JP2013508455A - Ccr1受容体アンタゴニストとしての複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
この出願は2009年10月27日に出願された米国仮特許出願第61/255,153 号の利益を主張する。
本発明はCCR1活性のアンタゴニストとして有益であり、したがって自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ及び多発性硬化症を含むCCR1の活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害を治療するのに有益である複素環化合物(縮合6、5環系)に関する。また、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法並びにこれらの方法に有益な中間体に関する。
RAと関連する慢性炎症の発生及び伝播におけるCCR1のin vivo 実証がまた重要である。例えば、DBA/1マウスにおけるコラーゲン誘発関節炎モデル(CIA)でのCCR1アンタゴニストの投与が滑膜炎症及び関節破壊を軽減するのに有効であることが示されていた(Plater-Zyberkら著(1997) Immunology Letters)。別の刊行物には経口投与される場合にLPS 促進コラーゲン誘発関節炎(CIA)の重度(58%)を軽減するマウスCCR1の強力なアンタゴニストが記載されていた(Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 15, 2005, 5160-5164)。経口CCR1アンタゴニストによるフェーズIb臨床試験からの公表された結果は不利な副作用の不在下の臨床改善に向けての傾向を実証した(Haringman ら著(2003) Ann. Rheum. Dis.)。患者の1/3 が18日目に慢性関節リウマチの徴候及び症候の20%改善を得(ACR20)、CCR1陽性細胞が治療された患者の滑膜中で70%減少されるとともに、CD4+ T細胞の50%減少、CD8+ T 細胞の50%減少及びマクロファージの34%減少を含む特定の細胞型の有意な減少があった。
先に引用された研究の如き研究がMS及びRAにおけるCCR1の役割を支持し、CCR1アンタゴニストの開発についての治療上の合理性を与える。
その最も広い一般局面において、本発明は式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
XはN又はC-A であり、
Aは水素、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ及びC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい)から選ばれ、
Ar1は炭素環、ヘテロアリール又は複素環であり、夫々は1〜3個のRaにより置換されていてもよく、
Ar2は炭素環、ヘテロアリール又は複素環であり、夫々は1〜3個のRbにより置換されていてもよく、
R1は水素、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシC1-6アルキルであり、
R2、R3は夫々独立に水素、C1-6アルキル又はC1-6アルケニルであり、前記C1-6アルキル又はアルケニルは部分もしくは完全ハロゲン化されていてもよく、又はシアノ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシル、-CO2C1-6アルキル、-C(O)N(Re)(Rf)、-N(Re)(Rf)及び複素環(オキソにより置換されていてもよい)から独立に選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、又は
R2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒にC3-C6シクロアルキル環を形成し、
Rbはヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-CO2C1-6アルキル、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルC(O)-、-(CH2)n-NRcRd、R4-S(O)m(CH2)0-1- 、R4-S(O)m-NRe- 、R4-NRe-S(O)m(CH2)0-1-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)y-C(O)-(CH2)n-NRcRd、複素環、アリール又はヘテロアリールであり、夫々のRbが可能な場合にはハロゲン化されていてもよく、又は1〜3個のC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル-S(O)m-、アリール又はカルボキシルで置換されていてもよく、
夫々のRc、Rdは独立に水素、C1-6アルキル、C1-6アシル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、C1-6アルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルC0-3アルキル、-(CH2)n-C(O)-NReRf又は-(CH2)n-NReRfであり、
R4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、複素環(CH2)0-1、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ(CH2)2-3N(Re)-、アリール又はヘテロアリールであり、夫々が1〜3個のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、-C(O)NReRf、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アシルアミノで置換されていてもよく、
夫々のn、yは独立に0-3 であり、
夫々のmは独立に0-2 である。
XがN又はC-A であり、
Aが水素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ及びC1-C5アルキルチオ(その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい)から選ばれ、
Ar1 がフェニル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、夫々が1〜3個のRaにより置換されていてもよく、
Ar2 がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルであり、夫々が1〜3個のRbにより置換されていてもよく、
R1が水素であり、
R2、R3が夫々独立に水素又はC1-6アルキルであり、前記C1-6アルキルが部分もしくは完全ハロゲン化されていてもよく、又はシアノ、C1-6アルコキシ及びヒドロキシルから独立に選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、又は
R2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒にC3-4シクロアルキル環を形成し、
RaがC1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロであり、
Rbがヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルC(O)-、R4-S(O)m(CH2)0-1-、R4-S(O)m-NRe-又はR4-NRe-S(O)m(CH2)0-1-であり、夫々のRbが可能な場合にはハロゲン化されていてもよく、又は1〜3個のC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル-S(O)m-又はカルボキシルで置換されていてもよく、
夫々のReが水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、モノ-もしくはジC1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル又はC1-6アシルであり、
R4が水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モノ- もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ(CH2)2-3N(Re)-、アリール又はヘテロアリールであり、夫々が1〜3個のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、カルボキシルで置換されていてもよい、直前に提示された式(I)の化合物又はその医薬上許容される塩が提供される。
XがN又はC-A であり、
Aが水素及びシアノから選ばれ、
Ar1がフェニルであり、1〜2個のRaにより置換されており、
Ar2がフェニル、ピリジニル、又はチアゾリルであり、夫々が1〜2個のRbにより置換されていてもよく、
R2、R3が夫々独立に水素もしくはC1-3アルキルであり、又は
R2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒にC3シクロアルキル環を形成し、
RaがC1-6アルキル、ハロゲン又はシアノであり、
Rbがハロゲン、C1-3アルキル、R4-S(O)m(CH2)0-1-、R4-S(O)m-NRe-、又はR4-NRe-S(O)m(CH2)0-1-であり、夫々のRbが可能な場合にハロゲン化されていてもよく、
夫々のReが水素であり、
R4がC1-6アルキル又はピペリジニルであり、夫々が1〜3個のC1-3 アルキルで置換されていてもよく、
夫々のmが2である、本明細書に記載された実施態様のいずれかの式(I)の化合物が提供される。
Raが-Fであり、
RbがR4-S(O)2(CH2)0-1-、R4-S(O)2-NRe-、もしくはR4-NRe-S(O)2(CH2)0-1-、CF3 又はBrであり、
R4がC1-3アルキル又はピペリジニルであり、夫々が必要により-CH3で置換されていてもよい、本明細書に記載された実施態様のいずれかの式(I)の化合物が提供される。
本発明の更なる実施態様において、Lが下記の基から選ばれる、本明細書に記載された実施態様のいずれかの式(I)の化合物が提供される。
(b) [M+H]+が臭素含有化合物について79Br及び81Brの両方について報告される。
本発明はまた、本発明の一種以上の化合物、又はこれらの医薬上許される誘導体を活性物質として含み、必要により通常の賦形剤及び/又は担体と合わされてもよい医薬製剤に関する。
本発明の化合物はまたそれらの同位元素標識形態を含む。本発明の組み合わせの活性物質の同位元素標識形態は前記活性物質の一つ以上の原子が自然に通常見られる前記原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する一つ以上の原子により置換されているという事実以外は前記活性物質と同じである。商業上直ぐに入手でき、また良く確立された操作に従って本発明の組み合わせの活性物質にとり込まれる同位元素の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが夫々挙げられる。一種以上の上記同位元素及び/又はその他の原子のその他の同位元素を含む本発明の組み合わせの活性物質、そのプロドラッグ、又はこれらの医薬上許容される塩が本発明の範囲内にあると意図されている。
本発明は一つ以上の不斉炭素原子を含む上記の化合物のいずれをも含み、これらはラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。異性体は鏡像体及びジアステレオマーであると定義されるべきである。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性(stereogenic)炭素はR配置もしくはS配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
本明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルコキシ” は末端酸素を有するC1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、構造上可能な場合、また特に明記されない限り、分岐又は非分岐であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
炭素環は3個から12個までの炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は芳香族又は非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系はモノ不飽和又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルについての或る種の用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは互換可能に使用されるべきである。
“ヘテロアリール”という用語は1-4 個のヘテロ原子、例えば、N、O及びSを含む芳香族5-8 員単環式環又は8-11員二環式環を意味すると理解されるべきである。
特にことわらない限り、複素環及びヘテロアリールとして、例えば、フラニル、ピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル, テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-1λ6-チオモルホリニル、モルホリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、プリニル、キノリニル、ジヒドロ-2H-キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル及びベンゾジオキソリルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、O、N、S及びPを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、1個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子:O、S又はNにより置換されていてもよく、Nが置換されない場合、それはNHであると理解されるべきであり、またヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内の末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ(これらに限定されない)の如き定義をもたらし得る。
本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び酸素のあらゆる酸化された形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6アルキル基について、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6アルキル 及び-S(O)2-C1-6アルキルを含むと理解されるべきである。
“アルキル”という用語は1個から10個までの炭素原子を含む飽和脂肪族基又は2個から12個までの炭素原子を含むモノ- もしくはポリ不飽和脂肪族炭化水素基を表す。モノ- 又はポリ不飽和脂肪族炭化水素基は夫々、少なくとも一つの二重結合又は三重結合を含む必要がある。“アルキル”は分岐アルキル基及び非分岐アルキル基の両方を表す。“alk” 又は“アルキル”接頭辞を使用するあらゆる組み合わせ用語は“アルキル”の上記定義による類似体を表すことが理解されるべきである。例えば、“アルコキシ”、“アルキルチオ”の如き用語は酸素原子又は硫黄原子を介して第二の基に結合されたアルキル基を表す。“アルカノイル”はカルボニル基(C=O)に結合されたアルキル基を表す。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素を意味すると理解されるべきである“ハロゲン化された”、“部分又は完全ハロゲン化された”; 部分又は完全フッ素化された;“1個以上のハロゲン原子により置換された”という定義は、例えば、1個以上の炭素原子についてのモノ、ジ又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定例は-CH2CHF2、-CF3等であろう。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であると意図されるもののみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有する化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”はあらゆる医薬上許容される塩もしくはエステル、又は患者への投与後に、本発明に有益な化合物、もしくは薬理学上活性な代謝産物又はこれらの薬理学上活性な残基を(間接的又は直接に)与えることができるあらゆるその他の化合物を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、本発明のヒドロキシル化又は酸化された誘導体化合物を含む。
医薬上許容される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導された塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-硫酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。その他の酸、例えば、シュウ酸は、それら自体医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、アンモニウム塩、及びN-(C1-C4アルキル)4 +塩が挙げられる。
加えて、本発明の範囲内に、式(I)の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、変性されて本発明の化合物を生成する化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化、及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが上述した化合物に変換されて、それにより所望の薬理学的効果を付与し得る。
式Iの化合物は以下に記載される一般合成方法(これらがまた本発明の一部を構成する)を使用してつくられてもよい。
本発明は更に式Iの化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物は一般方法及び以下に提示される実施例、並びに当業者に知られており、また化学文献に報告されている方法により調製されてもよい。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選ばれてもよい。特別な操作が合成実施例の節に提示される。
中間体ベンジルアミンは市販されており、又はPd/C(Van Rompaey, K.ら著Tetrahedron, 2003, 59(24), 4421)もしくはラネーニッケル(Gould, F. ら著J. Org. Chem., 1960, 25, 1658)による相当するアリールニトリルの接触還元或いはナトリウムアジドによる臭化ベンジルの置換及び還元により合成されてもよい。
中間体アミノメチルピリジンはまた市販されており、又は当業者に知られている方法により調製されてもよい。例えば、アルデヒド又はケトンからの1-置換-1-(ピリジル)メチルアミンの調製方法が知られており(Kuduk, S. D.ら著Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6641及びChelucci, G. 著Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 3163を参照のこと)、またホモアリル一級アミンの調製方法が知られている(Kobayashi, S. ら著J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 11038 を参照のこと)。2,2,2-トリフルオロ-1-ピリジル-エチルアミンの調製方法が知られている(Olah, G. A. ら著Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 589 を参照のこと)。
アリール- 又はヘテロアリール-シクロアルキルアミン中間体は市販されており、以下に記載される一般操作又は文献(参考として本明細書にそのまま含まれる)に従って調製され、又は化学文献に記載された方法を使用して当業者により調製されてもよい。アリール- 又はヘテロアリール-シクロプロピルアミン はグリニヤール試薬(Szymoniak, J. ら著J. Org. Chem. 2002, 67, 3965 、及びBertus, P. ら著J. Org. Chem. 2003, 68, 7133)又は亜鉛試薬(de Meijere, A. ら著Org. Lett. 5, 2003, 753)による相当するアリール又はヘテロアリールニトリルのチタンアルコキシド媒介還元シクロプロパン化により合成されてもよい。また、アリール-シクロプロピルアミンはアリールニトリル又はアリールエステルからシクロアルキル化(例えば、Jonczyk, A. ら著Org. Prep. Proc. 27, 1995, 355)、続いてカルボン酸へのニトリル又はエステル基の変換、カルバミン酸エステルへの得られるカルボン酸のクルチウス転位(例えば、Hanano, T. ら著Bioorg. Med. Chem. Lett. 10, 2000, 881)、及び得られるカルバミン酸エステルの脱保護により合成されてもよい。
アミド結合形成は当業界で公知の通常のカップリング条件(例えば、Bodanszky, M. 著The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag: 1984,(これが参考として本明細書にそのまま含まれる)を参照のこと)により、例えば、カルボン酸及びアミンを1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させることにより行なわれてもよい。反応進行が通常の方法、例えば、薄層クロマトグラフィー(TLC)により監視されてもよい。中間体及び生成物はカラムクロマトグラフィー、HPLC又は再結晶を含む、当業界で知られている方法により精製されてもよい。
以下に、また合成実施例の節に記載される方法が式Iの化合物(この場合、Lが式IA-IGの複素環である)を調製するのに使用されてもよい。以下のスキーム中、X、Ar1、Ar2、R1、R2及びR3は式Iの化合物の詳細な記載に定義された意味を有する。
LがIAである式Iの化合物はスキームIに従って調製することができる。
スキーム I
式IA及びIG(X = 炭素の場合、IAはIGに等しい)の化合物及び型IGの新規複素環(X = N 又はC-A の場合)を調製する別の方法はスキームIIに従って行ってもよい。
スキーム II
LがIBである式Iの化合物はスキーム IIIに従って調製することができる。
スキーム III
LがICである式Iの化合物はスキームIVに従って調製することができる。
スキーム IV
LがIHである式Iの化合物はスキームVに従って調製することができる。
スキーム V
LがIDである式Iの化合物はスキームVIに従って調製することができる。
スキーム VI
LがIHであり、かつX = C-Aの化合物はスキーム VIIに従って調製することができる。
スキーム VII
以下に、また合成実施例の節に記載される方法がスキームVIII及びIXに従って式Iの化合物を調製するのに使用されてもよい。下記のスキーム中、L、X、Ar1、Ar2、R1、R2及びR3は式Iの化合物の詳細な記載に定義された意味を有する。
スキーム VIII
また、式Iの化合物はスキームIXに示された一般操作に従って合成することもできる。
スキーム IX
上述した方法により調製された式Iの化合物は、更に当業界で知られており以下の合成実施例の節に例示される方法により、式Iの更なる化合物に変換することができる。
一般方法:特にことわらない限り、全ての反応を室温で行なう。全ての化合物を下記の方法の少なくとも一つにより特性決定する: 1H NMR、HPLC、HPLC-MS、及び融点。
報告されたMSデータは観察された [M+H]+ についてである。塩素含有化合物及び臭素含有化合物について、[M+H]+を臭素同位元素又は塩素同位元素の一方又は両方(即ち、79Br 及び81Br又は35Cl及び37Cの夫々)について報告する。
保持時間(rt)を下記の方法の一つを使用して表Iに報告する。
下記の化合物を上記方法により3-ブロモ-2-ブロモメチル-ピリジンを3,4-ジクロロ-ベンズアミドと反応させることにより調製する。
N-(3-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3,4-ジクロロ-ベンズアミド.
POCl3(5.0 mL)中のN-(3-ブロモピリジン-2-イルメチル)-4-フルオロ-ベンズアミド(594 mg, 1.92 ミリモル)の混合物を温めて、還流する。1.5 時間後に、その混合物を室温に冷却し、砕いた氷を添加しながら水に注入して発熱を制御する。その混合物を炭酸カリウムで塩基性にし、沈澱を濾過により集めて8-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを得る。
上記方法に従って、N-(3-ブロモ-ピリジン-2-イルメチル)-3,4-ジクロロ-ベンズアミドを8-ブロモ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジンに変換する。
無水エタノール(15 mL)中の8-ブロモ-3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン(355 mg, 1.22 ミリモル)、Et3N(330 μL, 2.5 ミリモル)、Pd[PhCN]2Cl2(11 mg, 0.029 ミリモル)、及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)(42 mg, 0.076 ミリモル)の混合物を撹拌しながら加圧反応器に入れ、15バールの一酸化炭素の下に置き、140℃に温める。4時間後に、加圧反応器を室温に冷却し、大気圧に戻し、開放する。その反応混合物を真空で濃縮し、得られる残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのパッドに通し、エチルエーテルで溶離して3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸エチルエステルを得る。
メタノール(20 mL)中の3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸エチルエステル(290 mg, 1.0 ミリモル)の溶液に水(5.0 mL)中の85% の水酸化カリウムペレット(0.300 g, 3.92ミリモル)の溶液を添加する。その反応混合物を5分間にわたって温めて、還流し、室温に冷却し、真空で濃縮して過剰のメタノールを除去する。その混合物を1 N HCl 水溶液でpH 4に酸性にし、得られる沈澱を濾過により集め、水洗し、乾燥させて標題生成物を得る。
メタノール(10 mL)中の2-[1-ジメチルアミノ-meth-(Z)-イリデン]-4,4-ジエトキシ-3-オキソ-酪酸エチルエステル(625 mg, 2.28 ミリモル)の溶液に4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(410 mg, 2.5 ミリモル)を添加する。その混合物を温めて、還流する。2時間後に、その反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、水(15 mL)で希釈し、エーテル(3 x 15 mL)で抽出する。合わせたエーテル層を食塩水(2 x 15 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の0-10% EtOAcの勾配で溶離して5-ジエトキシメチル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステルを得る。
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-オール(1.30 g, 5.65 ミリモル) 、及びPOCl3(25 mL) の混合物を100 ℃に温める。4時間後に、その反応混合物を室温に冷却し、氷水に滴下して添加し、続いて砕いた氷を周期的に添加して発熱を制御する。その水溶液にEtOAc を添加し、その混合物を重炭酸ナトリウムで中和する。有機層を分離し、水層をEtOAc(3 x 50 mL) で抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2 x 30 mL) 及び食塩水(2 x 30 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して4-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジンを得、これを精製しないで使用する。
反応進行を処理の前にTLC(EtOAc:ヘキサン; 1:1)により出発物質の消失について監視する以外は、実施例1に記載された操作に従って、標題化合物を1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-カルボン酸エチルエステル(520 mg, 1.82 ミリモル)から調製する。
N-(3-クロロ-ピラジン-2-イルメチル)-4-フルオロ-ベンズアミド(986 mg, 3.71 ミリモル)及びPOCl3 の混合物を温めて、還流する。2時間後に、その混合物を氷水に慎重に添加し、重炭酸ナトリウムで塩基性にし、EtOAc(3 x 75 mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2 x 30 mL)、食塩水(2 x 15 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、LCMSにより測定して8-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン及び3-(4-フルオロフェニル)-7H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オンの混合物を得る。その粗混合物を最初にエーテル、次いでヘキサンで希釈する。固体を濾過して3-(4-フルオロフェニル)-7H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-オンを得る。濾液をシリカゲルのパッドに通し、エーテルで溶離して8-クロロ-3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジンを得る。
メタノール(10 mL)中の3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸エチルエステル(440.0 mg, 1.54 ミリモル)の溶液に水(3 mL)中の85% KOH(330 mg, 4.9 ミリモル)の溶液を数回に分けて添加し(追加の水を添加して沈澱した固体を懸濁させる)、その混合物を温めて還流する。メタノールを真空で除去し、残渣を水(15 mL)で希釈し、1 N HCl水溶液で酸性(pH = 4)にする。固体を濾過により集め、水次いでエーテルで洗浄して3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸を得る。
メタノール(25 mL)中の1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸エチルエステル(650 mg, 2.3 ミリモル)の溶液に水(15 mL)中の85% KOH(1.2 g, 18.2 ミリモル)の溶液を数回に分けて添加する。その混合物を温めて30分間還流し、次いで水(20 mL)で希釈し、エーテル(2 x 15 mL)で洗浄する。水層を濃HCl で酸性(pH = 4)にし、得られる沈澱を濾過により集め、水洗して標題化合物を得る。
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸 3-メタンスルホニル-ベンジルアミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸(6-ブロモピリジン-3-イルメチル)-アミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸 [1-(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド; 及び
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド; 及び
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド
下記の化合物を実施例5に記載された方法に従って1-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸から調製する。
1-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸 [(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド
下記の化合物を実施例5に記載された方法に従って6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸から調製する。
6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸 4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルスルファモイル)-ベンジルアミド; 及び
6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸 3-メタンスルホニル-ベンジルアミド
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド;
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸 3-メタンスルホニル-ベンジルアミド; 及び
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロピル]-アミド
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド;
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド;
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-エチル]-アミド; 及び
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロピル]-アミド
下記の化合物を実施例5に記載された方法に従って6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸から調製する。
6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸 [1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-シクロプロピル]-アミド
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロピル]-アミド;
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-エチル]-アミド; 及び
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-4-カルボン酸 [(S)-1-(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロピル]-アミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-ブチル]-アミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸 [1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-1-メチル-エチル]-アミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸 [1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-シクロプロピル]-アミド; 及び
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(5-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロピル]-アミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イルメチル)-アミド;
3-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸 [(S)-1-(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド; 及び
1-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸 [(S)-1-(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イル)-プロピル]-アミド
下記の化合物を実施例7に記載された方法に従って6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸(6-ブロモピリジン-3-イルメチル)-アミドから調製する。
6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸(6-メタンスルホニル-ピリジン-3-イルメチル)-アミド
1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド
下記の化合物を実施例8に記載された方法に従って8-ブロモ-3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジンから調製する。
3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-8-カルボン酸 3-トリフルオロメチル-ベンジルアミド.
メタノール(100 mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸(3.8 g, 23 ミリモル)の撹拌溶液に塩化チオニル(8.36 g, 70.3 ミリモル)を添加し、その混合物を温めて還流する。8時間後に、その反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で反応停止し、EtOAc(3 x 250 mL)で抽出する。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、CH2Cl2中3% MeOHで溶離してイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸メチルエステルを得る。融点: 71-73℃。
アセトニトリル(50 mL)中のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸メチルエステル(3.24 g, 18.3 ミリモル)及びN-ヨードスクシンイミド(NIS)(4.11 g, 18.3 ミリモル)の混合物を室温で撹拌する。2時間後に、その反応混合物を飽和Na2S2O3水溶液で反応停止し、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中80% EtOAcで溶離して3-ヨード-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-カルボン酸メチルエステルを得る。融点: 99-110℃。
ジクロロメタン(88 mL)中の(6-ブロモピリジン-2-イル)-(4-フルオロフェニル)-メタノール(6.2 g, 22 ミリモル)の冷却(0℃)溶液にピリジニウムクロロクロメート(PCC)(7.1 g, 33 ミリモル)を添加する。その反応混合物を室温に温める。5時間後に、その反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中10% EtOAcで溶離して(6-ブロモピリジン-2-イル)-(4-フルオロフェニル)-メタノンを得る。
POCl3(41 mL)中のN-[(6-ブロモピリジン-2-イル)-(4-フルオロフェニル)-メチル]-ホルムアミド(6.4 g, 21 ミリモル)の撹拌混合物を温めて還流する。1時間後に、その反応混合物を飽和NaHCO3水溶液への徐々の添加により慎重に反応停止し、その混合物をEtOAc(3 x 200 mL)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中30% EtOAcで溶離して5-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジンを得る。
エタノール(500 mL)中の5-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン(4.2 g, 15 ミリモル)を仕込んだ、オートクレーブフラスコに、Et3N(4.20 mL, 30.5 ミリモル)、dppf(0.48 g, 0.87 ミリモル)、及びPd(PhCN)2Cl2(0.11 g, 0.29 ミリモル)を添加し、その混合物を一酸化炭素の雰囲気(15 kg)下で140 ℃に温める。2時間後に、オートクレーブを室温にし、開放し、その混合物を濃縮する。残渣を水で希釈し、EtOAc(3 x 200 mL)で抽出する。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中10% EtOAcで溶離して1-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステルを得る。
MeOH(233 mL)中の1-(4-フルオロフェニル)-イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-カルボン酸エチルエステル(2.0 g, 7.0 ミリモル)の撹拌溶液にH2O(35 mL)中の85% KOH(4.6 g, 69 ミリモル)の溶液を添加し、その混合物を温めて還流する。15分後に、その反応混合物を蒸発させ、水で希釈し、EtOAc(2 x 200 mL)で洗浄する。水層を1N HCl水溶液(pH 5-6)で酸性にして沈澱を得る。固体を濾過により集め、10% MeOH-CH2Cl2ですり砕いて標題化合物を得る。
ジクロロメタン(10 mL)中の1-(2-ブロモ-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オール(180 mg, 0.79 ミリモル)の溶液にデス-マーチンペルヨージナン(DMP)(330 mg, 0.79 ミリモル)を添加する。2時間後に、その混合物をジクロロメタン(50 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50 mL)、食塩水(50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。その混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0-100% EtOAcの勾配で溶離して1-(2-ブロモ-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オンを得る。
THF(10 mL)中の1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロパン-1-オン(110 mg, 0.50 ミリモル)、(R)-2-メチル-2-プロパンスルフィンアミド(70 mg, 0.6 ミリモル)及びチタン(IV)イソプロポキシド(0.29 mL, 1.0 ミリモル)の混合物を温めて還流する。18時間後に、その混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(100 mL)及び水(6 mL)で希釈する。10分間撹拌した後、その溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0-100% EtOAc の勾配で溶離して2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロプ-(Z)-イリデン]-アミドを得る。
メタノール(5 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロピル]-アミド(80 mg, 0.3 ミリモル)の溶液にジオキサン中の塩酸の4N溶液(1 mL, 4 ミリモル)を添加する。1時間後に、その混合物を濃縮し、ジクロロメタン(2 mL)、続いてヘキサン(10 mL)で希釈し、濃縮して(S)-1-(2-メタンスルホニル-チアゾール-5-イル)-プロピルアミン塩酸塩を得る。
ジクロロメタン(55 mL)中の1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロパン-1-オール(2.20 g, 10.2 ミリモル)の溶液にデス-マーチンペルヨージナン(5.6 g, 13 ミリモル)を添加する。30時間後に、その混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液(40 mL)で希釈し、部分濃縮してジクロロメタンを除去する。粗物質を濾材により濾過し、EtOAc(100 mL)で洗浄する。水層を分離し、EtOAc(40 mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液(40 mL)及び食塩水(40 mL)で洗浄する。その物質を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロパン-1-オンを油として得、これを更に精製しないで使用する。
また、中間体ケトン、1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロパン-1-オンを、市販の2-ブロモ-イソニコチン酸から誘導されたワインレブ(Weinreb)アミドへのグリニヤール付加により調製することができる。
THF(280 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロプ-(E)-イリデン]-アミド(6.0 g, 19 ミリモル)の冷却(-78℃)溶液にTHF 中のL-セレクトリドの1M溶液(37.8 mL, 37.8 ミリモル)を滴下して添加する。2.5 時間後に、その反応混合物を飽和NH4Cl 水溶液(100 mL)で反応停止する。層を分離し、水層をEtOAc(2 x 400 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0-100% EtOAc の勾配で溶離して油状固体を得、更なる乾燥後に2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(R)-1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロピル]-アミドを結晶性固体として得る。
また、(1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロパン-1-オンを上記操作により相当するメチルスルホンに変換して1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロパン-1-オンを得ることができた。1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロパン-1-オンを実施例12に記載された方法により標題化合物に変換することができる。
メタノール(150 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-プロピル]-アミド(26 g, 82 ミリモル)の溶液にジオキサン中の4 N HClの溶液(22.5 mL, 89.8 ミリモル)を添加する。1時間後に、その溶液を初期の容積の半分に濃縮し、トルエン(100 mL)で希釈し、濃縮する。粗物質をトルエン(3 x 100 mL)から同時に蒸発させ、18時間にわたって真空で乾燥させて標題化合物を固体として得る。
CH2Cl2(3 mL)中の[(R)-1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-2-メトキシ-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(150 mg, 0.45 ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(872 μL, 11.3 ミリモル)を添加する。14時間後に、その混合物を真空で濃縮して標題化合物を得、これを精製しないで使用する。MS m/z 231.0, 233.0.
ジクロロメタン(200 mL)中の1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-エタノール(27.5 g, 132 ミリモル)の冷却(氷水浴)溶液にデス-マーチンペルヨージナン(56.0 g, 132 ミリモル)を添加する。次いで冷浴を除去し、その混合物を室温で撹拌する。2時間後に、その混合物を飽和炭酸ナトリウム(100 mL)で希釈し、部分濃縮してジクロロメタンを除去する。粗物質を濾材により濾過し、EtOAc(200 mL)で洗浄する。水層を分離し、EtOAc(100 mL)で抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液(100 mL)、食塩水(100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中5-30% EtOAc の勾配で溶離して1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-エタノンを針状体として得る。
無水ジクロロメタン(10 mL)中の1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-エタノン(8 g, 40 ミリモル)、R-(+)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(5.8 g, 48 ミリモル)及びチタン(IV)イソプロポキシド(25.7 mL, 87.8 ミリモル)の溶液を60℃に加熱する。18時間後に、その混合物を冷却し、濃縮する。残渣をEtOAc(300 mL)で希釈し、食塩水(50 mL)をその撹拌混合物に徐々に添加する。15分後に、その混合物を濾材により濾過し、EtOAc(100 mL)で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中0-50% EtOAc の勾配で溶離して2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-eth-(E)-イリデン]-アミドを得る。
THF(280 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-eth-(E)-イリデン]-アミド(9.3 g, 31 ミリモル)の冷却(-78℃)溶液にTHF 中のL-セレクトリドの1M溶液(61.3 mL, 61.3 ミリモル)を滴下して添加する。2.5 時間後に、その冷却混合物を飽和NH4Cl水溶液(100 mL)で反応停止する。層を分離し、水層をEtOAc(2 x 400 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中50-90% EtOAcの勾配で溶離して2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(S)-1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-エチル]-アミドを油(これは5%の反対のジアステレオマーを含んでいた)として得る。
また、(1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-エタノン)を上記操作により相当するメチルスルホンに変換して1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-エタノンを得ることができた。1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-エタノンを実施例14に記載された方法により標題化合物に変換し得る。
メタノール(160 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-エチル]-アミド(29.9 g, 98.2 ミリモル)の溶液にジオキサン中の4N HClの溶液(25.8 mL, 103 ミリモル)を添加する。1時間後に、その溶液を初期の容積の半分に濃縮し、トルエン(100 mL)で希釈し、濃縮する。粗物質をトルエン(3 x 100 mL)で希釈し、真空で濃縮し、18時間にわたって真空で乾燥させて標題化合物を固体として得、これを更に精製しないで使用する。
THF(30 mL)中の4-ブロモピリジン-2-イル)-モルホリン-4-イル-メタノン(1.5 g, 5.5 ミリモル)の冷却(-78℃)溶液にTHF 中のエチルマグネシウムクロリドの2M溶液(3.5 mL, 7.0 ミリモル)を滴下して添加する。その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(40 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(2 x 30 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルのパッドに通し、ヘキサン中5% EtOAcで溶離して1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-プロパン-1-オンを得る。
THF(25 mL)中の2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-プロピル]-アミド(985 mg, 3.10 ミリモル)の冷却(-78 ℃)溶液にTHF中のL-セレクトリドの1M溶液(3.2 mL, 3.2 ミリモル)を添加する。その反応をTLC(EtOAc-エーテル 3:7)により監視し、THF 中のホウ水素化リチウムによる2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [(S)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-プロピル]-アミドの還元により調製されたジアステレオマーの混合物と較べた場合に単一ジアステレオマーを示す。3時間後に、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)で反応停止し、EtOAc(3 x 25 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(3 x 30 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中0-100% EtOAcの勾配で溶離する。カラムからの物質をヘキサンから結晶化して(S)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-プロピルアミンを得る。
3 N HCl水溶液中の(S)-1-(4-ブロモピリジン-2-イル)-プロピルアミン(0.600 g, 1.88ミリモル)の混合物を16時間撹拌する。次いでその混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15 mL)に添加し、EtOAc(5 x 15 mL)で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して標題化合物を得、これを精製しないで使用する。
上記方法に従って、6-ブロモピリジン-3-カルボキシアルデヒドをプロピルマグネシウムクロリドと反応させて下記の類似体を得る。
1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブタン-1-オール
上記方法に従って、(1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブタン-1-オールを反応させて下記の類似体を得る。
1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブタン-1-オン
上記方法に従って、1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブタン-1-オンを反応させて下記の類似体を得る。
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブト-(E)-イリデン]-アミド
上記方法に従って、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブト-(E)-イリデン]-アミドを反応させて下記の類似体を得る。
2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブチル]-アミド
上記方法に従って、2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブチル]-アミドを反応させて下記の類似体を得る。
(S)-1-(6-ブロモピリジン-3-イル)-ブチルアミン.
下記の化合物を実施例18に記載された方法に従って調製する。
メチルマグネシウムブロミドをグリニヤール試薬として使用し、トルエンを溶媒として使用して1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-1-メチル-エチルアミンを2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-eth-(E)-イリデン]-アミドから調製する。
トルエンを溶媒として使用して、1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-1-メチル-プロピルアミンを2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-eth-(E)-イリデン]-アミドから調製する。
また、トルエンを溶媒として使用して、1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-1-エチル-プロピルアミンを2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸 [1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-プロプ-(E)-イリデン]-アミドから調製する。
メタンスルホン酸2-ブロモピリジン-4-イルメチル エステル(4.24 g, 15.9 ミリモル)をエタノール(30 mL)と水(6 mL)の混合物中のシアン化カリウム(1.02 g, 15.1 ミリモル)の撹拌溶液に室温で添加する。72時間後に、EtOAc(80 mL)及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40 mL)を添加し、有機層を分離する。有機層を水(3 x 40 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中0-60% EtOAc の勾配で溶離して(2-ブロモピリジン-4-イル)-アセトニトリルを得る。MS m/z 197.4, 199.4
無水Et2O(5 mL)及び無水DMSO(1 mL)の混合物中の(2-ブロモピリジン-4-イル)-アセトニトリル(1.20 g, 6.09 ミリモル)及び1,2-ジブロモエタン(0.663 mL, 7.61 ミリモル)の溶液を無水DMSO(10 mL)中のNaH(鉱油中の60%分散液, 585 mg, 14.6 ミリモル)の懸濁液に添加し、その間、水浴中の冷却により発熱を制御し、得られる混合物を室温で撹拌する。18時間後に、水(10 mL)及びEtOAc(10 mL)を添加し、相を分離し、水層をEtOAc(3 x 10 mL)で抽出する。合わせた有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中0-60% EtOAcの勾配で溶離して1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-シクロプロパンカルボニトリルを固体として得る。MS m/z 223.4, 225.4
トルエン(30 mL)中の1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-シクロプロパンカルボニトリル(1.16 g, 5.2 ミリモル)の冷却(-78℃)溶液にトルエン中の水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAH)の1M溶液(10.4 mL)を添加する。その混合物を-78 ℃で1時間撹拌し、次いで室温に温める。1時間後に、EtOAc(30 mL)、続いてH2SO4の1M水溶液(30 mL)を添加する。有機相を分離し、水層をEtOAc(3 x 50 mL)で抽出する。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-シクロプロパンカルボキシアルデヒドを得、これを精製しないで使用する。MS m/z 226.5, 228.5
t-ブタノール(7 mL)中の粗1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-シクロプロパンカルボン酸(350 mg, 1.45 ミリモル)の溶液に加圧容器中でジフェニルホスホリルアジド(0.312 mL, 1.45 ミリモル)及びトリエチルアミン(0.202 mL, 1.45 ミリモル)を添加する。その管をシールし、その反応混合物を90℃に温める。4時間後に、加圧容器を氷浴中で冷却し、排気し、開放する。その反応混合物を真空で濃縮する。得られる残渣をEtOAc(70 mL)に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液(70 mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(70 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ヘプタン中0-50% EtOAcの勾配で溶離して[1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを得る。
[1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを実施例14に記載された方法に従って[1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルに変換する。
メタノール(10 mL)中の[1-(2-メタンスルホニル-ピリジン-4-イル)-シクロプロピル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(606 mg, 1.94 ミリモル)の溶液にジオキサン中の4N HClの溶液(2 mL, 8 ミリモル)を添加する。その混合物を一夜撹拌し、次いで濃縮し、残渣をエーテル-エタノールですり砕く。固体を濾過により集めて標題化合物を得る。
DMF(30 mL)中の6-ブロモ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル(1.50 g, 4.30 ミリモル)、Pd2(dba)3(393.5 mg, 0.43 ミリモル)、Zn(CN)2(622 mg, 5.30 ミリモル)、dppf(249.48 mg, 0.45 ミリモル)及びZn(196.11 mg, 3.00 ミリモル)の混合物を5分間にわたってアルゴンで脱気する。その混合物を120 ℃に温める。3時間後に、その混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)で希釈し、EtOAc で抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、EtOAc-ヘキサン(20:80)で溶離して6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステルを得る。
MeOH-H2O(20 mL:5 mL)の混合物中の6-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-4-カルボン酸メチルエステル(0.34 g, 1.2 ミリモル)の撹拌溶液に2 N NaOH水溶液(40 mL)を添加し、その混合物を温めて還流する。1時間後に、その反応液を室温に冷却する。その溶液を2 N HCl水溶液(pH = 3)で酸性にする。固体を濾過により集め、CH2Cl2で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得る。
機能性細胞アッセイによりCCR1トランスフェクションされた細胞中のカルシウムフラックスを測定してCCR1とMIP-1αの相互作用をブロックする化合物の能力について評価する。
方法 A: 組換えCCR1及びG-アルファ-16 を安定に発現する、Chemicon Corporationから購入された非付着細胞(HTS005C)を10%の熱不活化FBS 、0.4 mg/mLゲネチシン及びペニシリン/ストレプトマイシンを補充したRPMI 1640培地(Mediatech 10-080-CM)中で増殖させる。アッセイの日に、細胞をビーカーに移し、0.8E6 細胞/mL で1時間にわたって室温でFluo-4 NWカルシウムアッセイキットとプロベネシド(Invitrogen F36205)を使用してバルクで色素ローディングする。1時間後に、それらを20,000 細胞/ウェルの密度で384-ウェル組織培養処理プレートに接種する。適当に希釈された試験化合物をウェルに添加して3,000 nMのトップ濃度を得る(合計10回の投与で4倍に希釈)。DMSOの最終濃度は1%である。バッファーは20 mM HEPESを含むHBSS(Invitrogen 14025)(pH 7.4)とした。細胞を暗所で室温にて1時間インキュベートする。プレートをFLIPR TETRA(1% BSA中のMIP-1 アルファがEC80最終濃度で添加されている)に移す。化合物に代えて希釈DMSOを含むウェル+/- MIP-1アルファが対照として利用できる。470/495 nmの励起及び515/575 nmの発光を使用して、細胞内カルシウムフラックスをFLIPR TETRA で記録する。Activity Baseソフトウェアを使用してデータを分析する。
一般に、上記アッセイにおける化合物の好ましい効力範囲(IC50)は0.1 nM〜3 μMの範囲であり、最も好ましい効力範囲は0.1 nM〜50 nMである。
本発明の代表的な化合物を上記アッセイで試験し、CCR1アンタゴニストとしての活性を示し、これが本発明の別の実施態様に相当する。
本発明の化合物はCCR1とそのケモカインリガンドの相互作用の有効なアンタゴニストであり、したがってCCR1媒介活性を抑制する。それ故、本発明の一実施態様において、本発明の化合物を使用して自己免疫疾患を治療する方法が提供される。別の実施態様において、本発明の化合物を使用して炎症性疾患を治療する方法が提供される。
理論により束縛されるつもりはないが、CCR1とそのケモカインリガンドの相互作用を拮抗作用することにより、これらの化合物は炎症組織への単球、マクロファージ樹状細胞、好酸球、及びT細胞(TH1 細胞)並びにその他のCCR1陽性細胞を含む炎症促進性細胞の走化性をブロックし、それにより自己免疫疾患と関連する慢性炎症を軽減する。したがって、CCR1活性の抑制は炎症性疾患、自己免疫疾患、器官(Horuk ら著.(2001)JBC 276 p. 4199)及び骨髄の移植体拒絶並びに炎症促進性細胞のインフラックスと関連するその他の疾患を含む、種々の自己免疫疾患を予防し、治療するのに魅力的な手段である。例えば、本発明の化合物は急性もしくは慢性の炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患(及び器官又は骨髄移植体拒絶のその他の形態)、アルツハイマー病(Halks-Millerら著(2003) Ann Neurol 54 p.638)、喘息(Jouber ら著(2008) J. Immun180 p. 1268) 、慢性腎臓疾患(Topham ら著(1999) J. Clin. Invest. 104 p. 1549)、敗血症(He ら著(2007) Am J. Physio 292 p. G1173)、自己免疫心筋炎(Futamats ら著(2006) J Mol Cell Cardiology 40 p. 853)、多発性ミエローマ(Blood(2001) 97 pp 3349-3353)、COPD(Expert Opin. Investig. Drugs(2005) 14 pp 785-796)及び全身性エリテマトーデスを予防又は治療するのに使用し得る。特に、これらの化合物は慢性関節リウマチ及び多発性硬化症を予防又は治療するのに使用し得る。炎症促進性細胞のトラフィッキングと関連するその他の疾患は当業者に明らかであり、また本発明の化合物及び組成物で治療し得る。
上記疾患及び症状の治療のために、治療有効用量は一般に本発明の化合物の1用量当り体重1kg 当り約0.01mgから体重1kg 当り約100mg まで、好ましくは1用量当り体重1kg 当り約0.1mgから体重1kg当り約20mgまでの範囲であろう。例えば、70kgのヒトへの投与のために、用量範囲は1用量当り本発明の化合物約0.7mg から約7000mgまで、好ましくは用量当り約7.0mgから約1400mgまでであろう。或る程度のルーチン用量最適化が最適の用量レベル及びパターンを決めるのに必要とされるかもしれない。活性成分は1日1回から6回まで投与されてもよい。
医薬品として使用される場合、本発明の化合物は典型的には医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は医薬業界で公知の操作を使用して調製でき、本発明の少なくとも一種の化合物を含む。本発明の化合物はまた単独で投与されてもよく、又は本発明の化合物の安定性を高め、或る実施態様ではそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解もしくは分散、増大された拮抗活性を与え、補助治療を与える等のアジュバントと組み合わせて投与されてもよい。本発明の化合物はそれら自体で使用されてもよく、又は本発明のその他の活性物質と連係して、また必要によりその他の薬理学上活性な物質と連係して使用されてもよい。一般に、本発明の化合物は治療又は医薬上有効な量で投与されるが、診断目的又はその他の目的のために一層少ない量で投与されてもよい。
純粋な形態又は適当な医薬組成物中の、本発明の化合物の投与は、医薬組成物の投与の許される様式のいずれかを使用して行ない得る。こうして、投与は、例えば、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、又は液体投薬形態、例えば、錠剤、座薬、ピル、軟質弾性カプセル及び硬質ゼラチンカプセル、粉末、溶液、懸濁液、又はエアロゾル等の形態で、好ましくは正確な用量の簡単な投与に適した単位投薬形態で経口、頬内(例えば、舌下)、鼻内、非経口、局所、経皮、膣内、又は直腸であってもよい。医薬組成物は一般に通常の医薬担体又は賦形剤及び活性剤としての本発明の化合物を含み、加えて、その他の医療薬、薬剤、担体、アジュバント、希釈剤、ビヒクル、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。このような医薬上許される賦形剤、担体、又は添加剤だけでなく、投与の種々の様式のための医薬組成物の製造方法が当業者に公知である。その技術の水準が、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20編, A. Gennaro(編集), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash(編集), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe(編集), American Pharmaceutical Ass’n, 2000; H.C. Ansel 及びN.G. Popovish著, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第5編, Lea and Febiger, 1990 により証明され、これらの夫々が技術の水準を一層良く記載するために本明細書にそのまま含まれる。
当業者が予想するように、特別な医薬製剤中に利用される本発明の化合物の形態はその製剤が有効であるのに必要とされる好適な物理特性(例えば、水溶性)を有するように選ばれるであろう(例えば、塩)。
Claims (12)
- 式(I)
の化合物又はその医薬上許容される塩。
[式中、
Lは下記の基から選ばれ、
XはN又はC-A であり、
Aは水素、メチル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ及びC1-C5 アルキルチオ(その硫黄原子は必要によりスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい)から選ばれ、
Ar1は炭素環、ヘテロアリール又は複素環であり、夫々が1〜3個のRaにより置換されていてもよく、
Ar2は炭素環、ヘテロアリール又は複素環であり、夫々が1〜3個のRbにより置換されていてもよく、
R1は水素、C1-6アルキル又はC1-6アルコキシC1-6アルキルであり、
R2、R3は夫々独立に水素、C1-6アルキル又はC1-6アルケニルであり、前記C1-6アルキル又はアルケニルは部分もしくは完全ハロゲン化されていてもよく、又はシアノ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシル、-CO2C1-6アルキル、-C(O)N(Re)(Rf)、-N(Re)(Rf)及び複素環(必要によりオキソにより置換されていてもよい)から独立に選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、又は
R2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒にC3-C6シクロアルキル環を形成し、
RaはC1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、C3-6シクロアルキルアミノ、C1-6アルキルアミノカルボニル、C1-6アシル、C1-6アシルアミノ、C1-6ジアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、R4-S(O)m-NH-、R4-NH-S(O)m-、アリール又はカルボキシルであり、
Rbはヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、-(CH2)n-CN、-(CH2)n-CO2C1-6アルキル、ニトロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルC(O)-、-(CH2)n-NRcRd、R4-S(O)m(CH2)0-1-、R4-S(O)m-NRe-、R4-NRe-S(O)m(CH2)0-1-、-NRf-C(O)-Re、-(CH2)y-C(O)-(CH2)n-NRcRd、複素環、アリール又はヘテロアリールであり、夫々のRbが可能な場合にはハロゲン化されていてもよく、又は1〜3個のC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル-S(O)m-、アリール又はカルボキシルで置換されていてもよく、
夫々のRc、Rdは独立に水素、C1-6アルキル、C1-6アシル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシC1-6アルキル、シアノ-C1-6アルキル、C1-6アルキルC1-6アルコキシ、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニルC0-3アルキル、-(CH2)n-C(O)-NReRf又は-(CH2)n-NReRfであり、
夫々のRe、Rfは独立に水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、モノ-もしくはジC1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル又はC1-6アシルであり、
R4は水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、複素環(CH2)0-1、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ(CH2)2-3N(Re)-、アリール又はヘテロアリールであり、夫々が1〜3個のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、カルボキシル、-C(O)NReRf、アミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル又はC1-6アシルアミノで置換されていてもよく、
夫々のn、yは独立に0-3であり、
夫々のmは独立に0-2である] - XがN又はC-A であり、
Aが水素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ及びC1-C5 アルキルチオ(その硫黄原子はスルホキシド又はスルホンに酸化されてもよい)から選ばれ、
Ar1 がフェニル、シクロヘキシル又はテトラヒドロピラニルであり、夫々が1〜3個のRaにより置換されていてもよく、
Ar2 がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、シクロヘキシル、ピペリジニル、モルホリニル又はピペラジニルであり、夫々が1〜3個のRbにより置換されていてもよく、
R1が水素であり、
R2、R3が夫々独立に水素又はC1-6アルキルであり、前記C1-6アルキルが部分もしくは完全ハロゲン化されていてもよく、又はシアノ、C1-6アルコキシ及びヒドロキシルから独立に選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、又は
R2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒にC3-4シクロアルキル環を形成し、
RaがC1-6アルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ又はニトロであり、
Rbがヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルC(O)-、R4-S(O)m(CH2)0-1-、R4-S(O)m-NRe-又はR4-NRe-S(O)m(CH2)0-1-であり、夫々のRbが可能な場合にはハロゲン化されていてもよく、又は1〜3個のC1-6アルキル、ヒドロキシル、C1-6アシル、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルキル-S(O)m-又はカルボキシルで置換されていてもよく、
夫々のReが水素、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、モノ-もしくはジC1-6アルキルアミノC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル又はC1-6アシルであり、
R4が水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ、モノ-もしくはジ-C1-6アルキルアミノ(CH2)2-3N(Re)-、アリール又はヘテロアリールであり、夫々が1〜3個のC1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、カルボキシルで置換されていてもよい、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - XがN又はC-A であり、
Aが水素及びシアノから選ばれ、
Ar1 がフェニルであり、1〜2個のRaにより置換されており、
Ar2 がフェニル、ピリジニル、又はチアゾリルであり、夫々が1〜2個のRbにより置換されていてもよく、
R2、R3が夫々独立に水素もしくはC1-3アルキルであり、又は
R2及びR3はそれらが共通に結合されている炭素原子と一緒にC3シクロアルキル環を形成し、
RaがC1-6アルキル、ハロゲン又はシアノであり、
Rbがハロゲン、C1-3アルキル、R4-S(O)m(CH2)0-1-、R4-S(O)m-NRe-、又はR4-NRe-S(O)m(CH2)0-1-であり、夫々のRbが可能な場合にはハロゲン化されていてもよく、
夫々のReが水素であり、
R4がC1-6アルキル又はピペリジニルであり、夫々が1〜3個のC1-3アルキルで置換されていてもよく、
夫々のmが2である、請求項2記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - Raが-Fであり、
RbがR4-S(O)2(CH2)0-1-、R4-S(O)2-NRe-、もしくはR4-NRe-S(O)2(CH2)0-1-、CF3又はBrであり、
R4がC1-3アルキル又はピペリジニルであり、夫々が-CH3で置換されていてもよい、請求項3記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 医薬有効量の請求項1記載の化合物及び一種以上の医薬担体及び/又はアジュバントを含むことを特徴とする医薬組成物。
- 医薬有効量の請求項1記載の化合物を患者に投与することを特徴とする、慢性の炎症、アレルギー、接触皮膚炎、乾癬、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、1型糖尿病、炎症性腸疾患、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿主疾患、アルツハイマー病、喘息、慢性腎臓疾患、敗血症、自己免疫心筋炎及び全身性エリテマトーデスの治療方法。
- 治療が慢性関節リウマチ及び多発性硬化症についてである、請求項9記載の方法。
- 治療が慢性関節リウマチについてである、請求項9記載の方法。
- 治療が多発性硬化症についてである、請求項9記載の方法。
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