ES2562983T3

ES2562983T3 - Derivados de pirazolopiridina

Info

Publication number: ES2562983T3
Application number: ES11714558.1T
Authority: ES
Inventors: Philippe Jablonski; Matthias Nettekoven; Angelique Patiny-Adam; Hasane Ratni; Heinz Stadler
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2010-04-20
Filing date: 2011-04-15
Publication date: 2016-03-09
Anticipated expiration: 2031-04-15
Also published as: EP2560974A1; US20110257402A1; BR112012026458A2; MX2012008147A; KR101484831B1; KR20130027513A; JP5592992B2; CN102858775A; CA2786837A1; HK1174625A1; JP2013530131A; RU2561276C2; US8487102B2; CN102858775B; WO2011131571A1; EP2560974B1; RU2012146874A

Abstract

Un compuesto de fórmula general**Fórmula** en donde R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, bencilo, -C(O)-alquilo C1-7, C(O)- CH2-C1-7-alkoxi, -C(O)-C3-6-cicloalquilo, -(CH2)o-C(O)-10 NR,R', -(CH2)oS(O)2- alquilo C1-7, o -S(O)2-NR,R'; o es 0 or 1; R,R' son independientemente uno de otro hidrógeno o alquilo C1-7, o pueden formar junto con el ástomo de N al que están unidos un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros; R2 es hidrógeno o alquilo C1-7; R3 es halógeno, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno o alkoxi C1-7 sustituido por halógeno; y puede ser igual o diferente en caso que n sea 2; n es 1 o 2; Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C1-7 halógeno, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 sustituiido por hidroxi o ciano o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, elegido entre tiofenilo o piridilo que están opcionalmente sustituidos por alquilo C1-7 o halógeno; o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente activas.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de pirazolopiridina

El presente invento se refiere a un compuesto de formula I

en donde

R1 es hidrogeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halogeno, bencilo, -C(O)-alquilo inferior, -C(O)-CH2-alcoxi inferior, -C(O)-C3-6-cicloalquilo, -(CH2)o-C(O)-NR,R’, -(CH2)0S(O)2-alquilo inferior o -(S(O)2-NR,R’; o es 0 o 1;

R,R’ son independientemente entre s^ hidrogeno o alquilo inferior, o pueden formar junto con el atomo de N al que estan unidos un anillo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;

R2 es hidrogeno o alquilo inferior;

R3 es halogeno, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halogeno o alcoxi inferior sustituido por halogeno; y puede ser igual o diferente en caso que n sea 2; n es 1 o 2;

Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo inferior, halogeno, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi o ciano, o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, elegido entre tiofenilo o piridinilo que estan opcionalmente sustiuidos por alquilo inferior o halogeno;

o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente activa.

Los compuestos de formula I pueden contener algunos atomos de carbono asimetricos. Asi pues, el presente invento incluye todas las formas estereoisomericas de los compuestos de formula I, incluyendo cada uno de los enantiomeros individuales y sus mezclas.

Los compuestos de formula I y sus sales se caracterizan por propiedades terapeuticas valiosas. Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la formula I muestran una alta afinidad simultaneamente a ambos receptores de NK1 y NK3 (antagonistas del receptor de NK1/NK3 dual), utiles en el tratamiento de esquizofrenia. Compuestos similares se describen en la WO 2006/013050 y WO 2005/002577 como antagonistas del receptor NK1/NK3 dual. Estos difieren de los compuestos de la presente formula I en que el anillo de pirazolopiridina es un anillo de piridina no condensado.

La esquizofrenia es uno de los trastorno neuropsiquiatricos principales, caracterizados por deterioro mental severo y cronico. Esta enfermedad devastadora afecta alrededor del 1% de la poblacion mundial. Los smtomas empiezan en temprana edad adulta y le sigue un periodo de disfuncion interpersonal y social. La esquizofrenia se manifiesta como alucinaciones auditivas y visuales, paranoia, falsas ilusiones (smtomas positivos), afecto entorpecido, depresion, anhedonia, pobreza de charla, deficits de memoria y atencion asi como retiro social (smtomas negativos).

Durante decadas cientificos y clmicos han realizado esfuerzos con el objeto de descubrir un agente ideal para el tratamiento farmacologico de esquizofrenia. Sin embargo la complejidad de los trastornos, debido a una amplia gama de smtomas, ha obstaculizado estos esfuerzos. No existen caracteristicas focales espedficas para la diagnosis de esquizofrenia y no esta presente consistentemente en todos los pacientes un smtoma simple. Por consiguiente la diagnosis de la esquizofrenia como un trastorno simple o como una variedad de trastornos diferentes ha sido discutido pero todavia no resuelto. La principal dificultad en el desarrollo de un nuevo farmaco para la esquizofrenia es la carencia de conocimiento sobre la causa y naturaleza de esta enfermedad. Se han propuesto algunas hipotesis neuroqmmicas en base a estudios farmacologicos para racionalizar el desarrollo de una terapia correspondiente: la hipotesis de la dopamina, la serotonina y el glutamato. Pero teniendo en cuenta la complejidad de la esquizofrenia podria requerirse un perfil de afinidad multirreceptor apropiado para eficacia contra signos y smtomas positivos y negativos. Ademas un farmaco ideal contra la esquizofrenia deberia tener de preferencia una baja dosis que permita una dosis al dia, debido a la baja adherencia de los pacientes esquizofrenicos.

En anos recientes aparecieron en la literatura estudios clmicos con antagonistas del receptor NK1 y NK2 selectivos mostrando resultados para el tratamiento de emesis, depresion, ansiedad, dolor y migrana (NK1) y asma (NK2 y NK1). Los datos mas excitantes se produjeron en el tratamiento de emesis inducida por quimioterapia, nauseas y depresion con NK1 y en asma con receptores de NK2. En contraste hasta el 2000 no han aparecido en la literatura datos clmicos sobre antagonistas receptores de NK3. Osanetant (SR 142.801) de Sanofi-Synthelabo fue el primer antagonista no-peptido identificado potente y selectivo descrito para el receptor de taquicinina NK3 para el tratamiento potencial de esquizofrenia, que se expuso en la literatura (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc.,

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Waltham, Massachusetts). El farmaco propuesto SR 142.801 se ha mostrado en una prueba de fase II como activo sobre smtomas positivos de esquizofrenia, tal como comportamiento alterado, desilusion, alucinaciones, emociones extremas, actividad motora y charla incoherente, pero inactivo en el tratamiento de smtomas negativos, que son depresion, anhedonia, aislamiento social o deficits de memoria y atencion.

Los antagonistas receptores de la neuroquinina-3 se han descrito como utiles en en el dolor e inflamacion, asf como en la esquizofrenia, Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorder study 4, Schizophrenia, Jane 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).

En adicion, la PE 1 192 952 describe una composicion farmaceutica que contiene una combinacion de un antagonista receptor de NK3 y un antagonista receptor de NK1 penetrante del SNC para el tratamiento de depresion y ansiedad.

Ahora se ha encontrado que la combinacion del antidepresivo, propiedades que mejoren el estado de animo del antagonismo receptor de NK1 y los efectos antipsicoticos del antagonismo receptor de NK3 son apropiados para tratar smtomas tanto positivos como negativos en la esquizofrenia. Esta ventaja puede materializarse en la administracion de un farmaco ideal contra la esquizofrenia.

Los antagonistas receptores de NK1 pueden seer utiles para el tratamiento de enfermedades tales como estados inflamatorios que incluyen migrana, artritis reumatoide, asma, y enfermedad inflamatoria intestinal asf como mediacion del reflex emetico y la modulacion de trastornos del sistemas nervioso central (SNC) tales como enfermedad de parkinson, ansiedad, dolor, dolor de cabeza, especialmente migrana, enfermedad de Alzheimer, esclerosis multiple, atenuacion de la retirada de morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como edema causado por lesiones termicas, enfermedades inflamatorias cronicas tales como artritis reumatoide, hiper-reactividad de asma/bronquial y otras enfermedades respiratorias incluyendo rinitis alergica, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, lesion ocular y enfermedades inflamatorias oculares. Los antagonistas receptores de neuroquinina-1 son utiles ademas para el tratamiento de sensacion de vomito o mareo inducido por movimiento, para el tratamiento de vomito inducido o para el tratamiento de trastornos psicoinmunologicos o psicosomaticos, vease Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214, Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621, Science, 1998, 281, 1640-1645, Autos. Pharmacol., 13, 23-93, 1993, WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798, The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3190-195, 1999, US 5,972,938.

Objetos del presente invento son nuevos compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables, el tratamiento de smtomas positivos y negativos en esquizofrenia, sus sales de adicion de acido farmaceuticamente activas, todas las formas estereoisomericas de los compuestos de formula I, incluyendo cada uno de los enantiomeros y sus mezclas, la preparacion de los nuevos compuestos antes citados, medicamentos que los contienen y su preparacion, asf como el uso de los compuestos antes citados en el control o prevencion de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos del tipo antes referido o en la preparacion de medicamentos correspondientes.

Una modalidad del invento son compuestos de formula I, en donde Ar es fenilo sustituido opcionalmente y (R3)n is 3,5-di-CFs, por ejemplo los compuestos siguientes

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(1-etil-4-o-tolil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-N-metil-isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-(2,2-difluoro-etil)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida

N-[1-bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(4-fluoro-2-methoxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metilisobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metilisobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-5-hydroximetil-fenil)-1-etil-1H-pirazo lo [3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida

N-[1-acetil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-(2-methoxi-acetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-cyclopropanecarbonil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-

metil-isobutiramida

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2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-methanesulfonil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-dimetilsulfamoil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil- isobutiramida or

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-methanesulfonilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida.

Otra modalidad del invento son compuestos de formula I, en donde Ar es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros y (R3)n es 3,5-di-CF3, por ejemplo los compuestos siguientes

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(4-metil-tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metilisobutiramida

o

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-tiofen-3-il)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metilisobutiramida.

Otra modalidad del invento son compuestos de la formula I, en donde Ar es un fenilo opcionalmente sustituido y (R3)n es halogeno y alquilo inferior, por ejemplo los compuestos siguientes

2-(3-fluoro-5-triflorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil- isobutiramida o

2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida.

Las definiciones que siguen de los terminos generales utilizados en la presente description se aplican independfientemente de si los terminos en cuestion aparecen solos o en combination.

Como aqu se utiliza el termino "alquilo inferior” denota un grupo alquilo lineal lo ramificado que contiene de 1 a 7 atomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares.

El termino "halogeno" denota cloro, yodo, fluor o bromo.

Un anillo heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros incluye, por ejemplo, pyrrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolinilo y similares.

Un "grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros” incluye, por ejemplo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, piridinilo y similares.

El termino "sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables” incluye sales con acidos inorganicos y organicos, tales como acido clortidrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido titrico, acido formico, acido fumarico, acido maleico, acido acetico, acido suctinico, acido tartarico, acido metansulfonico, acido p- toluensulfonico y similares.

Los presentes compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden prepararse con metodos conocidos en el arte, descritos en los esquemas 1 a 3 y en los ejemplos espetificos 1 a 38 y, por ejemplo, con un procedimiento descrito a continuation, cuyo procedimiento comprende las variantes siguientes

a) hacer reaccionar un compuesto de la formula

con un compuesto de formula

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para obtener un compuesto de formula

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en donde R1, R2, R3, Ar y n tienen el significado antes indicado, con la condition de que R1 es diferente de hidrogeno o

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b) hacer reaccionar un compuesto de formula

con un compuesto de formula para obtener un compuesto de formula

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en donde R1, R2, R3, Ar y n tienen el significado antes indicado, con la condicion de que R1 es diferente de hidrogeno o

c) desbencilar un compuesto de formula

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bajo alta presion y en presencia de Pd/C para formar un compuesto de formula

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en donde R2, R3, Ar y n tienen el significado antes indicado, o

d) hacer reaccionar un compuesto de formula

con un compuesto de formula para obtener un compuesto de formula

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R1-X

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en donde R1, R2, R3 y n tienen el significado antes indicado, con la condicion de que R1 es diferente de hidrogeno, y, si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable.

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Los esquemas 1-3 siguientes describen los procedimientos para la preparacion de compuestos de formula I con mas detalle. Los materiales de partida son compuestos conocidos o pueden prepararse de conformidad con metodos conocidos en el arte. Ademas la preparacion de intermedios se describe con mas detalle en la parte experimental.

Abreviaciones:

CH2Cl2: diclorometano;

DMAP: dimetilaminopiridina;

Et3N: trietilamina;

EtOAc: acetato de etilo;

H: hexano;

mCPBA: acido meta-cloroperbenzoico TA: temperatura ambiente;

En general, los compuestos de formula I pueden prepararse como sigue:

Esquema general I

La preparacion de derivados de formula general I-A en donde R no es un atomo de hidrogeno y las otras definiciones son como se ha descrito antes, puede realizarse utilizando el esquema sintetico general:

Una adicion de Michael entre un aminopirazol II y ester dietflico del acido 2-etoximetilen-malonico a 120°C proporcionan el intermedio III que sufre facilmente una ciclizacion intramolecular con POCl3 a 130°C dando IV. Un acoplamiento Suzuki con un acido arilboronico catalizado con paladio, particularmente Pd(PPh3)4 proporciona el compuesto de formula V. La hidrolisis del ester bajo condiciones basicas, por ejemplo NaOH, seguido de una reordenacion Curtius conDPPAen presencia de tBuOH conduce al compuesto VI. Una alquilacion con R2-X seguido de desproteccion boc con TFA proporciona un compuesto de formula VII, que se acopla finalmente con un cloruro de acido VIII para dar un compuesto de formula I-A.

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a) ester dietflico del acido 2-etoximetilen-malonico

b) POCl3.

c) Ar-B(OH)2, Pd(PPH3)4.

d) i.NaOH; ii.DPPA, tBuOH.

e) i. NaH, R2-X; ii. TFA.

f) VIII, iPr2Net.

Esquema general II

Alternativamente, los derivados de tipo I-A en donde R1 no es un atomo de hidrogeno y las otras definiciones son como se ha descrito antes, pueden prepararse via la ruta siguiente: Despues de hidrolisis del intermedio IV bajo condiciones basicas, por ejemplo con NaOH, se lleva a cabo una reordenacion Curtius con DPPA y tBuOH para formar el compuesto IX. La desprotonacion con preferentemente NaH y alquilacion con R2-X, seguido de desproteccion con TFA conduce a un compuesto de formula X. La amina X se acopla luego con un cloruro de acido de formula VIII en presencia d una base, tal como iPr2Net, para obtener una amida de formula XI. Por ultimo un acoplamiento Suzuki con un acido aril boronico proporciona derivados finales de formula I-A.

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a) i. NaOH; ii. DPPA, tBuOH;

b) b) i. NaH, R2-X; ii. TFA

c) VIII, iPr2NEt,

d) ArB(OH2, Pd(PPhs)4

Esquema general III

Por ultimo una tercera ruta se utiliza para derivados preparados de formula I-B en donde R1 es un hidrogeno y las otras definiciones son como se ha descrito antes. Adicionalmente los compuestos del tipo I-B pueden convertirse en compuestos finales de la formula general I.

Los compuestos I-A-1, en donde R1 es bencilo y las otras definiciones son como se ha descrito antes, se desbencilan bajo alta presion de hidrogeno (de preferencia 10 bares) y en presencia de Pd/C para dar un compuesto de formula I-B. La desprotonacion de los compuestos I-B con NaH seguido de adicion de R1-X proporciona derivados de formula I.

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a) Pd/C, H210 bares

b) B) NaH, R1-X

Como se ha citado antes los compuestos de formula I y sus sales de adicionn farmaceuticamente aceptables poseen valiosas propiedades farmacologicas. Se ha encontrado que los compuestos del presente invento son antagonistas receptores de neurokinin 3 (NK-3) y neurokin 1 (NK-1). Los compuestos se investigaron de conformidad con las pruebas dadas a continuacion.

NK1

La afinidad de compuestos de prueba para el receptor NK1 se evaluaron en receptores de NK1 humanos en celulas CHO infectadas con el receptor NK1 humano (utilizando el sistema de expresion de virus Semliki) y se radiomarcaron con [3H]sustancia P (concentration final 0,6 nM). Los ensayos de enlace se llevaron a cabo en tampon HEPES (50 mM, pH 7,4) conteniendo BSA (0,04 %) leupeptin (16,8 ^g/ml), MnCh (3 mM) y fosforamidon (2|JM). Los ensayos de enlace consistieron en 250 ^l de suspension de membrana (aproximadamente 1,5 ^g/pocillo en una placa de 96 pocillos, 0,125 ^.l de tampon de agente de desplazamiento y 125 ^l de [3H]substancia P. Las curvas de desplazamiento se determinaron con por lo menos siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente despues de cuyo tiempo se filtro rapidamente el contenido de los tubos bajo vado a traves de filtros de GF/C preempapados durante 60 minutos con PEI (0,3 %) con lavados de 3x 1 ml de tampon HEPES (50 mM, pH 7,4). Se midio la radioactividad retenida sobre los filtros mediante recuento de centelleo. Todos los ensayos se llevaron a cabo en duplicado en por lo menos 2 experimentos separados.

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NK3

La afinidad del receptor NK3 (hNK3) humano recombinante se determino en un ensayo de placa de 96 pocillos, utilizando [3H]SR142801 (concentracion final 0,3 nM) para radiomarcar el receptor de hNK3 en presencia de 10 concentraciones del compuesto competidor o tampon. Se determino la ligazon no espedfica utilizando 10 |iM SB222200. El tampon de ensayo estuvo constituido por Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), BSA (0,1 %), MnCh (4 mM) y fosforamidon (1 |iM). Se utilizaron preparados de membrana de receptores de hNK3 (aproximadamente 2,5 |ig/pocillo en una placa de 96 pocillos) para iniciar la incubacion durante 90 minutos a temperatura ambiente. Este ensayo se termino mediante rapida filtracion bajo vado a traves de filtros de GF/C, preempapado durante 90 minutos con PEI (0,3%), con 3 lavados de 0,5 ml de tampon Tris enfriado por hielo (50 mM, pH 7,4) conteniendo BSA al 0,1%. Se midio la radioactividad retenida sobre los filtros mediante recuento de centelleo. Todos los ensayos se llevaron a cabo por duplicado en por lo menos dos experimentos separados.

La actividad de los presentes compuestos se describe en la tabla siguiente:

Ejemplo N°: KiNK1 |iM KiNK3 |iM Ejemplo N° KiNK1 |iM KiNK3 |iM

1: 0,0012 0,037 20 0,0016 0,2094

2: 0,0011 0,0157 21 0,092 0,0012

3: 0,0006 0,0229 22 0,0025 0,0048

4: 0,0004 0,0868 23 0,0049 0,9793

5: 0,006 0,1996 24 0,036 0,0007

6: 0,0009 0,0068 25 0,522

7: 0,0008 0,0189 26 0,0042 0,0942

8: 0,0017 0,4834 27 0,0026 0.0351

9: 0,0102 0,779 28 0,0016 0,0273

10: 0,0025 0,532 29 0,0345 0,308

11: 0,0013 0,077 30 0,0124 0,8752

12: 0,0007 0,0414 31 0,0012 0,0129

13: 0,0079 0,1602 32 0,0019 0,0284

14: 0,0016 0,0387 33 0,0016 0,0099

15: 0,0007 0,2084 34 0,0395

16: 0,086 0,3727 35 0,0939

17: 0,0042 0,3553 36 0,0006 0,0151

18: 0,0000 0,0453 37 0,0075 0,0785

19: 0,0003 0,0138 38 0,0011 0,008

Los compuestos de formula 1 asf como sus sales de adicion de acido farmaceuticamente utilizables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparados farmaceuticos. Los preparados farmaceuticos pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, capsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administracion puede, no obstante, efectuarse tambien por via rectal, por ejemplo en forma de supositorios o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones de inyeccion.

Los compuestos de formula 1 y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables pueden procesarse con excipientes inorganicos u organicos farmaceuticamente inertes para la produccion de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y capsulas de gelatina dura. En calidad de dichos excipientes, por ejemplo para comprimidos, grageas y capsulas de gelatina dura puede utilizarse lactosa, almidon de mafz o sus derivados, talco, acido estearico o sus sales, etc.

Excipientes apropiados para capsulas de gelatina blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-solidos y lfquidos, etc.

Excipientes apropiados para la fabricacion de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azucar de inversion, glucosa, etc.

Excipientes apropiados para soluciones de inyeccion son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.

Excipientes apropiados para supositorios son, por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilfquidos o lfquidos, etc.

Ademas, los preparados farmaceuticos pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presion osmotica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Estos pueden contener tambien todavfa otras sustancias terapeuticamente valiosas.

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las exigencias individuals de de alrededor de 10 a 1000 mg Ifmite superior puede tambien

excederse cuando sea necesario.

Ejemplo A

Comprimidos de la composicion siguiente se preparan en la forma usual:

Las dosis pueden variar dentro de amplios lfmites y se ajustaran, evidentemente, a cada caso particular. En general, en el caso de administracion oral unas dosis diaria por persona de un compuesto de formula general I debera ser apropiada, si bien el

mg/comprimido

Sustancia activa 5

Lactosa 45

Almidon de mafz 15

Celulosa microcristalina 34

Estearato de magnesio 1

Peso del comprimido 100

Ejemplo B

Se preparan capsulas de la composicion siguiente:

mg/capsula

Sustancia activa 10

Lactosa 155

Almidon de mafz 30

Talco 5

Peso de la capsula 200

Se mezcla primero, en una mezcladora, la sustancia activa, la lactosa y el almidon de mafz y luego en una maquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora, se le adiciona talco y se mezcla a fondo. La mezcla se envasa con maquina en capsulas de gelatina dura.

Ejemplo C

Se preparan supositorios de la composicion siguiente:

mg/supositorio

15 1285

Total 1300

Se funde el supositorio en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla a fondo y se enfna hasta 45°C. Luego se le adiciona la sustancia activa finalmente pulverizada y se agita hasta que se ha dispersado por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio de tamano apropiado, se dejan enfriar, luego se extraen los supositorios de los moldes y se envasan individualmente en papel de cera o lamina de metal.

Los ejemplos siguientes ilustran el presente invento. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius. PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES Procedimiento general I:

Acoplamiento de Suzuki entre el intermedio XI-1 y un acido arilboronico

A una solucion agitda de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-cloro-1-etiMH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il-N-metil- isobutiramida (intermedio XI-1, 0,1mmol) en EtOH (2 ml) y tolueno (4 ml) se adiciono el acido arilboronico (0,15 mmol), Pd(PPh3!4 (0,01 mmol) y una solucion acuosa de NaHCO3 (1M, 0,2 mmol). Se calento la mezcla reaccional a 80°C hasta que se completo la reaccion (determinado segun LCMS o TLC. Luego se virtio la mezcla sobre EtOAc (10 ml) y se lavo con NaOH acuoso (0,1M, 10 mL). Se seco la fase organica sobre Na2SO4, se concentro bajo vacfo y luego la purificacion de HPLC preparativa dio el compuesto deseado.

Procedimiento general II:

Formacion de amida entre el interedeio VII-1 y cloruro de acido VIII

A una solucion agitada de [1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-metil-amina (intermedio VII-1, 0,1 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) se adiciono Et3N (0,2 mmol) y un cloruro de acido de formula VIII. Se calento la mezcla reaccional a 35 °C hasta completarse la reaccion (determinado segun LCMS or TLC), y luego se lavo con H2O. Se seco la fase organica sobre Na2SO4, se concentro bajo vacfo y luego la purificacion mediante HPLC preparativa dio el compuesto deseado.

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Procedimiento general III:

Reaccion del intermedio I-B-1 con varios electrofilos (alquil-haluros, cloruro de acido, cloruro de sulfonilo o cloruro de sulfamilo

A una solucion de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil- isobutiramida (0,1 mmol) en DMF (4 ml) at 0°C se adiciono NaH (0,12 mmol). Despues de 30 minutos, se adiciono un haluro de alquilo, cloruro de sulfonilo cloruro de acido o cloruro de sulfamida de formula R1-X (0,11 mmol) y se elevo la temperatura a TA hasta completado de la reaccion (determinado con LCMS o TLC). Se vertio la mezcla reaccional en EtOAc (30 ml) y luego se lavo con H2O (25 ml). Se seco la fase organica sobre Na2SO4, se concentro bajo vado y luego la purificacion mediante HPLC preparativa dio el compuesto deseado.

Intermedios de formula VII VII-1

[1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-metil-amina

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a) ester diefflico del acido 2-[(2-etiyl-2H-pirazol-3-ilamino)-metilen]-malonico

A 2-etil-2H-pirazol-3-ilamina (5,6 g, 0,050 mol) se adiciono ester diefflico del acido 2-etoximetilen-malonico (10.1 mL, 0.050 mol) y se calento la mezclas a 120 °C durante 4 horas. Despues de enfriamiento hasta TA, se purifico la mezcla bruta mediante cromatograffa de columna (SiO2, EtOAc/heptano 1/1) para dar 12,25 g (86 %) del compuesto del epfgrafe en forma de un aceite amarillo. ES-MS m/e: 282.4 (M+H+).

b) ester efflico del acido 4-cloro-1-etiyl-1H-pyrazolo[3,4-b]piridin-5-carboxylico

Se calento en reflujo (135°C) durante 8 horas una solucion de ester diefflico de acido 2-[(2-etil-2H-pirazol-3-ilamino)- metilen]-malonico (11,75 g, 0,041 mol) en POCl3 (70 mL). Se separo mediante destilacion el exceso de POCl3 y se enfrio la mezcla reaccional hasta 0°C antes de cuidadosa adicion de agua (100 ml) y luego NaOH acuoso hasta que el pH alcanzo 7. Se extrajo el producto con CH2Cl2 varias veces y se seco la fase organica sobre Na2SO4 y se concentro bajo vado. La cromatograffa de columna ( SO2, EtOAc/heptano 1/5) dio 7,22 g (69% del producto del epfgrafe en forma de un solido blanco ES-MS m/e: 254,2 (M+H+).

c) ester efflico del acido 1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxflico

Una solucion de ester efflico del acido 4-cloro-1-etil-1H-pirazol[3,4-b]piridin-5-carboxflico (3,6 g, 0,014 mol) en tolueno (80 ml) y EtOH (40 ml) se desgaseo 3 veces antes de adicionarse Pd(PPh3)4 (0,49 g, 0,425 mmol), acido 4- fluoro-2-metilfenilboronico (2,62 g, 0,017 mol) y una solucion acuosa de Na2CO3 (2N, 14,2 ml, 0,028 mol). Se agito la mezcla reaccional a 70°C durante 15 horas, se enfrio hasta TA, se filtro y se evaporaron los volatiles bajo vado. Se recogio el residuo en EtOAc y se lavo con NaOH acuoso (1N). se seco la fase organica sobre NA2SO4, se concentro bajo vado, antes de una purificacion sobre cromatograffa de columna (SiO2, EtOAc/heptano, 1/3) lo que dio 3,6 g (77%) del compuesto del epfgrafe en forma de un aceite incoloro. ES-MS m/e:328,2 (M+H+).

d) ester tercbufflico del acido [1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il-carbamico

A una solucion de ester efflico del acido 1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxflico (3,6 g, 0,011 mol) en EtOH (20 ml) y THF (20 ml) se adiciono una solucion acuosa de NaOH (1N, 16,5 ml, 0,016 mol) y se calento la mezcla a 50°C durante 3 horas. Despues de enfriamiento hasta TA se acidifico la mezcla con HCl acuoso (1N) hasta que el pH alcanzo 3 y se extrajo el producto con EtOAc. Se secaron las fase organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentro para dar el acido bruto que se utilizo directamente en la etapa siguiente sin ulterior purificacion. Se recogio el residuo en THF 90 ml) antes de adicionarse Et3N (1,49 ml, 0,0107 mol), DPPA (difenil fosforazidato, 2,94 g, 0,0107 mol) y tBuOH (4,0 ml, 0,0428mol). Se calento la mezcla reaccional hasta 60°C durante 7 horas, se evaporaron luego parcialmente los volatiles y se vertio la solucion concentrada sobre EtOAc (200 ml) y se lavo con H2O. Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y purificacion mediante cromatograffa de columna (SO2, EtOAc/heptano %) dio 2,6 g (65%) del compuesto del epfgrafe en forma de un solido blanco. ES-MS m/e: 371,2 (M+H+).

e) [1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-metil-amina

A una solucion de ester terc-bufflico del acido [1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piriodin-5-il]- carbamico (2,6 g, 7,02 mmol) en DMF (50 ml) a 0°C se adiciono NaH (0,44 g, pureza del 50%, 9,12 mmol). Despues de 20 minutos se adiciono yodometano (1,49 g, 10,5 mmol) y se elevo la temperatura hasta TA. Se enfrio la

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reaccion mediante la adicion de H2O y se extrajo el producto con EtOAc. Se secaron las fases organicas sobre Na2SO4, y se concentro bajo vado para dar un intermedio bruto que se utilizo directamente en la etapa siguiente sin ulterior puricacion. Este residuo se disolvio en CH2Cl2 (30 ml) y readiciono TFA (8 ml). Se calento la mezcla reaccional a 40°C durante 2 horas, se diluyo con CH2Cl2 (100 ml) y se adiciono NaOH acuoso hasta que el pH alcanzo 8. Se seco la fase organica sobre Na2SO4, se concentro bajo vado para dar el producto del epfgrafe 1,95 g con alta pureza (no preciso purificacion adicional) (99%) en forma de un solido amarillo claro. ES-MS m/e: 285,1 (M+H+.

Intermedios de formula XI XI-I

2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-(4-cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-N-metil-isobutiramida

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a) Ester terc-butilico del acido (4-cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-carbamico

A una solucion de ester etflico del acido 4-cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxflico (descrito antes, 3,5 g, 0,0138 mol) en EtOH (20 ml) y THF (20 ml) se adiciono una solucion acuosade NaOH (1N, 20,7 ml, =,0207 mol) y se calento la mezcla 35°C durante 2 horas. Despues de enfriamiento a TA, se acidifico la mezcla con HClacuoso (1N) hasta que el pH azlcanzo4 y se extrajo el producto con EtOAc. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentro para dar el acido bruto que se utilizo directamente en la etapa siguiente sin ulterior purificacion. El residuo se recogio en THF (90 ml) antes de adicionar Et3N (1,85 ml, 0,0133 mol), DPPA (difenil fosforazidato, 3,66 g, 0,0133 mol) y tBuOH (5,0 ml, 0,0532 mol). se calento la mezcla a 60°c durante 6 horas, luego se evaporaron parcialmente los volatiles y se virtio la solucion concentrada sobre EtOAc (200 ml) y se lavo con H2O (2 veces 150 ml). Se seco la fase organica sobre Na2SO4 y la purificacion mediante cromatograffa de columna (SiO2, EtOAc/heptano %) dio 3,3 g (84%) del compuesto del epfgrafe en forma de un solido cereo blanco. ES-MS m/e: 297,2 (M+H+).

b) (4-cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-metil-amina

A una solucion de ester terbutflico del acido (4-cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-carbamico (3.3 g, 11,1 mmol) in DMF (50 mL) at 0°C se adiciono NaH (0.694 g, pureza del 50 %, 14,5 mmol). Despues de 20 minutos se adiciono yodometano (2,37 g, 16,7 mmol) y se elevo la temperatura hasta la TA. Se enfrio la reaccion mediante la adicion de H2O y se extrajo el producto con EtOAc. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentro bajo vado para dar un intermedio bruto que se utilizo directamente en la etapa siguiente sin ulterior purificacion. Este residuo se adiciono disuelto en CH2Cl2 (50 ml) y TFA (10 ml). Se calento la mezcla redaccional a 30°C durante 3 horas, se diluyo con CH2Cl2 (100 ml) y se adiciono NaOH (1N) hasta que el pH alcanzo 8. Se seco la fase organica sobre Na2SO4, se concentro bajo vado para dar el producto del epfgrafe 2,24 g con alta pureza (no fue precisa purificacion adicional) (96%) en forma de un solido amarillo claro ES-MS m/e: 211,2 (M+H+).

c) 2-(3,5-Bis-trifluorometyl-fenil)-N-(4-cloro-1-ethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]piridin-5-il)-N-metil-isobutiramida

A una solucion de (4-cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-metil-amina (2,24 g, 10,63 mmol) in CH2O2 (50 ml) se adiciono iPr2NEt (3,69 ml, 21,20 mmol) y cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo (descrito en J. Org. Chem, 2006, 71, 2000-2008, 4,38 g, 13,70 mmol). Se calento la mezcla reaccional a 40 °C durante 2 horas, se diluyo con CH2Cl2 (100 ml), y se lavo con H2O. Se seco la fase organica sobre Na2SO4, se concentro bajo vado, y cromatograffa de columna (SiO2, EtOAc / heptano 1/4) dio 4,96 g (95 %) del compuesto del epfgrafe en forma de un solido amarillo claro. ES-MS m/e: 493.2 (M+H+).

Intermedios de formula I-B I-B-1

2-(3,5-Bis-trifluoromeil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-etilisobutiramida

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a) ester diefflico del acido 2-[(2-bencil-2H-pirazol-3-ilamino)-metilen]-malonico

A 2-bencil-2H-pirazol-3-ilamina (5,0 g, 0,0289 mol) se adiciono ester diefflico del acido 2-ethoximetilen-malonico (5.78 ml, 0,0289 mol) y se calento la mezcla a 120°C durante 4 horas. Despues de enfriamiento hasta TA se purifico la mezcla cruda mediante cromatograffa de columna (SiO2, EtOAc/heptano 1/1) lo que dio 7,44 g (75 %) del compuesto del ep^grafe en forma de un aceite amarillo claro.

b) Ester efflico del acido 1-bencil-4-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxflico

Una solucion de ester diefflico del acido 2-[(2-bencil-2H-pirazol-3-ilamino)-metileno]-malonico (7,0 g, 0,020 mol) en POCl3 (50 ml) se calento en reflujo (130 °C) durante 8 horas. El exceso of POCl3 se separo por destilacion y se enfrio la mezcla reaccional hasta 0 °C, antes de cuidadosa adicion de agua, (100 mL) y luego NaOH acuoso (3N) hasta alacanzar pH 7. Se extrajo el producto con CH2Cl2 varias veces, y la fase organica combinada se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo vacio. La cromatorgraffa de columna (SiO2, EtOAc/heptano 1/6) dio 4,10 g (65 %) del producto del epfgrafe en forma de un solido blanco.

c) Ester efflico del acido 1-bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxflico

Una solucion of ester efflico del acido 1-bencil-4-cloro-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carbox^lico (4.56 g, 0,0144 mol) en tolueno (80 ml) y EtOH (40 ml) se desgaseo 3 veces antes de adicionarse Pd(PPh3)4 (0,834 g, 0,722 mmol), acido 4- fluoro-2-metilfenilboronico (2,67 g, 0,0173 mol) y una solucion acuosa de Na2cOa (2N, 14,4 ml, 0,0288 mol). Se agito la mezcla reaccional a 75 °C durante 15 horas, se enfrio hasta TA, se filtro y los volatiles seevaporaron bajo vado. El residuo se recogio en EtOAc y se lavo con NaOH acuoso (1N). Se seco la fase organica sobre Na2SO4, se concentro bajo vado, antes de purificacion sobre cromatograffa de columna (SiO2, EtOAc/heptano, 1/4) dando 4,74 g (84 %) del compuesto del epfgrafe en forma de un solido incoloro.

d) Ester bufflico del acido [1-benzil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-carbamico

A una solucion of ester efflico del acido 1-benzil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridine-5-carboxilico (4,0 g, 10,3 mmol) in EtOH (20 ml) y TF (20 mL) se adiciono una solucion acuosa de NaOH (1N, 20 mL, 20,0 mmol) y se calento la mezcla a 50 °C durante 3 horas. Despues de enfriamiento a TA se acidifico la mezcla con HCl acuoso (1N) hasta alcanzar pH 3 y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el acido bruto que se utilizo directamente en la etapa siguiente sin ulterior purifricacion. Se recogio el residuo en TF (20 mL) antes de anadirse Et3N (1,42 ml, 10,3 mmol), DPPA (difenil fosforazidato, 2,83 g, 10,3 mmol) y tBuOH (3,85 ml, 41.1 mmol). Se calento la mezcla reaccional a 60°C durante 7 horas, luego se evaporaron parcialmente los volatiles y se virtio la solucion concentradate en EtOAc (200 mL) y se lavo con H2O. Se seco la fase organica sobre Na2SO4, y la purificacion mediante cromatograffa de columna (SiO2, EtOAc/heptano 1/5) dio 2,6 g (58 %) del compuesto del epfgrafe en forma de un solido blanco.

e) [1-bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-metil-amina

A una solucion of ester terc-bufflico del acido [1-bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- carbamico (2,6 g, 6,01 mmol) in DMF (50 ml) a 0°C se adiciono NaH (0,462 g, pureza del 50 %, 9,62 mmol. Despues de 20 minutes, se adiciono yodometano (1,54 g, 10,8 mmol) y la temperatura se elevo hasta la TA. La reaccion se enfrio mediante la adicion de H2O y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2NaSO4, y concentraron bajo vacio para dar un intermedio bruto que se utilizo directamente en la etapa siguiente sin ulterior purificacion. Este residuo se adiciono disuelto en CH2O2 (50 ml) y TFA (15 ml). La mezcla reaccional se calento a 30 °C durante 2 horas, se diluyo con CH2Cl2 (100 ml) yse adiciono NaOH acuoso (1N) hasta que el pH alcanzo 8. Se seco la fase organica sobre Na2SO4, se concentro bajo vacio para dar el producto del epfgrafe 2,24 g (97 %) con alta pureza (sin precisar ulteriuor purificacion) en forma de un solido amarillo claro. ES- MS m/e: 347,3 (M+H+).

f) N-[1-benzil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-etiliso-butiramide A una solucion of [1-bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-metil-amina (2,125 g,

6,13 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) se adiciono iPr2NEt (2,14 ml, 12,30 mmol) y cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2- metilpropionilo (descrito en J. Org. Chem, 2006, 71,2000-2008, 2,93 g, 9,20 mmol). La mezcla reaccional se calento a 40 °C durante 2 horas, se diluyo con CH2O2 (100 ml), y se lavo con H2O. Se seco la fase organica sobre Na2SO4, se concentro bajo vacio, y cromatograffa de columna (SO2, EtOAc / heptano 1/4) dio 3,2 g (83 %) del compuesto del epfgrafe en forma de una espuma blanca. ES-MS m/e: 629,2 (M+H+).

e) 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida A una solucion of N-[1-bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil- fenil)-N-metil-isobutiramida (0,40 g, 0,636 mmol) en MeOH (12 ml) se adiciono Pd/C (120 mg) y HCl acuoso (0,078 ml, 37 % en H2O) y se puso bajo presion de hidrogeno a 10 bares. Se agito la mezcla reaccionalTe mezcla reaccional se agito a 60 °C durante 20 horas antes de eliminar los volatiles, se ajusto el pH a 8 con NaOH, y se extrajo el producto con EtOAc. Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4, y purificacion mediante cromatograffa de columna (SiO2, EtOAc/ heptano 1/1) dio 141 mg (41 %) del compuesto del epfgrafe en forma de un polvo blanco. ES-MS m/e: 539,2 (M+H+).

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Ejemplo 1

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Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Pirazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)-N-metil-isobutiramida (XI-I)

- Acido boronico: o-acido tolilboronico (disponible en el comercio)

ES-MS m/e: 549.3 (M+H+).

Ejemplo 2

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-Nmetil-

isobutiramida

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Acoplamiento de amida segun el procedimiento general II:

- Pirazolo-piridina intermedio: [1-Etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-metil-amina (VII-1)

- Cloruro de acido: cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo (preparation descrita J. Org. Chem, 2006, 71,2000-2008)

ES-MS m/e: 567,3 (M+H+).

Ejemplo 3

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Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Pirazolo-piridine intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)-N-metil-isobutiramida (XI-1)

- Acido boronico: acido 2-clorofenilboronico (disponible en el comercio)

ES-MS m/e: 569.2 (M+H+).

Ejemplo 4

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-etilisobutiramida Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

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50

55

imagen19

- Pirazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-cloro-1-etiMH-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)-N-metil-isobutiramida (XI-1)

- acido boronico: acido 3,4-diclorofenilbor6nico (disponible en el comercio)

ES-MS m/e: 603,1 (M+H+).

Ejemplo 5

2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-isobutiramida

imagen20

ester terc-butilico del acido [1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-carbamico (preparacion descrita antes en curso de la sintesis de VII-1) fue boc-deprotegido mediante tratamiento con TFA a TA in CH2Cl2 para dar la amina primaria libre que se acoplo directamente con el cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)- 2-metil-propionil cloruro de acido utilizando el procedimiento general I para dar el producto del epfgrafe. ES-MS m/e: 553,3 (M+H+).

Ejemplo 6

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-(2,2-difluoro-etil)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida

imagen21

Acoplamiento segun el procedimiento general III entre:

- Pirazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- N-metil-isobutiramida (I-B-1) y triflato de 2,2-difluoroetil (disponible en el comercio)

ES-MS m/e: 603,2 (M+H+).

Ejemplo 7

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida

imagen22

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Acoplamiento segun el procedimiento general III entre:

- Pirrazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- N-metil-isobutiramida (I-B-1) y yodometano (disponible en el comercio)

ES-MS m/e: 553,3 (M+H+).

Ejemplo 8

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-difluoro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-etilisobutiramida

imagen23

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Pirrazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)-N-metil-isobutiramida (XI-1)

- acido boronico: acido 2,4-difluorofenilboronico (disponible en el comercio)

ES-MS m/e: 571.3 (M+H+).

Ejemplo 9

2 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-difluoro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N- metilisobutiramide

imagen24

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Acido boronico: acido 2,3-difluorofenilboronico (disponible en el comercio)

ES-MS m/e: 571.3 (M+H+).

Ejemplo 10

2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(1-etil-4-fenil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-N-metil-isobutiramide

imagen25

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Acido boronico: Acido fenilboronico (disponible en el comercio)

ES-MS m/e: 535,1 (M+H+).

Ejemplo 11

N-[1-bencil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-Nmetil-

isobutiramida

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

imagen26

Este compuesto es un precursor del intermedio I-B-1 y en este se describe su smtesis completa. ES-MS m/e: 627.7 (M+H+).

Ejemplo 12

2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-Nmetil-

isobutiramida

imagen27

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Acido boronico: acido 4-fluoro-2-metoxifenilbor6nic (disponible en el comertcio)

ES-MS m/e: 583.2 (M+H+).

Ejemplo 13

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-Nmetil- isobutiramida

imagen28

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Acido boronico: acido (5-fluoro-2-metilfenil)boronico (disponible en el comercio) ES-MS m/e: 567,2 (M+H+).

Ejemplo 14

2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-chloro-3-fluoro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-Nmetil-

isobutiramide

imagen29

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Pirrazolo-piridine intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

il)-N-metil-isobutiramida (XI-1)

- Acido boronic: acido (2-cloro-3-fluorofenil)boronico (disponible en el comercio) ES-MS m/e: 587,1 (M+H+).

Ejemplo 15

2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(2-metoxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metilisobutiramida

imagen30

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Pirazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-chloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)-N-metil-isobutiramide (XI-1)

- Acido boronic: acido 2-metoxifenilboronico (disponible en el comercio) ES-MS m/e: 565,2 (M+H+).

Ejemplo 16

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(4-metoxi-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-Nmetil-

isobutiramida

imagen31

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Acido boronico: acido 4-metoxi-2-metilfenilboronico (disponible en el comercio) ES-MS m/e: 579,2 (M+H+).

Ejemplo 17

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida

imagen32

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Pirazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)-N-metil-isobutiramida (XI-1)

- Acido boronico: acido 3-clorofenilboronico (disponible en el comercio) ES-MS m/e: 569,2 (M+H+).

Ejemplo 18

2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-etilisobutiramida

imagen33

5

10

15

20

25

30

35

40

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Acido boronico: acido 2,3-dichlorofenilbor6nico (disponible en el comercio) ES-MS m/e: 603,1 (M+H+).

Ejemplo 19

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1 -etil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida

imagen34

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Acido boronic: acido 2-cloro-4-fluorofenilbor6nico (disponible en el comercio) ES-MS m/e: 587,1 (M+H+). Ejemplo 20

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(2-hidroximetil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-Nmetil-isobutiramide

imagen35

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Pirazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-cloro-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)N-metil-isobutiramide (XI-1)

- Boronic acido: acido (2-Hidroximetilfenil)boronic (disponible en el comercio) ES-MS m/e: 565,2 (M+H+).

Ejemplo 21

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(4-metil-tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobu-tiramida

imagen36

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Acido boronico: acido 4-metil-3-tiofenboronico (disponible en el comercio) ES-MS m/e: 555,2 (M+H+).

Ejemplo 22

2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-chloro-5-hidroximetil-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen37

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Pirazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-cloro-1-etiMH-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)N-metil-isobutiramida (XI-1)

- Acido boronico: acido 2-cloro-5-hidroximetilfenilbor6nico (disponible en el comercio) ES-MS m/e: 599,1 (M+H+). Ejemplo 23

2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-ciano-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida

imagen38

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Pirazolo-piridine intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-cloro-1-etiMH-pirazolo[3,4-b]piridin-5- il)-N-metil-isobutiramida (XI-1)

- Acido boronico: acido (4-cianofenil)boronico (disponible en el comercio) ES-MS m/e: 560,2 (M+H+). Ejemplo 24

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-tiofen-3-il)-1-etil-1H-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il]-N-metil- isobutiramida

imagen39

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Acido boronico: acido 2-clorotiofen-3-boronico (disponible en el comercio)

ES-MS m/e: 575,1 (M+H+).

Ejemplo 25

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(2-metil-piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida

imagen40

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Acoplamiento suzuki segun el procedimiento general I:

- Acido Boronico: acido 2-metilpiridin-3-bor6nico (disponible en el comercio) ES-MS m/e: 550,3 (M+H+). Ejemplo 26

2-(3-fluoro-5-triflorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-Nmetil-

isobutiramida

imagen41

Acoplamiento de amida segun el procedimiento general II:

- Pirazolo-piridine intermedio: [1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil) -1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-metilamina (VII-1)

- Cloruro de acido: cloruro de 2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo (preparacion descrita en la WO2005002577)

ES-MS m/e: 517,4 (M+H+).

Ejemplo 27

2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida

imagen42

Acoplamiento de amida segun el procedimiento general II:

- Pirazolo-piridina intermedio: [1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-metilamina (VII-1)

- Cloruro de acido: cloruro de 2-(3,5-cicloro-fenil)-2-metil-propionilo (preparacion descrita en la WO2005002577) ES-MS m/e: 499,3 (M+H+).

Ejemplo 28

imagen43

Este compuesto ya fue descrito en el intermedio I-B-I (vease antes). ES-MS m/e: 539,3 (M+H+). Ejemplo 29

2-(3-Cloro-fenil)-N-[1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

imagen44

Acoplamiento de amida segun el procedimiento general II:

- Pirazolo-piridina intermedio: [1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-metilamina (VII-I)

- Cloruro de acido: cloruro de 2-(3-cloro-fenil)-2-metil-propionilo (preparacion descrita en WO2005002577) ES-MS m/e: 465,1 (M+H+).

Ejemplo 30

N-[1-Etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-

Isobutiramida

imagen45

Acoplamiento de amida segun el procedimiento general II:

- Pirazolo-piridina intermedio: [1-Etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-metilamine (VII-1)

- Cloruro de acido: cloruro de 2-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionilo (preparacion descrita en la WO2005002577) ES-MS m/e: 499,3 (M+H+).

Ejemplo 31

N-[1-acetil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-

isobutiramida

imagen46

Acoplamiento segun el procedimiento general III entre:

- Pirazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- N-metil-isobutiramide (I-B-1) y cloruro deacetilo (disdponible en el comercio)

ES-MS m/e: 581.2 (M+H+).

Ejemplo 32

2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-(2-metoxi-acetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-

5-il]-N-metil-isobutiramida

imagen47

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

Acoplamiento segun el procedimiento general III entre:

- Pirazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- N-metil-isobutiramida (I-B-1) y cloruro de metoxi-acetilo (disponible en el comercio)

ES-MS m/e: 611,2 (M+H+).

Ejemplo 33

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-ciclopropanecarbonil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-

b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida

imagen48

Acoplamiento segun el procedimiento general III entre:

- Pirazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- N-metil-isobutiramida (I-B-1) y cloruro de ciclopropanecarbonilo (disponible en el comercio)

ES-MS m/e: 607,2 (M+H+).

Ejemplo 34

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-

metil-isobutiramida

imagen49

Acoplamiento segun el procedimiento general III entre:

- Pirazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- N-metil-isobutiramide (I-B-1) y 2-bromo-1-(1-pirrolidinil)-1-etanona (disponible en el comercio)

ES-MS m/e: 650,4 (M+H+).

Ejemplo 35

2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-dimetilcarbamoilmetil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-

metil-isobutiramida

imagen50

Acoplamiento segun el procedimiento general III entre:

- Pirazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- N-metil-isobutiramida (I-B-1) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (disponible en el comercio)

ES-MS m/e: 624,3 (M+H+).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Ejemplo 36

2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-metanesulfonil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida

imagen51

Acoplamiento segun el procedimiento general III between:

- Pirazolo-piridine intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- N-metil-isobutiramide (I-B-1) y cloruro de metanesulfonilo (disponible en el comercio)

ES-MS m/e: 617.2 (M+H+).

Ejemplo 37

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-dimetilsulfamoil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-

5-il]-N-metil-isobutiramida

imagen52

Acoplamiento segun el procedimiento general III entre:

- Pirazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- N-metil-isobutiramida (I-B-1) y cloruro de dimetilsulfamoilo (disponible en el comercio)

ES-MS m/e: 646,2 (M+H+).

Ejemplo 38

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-metanesulfonilmetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida

imagen53

1a etapa: Preparacion del intermedio 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-metilsulfanilmetil-1H- pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida:

Acoplamiento segun el procedimiento general III entre:

- Pirazolo-piridina intermedio: 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]- N-metil-isobutiramida (I-B-1) y cloro-metilsulfanil-metano (disponible en el comercio)

Este compuesto se utilizo directamente en la etapa siguiente.

2a etapa:

El intermedio anterior se disolvio en CH2Cl2 y se adiciono CPBA (2 eq.). Despues de una hora a TA, se diluyo la mezcla reaccional en CH2Cl2, se lavo con una solucion acuosa de NaHCO3. Se seco la fase organica sobre Na2SO4, se concentro bajo vacfo, purifico mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del epfgrafe en forma de un solido blanco (33%). ES-MS m/e: 631,1 (M+H+).

Claims

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula general

imagen1

en donde

R1 es hidrogeno, alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halogeno, bencilo, -C(O)-alquilo C1-7, C(O)- CH2-Ci-7-alkoxi, -C(O)-C3-6-cicloalquilo, -(CH2)o-C(O)-NR,R’, -(CH2)oS(O)2- alquilo C1-7, o -S(O)2-NR,R’; o es 0 or 1;

R,R son independientemente uno de otro hidrogeno o alquilo C1-7, o pueden formar junto con el astomo de N al que estan unidos un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;

R2 es hidrogeno o alquilo C1-7;

R3 es halogeno, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halogeno o alkoxi C1-7 sustituido por halogeno; y puede ser igual o diferente en caso que n sea 2; n es 1 o 2;

Ar es fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo C1-7 halogeno, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 sustituiido por hidroxi o ciano o es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros, elegido entre tiofenilo o piridilo que estan opcionalmente sustituidos por alquilo C1-7 o halogeno;

o sus sales de adicion de acido farmaceuticamente activas.
2. Un compuesto de formula I, de conformidad con la reivindicacion 1, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido y (R3)nes 3,5-di-CF3.
3. Un compuesto de formula I de conformidad con la reivindicacion 2, cuyos compuestos son 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(1-etil-4-o-tolil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-N-metil-isobutiramida 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil- isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-]piridin-5-il]-N-metilisobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-(2,2-difluoro-etil)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-

5-il]-N-metil-isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida

N-[1-benzil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-

isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(4-fluoro-2-metoxi-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-3-fluoro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metilisobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-5-hidroximetil-fenil)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-

isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metilisobutiramida

N-[1-acetil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-

isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metilisobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-(2-metoxi-acetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-

5-il]-N-metil-isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-ciclopropanecarbonil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-

b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-metansulfonil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-

5-il]-N-metil-isobutiramida

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-dimetilsulfamoil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin- 5-il]-N-metil-isobutiramida o

2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1-metansulfonilmetil-1H-pirazolo[3,4-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida.
4. Un compuesto de formula I de conformidad con la reivindicacion 1, en donde Ar es un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido

y (R3)n es 3,5-di-CFa.
5. Un compuesto de formula I de conformidad con la reivindicacion 4, cuyos compuestos son 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(4-metil-tiofen-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutira-mida o 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-tiofen-3-il)-1-etil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutira-mida.
6. Un compuesto de formula I de conformidad con la reivindicacion 1, en donde Ar es un fenilo opcionalmente sustituidfo y (R3)n es halogeno y alquilo C1-7.
7. Un compuesto de formula I de conformidad con la reivindicacion 6, cuyos compuestos son 2-(3-fluoro-5- triflorometil-fenil)-N-[1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-Nmetil-isobutiramida o 2-(3,5-dichloro-fenil)-N-[1-etil-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]-N-metil-isobutiramida.
8. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, cuyo procedimiento comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de formula

con un compuesto de formula

imagen2

para obtener un compuesto de formula

imagen3

en donde R1, R2, R3, Ar y n tienen el significado antes indicado con la condicion de que R1 sea diferente de hidrogeno,

o

b) hacer reaccionar un compuesto de formula

imagen4

con un compuesto de formula

Ar- acido boronico

5

10

15

20

25

30

35

40

45

para obtener un compuesto de formula

imagen5

en donde R1, R2, R3, Ar y n tienen el significado antes indicado, con la condicion de que R1 sea diferente de hidrogeno,

o

c) desbencilar un compuesto de formula

imagen6

bajo alta presion de hidrogeno y en presencia de Pd/C para formar un compuesto de formula

imagen7

en donde R2, R3, Ar y n tienen el significasdo antes indicado, o

d) hacer reaccionar un compuesto de formula

con un compuesto de formula

imagen8

para obtener un compuesto de formula

imagen9

en donde R1, R2, R3, Ar y n tienen el significado antes indicado, con la condicion de que R1 sea diferente de hidrogeno y,

si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adicion de acido farmaceuticamente asceptable.
9. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, cuando se obtenga de conformidad con un procedimiento de la reivindicacion 8.
10. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 para uso como una sustancia terapeuticamente 10 activa.
11. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 y un vetuculo terapeuticamente inerte.

15 12. El uso de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 para la preparacion de un medicamento

para el tratamiento de smtomas positivos y negativos en esquizofrenia.
13. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7 para uso en el tratamiento de sintomas positivos y negativos en esquizofrenia.