JP5592992B2

JP5592992B2 - ピラゾロピリジン誘導体

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Publication number: JP5592992B2
Application number: JP2013505421A
Authority: JP
Inventors: ヤブロンスキー，フィリップ; ネッテコフェン，マティアス; パティニー−アダン，アンジェリーク; ラトニ，アサヌ; シュタードラー，ハインツ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2010-04-20
Filing date: 2011-04-15
Publication date: 2014-09-17
Anticipated expiration: 2031-04-15
Also published as: RU2012146874A; RU2561276C2; KR101484831B1; CA2786837A1; CN102858775A; JP2013530131A; BR112012026458A2; KR20130027513A; US8487102B2; EP2560974B1; WO2011131571A1; CN102858775B; ES2562983T3; HK1174625A1; US20110257402A1; EP2560974A1; MX2012008147A

Description

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−低級アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ，Ｒ’、−（ＣＨ_２）_ｏＳ（Ｏ）_２−低級アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ，Ｒ’であり；
ｏは、０又は１であり；
Ｒ，Ｒ’は、互いに独立に、水素もしくは低級アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ^２は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ^３は、ハロゲン、低級アルコキシ、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルコキシであり；そしてｎが２の場合、同じでも又は異なってもよく；
ｎは、１又は２であり；
Ａｒは、フェニル（場合により、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、又はシアノより選択される１又は２個の置換基で置換されている）であるか、或いは、チオフェニル又はピリジニル（これらは、場合により、低級アルキル又はハロゲンで置換されている）より選択される、５員もしくは６員ヘテロアリール基である］で示される化合物、又は薬学的に活性な酸付加塩に関する。

式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉炭素原子を含有してもよい。したがって、本発明は、個別の鏡像異性体及びその混合物をそれぞれ含む、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性形態を含む。

式（Ｉ）の化合物及びその塩は、貴重な治療特性により特徴付けられる。驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、統合失調症の処置において有用なＮＫ１及びＮＫ３受容体の両方に同時に高い親和性を示すこと（二重ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト）が見出された。

統合失調症は、重篤かつ慢性の精神的欠陥により特徴付けられる主要な精神神経性障害の一つである。この破滅的な疾患は、世界の人口の約１％で発症する。症状は、成人早期から始まり、対人的及び社会的機能不全の期間が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、パラノイア、妄想（陽性症状）、情動鈍麻、抑うつ、無快感、言語能力の貧困さ、記憶及び注意力欠陥、ならびに社会的引きこもり（陰性症状）として現れる。

数十年の間、科学者及び臨床医たちは、統合失調症の薬理学的処置のための理想的な薬剤の発見をめざして努力してきた。しかし、多様な症状による疾患の複雑さがこれらの努力の妨げになってきた。統合失調症の診断のための特有の病巣特性がなく、単一の症状が全ての患者に一貫して現れることがない。結果的に、単一の障害として、又は多様な異なる障害として統合失調症を診断することが検討されてきたが、未だに解決されていない。統合失調症のための新たな薬剤の開発における主な困難は、この疾患の原因と性質についての知識が不足していることである。幾つかの神経化学的仮説、すなわちドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説が、薬理学的研究に基づいて提唱され、対応する治療法の開発が合理的に説明された。しかし統合失調症の複雑さを考慮すると、適切な多重受容体親和性プロファイルが、陽性及び陰性の徴候及び症状に対する効能のために必要とされる可能性がある。更に、統合失調症に対する理想的な薬剤は、統合失調症患者の低い遵守の理由から、１日１回の投与が可能な低投与量が好ましいであろう。

近年、嘔吐、抑うつ、不安、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）、ならびに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置についての結果を示す、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた臨床研究が文献に発表された。最も刺激的なデータは、化学療法誘発性嘔吐、嘔気及び抑うつのＮＫ１受容体アンタゴニストを用いた処置、ならびに喘息のＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた処置においてもたらされた。対照的に、ＮＫ３受容体アンタゴニストの臨床データは、２０００年までの文献には見られない。Sanofi-Synthelabo 製のオサネタント（Osanetant）（SR 142,801）は、統合失調症の可能な処置のためにＮＫ３タキキニン受容体について記載された、最初に同定された強力かつ選択的な非ペプチドアンタゴニストであり、これは文献（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）において報告された。提唱された薬剤ＳＲ１４２，８０１は、第II相試験において、異常行動、妄想、幻覚、極端な感情、運動活性の興奮及び一貫性のない言語のような統合失調症の陽性症状に活性であるが、しかし抑うつ、無快感、社会的隔離又は記憶及び注意力欠損といった陰性症状の処置に不活性であることが示された。

ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症、ならびに統合失調症に有用であると記載されている（Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。

加えて、EP 1 192 952は、抑うつ及び不安の処置のための、ＮＫ３受容体アンタゴニストとＣＮＳ透過性ＮＫ１受容体アンタゴニストとの組み合わせを含有する医薬組成物を記載している。

ＮＫ１受容体拮抗作用の抗うつの気分向上特性と、ＮＫ３受容体拮抗作用の抗神経病作用との組み合わせが、統合失調症の陽性及び陰性の両症状を処置する上で適切であることが見出されている。この利点は、統合失調症に対して理想的な薬剤を投与することにより達成され得る。

ＮＫ１受容体アンタゴニストは、例えば、片頭痛、関節リウマチ、喘息、及び炎症性腸疾患を含む炎症状態、また催吐反射の媒介及び中枢神経系（ＣＮＳ）障害の調節、例えば、パーキンソン病、不安症、疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の減弱、心血管性変化、浮腫、例えば、火傷により引き起こされる浮腫、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、喘息／気管支機能亢進、及びアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む腸の炎症性疾患、目の損傷、ならびに目の炎症性疾患のような疾患の処置に有用であり得る。

ニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、更に、乗物酔いの処置、治療誘発性嘔吐又は精神免疫学的もしくは心身障害の処置に有用である（Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214, Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621, Science, 1998, 281, 1640-1645, Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993, WO 95/16679, WO 95/18124 and WO 95/23798, The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, US 5,972,938を参照のこと）。

本発明の目的は、式（Ｉ）の新規な化合物及びその薬学的に許容しうる塩、統合失調症の陽性及び陰性症状の処置、その薬学的に活性な酸付加塩、個別の鏡像異性体及びそれらの混合物をそれぞれ含む式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性形態、上記の新規な化合物の調製、それを含有する医薬及びそれの製造、ならびに疾病、特に前記で言及した種類の疾病及び障害の抑制もしくは予防における、又は対応する医薬の製造における、上記化合物の使用である。

本発明の一つの実施態様は、式（Ｉ）［式中、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、そして（Ｒ^３）_ｎは、３，５−ジ−ＣＦ_３である］の化合物、例えば以下の化合物：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（１−エチル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−［１−アセチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（２−メトキシ−アセチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−シクロプロパンカルボニル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−ジメチルスルファモイル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、又は
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである。

本発明の更なる実施態様は、式（Ｉ）［式中、Ａｒは、場合により置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、そして（Ｒ^３）_ｎは、３，５−ジ−ＣＦ_３である］の化合物、例えば以下の化合物：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、又は
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−チオフェン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである。

本発明の更なる実施態様は、式（Ｉ）［式中、Ａｒは、場合により置換されているフェニルであり、そして（Ｒ^３）_ｎは、ハロゲン及び低級アルキルである］の化合物、例えば以下の化合物：
２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、又は
２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである。

本発明の記載において使用される一般的用語の以下の定義は、該当の用語が単独で又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。

本明細書で使用する、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。

用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。

「５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル環」には、例えば、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリニルなどが挙げられる。

「５員もしくは６員ヘテロアリール基」には、例えば、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピリジニルなどが挙げられる。

用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機および有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。

式（Ｉ）の本化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、スキーム１〜３及び特定の実施例１〜３８に記載の当該技術で公知の方法により、例えば、下記の方法により調製することができ、該方法は、下記：
ａ）式（ＶＩＩ）：

で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：

で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）：

で示される化合物とする変法
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ及びｎは、先に記載の意味を有するが、但し、Ｒ^１は、水素と異なる］、
又は
ｂ）式（ＸＩ）：

で示される化合物を、下記式：
Ａｒ−ボロン酸
の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）：

で示される化合物とする変法
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ及びｎは、先に記載の意味を有するが、但し、Ｒ^１は、水素と異なる］、
又は
ｃ）式（Ｉ−Ａ−１）：

で示される化合物を、水素の高圧下かつＰｄ／Ｃの存在下、脱ベンジル化して、式（Ｉ−Ｂ）：

で示される化合物とする変法
［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ及びｎは、先に記載の意味を有する］、
又は
ｄ）式（Ｉ−Ｂ）：

で示される化合物を、下記式：
Ｒ^１−Ｘ
の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）：

で示される化合物とする変法
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ及びｎは、先に記載の意味を有するが、但し、Ｒ^１は、水素と異なる］、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へと変換する変法を含む。

以下のスキーム１〜３は、式（Ｉ）の化合物の調製方法をより詳細に説明する。出発物質は、公知の化合物であるか、又は当技術分野において公知の方法に従って調製することができる。更に中間体の調製は、実験部でより詳細に説明する。

略語：
ＣＨ_２Ｃｌ_２：ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン；
Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
Ｈ：ヘキサン；
ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸；
ＲＴ：室温。

一般に、式（Ｉ）の化合物は、以下のように調製することができる：

一般スキームＩ
一般式（Ｉ−Ａ）［式中、Ｒ^１は、水素原子ではなく、そしてその他の定義は、上記のとおりである］の誘導体の調製は、以下の一般合成スキームを使用して実行することができる：
１２０℃でアミノピラゾール（ＩＩ）と２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステルとの間のマイケル（Mickael）付加により、中間体（ＩＩＩ）を与え、これはＰＯＣｌ_３で１３０℃にて容易に分子内環化を受けて（ＩＶ）を生成する。パラジウム、特にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４による触媒作用を受けたアリールボロン酸を用いた鈴木カップリングにより、式（Ｖ）の化合物を与える。例えばＮａＯＨのような塩基性条件下、エステルの加水分解、それに続く、ｔＢｕＯＨの存在下でのＤＰＰＡを用いたクルチウス（Curtius）転位により、化合物（ＶＩ）を導く。Ｒ^２−Ｘ及びＮａＨでのアルキル化、それに続くＴＦＡでのＢｏｃ脱保護により、式（ＶＩＩ）の化合物を与え、これを最終的に、酸クロリド（ＶＩＩＩ）とカップリングして、式（Ｉ−Ａ）の化合物を与える。

一般スキームＩＩ
或いは、タイプ（Ｉ−Ａ）［式中、Ｒ^１は、水素原子ではなく、そしてその他の定義は、上記のとおりである］の誘導体は、以下の経路を介して調製することができる：例えばＮａＯＨでの塩基性条件下での中間体（ＩＶ）の加水分解の後、ＤＰＰＡ及びｔＢｕＯＨでクルチウス転位を実施して、化合物（ＩＸ）を生成する。好ましくはＮａＨでの脱プロトン化そしてＲ^２−Ｘでのアルキル化に続き、ＴＦＡでの脱保護により、式（Ｘ）の化合物を導く。次にｉＰｒ_２Ｎｅｔのような塩基の存在下、アミン（Ｘ）を式（ＶＩＩＩ）の酸クロリドとカップリングして、式（ＸＩ）のアミドを与える。最後に、アリールボロン酸を用いた鈴木カップリングにより、式（Ｉ−Ａ）の最終誘導体を与える。

一般スキームＩＩＩ
最後に、第３経路を使用して、式（Ｉ−Ｂ）［式中、Ｒ^１は、水素であり、そしてその他の定義は、上記のとおりである］の誘導体を調製する。加えて、タイプ（Ｉ−Ｂ）の化合物は、変換して、一般式（Ｉ）の最終化合物にすることができる。

化合物（Ｉ−Ａ−１）［式中、Ｒ^１は、ベンジルであり、そしてその他の定義は、上記のとおりである］を、水素の高圧（好ましくは１０bar）下かつＰｄ／Ｃの存在下、脱ベンジル化して、式（Ｉ−Ｂ）の化合物を与える。ＮａＨでの化合物（Ｉ−Ｂ）の脱プロトン化に続き、Ｒ^１−Ｘの添加により、式（Ｉ）の誘導体を与える。

前述したように、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用されうる付加塩は、貴重な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）及びニューロキニン１（ＮＫ−１）受容体のアンタゴニストであることが見出された。下記に示す試験に従って、化合物を調査した。

ＮＫ１
ＮＫ１受容体に対する試験化合物の親和性は、ヒトＮＫ１受容体（Semlikiウイルス発現系を使用）で感染され、そして[^３Ｈ]サブスタンスＰ（最終濃度０．６nM）で放射標識されたＣＨＯ細胞中のヒトＮＫ１受容体にて評価した。結合アッセイを、ＢＳＡ（０．０４％）、ロイペプチン（１６．８μg/mL）、ＭｎＣｌ_２（３mM）及びホスホラミドン（２μM）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）中で実施した。結合アッセイは、膜懸濁液（９６ウェルプレート中およそ１．５μg／ウェル）２５０μL、置換剤緩衝液０．１２５μL、及び[^３Ｈ]サブスタンスＰ１２５μLから構成された。置換曲線を、化合物の少なくとも７種類の濃度により決定した。アッセイ管を室温で６０分間インキュベートし、その後、ＧＦ／Ｃフィルタ（ＰＥＩ（０．３％）で６０分間予浸し、ＨＥＰＥＳ緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）３×１mLで洗浄した）を通して、管の内容物を減圧下で急速に濾過した。フィルタ上に保持された放射能を、シンチレーションカウントにより測定した。全てのアッセイは、少なくとも２つの別個の実験において二重に実施した。

ＮＫ３
組換えヒトＮＫ_３（ｈＮＫ３）受容体の親和性は、１０種類の濃度の競合化合物又は緩衝液の存在下、ｈＮＫ３受容体を放射標識するように、[^３Ｈ]ＳＲ１４２８０１（最終濃度０．３nM）を使用して、９６ウェルプレートアッセイにおいて決定した。非特異的結合を、ＳＢ２２２２００１０μMを使用して決定した。アッセイ緩衝液は、トリス−ＨＣｌ（５０mM、ｐＨ７．４）、ＢＳＡ（０．１％）、ＭｎＣｌ_２（４mM）及びホスホラミドン（１μM）から構成された。ｈＮＫ３受容体の膜調製物（９６ウェルプレート中およそ２．５μg／ウェル）を使用して、室温で９０分間のインキュベーションを開始した。ＧＦ／Ｃフィルタ（ＰＥＩ（０．３％）で９０分間予浸し、０．１％ＢＳＡを含有する氷冷トリス緩衝液（５０mM、ｐＨ７．４）３×０．５mLで洗浄した）を通して、減圧下で急速に濾過して、このアッセイを終了させた。フィルタ上に保持された放射能を、シンチレーションカウントにより測定した。全てのアッセイは、少なくとも２つの別個の実験において二重に実施した。

本化合物の活性を、以下の表に記載する：

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。

式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に使用されうる酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機の賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。

軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。

液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。

注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。

坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。

更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。

投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、一人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。

実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質５
乳糖４５
トウモロコシデンプン１５
微晶質セルロース３４
ステアリン酸マグネシウム１
錠剤重量１００

実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質１０
乳糖１５５
トウモロコシデンプン３０
タルク５
カプセル充填重量２００

活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加え、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。

実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質１５
坐剤用錬剤１２８５
合計１３００

坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、そこに微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。

以下の実施例は、本発明を説明する。全ての温度は、摂氏で表される。

実験手順
一般手順Ｉ：
中間体（ＸＩ−１）とアリールボロン酸との鈴木カップリング
ＥｔＯＨ（２mL）及びトルエン（４mL）中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（中間体（ＸＩ−１）、０．１mmol）の撹拌した溶液に、アリールボロン酸（０．１５mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１mmol）及びＮａＨＣＯ_３水溶液（１M、０．２mmol）を加えた。反応が完了するまで（ＬＣＭＳ又はＴＬＣにより評価する）、反応混合物を８０℃で加熱した。次に混合物をＥｔＯＡｃ（１０mL）に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液（０．１M、１０mL）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。

一般手順ＩＩ：
中間体（ＶＩＩ−１）と酸クロリド（ＶＩＩＩ）とのアミド形成
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５mL）中の［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−アミン（中間体（ＶＩＩ−１）、０．１mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．２mmol）及び式（ＶＩＩＩ）の酸クロリドを加えた。反応が完了するまで（ＬＣＭＳ又はＴＬＣにより評価する）、反応混合物を３５℃で加熱し、次にＨ_２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。

一般手順ＩＩＩ：
中間体（Ｉ−Ｂ−１）と種々な求電子試薬（アルキル−ハライド、酸クロリド、スルホニルクロリド又はスルファミルクロリド）との反応
ＤＭＦ（４mL）中の２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（０．１mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．１２mmol）を加えた。３０分後、式（Ｒ^１−Ｘ）のアルキルハライド、酸クロリド、スルホニルクロリド、又はスルファミドクロリド（０．１１mmol）を加え、反応が完了するまで（ＬＣＭＳ又はＴＬＣにより評価する）、温度を室温に上昇させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）に注ぎ、次にＨ_２Ｏ（２５mL）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次に分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。

式（ＶＩＩ）の中間体
ＶＩＩ−１
［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−アミン

ａ）２−［（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル
２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５．６ｇ、０．０５０mol）に、２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル（１０．１mL、０．０５０mol）を加え、混合物を１２０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／１）による精製により、標記化合物１２．２５ｇ（８６％）を黄色の油状物として与えた。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：２８２．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｂ）４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＰＯＣｌ_３（７０mL）中の２−［（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル（１１．７５ｇ、０．０４１mol）の溶液を、８時間加熱還流（１３５℃）した。過剰量のＰＯＣｌ_３を留去し、反応混合物を０℃に冷却した後、水（１００mL）を注意深く加え、次にｐＨが７になるまでＮａＯＨ水溶液（３N ）を加えた。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で数回抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／５）により、標記生成物７．２２ｇ（６９％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：２５４．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｃ）１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
トルエン（８０mL）及びＥｔＯＨ（４０mL）中の４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（３．６ｇ、０．０１４mol）の溶液を、３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．４９ｇ、０．４２５mmol）、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（２．６２ｇ、０．０１７mol）及びＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２N、１４．２mL、０．０２８mol）を加えた。反応混合物を７０℃で１５時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに取り、ＮａＯＨ水溶液（１N ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１／３）での精製により、標記化合物３．６ｇ（７７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３２８．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｄ）［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＥｔＯＨ（２０mL）及びＴＨＦ（２０mL）中の１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（３．６ｇ、０．０１１mol）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１N、１６．５mL、０．０１６mol）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、ｐＨが３に達するまで混合物をＨＣｌ水溶液（１N ）で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗酸を与え、これを更に精製しないで次の工程で直接使用した。残留物をＴＨＦ（９０mL）に取った後、Ｅｔ_３Ｎ（１．４９mL、０．０１０７mol）、ＤＰＰＡ（ジフェニルリン酸アジド、２．９４ｇ、０．０１０７mol）及びｔＢｕＯＨ（４．０mL、０．０４２８mol）を加えた。反応混合物を６０℃で７時間加熱し、次に揮発物を一部蒸発させ、濃縮した溶液をＥｔＯＡｃ（２００mL）に注ぎ、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／４）による精製により、標記化合物２．６ｇ（６５％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｅ）［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−アミン
ＤＭＦ（５０mL）中の［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．６ｇ、７．０２mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．４４ｇ、純度５０％、９．１２mmol）を加えた。２０分後、ヨードメタン（１．４９ｇ、１０．５mmol）を加え、温度を室温に上昇させた。Ｈ_２Ｏの添加により反応物をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗中間体を与え、これを更に精製しないで次の工程で直接使用した。この残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０mL）に溶解し、ＴＦＡ（８mL）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間加熱し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００mL）で希釈し、ｐＨが８に達するまでＮａＯＨ水溶液（１N ）を加えた。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、高純度（更なる精製の必要なし）（９９％）を有する標記生成物１．９５ｇを明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：２８５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

式（ＸＩ）の中間体
ＸＩ−１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

ａ）（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＥｔＯＨ（２０mL）及びＴＨＦ（２０mL）中の４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（本明細書において先に記載されている、３．５ｇ、０．０１３８mol）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１N、２０．７mL、０．０２０７mol）を加え、混合物を３５℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、ｐＨが４に達するまで混合物をＨＣｌ水溶液（１N ）で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗酸を与え、これを更に精製しないで次の工程で直接使用した。残留物をＴＨＦ（９０mL）に取った後、Ｅｔ_３Ｎ（１．８５mL、０．０１３３mol）、ＤＰＰＡ（ジフェニルリン酸アジド、３．６６ｇ、０．０１３３mol）及びｔＢｕＯＨ（５．０mL、０．０５３２mol）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間加熱し、次に揮発物を一部蒸発させ、濃縮した溶液をＥｔＯＡｃ（２００mL）に注ぎ、Ｈ_２Ｏ（２回、１５０mL）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／４）による精製により、標記化合物３．３ｇ（８４％）を白色のロウ状の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：２９７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｂ）（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチル−アミン
ＤＭＦ（５０mL）中の（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．３ｇ、１１．１mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．６９４ｇ、純度５０％、１４．５mmol）を加えた。２０分後、ヨードメタン（２．３７ｇ、１６．７mmol）を加え、温度を室温に上昇させた。Ｈ_２Ｏの添加により反応物をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗中間体を与え、これを更に精製しないで次の工程で直接使用した。この残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０mL）に溶解し、ＴＦＡ（１０mL）を加えた。反応混合物を３０℃で３時間加熱し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００mL）で希釈し、ｐＨが８に達するまでＮａＯＨ水溶液（１N ）を加えた。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、高純度（更なる精製の必要なし）（９６％）を有する標記生成物２．２４ｇを明黄色の固体として与えた。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：２１１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｃ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０mL）中の（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−メチル−アミン（２．２４ｇ、１０．６３mmol）の溶液に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（３．６９mL、２１．２０mmol）及び２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−塩化プロピオニル（J. Org. Chem, 2006, 71, 2000-2008に記載されている、４．３８ｇ、１３．７０mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間加熱し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００mL）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／４）により、標記化合物４．９６ｇ（９５％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

式（Ｉ−Ｂ）の中間体
Ｉ−Ｂ−１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

ａ）２−［（２−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル
２−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（５．０ｇ、０．０２８９mol）に、２−エトキシメチレン−マロン酸ジエチルエステル（５．７８mL、０．０２８９mol）を加え、混合物を１２０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、粗混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／１）による精製により、標記化合物７．４４ｇ（７５％）を明黄色の油状物として与えた。

ｂ）１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＰＯＣｌ_３（５０mL）中の２−［（２−ベンジル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−メチレン］−マロン酸ジエチルエステル（７．０ｇ、０．０２０mol）の溶液を、８時間加熱還流（１３０℃）した。過剰量のＰＯＣｌ_３を留去し、反応混合物を０℃に冷却した後、水（１００mL）を注意深く加え、次にｐＨが７に達するまでＮａＯＨ水溶液（３N ）を加えた。生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で数回抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／６）により、標記生成物４．１０ｇ（６５％）を白色の固体として得た。

ｃ）１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル
トルエン（８０mL）及びＥｔＯＨ（４０mL）中の１−ベンジル−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（４．５６ｇ、０．０１４４mol）の溶液を、３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．８３４ｇ、０．７２２mmol）、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（２．６７ｇ、０．０１７３mol）及びＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２N、１４．４mL、０．０２８８mol）を加えた。反応混合物を７５℃で１５時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、揮発物を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに取り、ＮａＯＨ水溶液（１N ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／４）での精製により、標記化合物４．７４ｇ（８４％）を無色の油状物として得た。

ｄ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ＥｔＯＨ（２０mL）及びＴＨＦ（２０mL）中の１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１０．３mmol）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１N、２０mL、２０．０mmol）を加え、混合物を５０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、ｐＨが３に達するまで混合物をＨＣｌ水溶液（１N ）で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗酸を与え、これを更に精製しないで次の工程で直接使用した。残留物をＴＨＦ（２０mL）に取った後、Ｅｔ_３Ｎ（１．４２mL、１０．３mmol）、ＤＰＰＡ（ジフェニルリン酸アジド、２．８３ｇ、１０．３mmol）及びｔＢｕＯＨ（３．８５mL、４１．１mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で７時間加熱し、次に揮発物を一部蒸発させ、濃縮した溶液をＥｔＯＡｃ（２００mL）に注ぎ、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／５）による精製により、標記化合物２．６ｇ（５８％）を白色の固体として得た。

ｅ）［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−アミン
ＤＭＦ（５０mL）中の［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．６ｇ、６．０１mmol）の溶液に、０℃で、ＮａＨ（０．４６２ｇ、純度５０％、９．６２mmol）を加えた。２０分後、ヨードメタン（１．５４ｇ、１０．８mmol）を加え、温度を室温に上昇させた。Ｈ_２Ｏの添加により反応物をクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗中間体を与え、これを更に精製しないで次の工程で直接使用した。この残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０mL）に溶解し、ＴＦＡ（１５mL）を加えた。反応混合物を３０℃で２時間加熱し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００mL）で希釈し、ｐＨが８に達するまでＮａＯＨ水溶液（１N ）を加えた。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、高純度（更なる精製の必要なし）を有する標記生成物２．２４ｇ（９７％）を明黄色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：３４７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｆ）Ｎ−［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０mL）中の［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−アミン（２．１２５ｇ、６．１３mmol）の溶液に、ｉＰｒ_２ＮＥｔ（２．１４mL、１２．３０mmol）及び２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−塩化プロピオニル（J. Org. Chem, 2006, 71, 2000-2008に記載されている、２．９３ｇ、９．２０mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間加熱し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００mL）で希釈し、Ｈ_２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／４）により、標記化合物３．２ｇ（８３％）を白色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６２９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

ｅ）２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
ＭｅＯＨ（１２mL）中のＮ−［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（０．４０ｇ、０．６３６mmol）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０mg）及びＨＣｌ水溶液（０．０７８mL、Ｈ_２Ｏ中３７％）を加え、水素圧１０bar下に置いた。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した後、揮発物を除去し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨを８に調整し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１／１）による精製により、標記化合物１４１mg（４１％）を白色の粉末として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（１−エチル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：ｏ−トリルボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５４９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順ＩＩによるアミドカップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−アミン（ＶＩＩ−１）
− 酸クロリド：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−塩化プロピオニル（調製はJ. Org. Chem, 2006, 71, 2000-2008に記載されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５６７．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：２−クロロフェニルボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５６９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：３，４−ジクロロフェニルボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６０３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−イソブチルアミド

［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（調製は、（ＶＩＩ−１）の合成の過程で先に記載されている）を、室温で、ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＦＡでの処理によりＢｏｃ脱保護に付して、遊離第１級アミンを得て、これを、一般手順Ｉを使用して、酸クロリドの２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−塩化プロピオニルと直接カップリングして、標記生成物を与えた。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５５３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順ＩＩＩによる下記の間のカップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（Ｉ−Ｂ−１）
と、２，２−ジフルオロエチルトリフラート（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６０３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順ＩＩＩによる下記の間のカップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（Ｉ−Ｂ−１）
と、ヨードメタン（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５５３．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例９
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７１．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（１−エチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：フェニルボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５３５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１１
Ｎ−［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

この化合物は、中間体（Ｉ−Ｂ−１）の前駆体であり、その合成の全ては、該中間体の説明中に記載されている。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６２７．７（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５８３．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１３
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：（５−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５６７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：（２−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５８７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：２−メトキシフェニルボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５６５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：４−メトキシ−２−メチルフェニルボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（３−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：３−クロロフェニルボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５６９．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：２，３−ジクロロフェニルボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６０３．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１９
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５８７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２０
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：（２−ヒドロキシメチルフェニル）ボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５６５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２１
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：４−メチル−３−チオフェンボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５５５．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：２−クロロ−５−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５９９．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２３
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−シアノ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：（４−シアノフェニル）ボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５６０．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−チオフェン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：２−クロロチオフェン−３−ボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５７５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順Ｉによる鈴木カップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（ＸＩ−１）
− ボロン酸：２−メチルピリジン−３−ボロン酸（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５５０．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２６
２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順ＩＩによるアミドカップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−アミン（ＶＩＩ−１）
− 酸クロリド：２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−塩化プロピオニル（調製はWO2005002577に記載されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５１７．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２７
２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順ＩＩによるアミドカップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−アミン（ＶＩＩ−１）
− 酸クロリド：２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−塩化プロピオニル（調製は、WO2005002577に記載されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４９９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

この化合物は、中間体（Ｉ−Ｂ−１）として既に記載されている（上記参照のこと）。
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５３９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例２９
２−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順ＩＩによるアミドカップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−アミン（ＶＩＩ−１）
− 酸クロリド：２−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−塩化プロピオニル（調製は、WO2005002577に記載されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４６５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３０
Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−イソブチルアミド

一般手順ＩＩによるアミドカップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−メチル−アミン（ＶＩＩ−１）
− 酸クロリド：２−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−塩化プロピオニル（調製は、WO2005002577に記載されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４９９．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３１
Ｎ−［１−アセチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順ＩＩＩによる下記の間のカップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（Ｉ−Ｂ−１）
と、アセチルクロリド（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：５８１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３２
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（２−メトキシ−アセチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順ＩＩＩによる下記の間のカップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（Ｉ−Ｂ−１）
と、メトキシ−アセチルクロリド（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６１１．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３３
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−シクロプロパンカルボニル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順ＩＩＩによる下記の間のカップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（Ｉ−Ｂ−１）
と、シクロプロパンカルボニルクロリド（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６０７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３４
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順ＩＩＩによる下記の間のカップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（Ｉ−Ｂ−１）
と、２−ブロモ−１−（１−ピロリジニル）−１−エタノン（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６５０．４（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３５
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−ジメチルカルバモイルメチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順ＩＩＩによる下記の間のカップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（Ｉ−Ｂ−１）
と、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６２４．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３６
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順ＩＩＩによる下記の間のカップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（Ｉ−Ｂ−１）
と、メタンスルホニルクロリド（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６１７．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３７
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−ジメチルスルファモイル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

一般手順ＩＩＩによる下記の間のカップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（Ｉ−Ｂ−１）
と、ジメチルスルファモイルクロリド（市販されている）
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６４６．２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例３８
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド

第１工程：中間体２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチルスルファニルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドの調製：
一般手順ＩＩＩによる下記の間のカップリング：
− ピラゾロ−ピリジン中間体：２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（Ｉ−Ｂ−１）
と、クロロ−メチルスルファニル−メタン（市販されている）
この化合物を次の工程で直接使用した。

第２工程：
上記中間体をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ｍＣＰＢＡ（２当量）を加えた。室温で１時間後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体（３３％）として得た。ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：６３１．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

Claims

一般式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、Ｃ _１−７ −アルキル、ハロゲンで置換されているＣ _１−７ −アルキル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ _１−７ −アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｃ _１−７ −アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ，Ｒ’、−（ＣＨ_２）_ｏＳ（Ｏ）_２−Ｃ _１−７ −アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ，Ｒ’であり；
ｏは、０又は１であり；
Ｒ，Ｒ’は、互いに独立に、水素もしくはＣ _１−７ −アルキルであるか、又はそれらが結合しているＮ原子と一緒になって５員もしくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく；
Ｒ^２は、水素又はＣ _１−７ −アルキルであり；
Ｒ^３は、ハロゲン、Ｃ _１−７ −アルコキシ、ハロゲンで置換されているＣ _１−７ −アルキル、又はハロゲンで置換されているＣ _１−７ −アルコキシであり；そしてｎが２の場合、同じでも又は異なってもよく；
ｎは、１又は２であり；
Ａｒは、フェニル（場合により、Ｃ _１−７ −アルキル、ハロゲン、Ｃ _１−７ −アルコキシ、ヒドロキシで置換されているＣ _１−７ −アルキル、又はシアノより選択される１又は２個の置換基で置換されている）であるか、或いは、チオフェニル又はピリジニル（これらは、場合により、Ｃ _１−７ −アルキル又はハロゲンで置換されている）より選択される、５員もしくは６員ヘテロアリール基である］で示される化合物、又はその薬学的に活性な酸付加塩。
Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり、そして（Ｒ^３）_ｎが、３，５−ジ−ＣＦ_３である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
化合物が下記：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（１−エチル−４−ｏ−トリル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−［１−ベンジル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−５−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
Ｎ−［１−アセチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−（２−メトキシ−アセチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−シクロプロパンカルボニル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−ジメチルスルファモイル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、又は
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１−メタンスルホニルメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである、
請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
Ａｒが、場合により置換されている５員もしくは６員ヘテロアリール基であり、そして（Ｒ^３）_ｎが、３，５−ジ−ＣＦ_３である、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
化合物が、下記：
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、又は
２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（２−クロロ−チオフェン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである、
請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。
Ａｒが、場合により置換されているフェニルであり、そして（Ｒ^３）_ｎが、ハロゲン及びＣ _１−７ −アルキルである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
化合物が、下記：
２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミド、又は
２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［１−エチル−４−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メチル−イソブチルアミドである、
請求項６記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項１〜７のいずれか一項に定義の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
ａ）式（ＶＩＩ）：

で示される化合物を、式（ＶＩＩＩ）：

で示される化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）：

で示される化合物とすること
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ及びｎは、先に記載の意味を有するが、但し、Ｒ^１は、水素と異なる］、
又は
ｂ）式（ＸＩ）：

で示される化合物を、下記式：
Ａｒ−ボロン酸
の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）：

で示される化合物とすること
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ及びｎは、先に記載の意味を有するが、但し、Ｒ^１は、水素と異なる］、
又は
ｃ）式（Ｉ−Ａ−１）：

で示される化合物を、水素の高圧下かつＰｄ／Ｃの存在下、脱ベンジル化して、式（Ｉ−Ｂ）：

で示される化合物とすること
［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ及びｎは、先に記載の意味を有する］、
又は
ｄ）式（Ｉ−Ｂ）：

で示される化合物を、下記式：
Ｒ^１−Ｘ
の化合物と反応させて、式（Ｉ−Ａ）：

で示される化合物とすること
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ及びｎは、先に記載の意味を有するが、但し、Ｒ^１は、水素と異なる］、
そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩へと変換することを含む、方法。
請求項８の方法に従って製造する、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
治療上活性物質としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
統合失調症の陽性及び陰性症状の処置のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
統合失調症の陽性及び陰性症状の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物の使用。
統合失調症の陽性及び陰性症状の処置のための、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
統合失調症の陽性及び陰性症状の処置のための、請求項１１記載の医薬組成物。