DE602004008631T2 - Duale nk1/nk3 antagonisten zur behandlung von schizophrenie - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl, -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt, oder Heteroaryl, ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus Pyridin-2- oder -3-yl, Imidazolyl oder Oxazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit Alkyl, Halogen oder Alkoxy, darstellt;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen;
    R4, R5 unabhängig voneinander
    Wasserstoff,
    -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-OH oder
    -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-Alkyl, worin R' und R'' an jedem Kohlenstoffatom gleich oder verschieden voneinander sein können,
    -C1,2-Alkyl,
    -(CH2)o-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxy,
    -(CH2)1,2,3NR'R'',
    -(CH2)1,2,3NR'C(O)-Alkyl,
    -(CH2)1,2,3NR'S(O)2–Alkyl,
    -(CH2)oS(O)-Alkyl,
    -(CH2)oS-Alkyl,
    -(CH2)oS(O)2-Alkyl
    -(CH2)oS(O)2-NR'R'' darstellen;
    R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt,
    R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt; oder
    R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit
    -(CH2)3-5-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, –CHO, –NR'R'', worin R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit –(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)o-OC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-S(O)-Alkyl, -(CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2–NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl, oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, oder mit
    -(CH2)1,2,3–NR'-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, –CHO, –NR'R'', worin R' mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-S(O)-Alkyl, -(CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2-NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, oder mit
    -(CH2)1,2,3-O-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -CHO, -NR'R'', worin R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-S(O)-Alkyl, -(CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2-NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, oder mit
    -(CH2)1,2,3-S(O)0,1,2-(CH2)1,2,3-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -CHO, -NR'R'', worin R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-S(O)Alkyl, -(CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2-NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, oder mit
    -CH2CH=CH-CH2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -CHO, -NR'R'', worin R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)o-NR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-S(O)Alkyl, -(CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2-NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist; oder mit
    -(CH2)2-S(O)2N(CH3)-CH2 oder mit
    -S(O)-O-(CH2)2,3- bilden;
    oder -NR4R5
    Figure 00040001
    darstellt;
    o 0, 1, 2 oder 3 ist;
    oder pharmazeutisch wirksamen Säureadditionssalzen davon, zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Schizophrenie.
  • Die Verbindungen der Formel I können einige asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Folglich schließt die vorliegende Erfindung alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I, einschließlich jedem von den einzelnen Enantiomeren und Gemische davon, ein.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der Formel I eine hohe Affinität, gleichzeitig für sowohl die NK1 als auch die NK3-Rezeptoren, zeigen (duale NK1/NK3 Rezeptorantagonisten), die bei der Behandlung von Schizophrenie nützlich sind.
  • Schizophrenie ist eine der hauptsächlichen neuropsychiatrischen Störungen, die durch schwere und chronische mentale Beeinträchtigung gekennzeichnet ist. Diese vernichtende Krankheit beeinträchtigt etwa 1% der Weltbevölkerung. Symptome beginnen im frühen Erwachsenenalter und werden gefolgt von einem Zeitraum von zwischenmenschlicher und sozialer Fehlfunktion. Schizophrenie offenbart sich als Gehör- und Sehhalluzinationen, Paranoia, Wahn (positive Symptome), emotionale Abstumpfung, Depression, Anhedonie, Spracharmut, Gedächtnis und Aufmerksamkeitsdefizite sowie sozialen Entzug (negative Symptome).
  • Seit Jahrzehnten haben Wissenschaftler und Ärzte Bemühungen mit dem Ziel des Entdeckens eines idealen Mittels für die pharmakologische Behandlung von Schizophrenie unternommen. Jedoch die Komplexität der Störungen aufgrund einer breiten Menge an Symptomen hat jene Bemühungen behindert. Es gibt keine speziellen fokalen Eigenschaften für die Diagnose von Schizophrenie und kein einzelnes Symptom liegt konsistent bei allen Patienten vor. Folglich wurde die Diagnose von Schizophrenie als eine einzelne Störung oder als eine Vielzahl von verschiedenen Störungen diskutiert, jedoch noch nicht gelöst. Die Hauptschwierigkeit bei der Entwicklung eines neuen Arzneistoffes gegen Schizophrenie ist der Mangel an Wissen über die Ursache und Beschaffenheit dieser Krankheit. Einige neurochemische Hypothesen wurden auf der Grundlage von pharmakologischen Studien zum Rationalisieren der Entwicklung einer entsprechenden Therapie vorgeschlagen: die Dopamin-, die Serotonin- und Glutamathypothesen. Unter Berücksichtigung der Komplexität von Schizophrenie könnte aber ein geeignetes Multirezeptoraffinitätsprofil für eine Wirksamkeit gegen positive und negative Anzeichen und Symptome erforderlich werden. Weiterhin würde ein idealer Arzneistoff gegen Schizophrenie aufgrund des geringen Befolgens von schizophrenen Patienten vorzugsweise eine niedrige Dosierung aufweisen, unter Erlauben von Einmal-pro-Tag-Dosierung.
  • In den letzten Jahren erschienen klinische Studien mit selektiven NK1 und NK2 Rezeptorantagonisten in der Literatur, die Ergebnisse für die Behandlung von Emesis, Depression, Angstzustand, Schmerz und Migräne (NK1) und Asthma (NK2 und NK1) zeigen. Die herausragendsten Daten wurden bei der Behandlung von Chemotherapie induziertem Erbrechen (Emesis), Erbrechen (Nausea) und Depression mit NK1 und bei Asthma mit NK2-Rezeptorantagonisten erzeugt. Im Gegensatz dazu sind keine klinischen Daten über NK3-Rezeptorantagonisten in der Literatur bis 2000 erschienen. Osanetant (SR 142 801) von Sanofi-Synthelabo war der erste identifizierte starke und selektive nicht-Peptidantagonist, der für den NK3-Tachykinin-Rezeptor für die potentielle Behandlung von Schizophrenie beschrieben wurde, welche in der Literatur berichtet wurde (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950–956 und Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, Juni 2003, Decision Resources, Inc., Waltham, Mass.). Der vorgeschlagene Arzneistoff SR 142 801 erwies sich in einem Versuch von Phase II als aktiv auf positive Symptome von Schizophrenie, wie verändertes Verhalten, Wahnvorstellung, Halluzinationen, extreme Emotionen, gereizte motorische Aktivität und inkohärente Sprache, jedoch inaktiv bei der Behandlung von negativen Symptomen, die Depression, Anhedonie, soziale Isolierung und Gedächtnis- oder Aufmerksamkeitsmängel darstellen.
  • Die Neurokinin-3 Rezeptorantagonisten wurden als nützlich bei Schmerz oder Entzündung sowie bei Schizophrenie beschrieben, Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939–960 und Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950–956 956 und Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, Juni 2003, Decision Resources, Inc., Waltham, Mass.).
  • Zusätzlich beschreibt EP 1 192 952 eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Kombination von einem NK3-Rezeptorantagonisten und einem ZNS penetranten NK1-Rezeptorantagonisten für die Behandlung von Depression und Angst enthält.
  • Es wurde nun gefunden, dass die Kombination von den antidepressiven stimmungsverstärkenden Eigenschaften von NK1-Rezeptorantagonismus und den antipsychotischen Symptomen von NK3-Rezeptorantagonismus geeignet ist, um sowohl positive als auch negative Symptome in der Schizophrenie zu behandeln. Dieser Vorteil kann bei der Verabreichung eines idealen Arzneistoffes gegen Schizophrenie realisiert werden.
  • WO 98/24445 offenbart die Verwendung von NK1-Rezpetorantagonisten beim Behandeln von positiven Symptomen von Schizophrenie. WO 03/006016 beschreibt NK1-Rezeptorantagonisten für die Behandlung von Hirn-, Wirbelsäule- oder Nervenschädigung, die in Verbindung mit Unfällen auftritt.
  • Die Verbindungen der Formel I sind teilweise bekannte Verbindungen, beschrieben in EP 1035115 , WO 02/08232 oder in WO 02/16324 .
  • Sie wurden als aktiv an dem NK1-Rezeptor für die Behandlung von Krankheiten, die mit diesem Rezeptor verbunden sind, beschrieben, wie entzündliche Zustände, einschließlich Migräne, rheumatischer Arthritis, Asthma und entzündlicher Darmkrankheit sowie wie bei der Vermittlung des emetischen Reflexes und der Modulation von Störungen im Zentralen Nervensystem (ZNS), wie Parkinson-Krankheit, Angstzustand, Schmerz, Kopfschmerz, insbesondere Migräne, Alzheimer Krankheit, Mul tiple Sklerose, Dämpfung von Morphinentzug, cardiovaskuläre Veränderungen, Ödeme, wie Ödeme, verursacht durch Wärmeschädigung, chronische entzündliche Krankheiten, wie rheumatische Arthritis, Asthma/Bronchialhyperreaktivität und andere Atmungskrankheiten, einschließlich allergischen Schnupfens, entzündliche Krankheiten der Gedärme, einschließlich ulcerativer Colitis und Crohn'scher Krankheit, Okulare Schädigung und Okulare Entzündungskrankheiten.
  • Die Neurokinin-1 Rezeptorantagonisten sind weiterhin für die Behandlung von Bewegungskrankheit, zur Behandlung von induziertem Erbrechen (Vomiting) oder für die Behandlung von psychoimmunologischen oder psychosomatischen Störungen, wie Neurosci. Res., 1996, 7, 187–214, Can. J. Phys., 1997, 75, 612–621, Science, 1998, 281, 1640–1645, Auton. Pharmacol., 13, 23–93, 1993, WO 95/16679 , WO 95/18124 und WO 95/23798 , The New England Journal of Medicine, Bd. 340, Nr. 3 190–195, 1999, US-Pat. Nr. 5 972 938 nützlich.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verwendung von Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträglicher Salze davon, für die Herstellung eines Medikaments, für die Behandlung von positiven und negativen Symptomen bei Schizophrenie, neue Verbindungen der Formeln I, pharmazeutisch wirksame Säureadditionssalze davon, alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel I, einschließlich jeweils der einzelnen Enantiomeren und Gemische davon, die Herstellung der vorstehend erwähnten neuen Verbindungen, die selben enthaltende Medikamente und deren Herstellung sowie die Verwendung der vorstehend erwähnten Verbindungen bei der Bekämpfung oder Verhinderung von Krankheiten, insbesondere von Krankheiten und Störungen der früher angeführten Art oder bei der Herstellung von entsprechenden Medikamenten.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00090001
    worin
    R1 Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Nieder-Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Nieder-Alkyl, -S(O)2-Nieder-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Nieder-Alkyl, -NR'S(O)2-Nieder-Alkyl, darstellt, oder
    Heteroaryl, ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus Pyridin-2- oder -3-yl, Imidazolyl oder Oxazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit Nieder-Alkyl, Halogen oder Nieder-Alkoxy, darstellt;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nieder-Alkyl, Nieder-Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen;
    R4, R5 unabhängig voneinander
    Wasserstoff,
    -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-OH oder
    -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-Nieder-Alkyl, worin R' und R'' an jedem Kohlenstoffatom gleich oder verschieden voneinander sein können,
    -C1,2-Alkyl,
    -C(O)H,
    -(CH2)o-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxy,
    -(CH2)1,2,3NR'C(O)-Nieder-Alkyl,
    -(CH2)1,2,3NR'S(O)2-Nieder-Alkyl, oder
    -(CH2)oS(O)2-Nieder-Alkyl,
    darstellen;
    R' Wasserstoff, Nieder-Alkyl, -(CH2)o-OH, -C(O)H, -C(O)-Nieder-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl oder -S(O)2-Nieder-Alkyl darstellt,
    R'' Wasserstoff oder Nieder-Alkyl darstellt;
    oder
    R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit
    -(CH2)3-5-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl, oder -C(O)NR'R'', substituiert ist, oder mit
    -(CH2)1,2,3-NR'-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Nieder Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, oder mit
    -(CH2)1,2,3-O-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zu sammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, oder mit
    -(CH2)1,2,3-S(O)0,1,2-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, oder mit
    -CH2CH=CH-CH2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)o-NR'-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, bilden;
    o 0, 1, 2 oder 3 ist;
    oder pharmazeutisch wirksamen Säureadditionssalzen davon, wie vorstehend beschrieben.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I-1, worin R1, R4 und R5 die in Formel I-1 beschriebenen Definitionen aufweisen und R2 und R3 beide CF3 darstellen.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I-1, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5- bilden, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')o-OH, =O, -NR'R'', -(CH2)o-NR'-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist,.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I-1, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)4- bilden, worin der Ring mit -CH2OH einfach substituiert oder mit Hydroxy und -CH2OH zweifach substituiert ist, wobei die Verbindungen sind
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-hydroxymethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I-1, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)4- bilden, wobei der Ring mit NHC(O)CH3 und -CH2OH zweifach substituiert ist, wobei die Verbindung ist
    (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I-1, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)4- bilden, wobei der Ring mit =O und -CH2OH zweifach substituiert ist, wobei die Verbindungen sind
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I-1, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)4- bilden, wobei der Ring mit Halogen oder -CH2OH zwei- oder dreifach substituiert ist, wobei die Verbindungen sind
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid;
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-difluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-difluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I-1, worin R4 und R5, unabhängig voneinander, Wasserstoff, -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-OH oder -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-Nieder-Alkyl, worin R' und R'' an jedem Kohlenstoffatom gleich oder verschieden voneinander sein können, darstellen, oder -C1,2-Alkyl, -C(O)H, -(CH2)o-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxy, -(CH2)1,2,3NR'C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)1,2,3NR'S(O)2-Nieder-Alkyl, -(CH2)oS(O)2-Nieder-Alkyl, -C(O)(CH2)oOH darstellen, R' Wasserstoff, Nieder-Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)-Nieder-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl oder S(O)2-Nieder Alkyl darstellt und R'' Wasserstoff oder Nieder-Alkyl darstellt.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I-1, worin R4 und R5, unabhängig voneinander, Wasserstoff, -CH(CH2OH)CH2OH oder -(CH2)1-3OH darstellen, wobei die Verbindungen sind
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-{6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-brom-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I-1, worin R4 und R5 zusam men mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-O-(CH2)2- bilden, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', -(CH2)oNR'-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)o-OC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'', substituiert ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I-1, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)2-O-(CH2)2- bilden, worin der Ring mit -CH2OH substituiert ist, wobei die Verbindungen sind
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    (R)-(2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I-1, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-S(O)1,2,3-(CH2)2- bilden, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', -(CH2)oNR'-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)o-OC (O) NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'', substituiert ist.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I-1, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)2-S(O)2-(CH2)2- bilden, worin der Ring mit -CH2OH einfach substituiert ist, wobei die Verbindungen sind
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I-1, worin R1, R4 und R5 die wie in Anspruch 1 beschriebenen Definitionen aufweisen und R2 und R3 von Di-CF3 verschieden sind.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I-1, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)4-, worin der Ring mit -CH2OH einfach substituiert oder mit OH und -CH2OH zweifach substituiert ist, bilden, wobei die Verbindungen sind
    (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethylphenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidoder
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I-1, worin R1 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl darstellt und R4 und R5 jeweils unabhängig Wasserstoff, -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-OH, oder -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-Nieder-Alkyl darstellen, worin R' und R'' an jedem Kohlenstoffatom gleich oder verschieden voneinander sein können, oder C1,2-Alkyl darstellen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-propyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[butyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2,3-dihydroxy-propyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(1-hydroxymethyl-3-methyl-butylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-butylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(3,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[(2-hydroxy-ethyl)-propylamino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-propyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-propyl)-amino]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-brom-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1R,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1S,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[hexyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-pentyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I-1, worin R1 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl darstellt, R4 Wasserstoff darstellt und R5 -(CH2)o-Cycloalkyl darstellt, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxy, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1RS,2RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    (1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I-1, worin R1 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl darstellt, R4 Wasserstoff darstellt und R5 -(CH2)1,2,3NR'C(O)-Nieder-Alkyl oder -(CH2)oS(O)2-Nieder-Alkyl darstellt, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methansulfonyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    N-[6-(2-Acetylamino-ethylamino)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I-1, worin R1 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl darstellt und R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)4- bilden, wobei der Ring mit einer oder zwei Gruppen -(CR'R'')oOH substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    (S)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-difluor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,4S)-2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethylphenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethylphenyl)-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methylphenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,5R)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-phenyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-dimethylaminophenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,5-difluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-difluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-4-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(2-Amino-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-hydroxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methylsulfanyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methansulfonyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-[5-{[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-2-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzamid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-difluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-hydroxymethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-difluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydro-xymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-cyano-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-phenyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-fluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-phenyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5,-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-difluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-fluor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-phenyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I-1, worin R1 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl darstellt und R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)4- bilden, wobei der Ring mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -NR'R'', -(CH2)o-C(O)-Nieder-Alkyl, -CH2OH, -(CH2)oPyrrolidinyl, -(CH2)o-S(O)2-Nieder-Alkyl, =O, Halogen oder -(CH2)o-OC(O)NR'R'', wobei die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-N-[6-[3-(Acetyl-ethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-N-[6-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-N-[6-[3-(Acetyl-ethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[3-(methansulfonylmethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-(2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[3-(ethyl-methansulfonyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-[3-(Acetylmethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-[3-(Acetyl-ethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-brom-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxy-methyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxy-methyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-difluor-2-hydroxy-methyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-difluor-2-hydroxy-methyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxy-methyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-[2-(Acetylamino-methyl)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid oder
    (S)-Dimethyl-carbamidsäure-1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-2-ylmethylester.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I-1, worin R1 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl darstellt und R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit –(CH2)3 oder 5bilden, wobei der Ring mit -(CH2)oOH oder -NR'R'' ein- oder zweifach substituiert ist, wobei die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-ethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[4-Amino-4'-(2-chlor-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-methan-sulfonylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[4-Acetylamino-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(3,5-dihydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3S,5R)-5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(3,4-dihydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(3,4-dihydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2]bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    (2RS,3RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I-1, worin R1 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl darstellt und R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)2,3-NR'-(CH2)2- bilden, der unsubstituiert oder mit -(CH2)o-C(O)-Nieder-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -NR'R'' oder =O ein- oder zweifach substituiert ist, wobei die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    N-[6-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-cyclopropancarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-(4-Acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid oder
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(5-oxo-diazepan-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I-1, worin R1 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl darstellt und R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)2, -O-(CH2)2-bilden, der unsubstituiert oder mit -(CR'R'')o-OH ein- oder zweifach substituiert ist, wobei die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-(2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I-1, worin R1 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl darstellt und R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-S(O)0,1,2-(CH2)2- bilden, der unsubstituiert oder mit -(CR'R'')oOH ein- oder zweifach substituiert ist, wobei die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phertyl)-6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I-1, worin R1 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, wie vorstehend beschrieben, darstellt und R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -CH2CH=CH-CH2- bilden, der unsubstituiert oder mit -(CR'R'')oOH einfach substituiert ist, wobei die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist eine Verbindung der Formel I-1, worin R1 unsubstituiertes oder substituiertes Heteroaryl, wie in Anspruch 1 beschrieben, darstellt, wobei die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2,6-dimethoxy-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)–[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[3-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-[2,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[3-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-[2,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-{6'-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl}-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-{6'-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl}-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid oder
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6'-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl}-N-methyl-isobutyramid.
  • Bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin R1, R4 und R5 die wie vorstehend beschriebenen Definitionen aufweisen und R2 und R3 beide CF3 darstellen.
  • Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5- bilden, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'' zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)oC(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2 Alkyl, -(CH2) Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist.
  • Bevorzugt ist auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5- bilden, worin der Ring mit Hydroxy, -CH2OH oder -C(O)H ein- oder zweifach substituiert ist, zum Beispiel die nachstehenden Verbindungen
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-,is-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-,is-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-,is-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3R)-2-(3,5-,is-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-,is-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-,Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxy-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-hydroxymethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methylphenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-formyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid und
    (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid.
  • Bevorzugt sind weitere Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5- bilden, worin der Ring mit NH2, NHS(O)2CH3, NCH3S(O)2CH3, N(CH2CH3)S(O)2CH3, NHC(O)CH3 und -CH2OH ein- oder zweifach substituiert ist, zum Beispiel die nachstehenden Verbindungen
    (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-N-[6-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[3-(methansulfonyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[3-(ethyl-methansulfonyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfonylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-(methansulfonyl-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid und
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(ethyl-methansulfonyl-amino)-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind ferner jene, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)4- bilden und worin der Ring mit =O und -CH2OH zweifach substituiert ist, zum Beispiel die nachstehenden Verbindungen:
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)4-bilden, worin der Ring mit Halogen und -CH2OH zwei- oder dreifach substituiert ist, sind auch bevorzugt. Die nachstehenden Verbindungen betreffen diese Gruppe:
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-difluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-difluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie ge bunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5- bilden, worin der Ring mit CH2S(O)2CH3, CH2SCH3 oder CH2S(O)CH3 substituiert ist, zum Beispiel die nachstehenden Verbindungen
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methansulfonylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methylsulfanylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfinylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfonylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methylsulfanylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[(RS)-3-((RS)-methansulfinylmethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid und
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5- bilden, worin der Ring mit S(O)2CH3, SCH3, S(O)CH3 oder S(O)2N(CH3)2 substituiert ist, zum Beispiel die nachstehenden Verbindungen
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3-methansulfonyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfonyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-dimethylsulfamoyl-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-methyl-sulfanyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-methansulfinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid und
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-methan-sulfonyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Verbindungen, worin -NR4R5
    Figure 00560001
    darstellt und R' wie in Anspruch 1 beschrieben ist, sind weiterhin bevorzugt, diese Verbindungen sind
    (1S,3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1R,3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (rac)-(1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfinyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-4-thia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-dioxo-1-oxa-4λ6-thia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-5-thia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(5,5-dioxo-1-oxa-5λ6-thia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-1λ6,4λ6-dithia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-1λ6,5λ6-dithia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[(1S,5R)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(8,8-dioxo-8λ6-thia-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-((1S,4S)-5-methansulfonyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und
    (1R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(8-methansulfonyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel I ist jene, worin R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff; -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-OH oder -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-Alkyl darstellen, worin R' und R'' an jedem Kohlenstoffatom gleich oder verschieden voneinander sein können und wie in Anspruch 1 definiert sind; -C1,2-Alkyl; -C(O)H; -(CH2)o-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxy; oder -(CH2)1,2,3NR'R'', -(CH2)1,2,3NR'C(O)-Alkyl, -(CH2)1,2,3NR'S(O)2-Alkyl, -(CH2)oS(O)-Alkyl, -(CH2)oS-Alkyl, -(CH2)oS(O)2-Alkyl oder -(CH2)oS(O)2-NR'R'' darstellen.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen aus dieser Gruppe sind jene, worin R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, -CH(CH2OH)CH2OH oder -(CH2)1-3OH darstellen, zum Beispiel,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-{6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-brom-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (CH2)2SCH3, (CH2)2S(O)2CH3 oder (CH2)2S(O)2NHCH3 darstellen, sind auch bevorzugt, wobei die Verbindungen sind
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methylsulfanyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methansulfonyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methylsulfamoyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind jene, worin R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, (CH2)2NH2, (CH2)2NHS(O)2CH3 oder (CH2)2NHC(O)CH3 darstellen, zum Beispiel
    N-[6-(2-Amino-ethylamino)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methansulfonylamino-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und
    N-[6-(2-Acetylamino-ethylamino)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid.
  • Bevorzugt sind weitere Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-O-(CH2)2- bilden, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -CHO, -NR'R'', worin R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)o-OC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-S(O)-Alkyl, -(CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2-NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist.
  • Zu dieser Gruppe gehören Verbindungen, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)2-O-(CH2)2- bilden, worin der Ring unsubstituiert oder mit -CH2OH substituiert ist, zum Beispiel
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-(2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-oxazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe sind Verbindungen der Formel I, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-S(O)0,1,2-(CH2)1,2,3- bilden, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -CHO, und -NR'R'', worin R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-S(O)-Alkyl, -(CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2-NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen aus dieser Gruppe sind jene, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an. das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)2-S(O)2-(CH2)2- bilden, worin der Ring unsubstituiert oder mit -CH2OH oder Methyl substituiert ist, zum Beispiel die nachstehenden Verbindungen
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-thiazolidin-3-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1RS,4RS)- oder (1RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid(Diastereomeren-Racemat von Beispiel 349),
    (1RS,4SR)- oder (1RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Diastereomeren-Racemat von Beispiel 348),
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (+)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (–)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxo-1λ4-[1,4]thiazepan-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-[1,4]thiazepan-4-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-[1,3]thiazinan-3-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methyl-1,1-dioxo-1λ6-[1,2,4]thiadiazinan-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen, worin R1, R4 und R5 die wie vorstehend beschriebenen Definitionen aufweisen und R2 und R3 von Di-CF3 verschieden sind, zum Beispiel die Nachstehenden
    (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid und
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I ist ferner diese, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-NR'-(CH2)2-, bilden, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -CHO und -NR'R'',, worin R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-S(O)-Alkyl, -(CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2-NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist.
  • Bevorzugt aus dieser Gruppe sind jene Verbindungen, worin R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-NR'-(CH2)2- bilden, und worin R' an dem N-Atom Wasserstoff, Nieder-Alkyl, C(O)H, C(O)CH3, C(O)-Cyclopropyl, S(O)2-Alkyl, S(O)2-CH2Cl oder S(O)2-N(CH3)2 darstellt, zum Beispiel
    N-[6-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-cyclopropancarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-(4-Acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-imidazolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-(3-Acetyl-imidazolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-ethansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-chlormethansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-dimethylsulfamoyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-triluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2RS,5SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,6R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,6-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-triluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-formyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-cyclopropancarbonyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-(4-Acetyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-ethyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramidund
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Im Nachstehenden werden Verbindungen der Formeln IA bis IJ beschrieben, die neu sind, und in keiner Literatur beschrieben sind:
    Spezielle Verbindungen der Formel IA, die von Formel I umfasst werden:
    Figure 00700001
    worin
    R1 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl, -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen;
    R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff,
    -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-OH oder
    -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-Alkyl, worin R' und R'' an jedem Kohlenstoffatom gleich oder verschieden von einander sein können, und Wasserstoff oder C1,2-Alkyl darstellen, darstellen;
    R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt,
    R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt;
    o 0, 1, 2 oder 3 ist;
    oder pharmazeutisch wirksame Säureadditionssalze davon, wobei die Verbindungen sind
    N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxyethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-propyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[butyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2,3-dihydroxy-propyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(1-hydroxymethyl-3-methyl-butylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-butylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-{6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(3,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[(2-hydroxy-ethyl)-propylamino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-propyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-propyl)-amino]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-brom-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1R,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1S,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[hexyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-pentyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Verbindungen der Formel IB
    Figure 00750001
    worin
    R1 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl oder -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt;
    R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; und
    R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)2SCH3, -(CH2)2S(O)2CH3, -(CH2)2S(O)2NHCH3, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NHS(O)2CH3 oder -CH2)2NHC(O)CH3 darstellen;
    R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt;
    R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt;
    o 0, 1, 2 oder 3 ist;
    oder pharmazeutisch wirksame Säureadditionssalze davon, zum Beispiel
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methansulfonyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methylsulfanyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methansulfonyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-(2-Amino-ethylamino)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methansulfonylamino-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methylsulfamoyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Spezielle Verbindungen der Formel IC, umfasst von Formel I,
    Figure 00760001
    worin
    R1 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl oder -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt;
    R2 und R3, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen;
    R4 Wasserstoff darstellt und
    R5 -(CH2)o-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxy, darstellt;
    R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt;
    R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt;
    o 0, 1, 2 oder 3 ist;
    oder pharmazeutisch wirksame Säureadditionssalze davon.
  • Die nachstehenden Verbindungen gehören zu dieser Gruppe
    trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methylphenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1RS,2RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    (1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid.
  • Spezielle Verbindungen der Formel ID, umfasst von Formel I,
    Figure 00780001
    worin
    R1 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl oder -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt;
    R2 und R3, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; und
    R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -(CR'R'')oOH, substituiert ist, bilden;
    R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt;
    R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt;
    o 0, 1, 2 oder 3 ist;
    oder pharmazeutisch wirksame Säureadditionssalze davon, worin die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe,
    bestehend aus
    (S)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-difluor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,4S)-2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,5R)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-phenyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-dimethylamino-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,5-difluorphenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-difluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-4-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(2-Amino-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-hydroxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methylsulfanyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methansulfonyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-[5-{[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-2-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzamid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-difluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-hydroxymethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-difluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methylphenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formylphenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)– pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-cyano-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-phenyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methylphenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-fluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-phenyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-,Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formylphenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-difluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-fluor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-phenyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2]bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-N-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid und
    (2S,4R)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid.
  • Spezielle Verbindungen der Formel ID, umfasst von Formel I, deren Ring mit einem bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -NR'R'', -(CH2)o-C(O)-Nieder-Alkyl, -CH2OH, -(CH2)o-Pyrrolidinyl, -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, =O, Halogen oder -(CH2)oOC(O)NR'R'', substituiert ist, sind die Nachstehenden
    (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-N-[6-[3-(Acetyl-ethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-N-[6-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-N-[6-[3-(Acetyl-ethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[3-(methansulfonyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-(2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[3-(ethylmethansulfonyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-[3-(Acetyl-ethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-brom-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-difluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-difluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-[2-(Acetylamino-methyl)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid oder
    (S)-Dimethyl-carbamidsäure-1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-2-ylmethylester,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'–(2-chlor-phenyl)-4-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-ethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[4-Amino-4'-(2-chlor-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-methan-sulfonylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[4-Acetylamino-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(3,5-dihydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3S,5R)-5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(3,4-dihydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(3,4-dihydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    (2RS,3RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Spezielle Verbindungen der Formel IE, umfasst von Formel I
    Figure 00990001
    worin
    R1 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl oder -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt;
    R2 und R3, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen;
    R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-NR'-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)oC(O)-Alkyl, -(CH2)oC(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)-NR'R'', -(CH2)oS(O)2-Alkyl, -(CH2)oPyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, bilden;
    R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt; R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt;
    o 0, 1, 2 oder 3 ist;
    oder pharmazeutisch wirksame Säureadditionssalze davon, wobei die Verbindungen sind
    N-[6-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-cyclopropancarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-(4-Acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-imidazolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-[6-(3-Acetyl-imidazolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-ethansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-chlormethansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-dimethylsulfamoylpiperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methylphenyl)-6-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methylphenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2RS,5SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,6R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2, 6-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (3S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-formyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-cyclopropanoarbonyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-N-[6-(4-Acetyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-ethyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid oder
    2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Spezielle Verbindungen der Formel IF, umfasst von Formel I
    Figure 01040001
    worin
    R1 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl, -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt; oder Heteroaryl, ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus Pyridin-2- oder -3-yl, Imidazolyl oder Oxazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit Alkyl, Halogen oder Alkoxy, darstellt;
    R2 und R3, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; und
    R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-O-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, bilden;
    R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt;
    R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt;
    o 0, 1, 2 oder 3 ist;
    oder pharmazeutisch wirksame Säureadditionssalze davon, wobei die Verbindungen sind
    (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (R)-(2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-oxazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Spezielle Verbindungen der Formel IG, umfasst von Formel I
    Figure 01050001
    worin
    R1 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl oder -NR'S(O)2 Alkyl, darstellt;
    R2 und R3, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; und
    R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-S(O)0,1,2-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C (O) Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)-NR'R'', -(CH2)oS(O)2-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, bilden;
    R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt;
    R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt;
    o 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    oder pharmazeutisch wirksame Säureadditionssalze davon, wobei die Verbindungen sind
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-thiazolidin-3-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1RS,4RS)- oder (1RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Diastereomeren-Racemat von Beispiel 349),
    (1RS,4SR)- oder (1RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Diastereomeren-Racemat von Beispiel 348),
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (+)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (–)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxo-1λ4-[1,4]thiazepan-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-[1,4]thiazepan-4-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-[1,3]thiazinan-3-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel I, worin R1 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, wie vorstehend beschrieben, darstellt und R4 und R5 zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -CH2CH=CH-CH2-bilden, der unsubstituiert oder mit -(CR'R'')oOH einfach sub stituiert ist, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Verbindungen der Formel IH, umfasst von Formel I
    Figure 01080001
    worin
    R1 Heteroaryl, ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus Pyridin-2- oder -3-yl, Imidazolyl oder Oxazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit Alkyl, Halogen oder Alkoxy, darstellt;
    R2 und R3, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen;
    und die anderen Substituenten wie vorstehend in Formel I beschrieben sind.
  • Beispiele für Verbindungen der Formel IH sind
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2,6-dimethoxy-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)–[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[3-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-[2,4]bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-[3,4]bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[3-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-[2,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-{6'-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl}-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid,
    (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    N-{6'-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl}-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramidoder
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6'-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl}-N-methyl-isobutyramid.
  • Verbindungen der Formel IJ, umfasst von Formel I
    Figure 01090001
    worin
    R1 Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl, -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt, oder Heteroaryl, ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus Pyridin-2- oder -3-yl, Imidazolyl oder Oxazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit Alkyl, Halogen oder Alkoxy, darstellt;
    R2 und R3, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen;
    und -NR4R5,
    Figure 01100001
    darstellen;
    R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt;
    R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt;
    o 0, 1, 2 oder 3 ist;
    oder pharmazeutisch wirksame Säureadditionssalze davon.
  • Beispiele für solche Verbindungen sind
    (1S,3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1R,3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (rac)-(1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfinyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-4-thia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-dioxo-1-oxa-4λ6-thia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-5-thia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(5,5-dioxo-1-oxa-5λ6-thia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-1λ6,4λ6-dithia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-1λ6,5λ6-dithia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[(1S,5R)-4-(4-fluor-2-methylphenyl)-6-8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(8,8-dioxo-8λ6-thia-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    (1S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methylphenyl)-6-((1S,4S)-5-methansulfonyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramidund
    (1R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methylphenyl)-6-(8-methansulfonyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  • Die nachstehenden Definitionen der in der vorliegenden Beschreibung verwendeten allgemeinen Begriffe sind entsprechend anzuwenden, ob die in Frage kommenden Begriffe einzeln oder in Kombination vorkommen.
  • Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Nieder-Alkyl" eine gerad- oder verzweigt-kettige Alkylgruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Der Begriff „Alkyl" bedeutet eine gerad- oder verzweigt-kettige Alkylgruppe, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält.
  • Der Begriff „Nieder-Alkoxy" bedeutet eine Gruppe, worin die Alkylreste, wie vorstehend definiert sind, und die über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Begriff „Halogen" bedeutet Chlor, Jod, Fluor und Brom.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Der Begriff „Aryl" bedeutet die einwertige cyclische aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die aus einem oder mehreren kondensierten Ringen besteht, worin mindestens ein Ring in der Beschaffenheit aromatisch ist.
  • Beispiele für Arylreste schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Indanyl, Anthrachinolyl und dergleichen. Die bevorzugte Arylgruppe ist Phenyl.
  • „Heteroaryl" bedeutet eine einwertige aromatische carbocyclische Gruppe mit einem oder mehreren Ringen, die ein, zwei oder drei Heteroatome innerhalb des Rings einbeziehen (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel). Beispiele für Heteroarylreste schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt, Imidazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzopyranyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Naphtyridinyl und dergleichen. Bevorzugte Heteroarylgruppen sind Isoxazolyl und Pyridinyl.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, die in Schemata 1 bis 14 und in speziellen Beispielen 1 bis 421 beschrieben werden, und zum Beispiel durch ein nachstehend beschriebenes Verfahren hergestellt werden, wobei das Verfahren umfasst
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 01130001
      mit einer Verbindung der Formel NHR4R5 IIIzu einer Verbindung der Formel
      Figure 01140001
      worin R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
    • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 01140002
      mit einer Verbindung der Formel R1-B(OH)2 oder
      Figure 01140003
      oder R1-ZnCl, zu einer Verbindung der Formel
      Figure 01140004
      worin R1, R2, R3, R4 und R5 die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, und, falls erwünscht, Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1–R5 innerhalb der vorstehend angegebenen Definitionen, und falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  • Im Allgemeinen können die Verbindungen der Formel I wie nachstehend hergestellt werden:
    • a) Zu einer Lösung von einer Verbindung der Formel II, zum Beispiel N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, und einem Amin der Formel III, zum Beispiel L-Prolinol, in Dimethylsulfoxid wird Na2CO3 oder K2CO3 gegeben, und die Lösung wird bei 120–150°C für etwa 22 h gerührt. Nach Kühlen auf Umgebungstemperatur wird die Lösung in herkömmlicher Weise aufgearbeitet oder
    • b) Ein Gemisch von einer Verbindung der Formel IV, 2-Chlorphenylboronsäure, Palladium(II)acetat, Triphenylphosphin, Natriumcarbonat und Dimethoxyethan wird für 90 min. auf etwa 80°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt, aufgearbeitet und gereinigt.
  • Die Salzbildung wird bei Raumtemperatur gemäß an sich bekannten Verfahren und die dem Fachmann bekannt sind, bewirkt. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern auch Salze mit organischen Säuren kommen in Betracht. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methan-sulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen sind Beispiele für solche Salze.
  • Die nachstehenden Schemata 1–14 beschreiben die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I genauer. Die Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, beschrieben in EP 1 035 115 , WO 02/08232 oder in WO 02/16324 , oder sie können gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. Weiterhin wird die Herstellung von Zwischenprodukten 1, 2, 3A–3L, 4A–4L und 5A–5I genauer im experimentellen Teil beschrieben.
  • In den Schemata wurden die nachstehenden Abkürzungen verwendet:
    • DMF
    N,N-Dimethylformamid
    TFA
    Trifluoressigsäure
    DME
    Ethylenglycoldimethylether
    KHMDS
    Kaliumhexamethyldisilazid
    DMSO
    Di-methylsulfoxid
    TBDMS
    tert-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe
    THF
    Tetrahydrofuran
    Oxone
    Kaliumperoxymonosulfat
    DEAD
    Diethylazodicarboxylat
    DIAD
    Diisopropylazodicarboxylat
    DMAP
    4-(N,N-Dimethylamin)pyridin
    RT
    Raumtemperatur
    DBU
    1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    MW
    Mikrowelle
    MCPBA
    3-Chlorperbenzoesäure
    Schema 1
    Figure 01170001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 die wie vorstehend beschriebene Bedeutung aufweisen. Schema 2
    Figure 01180001
    worin R1, R2, R4 und R5 die wie vorstehend beschriebene Bedeutung aufweisen. Schema 3
    Figure 01190001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 die wie vorstehend beschriebene Bedeutung aufweisen. Schema 4
    Figure 01190002
    worin R1, R2, R3 und R5 die wie vorstehend beschriebene Bedeutung aufweisen. Schema 5
    Figure 01200001
    worin R1, R2 und R3 die wie vorstehend beschriebene Bedeutung aufweisen. Schema 6
    Figure 01200002
    worin R1, R2 und R3 die wie vorstehend beschriebene Bedeutung aufweisen.
  • Verfahren 7
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01210001
    worin R4 oder R5 einen Substituenten -OH enthalten,
    zu einer Verbindung der Formel I, worin die absolute Konfiguration an dem Kohlenstoffzentrum, an das die Gruppe -OH gebunden ist, umgekehrt ist. Dies wird durch Umsetzen der Verbindung der Formel I, worin R4 oder R5 einen Substituenten -OH enthalten, mit Triphenylphosphin, Diethyl- oder Diisopropylazodicarboxylat und Benzoesäure in THF, gefolgt von der Behandlung mit Natriummethylat oder Natriumhydroxid in Methanol bewirkt. Schema 8
    Figure 01220001
    worin R1, R2 und R3 die wie vorstehend beschriebene Bedeutung aufweisen. Schema 9
    Figure 01240001
    worin n, R1, R2 und R3 die wie vorstehend beschriebene Bedeutung aufweisen. Schema 10
    Figure 01250001
    worin R1, R2 und R3 die wie vorstehend beschriebene Bedeutung aufweisen.
  • Schema 11
    Figure 01250002
  • Schema 12
    Figure 01260001
  • Verfahren 15
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01270001
    worin R4 oder R5 einen Substituenten -OH enthalten,
    zu einer Verbindung der Formel I, worin die Gruppe -OH in eine Gruppe -S-Alkyl, -S(O)-Alkyl oder S(O)2-Alkyl unter Inversion der absoluten Konfiguration an dem Kohlenstoffzentrum, an das die Gruppe -OH gebunden war, überführt wurde, unter Verwendung des nachstehenden Verfahrens:
  • Die Gruppe -OH wird zuerst in eine Gruppe -OS(O)2CH3 durch Reaktion mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in Dichlormethan überführt. Durch Behandlung mit dem Salz von einem Thioalkan, wie Natriummethanethiolat, in Methanol oder DMF wird die Gruppe -OS(O)2CH3 weiter zu der Gruppe -S-Alkyl überführt. Die Gruppe -S-Alkyl kann zu einer Gruppe -S(O)Alkyl durch Behandlung mit Oxone bzw. Oxon in Methanol oder MCPBA in Dichlormethan oxidiert werden. Die Verbindungen der Formel I, die eine Gruppe -S(O)Alkyl enthalten, können isoliert werden oder ohne Isolierung zu Verbindungen, die eine Gruppe -S(O)2-Alkyl enthalten, durch Behandlung mit Oxone in Methanol oder MCPBA in Dichlormethan oxidiert werden (Beispiele 331 und 388).
  • Verfahren 16
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01280001
    worin R4 oder R5 einen Substituenten -OH enthalten, zu einer Verbindung der Formel I, worin die Gruppe -OH in eine Gruppe -S(O)2-NR'R'' unter Inversion der absoluten Konfiguration an dem Kohlenstoffzentrum, an das die Gruppe -OH gebunden war, überführt wurde, unter Verwendung des nachstehenden Verfahrens:
  • Die Gruppe -OH wird zu einer Gruppe -SC(O)CH3 durch Reaktion mit Triphenylphosphin, Diethylazodicarboxylat und Thioessigsäure in THF überführt. Die Gruppe -SC(O)CH3 wird zu einer Gruppe -SO3H durch Reaktion mit einer wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid in Essigsäure oxidiert. Die das -SO3H enthaltenden Verbindungen werden nacheinander mit Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge DMF in Dichlormethan und einem Amin behandelt, um Verbindungen der Formel I, worin R4 oder R5 eine Gruppe -S(O)2-NR'R'' enthalten, zu bilden.
  • Wie früher erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Additionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen duale Antagonisten der Neurokinin 1 und 3 Rezeptoren darstellen.
  • Die Verbindungen wurden gemäß den hierin nachstehend angegebenen Tests untersucht.
  • NK1
  • Die Affinität von Testverbindungen für den NK1-Rezeptor wurde an Human NK1-Rezeptoren in CHO-Zellen, die mit dem Human NK1-Rezeptor infiziert sind (unter Verwendung des Semliki-Virus Expressionssystems) und radiomarkiert mit [3H] Substanz P (End konzentration 0,6 nM) bewertet. Die Bindungsassays wurden in HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,4), enthaltend BSA (0,04%), Leupeptin (16,8 μg/ml), MnCl2 (3 mM) und Phosphoramidon (2 μM) ausgeführt. Die Bindungsassays bestanden aus 250 μl Membransuspension (ungefähr 1,5 μg/Vertiefung in einer 96 Vertiefungsplatte), 0,125 μl Puffer von Austauschmittel und 125 μl [3H] Substanz P. Die Austauschkurven wurden mit mindestens sieben Konzentrationen der Verbindung bestimmt. Die Assayröhrchen wurden 60 min bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Röhrcheninhalte schnell unter Vakuum durch GF/C Filter, vorgesogen für 60 min mit PEI (0,3%), mit 3 × 1 ml Waschungen von HEPES Puffer (50 mM, pH 7,4), filtriert wurden. Die auf den Filtern zurückgebliebene Radioaktivität wurde durch Szintillationszählen gemessen. Alle Assays wurden zweifach in mindestens 2 getrennten Versuchen ausgeführt.
  • NK3
  • Rekombinante Human NK3 (hNK3) Rezeptoraffinität wurde in einem 96 Vertiefungsplattenassay, unter Verwendung von [3H]SR142801 (Endkonzentration 0,3 nM) zum Radiomarkieren des hNK3 Rezeptors in Gegenwart von 10 Konzentrationen von konkurrierender Verbindung oder Puffer bestimmt. Das unspezifische Binden wurde unter Verwendung von 10 μM SB222200 bestimmt. Assaypuffer bestand aus Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), BSA (0,1%), MnCl2 (4 mM) und Phosphoramidon (1 μM). Die Membranzubereitungen von hNK3 Rezeptoren (ungefähr 2,5 μg/Vertiefung in einer 96 Vertiefungsplatte) wurden zum Starten der Inkubation für 90 min bei Raumtemperatur verwendet. Dieses Assay wurde durch schnelle Filtration unter Vakuum durch GF/C Filter, vorgesogen für 90 min mit PEI (0,3%), mit 3 × 0,5 ml Waschungen von eiskaltem Tris Puffer (50 mM, pH 7,4), enthaltend 0,1% BSA beendet. Die auf den Filtern zurückgebliebene Radioaktivität wurde durch Szintillationszählen gemessen. Alle Assays wurden zweifach in mindestens zwei getrennten Versuchen ausgeführt.
  • Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen wird in der nachstehenden Tabelle beschrieben:
  • Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Figure 01430001
  • Figure 01440001
  • Figure 01450001
  • Figure 01460001
  • Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Figure 01490001
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Figure 01530001
  • Figure 01540001
  • Figure 01550001
  • Figure 01560001
  • Figure 01570001
  • Figure 01580001
  • Figure 01590001
  • Figure 01600001
  • Figure 01610001
  • Figure 01620001
  • Figure 01630001
  • Figure 01640001
  • Figure 01650001
  • Figure 01660001
  • Figure 01670001
  • Figure 01680001
  • Figure 01690001
  • Figure 01700001
  • Figure 01710001
  • Figure 01720001
  • Figure 01730001
  • Figure 01740001
  • Figure 01750001
  • Figure 01760001
  • Figure 01770001
  • Figure 01780001
  • Figure 01790001
  • Figure 01800001
  • Figure 01810001
  • Figure 01820001
  • Figure 01830001
  • Figure 01840001
  • Figure 01850001
  • Figure 01860001
  • Figure 01870001
  • Figure 01880001
  • Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können als Medikamente zum Beispiel in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, zum Beispiel in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten bzw. Filmtabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, zum Beispiel in Form von Suppositorien, oder parenteral, zum Beispiel in Form von Injektionslösungen, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Exzipienten für die Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten bzw. Filmtabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke und Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze usw. können als solche Exzipienten, zum Beispiel für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln, verwendet werden.
  • Geeignete Exzipienten für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole usw.
  • Geeignete Exzipienten für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose usw.
  • Geeignete Exzipienten für Injektionslösungen sind zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle usw.
  • Geeignete Exzipienten für Suppositorien sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole usw.
  • Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Solubilisatoren bzw. Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren der osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich an die jeweiligen Erfordernisse in jedem bestimmten Fall angepasst. Im Allgemeinen sollte in dem Fall von oraler Verabreichung eine tägliche Dosierung von etwa 10 bis 1000 mg pro Person einer Verbindung der allgemeinen Formel I geeignet sein, obwohl die oben genannte obere Grenze auch, falls erforderlich, überschritten werden kann.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne dieselbe zu begrenzen. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
  • Zwischenprodukt 1
  • (6-Chlor-4-jod-pyridin-3-yl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester
    Figure 01890001
  • Zu einer Lösung von 1,00 g (2,82 mMol) (6-Chlor-4-jod-pyridin-3-yl)-carbamidsäure-tert-butylester in 10 ml DMF wurden 0,12 g (3,1 mMol) Natriumhydrid (60% in Mineralöl) bei –10°C gegeben (Die Herstellung von (6-Chlor-4-jod-pyridin-3-yl)-carbamidsäuretert-butylester wurde in US 2002/0022624 A1 beschrieben.). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 1 h wurde das Gemisch auf –10°C zurückgekühlt, und 0,44 ml (7,1 mMol) Jodmethan wurden während 5 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 2,5 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch die Zugabe von 10 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 gestoppt und das Gemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Hexane/Essigsäureethylester = 4:1) gereinigt, unter Gewinnung von 1,06 g (100%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
    MS m/e (%): 368 (M+, 1)
  • Zwischenprodukt 2
  • (6-Chlor-4-jod-pyridin-3-yl)-methyl-amin
    Figure 01900001
  • Zu einer Lösung von 8,65 g (19,6 mMol) (6-Chlor-4-jod-pyridin-3-yl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester in 20 ml Dichlormethan wurden 20,0 ml (261 mMol) Trifluoressigsäure bei 0°C gegeben. Nach Rühren für 2 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit 50 ml gesättigter Natriumcarbonat-Lösung behandelt und dreimal mit 75 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung von 6,1 g (87%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff.
    MS m/e (%): 268 (M+, 1)
  • Zwischenprodukt 3A
  • [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin
    Figure 01910001
  • Ein Gemisch von 6,05 g (19,3 mMol) (6-Chlor-4-jod-pyridin-3-yl)-methyl-amin, 23,6 g (23,6 mMol) 2-Chlorphenylboronsäure, 441 mg (1,96 mMol) Palladium(II)acetat, 1,03 g (3,93 mMol) Triphenylphosphin, 47,1 ml 2 N Natriumcarbonat-Lösung und 50 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde für 90 min auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung von 4,1 g (83%) der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff.
    MS m/e (%): 253 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 3B
  • [4-(2-Brom-phenyl)-6-chlor pyridin-3-yl]-methyl-amin
    Figure 01920001
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Feststoff in 86%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin unter Verwendung von 2-Bromphenylboronsäure anstelle von 2-Chlorphenylboronsäure erhalten.
    MS m/e (%): 297 (M + H+, 85)
  • Zwischenprodukt 3C
  • [6-Chlor-4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin
    Figure 01920002
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 69%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin unter Verwendung von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure anstelle von 2-Chlorphenylboronsäure erhalten.
    MS m/e (%): 271 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 3D
  • [6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin
    Figure 01930001
  • Die Titelverbindung wurde als ein oranger Feststoff in 80%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin unter Verwendung von 4-Fluor-2-methyl-phenylboronsäure anstelle von 2-Chlorphenylboronsäure erhalten.
    MS m/e (%): 251 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 3E
  • [6-Chlor-4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl)-methyl-amin
    Figure 01930002
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in vergleichbarer Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin unter Verwendung von 3-Fluor-2-methyl-phenylboronsäure anstelle von 2-Chlorphenylboronsäure erhalten.
    MS m/e (%): 251 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 3F
  • [6-Chlor-4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin
    Figure 01940001
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in vergleichbarer Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin unter Verwendung von 5-Fluor-2-methyl-phenylboronsäure anstelle von 2-Chlorphenylboronsäure erhalten.
    MS m/e (%): 251 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 3G
  • (6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl-)-methyl-amin
    Figure 01940002
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 92%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin unter Verwendung von o-Tolylboronsäure anstelle von 2-Chlorphenylboronsäure erhalten.
    MS m/e (%): 233 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 3H
  • [6-Chlor-4-(2,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin
    Figure 01950001
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 70%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin unter Verwendung von 2,4-Dichlorphenylboronsäure anstelle von 2-Chlorphenylboronsäure erhalten.
    MS m/e (%): 287 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 3I
  • [6-Chlor-4-(3,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin
    Figure 01950002
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 68%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin unter Verwendung von 3,4-Dichlorphenylboronsäure anstelle von 2-Chlorphenylboronsäure erhalten.
    MS m/e (%): 287 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 3J
  • [6-Chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin
    Figure 01960001
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in vergleichbarer Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin unter Verwendung von 4-Fluorphenylboronsäure anstelle von 2-Chlorphenylboronsäure erhalten.
    MS m/e (%): 237 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 3K
  • [6-Chlor-4-(3-chlor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin
  • a) 3-Chlor-2-methyl-phenylboronsäure
    Figure 01960002
  • Zu einer Lösung von 10,0 g (48,7 mMol) 2-Brom-6-chlortoluol und 11,3 ml (48,7 mMol) Triisopropylborat in 90 ml trockenem THF wurden tropfenweise 30 ml (49 mMol) von einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen bei –78°C unter Argon gegeben. Nach 45 min wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die Reaktion wurde durch die Zugabe von 5 ml Wasser gestoppt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Zugabe von 1 M wässriger Salzsäure-Lösung wurde von Extraktion mit vier Portionen Dichlormethan gefolgt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Kristallisation aus Heptan ergab 5,08 g (61%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
  • b) [6-Chlor-4-(3-chlor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin
    Figure 01970001
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in vergleichbarer Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin (Zwischenprodukt 3A) unter Verwendung von 3-Chlor-2-methyl-phenylboronsäure anstelle von 2-Chlorphenylboronsäure erhalten.
  • Zwischenprodukt 3L
  • {4-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-6-chlor-pyridin-3-yl}-methyl-amin
  • a) [2-(2-Chlor-5-methylamino-pyridin-4-yl)-phenyl]-methanol
    Figure 01970002
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelbes Öl in vergleichbarer Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin unter Verwendung von 2-(Hydroxymethyl)benzolboronsäure anstelle von 2-Chlorphenylboronsäure erhalten.
    MS m/e (%): 249 (M + H+, 100)
  • b) {4-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-6-chlor-pyridin-3-yl}-methyl-amin
    Figure 01980001
  • Die rohe Titelverbindung wurde als ein gelbes Öl in quantitativer Ausbeute nach Extraktion gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-4-Benzyl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-morpholin (Beispiel 174 a)) unter Verwendung von [2-(2-Chlor-5-methylamino-pyridin-4-yl)-phenyl]-methanol anstelle von (R)-(4-Benzylmorpholin-3-yl)-methanol erhalten.
    MS m/e (%): 363 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 4A
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
    Figure 01980002
  • Zu einer Lösung von 20 g (79 mMol) [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin in 200 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise bei 0°C 113 ml (94,8 mMol) von einer 0,91 M Lösung von Kalium-bis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 min ge rührt. Nach Kühlen auf 0°C wurden tropfenweise 27,7 g (86,9 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 220 ml 1 N Natriumhydrogencarbonat-Löung behandelt und mit drei 200 ml Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und mit 150 ml Diethylether verrieben, unter Gewinnung von 34,6 g (82%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 535 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 4B
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2 brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid
    Figure 01990001
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 68%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von [4-(2-Brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-methyl-amin anstelle von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin erhalten.
    MS m/e (%): 579 (M + H+, 98)
  • Zwischenprodukt 4C
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
    Figure 02000001
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 52%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von [6-Chlor-4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin anstelle von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin erhalten.
    MS m/e (%): 553 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 4D
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
    Figure 02000002
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 87%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von [6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin anstelle von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin erhalten.
    MS m/e (%): 533 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 4E
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
    Figure 02010001
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 78%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von [6-Chlor-4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin anstelle von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin erhalten.
    MS m/e (%): 533 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 4F
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
    Figure 02020001
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in vergleichbarer Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von [6-Chlor-4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin anstelle von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin erhalten.
    MS m/e (%): 533 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 4G
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid
    Figure 02020002
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 78%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-methyl-amin anstelle von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin erhalten.
    MS m/e (%): 514 (M+, 5)
  • Zwischenprodukt 4H
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-(2,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
    Figure 02030001
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 57%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von [6-Chlor-4-(2,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin anstelle von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin erhalten.
    MS m/e (%): 569 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 4I
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(3,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
    Figure 02040001
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 45%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von [6-Chlor-4-(3,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin anstelle von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin erhalten.
    MS m/e (%): 569 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 4J
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
    Figure 02040002
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 92%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von [6-Chlor-4-(3,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin anstelle von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin erhalten.
    MS m/e (%): 519 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 4K
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(3-chlor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
    Figure 02050001
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 49%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Zwischenprodukt 4A) unter Verwendung von [6-Chlor-4-(3-chlor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin anstelle von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin erhalten.
    MS m/e (%): 549 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 4L
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)phenyl]-6-chlor-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
    Figure 02060001
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelbes Öl in 76%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von {4-[2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-6-chlor-pyridin-3-yl}-methyl-amin anstelle von [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin erhalten.
    MS m/e (%): 645 (M + H+, 100)
  • Zwischenprodukt 5A
  • 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid
  • a) 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionsäuremethylester
  • Eine Lösung von 18,2 g (82,8 mMol) (3,5-Dichlor-phenyl)-essigsäuremethylester in 15 ml THF wurde zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid in THF (erhalten durch Zusetzen von 49,7 ml (99,4 mMol) einer 2 M Lösung von Lithiumdiispropylamid in THF/Heptan/Ethylbenzol zu 125 ml THF bei –20°C gegeben. Nach Rühren für 45 min. wurden 6,3 ml (99,4 mMol) Methyljodid in 12 ml THF bei der gleichen Temperatur über einen Zeitraum von 30 min. zugegeben. Zu dieser Lösung wurden weitere 49,7 ml (99,4 mMol) Lithiumdiisopropylamid-Lösung (2 M) in THF/Heptan/Ethylbenzol bei –20°C gegeben, gefolgt von 6,3 ml (99,4 mMol) Methyljodid in 12 ml THF. Nach Rühren für 2 h bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung in 500 ml 2 N Salzsäure-Lösung gegossen und dreimal mit 300 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/Hexane 1:2) gereinigt, unter Gewinnung von 17,0 g (83%) 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionsäuremethylester als ein hellgelbes Öl.
    MS m/e (%): 246 (M+, 38), 187 (100).
  • b) 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionsäure
  • Zu einer Lösung von 9,0 g (36 mMol) 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionsäuremethylester in 40 ml Ethanol wurden 40 ml 2 N Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Nach Rühren für 4 h bei RT wurden 150 ml Wasser zugegeben und die Lösung zweimal mit 200 ml Et2O gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 25%iger Salzsäure-Lösung angesäuert und dreimal mit 150 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft unter Gewinnung von 8,3 g (97%) 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionsäure als ein weißlicher Feststoff.
    MS m/e (%): 232 (M+, 28), 187 (100).
  • c) 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid
  • Zu einer Lösung von 8,3 g (35,6 mMol) 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionsäure in 80 ml CH2Cl2 und 4 Tropfen DMF wurden 6,1 ml (71,2 mMol) Oxalylchlorid bei 0°C gegeben und das erhaltene Gemisch für 12 h gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurden 8,3 g (93%) 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein hellgelbes Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten.
  • Zwischenprodukt 5B
  • 2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl propionylchlorid
  • Die Titelverbindung wurde as als ein gelbes Öl in einer analogen Weise zu jener, beschrieben für 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid, unter Verwendung von (3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-essigsäuremethylester in Schritt a) erhalten.
  • Zwischenprodukt 5C
  • 2-Methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionylchlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelbes Öl in einer analogen Weise zu jener, beschrieben für 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid, unter Verwendung von (3-Trifluormethyl-phenyl)-essigsäuremethylester in Schritt a) erhalten.
  • Zwischenprodukt 5D
  • 2-(3,5-Difluorphenyl)-2-methyl-propionylchlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelbes Öl in analoger Weise zu jener, beschrieben für 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid, unter Verwendung von (3,5-Difluor-phenyl)-essigsäuremethylester in Schritt a) erhalten.
  • Zwischenprodukt 5E
  • 2-(3-Chlor-5-methoxyphenyl)-2-methyl-propionylchlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelbes Öl in einer analogen Weise zu jener, beschrieben für 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid, unter Verwendung von (3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-essigsäuremethylester in Schritt a) erhalten.
  • Zwischenprodukt 5F
  • 2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelbes Öl in einer analogen Weise zu jener, beschrieben für 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid, unter Verwendung von (3,5-Dimethyl-phenyl)-essigsäuremethylester in Schritt a) erhalten.
  • Zwischenprodukt 5G
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid
  • Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren, beschrieben in WO 0279134 A1 , erhalten.
  • Zwischenprodukt 5H
  • 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellrotes Öl in einer analogen Weise zu jener, beschrieben für 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid, unter Verwendung von (3,5-Dimethoxyphenyl)-essigsäureethylester in Schritt a) erhalten.
  • Zwischenprodukt 5I
  • 2-Methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-propionylchlorid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelbes Öl in einer analogen Weise zu jener, beschrieben für 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid, unter Verwendung von (3-Trifluormethoxy-phenyl)-essigsäureethylester in Schritt a) erhalten.
  • BEISPIEL 1
  • N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl)-2-(3,5-dichlorphenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 1,20 g (4,74 mMol) [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin und 1,43 g (5,68 mMol) 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid in 20 ml Toluol wurden 1,27 g (10,42 mMol) 4-Dimethylaminopyridin gegeben und die erhaltene Lösung für 48 h bei 120°C gerührt. Nach Kühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Lösung in 100 ml 0,5 N NaHCO3-Lösung gegossen und dreimal mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, Hexane/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt, unter Gewinnung 1,90 g (85%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 469,1 (M + H+, 100).
  • b) N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-2- (3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Eine Lösung von 0,14 g (0,29 mMol) N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und 4 ml Ethanolamin wurde für 9 h bei 130°C gerührt. Nach Kühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Lösung in 20 ml 0,5 N NaHCO3-Lösung gegossen und dreimal mit 30 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 1:3) gereinigt, unter Gewinnung von 0,08 g (54%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 492,2 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 2
  • (S)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,15 g (0,32 mMol) N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und 0,25 g (2,47 mMol) L-Prolinol in 2 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,2 g (1,55 mMol) Na2CO3 gegeben und die Lösung wurde für 22 h bei 130°C gerührt. Nach Kühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Lösung in 20 ml 0,5 N NaHCO3-Lösung gegossen und dreimal mit 30 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 1:2) gereinigt, unter Gewinnung von 0,15 g (87%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 532,2 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 3
  • (2S,4R)-N-[4-(2-Chlorphenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,15 g (0,32 mMol) N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und 0,25 g (2,13 mMol) (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin in 2 ml Dimethylsulfoxid wurden 0,2 g (1,55 mMol) Na2CO3 gegeben und die Lösung wurde für 9 h bei 130°C gerührt. Nach Kühlen auf Umgebungstemperatur wurde die Lösung in 20 ml 0,5 N NaHCO3-Lösung gegossen und dreimal mit 30 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 1:2) gereinigt, unter Gewinnung von 0,05 g (31%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 548,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 4
  • (S)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin und 2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein weißer Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 485,3 (M + H+, 100).
  • b) (S)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 550,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 5
  • (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-py ridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 566,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 6
  • (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-difluor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-difluor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin und 2-(3,5-Difluor-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 435,2 (M + H+, 100).
  • b) (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-difluor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-difluor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 516,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 7
  • (S)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-chlor-5-methoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin und 2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 463,2 (M + H+, 100).
  • b) (S)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-chlor-5-methoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 528,2 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 8
  • (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-chlor-5-methoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 544,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 9
  • (S)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin und 2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein weißer Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 427,1 (M + H+, 100).
  • b) (S)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 492,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 10
  • (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 508,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 11
  • (S)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-6-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus (6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-methyl-amin und 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionyl-chlorid als ein weißer Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 449,2 (M + H+, 100).
  • b) (S)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 512,4 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 12
  • (2S,4R)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-(6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 528,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 13
  • (S)-2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus (6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-methyl-amin und 2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 465,2 (M + H+, 100).
  • b) (S)-2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 530,2 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 14
  • (2R,4S)-2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-(6-Cchlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein oranger Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 546,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 15
  • (S)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-difluor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus (6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-methyl-amin und 2-(3,5-Difluor-phenyl)-2-methyl-propionyl-chlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 415,2 (M + H+, 100).
  • b) (S)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-difluor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 480,2 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 16
  • (2S,4R)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-difluor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein oranger Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 496,4 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 17
  • (S)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus (6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3- yl)-methyl-amin und 2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 443,1 (M + H+, 100).
  • b) (S)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus 2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 508,2 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 18
  • (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus 2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 524,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 19
  • (S)-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus (6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-methyl-amin und 2-(3,5- Dimethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 407,1 (M + H+, 100).
  • b) (S)-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 472,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 20
  • (2S,4R)-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 488,3 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 21
  • 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde zu jenem, beschrieben in Beispiel 1a), aus [6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin und 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 464,1 (M+, 5).
  • b) 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1b), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und Ethanolamin als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 490,2 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 22
  • (S)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 530,2 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 23
  • (2S,4R)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 546,2 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 24
  • (S)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus [6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin und 2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 483,2 (M + H+, 100).
  • b) (S)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 548,4 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 25
  • (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-me thyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 564,4 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 26
  • (S)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid
  • a) N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus [6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin und 2-Methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-propionylchlorid als ein weißer Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 465,4 (M + H+, 100).
  • b) (S)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 530,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 27
  • (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methylphenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 546,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 28
  • (S)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-difluor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus [6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin und 2-(3,5-Difluor-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein weißer Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 433,3 (M + H+, 100).
  • b) (S)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-difluor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 498,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 29
  • (2S,4R)-2-(3,5Difluor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-difluor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 513,2 (M+), 482,2 (100).
  • BEISPIEL 30
  • (S)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-chlor-5-methoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus [6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin und 2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein wachsartiger Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 461,1 (M + H+, 100).
  • b) (S)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-chlor-5-methoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 526,2 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 31
  • (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-chlor-5-methoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 542,2 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 32
  • (S)-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus [6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin und 2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 425,2 (M + H+, 100).
  • b) (S)-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 490,4 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 33
  • (2S,4R)-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 506,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 34
  • (S)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-chlor-5-hydroxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 1,10 g (2,37 mMol) N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-chlor-5-methoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid in 20 ml CH2Cl2 wurden 4,74 ml (4,74 mMol) BBr3 (1 M in CH2Cl2) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde Umgebungstemperatur erreichen lassen und für 6 h gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wurde das Gemisch dreimal mit 60 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungsmittel wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt, unter Gewinnung 0,70 g (65%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 449,1 (M + H+, 100).
  • b) N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,700 g (1,56 mMol) N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-chlor-5-hydroxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,215 g (1,56 mMol) K2CO3 und 0,2 ml (1,56 mMol) Chlordifluoressigsäureethylester gegeben und die erhaltene Suspension für 15 h auf 65°C erhitzt. Nach Kühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 75 ml Wasser gegossen und dreimal mit 80 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungsmittel wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt, unter Gewinnung 0,38 g (49%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 499,1 (M + H+, 100).
  • c) (S)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2, aus N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 564,2 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 35
  • (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-methyl-iso butyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 580,5 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 36
  • (S)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 34a), b), aus 2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 479,1 (M + H+, 100).
  • b) (S)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus 2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 544,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 37
  • (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus 2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 560,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 38
  • (S)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 34a), b), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3-chlor-5-methoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 497,1 (M + H+, 100).
  • b) (S)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2S-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus 2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 562,2 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 39
  • (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus 2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein hellbrauner Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 578,3 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 40
  • (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 30 mg (0,056 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 200 mg (1,27 mMol) (2S,4S)-4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin und 0,2 ml Dimethylsulfoxid wurde für 24 h auf 130°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden 22 mg (59%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff durch automatisierte präparative HPLC (YMC CombiPrep C18 Säule 50 × 20 mm, Lösungsmittelgradient 5–95% CH3CN in 0,1% TFA(aq) über 6,0 min, λ = 230 nm, Fließgeschwindigkeit 40 ml/min) isoliert. (2S,4S)-4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin kann durch das Verfahren, beschrieben von Terry Rosen, Daniel T. W. Chu, Isabella M. Lico, Isabella M. Lico, Prabhavathi B. Fernandes, Kennan Marsh, Linus Shen, Valerie G. Cepa, André G. Pernet, J. Med. Chem. 1988, 31, 1598, erhalten werden.
    MS m/e (%): 657 (M + H+)
  • BEISPIEL 41
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus D-Prolinol als ein hellgrauer Feststoff in 8%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 600 (M + H+)
  • BEISPIEL 42
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus L-Prolinol als ein weißer Feststoff in 49%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 600 (M + H+)
  • BEISPIEL 43
  • (S)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus (S)-3-Acetamidopyrrolidin als ein weißer Feststoff in 42%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 627 (M + H+)
  • BEISPIEL 44
  • (R)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-3-Acetamidopyrrolidin als ein weißer Feststoff in 56%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 627 (M + H+)
  • BEISPIEL 45
  • (RS)-N-[6-[3-(Acetyl-ethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-3-(N-Acetyl-N-ethylamino)-pyrrolidin als ein weißer Feststoff in 54%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 655 (M + H+)
  • BEISPIEL 46
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus (S)-3-Pyrrolidinol als ein hellgrauer Feststoff in 7%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)- pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 586 (M + H+)
  • BEISPIEL 47
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus (R)-3-Pyrrolidinol als ein weißlicher Feststoff in 30%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 586 (M + H+)
  • BEISPIEL 48
  • (3R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus (3R,4S)-Pyrrolidin-3,4-diol als ein weißer Feststoff in 47%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
  • (3R,4S)-Pyrrolidin-3,4-diol kann durch das Verfahren, beschrieben von Albert Defoin, Joaquim Pires, Jaques Streith, Hely. Chim. Acta 1991, 74, 1653, erhalten werden.
    MS m/e (%): 602 (M + H+)
  • BEISPIEL 49
  • (3R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus (3R,4R)-Pyrrolidin-3,4-diol als ein weißer Feststoff in 61%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 602 (M + H+)
  • BEISPIEL 50
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-3-Piperidinol als ein weißer Feststoff in 55%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 600 (M + H+)
  • BEISPIEL 51
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Hydroxypiperidin als ein weißer Feststoff in 47%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschrie benen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 600 (M + H+)
  • BEISPIEL 52
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxymethyl-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(Hydroxmethyl)-piperidin als ein weißer Schaum in 43%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+)
  • BEISPIEL 53
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-ethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-2-Piperidin-2-yl-ethanol als ein hellgelber Feststoff in 5%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 628 (M + H+)
  • BEISPIEL 54
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus N-Methylethanolamin als ein weißer Feststoff in 54%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 574 (M + H+)
  • BEISPIEL 55
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(2-chlor-phenyl)-6-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Ethylamino-ethanol als ein weißer Feststoff in 50%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 588 (M + H+)
  • BEISPIEL 56
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)propyl-amino]pyridin-3-yl}N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus N-Propylethanolamin als ein weißer Feststoff in 34%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)- pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 602 (M + H+)
  • BEISPIEL 57
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[butyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus N-Butylethanolamin als ein farbloser wachsartiger Feststoff in 37%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+)
  • BEISPIEL 58
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2,3-dihydroxy-propyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-2,3-Dihydroxy-N-methylpropylamin als ein weißer Feststoff in 48%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 604 (M + H+)
  • BEISPIEL 59
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(1-hydroxymethyl-3-methyl-butylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus L-Leucinol als ein weißer Feststoff in 42%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+)
  • BEISPIEL 60
  • trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus trans-4-Aminocyclohexanol als ein weißer Feststoff in 42%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+)
  • BEISPIEL 61
  • N-[6-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Acetylpiperazin als ein weißer Feststoff in 52%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin- 3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 627 (M + H+)
  • BEISPIEL 62
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-cyclopropancarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Cyclopropylcarbonylpiperazin als ein weißer Feststoff in 32%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 653 (M + H+)
  • BEISPIEL 63
  • N-(6-(4-Acetyl-[1‚4]diazepan-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Acetylhomopiperazin als ein weißer Feststoff in 50%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 641 (M + H+)
  • BEISPIEL 64
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(-2-pyrrolidin-1ylmethylp-yrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus (S)-(+)-1-(2-Pyrrolidinyl-methyl)pyrrolidin als ein weißer Feststoff in 54%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 653 (M + H+)
  • BEISPIEL 65
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus (S)-(–)-3-(Dimethylamino)pyrrolidin als ein weißer Feststoff in 56%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 613 (M + H+)
  • BEISPIEL 66
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-methansulfonylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde aus (RS)-3-Methylsulfonylpyrrolidin als ein weißer Feststoff in 57%iger Ausbeute gemäß dem vor stehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 648 (M + H+)
  • BEISPIEL 67
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 28,6 g (56 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 50 ml Dimethylsulfoxid und 50 ml (830 mMol) Ethanolamin wurde für 24 h bei 140°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 200 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit 200 ml 1 N Natriumcarbonat-Lösung und 100 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit zwei 200 ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von 150 ml Diisopropylether und 150 ml Heptan kristallisiert, unter Gewinnung 29,1 g (93%) der Titelverbindung als weiße Kristalle. Fp. 117–118°C
    MS m/e (%): 560 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 68
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 28%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylami no)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methylphenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 558 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 69
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 48%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 578 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 70
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 91%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-tri fluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 594 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 71
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 78%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (S)-1-Amino-2-propanol anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 608 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 72
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Schaum in 65%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-1-Amino-2-propanol anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 574 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 73
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 84%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (R)-1-Amino-2-propanol anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 574 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 74
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Schaum in 79%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (RS)-1-Amino-2-propanol anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 574 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 75
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-oxo-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 457 mg (3,60 mMol) Oxalylchlorid in 17 ml Dichlormethan wurde tropfenweise während 5 Minuten bei –75°C eine Lösung von 562 mg (7,20 mMol) Dimethylsulfoxid in 5 ml Dichlormethan gegeben. Nach Rühren für 5 Minuten wurde eine Lösung von 1,72 g (3,00 mMol) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in 5 ml Dichlormethan tropfenweise bei –65°C zugegeben. Das Rühren wurde bei –70°C für 1 h fortgesetzt, gefolgt von der Zugabe von 2,6 ml (15 mMol) Ethyldiisopropylamin. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 3 h wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und mit 20 ml Wasser, 20 ml 1 N Salzsäure-Lösung und 20 ml gesättigter Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung von 1,45 g (85%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 572 (M + H+, 100)
  • b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 100 mg (0,175 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-oxo-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in 1 ml Tetrahydrofuran wurde eine 3 N Lösung von Methylmagnesiumbromid in Diethylether bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur und für 3 h bei 65°C gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden einige Tropfen von einer 1 N wässrigen Lösung von Salzsäure zu dem Reaktionsgemisch gegeben, gefolgt von Extraktion mit Dichlormethan und Waschen mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung von 51 mg (50%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 588 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 76
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-butylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Schaum in 55%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 1-Amino-2-butanol anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 588 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 77
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 59%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-1-Amino-2-propanol anstelle von Ethanolamin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 572 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 78
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2,3-dihydroxypropylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 100%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (RS)-3-Amino-1,2-propandiol anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 590 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 79
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 14%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethyl-amino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von L-Alaninol anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 574 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 80
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 24%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (R)-2-Amino-1-propanol anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 574 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 81
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 34%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Amino-1,3-propandiol anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 590 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 82
  • N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 41%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Diethanolamin anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 604 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 83
  • N-{6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 55%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylami no)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Diethanolamin anstelle von Ethanolamin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 584 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 84
  • N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 52%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Diethanolamin anstelle von Ethanolamin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 602 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 85
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 15%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis- trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3-(2-Hydroxyethylamino)-1-propanol anstelle von Ethanolamin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 86
  • N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 48%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und Diethanolamin anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 638 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 87
  • N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(3,4-dichlorphenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Schaum in 65%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylami no)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(3,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und Diethanolamin anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 638 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 88
  • N-(6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 68%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Diethanolamin anstelle von Ethanolamin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 588 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 89
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methansulfonyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methylsulfanyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 30%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-tri fluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(Methylthio)ethylamin anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 590 (M + H+, 100)
  • b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methansulfonyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 50 mg (0,087 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methylsulfanyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 130 mg (0,212 mMol) Kaliummonopersulfat-Triplesalz in 1 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur für 3 Tage gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 ml 38%iger Natriumhydrogensulfit-Lösung gestoppt. Das Gemisch wurde mit 3 ml gesättigter Natriumcarbonat-Lösung behandelt und mit drei 5-ml Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung von 29 mg (55%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 622 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 90
  • N-[6-(2-Acetylamino-ethylamino)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 65%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von N-Acetylethylendiamin anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 601 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 91
  • trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 42%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und trans-4 Aminocyclohexanol anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 648 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 92
  • trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino) pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Schaum in 23%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von trans-4-Aminocyclohexanol anstelle von Ethanolamin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 612 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 93
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 58%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von D-Prolinol anstelle von Ethanolamin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 598 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 94
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 96 %iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und D-Prolinol anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 634 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 95
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Schaum in 97%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(3,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und D-Prolinol anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 634 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 96
  • (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 76%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2R,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 97
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Schaum in 62%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 98
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 23%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Azetidin-3-ol anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 572 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 99
  • (S)-N-(6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 58%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend be schriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-3-Acetamidopyrrolidin anstelle von Ethanolamin und 2-(3,5-Bis trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 625 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 100
  • (R)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Schaum in 75%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (R)-3-Acetamidopyrrolidin anstelle von Ethanolamin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 625 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 101
  • (R)-N-[6-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 146 mg (0,234 mMol) (R)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid in 5 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise bei Raumtemperatur 0,31 ml (0,28 mMol) von einer 0,91 N Kalium-bis(trimethylsilyl)amid-Lösung in Tetrahydrofuran gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 min. wurden 43 mg (30 mMol) Jodmethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 h gerührt, gefolgt von Verdünnung mit 10 ml Essigsäureethylester und Waschen mit 10 ml gesättigter Natriumcarbonat-Lösung. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung 130 mg (87%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 639 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 102
  • (R)-N-[6-[3-(Acetyl-ethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 41%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-N-[6-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Jodethan anstelle von Jodmethan erhalten.
    MS m/e (%): 653 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 103
  • (S)-N-[6-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 975 mg (1,83 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 1,26 g (9,15 mMol) Kaliumcarbonat und 800 mg (3,66 mMol) (S)-3-(Trifluor-acetamido)pyrrolidin-Hydrochlorid in 10 ml Dimethylsulfoxid wurde für 52 h bei 130°C gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml tert-Butylmethylether verdünnt und mit 20 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 25 ml von einer 2 N Lösung von Ammoniak in Ethanol gelöst. Die Lösung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung 640 mg (60%) der Titelverbindung als ein hellbrauner Schaum.
    MS m/e (%): 583 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 104
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 600 mg (1,03 mMol) (S)-N-[6-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid in 6 ml Dichlormethan wurden 6 mg (0,05 mMol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 266 mg (2,06 mMol) N,N-Diisopropylethylamin und 153 mg (1,34 mMol) Methansulfonylchlorid gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 h wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung 553 mg (81%) der Titelverbindung als ein weißlicher Schaum.
    MS m/e (%): 659 ([M – H+]–, 100)
  • BEISPIEL 105
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[3-(methansulfonyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Schaum in 48%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-N-[6-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (R)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 675 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 106
  • (S)-(2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[3-(ethyl-methansulfonyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 150 mg (0,227 mMol) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in 1 ml Dimethylformamid wurden 14 mg (0,35 mMol) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 30 min. wurden 22 mg (0,27 mMol) Jodethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Verdünnung mit 10 ml tert-Butylmethylether und Waschen mit 20 ml Wasser und mit 10 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumcarbonat. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung 86 mg (55%) der Titelverbindung als ein weißlicher Schaum.
    MS m/e (%): 689 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 107
  • (S)-N-[6-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 62%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-N-[6-[3-(Acetylmethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von (R)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 639 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 108
  • (S)-N-[6-[3-(Acetyl-ethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 59%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-N-[6-[3-(Acetylmethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von (R)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und Jodethan anstelle von Jodmethan erhalten.
    MS m/e (%): 639 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 109
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 62%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-3-Hydroxypyrrolidin anstelle von Ethanolamin und 2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-triflu ormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 584 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 110
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Schaum in 73%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (RS)-3-Pyrrolidinol anstelle von Ethanolamin und 2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 584 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 111
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Schaum in 73%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-oxo-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 582 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 112
  • N-[4-Amino-4'-(2-chlor-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 72%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-oxo-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methylisobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 598 (M + H+, 100)
  • b) N-[4-Amino-4'-(2-chlor-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 752 mg (1,26 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid in 7 ml Methanol wurden 970 mg (12,6 mMol) Ammoniumacetat bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, auf 0°C gekühlt und mit 119 mg (1,89 mMol) Natriumcya noborhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam während 5 h auf Raumtemperatur erwärmen lassen, gefolgt von Verdünnung mit 20 ml Essigsäureethylester, Waschen mit 10 ml Salzlösung und Extraktion mit 20 ml Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung 480 mg (64%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 600 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 113
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-methansulfonylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 16%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von N-[4-Amino-4'-(2-chlor-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von (S)-N-[6-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 677 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 114
  • N-[4-Acetylamino-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 93%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methylphenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 4-Hydroxy-piperidin anstelle von Ethanolamin erhalten.
    MS m/e (%): 598 (M + H+, 100)
  • b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 96%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-oxo-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methylisobutyramid anstelle von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • c) N-[4-Amino-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 45%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von N-[4-Amino-4'-(2-chlor-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 597 (M + H+, 100)
  • d) N-[4-Acetylamino-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 80 mg (0,13 mMol) N-[4-Amino-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und 26 mg (0,20 mMol) N,N-Diisopropylethylamin in 3 ml Dichlormethan wurden 12 mg (0,15 mMol) Acetylchlorid bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Dichlormethan verdünnt und mit 10 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung 82 mg (95%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 639 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 115
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 0,10 g (0,20 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 0,45 g (6,0 mMol) 2-(Methylamino)ethanol wurde 6 h bei 140°C gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und tert-Butylmethylether aufgeteilt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 87 mg (78%) der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff.
    MS m/e (%): 558 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 116
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 23%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(Ethylamino)ethanol anstelle von 2-(Methylamino)-ethanol erhalten.
    MS m/e (%): 572 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 117
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 87%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 554 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 118
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 91%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 2-(Ethylamino)ethanol anstelle von 2-(Methylamino)ethanol erhalten.
    MS m/e (%): 568 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 119
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6-[(2-hydroxy-ethyl)-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 72%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 2-(Propylamino)ethanol anstelle von 2-(Methylamino)ethanol erhalten.
    MS m/e (%): 568 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 120
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxypropylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 55%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (S)-1-Amino-2-propanol anstelle von 2-(Methylamino)ethanol erhalten.
    MS m/e (%): 554 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 121
  • N-{6-[Bis-(2-hydroxy-propyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 51%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und Bis-(2-hydroxypropyl)amin anstelle von 2-(Methylamino)ethanol erhalten.
    MS m/e (%): 612 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 122
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 76%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-py-ridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (S)-3-Amino-1,2-propandiol anstelle von 2-(Methylamino)ethanol erhalten.
    MS m/e (%): 570 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 123
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 74%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (R)-3-Amino-1,2-propandiol anstelle von 2-(Methylamino)ethanol erhalten.
    MS m/e (%): 570 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 124
  • N-[6-[Bis-(2-hydroxy-propyl)-amino]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 71%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und Bis-(2-hydroxypropyl)amin anstelle von 2-(Methylamino)ethanol erhalten.
    MS m/e (%): 632 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 125
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 73%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (S)-3-Amino-1,2-propandiol anstelle von 2-(Methylamino)ethanol erhalten.
    MS m/e (%): 590 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 126
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 65%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (R)-3-Amino-1,2-propandiol anstelle von 2-(Methylamino)ethanol erhalten.
    MS m/e (%): 590 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 127
  • N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 34%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 2-(2-Hydroxy-ethylamino)-ethanol anstelle von 2-(Methylamino)ethanol erhalten.
    MS m/e (%): 602 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 128
  • N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 9%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 2-(2-Hydroxy-ethylamino)-ethanol anstelle von 2-(Methylamino)ethanol erhalten.
    MS m/e (%): 602 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 129
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 800 mg (1.38 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 4 ml Dimethylsulfoxid und 1,15 g (6,9 mMol) (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin wurde für 24 h bei 130°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit 200 ml 1 N Natriumcarbonat-Lösung und 100 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden zweimal mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie ergab 434 mg (48%) der Titelverbindung als ein gelber Schaum.
    MS m/e (%): 660 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 130
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Schaum in 27%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2R,3S)-2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypyrrolidin anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 660 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 131
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 52%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-1-Amino-2-propanol anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 618 (M + H+, 89)
  • BEISPIEL 132
  • trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 39%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von trans-4-Aminocyclohexanol anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 658 (M + H+, 83)
  • BEISPIEL 133
  • S(S)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-brom-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 67%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend be schriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-Acetamidopyrrolidin anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 671 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 134
  • N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2brom-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 23%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Diethanolamin anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 648 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 135
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Schaum in 61%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(3,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 650 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 136
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Schaum in 50%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 650 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 137
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Schaum in 45%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phe nyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (2R,3S)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-3-ol anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 650 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 138
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Schaum in 26%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (2R,3S)-2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypyrrolidin anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 139
  • (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Schaum in 67%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrol idin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (2R,4S)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 140
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 50%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (2S,4S)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 141
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 45%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend be schriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (RS)-2-Piperidinmethanol anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 142
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 23%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-bromphenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 5 Mol-% 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin und 2-Amino-1,3-propandiol anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 588 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 143
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 55%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 2-Amino-1,3-propandiol anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 570 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 144
  • (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 32%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 5 Mol-% 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin und L-Threoninol anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 604 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 145
  • (1R,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 23%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 5 Mol-% 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin und L-allo-Threoninol anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 604 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 146
  • (1S,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 18%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 5 Mol-% 4- (N,N-Dimethylamino)pyridin und D-allo-Threoninol anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 604 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 147
  • (1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlorphenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 4%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 5 Mol-% 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin und D-Threoninol anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 604 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 148
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(2-chlor-phenyl)-6-[hexyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 39%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid an stelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 2-(Hexylamino)-ethanol anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 644 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 149
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-pentyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 38%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 2-(N-Amylamino)-ethanol anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 630 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 150
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(2-chlorphenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 26 %iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 3-(Hydroxyethyl-amino)-1-propanol anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 618 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 151
  • (1RS,2RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 46%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 5 Mol-% 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin und (1RS,2RS)-2-Aminocyclohexanol anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 152
  • (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (1R,2R)-N-[6-(2-Benzyloxy-cyclopentylamino)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Feststoff in 58%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-chlor-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 5 Mol-% 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin und (1R,2R)-2-Benzyloxy-cyclopentylamin anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
  • b) (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,15 g (0,22 mMol) (1R,2R)-N-[6-(2-Benzyloxy-cyclopentylamino)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid in 2 ml Dichlormethan wurden 0,87 ml (0,87 mMol) von einer 1 M Bortrichlorid-Lösung in Dichlormethan bei Raumtemperatur gegeben. Nach 2 h wurde die Reaktion durch die Zugabe von 2 ml von einer 1 M wässrigen Salzsäure-Lösung gestoppt. Neutralisation mit 1 M wässriger NaOH-Lösung wurde von Extraktion mit 3 Portionen tert-Butylmethylether gefolgt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 60 mg (46%) der Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff.
    MS m/e (%): 600 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 153
  • (1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlorphenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 8%iger Ausbeute über zwei Schritte gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (1S,2S)-2-Benzyloxy-cyclopentylamin anstelle von (1R,2R)-2-Benzyloxy-cyclopentylamin in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 600 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 154
  • (1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 15%iger Ausbeute über zwei Schritte gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (1S,2S)-2-Benzyloxycyclopentylamin anstelle von (1R,2R)-2-Benzyloxy-cyclopentylamin in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 598 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 155
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 11,0 g (20,6 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 14,3 g (103 mMol) Kaliumcarbonat und 12,2 g (75,7 mMol) (2R,3S)-2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypyrrolidin in 110 ml Dimethylsulfoxid wurde für 68 h bei 130°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 800 ml Essigsäureethylester verdünnt und mit 800 ml gesättigter Natriumcarbonat-Lösung, 500 ml Wasser und 750 ml Salzlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit zwei 800 ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie ergab 8,48 g (67%) der Titelverbindung als ein hellgelber Schaum.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 156
  • (2R,3R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und
  • BEISPIEL 157
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 400 mg (0,65 mMol) (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in 6,5 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 0,67 ml (3,26 mMol) Diisopropylazodicarboxylat und 398 mg (3,26 mMol) Benzoesäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf –78°C gekühlt, gefolgt von Zugabe von 855 mg (3,26 mMol) Triphenylphosphin. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Zugabe von 75 ml von einer gesättigten Natriumcarbonat-Lösung wurde von Extraktion mit zwei 75 ml-Portionen tert-Butylmethylether gefolgt. Die organischen Schichten wurden mit 75 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt. Der Rückstand wurde in 20 ml Methanol gelöst und mit 0,1 ml von einer 5,5 M Natriummethylat-Lösung in Methanol behandelt. Nach Rühren für 3 h bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 75 ml Dichlormethan gelöst und mit 60 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung von 117 mg (29%) (2R,3R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid als ein weißer Schaum und 155 mg (40%) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid als ein weißer Schaum.
  • (2R,3R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid:
    • MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid:
    • MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 158
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Schaum in 66%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin anstelle von (2R,3S)-2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 159
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2 methyl-phenyl)-6-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbraunes amorphes Material in 36%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-2-Pyrrolidin-2-yl-propan-2-ol anstelle von (2R,3S)-2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 626 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 160
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxymethyl-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbraunes Gummi in 14 %iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (R)-Piperidin-2-ylmethanol anstelle von (2R,3S)-2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 161
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbraunes Öl in 15%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-Piperidin-2-yl-methanol anstelle von (2R,3S)-2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypyrrolidin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-tri fluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 162
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 65 %iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Azetidin-3-ol anstelle von (2R,3S)-2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 570 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 163
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 62 %iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Azetidin-3-ol anstelle von (2R,3S)-2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypyrrolidin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 552 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 164
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 36%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2,3,6,7-Tetrahydro-(1H)-1,4-diazepin-5-(4H)-on anstelle von (2R,3S)-2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 611 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 165
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 0,20 g (0,38 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 0,23 g (2,3 mMol) L-Prolinol und 0,15 g (1,1 mMol) Kaliumcarbonat in 0,5 ml Dimethylsulfoxid wurde für 30 min. unter Mikrowellen-Bestrahlung in einem verschlossenen Rohr auf 180°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,18 g (78%) der Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff.
    MS m/e (%): 598 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 166
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 47%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 598 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 167
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 40%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 598 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 168
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 45%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und D-Prolinol anstelle von L-Prolinol erhalten.
    MS m/e (%): 580 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 169
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 57%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-(+)-1-(2-Pyrrolidinylmethyl)pyrrolidin anstelle von L-Prolinol erhalten.
    MS m/e (%): 651 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 170
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2 methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber. Feststoff in 48%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3-(Methylsulfonyl)pyrrolidin anstelle von L-Prolinol erhalten.
    MS m/e (%): 646 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 171
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 84%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (RS)-Pyrrolidin-3-ylmethanol anstelle von L-Prolinol erhalten.
    MS m/e (%): 600 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 172
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 54 %iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 4-(Hydroxymethyl)piperidin anstelle von L-Prolinol erhalten.
    MS m/e (%): 594 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 173
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 30%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (R)-1-Amino-2-propanol anstelle von L-Prolinol erhalten.
    MS m/e (%): 554 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 174
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (S)-4-Benzyl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-morpholin
  • Eine Lösung von 1,00 g (4,82 mMol) (R)-(4-Benzylmorpholin-3-yl)-methanol, 0,80 g (5,3 mMol) tert-Butyl-chlor-dimethyl-silan und 0,72 g (0,11 mMol) Imidazol in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde für 90 min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließende Zugabe von Wasser und 1 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung wurde von Extraktion mit drei Portionen tert-Butylmethylether gefolgt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 1 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung 1,54 g (99,3%) der rohen Titelverbindung als ein farbloses Öl.
    MS m/e (%): 322 (M + H+, 100)
  • b) (S)-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)morpholin
  • Eine Lösung von 1,54 g (4,79 mMol) (S)-4-Benzyl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)morpholin in 24 ml Ethanol wurde mit drei Evakuierungszyklen und unter Spülen mit Argon von Sauerstoff befreit. Nach Zugabe von 0,5 g Palladium-auf-Aktivkohle (10%) wurde das Reaktionsgefäß evakuiert und mit Wasserstoffgas gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Filtration über Decalite und Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 1,08 g (97,4%) der rohen Titelverbindung als ein farbloses Öl.
    MS m/e (%): 232 (M + H+, 100)
  • c) (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 0,30 g (0,56 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 0,17 g (0,73 mMol) (S)-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-morpholin, 0,01 g (0,03 mMol) Cetyltrimethylammoniumbromid, 0,029 g (0,056 mMol) Bis (tri-t-butyl-phosphin)palladium(0), 0,07 ml NaOH 50% und 3 ml Toluol wurde durch zwei Gefrier-Auftau-Zyklen entgast. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon für 3 h auf 90°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von 10 ml Methanol und 0,5 ml konzentrierter wässriger Salzsäure-Lösung gelöst. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 90 min. wurde das Reaktionsgemisch mit 0,5 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung neutralisiert und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,10 g (30%) der Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 175
  • (R)-(2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 61%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydro xymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 176
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (RS)-(4-Benzylmorpholin-2-yl)-methanol anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 177
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (RS)-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-thiomorpholin Die rohe Titelverbindung wurde als ein oranges Öl in 92%iger Ausbeute gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-4-Benzyl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxyme thyl)-morpholin unter Verwendung von (RS)-Thiomorpholin-3-ylmethanol anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol erhalten.
    MS m/e (%): 248 (M + H+, 100)
  • b) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-thiomorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 55 %iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß Schritt c) des vorstehend beschriebenen Verfahrens für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (RS)-3-(tert-Butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-thiomorpholin anstelle von (S)-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-morpholin erhalten.
    MS m/e (%): 630 (M + H+, 100)
  • c) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 80%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methansulfonyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-thiomorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methylsulfanyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 662 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 178
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt b) erhalten.
    MS m/e (%): 644 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 179
  • (3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(3,5-dihydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (3R,5R)-1-Benzyl-piperidin-3,5-diol anstelle von (R)-(4-Benzylmorpholin-3-yl)-methanol in Schritt
  • a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) erhalten.
    • MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 180
  • (3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,5-dihydroxy-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (3R,5R)-1-Benzyl-piperidin-3,5-diol anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt
  • a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) erhalten.
    • MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 181
  • (3S,5R)-5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,5-dihydroxy-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (3R,5R)-1-Benzyl-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-3-ol
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbraunes Öl in 38%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-4-Benzyl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-morpholin unter Verwendung von (3R,5R)-1-Benzyl-piperidin-3,5-diol anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol erhalten.
    MS m/e (%): 322 (M + H+, 100)
  • b) (3S,5R)-1-Benzyl-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-3-ol
  • Zu einer Lösung von 1,8 g (5,6 mMol) (3R,5R)-1-Benzyl-5-(tertbutyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-3-ol in 50 ml Tetrahydrofuran wurden bei 0°C 0,97 ml (6,2 mMol) Diethylazodicarboxylat und 0,75 g (6,2 mMol) Benzoesäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt, gefolgt von Zugabe von 1,6 g (6,2 mMol) Triphenylphosphin. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 h bei 0°C gerührt. Zugabe von einer gesättigten Natriumcarbonat-Lösung wurde von Extraktion mit drei Portionen tert-Butylmethylether gefolgt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von 50 ml Dioxan und 18 ml 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Nach Rühren bei 70°C für 5 h wurde das Reaktionsgemisch mit tert-Butylmethylether verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonat-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit zwei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie ergab 0,1 g (6%) der Titelverbindung als ein hellbraunes Öl.
    MS m/e (%): 322 (M + H+, 100)
  • c) (3S,5R)-3,5-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-3-(tert-Butyl-dimethyl- silanyloxymethyl)-morpholin unter Verwendung von (3S,5R)-1-Benzyl-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-3-ol anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 346 (M + H+, 100)
  • d) (3S,5R)-5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbarer Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (3S,5R)-3,5-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin anstelle von (S)-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-morpholin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 182
  • (3S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyr amid unter Verwendung von (3S,4S)-1-Benzyl-pyrrolidin-3,4-diol anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt
  • a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) erhalten.
    • MS m/e (%): 602 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 183
  • (3S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (3S,4S)-1-Benzyl-pyrrolidin-3,4-diol anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 582 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 184
  • (3R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3,4-dihydroxypyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6- (3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (3R,4S)-3,4-Dihydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 582 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 185
  • (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(3,4-dihydroxy-4'-o-tolyl-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (3RS,4SR)-3,4-Dihydroxy-piperidin-1carbonsäurebenzylester anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 186
  • (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(3,4-dihydroxy-4'-o-tolyl-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (3RS,4SR)-3,4-Dihydroxy-piperidin-1-carbonsäurebenzylester anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 187
  • (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (3RS,4SR)-3,4-Dihydroxy-piperidin-1-carbonsäurebenzylester anstelle von (R)-(4-Benzylmorpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyr amid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 188
  • (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,4-dihydroxy-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-(1‚2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (3RS,4SR)-3,4-Dihydroxy-piperidin-1-carbonsäurebenzylester anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 189
  • (2RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlorphenyl)-4-hydroxy-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbarer Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6- (3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) und (2RS,4SR)-1-Benzyl-2-hydroxymethyl-piperidin-4-ol anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) erhalten. (2RS,4SR)-1-Benzyl-2-hydroxymethyl-piperidin-4-ol wird durch Reduktion von (1RS,5SR)-2-Benzyl-6-oxa-2-aza-bicyclo[3.2.1]octan-7-on mit Lithiumaluminumhydrid in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur für 1 h erhalten.
    MS m/e (%): 630 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 190
  • (2RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) und (2RS,4SR)-1-Benzyl-2-hydroxymethyl-piperidin-4-ol anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 610 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 191
  • (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methylphenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) und 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-piperidin-4-ol als ein Gemisch von racemischen Diastereomeren (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred; Breu, Volker; Bur, Daniel; Fischli, Walter; et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1403–1408.) anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) erhalten. (3RS,4SR)-1-Benzyl-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-piperidin wurde von (3RS,4RS)-1-Benzyl-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-piperidin durch Flashsäulenchromatographie abgetrennt und in Schritt b) verwendet.
    MS m/e (%): 610 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 192
  • (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vor stehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) und 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-piperidin-4-ol als ein Gemisch von racemischen Diastereomeren (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred; Breu, Volker; Bur, Daniel; Fischli, Walter; et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1403–1408.) anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) erhalten. (3RS,4RS)-1-Benzyl-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-piperidin wurde von (3RS,4SR)-1-Benzyl-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-piperidin durch Flashsäulenchromatographie abgetrennt und in Schritt b) verwendet.
    MS m/e (%): 610 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 193
  • (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1‚2']bipyridinyl-5-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) und 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-piperidin-4-ol als ein Gemisch von racemischen Diastereomeren (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred; Breu, Volker; Bur, Daniel; Fischli, Walter; et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett: 1999, 9, 1403–1408.) anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) erhalten. (3RS,4SR)-1-Benzyl-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(tertbutyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-piperidin wurde von (3RS,4RS)-1-Benzyl-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-piperidin durch Flashsäulenchromatographie abgetrennt und in Schritt b) verwendet.
    MS m/e (%): 630 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 194
  • (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) und 1-Benzyl-3-hydroxymethyl-piperidin-4-ol als ein Gemisch von racemischen Diastereomeren (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred; Breu, Volker; Bur, Daniel; Fischli, Walter; et al.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1403–1408.) anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) erhalten. (3RS,4RS)-1-Benzyl-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-piperidin wurde von (3RS,4SR)-1- Benzyl-4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-3-(tert-butyl-dimethylsilanyloxymethyl)-piperidin durch Flashsäulenchromatographie abgetrennt und in Schritt b) verwendet.
    MS m/e (%): 630 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 195
  • (2RS,3RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-(1,2']bipyridinyl-5'yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (2RS,3RS)-3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin-1-carbonsäure-benzylester
  • Ein Gemisch von 20,0 g (105 mMol) 3-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-pyridin-Hydrochlorid, 4,0 g (18 mMol) Platin(IV)oxid, 4 g Aktivkohle (Norit SX1) und 300 ml Essigsäure wurde bei Raumtemperatur für 20 h unter einem Wasserstoffdruck von 10 Bar in einem Autoklaven gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit Essigsäure gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert, erneut in Isopropanol gelöst und mit 29,0 g (210 mMol) Kaliumcarbonat behandelt. Nach Rühren für 30 min. wurde das Gemisch filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft unter Gewinnung 15,7 g von rohem (2RS,3RS)-2-Hydroxymethyl-piperidin-3-ol. Ein Teil von 2,0 g von dem rohen Zwischenprodukt wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 5,2 ml (30 mMol) N,N-Diisopropylethylamin und 2,4 ml (16 mMol) Chlorameisensäurebenzylester bei 0°C behandelt. Nach 45 min. wurden Wasser und gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde mit vier Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie ergab 0,82 g (23% bezogen auf 3-Hydroxy-2-(hydroxy-methyl)-pyridin-Hydrochlorid) der Titelverbindung als ein weißliches Öl.
    MS m/e (%): 266 (M + H+, 92)
  • b) (2RS,3RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) und (2RS,3RS)-3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-piperidin-1-carbonsäurebenzylester anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 630 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 196
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • a) [2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-ethyl]-methyl-amin
  • Zu 26 ml (0,21 mMol) von einer 8 M Lösung von Methylamin in Ethanol wurden tropfenweise bei 0°C 31 ml (0,11 mMol) Titan(IV)isopropoxid gegeben. Das Gemisch wurde über einen Zeitraum von 15 min. auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Eine Lösung von 17 g (0,52 mMol) 1,3-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propan-2-on in 10 ml Ethanol wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, ge folgt von der Zugabe von 6,6 g (0,11 mMol) Natriumcyanoborhydrid. Nach Rühren für 24 h wurde die Reaktion durch die Zugabe von Kieselgel gestoppt. Das Gemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand wurde zu einer Kieselgelchromatographiesäule überführt. Flashchromatographie und Kugelrohrdestillation (120°C/2 mBar) ergab 5,2 g (30%) der Titelverbindung als ein hellgelbes viskoses Öl.
    MS m/e (%): 334 (M + H+, 100)
  • b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in vergleichbarer Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von [2-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-ethyl]-methyl-amin anstelle von (S)-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-morpholin in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 602 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 197
  • (2R,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und
  • BEISPIEL 198
  • (2S,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 0,30 g (0,56 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 0,11 g (0,68 mMol) (2S,5S)-(–)-2,5-Bis(methoxymethyl)pyrrolidin, 5 mg (0,01 mMol) Cetyltrimethylammoniumbromid, 0,014 g (0,027 mMol) Bis (tri-t-butylphosphin)-palladium(0), 0,07 ml NaOH 50% und 2 ml Toluol wurde durch zwei Gefrier-Auftau-Zyklen entgast. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon über Nacht auf 90°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,09 g von dem rohen Kupplungsprodukt. Dieses Material wurde in 2 ml Dichlormethan gelöst und mit 1,1 ml (1,1 mMol) von einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan bei 0°C behandelt. Nach 15 min. wurde die Reaktion durch die Zugabe von Wasser gestoppt, gefolgt von Extraktion mit drei Portionen Dichlormethan. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 7 mg (2%) (2R,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid als einen hellbraunen Feststoff und 6 mg (2%) (2S,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid als einen hellbraunen Feststoff.
  • (2R,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
    • MS m/e (%): 628 (M + H+, 100)
  • (2S,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
    • MS m/e (%): 628 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 199
  • (2R,5R)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in vergleichbarer Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2R,5R)-(+)-2,5-Bis-(methoxymethyl)pyrrolidin anstelle von (2S,5S)-(–)-2,5-Bis(methoxymethyl)pyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 628 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 200
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (2S,4R)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester
  • Ein Gemisch von 26,5 g (71,8 mMol) (6-Chlor-4-jod-pyridin-3-yl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester und 25,4 g (144 mMol) (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin in 260 ml Dimethylsulfoxid wurde für 32 h bei 130°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert, mit 200 ml 2 N Natriumcarbonat-Lösung behandelt und mit drei 200 ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit 200 ml 2 N Natriumcarbonat-Lösung und 200 ml Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Flashchromatographie ergab 15,5 g (48%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 450 (M + H+, 100)
  • b) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 8,94 g (19,9 mMol) (2S,4R)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester in 85 ml Dichlormethan wurden 50 ml von einer 2 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 22 h bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde erneut in 85 ml Dichlormethan gelöst und mit 17 ml (99,4 mMol) N-Ethyldiisopropylamin behandelt. Bei 0°C wurden tropfenweise 19,0 g (59,7 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt und im Vakuum aufkonzentriert. Nach Zugabe von 250 ml Methanol und 70 ml 3 N Kaliumhydroxid-Lösung wurde das Gemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde aufkonzentriert, um Methanol zu entfernen und mit vier 750 ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 500 ml 1 N Natriumhydroxid-Lösung und 500 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Flashchroma tographie ergab 11 g (87%) der Titelverbindung als ein hellgelber Schaum.
    MS m/e (%): 632 (M + H+, 100)
  • c) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 150 mg (0,238 mMol) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 38,7 mg (0,284 mMol) 4-Tolylboronsäure, 0,75 ml 2 N Natriumcarbonat-Lösung, 5,3 mg (0,024 mMol) Palladiumacetat und 12 mg (0,048 mMol) Triphenylphosphin in 1,5 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde für 2 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml 2 N Natriumcarbonat-Lösung behandelt und mit zwei 15 ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Flashchromatographie ergab 112 mg (79%) der Titelverbindung als ein gelber Schaum.
    MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 201
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4phenyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 72%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Phenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 202
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 62%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrro-lidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridiri-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 4-Fluorphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 600 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 203
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 41%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrro-lidln-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 4-Chlorphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 204
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-dimethylamino-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 76%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 4-Dimethylaminophenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 625 (M + H+, 73)
  • BEISPIEL 205
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 59%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3-Bromphenylboronsäure anstelle von 4-Tolyl-boronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 660 (M + H+, 45)
  • BEISPIEL 206
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 68%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrro-lidin-1-yl)-4-p-tolyl-pynidin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3-Chlorphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 207
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Schaum in 97%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrro-lidin-1-yl)-4-p-tolyl-pynidin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3-Fluorphenylboronsäure anstelle von 4-Tolyl-boronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 600 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 208
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,5-difluorphenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 74%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrro-lidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3,5-Difluorphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 618 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 209
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-difluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein Feststoff in 85%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3,4-Difluorphenylboronsäure anstelle von 4-Tolyl-boronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 618 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 210
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-4-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Schaum in 60%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrro-lidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3-Fluor-4-methylphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 211
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 60%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 4-Fluor-3-methylphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 212
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Schaum in 97%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrro-lidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3-Chlor-4-fluorphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 634 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 213
  • (2S,4R)-N-[4-(2-Amino-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 82%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrro-lidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborlan-2-yl)-anilin anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 597 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 214
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 88%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrro-lidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Methoxyphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 612 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 215
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-hydroxyphenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 61%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrro-lidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborlan-2-yl)-phenol anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 598 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 216
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 79%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrro-lidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Tolylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 217
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methylsulfanyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 86%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2-Methylthio)phenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 628 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 218
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-4-(2-methansulfonyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 150 mg (0,239 mMol) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methylsulfanyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in 1,5 ml Methanol wurden 250 mg (0,406 mMol) Kaliummonopersulfat-Triplesalz gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,5 ml Natriumhydrogensulfit-Lösung (38%) behandelt und für 30 Minuten gerührt. Zugabe von 5 ml 2 N Natriumcarbonat-Lösung wurde von Extraktion mit zwei 10ml-Portionen Dichlormethan gefolgt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung 131 mg (83%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 660 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 219
  • (2S,4R)-2-[5-{[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-2-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Schaum in 33%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2-Aminocarbonyl)phenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 625 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 220
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-difluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 78%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2,4-Difluorphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 618 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 221
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Schaum in 76%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 634 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 222
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(2-Brom-5-fluor-phenyl)-[1,3]dioxolan
  • Zu einer Lösung von 2,0 g (9,9 mMol) 2-Brom-5-fluorbenzaldehyd in 20 ml Toluol wurden 0,722 ml (13,0 mMol) Ethan-1,2-diol und 5 mg (0,03 mMol) Toluol-4-sulfonsäure-monohydrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde an einem Rotationsverdampfer während 4 h auf 60°C und 200 mBar erhitzt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels und Flashchromatographie wurden 2,32 g (95%) der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit erhalten.
    MS m/e (%): 246 (M+, 13)
  • b) 4-Fluor-2-formylphenylboronsäure
  • Zu einer Lösung von 2,30 g (9,31 mMol) 2-(2-Brom-5-fluor-phenyl)-[1,3]dioxolan in 15 ml Tetrahydrofuran wurden bei –70°C tropfenweise 6,11 ml (9,77 mMol) von einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei –74°C gerührt. Nach tropfenweiser Zugabe von 2,65 ml (11,2 mMol) Triisopropylborat bei –70°C wurde das Reaktionsgemisch während eines Zeitraums von 2 h auf 15°C erwärmen lassen. Wasser (7 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde durch Zugabe von 37%iger Salzsäure-Lösung auf pH 1 angesäuert. Nach Erhitzen auf 60°C für 1 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit drei 50 ml-Portionen Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashchromatographie ergab 1,2 g (77%) der Titelverbindung als eine hellgelbe Flüssigkeit.
    MS m/e (%): 167 (M+, 1)
  • c) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Schaum in 80%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 4-Fluor-2-formylphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 628 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 223
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 24 mg (0,637 mMol) Natriumborhydrid in 1 ml Methanol wurden 100 mg (0,159 mMol) (2S,4R)-2-(3,5-Biqs-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 1 h wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert und zwischen Essigsäureethylester und gesättigter Natriumcarbonat-Lösung aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung 78 mg (78%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 630 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 224
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 68%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Formylphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 610 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 225
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-4-(2-hydroxymethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 52%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 612 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 226
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Schaum in 60%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2,5-Dichlorphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 650 (M + H+, 49)
  • BEISPIEL 227
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 67%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 5-Fluor-2-methylphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 228
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 100%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3-Fluor-2-methylphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 229
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 20%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2,3-Dichlorphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 650 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 230
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Schaum in 80%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3,5-Dimethylisoxazol-4-boronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 601 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 231
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl pyrrolidin-1-yl)-2,6-dimethoxy-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 67%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-iSobutyramid unter Verwendung von 2,6-Dimethoxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborlan-2-yl)pyridin anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 643 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 232
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 49%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2-Chlor-3-pyridyl)boronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 617 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 233
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']-bipyridilyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 0,12 g (0,48 mMol) Trifluor-methansulfonsäure-2-methyl-pyridin-3-ylester, 0,13 g (0,52 mMol) Bis(pinacolato)dibor, 0,14 g (1,4 mMol) Kaliumacetat und 0,02 g (0,02 mMol) Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium-(II)dichlormethan-Addukt in 2,5 ml N,N-Dimethylformamid wurde unter Argon über Nacht auf 80°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurden 0,10 g (0,16 mMol) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 1,3 ml von einer desoxygenierten 2 M wässrigen Lösung von Natriumcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 h auf 80°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 37 mg (39%) der Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff.
    MS m/e (%): 597 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 234
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[3-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-[2,4']-bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,500 g (2,09 mMol) 3-Chlor-2-jod-pyridin in 6 ml Tetrahydrofuran wurden 1,04 ml (2,09 mMol) von einer 2 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran tropfenweise bei –40°C unter einer Atmosphäre von Argon gegeben. Nach 30 min. wurden 2,3 ml (4,2 mMol) von einer wasserfreien 1,8 M Lösung von Zinkchlorid in Tetrahydrofuran langsam zugegeben. Das Kühlbad wurde nach beendeter Zugabe entfernt und das Reaktionsgemisch wurde für 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Ein Teil von 1,6 ml von dieser Lösung wurde zu einer Lösung von 0,15 g (0,24 mMol) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 14 mg (0,012 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 1 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter Mikrowellen-Bestrahlung für 30 min. auf 100°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde eine 0,5 M Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch wurde mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 58 mg (40%) der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff.
    MS m/e (%): 617 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 235
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluorphenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (2S,4S)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 60%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester unter Verwendung von (2S,4S)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 450 (M + H+, 100)
  • b) (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 87%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2S,4S)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester anstelle von (2S,4R)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester erhalten.
    MS m/e (%): 632 (M + H+, 100)
  • c) (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 58%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure und (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 634 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 236
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 56%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2,4-Dichlorphenylboronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 650 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 237
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-difluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 78%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2,4-Difluorphenylboronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 618 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 238
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 84%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 4-Fluor-2-methylphenylboronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 239
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 71%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 4-Fluor-2-formylphenylboronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten).
    MS m/e (%): 628 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 240
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 47%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 630 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 241
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 90%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Tolylboronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 242
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2 hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 47%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Fluorphenylboronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 600 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 243
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 79%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Trifluormethylphenylboronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 650 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 244
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 84%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Methoxyphenylboronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 612 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 245
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-cyano-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 10%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborlan-2-yl)benzonitril anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 607 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 246
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 68%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Bromphenylboronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 660 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 247
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-4-phenyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 80%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Phenylboronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 582 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 248
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 92%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 4-Fluor-3-methylphenylboronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 249
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Schaum in 87%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3-Fluor-2-methylphenylboronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 250
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Schaum in 48%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 5-Fluor-2-methylphenylboronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 251
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 87%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3-Fluorphenylboronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 600 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 252
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 64%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3,4-Dichlorphenylboronsäure an stelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 650 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 253
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 77%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2,3-Dichlorphenylboronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 650 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 254
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 48%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2-Chlor-3-pyridyl)boronsäure anstelle von 2-Chlor-4-fluorphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 617 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 255
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']-bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 48%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 597 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 256
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[3-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-[2,4']bipyridinyl-3'-yl-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 24%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[3-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-[2,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 617 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 257
  • (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (2R,4R)–[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Schaum in 28%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester unter Verwendung von (2R,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 450 (M + H+, 100)
  • b) (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Schaum in 82%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2R,4R)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester anstelle von (2S,4R)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester erhalten.
    MS m/e (%): 632 (M + H+, 100)
  • c) (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 78%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Tolylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure und (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 258
  • (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 85%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 4-Fluor-2-methylphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 259
  • (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (2R,4S)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Schaum in 14%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester unter Verwendung von (2R,4S)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 450 (M + H+, 100)
  • b) (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 71%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2R,4S)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester anstelle von (2S,4R)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester erhalten.
    MS m/e (%): 632 (M + H+, 100)
  • c) (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 78%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 4-Fluor-2-methylphenylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure und (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluor-methyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 260
  • (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 94%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-tolylboronsäure anstelle von 4-Fluor-2-methylphenylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 261
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (2R,3S)-[6-(3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 29%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester unter Verwendung von (2R,3S)-2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypyrrolidin anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 450 (M + H+, 100)
  • b) (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 53%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2R,3S)-[6-(3-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester anstelle von (2S,4R)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester erhalten.
    MS m/e (%): 632 (M + H+, 100)
  • c) (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 85%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Tolylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure und (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 262
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 58%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(Trifluormethyl)phenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 650 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 263
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 89%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Methoxyphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 612 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 264
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-fluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 70%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Fluorphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 600 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 265
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-4phenylpyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein brauner Schaum in 79%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Phenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 582 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 266
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 77%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 4-Fluorphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 600 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 267
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 53%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 4-Tolylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 268
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 45%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3,4-Dichlorphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 650 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 269
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 79%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3-Chlorphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 270
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 50%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2,5-Dichlorphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 650 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 271
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 54%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2,3-Dichlorphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 650 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 272
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 77%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N--methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Chlor-4-fluorbenzolboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 634 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 273
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 60%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 4-Fluor-2-formylphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 628 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 274
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 48%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-me thyl-isobutyramid unter Verwendung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 630 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 275
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Schaum in 78%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3-Fluor-2-methylphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 276
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 83%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 5-Fluor-2-methylphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 277
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-difluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 52%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2,5-Difluorphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 618 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 278
  • (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']-bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 46%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 597 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 279
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl) -4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (S)-[6-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]- methyl-carbamidsäure-tert-butylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Schaum in 15%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester unter Verwendung von L-Prolinol anstelle von (2S,4R)-2-(Hydroxymethyl)-4-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 434 (M + H+, 100)
  • b) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 74%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-[6-(2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester anstelle von (2S,4R)-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 43%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Tolylboronsäure anstelle von 4-Tolylboronsäure und (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (2S, 4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 580 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 280
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxyphenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Schaum in 28%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Methoxyphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 596 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 281
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl-]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 23%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Bromphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 644 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 282
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-fluor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Schaum in 68%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-Fluorphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 634 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 283
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 29%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2,4-Dichlorphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 634 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 284
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelber Schaum in 32%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2,5-Dichlorphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 634 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 285
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 18%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2,3-Dichlorphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 634 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 286
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein oranger Schaum in 34%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3,4-Dichlorphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 634 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 287
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde as als ein gelbes Öl in 50%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 4-Chlorphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 600 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 288
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 45%iger Ausbeute nach Fläshchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 4-Fluorphenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 644 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 289
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-phenyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 48%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Phenylboronsäure anstelle von 2-Tolylboronsäure in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 566 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 290
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6'-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']-bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (6'-Chlor-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl)-methyl-amin
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 60%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyr amid unter Verwendung von (6-Chlor-4-jod-pyridin-3-yl)-methyl-amin anstelle von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
  • b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6'-chlor-2-methyl-[3,4]bipyridinyl-3'-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 2,77 g (11,9 mMol) (6'-Chlor-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl)-methyl-amin in 120 ml Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 7,8 ml (12 mMol) von einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen bei –78°C gegeben. Nach 30 min. wurden 4,2 g (13 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C für 5 min. gerührt und während eines Zeitraums von 1 h auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Verdünnung mit 2 M einer wässrigen Natriumcarbonat-Lösung wurde von Extraktion mit drei Portionen tert-Butylmethylether gefolgt. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 M wässriger Natriumcarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 4,8 g (78%) der Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff.
    MS m/e (%): 516 (M + H+, 100)
  • c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-(6'-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 65%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6'-chlor- 2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-t-rifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 581 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 291
  • N-{6'-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 43%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethyl-amino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Diethanolamin anstelle von Ethanolamin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6'-chlor-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 585 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 292
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-methyl-[3,4']-bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (6'-Chlor-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl)-methyl-amin
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in vergleichbarer Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[3-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-[2,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (6-Chlor-4-jod-pyridin- 3-yl)-methyl-carbamidsäure-tert-butylester anstelle von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-jod-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 3-Brom-4-methylpyridin anstelle von 3-Chlor-2-jod-pyridin erhalten.
  • b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6'-chlor-4-methyl-[3,4']-bipyridinyl-3'-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 65%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6'-chlor-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl)-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (6'-Chlor-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl)-methyl-amin anstelle von (6'-Chlor-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl)-methyl-amin erhalten.
    MS m/e (%): 585 (M + H+, 100)
  • c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 39%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6'-chlor-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-tri fluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyr-amid erhalten.
    MS m/e (%): 581 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 293
  • N-{6'-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl}-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 34%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Diethanolamin anstelle von Ethanolamin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6'-chlor-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 585 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 294
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6'-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 66%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(Methylamino)ethanol anstelle von Ethanolamin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6'-chlor-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 555 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 295
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (2S,4R)-Essigsäure-1-(5-{[2-{(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-ylmethylester
  • Zu einer Lösung von 1,5 g (2,4 mMol) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 0,4 ml ( 5 mMol) Pyridin in 24 ml Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur tropfenweise 0,22 ml (2,4 mMol) Essigsäureanhydrid gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 20 h wurde das Reaktionsgemisch mit einer 0,1 M wässrigen Salzsäure-Lösung verdünnt und mit 3 Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer 2 M wässrigen Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 1,1 g (71%) der Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff.
    MS m/e (%): 638 (M + H+, 100)
  • b) (S)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-oxo-pyrrolidin-2-ylmethylester
  • Zu einer Lösung von 0,08 ml (0,9 mMol) Oxalylchlorid in 2 ml Dichlormethan wurden bei –78°C tropfenweise 0,13 ml (1,9 mMol) Dimethylsulfoxid und nach einem Zeitraum von 3 min. eine Lösung von 0,50 g (0,78 mMol) (2S,4R)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-ylmethylester in 2 ml Dichlormethan gegeben. Nach Rühren bei –78°C für 30 min. wurden 0,7 ml (4 mMol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde während 1 h auf Raumtemperatur erwärmen las sen, mit tert-Butylmethylether verdünnt und mit einer wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit zwei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,47 g (94%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 636 (M + H+, 100)
  • c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Eine Lösung von 60 mg (0,094 mMol) (S)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-oxo-pyrrolidin-2-ylmethylester und eine katalytische Menge von Natriummethylat in 2 ml Methanol wurde für 30 min. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser und Salzlösung verdünnt und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 13 mg (23%) der Titelverbindung als ein hellbrauner Feststoff.
    MS m/e (%): 594 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 296
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-oxopyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • a) (2S,4R)-Essigsäure-1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2-ylmethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 52%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend be schriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-ylmethylester unter Verwendung von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 656 (M + H+, 100)
  • b) (S)-Essigsäure-1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-4-oxo-pyrrolidin-2-ylmethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 77%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-oxo-pyrrolidin-2-ylmethylester unter Verwendung von (2S,4R)-Essigsäure-1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2-ylmethylester anstelle von (2S,4R)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-ylmethylester erhalten.
    MS m/e (%): 654 (M + H+, 100)
  • c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in 37%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis- trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-Essigsäure-1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-4-oxo-pyrrolidin-2-ylmethylester anstelle von (S)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-oxo-pyrrolidin-2-ylmethylester erhalten.
    MS m/e (%): 612 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 297
  • (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxy-methylpyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (2S,4S)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-fluor-pyrrolidin-2-ylmethylester
  • Zu einer Lösung von 0,14 g (0,21 mMol) (2S,4R)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-ylmethylester in 2 ml Dichlormethan wurden tropfenweise bei 0°C 0,03 ml (0,2 mMol) (Diethylamino) schwefeltrifluorid gegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit einer 0,5 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung verdünnt und mit vier Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 47 mg (35%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 640 (M + H+, 100)
  • b) (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 91%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2S,4S)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-fluor-pyrrolidin-2-ylmethylester anstelle von (S)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-oxo-pyrrolidin-2-ylmethylester erhalten.
    MS m/e (%): 598 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 298
  • (2S‚4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxy-methylpyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2S,4R)-Essigsäure-1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-4-hydroxy-pyrrolidin-2-yl-methylester anstelle von (2S,4R)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-ylmethylester in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 299
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-difluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • a) (S)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4,4-difluor-pyrrolidin-2-ylmethylester
  • Zu einer Lösung von 0,20 g (0,31 mMol) (S)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-oxo-pyrrolidin-2-ylmethylester in 3 ml Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur 0,19 ml (1,5 mMol) (Diethylamino)schwefeltrifluorid gegeben. Nach 36 h wurde das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und tert-Butylmethylether aufgeteilt. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Schicht wurde mit 0,5 M wässriger Natriumhydroxid-Lösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 93 mg (45%) der Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff.
    MS m/e (%): 658 (M + H+, 100)
  • b) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-difluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 83%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwen dung von (S)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4,4-difluor-pyrrolidin-2-ylmethylester anstelle von (S)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-oxo-pyrrolidin-2-ylmethylester erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 300
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-(4,4-difluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-difluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-Essigsäure-1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-4-oxo-pyrrolidin-2-ylmethylester anstelle von (S)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-oxo-pyrrolidin-2-ylmethylester in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 634 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 301
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (2S,4S)-Essigsäure-1-(5-[[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-ylmethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 60%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4R)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-ylmethylester unter Verwendung von (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluor-methyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 638 (M + H+, 100)
  • b) (2S,4R)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-fluor-pyrrolidin-2-ylmethylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 69%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2S,4S)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-fluor-pyrrolidin-2-ylmethylester unter Verwendung von (2S,4S)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-ylmethylester anstelle von (2S,4R)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-hydroxy-pyrrolidin-2-ylmethylester erhalten.
    MS m/e (%): 640 (M + H+, 100)
  • c) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 78%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (2S,4R)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-fluor-pyrrolidin-2-ylmethylester anstelle von (S)-Essigsäure-1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-o-tolyl-pyridin-2-yl)-4-oxo-pyrrolidin-2-ylmethylester erhalten.
    MS m/e (%): 598 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 302
  • (S)-N-[6-[2-(Acetylamino-methyl)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • a) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,20 g (0,33 mMol) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 54 mg (0,37 mMol) Phthalimid in 3 ml Tetrahydrofuran wurden 71 mg (0,37 mMol) Diethylazodicarboxylat (90%) und 97 mg (0,37 mMol) Triphenylphosphin bei 0°C gegeben. Nach Rühren für 90 min. wurde das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Gemisch wurde mit einer 0,1 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung verdünnt und mit drei Portionen tert- Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 70 mg (29%) der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff.
    MS m/e (%): 727 (M + H+, 100)
  • b) (S)-N-[6-[2-(Acetylamino-methyl)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Eine Lösung von 65 mg (0,089 mMol) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 7,0 mg (0,14 mMol) Hydrazinhydrat in 1 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 1 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung verdünnt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, unter Gewinnung von 55 mg von rohem (S)-N-[6-(2-Aminomethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid. Dieses Material wurde in 2 ml Dichlormethan gelöst, gefolgt von der Zugabe von 0,013 ml (0,092 mMol) Triethylamin und 0,009 ml (0,09 mMol) Essigsäureanhydrid bei 0°C. Das Kühlbad wurde 5 min. nach beendeter Zugabe entfernt und Rühren wurde bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 0,5 M wässrigen Natriumhydroxid-Lösung verdünnt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashchromatographie ergab 44 mg (77%) der Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff.
    MS m/e (%): 639 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 303
  • (S) Dimethyl-carbamidsäure-1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-2-ylmethylester
  • Zu einer Lösung von 44 mg (0,33 mMol) 1,1,3,3-Tetramethyl-2-thioharnstoff in 1,5 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,027 ml Jodmethan bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 50 min. wurden 0,20 g (0,33 mMol) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und eine Suspension von 45 mg (0,90 mMol) Natriumhydrid (ca. 50%ige Dispersion in Mineralöl) in 0,5 ml n-Hexan zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 90 mg (40%) der Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff.
    MS m/e (%): 669 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 304
  • (3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (5R,3S)-1-Benzyl-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-3-ol
  • Zu einer Lösung von 1,8 g (5,6 mMol) (3R,5R)-1-Benzyl-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-3-ol in 50 ml THF wurden nacheinander 0,75 g (6,2 mMol) Benzoesäure, 1,1 g (6,2 mMol) Diethylazodicarboxylat und 1,6 g (6,2 mMol) Triphenylphosphin bei 0°C gegeben. Nach 6 h wurde das Reaktionsgemisch mit tert-Butylmethylether verdünnt, mit einer 2 N wässrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 3 Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer 2 N wässrigen Lösung von Natriumcarbonat und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Flashchromatographie ergab 0,80 g (3S,5R)-Benzoesäure-1-benzyl-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-3-ylester als ein hellbraunes Öl. Der Ester wurde in einem Gemisch von 50 ml Dioxan und 18 ml 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 h auf 70°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit tert-Butylmethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit einer 2 N wässrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit zwei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Flashchromatographie ergab 0,10 g (17%) der Titelverbindung als ein hellbraunes Öl.
    MS m/e (%): 322 (M + H+, 100)
  • b) (3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (5R,3S)-1-Benzyl-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-3-ol anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 614,7 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 305
  • (3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,5-dihydroxy-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (3R,5R)-3,5-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)morpholin (Beispiel 174b)) unter Verwendung von (3R,5R)-1-Benzyl-piperidin-3,5-diol anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 346 (M + H+, 100)
  • b) (3R,5R)-3,5-Bis-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Zu einer Lösung von 0,50 g (1,4 mMol) (3R,5R)-3,5-Bis-(tertbutyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin und 0,15 g (1,5 mMol) Triethylamin in 30 ml THF wurde tropfenweise eine Lösung von 0,26 g (1,5 mMol) Chlorameisensäurebenzylester in 2 ml THF bei 0°C gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch während 30 min. auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Stoppen mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde von Extraktion mit drei Portionen Dichlormethan gefolgt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Flashchromatographie ergab 0,62 g (90%) der Titelverbindung als ein farbloses Öl.
    MS m/e (%): 480 (M + H+, 100)
  • c) (3R,5R)-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-hydroxy-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Zu einer Lösung von 8,7 g (18 mMol) (3R,5R)-3,5-Bis-(tert-butyldimethyl-silanyloxy)-piperidin-1-carbonsäurebenzylester in 200 ml THF wurden 18 ml (18 mMol) von einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF bei 0°C gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Zugabe von Wasser wurde von Extraktion mit drei Portionen tert-Butylmethylether gefolgt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Flashchromatographie ergab 1,1 g (16%) der Titelverbindung als ein schwachgelbes Öl.
    MS m/e (%): 366 (M + H+, 98)
  • d) (3S,5R)-3-Benzoyloxy-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Zu einer Lösung von 2,8 g (7,8 mMol) (3R,5R)-3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-5-hydroxy-piperidin-1-carbonsäurebenzylester in 70 ml trockenem THF wurden nacheinander 1,0 g (8,5 mMol) Benzoesäure, 1,7 g (8,5 mMol) Diethylazodicarboxylat und 2,2 g (8,5 mMol) Triphenylphosphin bei 0°C gegeben. Nach 6 h wurde das Reaktionsgemisch mit tert-Butylmethylether verdünnt, mit einer 2 N wässrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 3 Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer 2 N wässrigen Lösung von Natriumcarbonat und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Flashchromatographie ergab 2,8 g (78%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl.
    MS m/e (%): 470 (M + H+, 100)
  • e) (3S,5R)-3-Benzoyloxy-5-hydroxy-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Zu einer Lösung von 2,3 g (5,0 mMol) (3S,5R)-3-Benzoyloxy-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-1-carbonsäurebenzyl ester in 20 ml trockenem THF wurden 5,5 ml (5,5 mMol) von einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF bei 0°C gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch innerhalb 30 min. auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Zugabe von Wasser wurde von Extraktion mit drei Portionen tert-Butylmethylether gefolgt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Kugelrohrdestillation ergab 1,7 g (95%) der Titelverbindung als ein hellgelbes Öl.
    MS m/e (%): 356 (M + H+, 100)
  • f) (3S,5S)-3,5-Dihydroxy-piperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbraunes Öl in 4%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (5R,3S)-1-Benzyl-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-3-ol (Beispiel 304a)) unter Verwendung von (3S,5R)-3-Benzoyloxy-5-hydroxy-piperidin-1-carbonsäurebenzylester anstelle von (3R,5R)-1-Benzyl-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-3-ol erhalten.
    MS m/e (%): 252 (M + H+, 63)
  • g) (3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethylmorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (3S,5S)-3,5-Dihydroxy-piperidin-1-carbonsäurebenzylester anstelle von (R)-(4-Benzylmorpholin-3-yl)-methanol in Schritt a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4- fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 616 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 306
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-formyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein farbloses viskoses Öl in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-oxo-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 75a)) unter Verwendung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (0RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 578 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 307
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methansulfonylmethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (S)-2-Methansulfonylmethyl-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Zu einer Suspension von 1,81 g (25,8 mMol) Natriummethanthiolat in 25 ml Methanol wurde eine Lösung von 1,35 g (4,31 mMol) 2-Methansulfonyloxymethyl-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester in 25 ml Methanol gegeben. Der Umsatz wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde das Reaktionsgemisch mit Essigsäu reethylester verdünnt und mit zwei Portionen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Flashchromatographie ergab 0,89 g (3,4 mMol, 78%) (S)-2-Methylsulfanylmethyl-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester als ein hellgelbes Öl.
  • Dieses Material wurde in 25 ml Methanol gelöst und mit 3,1 g (5,1 mMol) Oxon bei Raumtemperatur behandelt. Der Umsatz wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von 0,86 g (86%) der rohen Titelverbindung als ein farbloses Öl.
    MS m/e (%): 297 (M+, 3)
  • b) (S)-2-Methansulfonylmethyl-pyrrolidin
  • Eine Lösung von 0,86 g (2,9 mMol) (S)-2-Methansulfonylmethyl-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester in 15 ml Ethanol wurde mit drei Evakuierungszyklen und unter Spülen mit Argon von Sauerstoff befreit. Nach Zugabe von 0,15 g Palladium-auf-Aktivkohle (10%) wurde das Reaktionsgefäß evakuiert und mit Wasserstoffgas gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Filtration über Decalite und Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 0,44 g (93%) der rohen Titelverbindung als ein hellgelbes Öl.
    MS m/e (%): 164 (M + H+, 100)
  • c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methansulfonylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff nach präparativer Dünnschichtchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-2-Methansulfonylmethyl-pyrrolidin anstelle von L-Prolinol erhalten.
    MS m/e (%): 660 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 308
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 0,50 g (0,94 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 0,32 g (2,8 mMol) 4-(Hydroxymethyl)piperidin, 0,12 g (2,8 mMol) Lithiumchlorid und 0,39 g (2,8 mMol) Kaliumcarbonat in 5 ml DMSO wurde für 24 h auf 140°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,42 g (74%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 612 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 309
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methylsulfanylmethyl-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) Methansulfonsäure-5'-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-ylmethylester
  • Zu einer Lösung von 0,42 g (0,69 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid in 7 ml Dichlormethan wurden 83 mg (0,72 mMol) Methansulfonylchlorid und 73 mg (0,72 mMol) Triethylamin bei 0°C gegeben. Nach 30 min. wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,29 g (63%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 690 (M + H+, 100)
  • b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methylsulfanylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Eine Lösung von 0,29 g (0,42 mMol) Methansulfonsäure-5'-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-ylmethylester und 44 mg (0,63 mMol) Natriummethanthiolat in 8 ml DMF wurde für 30 min. auf 80°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung behandelt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,25 g (92%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 642 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 310
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfinylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,25 g (0,39 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methylsulfanyl-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid in 10 ml Dichlormethan wurden 95 mg (70%, 0,39 mMol) 3-Chlorperbenzoesäure bei 0°C gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt. Eine wässrige Lösung von Natriumhydrogensulfit wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 10 min. gerührt. Basifizierung mit 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung wurde von Extraktion mit drei Portionen Dichlormethan gefolgt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,23 g (89%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 658 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 311
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfonylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,22 g (0,33 mMol) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfinylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid in 5 ml Dichlormethan wurden 142 mg (70%, 0,58 mMol) 3-Chlorperbenzoesäure bei 0°C gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt. Eine wässrige Lösung von Natriumhydrogensulfit wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 10 min. gerührt. Basifizierung mit 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung wurde von Extraktion mit drei Portionen Dichlormethan gefolgt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flash säulenchromatographie ergab 0,13 g (55%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 674 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 312
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 70%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxy-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (RS)-3-(Hydroxymethyl)-pyrrolidin anstelle von 4-(Hydroxymethyl)piperidin erhalten.
    MS m/e (%): 598 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 313
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methylsulfanylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 66%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methylsulfanylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)- 4-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2]bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 628 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 314
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-((RS)-3-((RS)-methansulfinylmethyl)-pyrrolidin-1-yl]pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 86%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methan-sulfinylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methylsulfanylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methylsulfanylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 644 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 315
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 31%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfonylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluorme thyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[(RS)-3-((RS)-methan-sulfinylmethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid anstelle von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfinylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 660 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 316
  • (R)-N-[6-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 939 mg (1,76 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 1,22 g (8,81 mMol) Kaliumcarbonat und 770 mg (3,52 mMol) (R)-3-(Trifluoracetamido)pyrrolidin-Hydrochlorid in 20 ml Dimethylsulfoxid wurde für 52 h bei 130°C gerührt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml tert-Butylmethylether verdünnt und mit 20 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und in 25 ml von einer 2 N Lösung von Ammoniak in Ethanol gelöst. Die Lösung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung von 670 mg (65%) der Titelverbindung als ein hellbrauner Schaum.
    MS m/e (%): 583 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 317
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 620 mg (1,06 mMol) (R)-N-[6-(3-Aminopyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid in 6 ml Dichlormethan wurden 7 mg (0,05 mMol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, 275 mg (2,13 mMol) N,N-Diisopropylethylamin und 158 mg (1,38 mMol) Methansulfonylchlorid bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 18 h wurde das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung 618 mg (88%) der Titelverbindung als ein weißlicher Schaum.
    MS m/e (%): 659 (M + H+, 66)
  • BEISPIEL 318
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[3-(methansulfonyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 150 mg (0,227 mMol) (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in 1 ml Dimethylformamid wurden 15 mg (0,34 mMol) Natriumhydrid (55%ige Dispersion in Mineralöl) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für 30 min. bei Raumtemperatur wurden 39 mg (27 mMol) Jodmethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Verdünnung mit 10 ml Essigsäureethylester und Waschen mit 10 ml gesättigter Natriumcarbonat-Lösung. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung 120 mg (78%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 675 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 319
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[3-(ethyl-methansulfonyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 84%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[3-(methansulfonylmethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Jodethan anstelle von Jodmethan erhalten.
    MS m/e (%): 689 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 320
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfonylamino-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 93%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von N-[4-Amino-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-2-(3,5-bis- trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 114c)) anstelle von (R)-N-[6-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 673 ([M – H+]–, 90)
  • BEISPIEL 321
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-(methansulfonyl-methyl-amino)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 98%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[3-(methansulfonyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfonylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 689 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 322
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(ethyl-methansulfonylamino)-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4‚5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 95%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[3-(me thansulfonyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfonylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und Jodethan anstelle von Jodmethan erhalten.
    MS m/e (%): 703 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 323
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-trifluormethyl-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 150 mg (0,28 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 0,16 g (0,84 mMol) 4-(Trifluormethyl)piperidin-Hydrochlorid in 2 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en wurde für 20 h auf 140°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt unter Gewinnung 62 mg (34%) der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff.
    MS m/e (%): 650 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 324
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methylisobutyramid
  • a) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methylsulfanyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 38%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methyl-sulfanylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 309) unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 162) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 600 (M + H+, 100)
  • b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,25 g (0,42 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methylsulfanyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in 10 ml Dichlormethan wurden 206 mg (70%, 0,84 mMol) 3-Chlorperbenzoesäure bei 0°C gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und für 2 h gerührt. Eine wässrige Lösung von Natriumhydrogensulfit wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 10 min. gerührt. Basifizierung mit 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung wurde von Extraktion mit drei Portionen Dichlormethan gefolgt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,16 g (60%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 632 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 325
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3-methansulfonyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 60%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxy-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (RS)-3-Hydroxypiperidin anstelle von 4-(Hydroxymethyl)piperidin erhalten.
    MS m/e (%): 598 (M + H+, 100)
  • b) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3-methansulfonyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 5%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 324) unter Verwendung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 660 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 326
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2 methyl-phenyl)-4-methansulfonyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 35%iger Ausbeute nach Flashsäulenchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 114a)) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 660 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 327
  • (1S,3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 57%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxy-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Nortropin anstelle von 4-(Hydroxymethyl)piperidin erhalten.
    MS m/e (%): 624 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 328
  • (1R,3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]-oct-8-yl)pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 37%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (5R,3S)-1-Benzyl-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-3-ol (Beispiel 304a)) unter Verwendung von (1S,3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (3R,5R)-1-Benzyl-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-piperidin-3-ol erhalten.
    MS m/e (%): 624 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 329
  • (rac)-(1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfinyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methylsulfanyl-8-aza-bicylo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 45%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methylsulfanylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (1R,3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyr amid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 654 (M + H+, 100)
  • b) (rac)-(1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfinyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]-oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 78%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methan-sulfinylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methyl-sulfanyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methylsulfanylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 670 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 330
  • (1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 60%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfonylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (rac)-(1R,3R,5S)-2-(3,5- Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfinyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfinylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 686 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 331
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-dimethylsulfamoyl-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) Thioessigsäure-5'-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-ylester
  • Eine Lösung von 0,22 g (0,84 mMol) Triphenylphosphin und 0,15 g (0,84 mMol) Diethylazodicarboxylat in 3,33 ml THF wurde für 15 min. bei 0°C gerührt. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 0,25 g (0,42 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid und 64 mg (0,84 mMol) Thioessigsäure in 10 ml THF bei 0°C gegeben. Der Umsatz wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde eine 2 N wässrige Lösung von Natriumcarbonat zugegeben. Das Gemisch wurde mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,16 g (59%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 656 (M + H+, 100)
  • b) 5'-{[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-sulfonsäure
  • Zu einer Suspension von 0,16 g (0,24 mMol) Thioessigsäure-5'-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methylamino}-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-4-ylester in 1 ml Essigsäure wurden 0,12 ml (1,2 mMol) von einer 30%igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur gegeben. Nach Erhitzen auf 60°C wurde eine klare Lösung erhalten. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur für 20 h fortgesetzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde eine wässrige Lösung von Natriumhydrogensulfit zugegeben und das Gemisch wurde für 10 min. gerührt. Ansäuerung mit 1 N wässriger Hydrochlorid-Lösung auf pH 1 wurde von Extraktion mit drei Portionen Dichlormethan gefolgt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,13 g (83%) der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff.
    MS m/e (%): 660 ([M – H+]–, 100)
  • c) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-dimethylsulfamoyl-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2]bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,13 g (0,19 mMol) 5'-{[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-4-sulfonsäure in 2 ml Dichlormethan wurden 0,33 ml (0,39 mMol) Oxalylchlorid und ein Tropfen DMF bei 0°C gegeben. Nach 30 min. wurde das Reaktionsgemisch während 2 h auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Zu dem gelben Reaktionsgemisch wurden 1,8 ml (20 mMol) von einer wässrigen Lösung von Dimethylamin (60%) gegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. F1ashsäulenchromatographie ergab 92 mg (69%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 689 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 332
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-methyl-sulfanyl-3‚4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 59%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methylsulfanylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 51) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 630 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 333
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-methansulfinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 84%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methan-sulfinylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N- methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluor-methyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-methylsulfanyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methylsulfanylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 646 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 334
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-methan-sulfonyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 86%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfonylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-methansulfinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfinylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 662 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 335
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-4-thia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,20 g (0,34 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-oxo-3,4,5,6-tetra hydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid in 5 ml Dichlormethan wurden 0,03 g (0,4 mMol) 2-Mercaptoethanol und 0,11 g (0,34 mMol) Bortrifluoridetherat bei 0°C gegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen und über Nacht gerührt. Verdünnung mit einer 2 N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung wurde von Extraktion mit 3 Portionen Dichlormethan gefolgt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,22 g (98%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 656 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 336
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-dioxo-1-oxa-4λ6-thia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 55%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-4-thia-8-aza-spiro-[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methylsulfanyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 688 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 337
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-5-thia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 84%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-4-thia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 3-Mercapto-1-propanol anstelle von 2-Mercaptoethanol erhalten.
    MS m/e (%): 670 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 338
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(5,5-dioxo-1-oxa-5λ6-thia-9-aza-spiro-[5.5]undec-9-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 70%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-5-thia-9-aza-spiro-[5.5]undec-9-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methylsulfanyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 702 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 339
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-1λ6,4λ6-dithia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,4-dithia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 41%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-4-thia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 1,2-Ethandithiol anstelle von 2-Mercaptoethanol erhalten.
    MS m/e (%): 672 (M + H+, 100)
  • b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-1λ6,4λ6-dithia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 33%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,4-dithia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methylsulfanyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 4 anstelle von 2 Äquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure erhalten.
    MS m/e (%): 736 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 340
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-1λ6,5λ6-dithia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,5-dithia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 41%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-4-thia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 1,3-Propandithiol anstelle von 2-Mercaptoethanol erhalten.
    MS m/e (%): 686 (M + H+, 100)
  • b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-1λ6,5λ6-dithia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 4%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methan-sulfonyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,5-dithia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluor-methyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methylsulfanyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 4 anstelle von 2 Äquivalenten von 3-Chlorperbenzoesäure erhalten.
    MS m/e (%): 750 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 341
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 12%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 1-Oxa-8-azaspiro[4.5]decan-Trifluoressigsäuresalz anstelle von 4-(Trifluormethyl)piperidin-Hydrochlorid erhalten.
    MS m/e (%): 638 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 342
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-oxazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 0,10 g (0,17 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 142), 12 mg (0,39 mMol) Paraformaldehyd und 61 mg (0,51 mMol) Magnesiumsulfat in 2 ml 1,2-Dichlormethan wurde bis zum vollständigen Verbrauch von Ausgangsmaterial auf 85°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit 3 Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 60 mg (59%) der Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff.
    MS m/e (%): 600 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 343
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 67%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 115) unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und Morpholin anstelle von 2-(Methylamino)ethanol erhalten.
    MS m/e (%): 584 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 344
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[(1S,5R)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-ylpyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 0,15 g (0,28 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 0,13 g (0,84 mMol) 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octan-Hydrochlorid und 0,20 g (1,4 mMol) Kaliumcarbonat in 1 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Mikrowellen-Bestrahlung in einem verschlossenen Rohr für 30 min. auf 150°C erhitzt. Eine weitere Portion von 0,06 g (0,4 mMol) 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]octan-Hydrochlorid wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde unter Mikrowellen-Bestrahlung in einem verschlossenen Rohr für 30 weitere Minuten auf 150°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser ver dünnt und mit vier Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 32 mg (18%) der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff.
    MS m/e (%): 610 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 345
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methylsulfanyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein helloranger Schaum in 19%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 155) unter Verwendung von 2-(Methylthio)-ethylamin anstelle von (2R,3S)-2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 588 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 346
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methansulfonyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 54%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-Methansulfonylmethyl-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 307a)) unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methylsulfanyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (S)-2-Methylsulfanylmethyl-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester erhalten.
    MS m/e (%): 620 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 347
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-thiazolidin-3-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 0,25 g (0,47 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 0,59 g (6,6 mMol) Thiazolidin wurde für 30 Minuten dreimal auf 180°C und einmal für 15 Minuten unter Mikrowellen-Bestrahlung in einem verschlossenen Rohr auf 250°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer 0,2 M wässrigen Lösung von Natriumhydroxid verdünnt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie und Trocknen im Hochvakuum (70–90°C/1–2 mBar) für drei Stunden ergab 33 mg (12%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl.
    MS m/e (%): 586 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 348
  • (1RS,4RS)- oder (1RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Diastereomeren-Racemat von Beispiel 349) und
  • BEISPIEL 349
  • (1RS,4SR)- oder (1RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Diastereomeren-Racemat von Beispiel 348)
  • a) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-hydroxymethyl-ethylamino]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 42%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-4-Benzyl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-morpholin (Beispiel 174a)) unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 142) anstelle von (R)-(4-Benzyl-morpholin-3-yl)-methanol erhalten.
    MS m/e (%): 702 (M + H+, 100)
  • b) (RS)-Thioessigsäure-2-[5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino]-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propylester
  • Zu einer Lösung von 0,19 mg (0,71 mMol) Triphenylphosphin in 10 ml trockenem THF wurden 0,12 g (0,71 mMol) Diethylazodicarboxylat bei 0°C unter Argon gegeben. Nach 30 min wurde eine Lösung von 0,50 g (0,71 mMol) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-hydroxymethyl-ethylamino]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in 5 ml trockenem THF und 0,06 g (0,9 mMol) Thioessigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Verdünnung mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde von Extraktion mit drei Portionen tert-Butylmethylether gefolgt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,28 g (52%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 760 (M + H+, 100)
  • c) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-mercaptomethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 0,28 mg (0,37 mMol) (RS)-Thioessigsäure-2-[5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]methylamino}-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino]-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propylester in 10 ml Ethanol und 4 ml von einer 2 N Lösung von Ammoniak in Ethanol wurde für 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von 0,22 g der rohen Titelverbindung als einen hellbraunen amorphen Rückstand, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • d) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-mercaptomethyl-ethylamino]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die rohe Titelverbindung wurde als ein hellbrauner amorpher Rückstand in quantitativer Ausbeute nach Extraktion gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-4-Benzyl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-morpholin (Beispiel 174a)) unter Verwendung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-mercaptomethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (R)-(4-Benzylmorpholin-3-yl)-methanol erhalten.
  • e) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-thiazolidin-3-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 39%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend be schriebenen Verfahren für die Herstellung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-oxazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 342) unter Verwendung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-mercaptomethyl-ethylamino]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 730 (M + H+, 100)
  • f) (1RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und
  • (1RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 50 mg (0,069 mMol) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-thiazolidin-3-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in 2 ml Dichlormethan wurden 17 mg (70%, 0,069 mMol) 3-Chlorperbenzoesäure bei 0°C gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch während 3 h auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumcarbonat wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand, 80 mg von einem braunen Öl, wurde in 2 ml THF gelöst und mit 0,07 ml (0,07 mMol) von einer 1 M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF bei Raumtemperatur behandelt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit einer 2 N wässrigen Lösung von Natriumcarbonat verdünnt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Präparative Dünnschichtchromatographie ergab 24 mg (55%) von einem Diastereomeren-Racemat von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid als ein weißer Feststoff und 11 mg (25%) von dem zweiten Diastereomeren-Racemat von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid als ein weißer Feststoff. Die Zuordnung der relativen Konfiguration der zwei Diastereomeren-Racemate war nicht möglich.
  • (1RS,4RS)- oder (1RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
    • MS m/e (%): 632 (M + H+, 100)
  • (1RS,4SR)- oder (1RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
    • MS m/e (%): 632 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 350
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 83%iger Ausbeute aus (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[4-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-thiazolidin-3-yl]-4-(4- fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (1RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluor-methyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (1RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Schritt f)) unter Verwendung von zwei anstelle von einem Mol-Äquivalent von 3-Chlorperbenzoesäure erhalten.
    MS m/e (%): 648 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 351
  • (1S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(8,8-dioxo-8λ6-thia-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (1S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-8-thia-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellgelbes viskoses Öl in 22%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 155) unter Verwendung von (1S,5R)-8-Thia-3-azabicyclo[3.2.1]octan-Hydrochlorid anstelle von (2R,3S)-2-(Hydroxymethyl)-3-hydroxypyrrolidin erhalten.
    MS m/e (%): 626 (M + H+, 100)
  • b) (1S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(8,8-dioxo-8λ6-thia-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 42%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-Methansulfonylmethyl-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester (Beispiel 307a)) unter Verwendung von (1S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-8-thia-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (S)-2-Methylsulfanylmethyl-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester erhalten.
    MS m/e (%): 658 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 352
  • (+)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff durch präparative HPLC-Trennung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 178) an einer Chiralpak AD Säule (Heptan/Ethanol 85:15) erhalten.
    MS m/e (%): 644 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 353
  • (–)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in 81%igem Enantiomeren-Überschuss als ein weißer Feststoff durch präparative HPLC-Trennung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 178) an einer Chiralpak AD Säule (Heptan/Ethanol 85:15) erhalten.
    MS m/e (%): 644 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 354
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxo-1λ4-[1,4]thiazepan-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und
  • BEISPIEL 355
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-[1‚4]thiazepan-4-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[1,4]thiazepan-4-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 41%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 323) unter Verwendung von [1,4]Thiazepan-Hydrochlorid anstelle von 4-(Trifluormethyl)piperidin-Hydrochlorid erhalten.
    MS m/e (%): 614 (M + H+, 100)
  • b) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxo-1λ4-[1,4]-thiazepan-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-[1,4]thiazepan-4-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,11 g (0,18 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluor-methyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[1,4]thiazepan-4-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in 2 ml Dichlormethan wurden 63 mg (70%, 0,27 mMol) 3-Chlorperbenzoesäure bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Verdünnung mit einer 2 M wässrigen Lösung von Natriumcarbonat wurde von Extraktion mit drei Portionen Dichlormethan gefolgt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 71 mg (66%) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxo-1λ4-[1,4]thiazepan-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid als ein weißer Feststoff und 32 mg (29%) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-[1,4]thiazepan-4-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid als ein weißer Feststoff.
    (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxo-1λ4-[1,4]thiazepan-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid: MS m/e (%): 630 (M + H+, 100)
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-[1,4]thiazepan-4-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid: MS m/e (%): 646 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 356
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-[1,3]thiazinan-3-yl)-4-(4-fluor-2 methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 2,0 g (3,8 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 5,6 g (75 mMol) 3-Amino-1-propanol wurde unter Mikrowellen-Bestrahlung für 40 min. auf 180°C erhitzt. Verdünnung mit Wasser wurde von Extraktion mit drei Portionen tert-Butylmethylether gefolgt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashchromatographie ergab 1,9 g (87%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 572 (M + H+, 100)
  • b) Thioessigsäure-3-[5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino]-propylester
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 69%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (RS)-Thioessigsäure-2-[5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino]-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-propylester (Beispiel 349b)) unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-hydroxymethyl-ethylamino]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 630 (M + H+, 100)
  • c) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-mercapto-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 1,3 g (2,0 mMol) Thioessigsäure-3-[5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-2-ylamino]-propylester in 20 ml Methanol wurden 5 ml von einer 25%igen wässrigen Lösung von Ammoniumhydroxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h auf 50°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 1 N wässriger Salzsäure-Lösung angesäuert und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung der rohen Titelverbindung in quantitativer Ausbeute als ein hellgelber Feststoff.
    MS m/e (%): 588 (M + H+, 100)
  • d) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[1,3]thiazinan-3-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 68%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-oxazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 342) unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-mercapto-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 600 (M + H+, 100)
  • e) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-[1,3]-thiazinan-3-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 73%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl--isobutyramid (Beispiel 324 b)) unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[1,3]thiazinan-3-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methylsulfanyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 632 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 357
  • N-[6-(2-Amino-ethylamino)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 1,0 g (1,9 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 5,0 ml (75 mMol) Ethylendiamin wurde für 6 h auf 130°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml tert-Butylmethylether verdünnt und mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumcarbonat, 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung 0,92 g (88%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 557 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 358
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methansulfonylamino-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 89%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methan-sulfonylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 317) unter Verwendung von N-[6-(2-Amino-ethylamino)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von (R)-N-[6-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 633 ([M – H+]–, 74)
  • BEISPIEL 359
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-imidazolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,20 g (0,36 mMol) N-[6-(2-Amino-ethylamino)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid in 2 ml 1,2-Dichlorethan wurden 42 mg (0,48 mMol) Paraformaldehyd und 0,13 g (1,1 mMol) Magnesiumsulfat gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 h wurden 0,14 g (1,1 mMol) N,N-Diisopropylethylamin, 2 mg (0,02 mMol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin und 62 mg (0,54 mMol) Methansulfonylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80°C erhitzt und bei dieser Temperatur für 4 h gehalten. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml tert-Butylmethylether verdünnt und mit zwei 20-ml Portionen einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung 93 mg (40%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 647 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 360
  • N-[6-(2-Acetylamino-ethylamino)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl) N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 48%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-propylamino)-pyridmn-3-yl]-N-methyl-isObutyramid (Beispiel 356a)) unter Verwendung von N-Acetylethylendiamin anstelle von 3-Amino-1-propanol erhalten.
    MS m/e (%): 599 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 361
  • N-[6-(3-Acetyl-imidazolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 50 mg (0,090 mMol) N-[6-(2-Amino-ethylamino)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid in 2 ml 1,2-Dichlorethan wurden 3 mg (0,1 mMol) Paraformaldehyd und 32 mg (0,27 mMol) Magnesiumsulfat gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurden weitere 3 mg (0,1 mMol) Paraformaldehyd zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 85°C erhitzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und mit 14 mg (0,13 mMol) Triethylamin und 11 mg (0,13 mMol) Acetylchlorid behandelt. Der Umsatz wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Flashchromatographie gereinigt, unter Gewinnung 40 mg (73%) der Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff.
    MS m/e (%): 611 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 362
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
  • Die rohe Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 98%iger Ausbeute nach Extraktion gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 115) unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und Piperazin anstelle von 2-(Methylamino)ethanol erhalten.
    MS m/e (%): 565 (M + H+, 100)
  • b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,16 g (0,31 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3- yl)-isobutyramid und 38 mg (0,38 mMol) Triethylamin in 4 ml Dichlormethan wurden 38 mg (0,33 mMol) Methansulfonylchlorid bei 0°C gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Der Umsatz wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,15 g (75%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 643 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 363
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 73%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 663 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 364
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 79%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(3-chlor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Zwischenprodukt 4K) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 677 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 365
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 77%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl )-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Zwischenprodukt 4E) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 661 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 366
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 83%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Zwischenprodukt 4D) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 661 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 367
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-ethansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 78%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Zwischenprodukt 4D) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid in Schritt a) und Ethansulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid in Schritt b) erhalten.
    MS m/e (%): 675 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 368
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-chlormethansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 84%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Zwischenprodukt 4D) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid in Schritt a) und Chlormethylsulfonylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid in Schritt b) erhalten.
    MS m/e (%): 695 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 369
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-dimethylsulfamoyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 84%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Zwischenprodukt 4D) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid in Schritt a) und Di methylsulfamoylchlorid anstelle von Methansulfonylchlorid in Schritt b) erhalten.
    MS m/e (%): 695 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 370
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 0,20 g (0,38 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 0,11 g (1,1 mMol) (R)-2-Methylpiperazin und 0,10 g (0,72 mMol) Kaliumcarbonat in 0,3 ml Dimethylsulfoxid wurde unter Mikrowellen-Bestrahlung in einem verschlossenen Rohr für 30 min. auf 180°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit einer 0,3 M wässrigen Lösung von Natriumhydroxid verdünnt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,12 g (51%) der Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff.
    MS m/e (%): 597 (M + H+, 100)
  • b) (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 87%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o- tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 362 b)) unter Verwendung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 675 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 371
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (R)-1-Benzyl-3-methyl-piperazin
  • Ein Gemisch von 1,0 g (10 mMol) (R)-2-Methylpiperazin, 1,3 g (10 mMol) Benzylchlorid und 4,1 g (30 mMol) Kaliumcarbonat in 10 ml Ethanol wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit einer 0,5 M wässrigen Lösung von Natriumhydroxid verdünnt und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,93 g (49%) der Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff.
    MS m/e (%): 191 (M + H+, 100)
  • b) (R)-N-[6-(4-Benzyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 0,20 g (0,38 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 93 mg (0,49 mMol) (R)-1-Benzyl-3-methyl-piperazin, 0,01 g (0,03 mMol) Cetyltrimethyl-ammoniumbromid, 0,038 g (0,074 mMol) Bis (tri-t-butylphosphin)palladium(0), 0,05 ml NaOH 50% und 2 ml Toluol wurde durch zwei Gefrier-Auftau-Zyklen entgast. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon für 48 h auf 90°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser und Salzlösung verdünnt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 95 mg (37%) der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff.
    MS m/e (%): 687 (M + H+, 100)
  • c) (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Eine Lösung von 0,11 g (0,17 mMol) (R)-N-[6-(4-Benzyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid in 3 ml Essigsäure wurde mit drei Evakuierungszyklen und unter Spülen mit Argon von Sauerstoff befreit. Nach Zugabe von 0,02 g Palladiumauf-Aktivkohle (10%) wurde das Reaktionsgefäß evakuiert und mit Wasserstoffgas gefüllt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre für 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Decalite filtriert, gefolgt von Waschen mit tert-Butylmethylether. Das Filtrat wurde mit einer 2 M wässrigen Lösung von Natriumhydroxid gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung 98 mg (98%) von der rohen Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff, der in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS m/e (%): 597 (M + H+, 100)
  • d) (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 87%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 362 b)) unter Verwendung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 675 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 372
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Zwischenprodukt 4A) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt b) erhalten.
    MS m/e (%): 677 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 373
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid (Zwischenprodukt 4G) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt b) erhalten.
    MS m/e (%): 657 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 374
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 370) unter Verwendung von (S)-2-Methylpiperazin anstelle von (R)-2-Methylpiperazin in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 675 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 375
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(-4-methansulfonyl-3-methylpiperazin-1 yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 370) unter Verwendung von (S)-2-Methylpiperazin anstelle von (R)-2-Methylpiperazin in Schritt a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid ( Zwischenprodukt 4A) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt b) erhalten.
    MS m/e (%): 677 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 376
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 370) unter Verwendung von (S)-2-Methyl-piperazin anstelle von (R)-2-Methylpiperazin in Schritt a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid (Zwischenprodukt 4G) anstelle von 2- (3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt b) erhalten.
    MS m/e (%): 657 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 377
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (S)-2-Methylpiperazin anstelle von (R)-2-Methylpiperazin in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 675 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 378
  • (2RS,5SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (2RS,5SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 0,20 g (0,38 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 87 mg (0,75 mMol) (2RS,5SR)-Dimethyl-piperazin, 0,01 g (0,03 mMol) Cetyltrimethylammoniumbromid, 0,01 g (0,02 mMol) Bis(tri-t-butylphosphin)palladium(0), 0,075 ml NaOH 50% und 3 ml Toluol wurde durch zwei Gefrier-Auftau-Zyklen entgast. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon für 48 h auf 90°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser und Salzlösung verdünnt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 96 mg (42%) der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff.
    MS m/e (%): 611 (M + H+, 100)
  • b) (2RS,5SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 69%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 362 b)) unter Verwendung von (2RS,5SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 689 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 379
  • (2S,6R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,6-dimethylpiperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 1%iger Gesamt-Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methan- sulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von cis-2,6-Dimethyl-piperazin anstelle von (R)-2-Methylpiperazin in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 689 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 380
  • (3S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 56%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (2RS,5SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von cis-2,6-Dimethyl-piperazin anstelle von (2RS,5SR)-Dimethyl-piperazin in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 689 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 381
  • (1S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-((1S,4S)-5-methansulfonyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2 yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (1S,4S)-N-[6-(5-Benzyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 85%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-trifluor-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2]bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl- isobutyramid unter Verwendung von (1S,4S)-(+)-2-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-Dihydrobromid anstelle von 4-(Trifluormethyl)piperidin-Hydrochlorid erhalten.
    MS m/e (%): 685 (M + H+, 100)
  • b) (1S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(5-methansulfonyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 80%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methan-sulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 371 Schritte c) und d)) unter Verwendung von (1S,4S)-N-[6-(5-Benzyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von (R)-N-[6-(4-Benzyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 673 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 382
  • (1R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(8-methansulfonyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (1S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(5-methansulfonyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (1R,5S)-8-Benzyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-Dihydrochlorid anstelle von (1S,4S)-(+)-2-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-Dihydrobromid in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 687 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 383
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (S)-N-[6-(2-Benzyloxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 371c) ) unter Verwendung von (S)-1-Benzyl-3-(benzyloxymethyl)piperazin (hergestellt wie in WO2001009111 beschrieben) anstelle von (R)-1-Benzyl-3-methyl-piperazin in Schritt b) erhalten.
    MS m/e (%): 703 (M + H+, 100)
  • b) (S)-N-[6-(2-Benzyloxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 89%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 362b)) unter Verwendung von (S)-N-[6-(2-Benzyloxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl- phenyl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluor-methyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 781 (M + H+, 100)
  • c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in 72%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 152 b)) unter Verwendung von (S)-N-[6-(2-Benzyloxymethyl-4-methan-sulfonyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von (1R,2R)-N-[6-(2-Benzyloxy-cyclopentylamino)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 691 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 384
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-formyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Ein Gemisch von 0,35 ml (3,7 mMol) Essigsäureanhydrid und 0,17 ml (4,6 mMol) Ameisensäure wurde für 2 h auf 50°C erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde ein Teil von 0,08 ml von diesem Gemisch zu 0,5 ml THF zugegeben. Eine Lösung von 0,10 g (0,14 mMol) (S)-N-[6-(2-Benzyloxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 383a)) in 1 ml THF wurde tropfenweise bei 0°C zugegeben. Der Umsatz wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, unter Gewinnung von 0,11 g von rohem (S)-N-[6-(2-Benzyloxymethyl-4-formyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid als ein hellgelber Feststoff.
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 58%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 152 b)) unter Verwendung von rohem (S)-N-[6-(2-Benzyloxymethyl-4-formyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von (1R,2R)-N-[6-(2-Benzyloxy-cyclopentylamino)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 641 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 385
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-cyclopropancarbonyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N- methyl-isobutyramid unter Verwendung von Cyclopropancarbonsäurechlorid anstelle von Methansulfonylchlorid in Schritt b) erhalten.
    MS m/e (%): 681 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 386
  • (S)-N-[6-(4-Acetyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von Essigsäureanhydrid anstelle von Methansulfonylchlorid in Schritt b) erhalten.
    MS m/e (%): 655 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 387
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-ethyl-2-hydroxymethylpiperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (S)-N-[6-(2-Benzyloxymethyl-4-ethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 5%iger Ausbeute in Schritt c) gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 371c)) unter Verwendung von (S)-1-Benzyl-3-(benzyloxymethyl)piperazin (hergestellt wie in WO2001009111 beschrieben) anstelle von (R)-1-Benzyl-3-methyl-piperazin in Schritt b) und Ethanol anstelle von Essigsäure als ein Lösungsmittel in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 731 (M + H+, 100)
  • b) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-ethyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 58%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 152 b)) unter Verwendung von (S)-N-[6-(2-Benzyloxymethyl-4-ethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von (1R,2R)-N-[6-(2-Benzyloxy-cyclopentylamino)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 641 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 388
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methylsulfamoyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-[5-{[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]- methyl-amino}-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylamino]-ethansulfonsäure
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbrauner Feststoff in 49%iger Ausbeute nach Flashsäulenchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyr amid (Beispiel 165) unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluor-methyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Zwischenprodukt 4A) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und Taurin anstelle von L-Prolinol erhalten.
    MS m/e (%): 622 ([M – H+]–, 100)
  • b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methylsulfamoyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 77%iger Ausbeute nach Flashsäulenchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-dimethylsulfamoyl-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 331 Schritt c)) unter Verwendung von einer 12 M wässrigen Lösung von N-Methylamin anstelle von einer Lösung von Dimethylamin erhalten.
    MS m/e (%): 637 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 389
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methyl-1,1-dioxo-1λ6-[1,2,4]thiadiazinan-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 31%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-oxazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 342) unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methylsulfamoyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-tri fluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 649 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 390
  • (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-oxo-2λ4-[1‚2,3]oxathiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,20 g (0,36 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in 5 ml Dichlormethan wurden nacheinander 0,11 g (1,1 mMol) Triethylamin und 0,05 g (0,4 mMol) Thionylchlorid bei Raumtemperatur gegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 0,17 g (77%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff.
    MS m/e (%): 606 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 391
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-4-+methansulfonylpiperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) (S)-4-Benzyl-2-benzyloxymethyl-1-methansulfonyl-piperazin
  • Die rohe Titelverbindung wurde als ein hellbraunes Öl in quantitativer Ausbeute nach Extraktion gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 362b)) unter Verwendung von (S)-1-Benzyl-3-(benzyloxymethyl)piperazin anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 375 (M + H+, 100)
  • b) (S)-2-Benzyloxymethyl-1-methansulfonyl-piperazin
  • Die rohe Titelverbindung wurde als ein hellbraunes Öl in 60%iger Ausbeute nach Extraktion gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 371c)) unter Verwendung von (S)-4-Benzyl-2-benzyloxymethyl-1-methansulfonyl-piperazin anstelle von (R)-N-[6-(4-Benzyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 285 (M + H+, 100)
  • c) (S)-N-[6-(3-Benzyloxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 55%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-N-[6-(4-Benzyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 371b)) unter Verwendung von (S)-2-Benzyloxymethyl-1-methansulfonyl-piperazin anstelle von (R)-1-Benzyl-3-methyl-piperazin erhalten.
    MS m/e (%): 781 (M + H+, 100)
  • d) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 96%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 152 b)) unter Verwendung von (S)-N-[6-(3-Benzyloxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid anstelle von (1R,2R)-N-[6-(2-Benzyloxy-cyclopentylamino)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 691 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 392
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashsäulenchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (R)- anstelle von (S)-1-Benzyl-3-(benzyloxymethyl)piperazin in Schritt a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid (Zwischenprodukt 4G) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt c) erhalten.
    MS m/e (%): 673 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 393
  • (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashsäulenchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von (R)- anstelle von (S)-1-Benzyl-3-(benzyloxymethyl)piperazin in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 691 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 394
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3,3-dimethylpiperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein hellbraunes amorphes Harz in 27%iger Ausbeute nach Flashsäulenchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-trifluormethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 323) unter Verwendung von 2,2-Dimethyl-piperazindi-essigsäuresalz anstelle von 4-(Trifluormethyl)piperidin-Hydrochlorid erhalten.
    MS m/e (%): 611 (M + H+, 100)
  • b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in 69%iger Ausbeute nach Flashsäulenchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 362 b)) unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(dimethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 689 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 395
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-3,3-dimethylpiperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashsäulenchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid (Zwischenprodukt 4G) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 671 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 396
  • (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-6-((S)-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff in vergleichbarer Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 370) unter Verwendung von (S)-2-Methylpiperazin anstelle von (R)-2-Methylpiperazin in Schritt a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-6-chlor-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid (Zwischenprodukt 4L) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt b) erhalten.
    MS m/e (%): 787 (M + H+, 100)
  • b) (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Eine Lösung von 73 mg (0,093 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-[2-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-phenyl]-6-((S)-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in 5 ml von einer 1 M Lösung von Salzsäure in Methanol wurde bei Raumtemperatur gerührt. Der Umsatz wurde durch Dünnschichtchromatographie verfolgt. Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials wurde das Reaktionsgemisch mit einer 1 M wässrigen Lösung von Natriumhydroxid verdünnt und mit drei Portionen tert-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Flashsäulenchromatographie ergab 62 mg (quantitativ) der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff.
    MS m/e (%): 673 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 397
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,2-dimethylpiperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2,2-Dimethyl-piperazindiessigsäuresalz anstelle von (R)-2-Methyl-piperazin in Schritt a) erhalten.
    MS m/e (%): 689 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 398
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißlicher Feststoff in vergleichbaren Ausbeuten nach Flashchromatographie gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid unter Verwendung von 2,2-Dimethyl-piperazindi essigsäuresalz anstelle von (R)-2-Methyl-piperazin in Schritt a) und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid (Zwischenprodukt 4G) anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid in Schritt b) erhalten.
    MS m/e (%): 671 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 399
  • (S)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus (6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-methyl-amin und 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein weißer Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 439 (M + H+, 100).
  • b) (S)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 504 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 400
  • (2S,4R)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 520 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 401
  • 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus [6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin und 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein weißer Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 457 (M + H+, 100).
  • b) 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1b), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und Ethanolamin als ein weißlicher Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 482 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 402
  • (S)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 522 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 403
  • (2S,4R)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 538 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 404
  • (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus [6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]methyl-amin und 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid als ein hellgelber Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 459 (M + H+, 100).
  • b) (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 540 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 405
  • 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-dihydroxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 2,8 g (6,4 mMol) N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid in 70 ml CH2Cl2 wurden bei 0°C 19 ml (19 mMol) BBr3 (1 M in CH2Cl2) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde Umgebungstemperatur erreichen lassen und für 15 h gerührt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wurde das Gemisch mit drei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/Methanol) gereinigt, unter Gewinnung von 2,5 g (95%) der Titelverbindung als ein weißer Schaum.
    MS m/e (%): 409 (M + H+, 87).
  • b) 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 2,5 g (6,1 mMol) N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-2-(3,5-dihydroxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid in 60 ml DMF wurden 1,7 g (12 mMol) K2CO3 und 1,5 ml (12 mMol) Chlordifluoressigsäureethylester gegeben und die erhaltene Suspension für 15 h auf 65°C erhitzt. Nach Kühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 250 ml Wasser gegossen und mit drei Portionen CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester) gereinigt, unter Gewinnung von 0,71 g (23%) der Titelverbindung als ein viskoses Öl.
    MS m/e (%): 511 (M + H+, 100).
  • c) 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1b), aus 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid und Ethanolamin als ein weißlicher Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 536 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 406
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 592 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 407
  • (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-(6-chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 576 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 408
  • 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 406a), b), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid als ein farbloses Öl erhalten.
    MS m/e (%): 529 (M + H+, 100).
  • b) 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1b), aus 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und Ethanolamin als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 554 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 409
  • (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein hellbrauner Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 594 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 410
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-(4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 406a), b), aus N-[6-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid als ein farbloses Öl erhalten.
    MS m/e (%): 531 (M + H+, 100).
  • b) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 612 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 411
  • (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und L-Prolinol als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 596 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 412
  • 2-(3,5-Bis-difluormethoxyphenyl)-N-[4-(2-chlorphenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1b), aus 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und Ethanolamin als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 556 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 413
  • (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 610 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 414
  • (2S,4R)-N-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid
  • a) N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus (6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-methyl-amin und 2-Methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-propionylchlorid (Zwischenprodukt 5I) als ein hellgelbes Öl erhalten.
    MS m/e (%): 462 (M+, 8).
  • b) (2S,4R)-N-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 544 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 415
  • (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxyphenyl)-isobutyramid
  • a) N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), aus [6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-methyl-amin und 2-Methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-propionylchlorid (Zwischenprodukt 5I) als weißer Feststoff erhalten.
    MS m/e (%): 481 (M + H+, 100).
  • b) (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxy-methyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 3), aus N-[6-Chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid und (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin als ein weißer Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 562 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 416
  • 2-(3,5-Bis-difluormethoxy phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und Piperazin anstelle von L-Prolinol als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 581 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 417
  • 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-chlor-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und Piperazin anstelle von L-Prolinol als ein weißlicher Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 579 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 418
  • 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 84%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 362 b)) unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlorphenyl)-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 659 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 419
  • 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 88%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 362 b)) unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4- fluor-2-methyl-phenyl)-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 657 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL 420
  • 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde in einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 2), aus N-(6-Chlor-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid und Piperazin anstelle von L-Prolinol als ein hellgelber Schaum erhalten.
    MS m/e (%): 561 (M + H+, 100).
  • BEISPIEL 421
  • 2-(3,5-Bis-difluormethoxyphenyl)-N-[6-(4-methansulfonylpiperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein weißer Schaum in 61%iger Ausbeute nach Flashchromatographie gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Beispiel 362 b)) unter Verwendung von 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid anstelle von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid erhalten.
    MS m/e (%): 639 (M + H+, 100)
  • BEISPIEL A
  • Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in der gewöhnlichen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 5
    Lactose 45
    Maisstärke 15
    Mikrokristalline Cellulose 34
    Magnesiumstearat 1
    Tablettengewicht 100
  • BEISPIEL B
  • Kapseln der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 10
    Lactose 155
    Maisstärke 30
    Talkum 5
    Kapselfüllgewicht 200
  • Der Wirkstoff, Lactose und Maisstärke werden zuerst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermischt.
  • Das Gemisch wird zu dem Mischer zurückgeführt, das Talkum wird dazugegeben und sorgfältig vermischt. Das Gemisch wird mittels Maschine in Hardgelatinekapseln gefüllt.
  • BEISPIEL C
  • Suppositorien der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    mg/Suppositorium
    Wirkstoff 15
    Suppositorienmasse 1285
    Gesamt 1300
  • Die Suppositorienmasse wird in einem Glas- oder Stahlgefäß geschmolzen, sorgfältig vermischt und auf 45°C gekühlt. Danach wird der fein gepulverte Wirkstoff dazugegeben und gerührt, bis er vollständig verdampft ist. Das Gemisch wird in Suppositorienformen geeigneter Größe gegossen, abkühlen lassen, die Suppositorien werden dann aus den Formen entfernt und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt.

Claims (56)

  1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 04730001
    worin R1 Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl, -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt, oder Heteroaryl, ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus Pyridin-2- oder -3-yl, Imidazolyl oder Oxazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit Alkyl, Halogen oder Alkoxy, darstellt; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-OH oder -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-Alkyl, worin R' und R'' an jedem Kohlenstoffatom gleich oder verschieden voneinander sein können, -C1,2-Alkyl, -C(O)H, -(CH2)-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxy, -(CH2)1,2,3NR'R'', -(CH2)1,2,3NR'C(O)-Alkyl, -(CH2)1,2,3NR'S(O)2-Alkyl, -(CH2)oS(O)-Alkyl, -(CH2)oS-Alkyl, -(CH2)oS(O)2-Alkyl -(CH2)oS(O)2-NR'R'' darstellen; R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt, R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt; oder R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -CHO, -NR'R'', worin R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-S(O)-Alkyl, (CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2-NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl, oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, oder mit -(CH2)1,2,3-NR'-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -CHO, -NR'R'', worin R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC (O) NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-S(O)-Alkyl, -(CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2-NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, oder mit -(CH2)1,2,3-O-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -CHO, -NR'R'', worin R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)o-OC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-S(O)-Alkyl, -(CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2-NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, oder mit -(CH2)1,2,3-S(O)0,1,2-(CH2)1,2,3-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -CHO, -NR'R'', worin R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-S(O)-Alkyl, -(CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2-NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, oder mit -CH2CH=CH-CH2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -CHO, -NR'R'', worin R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)o-NR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-S(O)-Alkyl, -(CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2-NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist; oder mit -(CH2)2-S(O)2N(CH3)-CH2 oder mit -S(O)-O-(CH2)2,3- bilden; oder -NR4R5
    Figure 04760001
    darstellt; o 0, 1, 2 oder 3 ist; oder pharmazeutisch wirksamen Säureadditionssalzen davon, zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Schizophrenie.
  2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 04770001
    worin R1 Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-C1-7-Alkyl, -S(O)2-C1-7-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R', -NR'C(O)-C1-7-Alkyl, -NR'S(O)2-C1-7-Alkyl, darstellt, oder Heteroaryl, ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus Pyridin-2- oder -3-yl, Imidazolyl oder Oxazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit C1-7-Alkyl, Halogen oder C1-7-Alkoxy, darstellt; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; R4, R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-OH oder -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-C1-7-Alkyl, worin R' und R'' an jedem Kohlenstoffatom gleich oder verschieden voneinander sein können, -C1,2-Alkyl, -C(O)H, -(CH2)o-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxy, -(CH2)1,2,3NR'C(O)-C1-7-Alkyl, -(CH2)1,2,3NR'S(O)2-C1-7-Alkyl, oder -(CH2)oS(O)2-C1-7-Alkyl, darstellen; R' Wasserstoff, C1-7-Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-C1-7-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl oder -S(O)2-C1-7-Alkyl darstellt, R'' Wasserstoff oder Nieder-Alkyl darstellt; oder R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-C1-7-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-C1-7-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC (O) NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-C1-7-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl, oder -C(O)NR'R'', substituiert ist, oder mit -(CH2)1,2,3-NR'-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, Halogen, (CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-C1-7-Alkyl, -(CH2)o-C(O)- C1-7-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC (O) NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-C1-7-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, oder mit -(CH2)1,2,3-O-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zu sammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-C1-7-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-C1-7-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-C1-7-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, oder mit -(CH2)1,2,3-S(O)0,1,2-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-C1-7-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-C1-7-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-C1-7-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, oder mit -CH2CH=CH-CH2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-7-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')o-OH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-C1-7-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-C1-7-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-C1-7-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, bilden; o 0, 1, 2 oder 3 ist; oder pharmazeutisch wirksamen Säureadditionssalzen davon, zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Schizophrenie.
  3. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen duale NK1/NK3-Rezeptor-Antagonisten sind.
  4. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 zur Behandlung von positiven und negativen Symptomen bei Schizophrenie.
  5. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen der Formel I alle stereoisomeren Formen, jedes von den einzelnen Enantiomeren und Gemische davon einschließen.
  6. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1, R4 und R5 die in Anspruch 1 beschriebenen Definitionen aufweisen und R2 und R3 beide CF3 darstellen.
  7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'' zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, bilden.
  8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5-, wobei der Ring ein- oder zweifach mit Hydroxy, -CH2OH oder -C(O)H substituiert ist, bilden.
  9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 8, wobei die Verbindungen sind (S)-2-(3,5-Bis-trifuormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[-4(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N--[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-hydroxymethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl--phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorrnethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-formyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-N-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy- phenyl)-isobutyramid und (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid.
  10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5-, wobei der Ring ein- oder zweifach mit NH2, NHS(O)2CH3, NCH3S(O)2CH3, N(CH2CH3)S(O)2CH3, NHC(O)CH3 und -CH2OH substituiert ist, bilden.
  11. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 10, wobei die Verbindungen sind (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluor-methyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (R)-N-[6-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[3-(methansulfonyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[3-(ethyl- methansulfonyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfonylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trif1uormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-(methansulfonylmethylamino)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(ethyl-methansulfonyl-amino)-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  12. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)4-, wobei der Ring mit =O und -CH2OH zweifach substituiert ist, bilden.
  13. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 12, wobei die Verbindungen sind (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  14. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)4-, wobei der Ring zwei- oder dreifach mit Halogen und -CH2OH substituiert ist, bilden.
  15. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 14, wobei die Verbindungen sind (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N- methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-difluor-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-difluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  16. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie ge bunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5-, wobei der Ring mit CH2S(O)2CH3, CH2SCH3 oder CH2S(O)CH3 substituiert ist, bilden.
  17. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 16, wobei die Verbindungen sind (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methansulfonylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-mephenyl)-4-methylsulfanylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfinylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2]bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-methansulfonylmethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methylsulfanylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[(RS)-3-((RS)-methansulfinylmethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid und (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  18. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 7, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5-, wobei der Ring mit S(O)2CH3, SCH3, S(O)CH3 oder S(O)2N(CH3)2 substituiert ist, bilden.
  19. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 18, wobei die Verbindungen sind 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3-methansulfonyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl- phenyl)-4-methansulfonyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-dimethylsulfamoyl-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-methylsulfanyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-methansulfinyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-methansulfonyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  20. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin -NR4R5
    Figure 04900001
    darstellt, und R' wie in Anspruch 1 beschrieben ist.
  21. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 20, wobei die Verbindungen sind (1S,3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1R,3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (rac)-(1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfinyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-4-thia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-dioxo-1-oxa-4λ6-thia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-5-thia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(5, 5-dioxo-1-oxa-5λ6-thia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-1λ6,4λ6-dithia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-1λ6,5λ6-dithia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[(1S,5R)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(8,8-dioxo-8λ6-thia-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-((1S,4S)-5-methansulfonyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (1R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(8-methansulfonyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  22. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R4 und R5, unabhängig voneinander, Wasserstoff, -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-OH oder -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-Alkyl, worin R' und R'' an jedem Koh lenstoffatom gleich oder verschieden voneinander sein können und wie in Anspruch 1 definiert sind, -C1,2-Alkyl, -C(O)H, -(CH2)o-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxy, darstellen, oder -(CH2)1,2,3NR'R'', -(CH2)1,2,3NR'C(O)-Alkyl, -(CH2)1,2,3NR'S(O)2-Alkyl, -(CH2)oS(O)-Alkyl, -(CH2)oS-Alkyl, -(CH2)oS(O)2-Alkyl oder -(CH2)oS(O)2-NR'R'' darstellt.
  23. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 22, worin R4 und R5, unabhängig voneinander, Wasserstoff, -CH(CH2OH)CH2OH oder -(CH2)1-3OH darstellen.
  24. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 23, wobei die Verbindungen sind 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, N-{6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl}-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid, N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(3-fluor-2-methyl phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-brom-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl- phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  25. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 22, worin R4 und R5, unabhängig voneinander, Wasserstoff, (CH2)2SCH3, (CH2)2S(O)2CH3 oder (CH2)2S(O)2NHCH3 darstellen.
  26. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 25, wobei die Verbindungen sind 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methylsulfanyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl- phenyl)-6-(2-methansulfonyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methylsulfamoyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-iso-butyramid.
  27. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 22, worin R4 und R5, unabhängig voneinander, Wasserstoff, (CH2)2NH2, (CH2)2NHS(O)2CH3 und (CH2)2NHC(O)CH3 darstellen.
  28. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 27, wobei die Verbindungen sind N-[6-(2-Amino-ethylamino)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methansulfonylamino-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und N-[6-(2-Acetylamino-ethylamino)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid.
  29. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 5, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-O-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -CHO, -NR'R'', worin R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)oC(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2- Alkyl, -(CH2)o-S(O)-Alkyl, -(CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2-NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, bilden.
  30. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 29, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)2-O-(CH2)2-, wobei der Ring unsubstituiert oder mit -CH2OH substituiert ist, bilden.
  31. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 30, wobei die Verbindungen sind (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-(2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-oxazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  32. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 5, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-S(O)0,1,2-(CH2)1,2,3-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -CHO, -NR'R'', worin R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, mit -(CH2)3-5 einen Ring bilden können oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)oC(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC (O) NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-S(O)-Alkyl, -(CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2-NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, bilden.
  33. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 32, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)2-S(O)2-(CH2)2-, wobei der Ring unsubstituiert oder mit -CH2OH oder Methyl substituiert ist, bilden.
  34. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 33, wobei die Verbindungen sind (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-thiazolidin-3-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1RS,4RS)- oder (1RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Diastereomerenracemat von Beispiel 349), (1RS,4SR)- oder (1RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-( 4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Diastereomerenracemat von Beispiel 348), (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (+)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-methyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (–)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-methyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(i-oxo-iλ4-[1,4]thiazepan-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-[1,4]thiazepan-4-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-[1,3]thiazinan-3-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methyl-1,1-dioxo-1λ6-[1,2,4]thiadiazinan-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  35. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin R1, R4 und R5 die wie in Anspruch 1 beschriebenen Definitionen aufweisen und R2 und R3 von Di-CF3 verschieden sind.
  36. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 35, wobei die Verbindungen sind (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluor-methyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[6-(2--hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy- phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-ethylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-N-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy- phenyl)-isobutyramid, (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid und 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  37. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 5, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-NR'-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Halogen, CF3, -(CR'R'')oOH, =O, -CHO, -NR'R'', worin R' und R'' wie vorstehend beschrieben sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -(CH2)oC(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-S(O)-Alkyl, -(CH2)o-S-Alkyl, -(CH2)o-S(O)2-NR'R'', -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, bilden.
  38. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 37, worin R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-NR'-(CH2)2- und worin R' an dem N-Atom Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C(O)H, C(O)CH3, C(O)-Cyclopropyl, S(O)2-C1-7-Alkyl, -S(O)2-CH2Cl oder S(O)2-N(CH3)2 darstellt, bilden.
  39. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 38, wobei die Verbindungen sind N-[6-(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-cyclopropancarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-[6-(4-Acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-imidazolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-[6-(3-Acetyl-imidazolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-ethaflsulfonyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-chlormethansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin- 3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-dimethylsulfamoyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-pheriyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2RS,5SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,6R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,6-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (3S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-formyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-cyclopropancarbonyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-N-[6-(4-Acetyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-ethyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-me-thyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid und 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  40. Spezielle Verbindungen, umfasst von Formel I, wie in Anspruch 1 beschrieben,
    Figure 05050001
    worin R1 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl, -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-OH oder -(CR'R'')1-(CR'R'')1-(CR'R'')0,1-C1-7-Alkyl, worin R' und R'' an jedem Kohlenstoffatom gleich oder verschieden voneinander sein können, und Wasserstoff oder C1,2-Alkyl darstellen, darstellen; R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt, R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt; o 0, 1, 2 oder 3 ist; wobei die Verbindungen sind N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-propyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifuormethyl-phenyl)-N-[6-[butyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2,3-dihydroxy-propyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(1-hydroxymethyl-3-methyl-butylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl- isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-2-methyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-butylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-methyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, N-{6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(3,4-dichlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(4-fluor-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[ethyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[(2-hydroxy-ethyl)-propyl-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-[6-[Bis-(2-hydroxy-propyl)-amino]-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-[6-[Bis-(2-hydroxy-propyl)-amino]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2,3-dihydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(3-fluor-2-methyl-phenyl-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(2-hydroxy-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-[6-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-(2-brom-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifuormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1R,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1S,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-propylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[hexyl-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-pentyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-[(2-hydroxy-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-propylamino)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[(2-hydroxy-1-hydroxymethyl-ethyl)-methyl-amino]-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  41. Verbindungen, umfasst von Formel I, wie in Anspruch 1 beschrieben,
    Figure 05110001
    worin R1 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl oder -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt; R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; und R4 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CH2)2SCH3, -(CH2)2S(O)2CH3, -(CH2)2S(O)2NHCH3, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NHS(O)2CH3 oder -CH2)2NHC(O)CH3 darstellen; R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt; R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt; o 0, 1, 2 oder 3 ist; wobei die Verbindungen sind 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methansulfonyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methylsulfanyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methansulfonyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-[6-(2-Amino-ethylamino)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-methansulfonylamino-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-methylsulfamoyl-ethylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  42. Spezielle Verbindungen, umfasst von Formel I, wie in Anspruch 1 beschrieben,
    Figure 05130001
    worin R1 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl oder -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt; R2 und R3, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; R4 Wasserstoff darstellt und R5 -(CH2)o-Cycloalkyl, unsubstituiert oder substituiert mit Hydroxy, darstellt; R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt; R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt; o 0, 1, 2 oder 3 ist; wobei die Verbindungen sind trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, trans-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1RS,2RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclohexylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder (1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  43. Spezielle Verbindungen, umfasst von Formel I, wie in Anspruch 1 beschrieben,
    Figure 05140001
    worin R1 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl oder -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt; R2 und R3, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; und R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -(CR'R'')oOH, substituiert ist, bilden; R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt; R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt; o 0, 1, 2 oder 3 ist; wobei die Verbindungen sind (S)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dichlor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (S)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-difluor-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethylpyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxy-methyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxy-methyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,4S)-2-(3-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolodin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl- isobutyramid, (S)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Dichlor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3-fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (S)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid, (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Difluor-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]- N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-methoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Dimethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3-Chlor-5-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (3R, 4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (3R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid,
  44. (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin- 3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin- 3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (3S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (3S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (3R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3,4-dihydroxy-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-y)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2R,5R)-N-[6-(2,5-Bis-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-y)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-phenyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-dimethylamino-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,5-difluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-difluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-4-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-N-[4-(2-Amino-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-hydroxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methylsulfanyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methansulfonyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-[5-{[2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-2-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-4-yl]-benzamid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-difluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-hydroxymethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-difluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]- N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-cyano- phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-phenyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-3-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-fluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-phenyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-p-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-formyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-difluor-phenyl)-6-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-methoxy-phenyl)-pyridin-3- yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-brom-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-fluor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,5-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2,3-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,4-dichlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-chlor-phe- nyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-phenyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-4-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[6-(4-hydroxy-2-hydr- xymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-N-[4-(2-Chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-dimethoxy-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-N-[6-(4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-isobutyramid und (2S,4R)-N-[4-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-2-(3-trifluormethoxy-phenyl)-iscbutyramid.
  45. Spezielle Verbindungen, umfasst von Formel I, wie in Anspruch 1 beschrieben,
    Figure 05310001
    worin R1 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl oder -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt; R2 und R3, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; und R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -NR'R'', -(CH2)o-C(O)-Alkyl, -CH2OH, -(CH2)o-Pyrrolidinyl, -(CH2)o-S(O)2-Nieder-Alkyl, =O, Halogen oder -(CH2)o-OC(O)NR'R'', substituiert ist, bilden; R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt; R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt; o 0, 1, 2 oder 3 ist; wobei die Verbindungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus (2S,4S)-N-[6-(4-Acetylamino-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (S)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (R)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (RS)-N-[6-[3-(Acetyl-ethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (R)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (R)-N-[6-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (R)-N-[6-[3-(Acetyl-ethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (S)-N-[6-(3-Amino-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonylamino-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-[3-(methansulfonyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-pyridin-3-yl}-N-methyl-isobutyramid, (S)-(2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-[3-(ethyl-methansulfonyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-N-[6-[3-(Acetyl-methyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (S)-N-[6-[3-(Acetyl-ethyl-amino)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-N-[6-(3-Acetylamino-pyrrolidin-1-yl)-4-(2-brom-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-oxo-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-{6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-difluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-difluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-fluor-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-N-[6-[2-(Acetylamino-methyl)-pyrrolidin-1-yl]-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, oder (S)-Dimethyl-carbaminsäure-1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl]-methyl-amino}-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-2-ylmethyl- ester, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-(2-hydroxy-ethyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-[4-Amino-4'-(2-chlor-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-methansulfonylamino-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-[4-Acetylamino-4'-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-azetidin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid, (3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(3,5-dihydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid, (3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (3S,5R)-5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,5-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(3,4-dihydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid, (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(3,4-dihydroxy-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid, (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3,4-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid, (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid, (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-4'-o-tolyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl)-N-methyl-isobutyramid, (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid oder (2RS,3RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4'-(2-chlor-phenyl)-3-hydroxy-2-hydroxymethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']bipyridinyl-5'-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  46. Spezielle Verbindungen, umfasst von Formel I, wie in Anspruch 1 beschrieben,
    Figure 05370001
    worin R1 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl oder -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt; R2 und R3, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-NR'-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)oC(O)-Alkyl, -(CH2)oC(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)-NR'R'', -(CH2)oS(O)2-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, bilden; R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt; R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt; o 0, 1, 2 oder 3 ist; wobei die Verbindungen sind N-[6-(4-Acetyl-piperazin=1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-cyclopropancarbonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-[6-(4-Acetyl-[1,4]diazepan-1-yl)-4-(2-chlor-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-imidazolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-[6-(3-Acetyl-imidazolidin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-triflormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-chlor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl]-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-ethansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-chlormethansulfonyl-piperazin-1-y)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin- 3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-dimethylsulfamoyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-Piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2RS,5SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,6R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,6-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (3S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-formyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-cyclopropan-carbonyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-N-[6-(4-Acetyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-ethyl-2-hydroxymethyl-piperazin-1-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-mthyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-3,3-dimethyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(2-hydroxymethyl-phenyl)-6-(-4-methansulfonyl-3-methyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl]-2,2-dimethyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-Yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-piperazin-1-yl-pyridin-3-yl]-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethox-phenyl)-N-[4-(2-chlor-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoXy-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-methyl-N-(6-piperazin-1-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid oder 2-(3,5-Bis-difluormethoxy-phenyl)-N-[6-(4-methansulfonyl-piperazin-1-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyr amid.
  47. Spezielle Verbindungen, umfasst von Formel I, wie in Anspruch 1 beschrieben,
    Figure 05420001
    worin R1 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl, -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt; oder Heteroaryl, ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus Pyridin-2- oder -3-yl, Imidazolyl oder Oxazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit Alkyl, Halogen oder Alkoxy, darstellt; R2 und R3, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; und R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-O-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)oC(O)-Alkyl, -(CH2)o-C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)NR'R'', -(CH2)o-S(O)2-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, bilden; R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt; R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt; o 0, 1, 2 oder 3 ist; wobei die Verbindungen sind (R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (R)-(2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(2-hydroxymethyl-morpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-oxazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid oder 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  48. Spezielle Verbindungen, umfasst von Formel I, wie in Anspruch 1 beschrieben,
    Figure 05440001
    worin R1 Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl oder -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt; R2 und R3, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; und R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)1,2,3-S(O)0,1,2-(CH2)2-, der unsubstituiert oder mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Halogen, -(CR'R'')oOH, =O, -NR'R'', worin R' und R'', zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -(CH2)3-5 bilden können, oder mit -(CH2)oNR'-C(O)-Alkyl, -(CH2)C(O)-Alkyl, -(CH2)C(O)-Cycloalkyl, -(CH2)oOC(O)-NR'R'', -(CH2)oS(O)2-Alkyl, -(CH2)o-Pyrrolidinyl oder -C(O)NR'R'' substituiert ist, bilden; R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt; R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt; o 0, 1, 2 oder 3 ist; wobei die Verbindungen sind (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin- 3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-thiazolidin-3-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1RS,4RS)- oder (1RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Diastereomerenracemat von Beispiel 349), (1RS,4SR)- oder (1RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1-oxo-1λ4-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid (Diastereomerenracemat von Beispiel 348), (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(4-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiazolidin-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (+)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxy-methyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (–)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(3-hydroxymethyl-1,1-dioxo-1λ6-thiomorpholin-4-yl)-4-o-tolyl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxo-1λ4-[1,4]thiazepan-4-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-[1,4]thiazepan-4-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, oder 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(1,1-dioxo-1λ6-[1,3]thiazinan-3-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  49. Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 beschrieben, worin R1 unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, wie vorstehend beschrieben, darstellt und R4 und R5, zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit -CH2CH=CH-CH2-, der unsubstituiert oder der einfach mit -(CR'R'')oOH substituiert ist, bilden, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(2-hydroxymethyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  50. Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 beschrieben,
    Figure 05460001
    worin R1 Heteroaryl, ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus Pyridin-2- oder -3-yl, Imidazolyl oder Oxazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit Alkyl, Halogen oder Alkoxy, darstellt; R2 und R3, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; und die anderen Substituenten wie in Formel I in Anspruch 1 beschrieben sind.
  51. Verbindungen nach Anspruch 49, wobei die Verbindungen sind (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl)-6-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2,6-dimethoxy-[3,4']bipyridinyl-3'-yl)-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[3-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-[2,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[3-chlor-6'-(4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-[2,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(3-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-{6'-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-2-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl}-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methylisobutyramid, (S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-(2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1-yl)-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid, N-{6'-[Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amino]-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl}-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl- isobutyramid oder 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6'-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-amino]-4-methyl-[3,4']bipyridinyl-3'-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  52. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1,
    Figure 05480001
    worin R1 Aryl, unsubstituiert oder substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, -(CH2)oOH, -C(O)H, CF3, CN, S-Alkyl, -S(O)1,2-Alkyl, -C(O)NR'R'', -NR'R'', -NR'C(O)-Alkyl, -NR'S(O)2-Alkyl, darstellt, oder Heteroaryl, ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus Pyridin-2- oder -3-yl, Imidazolyl oder Oxazolyl, unsubstituiert oder substituiert mit Alkyl, Halogen oder Alkoxy, darstellt; R2 und R3, unabhängig voneinander, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OCHF2, OCH2F, OCF3 oder CF3 darstellen; und
    Figure 05490001
    darstellen; R' Wasserstoff, Alkyl, -(CH2)oOH, -C(O)H, -C(O)-Alkyl, -C(O)-Cycloalkyl, -S(O)2-Alkyl, -S(O)2-Halogen-alkyl, -S(O)-Alkyl, -S-Alkyl oder -S(O)2-N-Di-alkyl darstellt; R'' Wasserstoff oder Alkyl darstellt; o 0, 1, 2 oder 3 ist.
  53. Verbindungen nach Anspruch 51, wobei die Verbindungen sind (1S,3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1R,3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-hydroxy-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (rac)-(1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfinyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(3-methansulfonyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-4-thia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(4,4-dioxo-1-oxa-4λ6-thia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-5-thia-9-aza-spiro[5.5]undeo-9-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(5,5-dioxo-1-oxa-5λ6-thia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-1λ6,4λ6-dithia-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-1λ6,5λ6-dithia-9-aza-spiro[5.5]undec-9-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(1-oxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[(1S,5R)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-8-oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (15,5R)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[6-(8,8-dioxo- 8λ6-thia-3-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid, (1S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-((1S,4S)-5-methansulfonyl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid und (1R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[4-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-6-(8-methansulfonyl-3,8-diaza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-pyridin-3-yl]-N-methyl-isobutyramid.
  54. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Ansprüchen 40 bis 52 definiert, wobei das Verfahren umfasst a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 05510001
    mit einer Verbindung der Formel NHR4R5 IIIzu einer Verbindung der Formel
    Figure 05510002
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 05510003
    mit einer Verbindung der Formel R1-B(OH)2 oder
    Figure 05510004
    oder R1-ZnCl, zu einer Verbindung der Formel
    Figure 05520001
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, und, falls erwünscht, Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1–R5 innerhalb der vorstehend angegebenen Definitionen, und falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  55. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 40 bis 52 und pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.
  56. Arzneimittel nach Anspruch 54 für die Behandlung von positiven und negativen Symptomen bei Schizophrenie.
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