (%): 612 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 122
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 76% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (S)-3-amino-1,2-propandiol en lugar de 2-(metilamino)etanol.
MS m/e (%): 570 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 123
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 74% tras la cromatografía flash de acuerdo con el proceso descrito antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (R)-3-amino-1,2-propandiol en lugar de 2-(metilamino)etanol.
MS m/e (%): 570 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 124
N-[6-[Bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 71% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y bis-(2-hidroxipropil)amina en lugar de 2-(metilamino)etanol.
MS m/e (%): 632 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 125
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 73% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (S)-3-amino-1,2-propandiol en lugar de 2-(metilamino)etanol.
MS m/e (%): 590 (M+H^{+}, 100).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 65% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (R)-3-amino-1,2-propandiol en lugar de 2-(metilamino)etanol.
MS m/e (%): 590 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 127
N-[6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 34% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 2-(2-hidroxi-etilamino)-etanol en lugar de 2-(metilamino)etanol.
MS m/e (%): 602 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 128
N-[6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 9% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 2-(2-hidroxi-etilamino)-etanol en lugar de 2-(metilamino)etanol.
MS m/e (%): 602 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 129
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 800 mg (1,38 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 4 ml de dimetil sulfóxido y 1,15 g (6,9 mmol) de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina se agitó a 130ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 100 ml de acetato de etilo y se lavó con 200 ml de una solución 1 N de carbonato sódico y 100 ml agua. Las fases acuosas combinadas se extrajeron dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía flash proporcionó 434 mg (48%) del compuesto del título como una espuma amarilla.
MS m/e (%): 660 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 130
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 27% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 660 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 131
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 52% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (S)-1-amino-2-propanol en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxi-pirrolidina.
MS m/e (%): 618 (M+H^{+}, 89)
Ejemplo 132
trans-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 39% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando trans-4-aminociclohexanol en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxi-pirrolidina.
MS m/e (%): 658 (M+H^{+}, 83)
Ejemplo 133
(S)-N-[6-(3-Acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 67% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (S)-acetamidopirrolidina en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 671 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 134
N-[6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 23% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando dietanolamina en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 648 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 135
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 61% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 650 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 136
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 50% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 650 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 45% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (2R,3S)-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ol en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 650 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 26% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139
(2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 67% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (2R,4S)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 50% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (2S,4S)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 141
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 45% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (RS)-2-piperidinametanol en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 142
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 23% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 5 mol-% 4-(N,N-dimetilamino)piridina y 2-amino-1,3-propandiol en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 588 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 143
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 55% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 2-amino-1,3-propandiol en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 570 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 144
(1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 32% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 5 mol-% 4-(N,N-dimetilamino)piridina y L-treoninol en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 604 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 145
(1R,2S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 23% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 5 mol-% 4-(N,N-dimetilamino)piridina y L-alo-treoninol en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 604 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 146
(1S,2R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 18% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 5 mol-% 4-(N,N-dimetilamino)piridina y D-alo-treoninol en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 604 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 147
(1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 4% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 5 mol-% 4-(N,N-dimetilamino)piridina y D-treoninol en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 604 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 148
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenil)-6-[hexil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 39% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 2-(hexilamino) etanol en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxi-pirrolidina.
MS m/e (%): 644 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 149
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-pentil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 38% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 2-(N-amilamino)etanol en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxi-pirrolidina.
MS m/e (%): 630 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 150
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 26% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 3-(hidroxi-etilamino)-1-propanol en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 618 (M+H^{+}, 100).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151
(1RS,2RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 46% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 5 mol-% 4-(N,N-dimetilamino)piridina y (1RS,2RS)-2-aminociclohexanol en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 152
(1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (1R,2R)-N-[6-(2-Benciloxi-ciclopentilamino)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón con un rendimiento del 58% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 5 mol-% 4-(N,N-dimetil-amino)piridina y (1R,2R)-2-benciloxi-ciclopentilamina en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
b) (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,15 g (0,22 mmol) de (1R,2R)-N-[6-(2-benciloxi-ciclopentilamino)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en 2 ml de diclorometano se le añadieron 0,87 ml (0,87 mmol) de una solución 1 M de tricloruro de boro en diclorometano a temperatura ambiente. Tras 2 h la reacción se paró por adición de 2 ml de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. La neutralización con una solución acuosa 1 M de NaOH fue seguida por la extracción con 3 porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 60 mg (46%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 153
(1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 8% en dos pasos de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (1R,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (1S,2S)-2-benciloxiciclopentilamina en lugar de (1R,2R)-2-benciloxiciclopentilamina en el paso a).
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 154
(1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 15% en dos pasos de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (1R,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (1S,2S)-2-benciloxi-ciclopentilamina en lugar de (1R,2R)-2-benciloxi-ciclopentilamina en el paso a).
MS m/e (%): 598 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 155
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 11,0 g (20,6 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 14,3 g (103 mmol) de carbonato potásico y 12,2 g (75,7 mmol) de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina en 110 ml dimetil sulfóxido se agitó a 130ºC durante 68 h. La mezcla de reacción se diluyó con 800 ml de acetato de etilo y se lavó con 800 ml de solución saturada de carbonato sódico, 500 ml agua y 750 ml de salmuera. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con dos porciones de 800 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía flash proporcionó 8,48 g (67%) del compuesto del título como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156
(2R,3R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
y
Ejemplo 157
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 400 mg (0,65 mmol) de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en 6,5 ml de tetrahidrofurano se le añadió a 0ºC 0,67 ml (3,26 mmol) de diisopropil azodicarboxilato y 398 mg (3,26 mmol) de ácido benzoico. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC, y después se añadió 855 mg (3,26 mmol) de trifenilofosfina. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente toda la noche. La adición de 75 ml de una solución saturada de carbonato sódico fue seguida por la extracción con dos porciones de 75 ml de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas se lavaron con 75 ml de salmuera, se secaron en sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía flash. El residuo se disolvió en 20 ml de metanol y se trató con 0,1 ml de una solución 5,5 M de metilato sódico en metanol. Tras agitar 3 h a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 75 ml de diclorometano y se lavó con 60 ml de agua, se secaron en sulfato sódico y purificaron por cromatografía flash para dar 117 mg (29%) de (2R,3R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida como una espuma blanca y 155 mg (40%) de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida como una espuma blanca.
(2R,3R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida:
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida:
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanquecina con un rendimiento del 66% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina en lugar de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 159 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un material amorfo marrón claro con un rendimiento del 36% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida usando (S)-2-pirrolidin-2-il-propan-2-ol en lugar de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxi-pirrolidina.
MS m/e (%): 626 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 160
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una goma marrón clara con un rendimiento del 14% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (R)-piperidina-2-ilmetanol en lugar de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite marrón claro con un rendimiento del 15% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (S)-piperidina-2-il-metanol en lugar de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 65% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando azetidin-3-ol en lugar de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 570 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 62% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando azetidin-3-ol en lugar de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 552 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 164
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 36% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida usando 2,3,6,7-tetrahidro-(1H)-1,4-diazepin-5-(4H)-ona en lugar de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxi-pirrolidina.
MS m/e (%): 611 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 165
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 0,20 g (0,38 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 0,23 g (2,3 mmol) de L-prolinol y 0,15 g (1,1 mmol) de carbonato potásico en 0,5 ml de dimetil sulfóxido se calentó a 180ºC bajo irradiación por microondas durante 30 min. en un tubo sellado. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,18 g (78%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 598 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 166
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 47% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 598 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 167
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 40% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 598 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 168
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 45% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y D-prolinol en lugar de L-prolinol.
MS m/e (%): 580 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 169
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 57% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (S)-(+)-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina en lugar de L-prolinol.
MS m/e (%): 651 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 170
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 3-(metilsulfonil)pirrolidina en lugar de L-prolinol.
MS m/e (%): 646 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 171
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (RS)-pirrolidin-3-il-metanol en lugar de L-prolinol.
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 54% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 4-(hidroximetil)piperidina en lugar de L-prolinol.
MS m/e (%): 594 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 173
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 30% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (R)-1-amino-2-propanol en lugar de L-prolinol.
MS m/e (%): 554 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 174
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (S)-4-Bencil-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolino
Una solución de 1,00 g (4,82 mmol) de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol, 0,80 g (5,3 mmol) de terc-butil-cloro-dimetil-silano y 0,72 g (0,11 mmol)de imidazol en 10 ml de N,N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La adición seguida de agua y una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar 1,54 g (99,3%) del compuesto del título bruto como un aceite incoloro.
MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-3-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolino
Una solución de 1,54 g (4,79 mmol) de (S)-4-bencil-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolino en 24 ml de etanol se desoxigenó mediante tres ciclos de vaciado y limpieza con argón. Tras la adición de 0,5 g de paladio sobre carbón (10%) el recipiente de reacción se vació y rellenó con hidrógeno gas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche. La filtración sobre decalite y la evaporación del solvente al vacío proporcionó 1,08 g (97,4%) del compuesto del título bruto como un aceite incoloro.
MS m/e (%): 232 (M+H^{+}, 100).
c) (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 0,30 g (0,56 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 0,17 g (0,73 mmol) de (S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolino, 0,01 g (0,03 mmol) de bromuro de cetiltrimetilamonio, 0,029 g (0,056 mmol) de bis(tri-t-butilfosfina) paladio(0), 0,07 ml de NaOH 50% y 3 ml de tolueno se degasificó mediante dos ciclos de congelación-descongelación. La mezcla de reacción se calentó bajo argón a 90ºC durante 3 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de tolueno. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de 10 ml de metanol y 0,5 ml de solución acuosa de ácido clorhídrico concentrado. Tras agitar a temperatura ambiente durante 90 min. la mezcla de reacción se neutralizó con una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,10 g (30%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 175
(R)-(2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 61% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 176
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (RS)-(4-bencil-morfolin-2-il)-metanol en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c).
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 177
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (RS)-3-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-tiomorfolino
El compuesto del título bruto se obtuvo como un aceite naranja con un rendimiento del 92% de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-4-bencil-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolino usando (RS)-tiomorfolin-3-il-metanol en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol.
MS m/e (%): 248 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 55% tras la cromatografía flash de acuerdo con el paso c) del procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (RS)-3-(terc-butil-dimetil-silanil-oximetil)-tiomorfolino en lugar de (S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolino.
MS m/e (%): 630 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
c) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 80% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metanosulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metilsulfanil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 662 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso b).
MS m/e (%): 644 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179
(3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,5-dihidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (3R,5R)-1-bencil-piperidina-3,5-diol en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c).
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 180
(3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (3R,5R)-1-bencil-piperidina-3,5-diol en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c).
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181
(3S,5R)-5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida a) (3R,5R)-1-Bencil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol
El compuesto del título se obtuvo como un aceite marrón claro con un rendimiento del 38% tras la cromatografía flash de acuerdo con el proceso descrito antes para la preparación de (S)-4-bencil-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-morfolino usando (3R,5R)-1-bencil-piperidina-3,5-diol en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol.
MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (3S,5R)-1-Bencil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol
A una solución de 1,8 g (5,6 mmol) de (3R,5R)-1-bencil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol en 50 ml de tetrahidrofurano se le añadieron a 0ºC 0,97 ml (6,2 mmol) de dietil azodicarboxilato y 0,75 g (6,2 mmol) de ácido benzoico. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, seguido por la adición de 1,6 g (6,2 mmol) de trifenilofosfina. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 6 h. La adición de una solución saturada de carbonato sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de carbonato sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía flash. El residuo se disolvió en una mezcla de 50 ml de dioxano y 18 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. Tras agitar a 70ºC durante 5 h la mezcla de reacción se diluyó con terc-butil metil éter. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de carbonato sódico. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con dos porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en sulfato sódico y concentraron al vacío. La cromatografía flash dió 0,1 g (6%) del compuesto del título como un aceite marrón claro.
MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
c) (3S,5R)-3,5-Bis-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidina
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolino usando (3S,5R)-1-bencil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a).
MS m/e (%): 346 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
d) (3S,5R)-5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento equiparable tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (3S,5R)-3,5-bis-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidina en lugar de (S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolino y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 182
(3S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (3S,4S)-1-bencil-pirrolidina-3,4-diol en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c).
MS m/e (%): 602 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 183
(3S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (3S,4S)-1-bencil-pirrolidina-3,4-diol en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c).
MS m/e (%): 582 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 184
(3R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (3R,4S)-3,4-dihidroxi-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c).
MS m/e (%): 582 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 185
(3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,4-dihidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (3RS,4SR)-3,4-dihidroxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c).
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 186
(3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,4-dihidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (3RS,4SR)-3,4-dihidroxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c).
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187
(3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (3RS,4SR)-3,4-di-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c).
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 188
(3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (3RS,4SR)-3,4-dihidroxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c).
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 189
(2RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c) y (2RS,4SR)-1-bencil-2-hidroximetil-piperidin-4-ol en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a). (2RS,4SR)-1-Bencil-2-hidroximetil-piperidin-4-ol se obtiene mediante la reacción de (1RS,5SR)-2-bencil-6-oxa-2-aza-biciclo[3,2,1] octan-7-ona con hidruro de aluminio litio en tetrahidro-furano a temperatura ambiente durante 1 h.
MS m/e (%): 630 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 190
(2RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-2-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c) y (2RS,4SR)-1-bencil-2-hidroximetil-piperidin-4-ol en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a).
MS m/e (%): 610 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 191
(3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-3-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c) y 1-bencil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol como una mezcla de diastereómeros racémica (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred; Breu, Volker; Bur, Daniel; Fischli, Walter; et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9,1403-1408.) en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a). (3RS,4SR)-1-Bencil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidina se separó a partir de (3RS,4RS)-1-bencil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidina mediante cromatografía flash en columna y usado en el paso b).
MS m/e (%): 610 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 192
(3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-3-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c) y 1-bencil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol como una mezcla de diastereómeros racémica (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred; Breu, Volker; Bur, Daniel;
Fischli, Walter; et al.; Bioorg. Med. Chem.Lett. 1999,9,1403-1408.) en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a). (3RS,4RS)-1-Bencil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidina se separó a partir de (3RS,4SR)-1-bencil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidina mediante cromatografía flash en columna y se usó en el paso b).
MS m/e (%): 610 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 193
(3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash siguiendo los procesos anteriores de la (R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c) y 1-bencil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol como mezcla de diastereómeros racémica (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred; Breu, Volker; Bur, Daniel; Fischli, Walter; et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9,1403-1408.) en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a). (3RS,4SR)-1-Bencil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidina se separó a partir de (3RS,4RS)-1-bencil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidina mediante cromatografía flash en columna y se usó en el paso b).
MS m/e (%): 630 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 194
(3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c) y 1-bencil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol como una mezcla de diastereómeros racémica (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred; Breu, Volker; Bur, Daniel; Fischli, Walter; et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9,1403-1408.) en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a). (3RS,4RS)-1-Bencil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidina se separó a partir de (3RS,4SR)-1-bencil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidina mediante cromatografía flash en columna y se usó en el paso b).
MS m/e (%): 630 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 195
(2RS,3RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida a) (2RS,3RS)-3-Hidroxi-2-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato de bencilo
Una mezcla de 20,0 g (105 mmol) de hidrocloruro de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-piridina, 4,0 g (18 mmol) de óxido de platino (IV), 4 g de carbón (Norit SX1) y 300 ml de ácido acético se agitó a temperatura ambiente durante 20 h bajo una presión de hidrógeno de 10 bar en un autoclave. El catalizador se filtró y se lavó con ácido acético. El filtrado se concentró al vacío, se redisolvió en isopropanol y se trató con 29,0 g (210 mmol) de carbonato potásico. Tras agitar durante 30 min. la mezcla se filtró, y el solvente se evaporó al vacío para proporcionar 15,7 g de (2RS,3RS)-2-hidroximetil-piperidin-3-ol bruto. Una porción de 2,0 g del intermediario bruto se disolvió en 50 ml de diclorometano y se trató con 5,2 ml (30 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 2,4 ml (16 mmol) de cloroformiato de bencilo a 0ºC. Tras 45 min. se añadió una solución de agua y cloruro amónico saturado. La mezcla se extrajo con cuatro porciones de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash proporcionó 0,82 g (23% basado en hidrocloruro de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-piridina) del compuesto del título como un aceite blanquecino.
MS m/e (%): 266 (M+H^{+}, 92).
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b) (2RS,3RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c) y (2RS,3RS)-3-hidroxi-2-hidroximetil-piperidina-1-carboxilato de bencilo en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a).
MS m/e (%): 630 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida a) [2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-etil]-metil-amina
A 26 ml (0,21 mmol) de una solución 8 M de metilamina en etanol se le añadieron gota a gota a 0ºC 31 ml (0,11 mmol) de isopropóxido de titanio (IV). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 15 min. Se añadió una solución de 17 g (0,52 mmol) de 1,3-bis-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propan-2-ona en 10 ml de etanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche, seguida por la adición de 6,6 g (0,11 mmol) de cianoborohidruro de sodio. Tras agitar durante 24 h la reacción se paró por la adición de gel de sílice. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se transfirió a una cromatografía en columna de gel de sílice. La cromatografía flash y la destilación Kugelrohr (120ºC/2 mbar) proporcionaron 5,2 g (30%) del compuesto del título como un aceite viscoso amarillento.
MS m/e (%): 334 (M+H^{+}, 100).
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b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento equiparable tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando [2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-etil]-metil-amina en lugar de (S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolino en el paso c).
MS m/e (%): 602 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 197
(2R,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida
y
Ejemplo 198
(2S,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 0,30 g (0,56 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 0,11 g (0,68 mmol) de (2S,5S)-(-)-2,5-bis(metoximetil)pirrolidina, 5 mg (0,01 mmol) de bromuro de cetiltrimetilamonio, 0,014 g (0,027 mmol) de bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0), 0,07 ml de NaOH 50% y 2 ml de tolueno se desgasificó mediante dos ciclos de congelación-descongelación. La mezcla de reacción se calentó bajo argón a 90ºC toda la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,09 g del producto de acoplamiento bruto. Este material se disolvió en 2 ml de diclorometano y se trató con 1,1 ml (1,1 mmol) de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano a 0ºC. Tras 15 min. la reacción se paró mediante la adición de agua, seguido por la extracción con tres porciones de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 7 mg (2%) de (2R,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida como un sólido marrón claro y 6 mg (2%) de (2S,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida como un sólido marrón claro.
(2R,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida
MS m/e (%): 628 (M+H^{+}, 100).
(2S,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida
MS m/e (%): 628 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 199
(2R,5R)-N-[6-(2,5-Bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento equiparable tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida usando (2R,5R)-(+)-2,5-bis(metoximetil)-pirrolidina en lugar de (2S,5S)-(-)-2,5-bis(metoximetil)-pirrolidina.
MS m/e (%): 628 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 200
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (2S,4R)-[6-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo
Una mezcla de 26,5 g (71,8 mmol) de (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-metil-carbamato de terc-butilo y 25,4 g (144 mmol) de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina en 260 ml de dimetil sulfóxido se agitó a 130ºC durante 32 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se trató con 200 ml de una solución 2 N de carbonato sódico y se extrajo con tres porciones de 200 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con 200 ml de una solución 2 N de carbonato sódico y 200 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La cromatografía flash proporcionó 15,5 g (48%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 450 (M+H^{+}, 100).
b) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 8,94 g (19,9 mmol) de (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo en 85 ml de diclorometano se le añadieron 50 ml de una solución 2 M de cloruro de hidrógeno en dietiléter a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h y se concentraron al vacío. El residuo se redisolvió en 85 ml de diclorometano y se trató con 17 ml (99,4 mmol) de N-etildiisopropilamina. A 0ºC se le añadieron gota a gota 19,0 g (59,7 mmol) de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se concentraron al vacío. Tras la adición de 250 ml de metanol y 70 ml de una solución 3 N de hidróxido potásico la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró para eliminar el metanol y se extrajo con cuatro porciones de 750 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 500 ml de una solución 1 N de hidróxido sódico y 500 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. La cromatografía flash proporcionó 11 g (87%) del compuesto del título como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 632 (M+H^{+}, 100).
c) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 150 mg (0,238 mmol) de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 38,7 mg (0,284 mmol) de 4-tolilbórico, 0,75 ml de una solución 2 N de carbonato sódico, 5,3 mg (0,024 mmol) de acetato de paladio y 12 mg (0,048 mmol) de trifenilofosfina en 1,5 ml de 1,2-dimetoxietano se agitó a 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con 10 ml de una solución 2 N de carbonato sódico y se extrajo con dos porciones de 15 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron. La cromatografía flash proporcionó 112 mg (79%) del compuesto del título como una espuma amarilla.
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 201
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenilo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 72% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido fenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 202
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 62% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluoro-fenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 203
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 41% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 4-cloro-fenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 204
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-dimetil-amino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 76% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 4-dimetil-amino-fenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 625 (M+H^{+}, 73).
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Ejemplo 205
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 59% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 3-bromo-fenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 660 (M+H^{+}, 45).
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Ejemplo 206
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 68% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 3-cloro-fenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 207
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 97% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 3-fluoro-fenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 208
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,5-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 74% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 3,5-difluorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 618 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 209
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido con un rendimiento del 85% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 3,4-difluorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 618 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 210
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-4-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 3-fluoro-4-metilfenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 211
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluoro-3-metilfenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 97% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 3-cloro-4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 634 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213
(2S,4R)-N-[4-(2-Amino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 82% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 597 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 214
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 88% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-metoxifenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 612 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-hidroxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 61% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 598 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 79% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-tolilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metilsulfanil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 86% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido (2-metiltio)fenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 628 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metanosulfonil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 150 mg (0,239 mmol) de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metilsulfanil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en 1,5 ml de metanol se le añadieron 250 mg (0,406 mmol) de sal triple de monopersulfato potásico. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se trató con 0,5 ml de una solución de hidrógeno sulfito sódico al (38%) y se agitó durante 30 minutos. La adición de 5 ml de una solución 2 N de carbonato sódico fue seguida por la extracción con dos porciones de 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 131 mg (83%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 660 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 219
(2S,4R)-2-[5-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-2-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-4-il]-benzamida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 33% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido (2-aminocarbonil)fenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 625 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando el ácido 2,4-difluorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 618 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 76% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 634 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(2-Bromo-5-fluoro-fenil)-[1,3]dioxolano
A una solución de 2,0 g (9,9 mmol) 2-bromo-5-fluorobenzaldehído en 20 ml de tolueno se le añadieron 0,722 ml (13,0 mmol) de etan-1,2-diol y 5 mg (0,03 mmol) de ácido tolueno-4-sulfónico monohidrato. La mezcla de reacción se calentó en un rotavapor a 60ºC y 200 mbar durante 4 h. Tras la evaporación del solvente y la cromatografía flash se obtuvieron 2,32 g (95%) del compuesto del título como un líquido incoloro.
MS m/e (%): 246 (M^{+}, 13).
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b) Ácido 4-fluoro-2-formilfenilbórico
A una solución de 2,30 g (9,31 mmol) de 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-[1,3]dioxolano en 15 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota a -70ºC 6,11 ml (9,77 mmol) de una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexano. La mezcla de reacción se agitó a -74ºC durante 1 h. Tras la adición gota a gota de 2,65 ml (11,2 mmol) de borato de triisopropilo a -70ºC la mezcla de reacción se dejó calentar a 15ºC durante un periodo de 2 h. Se añadió agua (7 ml), y la mezcla se acidificó a pH 1 por adición de una solución al 37% de ácido clorhídrico. Tras calentar a 60ºC durante 1 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con tres porciones de 50 ml de dietil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash proporcionó 1,2 g (77%) del compuesto del título como un líquido amarillento.
MS m/e (%): 167 (M^{+}, 1).
c) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 80% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluoro-2-formilfenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 628 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 24 mg (0,637 mmol) de borohidruro de sodio en 1 ml de metanol se le añadieron 100 mg (0,159 mmol) de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 h la mezcla de reacción se concentró al vacío y se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de carbonato sódico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 78 mg (78%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 630 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 224
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 68% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-formilfenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 610 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 225
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-hidroximetil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 52% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 612 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 226
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2,5-diclorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 650 (M+H^{+}, 49).
\newpage
Ejemplo 227
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 67% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 5-fluoro-2-metilfenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 228
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 100% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 3-fluoro-2-metilfenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 20% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2,3-diclorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 650 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 80% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de la (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando el ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-bórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 601 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2,6-dimetoxi-[3,4'] bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 67% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2,6-dimetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 643 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 232
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como sólido marrón claro con un rendimiento del 49% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido (2-cloro-3-piridil)bórico en lugar de ácido 4-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 617 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 233
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 0,12 g (0,48 mmol) de trifluoro-metanosulfonato de 2-metil-piridin-3-ilo, 0,13 g (0,52 mmol) de bis(pinacolato)diboro, 0,14 g (1,4 mmol) de acetato potásico y 0,02 g (0,02 mmol) de un aducto dicloro[1,1'-bis(difenilofosfino)ferroceno]paladio(II) diclorometano en 2,5 ml de N,N-dimetilformamida se calentó a 80ºC toda la noche bajo argón. Tras enfriar a temperatura ambiente se añadió 0,10 g (0,16 mmol) de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 1,3 ml de una solución acuosa desoxigenada 2 M de carbonato sódico. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 6 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 37 mg (39%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 597 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 234
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,500 g (2,09 mmol) de 3-cloro-2-yodo-piridina en 6 ml de tetrahidrofurano 1,04 ml (2,09 mmol) de una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano se le añadió gota a gota a una temperatura de -40ºC bajo una atmósfera de argón. Tras 30 min. 2,3 ml (4,2 mmol) de una solución anhidra 1,8 M de cloruro de zinc en tetrahidrofurano se añadió lentamente. El baño de enfriamento se quitó tras completar la adición, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. Una porción de 1,6 ml de esta solución se añadió a una solución de 0,15 g (0,24 mmol) de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 14 mg (0,012 mmol) de tetraquis(trifenilofosfina)paladio(0) en 1 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a 100ºC bajo radiación por microondas durante 30 min. Tras enfriar a temperatura ambiente te añadió una solución 0,5 M de hidróxido sódico, y la mezcla se extrajo con tres porciones de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 58 mg (40%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 617 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 235
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (2S,4S)-[6-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo usando la (2S,4S)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina en lugar de la (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 450 (M+H^{+}, 100).
b) (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 87% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (2S,4S)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo en lugar de (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo.
MS m/e (%): 632 (M+H^{+}, 100).
c) (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color marrón con un rendimiento del 58% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico y (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 634 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 236
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color amarillo claro con un rendimiento del 56% tras realizar la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2,4-dicloro-fenil-bórico en lugar de 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 650 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 237
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color amarillo claro con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2,4-difluorofenilbórico en lugar de 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 618 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 238
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color marrón con un rendimiento del 84% tras realizar la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluoro-2-metil-fenilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 239
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 71% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluoro-2-formilfenilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 628 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 240
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 47% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 630 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 241
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 90% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-tolilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 242
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 47% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando el ácido 2-fluorofenilbórico en lugar del ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 243
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 79% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-trifluorometilfenilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 650 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 244
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-metoxifenilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 612 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 245
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-ciano-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 10% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida usando 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo en lugar de ácido 2-cloro-4-fluoro-fenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 607 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 246
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 68% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-bromofenilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 660 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 247
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenilo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 80% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de la (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido fenilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 582 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 248
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 92% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluoro-3-metilfenil-bórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 249
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 87% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 3-fluoro-2-metilfenilbórico en lugar de 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 250
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 5-fluoro-2-metilfenil-bórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 251
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color amarillo claro con un rendimiento del 87% tras realizar la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 3-fluorofenilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 252
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 64% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 3,4-diclorofenilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 650 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 253
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color amarillo claro con un rendimiento del 77% tras realizar la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2,3-diclorofenilbórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 650 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 254
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido (2-cloro-3-piridil)bórico en lugar de ácido 2-cloro-4-fluorofenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 617 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 255
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida usando (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 597 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 256
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 24% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida usando (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 617 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 257
(2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (2R,4R)-[6-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 28% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo usando (2R,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxi-pirrolidina en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxi-pirrolidina.
MS m/e (%): 450 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 82% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (2R,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo en lugar de (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo.
MS m/e (%): 632 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
c) (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-tolilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico y (2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 258
(2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como espuma amarilla clara con un rendimiento del 85% tras la cromatografía flash de acuerdo con procesos descritos antes para la preparación de (2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluoro-2-metilfenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en paso c).
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 259
(2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (2R,4S)-[6-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón clara con un rendimiento del 14% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo usando (2R,4S)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 450 (M+H^{+}, 100).
b) (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 71% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (2R,4S)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo en lugar de (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo.
MS m/e (%): 632 (M+H^{+}, 100).
c) (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluoro-2-metilfenilbórico en lugar de ácido 4-tolilbórico y (2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 260
(2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 94% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-tolilbórico en lugar de ácido 4-fluoro-2-metilfenilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 261
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (2R,3S)-[6-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 29% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo usando (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxi-pirrolidina en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxi-pirrolidina.
MS m/e (%): 450 (M+H^{+}, 100).
b) (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color amarillo claro con un rendimiento del 53% tras realizar la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (2R,3S)-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo en lugar de (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo.
MS m/e (%): 632 (M+H^{+}, 100).
c) (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 85% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-tolil-bórico en lugar de ácido 4-tolilbórico y (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 262
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como espuma amarilla con un rendimiento del 58% tras la cromatografía flash de acuerdo con procesos descritos antes para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-(trifluorometil)-fenilbórico en lugar de 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 650 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 263
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 89% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-metoxi-fenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 612 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 264
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 70% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-fluoro-fenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 265
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenilo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma marrón con un rendimiento del 79% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido fenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 582 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 266
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 77% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 267 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 53% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 4-tolilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 268
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 45% tras cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 3,4-diclorofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 650 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 269
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 79% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 3-cloro-fenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 270
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 50% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2,5 diclorofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 650 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 271
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 54% tras cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2,3-dicloro-fenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 650 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 272
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 77% tras cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-cloro-4-fluorobencenobórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 634 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 273
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluoro-2-formilfenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 628 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 274
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 630 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 275
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como espuma blanquecina con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando el ácido 3-fluoro-2-metilfenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en paso c).
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 276
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como espuma amarilla con un rendimiento del 83% tras cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 5-fluoro-2-metil-fenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 277
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-difluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como espuma amarilla con un rendimiento del 52% tras cromatografía flash de acuerdo con los procesos descritos antes para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2,5-di-fluoro-fenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 618 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 278
(2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 46% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida usando (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 597 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 279
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (S)-[6-(2-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla clara con un rendimiento del 15% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo usando L-prolinol en lugar de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 434 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 74% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (S)-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo en lugar de (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-metil-carbamato de terc-butilo.
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 43% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-tolil-bórico en lugar de ácido 4-tolilbórico y (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 580 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 280
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 28% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-metoxifenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 281
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 23% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-bromofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 644 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 282
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 68% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2-fluorofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 634 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 283
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 29% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2,4-diclorofenil-bórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 634 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 284
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma amarilla con un rendimiento del 32% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2,5-diclorofenil-bórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 634 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 285
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 18% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 2,3-diclorofenil-bórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 634 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 286
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma naranja con un rendimiento del 34% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 3,4-diclorofenil-bórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 634 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 287
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillo con un rendimiento del 50% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 4-clorofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 288
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 45% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido 4-fluorofenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 644 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 289
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenilo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando ácido fenilbórico en lugar de ácido 2-tolilbórico en el paso c).
MS m/e (%): 566 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 290
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida a) (6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-metil-amina
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida usando (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-metil-amina en lugar de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\vskip1.000000\baselineskip
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 2,77 g (11,9 mmol) de (6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-metil-amina en 120 ml de tetrahidrofurano se añadió gota a gota 7,8 ml (12 mmol) de una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexanos a -78ºC. Tras 30 min. se añadieron 4,2 g (13 mmol) de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 5 min. y se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 1 h. La dilución con una solución acuosa 2 M de carbonato sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa 2 M de carbonato sódico y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 4,8 g (78%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 516 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 65% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 581 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 291
N-{6'-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 43% tras realizar la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando dietanolamina en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 585 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 292
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida a) (6'-Cloro-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-metil-amina
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento equiparable tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida usando (6-cloro-4-yodo-piridin-3-il)-metil-carbamato de terc-butilo en lugar de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-yodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 3-bromo-4-metilpiridina en lugar de 3-cloro-2-yodo-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 65% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida usando (6'-cloro-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-metil-amina en lugar de (6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-metil-amina.
MS m/e (%): 585 (M+H^{+}, 100).
\newpage
c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 39% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 581 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 293
N-{6'-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 34% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando dietanolamina en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 585 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 294
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{6'-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 66% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(metilamino)etanol en lugar de etanolamina y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 555 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 295
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (2S,4R)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo
A una solución de 1,5 g (2,4 mmol) de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 0,4 ml (5 mmol) de piridina en 24 ml de diclorometano se le añadieron gota a gota a temperatura ambiente 0,22 ml (2,4 mmol) de anhidrido acético. Tras agitar a temperatura ambiente durante 20 h la mezcla de reacción se diluyó con una solución 0,1 M acuosa de ácido clorhídrico y se extrajo con 3 porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 1,1 g (71%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 638 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetilo
A una solución de 0,08 ml (0,9 mmol) de cloruro de oxalilo en 2 ml de diclorometano se le añadieron gota a gota a -78ºC 0,13 ml (1,9 mmol) de dimetil sulfóxido y tras un periodo de 3 min. una solución de 0,50 g (0,78 mmol) de (2S,4R)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo en 2 ml de diclorometano. Tras agitar a -78ºC durante 30 min. se añadió 0,7 ml (4 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con terc-butil metil éter y se lavó con una solución acuosa de cloruro amónico. La fase acuosa se extrajo con dos porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,47 g (94%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 636 (M+H^{+}, 100).
\global\parskip0.900000\baselineskip
c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una solución de 60 mg (0,094 mmol) de (S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetilo y una cantidad catalítica de metilato de sodio en 2 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y salmuera y se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 13 mg (23%) del compuesto del título como un sólido marrón claro.
MS m/e (%): 594 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 296
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (2S,4R)-acetato de 1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 52% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo usando (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 656 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-Acetato de 1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-il]-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 77% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetilo usando (2S,4R)-acetato de 1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo en lugar de (2S,4R)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo.
MS m/e (%): 654 (M+H^{+}, 100).
c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo con un rendimiento del 37% tras la cromatografía flash de acuerdo con el proceso descrito antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (S)-acetato de 1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-il]-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetilo en lugar de (S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metilpropionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetilo.
MS m/e (%): 612 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 297
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (2S,4S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-fluoro-pirrolidin-2-ilmetilo
A una solución de 0,14 g (0,21 mmol) de (2S,4R)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo en 2 ml diclorometano se le añadieron gota a gota a 0ºC 0,03 ml (0,2 mmol) de trifluoruro de (dietilamino)azufre. Tras 1 h la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico y se extrajo con cuatro porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 47 mg (35%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 640 (M+H^{+}, 100).
b) (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 91% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (2S,4S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-fluoro-pirrolidin-2-ilmetilo en lugar de (S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetilo.
MS m/e (%): 598 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 298
(2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (2S,4R)-acetato de 1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo en lugar de (2S,4R)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo en el paso a).
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 299
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4,4-difluoro-pirrolidin-2-ilmetilo
A una solución de 0,20 g (0,31 mmol) de (S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetilo en 3 ml de diclorometano se le añadieron a temperatura ambiente 0,19 ml (1,5 mmol) de trifluoruro de (dietilamino)azufre. Tras 36 h la mezcla de reacción se repartió entre agua y terc-butil metil éter. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 93 mg (45%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 658 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 83% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4,4-difluoro-pirrolidin-2-ilmetilo en lugar de (S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetilo.
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 300
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (S)-acetato de 1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-il]-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetilo en lugar de (S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetilo en el paso a).
MS m/e (%): 634 (M+H^{+}, 100).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 301
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (2S,4S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4R)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo usando (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 638 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (2S,4R)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-fluoro-pirrolidin-2-ilmetilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 69% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2S,4S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-fluoro-pirrolidin-2-ilmetilo usando (2S,4S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo en lugar de (2S,4R)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilo.
MS m/e (%): 640 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
c) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (2S,4R)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-fluoro-pirrolidin-2-ilmetilo en lugar de (S)-acetato de 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetilo.
MS m/e (%): 598 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 302
(S)-N-[6-[2-(Acetilamino-metil)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida a) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,20 g (0,33 mmol) de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 54 mg (0,37 mmol) de ftalimida en 3 ml de tetrahidrofurano se le añadieron 71 mg (0,37 mmol) de azodicarboxilato de dietilo (90%) y 97 mg (0,37 mmol) de trifenilfosfina a 0ºC. Tras agitar durante 90 min. la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con una solución acuosa 0,1 M de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 70 mg (29%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 727 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (S)-N-[6-[2-(Acetilamino-metil)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Una solución de 65 mg (0,089 mmol) de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 7,0 mg (0,14 mmol) de hidrato de hidrazina en 1 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para proporcionar 55 mg de (S)-N-[6-(2-aminometil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida bruto. Este material se disolvió en 2 ml de diclorometano, seguido por la adición de 0,013 ml (0,092 mmol) de trietilamina y 0,009 ml (0,09 mmol) de anhídrido acético a 0ºC. El baño frío se quitó 5 min. tras completar la adición, y la agitación continuó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash proporcionó 44 mg (77%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 639 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 303
(S)-Dimetil-carbamato de 1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-il]-pirrolidin-2-ilmetilo
A una solución de 44 mg (0,33 mmol) de 1,1,3,3-tetrametil-2-tiourea en 1,5 ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron 0,027 ml de yodometano a temperatura ambiente. Tras agitar durante 50 min. se añadieron 0,20 g (0,33 mmol) de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y una suspensión de 45 mg (0,90 mmol) de hidruro sódico (ca. 50% dispersión en aceite mineral) en 0,5 ml de n-hexano. Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 h la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 90 mg (40%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 669 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 304
(3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bi-piridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida a) (5R,3S)-1-Bencil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol
A una solución de 1,8 g (5,6 mmol) de (3R,5R)-1-bencil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol en 50 ml THF se le añadieron de forma consecutiva 0,75 g (6,2 mmol) de ácido benzoico, 1,1 g (6,2 mmol) de azodicarboxilato de dietilo y 1,6 g (6,2 mmol) de trifenilfosfina a 0ºC. Tras 6 h la mezcla de reacción se diluyó con terc-butil metil éter se lavó con una solución acuosa 2N de carbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con 3 porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa 2N de carbonato sódico y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La cromatografía flash proporcionó 0,80 g de (3S,5R)-benzoato de 1-bencil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ilo como un aceite marrón claro. El éster se disolvió en una mezcla de 50 ml de dioxano y 18 ml de una solución acuosa 1N de hidróxido sódico. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 5 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se extrajo con terc-butil metil éter. El extracto orgánico se lavó con una solución acuosa 2N de carbonato sódico. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con dos porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La cromatografía flash proporcionó 0,10 g (17%) del compuesto del título como un aceite marrón
claro.
MS m/e (%): 322 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo claro con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (5R,3S)-1-bencil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a).
MS m/e (%): 614,7 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 305
(3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida a) (3R,5R)-3,5-Bis-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidina
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-morfolino (Ejemplo 174 b)) usando (3R,5R)-1-bencil-piperidina-3,5-diol en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a).
MS m/e (%): 346 (M+H^{+}, 100).
b) (3R,5R)-3,5-Bis-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidina-1-carboxilato de bencilo
A una solución de 0,50 g (1,4 mmol) de (3R,5R)-3,5-bis-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidina y 0,15 g (1,5 mmol) de trietilamina en 30 ml de THF se añadió gota a gota una solución de 0,26 g (1,5 mmol) de cloroformiato de bencilo en 2 ml de THF a 0ºC. Tras completar la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min. La extinción de la reacción con una solución saturada acuosa de hidrogencarbonato sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La cromatografía flash proporcionó 0,62 g (90%) del compuesto del título como un aceite incoloro.
MS m/e (%): 480 (M+H^{+}, 100).
c) (3R,5R)-3-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo
A una solución de 8,7 g (18 mmol) de (3R,5R)-3,5-bis-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidina-1-carboxilato de bencilo en 200 ml THF se le añadieron 18 ml (18 mmol) de una solución 1M de amoniofluoruro de tetrabutilo en THF a 0ºC. Tras completar la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente toda la noche. La adición de agua fue seguida por la extracción con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico. La cromatografía flash proporcionó 1,1 g (16%) del compuesto del título como un aceite amarillo pálido.
MS m/e (%): 366 (M+H^{+}, 98)
d) (3S,5R)-3-Benzoiloxi-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidina-1-carboxilato de bencilo
A una solución de 2,8 g (7,8 mmol) de (3R,5R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo en 70 ml de THF seco se añadieron de forma consecutiva 1,0 g (8,5 mmol) de ácido benzoico, 1,7 g (8,5 mmol) de dietil azodicarboxilato y 2,2 g (8,5 mmol) de trifenilfosfina a 0ºC. Tras 6 h la mezcla de reacción se diluyó con terc-butil metil éter se lavó con una solución acuosa 2N de carbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con 3 porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa 2N de carbonato sódico y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La cromatografía flash proporcionó 2,8 g (78%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
MS m/e (%): 470 (M+H^{+}, 100).
e) (3S,5R)-3-Benzoiloxi-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo
A una solución de 2,3 g (5,0 mmol) de (3S,5R)-3-benzoiloxi-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidina-1-carboxilato de bencilo en 20 ml de THF seco se le añadieron 5,5 ml (5,5 mmol) de una solución 1M de fluoruro de tetrabutil amonio en THF a 0ºC. Tras completar la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min. La adición de agua fue seguida por la extracción con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico. La destilación de Kugelrohr proporcionó 1,7 g (95%) del compuesto del título como un aceite amarillo claro.
MS m/e (%): 356 (M+H^{+}, 100).
f) (3S,5S)-3,5-Dihidroxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se obtuvo como un aceite marrón claro con un rendimiento del 4% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (5R,3S)-1-bencil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol (Ejemplo 304 a)) usando (3S,5R)-3-benzoiloxi-5-hidroxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo en lugar de (3R,5R)-1-bencil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol.
MS m/e (%): 252 (M+H^{+}, 63)
g) (3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipi- ridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (3S,5S)-3,5-dihidroxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c).
MS m/e (%): 616 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 306
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-formil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite viscoso incoloro con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-oxo-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 75 a)) usando (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%):578 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 307
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metanosulfonilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (S)-2-Metanosulfonilmetil-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
A una suspensión de 1,81 g (25,8 mmol) de metanotiolato de sodio en 25 ml de metanol se añadió una solución de 1,35 g (4,31 mmol) de 2-metanosulfoniloximetil-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo en 25 ml de metanol. La conversión se monitorizó mediante cromatografía en capa fina. Tras completar el consumo del material de partida la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con dos porciones de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico. La cromatografía flash proporcionó 0,89 g (3,4 mmol, 78%) de (S)-2-metilsulfanilmetil-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo como un aceite amarillo claro.
Este material se disolvió en 25 ml de metanol y se trató con 3,1 g (5,1 mmol) de Oxona a temperatura ambiente. La conversión se monitorizó mediante cromatografía en capa fina. Tras completar el consumo del material de partida la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar 0,86 g (86%) del compuesto del título bruto como un aceite incoloro.
MS m/e (%): 297 (M, 3).
b) (S)-2-Metanosulfonilmetil-pirrolidina
Una solución de 0,86 g (2,9 mmol) de (S)-2-metanosulfonilmetil-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo en 15 ml etanol se desoxigenó mediante tres ciclos de evacuación y enjuague con argón. Tras la adición de 0,15 g de paladio sobre carbón (10%) el recipiente de reacción se vació y rellenó con hidrógeno gas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno toda la noche. La filtración sobre decalite y la evaporación del solvente al vacío proporcionó 0,44 g (93%) del compuesto del título bruto como un aceite amarillo claro.
MS m/e (%): 164 (M+H^{+}, 100).
c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metanosulfonilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino tras la cromatografía preparativa en capa fina de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (S)-2-metanosulfonilmetil-pirrolidina en lugar de L-prolinol.
MS m/e (%): 660 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 308
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 0,50 g (0,94 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 0,32 g (2,8 mmol) de 4-(hidroximetil)piperidina, 0,12 g (2,8 mmol) de cloruro de litio y 0,39 g (2,8 mmol) de carbonato potásico en 5 ml de DMSO se calentó a 140ºC durante 24 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,42 g (74%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 612 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 309
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida a) Metanosulfonato de 5'-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetilo
A una solución de 0,42 g (0,69 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en 7 ml de diclorometano se le añadieron 83 mg (0,72 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y 73 mg (0,72 mmol) de trietilamina a 0ºC. Tras 30 min la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,29 g (63%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 690 (M+H^{+}, 100).
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Una solución de 0,29 g (0,42 mmol) de metanosulfonato de 5'-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetilo y 44 mg (0,63 mmol) de metanotiolato sódico en 8 ml de DMF se calentó a 80ºC durante 30 min. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,25 g (92%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 642 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 310
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfinilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,25 g (0,39 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en 10 ml de diclorometano se le añadieron 95 mg (70%, 0,39 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico a 0ºC. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Una solución acuosa de hidrogenosulfito sódico se añadió y la mezcla se agitó durante 10 min. La basificación con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,23 g (89%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 658 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 311
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfonilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,22 g (0,33 mmol) de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfinilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en 5 ml de diclorometano se le añadieron 142 mg (70%, 0,58 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico a 0ºC. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. Se añadió una solución acuosa de hidrogenosulfito sódico y la mezcla se agitó durante 10 min. La basificación con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,13 g (55%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 674 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 312
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como sólido blanco con un rendimiento del 70% tras la cromatografía flash de acuerdo con el proceso descrito antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida usando (RS)-3-(hidroximetil)pirrolidina en lugar de 4-(hidroximetil) piperidina.
MS m/e (%):598 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 313
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 66% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en el paso a).
MS m/e (%): 628 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 314
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(RS)-3-((RS)-metanosulfinilmetil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 86% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfinilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida usando (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 644 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 315
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 31% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfonilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(RS)-3-((RS)-metanosulfinilmetil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida en lugar de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfinilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 660 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 316
(R)-N-[6-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 939 mg (1,76 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 1,22 g (8,81 mmol) de carbonato potásico y 770 mg (3,52 mmol) de hidrocloruro de (R)-3-(trifluoroacetamido)pirrolidina en 20 ml de dimetil sulfóxido se agitó a 130ºC durante 52 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de terc-butil metil éter y se lavó con 20 ml de agua y 10 ml de una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y disolvieron en 25 ml de una solución 2 N de amoníaco en etanol. la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía flash para proporcionar 670 mg (65%) del compuesto del título como una espuma marrón clara.
MS m/e (%): 583 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 317
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 620 mg (1,06 mmol) de (R)-N-[6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en 6 ml de diclorometano se le añadieron 7 mg (0,05 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 275 mg (2,13 mmol) de N,N-diisopropiletilamina y 158 mg (1,38 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a temperatura ambiente. Tras agitar durante 18 h la mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de diclorometano y se lavó con 20 ml de una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron y purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 618 mg (88%) del compuesto del título como una espuma blanquecina.
MS m/e (%): 659 (M+H^{+}, 66)
Ejemplo 318
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metanosulfonil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
A una solución de 150 mg (0,227 mmol) de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en 1 ml de dimetilformamida se le añadieron 15 mg (0,34 mmol) de hidruro sódico (55% dispersión en aceite mineral) a temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente se añadieron durante 30 min 39 mg (27 mmol) de yodometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, seguido por la dilución con 10 ml acetato de etilo y el lavado con 10 ml de solución saturada de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 120 mg (78%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 675 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 319
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[3-(etil-metano-sulfonil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metanosulfonil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando yodoetano en lugar de yodometano.
MS m/e (%): 689 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 320
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfonilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca en con un rendimiento del 93% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando N-[4-amino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 114 c)) en lugar de (R)-N-[6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 673 ([M-H^{+}]^{-}, 90).
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Ejemplo 321
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(metanosulfonil-metil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 98% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metanosulfonil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfonilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 689 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 322
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 95% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metanosulfonil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfonilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y yodoetano en lugar de yodometano.
MS m/e (%): 703 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 323
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 150 mg (0,28 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 0,16 g (0,84 mmol) de hidrocloruro de 4-(trifluorometil)piperidina en 2 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno se calentó a 140ºC durante 20 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 62 mg (34%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 650 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 324
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 38% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 309) usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 162) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en el paso a).
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}, 100).
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,25 g (0,42 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en 10 ml de diclorometano se le añadieron 206 mg (70%, 0,84 mmol) del ácido 3-cloroperbenzoico a 0ºC. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Una solución acuosa de hidrogenosulfito sódico se añadió y la mezcla se agitó durante 10 min. La basificación con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,16 g (60%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 632 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 325
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipi- ridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida a) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipi- ridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida usando (RS)-3-hidroxipiperidina en lugar de 4-(hidroximetil)-piperidina.
MS m/e (%): 598 (M+H^{+}, 100).
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b) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 5% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 324) usando (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso a).
MS m/e (%): 660 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 326
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipi- ridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 35% tras la cromatografía flash en columna de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 114 a)) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso a).
MS m/e (%): 660 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 327
(1S,3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 57% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida usando nortropina en lugar de 4-(hidroximetil)piperidina.
MS m/e (%):624 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 328
(1R,3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 37% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del (5R,3S)-1-bencil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol (Ejemplo 304 a)) usando (1S,3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (3R,5R)-1-bencil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol.
MS m/e (%):624 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 329
(rac)-(1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfinil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 45% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida usando (1R,3S,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en el paso a).
MS m/e (%): 654 (M+H^{+}, 100).
b) (rac)-(1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfinil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfinilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida usando (1R,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 670 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 330
(1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 60% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfonilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida usando (rac)-(1R,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfinil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfinilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 686 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 331
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-dimetilsulfamoil-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipi- ridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida a) Tioacetato de 5'-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilo
Una solución de 0,22 g (0,84 mmol) de trifenilfosfina y 0,15 g (0,84 mmol) de azodicarboxilato de dietilo en 3,33 ml de THF se agitó durante 15 min a 0ºC. Esta solución se añadió a una solución de 0,25 g (0,42 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida y 64 mg (0,84 mmol) de ácido tioacético en 10 ml de THF a 0ºC. La conversión se monitorizó mediante cromatografía en capa fina. Tras completar el consumo del material de partida se añadió una solución acuosa 2N de carbonato sódico. La mezcla se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,16 g (59%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 656 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido 5'-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-sulfónico
A una suspensión de 0,16 g (0,24 mmol) de tioacetato de 5'-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilo en 1 ml de ácido acético se le añadieron 0,12 ml (1,2 mmol) de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno a temperatura ambiente. Tras calentar a 60ºC, se obtuvo una solución clara. La agitación continuó a esta temperatura durante 20 h. Tras enfriar a temperatura ambiente una solución acuosa de hidrogenosulfito sódico se añadió y la mezcla se agitó durante 10 min. La acidificación con una solución acuosa 1 N de hidrochloruro a pH 1 fue seguida por la extracción con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna dió 0,13 g (83%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 660 ([M-H^{+}]^{-}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
c) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-dimetilsulfamoil-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,13 g (0,19 mmol) de ácido 5'-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-sulfónico en 2 ml de diclorometano se le añadieron 0,33 ml (0,39 mmol) de cloruro de oxalilo y una gota de DMF a 0ºC. Tras 30 min la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción amarilla se le añadieron 1,8 ml (20 mmol) de una solución acuosa de dimetilamina (60%). Tras 1 h la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 92 mg (69%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 689 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 332
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metilsulfanil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 59% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 51) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en el paso a).
MS m/e (%): 630 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 333
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metanosulfinil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfinilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metilsulfanil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 646 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 334
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 86% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfonilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida usando (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metanosulfinil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfinilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 662 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 335
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-4-tia-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,20 g (0,34 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida en 5 ml diclorometano se le añadieron 0,03 g (0,4 mmol) de 2-mercaptoetanol y 0,11 g (0,34 mmol) de trifluoruro de boro eterato a 0ºC. Tras 1 h la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La dilución con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico fue seguida por la extracción con 3 porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,22 g (98%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 656 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 336
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-dioxo-1-oxa-4\lambda^{6}-tia-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 55% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-4-tia-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 688 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 337
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-5-tia-9-aza-spiro[5,5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-4-tia-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 3-mercapto-1-propanol en lugar de 2-mercaptoetanol.
MS m/e (%): 670 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 338
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(5,5-dioxo-1-oxa-5\lambda^{6}-tia-9-aza-spiro[5,5]undec-9-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 70% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-5-tia-9-aza-spiro[5,5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 702 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 339
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-1\lambda^{6},4\lambda^{6}-ditia-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,4-ditia-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 41% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-4-tia-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 1,2-etanditiol en lugar de 2-mercaptoetanol.
MS m/e (%): 672 (M+H^{+}, 100).
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-1\lambda^{6},4\lambda^{6}-ditia-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 33% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,4-ditia-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 4 en lugar de 2 equivalentes de ácido 3-cloroperbenzoico.
MS m/e (%): 736 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 340
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-1\lambda^{6},5\lambda^{6}-ditia-9-aza-spiro[5,5] undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,5-ditia-9-aza-spiro[5,5]undec-9-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 41% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-4-tia-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 1,3-propano-ditiol en lugar de 2-mercaptoetanol.
MS m/e (%): 686 (M+H^{+}, 100).
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-1\lambda^{6},5\lambda^{6}-ditia-9-aza-spiro[5,5] undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 4% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,5-ditia-9-aza-spiro[5,5]un-dec-9-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 4 en lugar de 2 equivalentes de ácido 3-cloroperbenzoico.
MS m/e (%): 750 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 341
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 12% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida usando la sal del ácido 1-oxa-8-azaspiro[4,5]decano trifluoroacético en lugar de hidrocloruro de 4-(trifluorometil) piperidina.
MS m/e (%): 638 (M+H^{+}, 100).
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Ejemplo 342
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-oxazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 0,10 g (0,17 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 142), 12 mg (0,39 mmol) paraformaldehído y 61 mg (0,51 mmol) de sulfato magnésico en 2 ml de 1,2-diclorometano se calentó a 85ºC hasta completar el consumo del material de partida. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con 3 porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 60 mg (59%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 343
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 67% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 115) usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y morfolino en lugar de 2-(metilamino)etanol.
MS m/e (%): 584 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 344
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(1S,5R)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 0,15 g (0,28 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 0,13 g (0,84 mmol) de hidrocloruro de 8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]octano y 0,20 g (1,4 mmol) de carbonato potásico en 1 ml de dimetil sulfóxido se calentó a 150ºC bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 30 min. Otra porción de 0,06 g (0,4 mmol) de hidrocloruro de 8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1] octano se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 150ºC bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 30 minutos más. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cuatro porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 32 mg (18%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 610 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 345
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metilsulfanil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma naranja clara con un rendimiento del 19% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 155) usando 2-(metiltio)etilamina en lugar de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 588 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 346
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metanosulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 54% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-metanosulfonilmetil-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 307 a)) usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metilsulfanil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (S)-2-metilsulfanilmetil-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo.
MS m/e (%): 620 (M+H^{+}, 100).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 347
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-tiazolidin-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 0,25 g (0,47 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 0,59 g (6,6 mmol) de tiazolidina se calentó tres veces a 180ºC durante 30 minutos y una vez a 250ºC durante 15 minutos bajo irradiación de microondas en un tubo sellado. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 0,2 M de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna y el secado en alto vacío (70-90ºC/1-2 mbar) durante tres horas proporcionó 33 mg (12%) del compuesto del título como un aceite amarillo.
MS m/e (%): 586 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 348
(1RS,4RS)- o (1RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 349)
y
Ejemplo 349
(1RS,4SR)- o (1RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 348) a) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-hidroximetil-etilamino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 42% tras la cromatografía flash de acuerdo con el proceso descrito antes para (S)-4-bencil-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-morfolino (Ejemplo 174 a)) usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil-amino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 142) en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol.
MS m/e (%): 702 (M+H^{+}, 100).
b) (RS)-tioacetato de 2-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-ilamino]-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propilo
A una solución de 0,19 mg (0,71 mmol) de trifenilfosfina en 10 ml de THF seco se le añadieron 0,12 g (0,71 mmol) de dietil azodicarboxilato a 0ºC bajo argón. Tras 30 min una solución de 0,50 g (0,71 mmol) de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-hidroximetil-etilamino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en 5 ml de THF seco y 0,06 g (0,9 mmol) de ácido tioacético fueron añadidos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente toda la noche. La dilución con una solución saturada acuosa de hidrogenocarbonato sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,28 g (52%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 760 (M+H^{+}, 100).
c) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-1-mercaptometil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 0,28 mg (0,37 mmol) de (RS)-tioacetato de 2-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-ilamino]-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propilo en 10 ml de etanol y 4 ml de una solución 2 N de amoníaco en etanol se calentó a reflujo durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar 0,22 g del compuesto del título bruto como un residuo amorfo marrón claro, que se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
d) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-mercaptometil-etilamino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título bruto se obtuvo como un residuo amorfo marrón claro con un rendimiento cuantitativo tras la extracción de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-4-bencil-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolino (Ejemplo 174 a)) usando (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-1-mercaptometil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (R)-(4-bencil-morfolin-3-il)-metanol.
e) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazolidin-3-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 39% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-oxazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 342) usando (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-mercaptometil-etilamino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 730 (M+H^{+}, 100).
f) (1RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda4-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
y
(1RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda4-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 50 mg (0,069 mmol) de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazolidin-3-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en 2 ml de diclorometano se le añadieron 17 mg (70%, 0,069 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico a 0ºC. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h. Una solución saturada acuosa de carbonato sódico se añadió y la mezcla se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo, 80 mg de un aceite marrón, se disolvió en 2 ml de THF y se trató con 0,07 ml (0,07 mmol) de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF a temperatura ambiente. Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 2N de carbonato sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía preparativa en capa fina proporcionó 24 mg (55%) de un racemato diastereomérico de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida como un sólido blanco y 11 mg (25%) del segundo racemato diastereomérico de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida como un sólido blanco. La asignación de la configuración relativa de los dos racematos diastereoméricos no fue posible.
(1RS,4RS)- o (1RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida: MS m/e (%): 632 (M+H^{+}, 100).
(1RS,4SR)- o (1RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida: MS m/e (%): 632 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 350
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 83% a partir de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazolidin-3-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (1RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (1RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (paso f)) usando dos en lugar de un equivalente molar de ácido 3-cloroperbenzoico.
MS m/e (%): 648 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 351
(1S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(8,8-dioxo-8\lambda^{6}-tia-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (1S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-8-tia-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un aceite amarillento viscoso con un rendimiento del 22% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 155) usando hidrocloruro de (1S,5R)-8-tia-3-azabiciclo[3,2,1]octano en lugar de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina.
MS m/e (%): 626 (M+H^{+}, 100).
b) (1S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(8,8-dioxo-8\lambda^{6}-tia-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 42% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (S)-2-metanosulfonilmetil-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 307 a)) usando (1S,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-8-tia-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (S)-2-metilsulfanilmetil-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo.
MS m/e (%): 658 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 352
(+)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco mediante separación por HPLC preparativa de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 178) en una columna Chiralpak AD (heptano/etanol 85:15).
MS m/e (%): 644 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 353
(-)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo en un exceso enantiomérico del 81% como un sólido blanco mediante separación por HPLC preparativa de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 178) en una columna Chiralpak AD (heptano/etanol 85:15).
MS m/e (%): 644 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 354
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxo-1\lambda^{4}-[1,4]tiazepan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
y
Ejemplo 355
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,4]tiazepan-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[1,4]tiazepan-4-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 41% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 323) usando hidrocloruro de [1,4]tiazepano en lugar de hidrocloruro de 4-(trifluorometil)piperidina.
MS m/e (%): 614 (M+H^{+}, 100).
\newpage
b) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxo-1\lambda^{4}-[1,4]tiazepan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
y
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,4]tiazepan-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,11 g (0,18 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[1,4]tiazepan-4-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en 2 ml de diclorometano se le añadieron 63 mg (70%, 0,27 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó toda la noche. La dilución con una solución acuosa 2 M de carbonato sódico fue seguida por la extracción con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 71 mg (66%) de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxo-1\lambda^{4}-[1,4]tiazepan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida como un sólido blanco y 32 mg (29%) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,4]tiazepan-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida como un sólido blanco.
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxo-1\lambda^{4}-[1,4]tiazepan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida: MS m/e (%): 630 (M+H^{+}, 100).
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,4]tiazepan-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida: MS m/e (%): 646 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 356
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,3]tiazinan-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 2,0 g (3,8 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 5,6 g (75 mmol) de 3-amino-1-propanol se calentó a 180ºC bajo irradiación de microondas durante 40 min. La dilución con agua fue seguida por la extracción con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash proporcionó 1,9 g (87%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 572 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) Tioacetato de 3-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-ilamino]-propilo
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 69% tras la cromatografía flash de acuerdo con el proceso descrito antes para la preparación de (RS)-tioacetato de 2-[5-{[2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-ilamino]-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propilo (Ejemplo 349 b)) usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-hidroximetil-etilamino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 630 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
c) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-mercapto-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 1,3 g (2,0 mmol) tioacetato de 3-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-ilamino]-propilo en 20 ml de metanol se le añadieron 5 ml de una solución acuosa al 25% de hidróxido de amonio. La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se acidificó con una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título bruto con un rendimiento cuantitativo como un sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 588 (M+H^{+}, 100).
d) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[1,3]tiazinan-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 68% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-oxazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 342) usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-mercapto-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 600 (M+H^{+}, 100).
e) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,3]tiazinan-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 73% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 324 b)) usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[1,3]tiazinan-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 632 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 357
N-[6-(2-Amino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 1,0 g (1,9 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 5,0 ml (75 mmol) de etilendiamina se calentó a 130ºC durante 6 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de terc-butil metil éter y se lavó con 20 ml de una solución saturada acuosa de carbonato sódico, 20 ml de agua y 20 ml de una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 0,92 g (88%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 557 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 358
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metanosulfonilamino-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 89% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 317) usando N-[6-(2-amino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en lugar de (R)-N-[6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 633 ([M-H^{+}]^{-}, 74)
Ejemplo 359
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-imidazolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,20 g (0,36 mmol) de N-[6-(2-amino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en 2 ml de 1,2-dicloroetano se le añadieron 42 mg (0,48 mmol) de paraformaldehído y 0,13 g (1,1 mmol) de sulfato magnésico. Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 h se añadieron 0,14 g (1,1 mmol) de N,N-diisopropiletilamina, 2 mg (0,02 mmol) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina y 62 mg (0,54 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla de reacción se calentó a 80ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 4 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de terc-butil metil éter y se lavó con dos porciones de 20 ml de una solución saturada acuosa de carbonato sódico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 93 mg (40%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 647 (M+H^{+}, 100).
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 360
N-[6-(2-Acetilamino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 48% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 356 a)) usando N-acetiletilendiamina en lugar de 3-amino-1-propanol.
MS m/e (%): 599 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 361
N-[6-(3-Acetil-imidazolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 50 mg (0,090 mmol) de N-[6-(2-amino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en 2 ml de 1,2-dicloroetano se le añadieron 3 mg (0,1 mmol) de paraformaldehído y 32 mg (0,27 mmol) de sulfato magnésico. Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche se le añadieron otros 3 mg (0,1 mmol) de paraformaldehído y la mezcla de reacción se calentó a 85ºC. Tras 1 h la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con 14 mg (0,13 mmol) de trietilamina y 11 mg (0,13 mmol) de cloruro de acetilo. La conversión se monitorizó mediante cromatografía en capa fina. Tras completar el consumo del material de partida la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía flash para proporcionar 40 mg (73%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 611 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 362
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
El compuesto del título bruto se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 98% tras la extracción de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 115) usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y piperacina en lugar de 2-(metilamino)-etanol.
MS m/e (%): 565 (M+H^{+}, 100).
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,16 g (0,31 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida y 38 mg (0,38 mmol) de trietilamina en 4 ml de diclorometano se le añadieron 38 mg (0,33 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a 0ºC. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La conversión se monitorizó mediante cromatografía en capa fina. Tras completar el consumo del material de partida la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,15 g (75%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 643 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 363
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 73% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en el paso a).
MS m/e (%): 663 (M+H^{+}, 100).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 364
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 79% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(3-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4K) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en el paso a).
MS m/e (%): 677 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 365
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color blanco con un rendimiento del 77% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4E) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en el paso a).
MS m/e (%): 661 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 366
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido de color blanco con un rendimiento del 83% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4D) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en el paso a).
MS m/e (%): 661 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 367
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etansulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 78% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4D) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en el paso a) y cloruro de etanosulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo en el paso b).
MS m/e (%): 675 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 368
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-clorometanosulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4D) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en el paso a) y cloruro de clorometilsulfonilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo en el paso b).
MS m/e (%): 695 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 369
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4D) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida en el paso a) y cloruro de dimetilsulfamoilo en lugar de cloruro de metanosulfonilo en el paso b).
MS m/e (%): 695 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 370
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 0,20 g (0,38 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 0,11 g (1,1 mmol) de (R)-2-metilpiperacina y 0,10 g (0,72 mmol) de carbonato potásico en 0,3 ml de dimetil sulfóxido se calentó a 180ºC bajo irradiación de microondas en un tubo sellado durante 30 min. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 0,3 M de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,12 g (51%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 597 (M+H^{+}, 100).
b) (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 87% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b)) usando (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida. MS m/e (%): 675 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 371
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (R)-1-Bencil-3-metil-piperacina
Una mezcla de 1,0 g (10 mmol) de (R)-2-metilpiperacina, 1,3 g (10 mmol) cloruro de bencilo y 4,1 g (30 mmol) de carbonato potásico en 10 ml de etanol se calentaron a reflujo toda la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,93 g (49%) del compuesto del título como un sólido blanquecino.
MS m/e (%): 191 (M+H^{+}, 100).
b) (R)-N-[6-(4-Bencil-2-metil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 0,20 g (0,38 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 93 mg (0,49 mmol) de (R)-1-bencil-3-metil-piperacina, 0,01 g (0,03 mmol) de bromuro de cetiltrimetilamonio, 0,038 g (0,074 mmol) de bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0), 0,05 ml de NaOH 50% y 2 ml de tolueno se desgasificó mediante dos ciclos de congelación-descongelación. La mezcla de reacción se calentó bajo argón a 90ºC durante 48 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua y salmuera y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 95 mg (37%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro. MS m/e (%): 687 (M+H^{+}, 100).
c) (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una solución de 0,11 g (0,17 mmol) de (R)-N-[6-(4-bencil-2-metil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en 3 ml de ácido acético se desoxigenó mediante tres ciclos de evacuación y se enjuagó con argón. Tras la adición de 0,02 g de paladio sobre carbón (10%) el recipiente de reacción se vació y rellenó con hidrógeno gas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró sobre decalite seguido por el lavado con terc-butil metil éter. El filtrado se lavó con una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico. La fase acuosa se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar 98 mg (98%) del compuesto del título bruto como un sólido blanquecino, que se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
MS m/e (%): 597 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
d) (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 87% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b)) usando (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
MS m/e (%): 675 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 372
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4A) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso b).
MS m/e (%): 677 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 373
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4G) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso b).
MS m/e (%): 657 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 374
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 370) usando (S)-2-metilpiperacina en lugar de (R)-2-metilpiperacina en el paso a).
MS m/e (%): 675 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 375
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 370) usando (S)-2-metilpiperacina en lugar de (R)-2-metilpiperacina en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4A) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso b).
MS m/e (%): 677 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 376
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 370) usando (S)-2-metilpiperacina en lugar de (R)-2-metilpiperacina en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4G) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso b).
MS m/e (%): 657 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 377
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (S)-2-metilpiperacina en lugar de (R)-2-metilpiperacina en el paso a).
MS m/e (%): 675 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 378
(2RS,5SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
a) (2RS,5SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 0,20 g (0,38 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 87 mg (0,75 mmol) de (2RS,5SR)-dimetil-piperacina, 0,01 g (0,03 mmol) bromuro de cetiltrimetilamonio, 0,01 g (0,02 mmol) de bis(tri-t-butilfosfina)paladio(0), 0,075 ml de NaOH 50% y 3 ml de tolueno se desgasificó mediante dos ciclos de congelación-descongelación. La mezcla de reacción se calentó bajo argón a 90ºC durante 48 h. Tras enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con agua y salmuera y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 96 mg (42%) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 611 (M+H^{+}, 100).
b) (2RS,5SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 69% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b)) usando (2RS,5SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,5-dimetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida. MS m/e (%): 689 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 379
(2S,6R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,6-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 1% en conjunto tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando cis-2,6-dimetil-piperacina en lugar de (R)-2-metilpiperacina en el paso a).
MS m/e (%): 689 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 380
(3S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 56% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (2RS,5SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando cis-2,6-dimetil-piperacina en lugar de (2RS,5SR)-dimetil-piperacina en el paso a).
MS m/e (%): 689 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 381
(1S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-((1S,4S)-5-metanosulfonil-2,5-diaza-biciclo [2,2,1]hept-2-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (1S,4S)-N-[6-(5-Bencil-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 85% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida usando dihidrobromuro de (1S,4S)-(+)-2-bencil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano en lugar de hidrocloruro de 4-(trifluorometil)piperidina.
MS m/e (%): 685 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (1S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(5-metanosulfonil-2,5-diaza-biciclo [2,2,1]hept-2-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 80% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 371 pasos c) y d)) usando (1S,4S)-N-[6-(5-bencil-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en lugar de (R)-N-[6-(4-bencil-2-metil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en el paso c).
MS m/e (%): 673 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 382
(1R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(8-metanosulfonil-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (1S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(5-metanosulfonil-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando dihidrocloruro de (1R,5S)-8-bencil-3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octano en lugar de (1S,4S)-(+)-2-bencil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]heptano dihidrobromuro en el paso a).
MS m/e (%): 687 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 383
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (S)-N-[6-(2-Benciloximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento comparable de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 371 c)) usando (S)-1-bencil-3-(benciloximetil)piperacina (preparado como se describe en WO2001009111) en lugar de (R)-1-bencil-3-metil-piperacina en el paso b).
MS m/e (%): 703 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (S)-N-[6-(2-Benciloximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 89% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b)) usando (S)-N-[6-(2-benciloximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
MS m/e (%): 781 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento del 72% tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (1R,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 152 b)) usando (S)-N-[6-(2-benciloximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en lugar de (1R,2R)-N-[6-(2-benciloxi-ciclopentilamino)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 691 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 384
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-formil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una mezcla de 0,35 ml (3,7 mmol) de anhídrido acético y 0,17 ml (4,6 mmol) de ácido fórmico se calentaron a 50ºC durante 2 h. Tras enfriar a temperatura ambiente una porción de 0,08 ml de esta mezcla se añadió a 0,5 ml de THF. Una solución de 0,10 g (0,14 mmol) de (S)-N-[6-(2-benciloximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 383 a)) en 1 ml de THF se añadió gota a gota a 0ºC. La conversión se monitorizó mediante cromatografía en capa fina. Tras completar el consumo del material de partida la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar 0,11 g de (S)-N-[6-(2-benciloximetil-4-formil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida bruto como un sólido amarillo claro.
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 58% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (1R,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 152 b)) usando (S)-N-[6-(2-benciloximetil-4-formil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida bruto en lugar de (1R,2R)-N-[6-(2-benciloxi-ciclopentilamino)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 641 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 385
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-ciclopropano-carbonil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-metano-sulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando cloruro de ácido ciclopropanocarboxílico en lugar de cloruro de metanosulfonilo en el paso b).
MS m/e (%): 681 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 386
(S)-N-[6-(4-Acetil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-metano-sulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando anhídrido acético en lugar de cloruro de metanosulfonilo en el paso b).
MS m/e (%): 655 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 387
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (S)-N-[6-(2-Benciloximetil-4-etil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 5% en el paso c) de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 371 c)) usando (S)-1-bencil-3-(benciloximetil)piperacina (preparado como se describe en WO2001009111) en lugar de (R)-1-bencil-3-metil-piperacina en el paso b) y etanol en lugar de ácido acético como solvente en el paso c).
MS m/e (%): 731 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 58% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (1R,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 152 b)) usando (S)-N-[6-(2-benciloximetil-4-etil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en lugar de (1R,2R)-N-[6-(2-benciloxi-ciclopentilamino)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 641 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 388
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metilsulfamoil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) Ácido 2-[5-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(2-cloro-fenil)-piridin-2-ilamino]-etansulfónico
El compuesto del título se obtuvo como un sólido marrón claro con un rendimiento del 49% tras la cromatografía flash en columna de acuerdo con el proceso descrito antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 165) usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4A) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y taurina en lugar de L-prolinol.
MS m/e (%): 622 ([M-H^{+}]^{-}, 100).
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metilsulfamoil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 77% tras la cromatografía flash en columna de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-dimetilsulfamoil-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 331 paso c)) usando una solución acuosa 12 M de N-metilamina en lugar de dimetilamina.
MS m/e (%): 637 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 389
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2,4]tiadiazinan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 31% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-oxazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 342) usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metilsulfamoil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 649 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 390
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-oxo-2\lambda^{4}-[1,2,3]oxatiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
A una solución de 0,20 g (0,36 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en 5 ml de diclorometano se le añadieron consecutivamente 0,11 g (1,1 mmol) de trietilamina y 0,05 g (0,4 mmol) de cloruro de tionilo a temperatura ambiente. Tras 1 h la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 0,17 g (77%) del compuesto del título como un sólido blanco.
MS m/e (%): 606 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 391
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (S)-4-Bencil-2-benciloximetil-1-metanosulfonil-piperacina
El compuesto del título bruto se obtuvo como un aceite marrón claro con un rendimiento cuantitativo tras la extracción de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-meta-nosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b)) usando (S)-1-bencil-3-(benciloximetil)piperacina en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
MS m/e (%): 375 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (S)-2-Benciloximetil-1-metanosulfonil-piperacina
El compuesto del título bruto se obtuvo como un aceite marrón claro con un rendimiento del 60% tras la extracción de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 371 c)) usando (S)-4-bencil-2-benciloximetil-1-metanosulfonil-piperacina en lugar de (R)-N-[6-(4-bencil-2-metil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 285 (M+H^{+}, 100).
\newpage
c) (S)-N-[6-(3-Benciloximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 55% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de (R)-N-[6-(4-bencil-2-metil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 371 b)) usando (S)-2-benciloximetil-1-metanosulfonil-piperacina en lugar de (R)-1-bencil-3-metil-piperacina.
MS m/e (%): 781 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
d) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 96% tras la cromatografía flash de acuerdo con el proceso descrito antes para la preparación de (1R,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 152 b)) usando (S)-N-[6-(3-benciloximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida en lugar de (1R,2R)-N-[6-(2-benciloxi-ciclopentilamino)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
MS m/e (%): 691 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 392
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash en columna de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (R)- en lugar de (S)-1-bencil-3-(benciloximetil)piperacina en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4G) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso c).
MS m/e (%): 673 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 393
(R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash en columna de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando (R)- en lugar de (S)-1-bencil-3-(benciloximetil)piperacina en el paso a).
MS m/e (%): 691 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 394
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,3-dimetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una resina marrón clara amorfa con un rendimiento del 27% tras la cromatografía flash en columna de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-trifluorometil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 323) usando sal de ácido 2,2-dimetil-piperacina diacético en lugar de hidrocloruro de 4-(trifluorometil)piperidina.
MS m/e (%): 611 (M+H^{+}, 100).
\newpage
b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 69% tras la cromatografía flash en columna de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b)) usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(dimetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
MS m/e (%): 689 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 395
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-3,3-dimetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash en columna de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4G) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso a).
MS m/e (%): 671 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 396
(S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-6-((S)-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 370) usando (S)-2-metilpiperacina en lugar de (R)-2-metilpiperacina en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-6-cloro-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4L) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso b).
MS m/e (%): 787 (M+H^{+}, 100).
b) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Una solución de 73 mg (0,093 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-6-((S)-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en 5 ml de una solución 1 M de ácido clorhídrico en metanol, se agitó a temperatura ambiente. La conversión se monitorizó mediante cromatografía en capa fina. Tras completar el consumo del material de partida la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y se extrajo con tres porciones de terc-butil metil éter. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. La cromatografía flash en columna proporcionó 62 mg (cuantitativo) del compuesto del título como un sólido amarillo claro.
MS m/e (%): 673 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 397
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando sal de ácido 2,2-dimetil-piperacina diacético en lugar de (R)-2-metil-piperacina en el paso a).
MS m/e (%): 689 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 398
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento comparable tras la cromatografía flash de acuerdo con los procedimientos descritos antes para la preparación de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida usando sal de ácido 2,2-dimetil-piperacina diacético en lugar de (R)-2-metil-piperacina en el paso a) y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Intermediario 4G) en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en el paso b).
MS m/e (%): 671 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 399
(S)-2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metil-amina y cloruro de 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-propionilo como un sólido blanco.
MS m/e (%): 439 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (S)-2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 504 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 400
(2S,4R)-2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 520 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 401
2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina y cloruro de 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-propionilo como un sólido blanco.
MS m/e (%): 457 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) 2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1b) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida y etanolamina como una espuma blanquecina.
MS m/e (%): 482 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 402
(S)-2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 522 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 403
(2S,4R)-2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca.
MS m/e (%): 538 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 404
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida a) N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina y cloruro de 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-propionilo como un sólido amarillo.
MS m/e (%): 459 (M+H^{+}, 100).
b) (2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 540 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 405
2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dihidroxi-fenil)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 2,8 g (6,4 mmol) de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida en 70 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 19 ml (19 mmol) de BBr_{3} (1 M en CH_{2}Cl_{2}) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se calentó durante 15 h. Tras añadir 50 ml de agua, la mezcla se extrajo con tres porciones de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/metanol) para proporcionar 2,5 g (95%) del compuesto del título como una espuma blanca.
MS m/e (%): 409 (M+H^{+}, 87).
b) 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida
A una solución de 2,5 g (6,1 mmol) de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dihidroxi-fenil)-N-metil-isobutiramida en 60 ml de DMF se le añadieron 1,7 g (12 mmol) de K_{2}CO_{3} y 1,5 ml (12 mmol) de clordifluoroacetato de etilo y la suspensión resultante se calentó a 65ºC durante 15 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, se vertió en 250 ml de agua y se extrajo con tres porciones de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo) para dar 0,71 g (23%) del compuesto del título como un aceite viscoso incoloro.
MS m/e (%): 511 (M+H^{+}, 100).
c) 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de análogamente a la descrita en el ejemplo 1b) a partir de 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida y etanolamina como una espuma blanca.
MS m/e (%): 536 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 406
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 592 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 407
(S)-2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 576 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 408
2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 406 a), b) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida como un aceite incoloro.
MS m/e (%): 529 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1b) a partir de 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y etanolamina como una espuma blanca.
MS m/e (%): 554 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 409
(S)-2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma marrón clara.
MS m/e (%): 594 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 410
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 406 a), b) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida como un aceite incoloro.
MS m/e (%): 531 (M+H^{+}, 100).
b) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 612 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 411
(S)-2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y L-prolinol como una espuma blanca.
MS m/e (%): 596 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 412
2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1b) a partir de 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y etanolamina como una espuma blanca.
MS m/e (%): 556 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 413
(2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 610 (M+H^{+}, 100).
Ejemplo 414
(2S,4R)-N-[6-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida a) N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metil-amina y cloruro de 2-metil-2-(3-trifluoro-metoxi-fenil)-propionilo (Intermediario 5I) como un aceite amarillo claro.
MS m/e (%): 462 (M^{+}, 8).
b) (2S,4R)-N-[6-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca.
MS m/e (%): 544 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 415
(2S,4R)-N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida a) N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1a) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina y cloruro de 2-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-propionilo (Intermediario 5I) como un sólido blanco.
MS m/e (%): 481 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
b) (2S,4R)-N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida y (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina como una espuma blanca.
MS m/e (%): 562 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 416
2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y piperacina en lugar de L-prolinol como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 581 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 417
2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y piperacina en lugar de L-prolinol como una espuma blanquecina.
MS m/e (%): 579 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 418
2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma blanca con un rendimiento del 84% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b)) usando 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
MS m/e (%): 659 (M+H^{+}, 100).
\newpage
Ejemplo 419
2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color blanco con un rendimiento del 88% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b)) usando 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
MS m/e (%): 657 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 420
2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida y piperacina en lugar de L-prolinol como una espuma amarillenta.
MS m/e (%): 561 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 421
2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color blanco con un rendimiento del 61% tras la cromatografía flash de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente para la preparación de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Ejemplo 362 b)) usando 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida en lugar de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida.
MS m/e (%): 639 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A
Se elaboran los comprimidos de la siguiente composición de la forma habitual:
\vskip1.000000\baselineskip
501 
\newpage
Ejemplo B
Se elaboran las cápsulas de la siguiente composición:
502
La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz se mezclan primero en un mezclador y luego en una máquina moledora. La mezcla se devolvió al mezclador, se le añadió el talco y se mezcló a conciencia. La mezcla se dispuso mediante máquinas en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C
Se elaboran los supositorios de la siguiente composición:
503
La masa de supositorio se funde en un vaso o recipiente de acero, se mezcla a conciencia y se enfría a 45ºC. Inmediatamente después, se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se ha dispersado completamente. La mezcla se vierte en moldes de supositorio de un tamaño adecuado, se dejan enfriar, los supositorios se quitan de los moldes y se empaquetan individualmente en papel de cera o papel de plata.

Claims (55)

1. El uso de los compuestos de la fórmula general
121
en donde
R^{1}
es arilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo, -NR'S(O)_{2}-alquilo, o es heteroarilo, seleccionado de los grupos, consistentes en piridin-2- o 3-ilo, imidazolilo o oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3};
R^{4}, R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno,
\quad
-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-OH o
\quad
-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-alquilo, en donde R' y R'' en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro,
\quad
-C_{1,2}-alquilo,
\quad
-C(O)H,
\quad
-(CH_{2})_{o}cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo,
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}NR'R'',
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}NR'C(O)-alquilo,
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}NR'S(O)_{2}-alquilo,
\quad
-(CH_{2})_{o}S(O)-alquilo,
\quad
-(CH_{2})_{o}S-alquilo,
\quad
-(CH_{2})_{o}S(O)_{2}-alquilo;
\quad
-(CH_{2})_{o}S(O)_{2}-NR'R''
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo,
R''
es hidrógeno o alquilo; o
R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con
\quad
-(CH_{2})_{3-5}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO, -NR'R'', en donde R' y R'' son como se ha descrito anteriormente o pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo, o -C(O)NR'R'', o con
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}-NR'-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO, -NR'R'', en donde R' y R'' son como se ha descrito anteriormente o pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'', o con
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}-O-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO, -NR'R'', en donde R' y R'' son como se ha descrito anteriormente o pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'', o con
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}-S(O)_{0,1,2}-(CH_{2})_{1,2,3}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO, -NR'R'', en donde R' y R'' son como se ha descrito anteriormente o pueden formar junto con el átomo de N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'', o con
\quad
-CH_{2}CH=CH-CH_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO, -NR'R'', en donde R' y R'' son como se ha descrito anteriormente o pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R''; o con
\quad
-(CH_{2})_{2}-S(O)_{2}N(CH_{3})-CH_{2}, o con
\quad
-S(O)-O-(CH_{2})_{2,3}-
o -NR^{4}R^{5} es
122
o
es 0, 1, 2, ó 3
o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de esquizofrenia.
2. El uso de los compuestos de la fórmula general
123
en donde
R^{1}
es arilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo C_{1-7}, alcoxilo C_{1-7}, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo C_{1-7}, -S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, -C(O)-NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo C_{1-7}, -NR'S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, o es heteroarilo, seleccionados de los grupos, consistentes en piridin-2- ó 3-ilo, imidazolilo o oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo inferior, halógeno o alcoxilo inferior;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxilo C_{1-7}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3};
R^{4}, R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno,
\quad
-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-OH o
\quad
-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-alquilo C_{1-7}, en donde R' y R'' en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro,
\quad
-C_{1,2}-alquilo,
\quad
-C(O)H,
\quad
-(CH_{2})_{o}cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo,
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}NR'C(O)-alquilo C_{1-7},
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}NR'S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, o
\quad
-(CH_{2})_{o}S(O)_{2}-alquilo C_{1-7};
R'
es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo C_{1-7}, -C(O)-cicloalquilo o S(O)_{2}-alquilo C_{1-7};
R''
es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
o
R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con
\quad
-(CH_{2})_{3-5}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1-7}, halógeno, CF_{3}, -(CR'-R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo, o -C(O)NR'R'', o con
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}-NR'-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1-7}, halógeno, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)-NR'R'', o con
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}-O-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1-7}, halógeno, -(CR'-R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'', o con
\quad
-(CH_{2})_{1,2,3}-S(O)_{0,1,2}-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1-7}, halógeno, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'', o con
\quad
-CH_{2}CH=CH-CH_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo C_{1-7}, halógeno, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo inferior, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'';
o
es 0, 1, 2, ó 3
o sales de adición ácida farmacéuticamente activas de los mismos, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de esquizofrenia.
3. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los compuestos son antagonistas de los receptores duales NK1/NK3.
\newpage
4. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.
5. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los compuestos de fórmula I incluyen todas las formas estereoisoméricas, cada uno de los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos.
6. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1}, R^{4} y R^{5} poseen las definiciones como se han descrito en la reivindicación 1 y R^{2} y R^{3} son ambos CF_{3}.
7. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O) NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R''.
8. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3}-_{5}-, en donde el anillo está mono o di-sustituido por hidroxilo, -CH_{2}OH o -C(O)H.
9. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 8, en donde los compuestos son
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-,is-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-,is-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-,is-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3R)-2-(3,5-,is-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-,is-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-,bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
\newpage
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-hidroximetil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-formil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
\newpage
(S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida y
(2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida.
10. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}-, en donde el anillo está mono o disustituido por NH_{2}, NHS(O)_{2}CH_{3}, NCH_{3}S(O)_{2}CH_{3}, N(CH_{2}CH_{3})S(O)_{2}CH_{3}, NHC(O)CH_{3} y -CH_{2}OH.
11. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 10, cuyos compuestos son
(2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-N-[6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metanosulfonil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[3-(etil-metanosulfonil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfonilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(metanosulfonil-metil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(etil-metanosulfonil-amino)-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
12. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{4}-, en donde el anillo está disustituido por =O y -CH_{2}OH.
13. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 12, cuyos compuestos son
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
14. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{4}-, en donde el anillo está di- o tri-sustituido por halógeno y -CH_{2}OH.
15. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 14, cuyos compuestos son
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
16. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}-, en donde el anillo está sustituido por CH_{2}S(O)_{2}CH_{3}, CH_{2}SCH_{3} o CH_{2}S(O)CH_{3}.
17. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 16, cuyos compuestos son
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metanosulfonilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfinilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfonilmetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(RS)-3-((RS)-metanosulfinilmetil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida y
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
18. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 7, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}-, en donde el anillo está sustituido por S(O)_{2}CH_{3}, SCH_{3}, S(O)CH_{3} o S(O)_{2}N(CH_{3})_{2}.
19. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 18, cuyos compuestos son
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-dimetilsulfamoil-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metilsulfanil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metanosulfinil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metanosulfonil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
20. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde -NR^{4}R^{5} es
124
y R' es como se ha descrito en la reivindicación 1.
21. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 20, cuyos compuestos son
(1S,3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,3S,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(rac)-(1R,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfinil-8-aza-biciclo [3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-4-tia-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-dioxo-1-oxa-4\lambda^{6}-tia-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-5-tia-9-aza-spiro[5,5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(5,5-dioxo-1-oxa-5\lambda^{6}-tia-9-aza-spiro[5,5]undec-9-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-1\lambda^{6},4\lambda^{6}-ditia-8-aza-spiro[4,5] dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-1\lambda^{6},5\lambda^{6}-ditia-9-aza-spiro[5,5] undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(1S,5R)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(8,8-dioxo-8\lambda^{6}-tia-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-((1S,4S)-5-metanosulfonil-2,5-diaza-biciclo [2,2,1]hept-2-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
(1R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(8-metanosulfonil-3,8-diaza-biciclo[3,2,1] oct-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
22. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno, -(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-OH o -(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-alquilo, en donde R' y R'' en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro y son como se ha definido en la reivindicación 1, -C_{1,2}-alquilo, -C(O)H, -(CH_{2})_{o}cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo, o es -(CH_{2})_{1,2,3}NR'R'', -(CH_{2})_{1,2,3}NR'C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{1,2,3}NR'S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}S-alquilo,
-(CH_{2})_{o}S(O)_{2}-alquil o -(CH_{2})_{o}S(O)_{2}-NR'R''.
23. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 22, en donde R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno, -CH(CH_{2}OH)CH_{2}OH o -(CH_{2})_{1-3}OH.
24. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 23, cuyos compuestos son
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-{6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
25. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 22, en donde R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH_{2})_{2}SCH_{3}, (CH_{2})_{2}S(O)_{2}CH_{3} o (CH_{2})_{2}S(O)_{2}NHCH_{3}.
26. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 25, cuyos compuestos son
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metilsulfanil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metanosulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metilsulfamoil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
27. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 22, en donde R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno, (CH_{2})_{2}NH_{2}, (CH_{2})_{2}NHS(O)_{2}CH_{3} y (CH_{2})_{2}NHC(O)CH_{3}.
28. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 27, cuyos compuestos son
N-[6-(2-amino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metanosulfonilamino-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
N-[6-(2-acetilamino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
29. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{1,2,3}-O-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO, -NR'R'', en donde R' y R'' son como se ha descrito anteriormente o pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'',
-(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R''.
30. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 29, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{2}-O-(CH_{2})_{2}-, en donde el anillo está sin sustituir o sustituido por -CH_{2}OH.
31. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 30, cuyos compuestos son
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-oxazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
32. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con
-(CH_{2})_{1,2,3}-S(O)_{0,1,2}-(CH_{2})_{1,2,3}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO, -NR'R'', en donde R' y R'' son como se ha descrito anteriormente o pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o por -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-ciclo-alquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R''.
33. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 32, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{2}-S(O)_{2}-(CH_{2})_{2}-, en donde el anillo está sin sustituir o sustituido por -CH_{2}OH o metilo.
34. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 33, en donde los compuestos son
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-tiazolidin-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1RS,4RS)- ó (1RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 349),
(1RS,4SR)- ó (1RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 348),
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(+)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(-)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxo-1\lambda^{4}-[1,4]tiazepan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,4]tiazepan-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,3]tiazinan-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2,4]tiadiazinan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
35. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1}, R^{4} y R^{5} poseen las definiciones descritas en las reivindicaciones 1 y R^{2} y R^{3} son diferentes de di-CF_{3}.
36. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 35, en donde los compuestos son
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramidar,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
\newpage
(2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida y
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
37. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{1,2,3}-NR'-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo, halógeno, CF_{3}, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -CHO, -NR'R'', en donde R' y R'' son como se ha descrito anteriormente o pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)-NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S-alquilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-NR'R'',
-(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R''.
38. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 37, en donde R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{1,2,3}-NR'-(CH_{2})_{2}-, y en donde R' en el átomo de N es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, C(O)H, C(O)CH_{3}, C(O)-ciclopropilo, S(O)_{2}-alquilo C_{1-7}, S(O)_{2}-CH_{2}Cl o S(O)_{2}-N(CH_{3})_{2}.
39. El uso de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 38, en donde los compuestos son
N-[6-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-imidazolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-(3-acetil-imidazolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etansulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-clorometanosulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2RS,5SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,6R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,6-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-formil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-ciclopropano-carbonil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-(4-acetil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-3,3-dimetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida y
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
\newpage
40. Los compuestos específicos abarcados por la fórmula I tal como se describe en la reivindicación 1,
125
en donde
R^{1}
es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo, -NR'S(O)_{2}-alquilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3};
R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno, -(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-OH, o -(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{1}-(CR'R'')_{0,1}-alquilo inferior, en donde R' y R'' en cada átomo de carbono puede ser el mismo o diferente el uno del otro y son hidrógeno o C_{1,2}-alquilo;
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo,
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, ó 3;
en donde los compuestos son
N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-propil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[butil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2,3-dihidroxi-propil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(1-hidroximetil-3-metil-butilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-butilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-{6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[(2-hidroxi-etil)-propil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2,3-dihidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[hexil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-pentil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-pro-pilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
41. Compuestos abarcados por la formula I como se describe en la reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
126
en donde
R^{1}
es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo, o -NR'S(O)_{2}-alquilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3}; y
R^{4} y R^{5} son independientemente el uno del otro hidrógeno, -(CH_{2})_{2}SCH_{3}, -(CH_{2})_{2}S(O)_{2}CH_{3}, -(CH_{2})_{2}S(O)_{2}NHCH_{3}, -(CH_{2})_{2}NH_{2}, -(CH_{2})_{2}NHS(O)_{2}CH_{3} o-CH_{2})_{2}NHC(O)CH_{3}.
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo;
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, ó 3;
en donde los compuestos son
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metanosulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metilsulfanil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metanosulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-(2-amino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metanosulfonilamino-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metilsulfamoil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
42. Los compuestos específicos abarcados por la formula I como se describe en la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
127 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}
es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo o -NR'S(O)_{2}-alquilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3};
R^{4}
es hidrógeno; y
R^{5}
es -(CH_{2})_{o}-cicloalquilo, sin sustituir o sustituido por hidroxilo;
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo;
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, ó 3;
cuyos compuestos son
trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1RS,2RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
(1S,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
43. Compuestos específicos abarcados por la fórmula I tal como se describen en la reivindicación 1
128
en donde
R^{1}
es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquil o -NR'S(O)_{2}-alquilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3}; y
R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en -(CR'R'')_{o}OH;
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo;
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, ó 3;
cuyos compuestos son
(S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4S)-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[2-(1-hidroxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2R,5R)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenilo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-dimetil-amino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,5-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-4-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-amino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-hidroxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metilsulfanil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metanosulfonil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-2-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-4-il]-benzamida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-hidroximetil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-difluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-ciano-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenilo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenilo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-,bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-difluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-fenilo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida y
(2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida.
44. Compuestos específicos abarcados por la fórmula I tal como se describen en la reivindicación 1,
129
en donde
R^{1}
es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquil o -NR'S(O)_{2}-alquilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3}; y
R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en -NR'R'', -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -CH_{2}OH, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo, -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo inferior, =O, halógeno o -(CH_{2})_{o}-OC(O)NR'R'';
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-al-quilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo;
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, ó 3;
cuyos compuestos son seleccionados del grupo consistente en
(2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(RS)-N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-metanosulfonil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(R)-N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-(3-amino-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metanosulfonil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida,
(S)-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[3-(etil-metanosulfonil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-1-il)-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-[2-(acetilamino-metil)-pirrolidin-1-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida o
(S)-dimetil-carbamato de 1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-il]-pirrolidin-2-ilmetilo.
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-(2-hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[4-amino-4'-(2-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metanosulfonilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[4-acetilamino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-azetidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,5-dihidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,5R)-5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,4-dihidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,4-dihidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,4-dihidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-2-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-3-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-3-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']
bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida,
(3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida o
(2RS,3RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
45. Compuestos específicos abarcados por la fórmula I tal como se describen en la reivindicación 1,
130
en donde
R^{1}
es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquil o -NR'S(O)_{2}-alquilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3};
R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{1,2,3}-NR'-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno,
-(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo de-N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-ciclo-alquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'';
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo;
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, ó 3;
cuyos compuestos son
N-[6-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-(4-acetil-[1,4]diazepan-1-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-imidazolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
N-[6-(3-acetil-imidazolidin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etansulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-clorometanosulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2RS,5SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,6R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,6-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(3S,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-formil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-ciclopropanocarbonil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-N-[6-(4-acetil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etil-2-hidroximetil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-3,3-dimetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(-4-metanosulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-2,2-dimetil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-piperazin-1-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-1-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida o
2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-metanosulfonil-piperazin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
46. Compuestos específicos abarcados por la fórmula I tal como se describen en la reivindicación 1,
131
en donde
R^{1}
es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo, -NR'S(O)_{2}-alquilo, o es heteroarilo, seleccionados de los grupos, consistentes en piridin-2- ó 3-ilo, imidazolilo o oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3}; y
R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{1,2,3}-O-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo de-N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'';
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo;
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, ó 3;
cuyos compuestos son
(R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(R)-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-oxazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
47. Compuestos específicos abarcados por la fórmula I tal como se describen en la reivindicación 1,
132
en donde
R^{1}
es fenilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo o -NR'S(O)_{2}-alquilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3}; y
R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{1,2,3}-S(O)_{0,1,2}-(CH_{2})_{2}-, que está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, halógeno, -(CR'R'')_{o}OH, =O, -NR'R'', en donde R' y R'' pueden formar junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -(CH_{2})_{3-5}, o mediante -(CH_{2})_{o}NR'-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-alquilo, -(CH_{2})_{o}-C(O)-cicloalquilo, -(CH_{2})_{o}OC(O)NR'R'', -(CH_{2})_{o}-S(O)_{2}-alquilo, -(CH_{2})_{o}-pirrolidinilo o -C(O)NR'R'';
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo;
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, ó 3;
cuyos compuestos son
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda ^{6}-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-tiazolidin-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1RS,4RS)- o (1RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 349),
(1RS,4SR)- o (1RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1-oxo-1\lambda^{4}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico del Ejemplo 348),
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(+)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(-)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxo-1\lambda^{4}-[1,4]tiazepan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,4]tiazepan-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida or
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,3]tiazinan-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
48. Compuestos de fórmula I tal como se describen en la reivindicación 1, en donde R^{1} es fenilo sustituido o sin sustituir como se ha descrito anteriormente y R^{4} y R^{5} forman junto con el átomo de -N al que están unidos un anillo con -CH_{2}CH=CH-CH_{2}-, que está sin sustituir o mono-sustituido por -(CR'R'')_{o}OH, cuyo compuesto se selecciona del grupo consistente en
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
49. Compuestos de fórmula I tal como se describen en la reivindicación 1,
133
en donde
R^{1}
es heteroarilo, seleccionados de los grupos, consistentes en piridin-2-o 3-ilo, imidazolilo o oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3};
y los otros sustituyentes son como se ha descrito en la fórmula I en la reivindicación 1.
50. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 50, cuyos compuestos son
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2,6-dimetoxi-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
N-{6'-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida,
(S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida,
N-{6'-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6'-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il}-N-metil-isobutiramida.
51. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1,
\vskip1.000000\baselineskip
134 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}
es arilo, sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo, alcoxilo, halógeno, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, CF_{3}, CN, S-alquilo, -S(O)_{1,2}-alquilo, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-alquilo, -NR'S(O)_{2}-alquilo, o es heteroarilo, seleccionados de los grupos, consistentes en piridin-2-o 3-ilo, imidazolilo u oxazolilo, sin sustituir o sustituido por alquilo, halógeno o alcoxilo;
R^{2} y R^{3} son independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, OCHF_{2}, OCH_{2}F, OCF_{3} o CF_{3};
y -NR^{4}R^{5} son
135
R'
es hidrógeno, alquilo, -(CH_{2})_{o}OH, -C(O)H, -C(O)-alquilo, -C(O)-cicloalquilo, -S(O)_{2}-alquilo, -S(O)_{2}-halógeno-alquilo, -S(O)-alquilo, -S-alquilo o -S(O)_{2}-N-di-alquilo,
R''
es hidrógeno o alquilo;
o
es 0, 1, 2, ó 3;
52. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 52, en donde los compuestos son
(1S,3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,3S,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(rac)-(1R,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfinil-8-aza-biciclo [3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1R,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-4-tia-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-dioxo-1-oxa-4\lambda^{6}-tia-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-5-tia-9-aza-spiro[5,5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(5,5-dioxo-1-oxa-5\lambda^{6}-tia-9-aza-spiro[5,5]undec-9-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-1\lambda^{6},4\lambda^{6}-ditia-8-aza-spiro[4,5] dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-1\lambda^{6},5\lambda^{6}-ditia-9-aza-spiro[5,5] undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(1S,5R)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(8,8-dioxo-8\lambda^{6}-tia-3-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,
(1S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-((1S,4S)-5-metanosulfonil-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida y
(1R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(8-metanosulfonil-3,8-diaza-biciclo[3,2,1] oct-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
53. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I como se ha definido en las reivindicaciones 40 a 53, cuyo proceso comprende
a) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
136 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
IIINHR^{4}R^{5}
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
137 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} poseen los significados dados en la reivindicación 1, o
b) reaccionando un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
138 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
139
para dar un compuesto de fórmula
140
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} poseen los significados dados en la reivindicación 1, y si se desea, modificar uno o más sustituyentes R^{1}-R^{5} dentro de las definiciones dadas anteriormente, y
si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
54. Un medicamento que contiene un compuesto como el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones de la 40 a la 52 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
55. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 54 para el tratamiento de los síntomas positivos y negativos en esquizofrenia.
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