PT1643998E - Antagonistas duplos dos receptores de nc1/nc3 para tratar a esquizofrenia - Google Patents

Antagonistas duplos dos receptores de nc1/nc3 para tratar a esquizofrenia Download PDF

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PT1643998E
PT1643998E PT04740337T PT04740337T PT1643998E PT 1643998 E PT1643998 E PT 1643998E PT 04740337 T PT04740337 T PT 04740337T PT 04740337 T PT04740337 T PT 04740337T PT 1643998 E PT1643998 E PT 1643998E
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PT
Portugal
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phenyl
methyl
isobutyramide
bis
pyridin
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PT04740337T
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Andrew Sleight
Heinz Stadler
Jens-Uwe Peters
Torsten Hoffmann
Andreas Koblet
Patrick Schnider
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO
ANTAGONISTAS DUPLOS DOS RECEPTORES DE NC1/NC3 PARA TRATAR A ESQUIZOFRENIA
A presente invenção tem por objecto a utilização de compostos de fórmula geral I
na qual R1 representa arilo insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, -(CH2)0OH, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (0) i,2-alquilo, -C(0)NRR'R&quot;, -NR'R&quot;, -NR' C (0) -alquilo, -NR'- S (0) 2-alquilo ou representa heteroarilo, seleccionado nos grupos que consistem em piridin-2- ou 3-ilo, imidazolilo ou oxazolilo, insubsti-tuído ou substituído por alquilo, átomos de halogéneo ou grupos alcoxi; R2 e R3 representam, cada um, independentemente, hidrogénio, - (CR' R' ' )i- (CR'R' ' ) i- (CR' R' ' ) 0,i-OH ou -(CR'R&quot;)i-(CR'R&quot;)i-(CR'R&quot;)0,i-alquilo, em que R' e R'', em cada um dos átomos de carbono, podem ser iguais ou diferentes um do outro, -Ci,2-alquilo, 1 -C(0)H, -(CH2) ocicloalquilo, insubstituído ou substituído por hidroxi, -(CH2h,2,3NR'R&quot;, - (CH2) i#2,3NR' C (0) -alquilo, - (CH2) i,2,3NR' S (0) 2-alquil0, - (CH2) qS (0) -alquilo, - (CH2) oS-alquilo, - (CH2) 0S (0) 2-alquilo; -(CH2)0S(0)2-NR'R&quot; R' representa hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C(0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -S (0)2-alquilo, -S (0)2-halogéneo-alquilo, -S(0)-alquilo, -S-alquilo ou -S (0)2-N- di- alquilo, R&quot; representa hidrogénio ou alquilo; ou R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 3-5-, que está insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, CF3, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -CHO, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; têm os significados definidos antes ou podem formar com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com — (CH2) 3-5— ou por - (CH2) 0NR'-C (0)-alquilo, - (CH2) q-C (0) -alquilo, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, -(CH2)00C(0)NR'R&quot;, - (CH2)0-S (0)2-alquilo, -(CH2)0- S (0)-alquilo, - (CH2) 0-S-alquilo, - (CH2) 0~S (0) 2-NR'R&quot;, - (CH2) Q-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;, ou com - (CH2) 1,2,3-NR' - (CH2) 2-, que está insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, 2 seleccionados no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, CF3, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -CHO, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; têm os significados definidos antes ou podem formar com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5-, ou por -(CH2)0NR'-C (0)-alquilo, - (CH2) o-C (0)-alquilo, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (0) NR' R&quot;, - (CH2) 0-S (0) 2- alquilo, - (CH2)0-S(0)-alquilo, - (CH2)o-S-alquilo, - (CH2) o-S (0) 2-NR' R&quot;, - (CH2) o-pirrolidinilO ou -C(0)NR'R&quot;, ou com - (CH2) 1,2,3-0- (CH2) 2-1 que está insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, CF3, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -CHO, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; têm os significados definidos antes ou podem formar com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5- ou por -(CH2)0NR' -C (0)-alquilo, - (CH2) 0-C (0) -alquilo-, (CH2)o-C(0)-cicloalquilo, - (CH2)0OC (0)NR'R&quot;, - (CH2) 0-S (0) 2- alquilo, - (CH2) 0-S (0)-alquilo, - (CH2) 0-S-alquilo, - (CH2)0-S (0)2-NR'R&quot;, - (CH2) o-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;, ou com - (CH2) i(2(3-S (0) 0,1,2- (CH2) 1,2,3-, que está insubs-tituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, CF3 -(CR'R'') o0H, =0, -CHO, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; têm os significados definidos antes ou podem formar, em conjunto com 0 átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 3-5— OU por -(CH2)oNR'-C(0) -alquilo, -(CH2)0- C (0)-alquilo, -(CH2) 0-C(0)-cicloalquilo, -(CH2)00C(0)NR'R&quot;, - (CH2) q-S (0) 2-alquilo, -(CH2)0- S (0)-alquilo, - (CH2) 0-S-alquilo, -(CH2)0-S(0)2-NR'R&quot;, -(CH2) o-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot; ou com 3 que está insubstituido ou -CH2CH=CH-CH2-, substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, CF3, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -CHO, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; têm os significados definidos antes ou podem formar com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5- ou por -(CH2)0NR' -C (0) -alquilo, - (CH2) 0-C (0)-alquilo, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) 0OC (0) NR' R&quot;, - (CH2) 0-S (0)2-al- quilo, - (CH2)0-S(0)-alquilo, - (CH2) 0-S-alquilo, - (CH2) 0-S (0) 2-NR' R&quot; , - (CH2) 0-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;; ou com -(CH2)2-S(0)2N(CH3)-CH2, ou com -S(0)-0-(CH2)2,3- ou -NR4R5 representa
s*~n
ou o representa 0, 1, 2, ou 3 ou os seus sais de adição de ácido, activos sob o ponto de vista farmacêutico, para a preparação de medicamentos para o tratamento de esquizofrenia. 4
Os compostos de fórmula I podem conter alguns átomos de carbono assimétricos. De acordo com isto, a presente invenção inclui todas as formas estereoisoméricas de fórmula I, incluindo cada um dos enantiómeros individuais e as suas misturas.
Os compostos de fórmula I e os seus sais são caracterizados por propriedades terapêuticas valiosas. Verificou-se, surpreendentemente, que os compostos de fórmula I exibem uma forte afinidade simultaneamente com os receptores de NC1 (neurocinina, NK na terminologia inglesa) e de NC3 (antagonistas duplos dos receptores de NC1/NC3), úteis no tratamento da esquizofrenia. A esquizofrenia é um dos principais distúrbios neuropsiquiátricos, é caracterizada por um severo distúrbio mental crónico. A doença é devastadora e afecta cerca de 1 % da população mundial. Os sintomas começam no inicio da idade adulta a que se segue um período de disfunção interpessoal e social. A esquizofrenia manifesta-se por alucinações auditivas e visuais e déficits de atenção assim como afastamento social (sintomas negativos).
Durante décadas, cientistas e médicos têm feito esforços com o fim de descobrir um agente ideal para o tratamento farmacológico da esquizofrenia. Contudo, a complexidade dos distúrbios, devido a uma vasta gama de sintomas, tem impedido o progresso desses esforços. Não há características focais específicas para o diagnóstico da esquizofrenia e não há um único sintoma que esteja consistentemente presente em todos os pacientes. Consequentemente, o diagnóstico da esquizofrenia como uma doença única ou como uma variedade de distúrbios diferentes tem sido discutido mas ainda não está resolvido. A principal 5 dificuldade no desenvolvimento de um novo fármaco para a esquizofrenia é a falta de conhecimento sobre a causa e a natureza desta doença. Já foram propostas algumas hipóteses neuroquimicas com base em estudos farmacológicos para racionalizar o desenvolvimento de uma terapia correspondente: as hipóteses de dopamina, serotonina e glutamato. Mas tendo em conta a complexidade da esquizofrenia, será necessário um perfil apropriado de afinidade de múltiplos receptores para garantir a eficácia contra sinais e sintomas positivos e negativos. Além disso, um fármaco ideal contra a esquizofrenia teria preferencialmente uma dose baixa que permita a utilização de uma dose uma vez por dia, devido à baixa adesão dos pacientes esquizofrénicos.
Nos últimos anos apareceram na literatura estudos clinicos com antagonistas selectivos dos receptores de NC1 e de NC2 que mostram resultados no tratamento de emese, depressão, ansiedade, dor e enxaqueca (NCl) e asma (MK2 e NC1) . Os dados mais excitantes foram produzidos no tratamento de emese induzida por quimioterapia, náusea e depressão com antagonistas de receptores de NCl e asma com antagonistas de receptores de NC2. No entanto, até 2000, não apareceu na literatura qualquer dado dobre os antagonistas dos receptores de NC3. O osanetant (SR 142.801) do Sanofi-Synthelabo foi o primeiro antagonista não peptidico, selectivo e potente, identificado e descrito para o receptor de taquicinina de NC3 para o potencial tratamento de esquizofrenia, que foi referido na literatura (Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2 (7) , 950-956 e Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts). O fármaco proposto SR 142.801 tem-se mostrado activo, em ensaios da fase IL, em relação aos sintomas positivos da esquizofrenia, tal como nas 6 alterações do comportamento, delírios, alucinações, emoções extremas, excitação da actividade motora e discurso incoerente, mas não actuaram no tratamento de sintomas negativos que são a depressão, falta de capacidade de experimentar prazer, isolamento social os déficits de memória de atenção.
Os antagonistas do receptor 3 de neurocinina têm sido descritos como sendo úteis na dor ou na inflamação, assim como na esquizofrenia, Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10 (6), 939-960 e Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2 (7), 950-956 956 e Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, Junho 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts).
Além disso, a patente de invenção EP 1 192 952 descreve uma composição farmacêutica contendo uma combinação de um antagonista do receptor de NC3 e um antagonista do receptor de NC1 (NK1 na terminologia inglesa) que penetra no SNC para o tratamento de depressão e de ansiedade.
Verificou-se agora que a combinação do anti-depressi-vo, das propriedades melhoradoras do humor do antagonismo do receptor de NCl e os sintomas anti-psicóticos do antagonismo do receptor de NC3, é apropriada tanto para tratar os sintomas positivos como os negativos na esquizofrenia. Pode-se conseguir esta vantagem por meio da administração de um fármaco ideal contra a esquizofrenia. A patente de invenção WO 98/24445 descreve a utilização de antagonistas do receptor de NCl para tratar os sintomas positivos da esquizofrenia. A patente de invenção WO 03/006016 descreve antagonistas do receptor de 7 NC1 para o tratamento de lesões do cérebro, espinal-medula ou dos nervos que ocorrem na sequência de acidentes.
Os compostos de fórmula I são compostos parcialmente conhecidos, descritos na patente de invenção europeia EP 1035115, nas patentes de invenção WO 02/08232 ou WO 02/16324 .
Foram descritos como activos no receptor de NC1 para o tratamento de doenças relacionadas com o receptor, tal como condições inflamatórias incluindo enxaqueca, artrite reumatóide, asma e sindrome do intestino irritável, assim como a mediação do reflexo emético e a modulação dos distúrbios do sistema nervoso central (SNC) tal como doença de Parkinson, ansiedade, dor, dor de cabeça, especialmente enxaqueca, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, atenuação da dependência da morfina, alterações cardiovasculares, edema, tal como edema causado por lesões térmicas, doenças inflamatórias crónicas tal como artrite reumatóide, asma/hiperactividade brônquica e outras doenças respiratórias incluindo rinite alérgica, doenças inflamatórias dos intestinos incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn, lesões oculares e doenças inflamatórias dos olhos. Os antagonistas do receptor de neurocinina-1 são ainda úteis para o tratamento do enjoo em movimento, para o tratamento de vómito induzido ou para o tratamento de distúrbios psico-imunológicos ou psicossomáticos, ver Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214, Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621, Science, 1998, 281, 1640-1645, Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993, WO 95/16679, patente de invenção WO 95/18124 e WO 95/23798, The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999, patente de invenção norte-americana US 5.972.938. 8
Constituem objectos da presente invenção a utilização dos compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para o fabrico de um medicamento para o tratamento dos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia, novos compostos de fórmula geral I, os seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, incluindo cada um dos enantiómeros individuais e as suas misturas, a preparação dos novos compostos mencionados antes, medicamentos que os contêm e o seu fabrico assim como a utilização dos compostos referidos antes, no controlo ou na prevenção de doenças, especialmente de doenças e de distúrbios do tipo referido antes ou no fabrico dos medicamentos correspondentes.
Um dos objectos da presente invenção é a utilização dos compostos de fórmula geral
na qual R1 representa arilo, insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxi inferior, átomos de halogéneo grupos -(CH2)0OH, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo inferior, -S(0)2_ alquilo inferior, -C(0)NRR'R'', -NR'R'', -NR'C(0)-alquilo inferior, -NR'-S (0)2-alquilo inferior ou representa heteroarilo, seleccionado nos grupos que consistem em piridin- 2- ou 3-ilo, imida- 9 zolilo ou oxazolilo, insubstituído ou substituído por alquilo inferior, átomos de halogéneo ou grupos alcoxi inferior; R2 e R3 representam, cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, OCHF2, 0CH2F, OCF3 ou CF3; r\ r5, representam, cada um, independentemente do outro, átomos de hidrogénio, - (CR' R&quot; ) i- (CR' R&quot; ) i- (CR' R' ' ) ο,ΐ&quot;ΟΗ ou - (CR' R&quot; ) i- (CR' R&quot; ) i- (CR' R' ' ) 0,i-alquilo inferior, em que R' e R'', em cada átomo de carbono, podem ser iguais ou diferentes um do outro, -Ci,2-alquilo, -C(0)H, -(CH2) ocicloalquilo, insubstituído ou substituído por hidroxi, _ (CH2) i,2,3NR' C (0) -alquilo inferior, _ (CH2) i,2,3NR'S (0) 2-alquilo inferior ou - (CH2) 0S (0) 2-alquilo inferior, R' representa hidrogénio, alquilo inferior, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C (0)-alquilo inferior, -C (0)-cicloalquilo ou -S (0) 2-alquilo inferior; R&quot; representa hidrogénio ou alquilo inferior; ou R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3_5-, que é insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, halogéneo, CF3, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem 10 formar com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5-, ou por - (CH2) 0NR'-C (0) -alquilo inferior, -(CH2) 0_C(0)-alquilo inferior, - (CH2) o-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) 0OC (0)NR'R&quot;, - (CH2) 0-S (0) 2-alquilo inferior, - (CH2) 0-pirrolidi-nilo ou -C(0)NR'R&quot; ou com ~ (CH2) i,2,3-NR'- (CH2) 2-, que estás insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, halogéneo, -(CR'R&quot;)0OH, =o, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3_ 5- ou por - (CH2) 0NR'-C (0)-alquilo inferior, - (CH2) o_C (0)-alquilo inferior, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, - (CH2)0OC (0)NR'R&quot;, - (CH2)0-S (0) 2-alquilo inferior, - (CH2)o-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot; ou com - (CH2) 1,2,3-0- (CH2) 2_f que está insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, halogéneo, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3_ 5-, ou por - (CH2) 0NR' -C (0) -alquilo inferior, - (CH2) 0-C (0) -alquilo inferior, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, - (CH2)o0C(0)NR'R&quot;, - (CH2) 0-S (0) 2-alquilo inferior, -(CH2) 0-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;, ou com - (CH2) 1,2,3-S (0) 0,1,2- (CH2) 1,2,3-, que está insubsti- tuído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, halogéneo, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel 11 com - (CH2) 3-5“r ou por - (CH2) 0NR' -C (0) -alquilo inferior, - (CH2) 0-C (0)-alquilo inferior, -(CH2)0-C (0)-cicloalquilo, - (CH2) o0C (0)NR'R&quot;, -(CH2)0- S (0) 2-alquilo inferior, - (CH2) 0-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;; ou com -CH2CH=CH-CH2-, que está insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, halogéneo, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5 ou por - (CH2) 0NR' -C (0) -alquilo inferior, - (CH2) 0-C (0) -alquilo inferior, -(CH2) 0-C(0)-cicloalquilo, -(CH2)o0C(0)NR'R&quot;, - (CH2)0-S (0)2- alquilo inferi or, - (CH2) 0-pirrolidinilo ou -C(0) NR'R&quot;; o representa 0, 1, 2, ou 3 ou os seus sais de adição de ácido activos sob o ponto de vista farmacêutico, tal como se descreveu antes.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de compostos de fórmula 1-1, em que R1, R4 e R5 têm os significados definidos antes na fórmula 1-1 e R2 e R3 representam ambos CF3.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de compostos de fórmula 1-1, em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5-, que é insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, halogéneo, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, - (CH2) 0NR'-C (0) -alquilo inferior, - (CH2)0-C(0)-alquilo inferior, - (CH2) 0-C(0)-cicloalquilo, 12 - (CH2) 0OC (O) NR' R&quot;, - (CH2) q-S (0) 2-alquilo inferior, -(CH2)0- pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de compostos de fórmula 1-1, em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -((¾) 4-, em que o anel é mono-substituído por -CH20H ou di-substituido por hidroxi e -CH2OH, em que os compostos são (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) - 2-(3,5- bis- trifluorometil- fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)- 6-(4- hidroxi- 2- hidroximetil- pirrolidin- 1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3R)-2-(3,5-,is-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 13 (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-hidroxi-metilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 14 (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4S)-2-(3,5- bis- trifluorometil- fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)- 6-(4- hidroxi- 2- hidroximetil- pirrolidin- 1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 15 (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de compostos de fórmula 1-1, em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)4-, em que o anel é di-substituído por NHC (0) CH3 e -CH20H, composto esse que consiste em (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de compostos de fórmula 1-1, em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)4-, em que o anel é di-substituído por =0 e -CH20H composto esse que consiste em (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida ou (S) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de compostos de fórmula 1-1, em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)4-, em que o anel é di- ou tri- substituído por átomos de halogéneo e -CH20H, compostos esse que consistem em 16 (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-phenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida ou (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de compostos de fórmula 1-1, em que R4 e R5 representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, - (CR'Rn) 2-(CR'R&quot;) 2-(CR'Rn) 0,i-OH ou -(CR'R&quot;h-(CR' R&quot;) i- (CR' R&quot;) o,i-alquilo inferior, em que R' e R&quot; em cada átomo de carbono podem ser iguais ou diferentes ou representam alquilo Cli2f -C(0)H, - (CH2) Ocicloalquilo, insubstituido ou substituído por hidroxi, - (CH2) i,2,3NR'C (0) -alquilo inferior, - (CH2) i,2,3NR' S (0) 2-alquilo inferior, - (CH2) 0S (0) 2_ alquilo inferior, -C (0) (CH2) o0H, R' representa hidrogénio, alquilo inferior, -(CH2)0OH, -C(0)-alquilo inferior, -C(0)-ciclo-alquilo ou S(0)2-alquilo inferior e R&quot; representa hidro-génio ou alquilo inferior.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de compostos de fórmula 1-1, em que R4 e R5 representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, -CH (CH20H) CH20H ou -(CH2)i_3OH, compostos esses que consistem em 17 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro- fenil)-6-(2-hidroxi-l- hidroximetil- etilamino)-piridin- 3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-{6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis- trifluorometil- fenil)-N- [4-(4- fluoro-2-metil-fenil)-6-[ (2- hidroxi-etil)-(3-hidroxi- propil)-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis- (2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluo-ro-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida ou (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-trifluoro-metilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de compostos de fórmula 1-1, em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão 18 ligados, um anel com - (CH2) 1,2,3-0- (CH2) 2-, insubstituído ou substituído por um grupo seleccionado no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, -(CH2)0NR'-C(0)-alquilo inferior, (CH2) 0-C (0) -alquilo inferior, -(CH2)0-C (0)-cidoalquilo, - (CH2) oOC (0) NR' R&quot;, - (CH2) 0-S (0) 2-alquilo inferior, - (CH2) o-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de compostos de fórmula 1-1, em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 2-0- (CH2) 2-, em que o anel é substituído por -CH20H, compostos esses que são (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida ou (R)-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de compostos de fórmula 1-1, em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 2-0- (CH2) 1,2,3 S (0) 0,1,2-(CH2) 2-, em que está insubstituído ou substituído por um ou mais susbtituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, átomos de halogéneo, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, - (CH2) 0NR' -C (0) -alquilo inferio, - (CH2) o-C (0)-alquilo, - (CH2) q-C (0) -cidoalquilo, - (CH2) 0OC (0) NR' R&quot; , -(CH2)0-S (0) 2-alquilo inferior, - (CH2) 0-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de compostos de fórmula 1-1, em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão 19 ligados, um anel com - (CH2) 2-S (0) 2- (CH2) 2-, em que o anel é mono-substituído por -CH20H, em que os compostos são (RS)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-l,l-dioxo-lX6-tiomor-folin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida ou (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-l, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de compostos de fórmula 1-1, em que R1, R4 e R5 têm as definições dadas na reivindicação 1 e R2 e R3 são diferentes de di-CF3.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de compostos de fórmula 1-1, em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)4, em que o anel é mono- substituído por -CH20H ou di-substituído por OH e -CH20H em que os compostos são (2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida, 20 (2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3 — fluoro-5-trifluo-rometilfenil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluo-ro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-clo-ro-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3-Cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6—(4 — hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida ou (2 S,4R)-2-(3-Cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pir-rolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Um outro objecto da presente invenção consiste na utilização de compostos de fórmula 1-1, em que R1 está insubstituido ou está substituído por fenilo e os símbolos R4 e R5 representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos - (CR'R&quot;)i-(CR'R&quot;) i-(CR'R&quot;) o,i-OH, ou -(CR'R&quot;)i-(CR'R&quot;) χ-(CR'R&quot;) ο,ι-alquilo inferior, em que R' e R&quot;, em cada um dos átomos de carbono, podem ser iguais ou diferentes um do outro ou representam alquilo Ci,2, seleccionados no grupo que consiste em: 21 Ν- [4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-2- (3,5-diclorofenil)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-propil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[butil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-clorofenil)-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-[(2,3-di-hidroxipropil)-metil-amino]-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(l-hidroximetil-3-metil-butilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluo-ro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-me-tilisobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fe-nil)-6- (2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida, 22 (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil- isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6- (2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-i s obu t i rami da, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-butilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (2,3-di-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-l-metil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(2-hidroxi-l-metil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 23 Ν-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-{6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-2- (3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino] -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2,4-dicloro-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3,4-dicloro-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-i s obu t i rami da, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[etil-(2-hidroxi-etil) -amino]-4-(4-fluorofenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[etil-(2-hidroxi-etil) -amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[(2-hidroxi-etil) -propil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 24 (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3 — i1]-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobu-tiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6—(2,3—di — hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-di- hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2,3-di-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-me-tilisobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6- (2,3-di-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fe-nil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3=il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-bromo-fenil)-pi-ridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 25 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IR,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IR,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (lS,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IS,2S)—2 — (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[hexil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-i s obu t i rami da, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-pentil-amino]-piridin-3-il]-N-me-tilisobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida ou 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-[(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. 26
Um outro objecto da presente invenção consiste num composto de fórmula 1-1, em que R1 está insubstituido ou está substituído por um grupo fenilo, R4 representa um átomo de hidrogénio e R5 representa - (0¾)o-cicloalquilo, insubstituido ou substituído por hidroxi, seleccionado no grupo que consiste em: trans-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclo-hexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, trans-2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-diclo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, trans-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (1RS,2RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-clo-ro-fenil)-6- (2-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IR,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (15.25) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida ou (15.25) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-cilopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Um outro objecto da presente invenção consiste num composto de fórmula 1-1, em que R1 está insubstituido ou 27 está substituído por um grupo fenilo, R4 representa um átomo de hidrogénio e R5 representa - (CH2) 1,2,3-NR'C (0)-alquilo inferior ou (CH2) 0S (0) 2-alquilo inferior, seleccio-nado no grupo que consiste em: 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metano-sulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida ou N-[6- (2-acetilamino-etilamino)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- metil-iso-butiramida.
Um outro objecto da presente invenção consiste num composto de fórmula 1-1, em que R1 está insubstituído ou está substituído por um grupo fenilo, R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2)4-, em que o anel é substituído por um ou dois grupos -(CH2)4_, anel esse que está substituído por um ou dois grupos -(CR'R&quot;)0OH, seleccionado no grupo que consiste em: (S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-iso-butiramida, (2 S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fe-nil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 28 (2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-me-til-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluoro-fe-nil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-iso-butiramida, (2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobuti-ramida, (2 S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (S)-2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida, (2R,4S)-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)— 2 — (3,5-difluoro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida, (2 S,4R)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 29 (S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-i s obu t i rami da, (2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (S)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluo-rometilfenil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluo-ro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluoro-metilfenil)-isobutiramida, (2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida, (S)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 30 (2S,4R)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)—2—(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)—2—(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4 - (2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (2S,4R)-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-16-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin- 31 1 — i1)-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3, 5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (R) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridi-il)-piri-din-3-il]-N-metilisobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, (3R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (3R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 32 (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3, 4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 33 (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (35.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (35.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3, 4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, 34 (3R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-til-iso-butiramida, (2R,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2S,5S)-N-[6- (2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2R,5R)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-fenil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-flu-oro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-dime-til-amino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 35 (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3, 5-di-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-di-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-4-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(2-amino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-triflu-orometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxi-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-hidroxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metilsul-fanilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 36 (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metano-sulfonil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-[5—{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-me-til-propionil]-metil-amino}-2-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-benzamida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-di-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-for-mil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-hidroxi-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 37 (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2, 4-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-di-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidm-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-trifluo-rometilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 38 (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-ciano-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-fenil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3, 4-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 39 (2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-trifluo-rometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxi-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluo-ro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-fenil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3, 4-di-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 40 (2R,3S)-2-(3,5-,bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-di-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2, 3-di-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-formil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-di-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 41 (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida ou (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-fenil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Um outro objecto da presente invenção consiste num composto de fórmula 1-1, em que R1 está insubstituido ou está substituído por um grupo fenilo e R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 4-, em que o anel está substituído com um a três substitunites seleccionados no grupo que consiste em -NR'R&quot;, - (CH2) 0-C (0) -alquilo inferior, -CH20H, -(CH2)0- pirrolidinilo, (CH2) 0-S (0)2- alquilo inferior, =0, átomos de 42 halogéneo ou -(CH2)0OC (0)NR'R&quot;, compostos esses que se seleccionam no grupo que consiste em: (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R) -N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (RS)-N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(3-metano-sulfonil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 43 (R) -N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S) -N-[6-(3-amino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)—N—{4 —(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metano-sulfonil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida, (S)- (2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[3-(etil-metano-sulfonil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-N- [6-[3- (acetil-etil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-oxopirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 44 (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N- [6-[2- (acetilamino-metil)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida ou Éster 1— [5—{ [2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pi-ridin-2-il]-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (S)-dime-til-carbâmico.
Um outro objecto da presente invenção consiste num composto de fórmula 1-1, em que R1 está insubstituido ou está substituído por um grupo fenilo, R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com (CH2) 3 ou 5'/ anel esse que está mono- ou di- substituído por - (CH2) o0H ou -NR'R&quot;, compostos esses que se seleccionam no grupo que consiste em: (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fe-nil)-3-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' ]bipi-ridinil-5'— il]-N-metil-isobutiramida, 45 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil) -2- (2-hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (3-hidroxi-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[4-amino-4'-(2-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'’ ] -bipiridinil-5' -il] -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metano-sulfonilamino-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bi-piridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, N-[4-acetilamino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil) -3, 4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil) -2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil) -2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5 -il] -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil) -2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 46 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-azeti-din-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroximetil-4' -o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida, (3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,5-di-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il)-N-metil-isobutiramida, (3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' ]bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (3S,5S)-5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' (2-cloro-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3, 4-di-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il)-N-metil-isobutiramida, (3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3, 4-di-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' ]bipi-ridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida, (3RS,4 SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,4-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,4-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (2RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (2RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-2-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida, 47 (3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-3-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida, (3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-3-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida, (3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutir-amida, (3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida ou (2RS,3RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'—(2— cloro-fenil)-3-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida .
Um outro objecto da presente invenção consiste num composto de fórmula 1-1, em que R1 está insubstituido ou está substituído por um grupo fenilo, R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 2,3-NR' - (CH2) 2~, que está insubstituido ou mono- ou di-substituído por -(CH2) 0-C(0)-alquilo inferior, (CH2)0-C(0)-cicloalquilo, -NR'R&quot; ou =0, compostos esses que se seleccionam no grupo que consiste em: N-[6-(4-acetil-piperazin-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-piri-din-3-il]-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 48 Ν-[6- (4-acetil-[1,4]diazepan-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida ou 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Um outro objecto da presente invenção consiste num composto de fórmula 1-1, em que R1 está insubstituido ou está substituído por um grupo fenilo e R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 2,-0-(CH2) 2-, que está insubtituido ou mono- ou di-substituido por -(CR'R&quot;)0OH, compostos esses que se seleccionam no grupo que consiste em: (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-phenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-metil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida ou (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Um outro objecto da presente invenção consiste num composto de fórmula 1-1, em que R1 está insubstituido ou está substituído por um grupo fenilo e R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 1,2,3—S (0) 0,1,2“ (CH2) 2“, que está insubtituido ou mono- ou di-substituído por -(CR'R&quot;)0OH, compostos esses que se seleccionam no grupo que consiste em: 49 (RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-l,l-dioxo-lX6-tiomor-folin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida ou (RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-l, l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Um outro objecto da presente invenção consiste num composto de fórmula 1-1, em que R1 está insubstituído ou está substituído por um grupo fenilo e R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -CH2CH=CH-CH2-, que está insubtituído ou mono- substituído por -(CR'R&quot;)0OH, composto esse que se selecciona no grupo que consiste em: (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-2,5-dihidro-pirrol-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Um outro objecto da presente invenção consiste num composto de fórmula 1-1, em que R1 está insubstituído ou está substituído por um grupo heteroarilo conforme descrito na reivindicação 1, compostos esses que se seleccionam no grupo que consiste em: (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,5-di-metil-isoxazol-4-il)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2,6-dimetoxi-[3,4'] bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[3,4']bipi-ridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, 50 (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2-metil-[3,4']-bipiridinil-3'— i1]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[2,4']bipiridinil-3' — i1]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[3,4']bipiridinil-3' — i1]-N-metil-isobutiramida, (25.45) —2 — (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2-metil-[3,4']-bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[2,4']bipiridinil-3' -il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, N-{6'-[bis- (2-hidroxi-etil)-amino]-2-metil-[3,4']bipiridinil-3' — il} —2— (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, N-{6'-[bis- (2-hidroxi-etil)-amino]-4-metil-[3,4']bipiridinil-3' — il}—2— (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida ou 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6'-[(2-hidroxi-etil) -metil-amino]-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il}-N-metilisobutiramida. 51
Prefere-se utilizar os compostos de fórmula I em que R1, R4 e R5 têm os significados descritos antes e R2 e R3 representam ambos CF3.
Ainda é preferida a utilização de compostos de fórmula I em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -((¾) 3-5-, que está insubtituido ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo, átomos de halogéneo, CF3, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3_5, ou por - (CH2) 0NR' -C (0) -alquilo, - (CH2)0-C (0)-alquilo, -(CH2)0-C (0)-cicloalquilo, - (CH2)0OC (0)NR'R&quot;, - (CH2) 0-S (0) 2-alquilo, - (CH2) 0-pirroli- dinilo ou -C(0)NR'R&quot;.
Também é preferida a utilização de compostos de fórmula I em que R4 e R5 formam, em conjunto com 0 átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3.5- em que o anel está mono- ou di-substituído por hidroxi, -CH20H ou -C(0)H, por exemplo os compostos seguintes (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 52 (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4S)-2-(3,5-b,is-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-clo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-,is-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3R)-2-(3,5-,is-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-,is-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-,bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 53 (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-hidroxi-metilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 54 (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (3R,5S)—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-1,2']bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutiramida, (3S,5S)—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-clo-ro-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-formil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 55 (2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluoro-metoxifenil)-isobutiramida e 56 (2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida. São ainda preferidos os compostos de fórmula I, em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3_5-, em que o anel está mono- ou di-substituido por NH2, NHS(0)2CH3, NCH3S (0) 2CH3, N (CH2CH3) S (0) 2CH3, NHC(0)CH3 e -CH20H, por exemplo os seguintes compostos (2 S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin- 1- il)-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (R)-N-[6-(3-amino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (R)—2—(3,5— bis- trifluorometil- fenil)-N-[4-(4- fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonilamino- pirro-lidin- 1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metano-sulfonil-metil-amino)-pirro-lidin-l-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[3-(etil-me-tano-sulfonil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-me-tilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro- 2-me-til-fenil)-4-metano-sulfonilamino-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2']bipiridinil-5'— i1]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(metano-sulfonil-metil-amino)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida e 57 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(etil-metano-sulfonil-amino)-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil) -3, 4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutiramida.
Um outro grupo preferido de compostos são ainda aqueles em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)4- e em que o anel é di-substitutido por =0 e -CH20H, por exemplo os seguintes compostos: (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N- metilisobutiramida e (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Os compostos de fórmula I em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2) 4-, em que o anel está di- ou tri-substituido por átomos de halogéneo e -CH20H, são também preferidos. Os compostos que se seguem estão relacionados com este grupo: (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 58 (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Um outro grupo de compostos preferidos é aquele em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -((¾) 3-5-, em que o anel está substituído por CH2S(0)2CH3, CH2SCH3 ou CH2S(0)CH3, por exemplo os compostos seguintes (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metano-sulfonilmetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil- fenil)-N-[4'-(4- fluoro- 2-metil-fenil)- 4- metilsulfanilmetil- 3,4,5,6- tetra- hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metano-sulfinilmetil-3, 4,5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutir-amida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metano-sulfonilmetil-3,4,5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutir-amida, (RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4- fluoro-2- metil- fenil)- 6-(3- metilsulfanilmetil- pirrolidin- 1- il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-[(RS)-3-((RS)-metano-sulfinilmetil)-pirro-lidin-l-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida e 59 (RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonilmetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Outros compostos preferidos são aqueles em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com — (CH2) 3-5-/ em que o anel está substituído por S(0)2CH3, SCH3, S(0)CH3 ou S (0) 2N (CH3) 2, por exemplo os compostos seguintes 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-azetidin-l-il)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3, 5-bis-trifluorometil- fenil)-N-[4'-(4- fluo-ro-2- metil- fenil)- 3-metano-sulfonil- 3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2' ]bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutir-amida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-4-metano-sulfonil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']— bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-dimetilsulfamoil-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)- 4- meti1sulfanil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' ]bipiridi-nil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(2-cloro-fenil) -4-metano-sulfinil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metano-sulfoni1-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiri-dinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
Compostos, em que -NR4R5 representa 60 Ν
θ' -€» -C
R
Η
ou e R' tem o significado descrito na reivindicação 1, são ainda preferidos, compostos esses representados por (IS,3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IR,3S,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (rac)-(IR,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanesulfinil-8-aza-bi-ciclo [3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IR,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(l-oxa-4-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-dioxo-l-oxa-4 λ6-1ia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 61 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(l-oxa-5-tia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(5,5-dioxo-l-oxa-5À6-tia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-4-(4-fluoro-2-me-tilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-lÀ6, 4À6-ditia-8-aza-es-piro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-lÀ6, 5A6-ditia-9-aza-es-piro[5.5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(l-oxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(IS,5R)-4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IS,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(8,8-dioxo-8À6-tia-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4- (4-fluo-ro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IS,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-((IS,4S)-5-metano-sulfonil-2,5-di-aza-biciclo[2.2.1]-hept-2-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (IR,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(8-metano-sulfonil-3,8-diaza-bici-clo[3.2.1]oct-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida .
Um outro grupo preferido de compostos de fórmula I é aquele em que R4 e R5 representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos - (CR'R&quot;)i-(CR'R&quot;) i- 62 (CR'R&quot;) o,i-OH ou - (CR' R&quot;) i~ (CR' R&quot;) i~ (CR' R&quot; ) 0,i_ alquilo, em que R' e R&quot; em cada um dos átomos de carbono podem ser iguais ou diferentes um do outro e definem-se como na reivindicação 1, -alquilo Ci,2-, -C(0)H, - (CH2) 0cicloal- quilo, insubstituido ou substituído por hidroxi ou representa -(CH2)i,2,3NR'R&quot;, -(CH2)i,2,3NR'C(0)-alquilo, - (CH2h,2,3NR'S, (0)2-alquilo, - (CH2) 0S (0)-alquilo, -(CH2)0S-alquilo, - (CH2) 0S (0) 2-alquilo ou - (CH2) 0S (0) 2-NR' R&quot; . Especialmente preferidos são os compostos deste grupo em que R4 e R5 representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos -CH (CH20H) CH2OH ou -(CH2)i-30H, por exemplo 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2- cloro- fe-nil)-6-(2-hidroxi- 1- hidroximetil- etilamino)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-{6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]- 4- o- tolil- piri-din-3-il}- 2-(3,5- bis- trifluorometilfenil)-N- metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis- trifluorometil- fenil)-N- {4-(4- fluoro-2-metil-fenil)- 6-[(2- hidroxi-etil)-(3-hidroxi- propil)-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 63 Ν-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-bromo-fenil)-pi-ridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-i s obu t i rami da, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-trifluoro-metilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin- 1- il)-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etil-amino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida e 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida.
Compostos de fórmula I, em que R4 e R5 representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, grupos (CH2)2SCH3, (CH2) 2S (0) 2CH3 ou (CH2)2S (0)2NHCH3 são também preferidos, compostos esses representados por 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-metilsulfanil-etilamino)metil-isobu-tiramida, 2-(3,5-bis- trifluorometil- fenil)—N—{4 — (4- fluor- 2-metil- fenil)- 6-(2- metano-sulfonil- etilamino)-piridin- 3-il]-N-metil-isobutiramida e isobutiramida. 64
Outros compostos preferidos são aqueles em que R4 e R5 representam, independentemente um do outro, átomos de hidrogénio, (CH2)2NH2, (CH2) 2NHS (0) 2CH3 ou (CH2) 2NHC (0) CH3, por exemplo N-[6-(2-amino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pi-ridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- meti li sobutiramida, 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)—N-{4-(4- fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metano-sulfonilamino-etilami-no)piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e N-[6-(2-acetilamino-etilamino)-4-(4- fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il}2-(3,5- bis- trifluorometil- fe-nil) metil-isobutiramida. São ainda preferidos os compostos de fórmula I, em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 1,2,3-0- (CH2) 2-, que está insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, CF3, -(CR'R&quot;)oOH, =0, -CHO, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; têm os significados descritos antes ou podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 3_5- ou por - (CH2) 0NR'-C (0)-alquilo, - (CH2) 0-C (0)-alquilo, - (CH2) o-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) 0OC (0) NR' R&quot; , - (CH2) o-S (0) 2-alquilo, - (CH2) 0-S (0) -alquilo, - (CH2) 0-S-alqui-lo, - (CH2)0S (0)2-NR'R&quot;, - (CH2) ο-pirrolidinilo OU -C(0)NR'R&quot;.
Estão relacionados com este grupo os compostos em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 20- (CH2) 2-, em que o anel está insubstituido ou substituído por -CH20H, por exemplo 65 (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida, (R)- (2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-metil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-( 4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-oxazolidin-3-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-morfolin-4-il)piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida .
Outro grupo preferido é o dos compostos de fórmula I em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 1,2,3-S (0) 0,1,2- (CH2) 1,2,3- que está insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, CF3, -(CR'R'')o0H, =0, -CHO, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; têm os significados descritos antes ou podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5, ou por - (CH2) 0NR'-C (O) -alquilo, - (CH2) o-C (O)-alquilo, - (CH2) o~C (0) -cicloalquilo, -(CH2)00C(0)NR'R&quot;, -(CH2)0-S(0)2-alquilo, - (CH2) 0-S (0)-al quilo, - (CH2)0-S-alquilo, - (CH2) 0-S (0)2-NR,R&quot;, - (CH2) 0-pirro-lidinilo ou -C(0)NR'R&quot;.
Especialmente preferidos são os compostos deste grupo em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 2S (0) 2 (CH2) 2-, em que o anel está insubstituído ou substituído por -CH20H ou metilo, por exemplo os compostos seguintes. 66 (RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-{3-hidroximetil-l, l-dioxo-lA6~tiomor-folin-4-il)-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida, (RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-metil-1,l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-tiazolidin-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (1RS,4RS)- ou (1RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4- (4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-hidroximetil- 1- oxo-lA4-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (racemato diastereomérico do Exemplo 349) , (1RS,4SR)- ou (1 RS,4RS)oxo-lA4-tiazolidin-3-il)-piri-din-3-il)-N-metil-isobutiramida (racemato diastereomérico do Exemplo 348), (RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-(4-fluoro- 2- metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-l, l-dioxo-lA6-tiazo-lidin-3-il)-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida, ( + )-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-l, l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piri-din-3-il)-N-metil-isobutiramida, (-)—2—{3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-l, l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6- (1-οχο-1λ4-[1,4]tiazepan-4-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-lA6-[1,4]tiazepan-4-il)-4-(4—fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 67
2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,l-dioxo-ΐλ6-[1,3}tiazinan-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida E 2- (3,5-bis-trifluoromelhil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-metil-l,l-dioxo-ΐλ6-[1,2,4] tiadiazinan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Também são preferidos os compostos em que R1, R4 e R5 têm as definições descritas antes e R2 e R3 são diferentes de di-CF3, por exemplo os seguintes. (2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-dicloro-fenil-N-[6-(2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)- (3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)piridin-3-il]-2- (3-fluo-ro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 68 (2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-4-hidroxi-2-hidroximtril-pirrolidin-l-ill)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6 —(4 — hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-( 4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, (2S,4R)-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe- nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N- metil-isobutiramida, (2S,4R)—2—(3,5-dimetoxi-fenil)-N[4-(4 — fluoro-2-metil- 69 fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etil-amino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6(4— hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, 2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluono-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S) -2-(3, 5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrdidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6- (hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S, 4R) -2-(3, 5-bis-diftuorometoxi-fenil)-N-[4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S, 4R)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)- 4- o-tolil-piridin-3-il-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fe-nil)-isobutiramida, (2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2- 70 hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il}N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-pipe-razin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-piperazin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-(6-pipera-zin-l-il-4-ofdit-piridin-3-il)-isobutiramida e 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida .
Ainda há um grupo preferido de compostos de fórmula I em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2)i,2,3-NR'-(CH2)2-, que está insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, CF3, -(CR'R')0OH, =0, -CHO, -NR'R', em que R' e R' têm o significado descrito antes ou podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3_5, ou por - (CH2) 0NR'-C (O)-alquilo, -(CH2)o C (O)-alquilo, -(CH2),-C (0)-cicloalquilo, - (CH2) 0OC (0) NR'R'', - (CH2) 0S (O) 2-alquilo, - (CH2) 0S (0)-alquilo, - (CH2) 0S-alquilo, -(CH2)0 S(0)2-NR'R', -(CH2)0 pirrolidinilo ou -C(0)NR'R'.
Deste grupo preferem-se os compostos em que R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, 71 um anel com - (CH2) 1,2,3-NR' - (CH2) 2-, e em que R' no átomo de N representa hidrogénio, alquilo inferior, C(0)H, C (0)CH3, C(0)-ciclopropilo, S (0) 2-alquilo, S(0)2-CH2C1 ou S (0) 2-N (CH3) 2, por exemplo N-[6- (4-acetil-piperazin-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-piri-din-3-il]-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2-(3, 5-bis-trifluorometil- fenil)-N-[4-(2- cloro- fe-nil)-6-(4- ciclopropanocarbonil-piperazin- 1- il)-piri-din- 3—i1]-N-metil-isobutiramida, N-[6-(4-acetil-[l,4]diazepan-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-i s obu t i rami da, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-metano-sultonil-imidazolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-(3-acetil-imidazolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-it]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4(2-cloro-fenil) -6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 72 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-me-til-fenil)-6(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6(4-etano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-clorometano-sulfonil-piperazin-l-il)-4(4-fluoro-2-metil-fenil)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-dimetilsul-famoil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pi- ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N[4(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l -il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6[4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sul fonil-2-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-it]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(-4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 73 (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sul fonil-3-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2RS,5SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4metano-sulfonil-2,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,6R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-[4-metano-sulfonil-2,6-dimetil-pi-perazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (3S,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3,5-dimetil-pi perazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-metano-sulfonil-pi-perazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-formil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-ciclopro-panocarbonil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-piridin-3-il-N-metil-isobutiramida, (S)-N- [6- (4-acetil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluormetil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)—2— (3,5— bis-trifluorometil- fenil)-N-[6-(4-etil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-4[4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metano-sulfonil-pi-perazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 74 (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6(3-hidroxi-metil-4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metano-sulfonil-pip-erazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3,3-dimetil-piperazin- 1- il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfo-nil-3,3-dimetil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroxi-metil-fenil)-6-(-4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2,2-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenii)-N-[6-(4-metano-sulfo-nil-2,2-dimetil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-piperazin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-d'rfluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-piperazin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-(6-pipera-zin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida e 75 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. A seguir descrevem-se compostos de fórmulas IA a IJ, que são novos e não estão descritos em nenhuma literatura: compostos específicos de fórmula IA, que estão englobados na fórmula I:
em que R1 representa fenilo, insubstituído ou substitutído por um ou mais substiuintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, halogéneo, -(CH2)oOH, -C (0) H, CF3, CN, s-alquilo, -S (0) i,2-alquilo, -C(0)NR'R&quot;, -NR'R&quot;, -NR'C (0)-alquilo, -NR'S(0)2- alquilo; R2 e R3 representam, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, 0CHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; R4 e R5 representam, independentemente um do outro, hidrogénio, -(CR,R&quot;)i-(CR,R&quot;)i-(CR'R&quot;)0,i-OH, ou -(CR'R&quot;)i-(CR'R&quot;) 1-(CR'R&quot;) o,i_alquil°f em que R' e R&quot; em cada átomo de carbono podem ser iguais ou diferentes um do outro e representam hidrogénio ou -alquilo Ci,2; R' representa hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C (0)-alquilo, -C (0)-cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, 76 -S (0)2-halogéneo-alquilo, -S(0)-alquilo, -S-alquilo ou -S (0) 2-N- di-alquilo, R&quot; representa hidrogénio ou alquilo; o representa 0, 1, 2, ou 3; ou os seus sais activos sob o ponto de vista farmacêutico, que são representados pelos compostos seguintes N- [4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-2- (3,5-diclorofenil)-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobu- tiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-propil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bfs-trifluorometil-fenil)-N-[6-[butil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-clorofenif)-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-[(2,3-dihidroxipropil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorornetil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(l-hidroximetil-3-metil-butilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 77 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluo-ro-fenil)-6(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-i s obu t i rami da, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N{4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifiuorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil- isobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6- (2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-piridin-3-ii]-N-me-til-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-butilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(2,3-di-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 78 (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-l-metil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-l-metil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis- (2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-2-(3,5-bistrifiuorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-{6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-2- (3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutir-amida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-3-hidroxi-propil)-amino] -piridin-3-iI]-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifuorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3,4-dicloro-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4{4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 79 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6{etil-(2-hidroxi-etil)-amino-4(4-fluorofenil)-piridin-3-il]-N-metil-i s obu t i rami da, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[(2-hidroxi-etil)-propil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifuorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi- propilamino)-4-o-tolil-piridin3-il]-N-metil-isobutir-amida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-o-tolil-piridin- 3— i1]-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobu-tiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6{2,3-di-hidroxi-propilanilno)-4-o-tolil-piridin3-il]-N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-di-hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piddin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2{3,5-bis-bifluorometil-fenil)-N-metil-i s obu t i rami da, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N[4-(2-cloro-fenil) -6-(2,3-di-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (2,3-di-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, N-[6[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 80 Ν-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3—fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fe-nil)-6-(2-hidroxi-propilamina)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-tilisobutiramida, (IR,2R)-2-(3,5-bis-tnfluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IR,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IS,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (lS,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[hexil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifiuorometil-fenil)-N-[4(2-cloro-fenil)6-[(2-hidroxi-etil-amino]-piridi-3-il]-N-metilisobutir-amida, 81 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida ou 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-[(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-metil-5-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Compostos de fórmula IB
em que R1 representa fenilo, insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, halogéneo, - (CH2) oOH, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (0) i,2-alqui-lo, -C(0)NR'R' ' , -NR'R' ' , -NR'C (0)-alquilo, ou -NR'S(0)2-alquilo; R2 e R3 representam, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, 0CHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; e R4 e R5 representam, independentemente um do outro, hidrogénio, -(CH2)2SCH3, - (CH2) 2S (0) 2CH3, -(CH2)2S(0)2NHCH3, -(CH2)2NH2, -(CH2)2NHS(0)2CH3 ou -(CH2)2NHC(0)CH3. R' representa hidrogénio, alquilo, -(CH2)oOH, -C(0)H, -C(0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -S (0)2-alquilo, 82 -S (0) 2-halogéneo-alquilo, -S (0)-alquilo, -S-alquilo ou -S(0)2-N- di-alquilo; R'' representa hidrogénio ou alquilo; o representa 1, 2, ou 3; ou os seus sais de adição de ácidos activos sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metano-sulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-metilsuifanil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-metano-sulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-(2-amino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pi-ridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenii)-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-metano-sulfonilarnlno-etilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida e 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metilsulfamoil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida .
Compostos de fórmula I específicos, englobados pela fórmula I
83 em que r1 representa fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, átomos de halogéneo grupos -(CH2)0OH, -C(0)H, CF3, CN, S- alquilo inferior, -S (0) i,2-alquilo, -C (0) NRR'R'' , -NR'R'', -NR'C(0)-alquilo ou -NR'-S (0)2-alquilo; R2 e R3 representam, cada um, independentemente, hidrogénio, halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, OCHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; r4 representa átomos de hidrogénio; R5 representa -(CH2) 0_cicloalquilo, insubstituído ou substituído por hidroxi; R' representa hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C(0)-alquilo, -C (0)-cicloalquilo, -S (0)2-alquilo ou -S (0)2-halogeno-alquilo; R&quot; representa hidrogénio ou alquilo; o representa 1, 1, 2 ou 3; ou os seus sais de adição de ácido activos sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos que se seguem estão relacionados com este grupo trans-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclo-hexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, trans-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclo-hexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 84 trans-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro- 2- metil-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclo-hexilamino)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclo-hexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (1RS,2RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-clo-ro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclo-hexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IR,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (15.25) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(4-(2-clo-ro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida ou (15.25) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Compostos específicos de fórmula ID englobados pela fórmula I
em que R1 representa fenilo, insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, átomos de halogéneo grupos -(CH2)0OH, -c(0)H, CF3, CN, S- 85 1 alquilo, -S (0) i,2-alquilo, -C(0)NRR'R&quot;, -NR'R&quot; -NR'C(0)-alquilo ou -NR'-S (0)2-alquilo; R2 e R3 representam, cada um, independentemente do outro, hidrogénio, halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, 0CHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; e R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3_5-, que é insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em -(CR'R&quot;)0OH; R' representa hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C(0)-alquilo, -C (0)-cicloalquilo, -S (0)2-alquilo ou -S (0)2-halogeno-alquilo, -S(0)-alquilo, S-alquilo ou -S (0) 2-N-di-alquilo; R&quot; representa hidrogénio ou alquilo; o representa 0, 1, 2 ou 3; ou os seus sais de adição de ácido activos sob o ponto de vista farmacêutico, em que os compostos se seleccionam no grupo que consiste em (S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-iso-butiramida, (2 S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-me-til-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3, 5-dicloro-fe-nil)-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fe-nil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5- trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 86 (2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-iso-butiramida, (2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, (2 S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4S)-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)— 2 — (3,5-difluoro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida, (2 S,4R)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, 87 (S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida, (2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, (2 S,4R)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (S)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidiri-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il]-2-(3—fluoro-5-trifluo-rometilfenil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluo-ro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluoro-metilfenil)-isobutiramida, (25,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida, (S)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 88 (2S,4R)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4 — fluoro-2-me-til-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-clo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6—(4 — hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 89 (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridil)-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (3R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (3R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 90 (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3, 4-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-di-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidirt-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6- 91 (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-pirrolidin-1 — i1]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6- (3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (35.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (35.45) —2 — (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 92 (3R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2R,5R)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-fenil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-dime-tilamino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 93 (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,5-di-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3, 4-di-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-4-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(2-amino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-me-til-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxi-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-hidroxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6—(4— hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metilsul-fanil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, 94 (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metano-sulfonilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-[5—{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-me-til-propionil]-metil-amino}-2-(4-hidroxi-2-hidroxi-me-til-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-benzamida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2, 4-di-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-for-mil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-hidroxi-metilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 95 (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-triflurometil-fenil)-N-[4-(2,4-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxirnetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2, 4-di-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-trifluoro-metilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxi-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 96 (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-ciano-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2s,4s)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-fenil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3, 4-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 97 (2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-trifluoro-metilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluo-ro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-fenil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-fenil)-6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3, 4-di-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 98 (2R,3S)-2-(3,5-,bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-di-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2, 3-di-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-formil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,35)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-di-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 99 (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (3S,5S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-clo-ro-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2Λ]-bipiridinil-S'-il]-N-metil-isobutiramida, 100 (RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, (2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-me-til-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fe-nil)-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)—2—(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 101 (25, 4R)-Ν-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluoro-metoxifenil)-isobutiramida e (2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida.
Os compostos específicos de fórmula ID, englobados pela fórmula I, cujo anel está substituído com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em NR'R&quot;, - (CH2) 0-C (0) - alquilo inferior, -CH20H -(CH2)0-pirrolidinilo, -(CH2)0-S (0) 2-alquilo, =0, halogéneo ou - (CH2) 0OC(0)NR'R&quot;, são os seguintes (2S,4S)-N-[6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (R) -N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (RS)-N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-l-il] -4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 102 (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(3-metano-sulfonil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R) -N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -N-[6-(3-amino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metano-sulfonil-metil-amino)-pirrolidin-l-il] -piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida, (S)-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[3-(etil-metano-sulfonil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S)-N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 103 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6- (3-oxopirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, (S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(2-bromo-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N- [6-[2-(acetilamino-metil)-pirrolidin-l-il] -4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida ou éster 1— [5—{ [2— (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-il]-pirrolidin-2-il-metilico do ácido (S)-dimetil-carbâmico. 104 (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' —il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil) -2- (2-hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-i s obu t i rami da, N-[4-amino-4'-(2-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metano-sulfonilamino-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bi-piridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, N-[4-acetilamino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil) -3, 4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil) -2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida, (R) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil) -2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bi-piridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil) -2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bi-piridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, 105 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-azetidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroximetil-4' -o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida, (3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,5-di-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' ]bi — piridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida, (3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (3S,5R)-5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4 ' -(2-cloro-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida, (3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,4-di-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il)-N-metil-isobutiramida, (3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,4-di-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'Jbipiri-dinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida, (3RS, 4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,4-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,4-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (2RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hi-dro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (2RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4- 106 hidroxi-2-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida, (3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-3-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida, (3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-3-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida, (3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutir-amida, (3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-3, 4,5, 6-tetra-hi-dro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida ou (2RS,3RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-2-hidroximetil-3, 4,5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida .
Compostos específicos de fórmula IE, representados pela fórmula I
em que R1 representa fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no 107 grupo que consiste em alquilo, alcoxi, átomos de halogéneo grupos -(CH2)0OH, -C(0)H, CF3, CN, S- alquilo, -S (0) 1,2-alquilo, -C(0)NR'R' ', -NR'R'', -NR'C(0)-alquilo ou -NR'-S (0)2-alquilo; R2 e R3 representam, cada um, independentemente do outro, hidrogénio, halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, 0CHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) i,2,3-NR'- (CH2) 2-, que é insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, átomos de halogé neo, grupos -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5- ou por - (CH2) 0NR' -C (0) -alquilo, - (CH2) 0_C (0) -alquilo, - (CH2) o-C (0) -cicloalquilo, -(CH2)0C(0)NR'R&quot;, -(CH2)0-S(0) 2-alquilo, - (C2) 0~ pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;; R' representa hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C (0)-alquilo, -C (0)-cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, -S (0) 2-halogeno-alquilo, -S(0)-alquilo, -S-alquilo ou -S(0)2-N- di- alquilo; R'' representa hidrogénio ou alquilo; o representa 0, 1, 2, ou 3; ou os seus sais de adição de ácido activos sob o ponto de vista farmacêutico, em que os compostos são N-[6- (4-acetil-piperazin-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-piri-din-3-il]—2—{3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-i s obu t i rami da, 108 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-il)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, N- [6- (4-acetil-[1,4]diazepan-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-iso-butiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-imidazolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-(3-acetil-imidazolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]— 2 —{3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-{4-metano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin- 3— i1]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-{3-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-{4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorornetil-fenil)-N-[6-(4-etano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin- 3- il)-N-metil-isobtiramida, 109 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[ 6-{4-clorometano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorornetil-fenil)-N-[6-(4-dimetilsul-famoil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-{2-cloro-fenil)-6-(-4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(-4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-{4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2RS,SSR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4 —(4 — fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,6R)—2—(3,5-bis-trifloorometil-fenil)-N-(4-{4-fluo- 110 ro-2-metil-fenil)-6-{4-metano-sulfonil-2,6-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (3S,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3,5-dimetil-pi-perazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-[4-fluoro-2-metil-fenil)-6-{2-hidroximetil-4-metano-sulfonil-pipe-razin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-formil-2-hidroximetil-piperazin- 1- il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-(4-ciclopro-panocarbonil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[6-(4-acetil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)—4—{4— fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-4-(4 — fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-{3-hidroximetil-4-metano-sulfonil-pipe-razin-l-il)-piridin-3-il]- N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-metil-4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-{3-hidroximetil-4-metano-sulfonil-pi-perazin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3,3-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 111 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[4-metano-sulfo-nil-3,3-dimetil-piperazin-l-il)-4-o0-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroxi-metil-fenil)-6-(-4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin- 1- il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-{4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-[4-metano-sulfonil-2,2-dimetil-piperazin- 1- il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfo-nil-2,2-dimetil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-{2-cloro-fenil)-6-piperazin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-{4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-piperazin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-( 4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-{4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-{6-pipera-zin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida ou 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-(6-{4-metano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida .
Compostos específicos de fórmula IF, englobados pela fórmula I 112
IF em que R1 representa fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, átomos de halogéneo grupos -(CH2)0OH, -C(0)H, CF3, CN, s- alquilo, -S (0) i,2-alquilo, -C(0)NR'R&quot;, -NR'R&quot;, -NR'C(0)-alquilo, -NR'-S (0)2-alquilo ou representa heteroarilo, seleccionado nos grupos que consistem em piridin-2- ou 3-ilo, imidazolilo ou oxazolilo insubstituído ou substituído por alquilo, átomos de halogéneo ou alcoxi; R2 e R3 representam, cada um, independentemente do outro, hidrogénio, halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, 0CHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; e R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 1,2,3-0- (CH2) 7.-, que é insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, átomos de halogéneo, grupos -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5- ou por - (CH2) 0NR' -C (0) -alquilo, - (CH2) 0-C (0) -alquilo, - (CH2) o-C (0) -cicloalquilo, -(CH2) ,0C(0)NR'R&quot;, 113 - (CH2) q-S (0) 2-alquilo, - (C2) 0-pirrolidinilo ou -C (0)NR'R&quot;; R' representa hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C (0)-alquilo, -C (0)-cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, -S (0)2-halogeno-alquilo, -S(0)-alquilo, -S-alquilo ou -S(0)2_N- di- alquilo; R'' representa hidrogénio ou alquilo; o representa 0, 1, 2, ou 3; ou os seus sais de adição de ácido activos sob o ponto de vista farmacêutico, compostos esses que são (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-metil-morfolin-4-il)-4-0-tolil-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida, (RS)—2 — {3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il-N-metil- i s obu t i rami da, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-oxazolidin-3-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida ou 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida.
Compostos específicos de fórmula IG, englobados pela fórmula I 114 em que
R representa fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, átomos de halogéneo grupos -(CH2)0OH, -C(0)H, CF3, CN, S-al-quilo, -S (O)i,2-alquilo, -C(0)NR'R&quot;, -NR'R' ' , -NR'C(0)-alquilo, -NR' -S (0) 2-alquilo; 2 3 R e R representam, cada um, independentemente do outro, hidrogénio, halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, 0CHF2, 0CH2F, 0CF3 OU CF3; e R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) i,2,3-S (0) 0,1,2-(CH2)2-, que é insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, átomos de halogéneo, grupos -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 3-5- ou por - (CH2)oNR'-C (0)-alquilo, -(CH2)0-C (0)-alquilo, -(CH2) 0_C (0)-cicloalquilo, -(CH2)0C(0)NR'R&quot;, - (CH2) 0-S (0) 2-alquilo, -(C2)0- pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;; R' representa hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C (0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -S (0) 2-alqui- 115 lo, -S (0) 2-halogeno-alquilo, -S(0)-alquilo, -S-al-quilo ou —S (0) 2—N— di- alquilo; R'' representa hidroqénio ou alquilo; o representa 0, 1, 2, 3 ou 4; ou os seus sais de adição de ácido activos sob o ponto de vista farmacêutico, compostos esses que são (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-l,l-dioxo-lÀ6-tiomorfo-lin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-l, l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-tuiazolidin-3-il-piridin-3-il]-N-metil- isobutiramida, (1RS,4RS)- ou (1RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-hidroximetil-l-oxo-lA4-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida (Racemato diastereomérico do Exemplo 349), (1RS,4SR)- ou (1RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-hidroximetil-l-oxo-lA4-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico do Exemplo 348), (RS) -2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-l,l-dioxo-lX6-tiazoli-din-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida,(+)-2-(3,5-bis-tritluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-l, l-dioxo-lÀê-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 116 (-)-2- (3,5-bis-tritluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-metil-1,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(l-oxo-114-[1,4]tiazepan-4-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-tritluorometil-fenil)-N-[6-(1,l-dioxo-ΐλ6-[1,4]-tiazepan-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida ou 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,l-dioxo-ΐλ6-[1,3]tiazinan-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida. A presente invenção também tem por objecto compostos de fórmula I, em que R1 é insubstituido ou substituído por fenilo tal como descrito antes e R4 e R5 formam, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -CH2CH=CH-CH2-, que é insubstituido ou mono-substituído por -(CR'R&quot;)0OH, compostos esses que se seleccionam no grupo que consiste em (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro- 2-metil-fenil)-6-{2-hidroximetil-2,5-di-hidro-pirrol-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
Compostos específicos de fórmula IH, englobados pela fórmula I
em que 117 R1 representa heteroarilo, seleccionado nos grupos que consistem em piridin-2- ou 3-ilo, imidazolilo ou oxazolilo insubstituído ou substituído por alquilo, átomos de halogéneo ou alcoxi; R2 e R3 representam, cada um, independentemente do outro, hidrogénio, halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, OCHF2, OCH2F, OCF3 ou CF3; e os outros substi-tuintes são os descritos na fórmula I anterior.
Exemplos de compostos de fórmula IH são (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2,6-dimetoxi-[3,4'] bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[3,4']-bipiridinil-3 '-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2-metil-[3,4']— bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[2,4']bipiridinil-3 '-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-cloro-6' -(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[3,4']-bipiridinil-3 ' -il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) —2 — (3,5-bis-trifluorornetil-fenil)-N-(6' — (4 — hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2-metil-[3,4']— bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, 118 (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6 ' -(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[2,4']bi-piridi-nil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluommetil-fenil)-N-(6'-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2-metil-[3,4']-bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-2-metil-(3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, N-{6'- (bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-2-metil-[3,4']bipiridinil-3 '— il}—2 — (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, N-{6'-[bis-{2-hidroxi-etil)-amino}4-metil-[3,4']bipiridinil-3' —il}—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-iso-butiramida ou 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-[(2-hidroxi-etil) -metil-amino}4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il}-N-metil-isobutiramida.
Compostos de formula IJ, englobados pela fórmula
IJ em que R1 representa arilo, insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, átomos de 119 halogéneo, grupos -((¾) 0OH, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (0) 1,2-alquilo, -C(0)NR'R'', -NR'R&quot;, -NR'C (0)-alquilo, -NR' S (0) 2alquilo, piridin-2-ou 3-ilo, imidazolilo ou oxazolilo insubstituído ou substituído por alquilo, átomos de halogéneo ou alcoxi; R2 e R3 representam, cada um, independentemente do outro, hidrogénio, halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, OCHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; e -NR4R5 representa
R' representa hidrogénio, alquilo, -(CH2)o0H, -C(0)H, -C (0)-alquilo, -C (0)-cicloalquilo, -S (0) 2-alqui-lo, -S (0) 2-halogeno-alquilo, -S (0)-alquilo, -S-alquilo ou -S (0)2-N-di-alquilo; R'' representa hidrogénio ou alquilo; o representa 0, 1, 2 ou 3; ou os seus sais de adição de ácido activos sob o ponto de vista farmacêutico
Exemplos desses compostos são 120 (IS,3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4—(4— fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IR,3S,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metit-isobutiramida, (rac)- (1 R,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanesutlinil-8-aza-bi-ciclo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IR,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-( 4- fluoro-2-metit-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-8-aza-bici-clo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-it]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-tritluorometil-fenil)-N-(4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(l-oxa-4-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-(4,4-dioxo-l-oxa-4À6-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-4 - (4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6- (l-oxa-5-tia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(5,5-dioxo-l-oxa-5X6-tia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-iSobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-lA6, 4À6-ditia-8-aza-es-piro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-it]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-lA6, 4λ6,-ditia-9-aza-espiro [5.5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 121 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(l-oxa-8-aza-espiro(4.S)dec-8-il)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(IS,SR)-4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IS,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-(8,8-dioxo-8A6-tia-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IS,4S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(IS,4S)-5-metano-sulfonil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (IR,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-( 4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(8-metano-sulfonil-3,8-diaza-bici-clo[3.2.1]oct-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutira- mida.
As definições que se seguem dos termos gerais utilizados na presente memória descritiva aplicam-se independentemente dos termos em questão aparecerem isolados ou em combinação.
Tal como se utiliza aqui, a expressão &quot;alquilo inferior&quot; indica um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1-4 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo e similares. 0 termo &quot;alquilo&quot; indica um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1-7 átomos de carbono. A expressão &quot;alcoxi inferior&quot; indica um grupo em que os residuos de alquilo têm os significados definidos antes e em que está ligado por via de um átomo de oxigénio. 122 0 termo &quot;halogéneo&quot; indica cloro, iodo, flúor e bromo. 0 termo &quot;cicloalquilo&quot; indica um grupo carbociclico saturado contendo 3-6 átomos de carbono. 0 termo &quot;arilo&quot; significa um grupo de hidrocarboneto aromático cíclico, monovalente que consiste em um ou mais anéis fundidos em que pelo menos um anel tem uma natureza aromática.
Exemplos de radicais de arilo incluem, mas não se limitam a fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, antraquino-lilo e similares. 0 grupo arilo preferido é o fenilo. &quot;Heteroarilo&quot; significa que o grupo carbociclico aromático monovalente com um ou mais anéis incorporando um, dois ou três heteroátomos no anel (escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre). Exemplos de radicais de heteroarilo incluem, mas não se limitam a imidazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzimidazolilo, benzo-oxazolilo, benzo-tiazolilo, benzoizoquinolinilo, benzopiranilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo e similares. Os grupos heteroarilo preferidos são isoxazolilo e piridinilo. A expressão &quot;sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico&quot; engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tal como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido meteno-sulfónico, acido p-tolueno-sulfónico e similares. 123
Os compostos presentes, de fórmula I e os seus sais de adição de ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser preparados por processos conhecidos na técnica, descritos nos esquemas 1 a 14 e nos exemplos específicos 1 a 421 e, por exemplo, por um processo descrito a seguir, processo esse que compreende a) a reacção de um composto de fórmula
II com um composto de fórmula
III nhr4r5 para se obter um composto de fórmula
I em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes, ou b) a reacção de um composto de fórmula
124
IV com um composto de fórmula R1-B(OH)2
í^-ZnCl para se obter um composto de fórmula
em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes e se desejado, modificando um ou mais substituintes R3-R5 dentro das definições dadas antes e se desejado, convertendo o composto obtido num sal de adição de ácidos aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em geral, os compostos de fórmula I podem ser preparados como se segue: a) A uma solução do composto de fórmula II, adiciona-se, por exemplo, N-[6-cloro-4-(2-clorofenil)-piri-din-3-il]-2-(3, 5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutira- 125 mida e uma amina de fórmula III, por exemplo L-prolinol em sulfóxido de dimetilo, Na2C03 ou K2CO3 e agita-se a solução a 120 -150 °C durante cerca de 22 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, a solução é tratada da forma convencional ou b) Aquece-se a cerca de 80 °C durante 90 min, uma mistura de um composto de fórmula IV, ácido clorofenilborónico, acetato de paládio(II), trife-nilfosfina, carbonato de sódio e dimetoxietano. Depois arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, desenvolveu-se e purificou-se . A formação do sal é efectuada à temperatura ambiente de acordo com processos que são conhecidos per se e que são familiares para qualquer pessoa especialista na matéria. Não apenas sais com ácidos inorgânicos, mas também se tem em consideração sais com ácidos orgânicos. Cloridratos, bromatos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metano-sulfonatos, p-tolueno-sulfonatos e similares são exemplos desses sais.
Os esquemas 1-14 que se seguem descrevem os processos para o tratamento de compostos de fórmula I em mais detalhe. Os materiais iniciais são compostos conhecidos, descritos na patente de invenção europeia EP 1035115, nas patentes de invenção WO 02/08232 ou WO 02/16324 ou podem ser preparados de acordo com processos conhecidos na técnica. Além disso, a preparação dos produtos intermédios 1, 2, 3A-3L, 4A-4L e 5A-5I estão descritos em mais detalhe na parte experimental. 126
Nos esquemas que se seguem, utilizaram-se as seguintes abreviaturas DMF N,N-dimetilformamida TFA ácido trifluoroacético DME éter dimetilico de etileno-glicol KHMDS hexametildisilazida de potássio DMSO di-metil-sulfóxido TBDMS grupo de protecção de terc-butildimetilsililo TF tetra-hidrofurano Oxono peroximono-sulfato de potássio DEAD azodicarboxilato de dietilo DIAD azodicarboxilato de di-isopropilo DMAP 4-(N,N-dimetilamina)piridina TA temperatura ambiente DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno MO micro-onda MCPBA ácido 3-cloroperbenzóico 127
Esquema 1
ftoH/Mei DMF 3.5(1-101¾ Produto int^jraiédio 1
cr 'W
TFA cr n CHjClj, 2h ta
ΟΓ V Produtó ititHStiKbdio 2 R^BÍOH^
OU R1—B' ow 5Í R^—ZnCi Pd{PP(%}.,&lt; THF 100 °Ç, eu. aro-ondas
toliieuo , OMAP, 13)¾ Pd{OAcyPPh3{1;2) DME' wâjCOj 2N 80 T
Produto ΐ!'.«·.*ίκ*άΛ·;· 6-A-SÍ *1 cr n
Produto intermédio 3A-3L
PjfCd&amp;ífcCi i,flfcôl3r.èdiô 4A-C NHRW Hi ou
NHffR5 / DMSO ou
NHR*Rs l NajCOj or KXO, or KfiO^UCJ! OMSO au nhfwídbu 120-150'Cou mo, 150-150¾ ou 1) NHfm5 ptíít-Bi^py brometo á» cetiltrinastilamónio,
50% NaOH, feluene, 00 X 2| para NHR4RS pjtot^gico com Q-TB0MS ou R4 flttOteto &lt;S&amp; tetrôbutilasiÓRÍQ ,THF, a άώ&amp;1οΏϋ&amp; ftli
HC: cone, «q,, mOH ou 2) paxa NHR*R® protegido por o-bensiio; BClj, CH-Cy m
ί em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes. 128
Esquema 2
NHR*R6 puro llj ou
NHRWDMSO
QfSl
NHFW5) ttójCOj or KjCOj or KjCOj+UCf/ DMSO
ou
NHFWftSU
120-150 *Cow mo,150-180 &quot;C 1} NHR4RS wtt*ypjj, brometo de cetiltriroetilair.ôaiQ,
50¾ NaQH, totuene, 00 *C 2} para RHR4RS P^otegico coro. 0-TBDMS fluoxeto de tetrabutilaidónio , THF, tesawsratura ambiente ou
HC! cone. âq.jMeOH ou 2J par» NHR*FP protegido por Q-bsnsilo I BCI3, vHjCi,, m em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes. 129
Esquema 3 D HC! etéreo
4} NaOH 3N R~8{OH}j, or
(V
Pd{OAc)^P^ {1:2) 0ME/ NãjCOj 2N m *C
R—ZftC! Pd(PPh5 }4, THF 100 “C, MW em que RJ&gt; R&quot;, R^j R* R5 têm o aigriifiado defisiido a»t«s
1} ¢00(¾ DMSO i-PfjNEt, CH^CÍj -78 aC 2} MeMgBr, THF/Ei.0 68¾
em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes. 130
Esquema 5
N H
Õxono , MeOH TA
em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes.
Esquema 6
em que R1, R2, RJ, R4 e R5 têm os significados definidos antes.
Processo 7
Os compostos de fórmula I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser preparados por meio da reacção de um composto de fórmula
131
I em que R4 ou R5 contêm um substituinte -OH com um composto de fórmula I em que a configuração absoluta do centro de carbono ao qual o grupo -OH está ligado, é a configuração inversa. Isto consegue-se fazendo reagir o composto de fórmula I em que R4 ou R5 contêm um substituinte -OH com trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo ou de di-isopropilo e ácido benzóico em THF seguido do tratamento com metilato de sódio ou hidróxido de sódio em metanol.
Esquema 8 132
AcjO, pyMm CHjC^, RT
1} EtjNSRj, CHjjCij 0*C em que R1, R1 e R2 têm os significados definidos antes.
Esquema 9
133 1
NaOMe, MeOH ou NaOH 2 dioxano /H20
{COC%, DMSO f-Pr,NEí, CHXL -78 *C 1,2
1) HH40Ac, MeOH, TA
2) NbCNBH3, 0 “C-&gt;TA
CHjSOjC! l-PrÃNEt, DMAP CHjC!7, TA
KHMOS, 8*-! THF, TA
ou MaH, R'-i OMF, TA
THF, TA ou n» 1,2
MaH, R-l
DMF, TA
em que R , R2 e R3 têm os significados definidos antes. 134
Esquema 10
em que R1, R2 e R3 têm os
significados definidos antes.
Esquema 11 HS JtH BF3-OEt. CHjCI;, Q*C -&gt; ta
X = 0 ou S
Esquema 12 135
η = 1,2
Esquema 13
paraformaldeido MgSO* QSCH2CH2C1, 85ffC '
η = 1, 2 X = O, S, S ( = )2N-alquilo, NH, NC(O)-alquilo, NS (O)2-alquilo
Esquema 14
R*- halogeneto N^, CHA n = 0, 1, 2
n = 0, 1, 2
Processo 15 136
Os compostos de fórmula geral I da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula
em que R4 ou R5 contêm um substiuinte -OH com um composto de fórmula I em que o grupo -OH tinha sido transformado num grupo -S-alquilo, -S (0)-alquilo ou S(0)2~ alquilo com a inversão da configuração absoluta no do centro de carbono ao qual o grupo -OH está ligado, utilizando o processo seguinte:
Primeiro transforma-se o grupo -OH num grupo -OS (0)20¾ por meio da reacção com cloreto de metano-sulfonilo e trietilamina em diclorometano. Por meio do tratamento com o sal de um tioalcano tal como metanotiolato de sódio em metanol ou DMF, o grupo -OS (0) 2CH3 é depois transformadono grupo -S-alquilo. 0 grupo -S-alquilo pode ser oxidado num grupo -S(0)-alquilo por tratamento com Oxone em metanol ou MCPBA em diclorometano. Os compostos de fórmula I contendo um grupo -S (0)-alquilo podem ser isolados ou oxidados sem se isolarem com compostos contendo um grupo S (0)2-alquilo por tratamento com Oxone em metanol ou MCPBA em diclorometano (exemplos 331 e 338).
Processo 16 137
Os compostos de fórmula geral I da presente invenção e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula
em que R4 ou R5 contêm um substiuinte -OH com um composto de fórmula I em que o grupo -OH tinha sido transformado num grupo -S (0)2-NR'R&quot;, com a inversão da configuração absoluta no do centro de carbono ao qual o grupo -OH está ligado, utilizando o processo seguinte:
Primeiro transforma-se o grupo -OH num grupo SC (0)0¾ por meio da reacção com trifenilfosfina, azodicar-boxilato de dietil e ácido tioético em THF. 0 grupo -SC (0)0¾ é oxiddado para um grupo -SO3H por meio da reacção com uma solução aquosa de peróxido de hidrogénio em ácido acético. Os compostos contendo -SO3H são tratados em seguida com cloreto de oxalilo e uma quantidade catalítica de DMF em diclorometano e uma amina para formar compostos de fórmula I em que R4 ou R5 contêm um grupo -S(0)2-NR'R&quot;.
Como já se mencionou antes, os compostos de fórmula I e os seus sais de adição utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico possuem propriedades farmacêuticas valiosas. 138
Verificou-se que os compostos da presente invenção são antagonistas duplos dos receptores de neurocinina 1 e 3.
Os compostos foram investigados de acordo com os ensaios dados aqui a seguir. NCi A afinidade dos compostos de ensaio para o receptor de NCi foi avaliada nos receptores humanos de NCi em células de OHC infectadas com o receptor de NCi humana (utilizando o sistema de expressão do vírus de Semliki) e radiomarcado com uma substância de [3H] P (concentração final 0,6 nM) . Os ensaios de ligação foram realizados em tampão de HEPES (50 mM, pH 7,4) contendo ASB (albumina de soro bovino a 004 %) leupeptina (16,8 yg / mL) , MnCl2 (3mM) e phosphoramidon (2 yM) . Os ensaios de ligação consistiram em 250 yl de suspensão de membrana (aproximadamente 1,5 yg/cavidade numa placa de 96 cavidades), 0,125 yL de tampão de agente de deslocação e 125 yl de substância de [3H] P. As curvas de deslocação foram determinadas com pelo menos sete concentrações do composto. Os tubos de ensaio foram incubados durante 60 min à temperatura ambiente, tempo ao fim do qual os conteúdos do tubo foram filtrados rapidamente em vácuo através de filtros de GF/c pré-moídos durante 60 minutos com PEI (0,3 %) com 3 x 1 mL lavagens de tampão de HEPES (50 mM, pH 7,4) . A radioactividade retida nos filtros foi medida por contagem por cintilação. Todos os ensaios foram realizados em duplicado em pelo menos 2 experiências separadas. nc3 139
Determinou-se a afinidade do receptor humano recombi-nante de NC3 (NC3I1) num ensaio numa placa de 96 cavidades, utilizando [3H]SR142801 (concentração final de 0,3 nM) para marcar o receptor de NC3I1 na presença de 10 concentrações de composto concorrente ou de tampão. Determinou-se a ligação não especifica utilizando SB222200 10 mM. O tampão de ensaio consistia em Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), ASB (0,1 %), MnCl2 (4 mM) e fosforamidon (1 mM) . As preparações da membrana dos receptores de NC3h (aproximadamente 2.5 mg/cavidade numa placa de 96 cavidades) foram utilizadas para iniciar a incubação durante 90 min à temperatura ambiente. Este ensaio terminou por meio da filtração rápida em vácuo através de filtros de GF/C, pré-moídos durante 90 min com PEI (0,3 %) com 3 x 0,5 mL de lavagens de tampão de Tris arrefecido com gelo (50 mM, pH 7,4) contendo ASB a 0,1 %. A radioactividade retida nos filtros foi medida por contagem por cintilação. Todos os ensaios foram realizados em duplicado em pelo menos 2 experiências separadas. A actividade dos compostos da presente invenção está descrita no quadro que se segue.
Subst. em R1 r2/R3 R4 R5 R1 pCi NC1/NC3 Expl. 2-C1 3,5-di-Cl -(CH2)2OH H fenilo 8,56/8,05 1 2-C1 3,5-di-Cl representam em conjunto com o átomo de N OH &lt; -0 fenilo 8,47/9,05 2 2-C1 3,5-di-Cl representam em conjunto com o átomo de N OH &lt;x\ OH fenilo 8,85/9,06 3 2-C1 3-F/5-CF3 representam em conjunto com o átomo fenilo 8,35/8,81 4 140 de N OH 2-Cl 3-F/5-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N &lt;r ΌΗ fenilo 8,81/8,76 5 2-C1 3,5-di-F representam em conjunto com 0 átomo de N Λν'ΟΠ “N j Njh fenilo 8,14/8,31 6 2-Cl 3-OCH3/5-CI representam em conjunt de N 1 OH 0 com 0 átomo fenilo 8,32/8,75 7 2-Cl 3-OCH3/5-CI representam em conjunto com 0 átomo de N Λγ°Π OH fenilo 8,77/8,90 8 2-Cl 3,5-di-CH3 representam em conjunt de N d OH 0 com 0 átomo fenilo 8,19/8,44 9 2-Cl 3,5-di-CH3 representam em conjunto com o átomo de N z^oh d OH fenilo 8,67/8,44 10 2-CH3 3,5-di-Cl representam em conjunto com o átomo de N OH * -0 fenilo 8,75/8,96 11 2-CH3 3,5-di-Cl representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,95/8,86 12 141 o X 2-CH3 3-CF3/5-F representam em conjunt de N -0 ^OH 0 com 0 átomo fenilo 8,66/8,81 13 2-CH3 3-F/5-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -*N r OH fenilo 8,89/8,52 14 2-CH3 3,5-di-F representam em conjunt de N OH 0 com 0 átomo fenilo 8,20/8,35 15 2-CH3 3,5-di-F representam em conjunto com 0 átomo de N Λγ0Η d OH fenilo 8,58/8,39 16 2-CHj 3-OCH3/5-CI representam em conjunt de N j r ^OH 0 com 0 átomo fenilo 8,41/8,50 17 2-CH3 3-OCH3/5-CI representam em conjunto com o átomo de N λύ··ομ OH fenilo 8,93/8,60 18 2-CH3 3,5-di-CH3 representam em conjunt de N —N ] r OH 0 com 0 átomo fenilo 8,53/8,29 19 2-CH3 3,5-di-CH3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 8,94/8,21 20 142 OH 2-CH3/4-F 3,5-di-Cl -(CH2)2OH h fenilo 8,89/8,06 21 2-CH3/4-F 3,5-di-Cl representam em conjunto com 0 átomo de N ^OHÍ fenilo 8,29/8,93 22 2-CH3/4-F 3,5-di-Cl representam em conjunto com 0 átomo de N λυοη 1? OH fenilo 9,05/8,80 23 2-CH3/4-F 3-CF3/5-F representam em conjunto com 0 átomo de N '&quot;~N j : ri OHi fenilo 8,88/9,05 24 2-CH3/4-F 3-CF3/5-F representam em conjunto com o átomo de N Λγ0Η OH fenilo 9,03/8,76 25 2-CH3/4-F H/5-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N —N f ' ri OH: fenilo 8,52/8,24 26 2-CH3/4-F H/5-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH fenilo 8,82/7,97 27 2-CH3/4-F 3,5-di-F representam em conjunto com 0 átomo de N -O fenilo 8,55/8,40 28 2-CH3/4-F 3,5-di-F representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,81/8,45 29 143 OH 2-CH3/4-F 3-OCH3/5-CI representam em conjunto com 0 átomo de N '&quot;~N j : r OH fenilo 8,43/8,45 30 2-CH3/4-F 3-OCH3/5-CI representam em conjunto com o átomo de N OH fenilo 9,01/8,78 31 2-CH3/4-F 3,5-di-CH3 representam em conjunto com 0 átomo de N '—N í ' ri OH: fenilo 8,51/8,52 32 2-CH3/4-F 3,5-CÍÍ-CH3 representam em conjunto com o átomo de N /-v*0H OH fenilo 8,93/8,52 33 2-C1 3-OCHF2/5-CI representam em conjunto com 0 átomo de N -O fenilo 8,41/9,08 34 2-C1 3-OCHF2/5-CI representam em conjunto com 0 átomo de N r-fm r OH fenilo 8,71/9,26 35 2-CHj 3-OCHF2/5-Cl representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,37/9,15 36 2-CH3 3-OCHF2/5-CI representam em conjunto com o átomo de N fenilo 8,92/9,21 37 144 OH 2-CH3/4-F 3-0CHF2/5-Cl representam em conjunto com 0 átomo de N —N j : r OH fenilo 8,45/8,65 38 2-CH3/4-F 3-OCHF2/5-CI representam em conjunto com o átomo de N OH fenilo 8,98/8,89 39 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N „v JV,NH : ; fenilo 9,19/8,99 40 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N }^0H fenilo 8,97/8,12 41 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N H '—OH fenilo 8,78/9,08 42 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N -•Q-M fenilo 8,62/7,45 43 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N &quot;OtV0 H f fenilo 9,20/7,81 44 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -CU Λ fenilo 8,64/8,70 45 145 2-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N -OH ÒH 1 fenilo 9,22/8,06 4 6 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N ~Cl OH fenilo 8,71/8,20 47 2-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH -\JÇ“ OH fenilo 9,27/8,06 48 2-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH “&quot;Ur&quot; ÔH fenilo 9,32/7,83 49 2-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 8,85/7,84 50 2-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 9,19/7,54 51 2-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 8,96/8,10 52 2-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 8,6/7,61 53 2-Cl 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH -ch3 fenilo 9,00/8,57 54 2-Cl 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH -ch2ch3 fenilo 8,48/7,95 55 2-Cl 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH -(CH2)2CH3 fenilo 8,34/8,28 56 2-Cl 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH -&lt;ch2)3ch3 fenilo 8,00/7,56 57 2-Cl 3,5-di-CF3 -CH2CH(OH)CH2OH ch3 fenilo 8,62/8,24 58 2-Cl 3,5-di-CF3 CH(CH2OH)CH2CH(CH3)2 H fenilo 8,49/8,31 59 2-Cl 3,5-di-CF3 «-φ-ΟΗ H fenilo 8,90/8,10 60 146 2-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N /·''.....\ 0 fenilo 9,38/7,85 61 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo \ &gt; fenilo 8,99/8,18 62 2-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N ΓΌ 0 “V-Af : fenilo 8,74/8,93 63 2-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 9,00/8,54 64 2-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N Η 1 -cr ! fenilo 8,94/8,56 65 2-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N “CLi fenilo 8,83/8,89 66 2-Cl 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH H fenilo 9,14/7,94 67 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH H fenilo 8,84/8,49 68 2-C1/4-F 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH H fenilo 8,95/7,84 69 2-C1/4-C1 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH H fenilo 8,70/8,39 70 2-C1/4-C1 3,5-di-CF3 H fenilo 8, 69/8,04 71 2-Cl 3,5-di-CF3 &gt;Aj H fenilo 9,14/7,58 72 2-Cl 3,5-di-CF3 H fenilo 9,06/8,13 73 2-Cl 3,5-di-CF3 H fenilo 9,06/8,24 74 2-Cl 3,5-di-CF3 ^•XjhÍ H fenilo 8,77/7,91 75 2-Cl 3,5-di-CF3 X X/Vohí H fenilo 8,80/7,97 76 147 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 4....... H fenilo 9,19/8,32 77 2-C1 3,5-di-CF3 JO Hj H fenilo 8,55/8,21 78 2-C1 3,5-di-CF3 H fenilo 8,87/7,98 79 2-C1 3,5-di-CF3 H fenilo 8,90/8,05 80 2-C1 3,5-di-CF3 »—OH V~OH H fenilo 8,68/8,25 81 2-C1 3,5-di-CF3 fenilo 9,03/9,09 82 2-CH3 3,5-di-CF3 fenilo 8,93/8,96 83 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 OH fenilo 8,47/8,76 84 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 fenilo 8,63/8,64 85 2-C1/4-C1 3,5-di-CF3 fenilo 8,78/8,45 86 3-C1/4-C1 3,5-di-CF3 fenilo 8,80/8,02 87 4-F 3,5-di-CF3 fenilo 8,87/8,03 88 2-Cl 3,5-di-CF3 0 0 H fenilo 9,31/8,49 89 2-C1 3,5-di-CF3 —Λ H fenilo 8,75/8,22 90 2-C14-C1 3,5-di-CF3 \__y H fenilo 8,61/8,25 91 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 -Q-oh H fenilo 8,99/7,67 92 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,95/8,13 93 2-C1/4-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH -o fenilo 8,37/7,83 94 3-C1/4-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH —-N J fenilo 8,42/8,03 95 148 2-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -&amp;! fenilo 8,16/7,84 96 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N C -&lt;x fenilo 9,13/8,89 97 2-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N ——OH fenilo 9,16/8,46 98 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N &lt;f 0 fenilo 9,09/7,26 99 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -&lt;λ x fenilo 8,74/7,70 100 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N -Cl λ fenilo 8,77/8,03 101 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N ΆΑ, k fenilo 8,71/7,88 102 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N &quot;d fenilo 8,78/7,80 103 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N •—ι/'Ί vA^ odC 0 fenilo 8,79/8,17 104 149 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -O , /s-o fenilo 8,99/8,28 105 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N vAC fenilo 9,23/8,33 106 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N ~*&amp;AJ ! fenilo 8,63/7,93 107 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N j fenilo 8,61/8,05 108 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -O fenilo 8,69/7,87 109 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N -a OH fenilo 8,58/7,86 110 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -o, 0 fenilo 8,68/8,39 111 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 9,25/8,26 112 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N o*+o fenilo 8,24/8,46 113 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 9,22/7,79 114 150 4-F 3,5-di-CF3 -(CH2)20H ch3 fenilo 8,73/7,52 115 4-F 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH ch2ch3 fenilo 8,41/7,49 116 2-CH3 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH ch3 fenilo 8,68/8,51 117 2-CHj 3,5-di-CF3 -&lt;ch2)2oh ch2ch3 fenilo 8,44/8,34 118 2-CH3 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH ch2ch2ch3 fenilo 8,40/8,64 119 2-CHj 3,5-di-CF3 ÕH H fenilo 8,86/8,00 120 2-CH3 3,5-di-CF3 _r fenilo 8,54/7,96 121 2-CH3 3,5-di-CF3 .OH s'Sv^noh H fenilo 8,72/7,71 122 2-CH3 3,5-di-CF3 'n^&gt;sÕH H fenilo 8,60/7,90 123 2-C1 3,5-di-CF3 w. : H fenilo 8,58/7,86 124 2-C1 3,5-di-CF3 ^OH X H fenilo 8,55/7,86 125 2-C1 3,5-di-CF3 ^ÕR H fenilo 8,60/8,11 126 2-CH3/3-F 3,5-di-CF3 Nv*^'oh fenilo 8,66/8,92 127 2-CH3/5-F 3,5-di-CF3 fenilo 8,58/8,25 128 2-Br 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH -0. fenilo 9,07/8,58 129 2-Br 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH \ ,0H &lt;f\ fenilo 8,78/8,64 130 2-Br 3,5-di-CF3 ^'&quot;OH H fenilo 8,97/8,37 131 2-Br 3,5-di-CF3 ^Η***ΟΗ H fenilo 8,88/8,14 132 2-Br 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 9,10/8,70 133 151 -0 o 2-Br 3,5-di-CF3 fenilo 8,65/8,66 134 3,4-di-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto de N OH -a ^OH com o átomo fenilo 8,37/7,50 135 2,4-di-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto de N ~Όν com o átomo fenilo 8,79/8,84 136 2,4-di-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto de N .OH &lt; -cr com o átomo fenilo 8,55/8,87 137 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto de N OH &gt;VH com o átomo fenilo 8,78/9,00 138 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto de N ΛΥ™ “V V OH com o átomo fenilo 9,17/7,90 139 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N -OH OH fenilo 9,11/8,83 140 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N b fenilo 8,19/7,73 141 152 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 H fenilo 8,89/8,59 142 2-CH3 3,5-di-CF3 H fenilo 8,52/8,44 143 2-C1 3,5-di-CF3 J&quot;| H fenilo 8,44/8,92 144 2-C1 3,5-di-CF3 OH; HjC H fenilo 9,08/8,10 145 2-C1 3,5-di-CF3 H fenilo 9,05/7,93 146 2-C1 3,5-di-CF3 V^oh Sw H fenilo 9,14/7,98 147 2-C1 3,5-di-CF3 -(CH2)20H (CH2)5CH3 fenilo 8,68/7,92 148 2-C1 3,5-di-CF3 - (CH2)2OH (CH2)4CH3 fenilo 8,89/8,21 149 2-C1 3,5-di-CF3 -(CH2)3OH (CH2)2OH fenilo 8,88/9,01 150 2-C1 3,5-di-CF3 'ò H fenilo 8,94/7,56 151 2-C1 3,5-di-CF3 oh 'Ó H fenilo 9,12/8,11 152 2-C1 3,5-di-CF3 H fenilo 9,31/8,39 153 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 35 H fenilo 8,50/8,24 154 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N CM &lt; V &gt;0HÍ fenilo 8,76/9,06 155 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N ~&quot;-N j VSH fenilo 8,76/8,80 156 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 8,60/8,80 157 153 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N CM “ÍXohI fenilo 8,78/9,02 158 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N t fenilo 8,75/8,02 159 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N _h/ \ Ci fenilo 8,69/7,52 160 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N Ό OH i fenilo 7,94/8,17 161 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,68/7,73 162 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,74/7,55 163 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N ri·. fenilo 8,79/7,80 164 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N r 43 fenilo 8,68/8,96 165 2-CH3/5-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,42/8,92 166 154 Λ 2-CH3/3-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N Γ ~o fenilo 8,35/9,01 167 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,68/8,00 168 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -O 0 fenilo 8,85/7,67 169 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N -cv Q'% fenilo 8,71/8,04 170 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 8,43/7,61 171 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N -CN fenilo 8,15/7,89 172 2-CHj 3,5-di-CF3 PH \Λ H fenilo 8,72/8,73 173 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N Γ -D fenilo 8,78/8,59 174 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,79/8,67 175 155 xy 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N 'O HO fenilo 8,68/7,58 176 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N Jo( fenilo 8,92/8,58 177 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N h fenilo 9,03/8,46 178 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N 0H xX OH fenilo 8,82/8,39 179 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N pH XX OH fenilo 8,79/8,49 180 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH XX OH fenilo 8,70/8,47 181 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N &lt;Q fenilo 9,03/7,49 182 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N -cx°“ fenilo 8,96/7,57 183 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N Cl fenilo 8,91/7,70 184 156 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,81/7,49 185 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH jym fenilo 8,85/7,91 186 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N ___„0Η -cc fenilo 8,78/7,59 187 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N pH £yw fenilo 8,88/7,81 188 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N ir fenilo 8,82/8,40 189 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH -£r fenilo 8,80/8,39 190 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 8,69/7,61 191 2-CHj 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N jy fenilo 8,52/7,46 192 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,84/7,92 193 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 8,78/7,76 194 157 /'''Υ'ΟΒ OH 2-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N 9H 0HÍ 7ÓI 0 com 0 átomo fenilo 8,74/7,54 195 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 Htr ch3 fenilo 8,76/8,34 196 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunl de N 0 com 0 átomo fenilo 8,54/8,41 197 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N 0 com 0 átomo fenilo 8,75/8,96 198 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunl de N OH “O i 0 com 0 átomo fenilo 8,60/7,81 199 4-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,Ο -cr 0 com 0 átomo 1 fenilo 8,63/7,74 200 3,5-di-CF3 representam em conjunl de N Oh 0 com 0 átomo : fenilo 8,83/8,06 201 4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,0t 0 com 0 átomo : fenilo 8,92/8,13 202 4-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,69/7,98 203 158 g 4-N (CH3) 2 3,5-di-CFj representam em conjunt de N 3 com 0 átomo fenilo 7,82/7,83 204 3-Br 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,QH 3 com 0 átomo fenilo 8,71/8,07 205 3-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,0H -σ D com 0 átomo fenilo 8,73/7,80 206 3-F 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,0H -a 3 com 0 átomo fenilo 8,86/8,33 207 3,5-di-F 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,0H 3 com 0 átomo fenilo 8,87/8,21 208 3,4-di-F 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N 3 com 0 átomo fenilo 8,87/8,46 209 3-F/4-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,QH 3 com 0 átomo fenilo 8,64/7,86 210 3-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,0H -σ 3 com 0 átomo fenilo 8,78/7,81 211 3-C1/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 9,09/8,60 212 159 g 2-ΝΗ2 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N 3 com o átomo fenilo 9,18/8,49 213 2-OCH3 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,QH 3 com o átomo fenilo 8,99/8,56 214 2-ΟΗ 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,OH -σ D com o átomo fenilo 8,99/8,35 215 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,0H -a 3 com o átomo fenilo 8,87/9,10 216 2-SCH3 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,0H 3 com o átomo fenilo 8,98/8,62 217 2-S02CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N 3 com o átomo fenilo 8,58/8,14 218 2-CONH2 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,QH 3 com o átomo fenilo 8,84/7,69 219 2,4-di-F 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,OH -σ 3 com o átomo fenilo 8,82/8,18 220 2-C1/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 9,03/8,28 221 160 g 2-COH/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N 3 com 0 átomo fenilo 8,98/8,99 222 2-CH2OH/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,QH 3 com 0 átomo fenilo 9,15/8,51 223 2-CHO 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,0H -σ D com 0 átomo fenilo 8,95/8,82 224 2-CH2OH 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,0H -a 3 com 0 átomo fenilo 8,78/8,59 225 2,5-di-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,0H 3 com 0 átomo fenilo 8,11/7,78 226 2-CH3/5-F 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N 3 com 0 átomo fenilo 8,96/8,86 227 2-CH3/3-F 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,QH 3 com 0 átomo fenilo 8,93/8,85 228 2,3-di-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N ,0H -σ 3 com 0 átomo fenilo 8,53/8,73 229 3,5-di-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N Isoxazol- 4-ilo 9,13/8,57 230 161 g 2,4-di-OCH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N ,0H ' Piridin- 3-ilo 8,61/7,85 231 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N ^OH h, OH Piridin- 3-ilo 9,24/8,87 232 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N ^OH 'OH Piridin- 3-ilo 9,37/8,41 233 3-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH OH Piridin- 3-ilo 8,66/7,96 234 2-C1/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH \ ajl OH fenilo 8,78/8,90 235 2,4-di-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N ,ΟΗ -α -OH fenilo 8,75/8,75 236 2,4-di-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N ,0H t fenilo 8,99/8,11 237 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N ~*òi OH fenilo 8,91/8,99 238 2-CHO/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo fenilo 8,79/8,83 239 162 de N OH -Cf ''OH 2-CH2OH/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH -Cf OH fenilo 9,10/8,52 240 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N _.0H vH fenilo 8,84/8,79 241 2-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N .OH 'OH fenilo 8,88/8,16 242 2-CF3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N .OH fenilo 8,41/8,33 243 2-OCH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N .OH ~Cf 'oh fenilo 9,00/8,15 244 2-CN 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH 'OH fenilo 8,92/8,96 245 2-Br 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N .OH 'OH fenilo 8,72/8,83 246 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH -Cf 'oh fenilo 8,82/7,80 247 3-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo fenilo 8,66/7,56 248 163 de N OH -cr ''OH 2-CH3/3-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH -or OH fenilo 8,70/8,99 249 2-CH3/5-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N _.0H vH fenilo 8,71/8,70 250 3-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N „0Η 'OH fenilo 8,88/8,05 251 3,4-di-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N .OH fenilo 8,78/8,21 252 2,3-di-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N .OH ~Cf ''oh fenilo 8,54/8,50 253 2-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N ,ΟΗ &quot;Ol OH Piridin- 3-ilo 9,01/8,51 254 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N /0H Cd, OH Piridin- 3-ilo 9,02/7,97 255 6-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N /0H ”CX OH Piridin- 3-ilo 8,62/7,70 256 164 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH &lt;í 1 K OH fenilo 257 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH -çr i fenilo 8,70/8,00 258 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N i OH fenilo 8,78/7,82 259 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N &lt;r ^OH fenilo 8,85/7,75 260 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N H0 ( 0H V0H fenilo 8,89/9,04 261 2-CF3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N —ί/'Ί ( 0H OH fenilo 8,10/8,01 262 2-OCH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N —hO r°H OH fenilo 8,99/8,87 263 2-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N Yt)H V0H fenilo 8,83/8,67 264 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 8,84/8,31 265 165 η/Ί çOh V0H 4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N &quot;O ^OH m fenilo 8,92/8,42 266 4-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N 'OH V0H fenilo 8,44/7,54 267 3,4-di-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N pH -\J j fenilo 8,64/8,62 268 3-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N ^pOH OH fenilo 8,73/8,45 269 2,5-di-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N Ή'/''] ^OH OH fenilo 8,58/8,66 270 2,3-di-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N η/'Ί £*0Η OH fenilo 8,52/8,86 271 2-C1/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH V,OHi 1 fenilo 8,70/8,96 272 2-CHO/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N —f/j OH fenilo 8,84/8,81 273 2-CH2OH/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,89/8,82 274 166 η/Ί çOh V0H 2-CH3/3-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N &quot;O ^OH m fenilo 8,83/9,24 275 2-CH3/5-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N 'OH V0H fenilo 8,84/8,86 276 2,5-di-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N w fenilo 8,83/8,61 277 2-CH3 3,5-di-CFj representam em conjunto com o átomo de N OH K-OHÍ ™hJJ j Piridin- 3-ilo 9,09/8,57 278 2-CH3 3,5-di-CFj representam em conjunto com 0 átomo de N —N j : ^oh! fenilo 8,55/8,93 279 2-OCH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N &quot;N 1 : ri OH: fenilo 8,74/8,73 280 2-Br 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH: fenilo 8,46/8,74 281 2-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH: fenilo 8,51/8,65 282 2,4-di-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,55/8,83 283 167 «ró X 2,5-di-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N —N 1 r ^OH o com o átomo fenilo 8,83/8,84 284 2,3-di-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N *—N i r OH o com o átomo fenilo 8,80/8,73 285 3,4-di-Cl 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N *~N 1 r OH o com o átomo fenilo 8,87/8,43 286 4-C1 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N &quot;—N j r OH o com o átomo fenilo 8,20/8,13 287 4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N d X0H o com o átomo fenilo 8,58/8,60 288 3,5-di-CF3 representam em conjunt de N -O ΌΗ o com o átomo fenilo 8,52/8,30 289 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH &lt; ~Ò Piridin- 3-ilo 8,84/8,75 290 2-CH3 3,5-di-CF3 Piridin- 3-ilo 8,48/8,11 291 1 o 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N Piridin- 3-ilo 8,44/9,11 292 168 OH b 6-CH3 3,5-di-CFj Piridin- 3-ilo 8,42/8,79 293 6-CH3 3,5-di-CF3 ch3 Piridin- 3-ilo 8,29/8,37 294 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH Á fenilo 8,81/8,78 295 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N &lt;x0 fenilo 8,60/8,76 296 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N p -*uj F fenilo 8,54/8,88 297 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH i ζ -ò. F; fenilo 8,81/9,15 298 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH F fenilo 8,59/8,97 299 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH -O F fenilo 9,02/9,31 300 2-CH3 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH F fenilo 8,67/8,64 301 169 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N &quot;Ό / P H x fenilo 8,60/7,69 302 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N X fenilo 8,88/7,82 303 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N ^oh OH fenilo 8,77/8,73 304 2-C1/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH O ; OH fenilo 8,65/8,18 305 2-CH3/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N 0 fenilo 8,76/7,92 306 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -O &gt; 0 ] ! fenilo 9 f06/7,66 307 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N f~~\ “N /”*\ N—( OH fenilo 8,65/8,25 308 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -0--X V~*/ g— fenilo 8,67/7,88 309 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 8,83/7,70 310 170 r~\ ”&quot;N r~\ \ 1 i 1 / d' 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N r*\ —N /~*\ Vwnv/ 0 '0 fenilo 8,93/7,94 311 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -Ο-λ v—' OH fenilo 8,65/8,18 312 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N a fenilo 8,93/8,32 313 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N A: 0=S^| fenilo 8,90/8,14 314 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -a, | 0 j fenilo 8,99/8,51 315 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,88/7,76 316 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -&lt;1 ¥ s fenilo 8,97/8,40 317 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N -Oy£ fenilo 9,11/8,50 318 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N -Cl ¥. fenilo 9,12/8,34 319 171 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N 0 '0 fenilo 8,90/7,80 320 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N r\ \ 0 '0 fenilo 8,81/7,98 321 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N 1 \ c λΗ u 0 fenilo 8,75/7,61 322 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N aZ}+f fenilo 8,15/8,07 323 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N f -o?* fenilo 8,67/7,93 324 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N -ó fenilo 9,05/8,05 325 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,87/8,58 326 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N ^&gt;°H H fenilo 8,91/7,89 327 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N H fenilo 8,70/8,34 328 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 8,63/7,70 329 172 H H 0 H 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N — yL-/ 0 H fenilo 8,92/7,83 330 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N &gt;-7 0 ; fenilo 9,02/8,60 331 2-C1/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N Όλ fenilo 8,70/8,04 332 2-C1/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N r\ P fenilo 8,82/8,06 333 2-C1/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N /~\ P I fenilo 9,01/8,56 334 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -θα fenilo 8,59/8,25 335 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N 0 ,9 -O0 fenilo 9,00/8,67 336 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N -O0 fenilo 8,79/7,99 337 2-CH3/4-F 3,5-di-CFj representam em conjunto com 0 átomo de N 0 p -O0 fenilo 9,05/8,74 338 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,97/7,98 339 173 0 .0 -00 cTo 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N 0. .0 -O0 d' 0 fenilo 8,88/7,81 340 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -Ov fenilo 8,92/8,18 341 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH ! fenilo 8,65/8,93 342 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N rs “Vi’ fenilo 8,78/7,70 343 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N H fenilo 8,99/7,69 344 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 - (CH2)2SCH3 H fenilo 9,00/7,95 345 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 -(CH2)2S(0)2CH3 H fenilo 8,81/8,08 346 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N v-s fenilo 8,93/7,93 347 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH HlJ V-S^o fenilo 8,97/8,55 348 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH —ν'! fenilo 8,85/8,65 349 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 8,80/8,31 350 174 OH -Q 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -&lt;$ H fenilo 9,39/8,27 351 2-CH3/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH /λ ,0 —N S.r \—f 0 fenilo 9,07/8,33 352 2-CH3/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH %— t\ .o —N S Γ N_f 0 fenilo 9,08/8,81 353 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N r&quot;V0 ~o fenilo 8,65/7,70 354 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N &quot;U&quot;° fenilo 8,63/7,72 355 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 8,95/7,92 356 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 - (CH2)2NH2 H fenilo 8,74/7,65 357 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 -(CH2)2NHS(0)2CH3 H fenilo 8,47/7,77 358 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -1/7,0 fenilo 8,90/8,00 359 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 - (CH2)2NHC (0) ch3 H fenilo 8,78/7,84 360 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N -(Π νΝγΟ fenilo 8,42/7,89 361 2-CH3/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo fenilo 9,03/8,32 362 175 de N r~\ / —K N-S^O \_/ » 0 2-Cl/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto c de N /“\ / “V/-r° :om 0 átomo fenilo 9,13/8,57 363 2-CH3/3-CI 3,5-di-CF3 representam em conjunto c de N /&quot;Λ / —N N~S-0 V~/ 0 :om 0 átomo fenilo 9,15/7,78 364 2-CH3/3-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto de N r~\ / —N N~SsO W 5 :om 0 átomo fenilo 9,03/8,42 365 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto c de N f-y / V™/ Q :om 0 átomo fenilo 9,22/8,67 366 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto &lt;. de N r~\ -υτ ;om 0 átomo fenilo 9,11/8,44 367 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto c de N r~\ Γ —N N-S=0 w g :om 0 átomo 1 fenilo 8,98/8,39 368 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N \ /—\ N&quot; -η rr° v—/ 0 fenilo 9,16/8,67 369 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto c de N r~( 9 —N N-S=0 w 1 :om 0 átomo fenilo 9,03/8,55 370 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto c de N r~\ 1 vr ) 0 :om 0 átomo fenilo 9,03/8,91 371 2-Cl/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 9,05/8,68 372 176 /~Λ í ~N N-S=0 y b 2-CH3/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto de N —N N-S=0 &quot;f â com 0 átomo fenilo 9,16/8,80 373 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto de N Λ (V / V 1 —N N-S=0 w 1 zjom 0 átomo fenilo 9,21/9,22 374 2-C1/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto de N 1 1/Γ U zom 0 átomo fenilo 9,09/8,95 375 2-CH3/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto de N \ ! —N N-S~0 \^J ^ 2om 0 átomo fenilo 9,14/9,06 376 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N m 1 fenilo 8,93/8,44 377 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N £ ΓΛ ! ™N N“S-0 y ° fenilo 9,24/8,76 378 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N )—1 1 -WjN-fO &gt;«**/ Q fenilo 8,79/8,32 379 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N r~( 1 0 fenilo 9,06/8,67 380 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto de N H com 0 átomo fenilo 9,01/7,90 381 177 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N /y&lt;H J ~&lt;5r H fenilo 9,07/7,96 382 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH V&quot;\ f ~~N ò fenilo 8,89/9,31 383 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH V “N n-vj w 9 fenilo 8,74/8,99 384 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N OH í ‘r~\ 9 \ fenilo 8,84/9,19 385 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N /°H Ή p fenilo 8,77/9,18 386 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N &lt;0H h”\ —N N&quot;\ fenilo 8,58/8,67 387 2-C1/H 3,5-di-CF3 - (CH2)2S (o)2nhch3 h fenilo 8,65/8,04 388 2-C1/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N / i -N S. : \_/ 0; fenilo 9,03/8,13 389 2-C1/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N -/&quot;t 1 fenilo 9,09/8,22 390 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,85/8,26 391 178 y—OH /—\ / 2-CH3/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N DH V-N / -H fenilo 8,72/8,77 392 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N OH , Vmma/ Qi fenilo 8,79/8,90 393 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com 0 átomo de N -/Λ.4 '-fj 0 fenilo 9,22/8,64 394 2-CH3/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N ΓΛ / ! —N M30·0 fenilo 9,12/8,31 395 2-CH2OH/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N r~( / -HN-s=o ’-' Q fenilo 8,85/8,04 396 2-CH3/4-F 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N r“\ / i fenilo 9,26/8,24 397 2-CH3/H 3,5-di-CF3 representam em conjunto com o átomo de N /—\ / i —N Λ7 0 fenilo 8,85/7,73 398 2-CH3/H 3,5-di-0CH3 representam em conjunto com o átomo de N -O: OH I fenilo 8,05/8,15 399 2-CH3/H 3,5-di-0CH3 representam em conjunto com 0 átomo de N fenilo 8,48/8,22 400 179 -nJ OH 2-CH3/4-F 3,5-di-OCH3 - (CH2)20H H fenilo 8,59/7,70 401 2-CH3/4-F 3,5-di-OCH3 representam em conjunto com 0 átomo de N ****** Ϋ' OH 1 fenilo 8,44/8,33 402 2-CH3/4-F 3,5-di-OCH3 representam em conjunto de N —N 1 r OH com 0 átomo fenilo 8,82/8,24 403 2-C1/H 3,5-di-OCH3 representam em conjunto de N i3 OH com 0 átomo fenilo 8,40/8,28 404 2-CH3/H 3,5-di-OCHF2 - (CH2)20H H fenilo 8,72/8,30 405 2-CH3/H 3,5-di-OCHF2 representam em conjunto de N 1 r OH com 0 átomo fenilo 8,98/9,04 4 0 6 2-CH3/H 3,5-di-OCHF2 representam em conjunto com o átomo de N — 1 : r OH i fenilo 8,53/9,06 407 2-CH3/4-F 3,5-di-OCHF2 - (CH2)20H H fenilo 8,71/8,25 408 2-CH3/4-F 3,5-di-OCHF2 representam em conjunto com 0 átomo de N “O OH ! fenilo 8,51/8,99 409 2-C1/H 3,5-di-OCHF2 representam em conjunto com o átomo de N fenilo 8,86/9,14 410 180 V\0H -y OH 2-Cl/H 3,5-di-0CHF2 representam em conjunto com 0 átomo de N Π OH i fenilo 8,46/9,17 411 2-C1/H 3,5-di-OCHF2 -(CH2)2OH h fenilo 8,59/8,41 412 2-CH3/4-F 3,5-di-0CHF2 representam em conjunto de N —N 1 r OH com 0 átomo fenilo 9,05/9,05 413 2-CH3/H 3-OCF3 representam em conjunto de N i3 OH com 0 átomo fenilo 8,10/8,23 414 2-CH3/4-F 3-OCF3 representam em conjunto de N /wOM OH com 0 átomo fenilo 8,39/8,24 415 2-Cl/H 3,5-di-0CHF2 representam em conjunto com o átomo de N r\ —N NH w fenilo 8,83/7,64 416 2-CH3/4-F 3,5-di-0CHF2 representam em conjunto com o átomo de N / rn\ —N NH fenilo 9,13/7,63 417 2-Cl/H 3,5-di-0CHF2 representam em conjunto com o átomo de N r“\ 9uo —N ,n-s; \_i \ fenilo 9,01/8,45 418 2-CH3/4-F 3,5-di-0CHF2 representam em conjunto com o átomo de N r\ N-SJ w \ fenilo 9,18/8,42 419 2-CH3/H 3,5-di-0CHF2 representam em conjunto com 0 átomo fenilo 9,13/8,49 420 181
Os compostos de fórmula I assim como os seus sais de adição de ácido, utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser usados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração contudo, pode ser efectuada rectalmente, por exemplo, sob a forma de supositórios ou parentericamente, por exemplo, sob a forma de soluções para injecção.
Os compostos de fórmula I assim como os seus sais de adição de ácido, utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser tratados com excipientes inorgânicos ou orgânicos, inertes sob o ponto de vista farmacêutico, para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. A lactose, o amido de milho ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais, etc. podem ser utilizados como excipientes, por exemplo para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura.
Os excipientes apropriados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc. 182
Os excipientes apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, poliois, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.
Os excipientes apropriados para as soluções para injecção são, por exemplo, água, álcoois, poliois, glice-rol, óleos vegetais, etc.
Os excipientes apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, poliois semi-liquidos e líquidos, etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, agentes solubilizantes, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsionantes, adoçantes, corantes, aroma-tizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes para disfarçar o gosto ou antioxidantes. Podem também conter ainda outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico. A dose pode variar dentro de amplos limites e obviamente serão ajustadas aos requisitos individuais em cada caso particular. Em geral, no caso da administração oral, será apropriada uma dose diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral I, embora o limite superior possa também ser excedido quando necessário.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção sem a limitar. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius. 183
Produto intermédio 1 Éster terc-butilico do ácido (6-cloro-4-iodo-piridin-3-il)-metil-carbâmico
A uma solução de 1,00 g (2,82 mmole) de éster terc-butílico do ácido (6-cloro-4-iodo-piridin-3-il)-metil-car-bâmico em 10 mL de DMF adicionou-se 0,12 g (3,1 mmole) de hidreto de sódio (a 60 % em óleo mineral) a -10 °C. (A preparação de éster terc-butilico do ácido (6-cloro-4-iodo-piridin-3-il)-metil-carbâmico já foi descrita na patente de invenção norte-american US 2002/0022624 AI.) Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Passada 1 h, arrefeceu-se novamente a mistura para -10 °C e adicionou-se 0.44 mL (7,1 mmole) de iodometano durante 5 min. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Passadas 2,5 h à temperatura ambiente, parou-se a reacção por meio da adição de 10 mL de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna (gel de silica, hexanos / acetato de etilo = 4:1) para se obter 1,.06 g (100 %) do composto do titulo sob a forma de um óleo incolor. EM mie (%) : 368 (M+, 1) 184
Produto intermédio 2 (6-Cloro-4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina
NH
Cl ix A uma solução de 8,65 g (19,6 mmole) de éster terc-butílico do ácido (6-cloro-4-iodo-piridin-3-il)-metil-car-bâmico em 20 mL de diclorometan adicionou-se 20,0 mL (261 mmole) de ácido trifluoroacético a 0 °C Depois de se agitar durante 2 h, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. Tratou-se o resíduo com 50 mL de uma solução de carbonato de sódio e extraiu-se três vezes com 75 mL de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com 50 mL de salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se in vácuo para se obter 6,1 g (87 %) do composto do título sob a forma de um sólido castanho claro. EM m/e (%): 268 (M+, 1)
Produto intermédio 3A
[6-Cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina
Cl
Cl ix
Aqueceu-se a 80 °C, durante 90 min, uma mistura de 6.05 g (19,3 mmole) de (6-cloro-4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina, 23,6 g (23,6 mmole) de ácido 2-clorofenilborónico, 441 mg (196 mmole) de acetato de paládio (Ilt), 1,03 g (3,93 mmole) de trifenilfosfina, 47,1 mL de uma solução de 185 carbonato de sódio 2 N e 50 ml de 1,2-dimetoxietano. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e diluiu-se com 100 mL de acetato de etilo. Separou- se a camada aquosa e extraiu- se com 100 ml de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia sob pressão para se obter 4,1 g (83 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido castanho claro. EM m/e (%): 253 (M+H+, 100)
Produto intermédio 3B
[4-(2-Bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-metil-amina
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido castanho com um rendimento de 66 % depois da cromatografia sob pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de [6-Cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina utilizando ácido 2- bromofenilborónico em vez do ácido 2-clorofenilborónico. EM m/e (%): 297 (M+H+, 85)
Produto intermédio 3C
[6-Cloro-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil]-piridin-3-il]-metil-amina 186 F Cl
Ct n
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 69 % depois da cromatografia sob pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina utilizando ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico em vez do ácido 2-clorofenilborónico. EM m/e (%): 271 (M+H+, 100)
Produto intermédio 3D
[6-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina
F
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido cor de laranja com um rendimento de 80 % depois da cromatografia sob pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-metil-amina utilizando ácido 4-fluoro-2-metil-fenilborónico em vez do ácido 2-clorofenilborónico. EM m/e (%): 251 (M+H\ 100) 187
Produto intermédio 3E
[6-Cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenil]-piridin-3-il]-metil amina
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento comparável depois da cromatografia sob pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de [6-Cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-metil-amina utilizando ácido 3-fluoro-2-metil-fenilborónico em vez do ácido 2-clorofenilborónico. EM m/e (%): 251 (M+H+, 100)
Produto intermédio 3F
[6-Cloro-4-(5-fluoro-fenil]-piridin-3-il]-metil-amina
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento comparável depois da cromatografia sob pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de [6-Cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina utilizando ácido 5-fluoro-2-me-tilfenilborónico em vez do ácido 2-clorofenilborónico. 188 EM m/e (%): 251 (M+H+, 100)
Produto intermédio 3G (6-Cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metil -amina
Cl IN
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 92 % depois da cromatografia sob pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina utilizando ácido tolilborónico em vez do ácido 2-clorofenilborónico. EM m/e (%): 233 (M+H+, 100)
Produto intermédio 3H
[6-Cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-metil -amina
Cl
.NH
Cl
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 70 % depois da cromatografia sob pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina utilizando ácido 2,4-dicloro-fenilborónico em vez do ácido 2-clorofenilborónico. 189 EM m/e (%): 287 (M+H+, 100)
Produto intermédio 31 [6-Cloro-4-(3,4-dicloro-fenil]-piridin-3-il]-metil-amina
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 68 % depois da cromatografia sob pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina utilizando ácido 3,4-diclorofenilborónico em vez do ácido 2-clorofenilborónico. EM m/e (%): 287 (M+H+, 100)
Produto intermédio 3J
[6-Cloro-4-(4-fluoro-fenil]-piridin-3-il]-metil-amina
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento comparável de acordo com o processo descrito antes para a preparação de [6- 190 cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina utilizando ácido 4-fluorofenilborónico em vez do ácido 2-clorofenilborónico. EM m/e (%): 237 (M+H+, 100)
Produto intermédio 3K
[6-Cloro-4-(3-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil amina a) Ácido 3-cloro-2-meti1-fenilborónico
A uma solução de 10,0 g (48,7 mmole) de 2-bromo-6-clorotolueno e 11,3 mL (48,7 mmole) de borato de tri-isopropilo em 90 mL de THF anidro, adicionou-se, gota a gota, 30 mL (49 mmole) de uma solução 6 M em n-butil-litio em hexanos a -78 °C em atmosfera de árgon. Passados 45 minutos, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Parou-se a reacção por adição de 5 mL de água e evaporou-se o dissolvente in vácuo. A adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico foi seguida da extracção com quatro porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vácuo. A cristalização em heptano originou 5,08 g (61 %) do composto do título sob a forma de um sólido branco. b) [6-Cloro-4- (3-cloro-2-metilfenilpiridin-3-il]-metil- amina 191
NH
Cf cr n
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco sujo com um rendimento comparável depois da cromatografia sob pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina (produto intermédio 3A) utilizando ácido 3-cloro-2-metil-fenilborónico em vez do ácido 2-clorofenilborónico.
Produto intermédio 3L {4-[2(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-6-cloro-piridin-3-il}-metil -amina a) [2-(2-Cloro-5-metilamino-piridin-4-il)-fenil]-metanol
HO
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento comparável com o do processo descrito antes para a preparação de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-metil-amina utilizando ácido 2-(hidroximetil)benzenoborónico em vez do ácido 2-clorofenil-borónico. EM m/e (%): 249 (M+H+, 100) 192 b) {4-[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil] -6- cloro-piridin-3-il)-metil-amina
cr w
Obteve-se o composto do título impuro sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento quantitativo depois da extracção de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (S)-4-benzil-3-(terc-butil-dimetil-silanil-oximetil)-morfolina (Exemplo 174 a)) utilizando [2— (2 — cloro-5-metilamino-piridin-4-il)-fenil]-metanol em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol. MS m/e (%): 363 (M+H+, 100)
Produto intermédio 4A 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida C! Cl
F A uma solução de 20 g (79 mmole) de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina em 200 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se, gota a gota, a 0 °C 113 mL (94,8 mmole) de uma solução 0,91 M de bis (trimetilsilil) amida de potássio em tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccio-nal à temperatura ambiente durante 30 min. Depois de se 193 arrefecer para 0 °C, adicionou-se, gota a gota, 27,7 g {86.9 mmole) cloreto de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo. Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h. Tratou-se a mistura reaccional com 220 mL de uma solução 1 N de hidrogencarbonato de sódio e extraiu-se três vezes com porções de 200 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e triturou-se com 150 mL de éter de dietilo para se obter 34,6 g (82 %) do composto do título, sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 535 (M+H+, 100)
Produto intermédio 4B 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3 -il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro, com um rendimento de 68 %, após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobitiramida utilizando (4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piri-din-3-il]-metil-amina em vez de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina. EM m/e (%): 579 (M+H+, 98) 194
Produto intermédio 4C 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N[6-cloro-4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-piridin-3 -il]-N-metil-isobutiramida
F
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 52 % depois da cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito antes, para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando [6-cloro-4-(2-cloro-4-fluoro-fe-nil-piridin-3-il]-metil]-amida em vez de 6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina. EM m/e (%): 553 (M+H+, 100)
Produto intermédio 4D 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
195
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 87 % depois da cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-metil-amina em vez de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-metil-amina. EM m/e (%): 533 (M+H+, 100)
Produto intermédio 4E 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 87 % depois da cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4 - (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando [6-cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-metil-amina em vez de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina. EM m/e (%): 533 (M+H+, 100)
Produto intermédio 4F 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 196 CÍ
•F F--p
F
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento comparável depois da cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando [6-cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)piridin-3-il]-metil-amina em vez de [ 6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina. EM m/e (%): 533 (M+H\ 100)
Produto intermédio 4G 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Ci
F--F
F
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 78 % depois da cromato-grafia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 197 utilizando (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il]-metil-amina em vez de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina. EM m/e (%) : 514 (M+, 5)
Produto intermédio 4H 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
F
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 57 % depois da cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando [6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina em vez de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-metil-amina. EM m/e (%): 569 (M+H+, 100)
Produto intermédio 41 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(3,4-dicloro -fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Cl Cl
F--F Γ 198
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 45 % depois da cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando [6-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina em vez de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina . EM m/e (%) : 569 (M+H+, 100)
Produto intermédio 4J 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 92 % depois da cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando [6-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-metil-amina em vez de [6-cloro-4-(2-cloro-fe-nil)-piridin-3-il]-metil-amina. EM m/e (%): 519 (M+H+, 100)
Produto intermédio 4K 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(3-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 199
F
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 4 9 % depois da cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (produto intermédio 4A) utilizando [6-cloro-4-(3-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina em vez de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina. EM m/e (%): 549 (M+H\ 100)
Produto intermédio 4L 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4[2-terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo claro com um rendimento de 78 % depois da cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando {4[2-terc-butil-dimetil-silanil-oximetil)-fenil]6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-amina em vez 200 de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina. EM m/e (%): 645 (M+H+, 100)
Produto intermédio 5A
Cloreto de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo a) Éster metílico do ácido 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propiónico
Adicionou-se uma solução de 18,2 g (82,8 mmole) éster metilico do ácido (3,5-dicloro-fenil)-acético em 15 mL de THF, a uma solução de di-isopropialamida de litio em THF (obtida por adição de 49,7 mL (99,4 mmole) de uma solução 2 M de di-ispropilamida de litio em THF/heptano/etilbenzeno, a 125 mL THF a -20 °C. Depois de se agitar durante 45 min., adicionou-se 6,3 mL (99,4 mmole) de iodeto de metilo em 12 mL de THF, à mesma temperatura, durante um período d e30 min. A esta solução, adicionou-se mais 49,7 mL (99,4 mmole) de uma solução 2 M de di-ispropilamida de litio em THF/heptano/etilbenzeno, a -20 °C, seguido de 6,3 mL (99,4 mmole) de iodeto de metilo em 12 mL de THF. Depois de se agitar a solução durante 2 h à temperatura ambiente, verteu-se a solução em 500 mL de uma solução 2N de ácido clorídrico e extraiu-se três vezes com 300 mL de CH2CI2. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2SC&gt;4) , filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia à pressão (S1O2, CH2Cl2/hexanos 1:2) para se obter 17,0 g (83 %) de éster metílico do ácido 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propiónico sob a forma de um óleo amarelo claro. EM m/e (%): 246 (M+, 38), 187 (100). b) Ácido 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propiónico 201 A uma solução de 9,0 g (36 mmole) de éster metílico do ácido -2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propiónico em 40 ml etanol, adicionou-se 40 mL de uma solução 2 N de hidróxido de sódio. Depois de se agitar durante 4 horas à TA adicionou-se 150 mL de água e lavou-se a solução duas vezes com 200 mL de Et20. Acidificou-se a fase aquosa com uma solução de ácido clorídrico a 25 % e extraiu-se três vezes com 150 mL de CH2CI2. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2S04), filtrou-se e evaporou-se para se obter 8,3 g (97 %) de ácido 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propiónico sob a forma de um sólido branco sujo. EM m/e (%): 232 (M+, 28), 187 (100). c) Cloreto de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo A uma solução de 8,3 g (35,6 mmole) de ácido 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propiónico em 80 mL de CH2C12 e 4 gotas de DMF, adicionou-se 6,1 ml (71,2 mmole) de cloreto de oxalilo a 0 °C e agitou-se a mistura resultante durante 12 h. Depois da evaporação do dissolvente, obteve-se 8,3 g (93 %) de cloreto de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil- propionilo sob a forma de um óleo amarelo claro que se utilizou sem mais purificação.
Produto intermédio 5B
Cloreto de 2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-pro-pionilo
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo amarelo, da mesma maneira que se descreveu para o cloreto de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo utilizando o éster metílico do ácido (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-acético na etapa a). 202
Produto intermédio 5C
Cloreto de 2-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionilo
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo amarelo, da mesma maneira que se descreveu para o cloreto de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo utilizando o éster metílico do ácido (3-trifluorometil-fenil)-acético na etapa a).
Produto intermédio 5D
Cloreto de 2-(3,5-difluoro-fenil)-2-metil-propionilo
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo amarelo, da mesma maneira que se descreveu para o cloreto de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo utilizando o éster metílico do ácido (3,5-difluoro-fenil)-acético na etapa a).
Produto intermédio 5E
Cloreto de 2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-2-metil-propionilo
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo amarelo, da mesma maneira que se descreveu para o cloreto de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo utilizando o éster metílico do ácido (3-cloro-5-metoxi-fenil)-acético na etapa a).
Produto intermédio 5F
Cloreto de 2-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-propionilo 203
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo amarelo, da mesma maneira que se descreveu para o cloreto de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo utilizando o éster metílico do ácido (3,5-dimetilfenil)-acético na etapa a) .
Produto intermédio 5G
Cloreto de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo
Obteve-se o composto do título de acordo com o processo descrito na patente de invenção WO 0279134 Al.
Produto intermédio 5H
Cloreto de 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-propionilo
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo vermelho claro, da mesma maneira que se descreveu para o cloreto de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo utilizando o éster metílico do ácido (3,5-dimetoxi-fenil) -acético na etapa a).
Produto intermédio 51
Cloreto de 2-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-propionilo
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo amarelo claro, da mesma maneira que se descreveu para o cloreto de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo utilizando o éster etílico do ácido (3-trifluorometoxi-fenil)-acético na etapa a).
Exemplo 1 204 Ν-[4-(2-Cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-2-(3,5-diclorofenil)-N-metil-isobutiramida a) N-[6-Cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5- dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida A uma solução de 1,20 g (4,74 mmole) de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e 1,43 g (5,68 mmole) de cloreto de 2-(3, 5-dicloro-fenil)-2-metil-propio-nilo em 20 mL de tolueno, adicionou-se 1,27 g (10,42 mmole) de 4-dimetilaminopiridina e agitou-se a solução resultante a 120 °C durante 48 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, verteu-se a solução em 100 mL de uma solução 0,5 N de NaHCCb e extraiu-se três vezes com 50 mL de CH2CI2. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia à pressão (SÍO2, hexanos/acetato de etilo 4:1) para se obter 1,90 g (85 %) do composto do título sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%) : 469,1 (M+H+, 100). b) N-[4- (2-Cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-2-(3,5-diclorofenil)-N-metil-isobutiramida
Agitou-se, a 130°, durante 9 horas, uma solução de 0,14 g (0,29 mmole) de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metilisobutiramida e 4 mL de etanolamina. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, verteu-se a solução em 20 mL de uma solução 0,5 N de NaHCCb e extraiu-se três vezes com 30 mL de CH2CI2. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2S04), filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia à pressão (SÍO2 CtbCWacetato de 205 etilo 1:3) para se obter 0,08 g (54 %) do composto do título sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 492,2 (M+H+, 100).
Exemplo 2 (S)-N-[4-(2-Cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metilisobutiramida A uma solução de 0,15 g (0,32 mmole) de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida e 0,25 g (2,47 mmole) de L-prolinol em 2 mL de sulfóxido de dimetilo, adicionou-se 0,2 g (1,55 mmole) de Na2CC&gt;3 e agitou-se a solução a 130°, durante 22 horas. Depois do arrefecimento para a temperatura ambiente, verteu-se a solução em 20 mL de uma solução 0,5 N NaHC03 e extraiu-se três vezes com 30 mL de CH2CI2. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2S04), filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia à pressão (SÍO2 CH2Cl2/acetato de etilo 1:3) para se obter 0,15 g (87 %) do composto do título sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 532.2 (M+H+,100).
Exemplo 3 (2S,4R)-N-[4-(2-Cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3,5-diclorofenil) -lime til-isobutiramida A uma solução de 0,15 g (0,32 mmole) de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida e 0,25 g (2,13 mmole) de (2S,4R)-4- 206 hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidine em 2 mL de sulfóxido de dimetilo, adicionou-se 0,2 g (1,55 mmole) de Na2C03 e agitou-se a solução a 130°, durante 9 horas. Depois do arrefecimento para a temperatura ambiente, verteu-se a solução em 20 mL de uma solução 0,5 N de NaHCCt e extraiu-se três vezes com 30 mL de CH2CI2. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2SC&gt;4) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o residuo por cromatografia à pressão (SÍO2 CH2Cl2/acetato de etilo 1:2) para se obter 0,05 g (31 %) do composto do titulo sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 548,3 (M+H+, 100).
Exemplo 4 (S)-N-[4-(2-Cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -2- (3—fluoro-5-trifluorometil-fenil) -lime til-isobutirami da a) N-[6-Cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se 0 composto do titulo de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il] -metil-amina e de cloreto de 2—(3— fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%) : 485,3 (M+H+, 100). b) (S)-N- [4- (2-Cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro- 207 fenil)-piridin-3-il]- 2-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%) :550,3 (M+H+, 100).
Exemplo 5 (2S,4R)-N-[4-(2-Cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-prolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]- 2-(3-fluoro-5-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida e (2S, 4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%) : 566,3 (M+H+, 100).
Exemplo 6 (2S,4R)-N-[4-(2-Cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluorofenil)-N-metil-isobutiramida a) N- [6-Cloro-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-di-fluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]- metil-amina e cloreto de 2-(3,5-difluoro-fenil)-2-metil-propionilo sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 435,2 (M+H+, 100) . 208 b) (2S,4R)-N-[4-(2-Cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluoro-fe-nil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobu-tiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%) : 516,3 (M+H+, 100).
Exemplo 7 (S)-2-(3-Cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida a) N-[6-Cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5- metoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]- metil-amina e cloreto de 2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-2-metil-propionilo sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 463,2 (M+H+, 100). b) (S)-2-(3-Cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-metoxifenil)-N-metil- 209 isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%): 528,2 (M+H+, 100).
Exemplo 8 (2S,4R)-2-(3-Cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi 2-hidroximetil-pirrolidin-551-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-metoxifenil)-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidina sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%) : 544,3 (M+H+, 100) .
Exemplo 9 (S)-N-[4-(2-Cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida a) N- [6-Cloro-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3, 5-dime-til-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-metil-amina ed 2-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-propionilo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%) : 427,1 (M+H+, 100). 210 b) (S)-N- [4- (2-Cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobu-tiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma amarela branca. EM m/e (%) : 492,3 (M+H+, 100).
Exemplo 10 (2S,4R)-N-[4-(2-Cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetilfenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobu-tiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%) : 508,3 (M+H+, 100).
Exemplo 11 (S)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N- (6-Cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dicloro-fe-nil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de (6-cloro-4-o-tolil- 211 piridin-3-il)-metil-amina e cloreto de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionilo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%) : 449,2 (M+H+, 100). b) (S)-2- (3,5-Dicloro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-(6-cloro-4- o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%): 512,4 (M+H+, 100).
Exemplo 12 (2S,4R)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 528,3 (M+H+, 100).
Exemplo 13 (S)-2-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N- (6-Cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3-fluoro-5-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida 212
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metil-amina e cloreto de 2-(3-fluoro-5-tri-fluorometil-fenil)-2-metil-propionil sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 465,2 (M+H+, 100). b) (S)-2-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 530,2 (M+H+, 100).
Exemplo 14 (2R,4S)-2-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3—fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida e (2 S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidina sob a forma de uma espuma cor de laranja. MS m/e (%): 546,3 (M+H+,100).
Exemplo 15 (S)-2-(3,5-Difluoro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 213 a) N- (6-Cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3, 5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metil-amina e cloreto de 2-(3,5-difluoro-fenil)-2-metil-propionilo sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 415,2 (M+H+, 100). b) (S)-2-(3, 5-Difluoro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma amarela clara. MS m/e (%) : 480,2 (M+H+, 100) .
Exemplo 16 (2S,4R)-2-(3,5-Difluoro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida e (2S, 4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina sob a forma de uma espuma cor de laranja. EM m/e (%) : 496, 4 (M+H+, 100) .
Exemplo 17 (S)-2-(3-Cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 214 a) 2-(3-Cloro-5-metoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin 3-il)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metil-amina e cloreto de 2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-2-metil-propionilo sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 443,1 (M+H+, 100) . b) (S)-2-(3-Cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir- amida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de 2-(3-cloro-5-metoxi- fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutir-amida e L-prolinol sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 508,2 (M+H+, 100) .
Exemplo 18 (2S,4R)-2-(3-Cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de 2-(3-cloro-5-metoxi- fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidina sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 524,3 (M+H+, 100).
Exemplo 19 215 (S)-2-(3,5-Dimetil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N- (6-Cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3, 5-dimetil-fe-nil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metilamina e cloreto de 2-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-propionil sob a forma de uma espuma amarela. EM m/e (%) : 407,1 (M+H+, 100) . b) (S)-2-(3,5-Dimetil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3, 5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 472,3 (M+H+, 100).
Exemplo 20 (2S,4R)-2-(3,5-Dimetil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3, 5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%) : 488,3 (M+H+, 100)
Exemplo 21 216 2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-[6-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3, 5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e cloreto de 2-(3,5-dicloro-fenil)-2-metil-propionil sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 464,1 (M+, 5) . b) 2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo lb) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro- 2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-diclorofenil)-N-metil-isobutiramida e etanolamina sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 490,2 (M+H+, 100).
Exemplo 22 (S)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-diclorofenil)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma branca. 217 EM m/e (%) : 530,2 (M+H+, 100).
Exemplo 23 (2S,4R)-2-(3,5-Dicloro-fenil)-N-[4-(4-nuoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-diclorofenil)-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidi-na sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 546,2 (M+H+, 100).
Exemplo 24 (S)-N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fe-nil)-N-metil-isobutiramida a) N-[6-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e cloreto de 2—(3— fluoro-5-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 483,.2 (M+H+,100). b) (S)-N-[4- (4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorome-tilfenil)-N-metil-isobutiramida 218
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N- [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3 — fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%): 548,4 (M+H+, 100).
Exemplo 25 (2S,4R)-N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidina sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 564,4 (M+H+, 100).
Exemplo 26 (S)-N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fe-nil)-isobutiramida a) N-[6-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e cloreto de 2-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-propionilo sob a forma de um sólido branco. 219 EM m/e (%) : 465,4 (M+H+,100). b) (S)-N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorome-tilfenil)-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 530,3 (M+H+, 100).
Exemplo 27 (2S,4R)-N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-tri fluorometil-fenil)-is obutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida e (2 S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 546,3 (M+H+, 100).
Exemplo 28 (S)-2-(3,5-Difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-[6-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3, 5-difluoro-fenil)-N-metil-isobutiramida 220
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e cloreto de 2-(3,5-difluoro-fenil)-2-metil-propionilo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 433,3 (M+H+, 100). b) (S)-2- (3,5-Difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil) -6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro- 2- metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluorofenil)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%) : 498,3 (M+H+, 100).
Exemplo 29 (2S,4R)-2-(3,5-Difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluorofenil)-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hi-droximetil-pirroli-dina sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%) : 513,2 (M+) , 482,2 (100).
Exemplo 30 (S)-2- (3-Cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 221 a) N-[6-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il] -2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amiNa e cloreto de 2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-2-metil-propionilo, sob a forma de um sólido ceroso. EM m/e (%) : 461,1 (M+H+,100). b) (S)-2-(3-Cloro-5-metoxi-fenil)-N-2[4-fluoro-2-metil-fenil)-6-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-il)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 526,2 (M+H+,100) .
Exemplo 31 (2S, 4R)-2-(3-Cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida e de (2S,4R)-4-hidroxi-2-hi-droximetil-pirrolidina sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%): 542,2 (M+H+, 100). 222
Exemplo 32 (S)-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida a) N- [6-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il] -2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e cloreto de 2-(3,5-dimetil-fenil)-2-metil-propionilo, sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 452,2 (M+H+, 100). b) (S)-(3,5-dimetil-fenil)-N-4-[4-fluoro-2-metil-fenil)-6-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il)-N-metil-iso-butiramida
Obteve-se o composto do titulo de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro- 2- metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 490,4 (M+H+, 100).
Exemplo 33 (2S,4R)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro- 223 2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetilfenil)-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-dina sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%) : 506,3 (M+H+, 100).
Exemplo 34 (S)-2-(3-Cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-[6-Cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-hidroxi-fenil)-N-metil-isobutiramida A uma solução de 1,10 g (2,37 mmole) de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida em 20 mL de CH2CI2, adicionou-se, a 0 °C, 4,74 mL (4,74 mmole) de BBr3 (1 M em CH2CI2. Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente e agitou-se durante 6 h. Depois da adição de 50 mL de água, extraiu-se a mistura três vezes com 60 mL de CH2CI2. Secaram-se os dissolventes orgânicos combinados (Na2SC&gt;4), filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o residuo por cromatografia à pressão (Si02, CíbCWacetato de etilo 4:1) para se obter 0,70 g (65 %) do composto do titulo, sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 449,1 (M+H+, 100) . b) N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida A uma solução de 0,700 g (1,56 mmole) de N-[ 6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-hidroxi-fenil)-N-metil-isobutiramida em 10 mL de N,N-dimetilformamida, 224 adicionou-se 0,215 g (1,56 mmole) de K2C03 e 0,2 mL (1,56 mmole) de clorodifluoroacetato de etilo e aqueceu-se a suspensão resultante a 65 °C durante 15 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, verteu-se a mistura reaccional em 75 mL de água e extraiu-se três vezes com 80 mL de CH2CI2. Secaram-se os dissolventes orgânicos combinados (Na2S04) , filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o residuo por cromatografia à pressão (SÍO2, CH2Cl2/acetato de etilo 4:1) para se obter 0,38 g (49 %) do composto do titulo, sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%) : 449,1 (M+H+,100). c) (S)-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-difluorometoxifenil)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol, sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 564,2 (M+H+, 100).
Exemplo 35 (2S,4R)-2-(3-Cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-difluorometoxifenil)-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina sob a forma de uma espuma branca. 225 EM m/e (%) : 580,6 (M+H+, 100).
Exemplo 36 (S)-2-(3-Cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-me-til-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida a) 2-(3-Cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 34a), b) a partir de 2-(3-cloro-5-metoxifenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 479, 1 (M+H+, 100). b) (S)-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de 2-(3-cloro-5-difluo-rometoxifenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 544,3 (M+H+, 100) .
Exemplo 37 (2S,4R)-2-(3-Cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 226
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de 2-(3-cloro-5-difluo-rometoxi-fenil)-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidina sob a forma de uma espuma amarela branca. EM m/e (%) : 560,3 (M+H+, 100).
Exemplo 38 (S)-2-(3-Cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2- hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3-Cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-(6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 34a), b) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3-cloro-5-metoxi-fe-nil)-N-metil-isobutiramida sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 497,1 (M+H+, 100) . b) (S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro- 2- metil-fenil)-6-(2S-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin- 3— i1]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de 2-(3-cloro-5-difluo-rometoxifenil)-N-[6-cloro-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 562,2 (M+H+, 100). 227
Exemplo 39 (2S,4R) -2- (3-Cloro-5-difluorometoxi-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de 2-(3-cloro-5-difluo-rometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina sob a forma de uma espuma castanha clara. EM m/e (%) : 578,3 (M+H+, 100).
Exemplo 40 (2S,4R)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Aqueceu-se a 130 °C, durante 24 h, uma mistura de 30 mg (0,056 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida . Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, isolou-se 22 mg (59 %) do composto do título sob a forma de um sólido branco, por meio de CLER preparativa, automatizada (coluna C18 CombiPrep da YMC de 50x20 mm, dissolventes num gradiente de 5-95 % de CH3CN em ATF a 0,1 % (aq.) ao longo de 6,0 mm, λ = 230 nm, velocidade de fluxo de 40 mL/min). (2S,4S)-4-Acetilamino-2-hidroximetil- pirrolidina pode obter-se pelo processo descrito por Terry Rosen, Daniel T. W.Chu, Isabella M. Lico, Prabhavathi B. Fernandews, Kennan Marsh, Linus Shen, Valerie G. Cepa, André G. Pernet, J. Med. Chem. 1988, 31, 1598. 228 EM m/e (%) : 657 (M+H+) .
Exemplo 41 (R) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)- piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de L-prolinol, sob a forma de um sólido cinzento claro, com um rendimento de 8 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4S)-4-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroxi- metil-pirrolidina-l-il)-4-(2-cloro-fenil)piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 600 (M+H+) .
Exemplo 42 (S) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)- piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de L-prolinol, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 49 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2 S,4S)-4-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidi-na-l-il)-4- (2-cloro-fenil)piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 600 (M+H+) .
Exemplo 43 (S)-N-[6-(3-Acetilamino-pirrolidin-l-il)4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida 229
Obteve-se o composto do titulo a partir de (S)—3— acetamidopirrolidina, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 42 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4S)-4-N-[6-(4-acetilamino- 2- hidroximetil-pirrolidina-l-il)-4-(2-cloro-fenil)piridin- 3— il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutirami-da. EM m/e (%) : 627 (M+H+) .
Exemplo 44 (R)-N-[6-(3-Acetilamino-pirrolidin-l-il)4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo a partir de (R)-3-acetamidopirrolidina, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 56 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidina-l-il)-4-(2-cloro-fenil)piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 627 (M+H+) .
Exemplo 45 (RS)-N-[6-(3-Acetil-etil-amino-pirrolidin-l-il]-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo a partir de (RS)-3-(N-acetil-N-etilamino)-pirrolidina , sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 54 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4S)—N—[6- (4 — acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidina-l-il)-4-(2-cloro-fe- 230 nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida . EM m/e (%) : 655 (M+H+) .
Exemplo 46 (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida
Obteve-se o composto do título a partir de (s)—3— pirrolidinol, sob a forma de um sólido cinzento claro, com um rendimento de 7 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4S)-N-[6-(4-acetilamino-2- hidroximetil-pirrolidina-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 586 (M+H+) .
Exemplo 47 (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-3-il]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de (R)-3- pirrolidinol, sob a forma de um sólido branco sujo, com um rendimento de 30 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4S)-N-[6-(4-acetilamino-2- hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fenil)piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 586 (M+H+) .
Exemplo 48 (3R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 231
Obteve-se o composto do título a partir de (3R,4S)-pirrolidin-3,4-diol, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 47 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidina-l-il)-4-(2-cloro-fenil)piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. 0 (3R,4S)-pirrolidin-3,4-diol pode obter-se pelo processo descrito por Albert Depoin, Joaquim Pires, Jacques Streith, Helv. Chim. Acta 1991, 74, 1653. EM m/e (%) : 602 (M+H+) .
Exemplo 49 (3R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil) -6-(3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -lime til-isobutirami da
Obteve-se o composto do título a partir de (3R,4R)-pirrolidin-3,4-diol, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 61 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidina-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 602 (M+H+) .
Exemplo 50 (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil) -3-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bi-piridin-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo a partir de (RS)-3-piperidinol, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 55 %, de acordo com o processo descrito antes 232 para a preparação de (2S,4S)-N-[6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidina-l-il)-4-(2-cloro-fenil)piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 600 (M+H+) .
Exemplo 51 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridin-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de 4-hidroxipiperidina, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 47 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fenil)piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 600 (M+H+) .
Exemplo 52 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridin-5' -il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de 4-(hidroximetil)-piperidina, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 43 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4 S)—N—[6—(4 — acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fe-nil)piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida . EM m/e (%) : 614 (M+H+) . 233
Exemplo 53 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fe-nil)-2-(2-hidroxi-etil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bi-piridin-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de (RS)-2-piperidin-2-il-etanol, sob a forma de um sólido amarelo claro, com um rendimento de 5 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fe-nil)piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida . EM m/e (%) : 628 (M+H+) .
Exemplo 54 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenil)-6[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de N-metiletanolamina, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 54 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fenil)piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 574 (M+H+) .
Exemplo 55 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenil)-6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida 234
Obteve-se o composto do título a partir de 2-etilamino-etanol, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 50 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fenil)piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 588 (M+H+) .
Exemplo 56 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-propil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de N- propiletanolamina, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 34 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fenil)piridin-3-il] -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 602 (M+H+) .
Exemplo 57 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[butil-(2-hidroxi-etil) -amino]4-(2-clorofenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida
Obteve-se o composto do título a partir de N- butiletanolamina, sob a forma de um sólido ceroso incolor, com um rendimento de 373 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4 S)—N—[6— (4 — acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fe- 235 nil)piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 616 (M+H+) .
Exemplo 58 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenil)-6-[(2,3-di-hidroxi-propil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-me-til-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de (RS)-2,3-di-hidroxi-N-metiolpropilamina, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 48 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4S)-N-[6-(4-acetil-amino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobu-tiramida. EM m/e (%) : 604 (M+H+) .
Exemplo 59 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(l-hidroximetil-3-metil-butilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de L-leucinol, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 42 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4S)-N- [6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidina-1-il) -4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 616 (M+H+) .
Exemplo 60 236 trans-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(4-hidroxi-ciclo-hexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de trans-4-aminociclo-hexanol, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 42 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroxi-metil-pirrolidina-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 614 (M+H+) .
Exemplo 61 N-[6-(4-Acetil-piperazin-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de 1-acetilpiperazina, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 52 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4S)-4-N-[6-(4-acetilamino-2- hidroximetil-pirrolidina-l-il)-4-(2-cloro-fenil)piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 627 (M+H+) .
Exemplo 62 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-ciclopropanocarbonilpiperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de 1-cicloprpilcarbonilpiperazina, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 32 %, de acordo com o processo 237 descrito antes para a preparação de (2S,4S)—N—[6— (4 — acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida . EM m/e (%) : 653 (M+H+) .
Exemplo 63 N-[6-(4-Acetil-[1,4]diazepan-l-il)4-(2-cloro-fenil)-piri-din-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobu-tiramida
Obteve-se o composto do título a partir de 1-acetil-homopiperazina, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 50 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4S)-4-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidina-l-il)-4-(2-cloro-fenil)piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 641 (M+H+) .
Exemplo 64 (S) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil) -6-[(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de (S)-(+)-1-(2-pirrolidinmetil)pirrolidina sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 54 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida . EM m/e (%) : 653 (M+H+) . 238
Exemplo 65 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-pirdin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de (S)-(-)-3-(di-metilamin)pirrolidina, sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 56 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-me-til-isobutiramida. EM m/e (%) : 613 (M+H+) .
Exemplo 66 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida
Obteve-se o composto do título a partir de (RS)-3-metilsulfonilpirrolidina sob a forma de um sólido branco, com um rendimento de 57 %, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4 S)—N—[6— (4 — acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-me-til-isobutiramida. EM m/e (%) : 648 (M+H+) .
Exemplo 67 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 239
Agitou-se, a 140 °C, durante 24 h, uma mistura de 28,6 g (56 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutirami-da, 50 mL de sulfóxido de dimetilo e 50 mL (830 mmole) de tanolamina. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, diluiu-se com 200 mL de acetato de etilo e lavou-se com 200 mL de uma solução IN de carbonato de sódio e 100 mL de água. Extraíram-se as camadas aquosas com duas porções de 200 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vácuo. O resíduo cristalizou no seio de uma mistura de 150 mL de éter de di-isopropilo e 150 mL de heptano para se obter 29,1 g (93 %) do composto do título sob a forma de cristais brancos. P.f. 117-118 °C. EM m/e (%) : 560 (M+H+, 100) .
Exemplo 68 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-2-metil-fe-nil)-6[(2-hidroxi-etil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobu-tiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 28 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino]-piri-din-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-pi-ridin-3-il}-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 558 (M+H+, 100) . 240
Exemplo 69 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-etil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 48 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- [4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino]-piri-din-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4 — fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 578 (M+H+, 100) .
Exemplo 70 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara, com um rendimento de 91 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-G-(2-hidroxi-etil-amino]-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 594 (M+H+, 100) . 241
Exemplo 71 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-propil-amino)-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramlda
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara, com um rendimento de 78 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 608 (M+H+, 100) .
Exemplo 72 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxipropilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branco sujo com um rendimento de 65 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (S)-l-amino-2-propanol em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 574 (M+H+) .
Exemplo 73 242 (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 84 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (2-hidroxi-etil-amino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando (R)-l-amino-2-propanol em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 574 (M+H+) .
Exemplo 74 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxipropilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma castanha clara com um rendimento de 79 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (RS)-l-amino-2-propanol em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 574 (M+H+) .
Exemplo 75 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 243 a) 2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-fenil)-6-(2-oxo-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 457 mg (3,60 mmole) de cloreto de oxalilo em 17 mL de diclorometano, adicionou-se, gota a gota, durante 5 minutos, a -75 °C, uma solução de 562 mg (7,20 mmole) de sulfóxido de dimetilo em 5 mL de diclorometano. Depois de se agitar durante 5 minutos uma solução de 1,72 g (3, 00 mmole) de (RS)-2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em 5 mL de diclorometano, adicionou-se, gota a gota, a -65 °C.
Continuou-se a agitação a -70 °C durante 1 h, seguindo-se a adição de 2,6 mL (15 mmole) de etildi-isopropilamina. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 3 h, diluiu-se a mistura reaccional com 20 mL de diclorometano e lavou-se com 20 mL de água, 20 mL de uma solução IN de ácido clorídrico e 20 mL de uma solução saturada de carbonato de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 1,45 g (85 %) do composto do título sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 572 (M+H+, 100) . b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida A uma solução de 100 mg (0,175 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-oxo-propil-amino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em 1 mL de tetra-hidrofurano, adicionou-se uma solução 3N de brometo 244 de metilmagnésio em éter de dietilo à temperatura ambiente. 562 mg (7,20 mmole) de sulfóxido de dimetilo em 5 mL de diclorometano. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h e a 65 °C durante 3 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionou-se algumas gotas de uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico à mistura reaccional, seguido de extracção com diclorometano e lavou-se com uma solução saturada de carbonato de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatograf ia à pressão para se obter 51 mg (50 %) do composto do título sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 588 (M+H+, 100) .
Exemplo 76 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-butilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma amarela com um rendimento de 55 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando l-amino-2-buta-nol em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 588 (M+H+, 100) .
Exemplo 77 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 245
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 59 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (2-hidroxi-etil-amino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando (S)-l-amino-2-propanol em vez de etanolamina e 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida. EM m/e (%) : 572 (M+H+, 100) .
Exemplo 78 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2,3-di-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 100 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (RS)-3-amino-l,2-propandiol em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 590 (M+H+, 100) .
Exemplo 79 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-l-metil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 246
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro, com um rendimento de 14 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando L-alaninol em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 574 (M+H+, 100) .
Exemplo 80 (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-l-metil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 24 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando (R)-2-amino-l-propanol em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 574 (M+H+, 100) .
Exemplo 81 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 34 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2- 247 cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-amino-l,3-propandiol em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 590 (M+H+, 100) .
Exemplo 82 N-[6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piri-din-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobu-tiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 41 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando dietanolamina em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 604 (M+H+, 100) .
Exemplo 83 N-{6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 55 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando dietanolamina em vez de etanolamina e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de ΙΟ, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. 248 EM m/e (%) : 584 (M+H+, 100) .
Exemplo 84 N-[6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-me-til-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 52 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando dietanolamina em vez de etanolamina e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutirami-da. EM m/e (%) : 602 (M+H+, 100) .
Exemplo 85 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-pi-ridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 15 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 3-(2-hidroxi-etilamino)-1-propanol em vez de etanolamina e 2-(3,5-bis- 249 trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4—fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 616 (M+H+, 100) .
Exemplo 86 N- [6- [Bis- (2-hidroxi-etil) -amino] -4- (2,4-di-cloro-fenil) -piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 48 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-(6-cloro-4-(2,4-di-cloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3—i1]-N-metil-isobutiramida e dietanolamina em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 638 (M+H+, 100) .
Exemplo 87 N-[6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma amarela com um rendimento de 65 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito 250 antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida e dietanolamina em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 638 (M+H+, 100) .
Exemplo 88 N-[6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-fenil)-piri-din-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 68 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando dietanolamina em vez de etanolamina e 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro- 4- (4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 588 (M+H+, 100) .
Exemplo 89 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metano-sulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida 251 a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metil-sulfanil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 30 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (2-hidroxi-etil-amino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando 2-(metiltio)-etilamina em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 590 (M+H+, 100) . b) 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metano-sulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida
Agitou-se uma mistura de 50 mg (0,087 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metil-sulfanil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida e 130 mg de sal triplo de mono-perssulfato de potássio em 1 mL de metanol, à temperatura ambiente, durante 3 dias. Parou-se a reacção com 1 mL de uma solução de hidrogeno-sulfito de sódio a 38 %. Tratou-se a mistura com 3 mL de uma solução de carbonato de sódio saturado e extraiu-se três vezes com porções de 5 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se in vacuo e puriifcou-se por cromatografia à pressão para se obter 29 mg (55 %) do composto do título sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 622 (M+H+, 100) .
Exemplo 90 252 Ν-[6-(2-acetilamino-etil-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutir-amida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 65 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando N-acetiletilenodiamina em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 601 (M+H+, 100) .
Exemplo 91 trans-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclo-hexilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma amarela clara, com um rendimento de 42 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 4-aminociclo-hexanol em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 648 (M+H+) .
Exemplo 92 253 trans-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclo-hexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma castanha clara, com um rendimento de 23 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, utilizando trans-4-amino-ciclo-hexanol em vez de etanolamina e 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 612 (M+H+, 100) .
Exemplo 93 (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 58 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, utilizando D-prolinol em vez de etanolamina e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida . 254 EM m/e (%) : 598 (M+H+, 100) .
Exemplo 94 (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma amarela clara, com um rendimento de 96 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e D-prolinol em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 634 (M+H+, 100) .
Exemplo 95 (R) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil) -6- (2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -lime til-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma amarela, com um rendimento de 97 %, após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4- (3,4-dicloro-fenil)-pi- 255 ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e D-prolinol em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 634 (M+H+, 100) .
Exemplo 96 (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma branca, com um rendimento de 7 6 %, após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, utilizando (2R,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 616 (M+H+, 100) .
Exemplo 97 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branco sujo, com um rendimento de 62 %, após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, utilizando (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 616 (M+H+, 100) . 256
Exemplo 98 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidina)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma amarela clara, com um rendimento de 23 %, após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, utilizando azetidin-3-ol em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 572 (M+H+, 100) .
Exemplo 99 (S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 58 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (2-hidroxi-etil-amino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (S)-3-acetamidopirrolidina em vez de etanolamina e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida . EM m/e (%) : 625 (M+H+, 100) .
Exemplo 100 257 (R)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branco sujo com um rendimento de 75 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etil-amino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (R)-3-acetamido-pirrolidina em vez de etanolamina e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 625 (M+H+, 100) .
Exemplo 101 (R)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida A uma solução de 146 mg (0,234 mmole) de (R)-N-[6 -(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pi-ridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobu-tiramida em 5 mL de tetra-hidrofurano, adicionou-se, gota a gota, à temperatura ambiente, 0,31 mL (0,28 mmole) de uma solução 0,91 N de bis(trimetilsilil)amida de potássio em tetra-hidrofurano. Depois de se agitar a mistura à temperatura ambiente durante 18 h, seguiu-se uma diluição com 10 mL de acetato de etilo e lavagem com 10 mL de uma solução saturada de carbonato de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, 258 concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 130 mg (87 %) do composto do titulo, sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%): 639 (M+H+, 100).
Exemplo 102 (R) -N-[6-[3-acetil-etilamino)-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 41 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-N-[6 -[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1- il] - 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida utilizando iodoetano em vez de etanolamina. EM m/e (%) : 653 (M+H+, 100) .
Exemplo 103 (S) -N-[6[3-acetil-etilamino)-pirrolidin-l-il)- 4-(4-fluoro- 2- metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil) -N-metil-isobutiramida
Agitou-se a 130 °C, durante 52 h uma mistura de 975 mg (1,83 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 1,26 g (9,15 mmole) de carbonato de potássio e 800 mg (3,6 mmole) de cloridrato de (S)—3— (trifluoroacetamido)pirrolidina em 10 mL de sulfóxido de metilo. Depois de se arrefecerpara a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com 30 mL de éter de metilo 259 e de terc-butilo e lavou-se com 20 mL de água e 10 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Secaram-se os extractos orgânicos combinados em sulfato de sódio e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em 25 mL de uma solução 2N de amónia em etanol. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 h. Concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 640 mg (60 %) do composto do títuolo sob a forma de uma espuma castanha. EM m/e (%) : 583 (M+H+, 100) .
Exemplo 104 (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-metano-sulfoniloamino-pirrolidin-3-il]-lime til -isobutiramida A uma solução de 600 mg (1,03 mmole) de (S)-N-[6 -(3-amino-pirrolidin-l-il)- 4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutirami-da em 6 mL de diclorometano, adicionou-se 6 mg (0,05 mmole) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 266 mg (2,06 mmole) de N,N-di-isopropiletilamina e 153 mg (1,34 mmole) de cloreto de metano-sulfonilo. Depois de se agitar a mistura à temperatura ambiente durante 18 h, seguiu-se uma diluição da mistura reaccional com 20 mL de diclorometano e lavagem com 20 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 553 mg (81 %) do composto do titulo, sob a forma de uma espuma branco sujo. EM m/e (%) : 659 (M+H+, 100) .
Exemplo 105 260 (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-metano-sulfoniloamino-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branco sujo com um rendimento de 48 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)—N—[6 -[3-(acetil-metil- amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutira-mida utilizando (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfoniloamino-pirro-lidin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (R)-N-[6 -[3-(acetil-amino)-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida . EM m/e (%) : 675 (M+H+, 100) .
Exemplo 106 (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[3-(etil-metano-sulfonil-amino)-pirrolidin-3-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 150 mg (0,227 mmole) de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfoniloamino-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida em 1 mL de dimetilformamida, adicionou-se 14 mg (0,35 mmole) de hidreto de sódio (dispersão a 60 % em óleo mineral). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 min, adicionou-se 22 mg (0,27 mmole) de iodoetano. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 h, seguido da diluição com 10 mL de éter de terc-butiolo e metilo e lavagem com 20 mL de água e 261 10 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 86 mg (55 %) do composto do titulo, sob a forma de uma espuma branco sujo. EM m/e (%) : 689 (M+H+, 100) .
Exemplo 107 (S)-N-[6-[3-(acetil-metilamino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 62 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-N-[6 -[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1- il] - 4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida utilizando (S)-N-[6-[3-(acetil-amino)-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida em vez de (R)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il) - 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]- 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 639 (M+H+, 100) .
Exemplo 108 (R)-N-[6-[3-acetil-etilamino)-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 59 %, após cromatografia 262 à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-N-[6 -[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin- 1- il]- 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida utilizando (S)-N-[6 -(3-acetil-amino-pirrolidin-l-il)-4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida em vez de (R)-N-[6 -(3-acetilamino- pirrolidin-l-il)- 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]- 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida e iodoetano em vez de iodometano. EM m/e (%) : 639 (M+H+, 100) .
Exemplo 109 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutira-mida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 62 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-pirrolidin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (S)-3-hidroxipirrolidina em vez de etanolamina e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida EM m/e (%) : 584 (M+H+, 100) .
Exemplo 110 263 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branco sujo com um rendimento de 73 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- [4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (RS)-3-pirro-lidinol em vez de etanolamina e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida EM m/e (%) : 584 (M+H+, 100) .
Exemplo 111 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-oxo-pirrolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branco sujo com um rendimento de 73 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- [4- (2-cloro-fenil)-6-(2-oxo-propilamino)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida utilizando (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (RS)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida . 264 EM m/e (%) : 582 (M+H+, 100) .
Exemplo 112 N-[4-Amino-4'-(2-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H[1,2']-bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-N-me-til-isobutiramiada a) 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fe-nil)-4-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-il]- N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 72 % após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-oxo-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' ]-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida. EM m/e (%): 598 (M+H+, 100) b) N-[4-Amino-4'-(2-cloro-fenil),3,4,5,6~tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil] -N-metil-isobutiramiada A uma solução de 752 mg (1,26 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4'- (2-cloro-fenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutira-mida em 7 mL de metanol, adicionou-se, à temperatura ambiente, 970 mg (12,6 mmole) de acetato de amónio. Agitou- 265 se a mistura durante 5 min, a esta temperaura, arrefeceu-se para 0 °C e tratou-se com 119 mg (1,89 mmole) de cianoboro-hidreto de sódio. Deixou-se a mistura reaccional aquecer lentamente para a temperatura ambiente durante 5 h, seguido da diluição com 20 mL de acetato de etilo, lavagem com 10 mL de solução salina e extraiu-se com 20 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 480 mg (64 %) do composto do titulo, sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 600 (M+H+, 100) .
Exemplo 113 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metano-sulfonilamino,3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiri-dinil-5'-il] -N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 16 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil) -6-(3-metano-sulfonilamino-pirrolidinh-l-il)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando N[4-amino-4'-(2-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil) -6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (S)-N-[6-(3-amino-pirroldini-l-il)-4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorome-til-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piri-din-3-il] -N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 677 (M+H+, 100) . 266
Exemplo 114 N-[4-Acetilmino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramiada a) 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H[1,2'Jbipiri-dinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 93 % após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-N-[4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro—4-(2-cloro-fenil)-piridin-3—il] -N-metil-isobutiramida e 4-hidroxi-piperidina em vez de etanolamina. EM m/e (%): 598 (M+H+, 100) b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H[1,2']bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 96 % após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-oxo-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4—fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hi- 267 dro-2H[1,2']bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutiramida em vez de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida . EM m/e (%): 596 (M+H+, 100) c) N-[4-Amino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil),3,4,5,6-tetra- hidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil] -N-metil-isobutiramiada
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 45 % após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de N-[4-Amino-4'-(2-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil] -N-metil-isobutiramiada utilizando 2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piri-din-3-il] -N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 597 (M+H+, 100) d)_N-[4-Acetilamino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6- tetra-hidro-2H[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil] -N-metil-isobutiramiada A uma solução de 80 mg (0,13 mmole) de N-[4-amino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H[1,2']bipi-ridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil]-N-metil-isobutiramiada e 26 mg 80,20 mmole) de N,N-di-isopropiletilamina em 3 mL de diclorometano, adicionou-se, à temperatura de 0 °C, 12 mg (0,15 mmole) de cloreto de acetilo. Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura 268 ambiente durante 18 h. Diluiu-se a ,mistura com 10 mL de diclorometano, lavou-se com 10 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 82 mg (95 %) do composto do titulo, sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 639 (M+H+, 100) .
Exemplo 115 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida
Agitou-se, a 140 °C, durante 6 h, uma mistura de 0,10 g (0,20 mmole) de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida e 0,45 g (6,0 mmole) de 2-(metilamino)etanol. Depois de se arrefecer a mistura reaccional para a temperatura ambiente, repartiu-se entre água e éter de metilo e terc-butilo e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e água, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo. A cromatogrqafia em coluna à pressão originou 87 mg (78 %) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 558 (M+H+, 100) .
Exemplo 116 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[etil-(2-hidroxi-etil) -amino]-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 269
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 23 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(etilamino)-etanol em vez de 2-(metilamino)etanol. EM m/e (%) : 572 (M+H+, 100) .
Exemplo 117 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}- N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 87 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-(6-cloro-4-o-tolil -piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida . EM m/e (%) : 554 (M+H+, 100) .
Exemplo 118 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[etil-(2-hidroxi-etil) -amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]- N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 91 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a 270 preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il)-N-metil-isobutir-amida 2-(etilamino)-etanol em vez de 2-(metilamino)etanol. EM m/e (%): 586 (M+H+, 100).
Exemplo 119 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-[(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}- N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 72 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil -piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida 2-(propilamino)-etanol em vez de 2-(metilamino)-etanol. EM m/e (%) : 568 (M+H+, 100) .
Exemplo 120 (S) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[(2-hidroxi-pro-pil-amino)-4-o-tolil-piridin-3-il]- N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 55 %, após 271 cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4- (4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-ami-no]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil -piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (S)-l-amino-2-propanol em vez de 2-(metilamino)etanol. EM m/e (%): 554 (M+H+, 100) .
Exemplo 121 N-{6-[Bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 51 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)metil-amino)-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4- (4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida e bis-(2-hidroxipropil)amina em vez de 2-(metilamino)etanol. EM m/e (%) : 612 (M+H+, 100) .
Exemplo 122 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-di-hidroxi-propil-amino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 272
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 76 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)—N—{4 —(4- fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4- (4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida (S)-3-amino-l,2-propanol em vez de 2-(metilamino)-etanol. EM m/e (%) : 570 (M+H+, 100) .
Exemplo 123 (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-di-hidroxi-propil-amino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 74 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (R)-3-amino-l,2-propanodiol em vez de 2-(metil-amino) -etanol. EM m/e (%) : 570 (M+H+, 100) .
Exemplo 124 N-[6-[Bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutirami- 273 da.
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 71 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)metil-amino)-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N- (6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(4—fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e bis-(2-hidroxipropil)amina em vez de 2-(metilamino)etanol. EM m/e (%): 632 (M+H% 100) .
Exemplo 125 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2,3-di-hidroxi-propil-amino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 73 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4- (4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (S)-3-amino-l,2-propanodiol em vez de 2-(metilamino)etanol. EM m/e (%) : 590 (M+H+, 100) . 274
Exemplo 126 (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2,3-di-hidroxi-propil-amino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 65 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (R)-3-amino-l,2-propandiol em vez de 2-(metilamino)etanol. EM m/e (%) : 590 (M+H+, 100) .
Exemplo 127 N-[6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 34 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil ) -N-{4- (4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)metil-amino)-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4—fluoro-fe- 275 nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 2-(2-hidroxi-etilamino)-etanol em vez de 2-(metilamino)etanol. EM m/e (%) : 602 (M+H+, 100) .
Exemplo 128 N-[6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(5-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 9 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-ami-no)-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N -[6-cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4 — fluoro-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 2-(2-hidroxi-etilamino)etanol em vez de 2-(metilamino)etanol. EM m/e (%): 602 (M+H+, 100) .
Exemplo 129 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]- N-metil-isobutiramida
Agitou-se, a 130°, durante 24 horas, uma mistura de 800 mg (1,38 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, 4 mL de sulfóxido de dimetilo e 1,15 g (6,9 mmole) de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina. Arrefe- 276 ceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, diluiu-se com 100 mL de acetato de etilo e lavou-se com 200 mL de uma solução 1 N de NaHC03 e 100 mL de água. Extrairam-se duas vezes as camadas aquosas combinadas com 100 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas (Na2S04) e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia à pressão (SÍO2 CH2CÍ2/acetato de etilo 1:3) para se obter 434 mg (48 %) do composto do título sob a forma de uma espuma amarela. EM m/e (%): 660 (M+H+, 100) .
Exemplo 130 (2R,3S) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fe-nil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]- N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma amarela com um rendimento de 27 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina em vez de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%) : 660 (M+H+, 100) .
Exemplo 131 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(2-hidroxi-propil-amino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida 277
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 52 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (S)—1— amino-2-propanol em vez (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxi-pirrolidina. EM m/e (%) : 618 (M+H+, 89) .
Exemplo 132 trans-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fe-nil)-6-(4-hidroxi-ciclo-hexil-amino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 39 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando trans-4-amino-ciclo-hexanol em vez (2 S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%): 658 (M+H+, 83) .
Exemplo 133 (S)-N-[6-(3-Acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 67 %, após cromatografia 278 à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (S)-acetamidopirrolidina em vez de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%) : 602 (M+H+, 100) .
Exemplo 134 [6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-bromo-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 23 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando dietanolamina em vez de (2S,4R)-2-(hidroximetil ) -4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%) : 648 (M+H+, 100) .
Exemplo 135 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma amarela com um rendimento de 61 %, após croma- tografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil- 279 fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(3,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 650 (M+H+, 100) .
Exemplo 136 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma amarela com um rendimento de 50 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fe-nil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 650 (M+H+, 100) .
Exemplo 137 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil) -6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma amarela com um rendimento de 45 %, após 280 cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (2R,3S)-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ol em vez de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%) : 650 (M+H+, 100) .
Exemplo 138 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma branco-sujo com um rendimento de 26 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando 2- (3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina em vez de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%) : 616 (M+H+, 100) .
Exemplo 139 281 (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branco-sujo com um rendimento de 67 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (2R,4S)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina em vez de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%) : 616 (M+H+, 100) .
Exemplo 140 (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 50 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (2S, 4S)-2-(hidroxi-me- 282 til)-4-hidroxipirrolidina em vez de (2S,4R)-2-(hidroxime-til)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%) : 616 (M+H+, 100) .
Exemplo 141 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fe-nil)-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiri-dinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 45 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin- 1- il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (RS)-2-piperidino-meta-nol em vez de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina . EM m/e (%) : 614 (M+H+, 100) .
Exemplo 142 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 23 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluorome- 283 til-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxime-til-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2- (3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromofe-nil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 5 mol-% de 4-(N,N-dimetilamino) piridina e 2-amino-l,3-propandiol em vez de (2S, 4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%) : 588 (M+H+, 100) .
Exemplo 143 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-1-hidroximetil -etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 55 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-tri fluorometil-fenil) -N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando 2-(3, 5-bis-trifluorometilfenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 2-amino-l,3-propandiol em vez de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4- hidroxipirrolidina. EM m/e (%): 570 (M+H+, 100) .
Exemplo 144 284 (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 32 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2- (3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 5 mol-% de 4-(N,N-dimetilamino)piridina e L-treoninol em vez de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%) : 604 (M+H+, 100) .
Exemplo 145 (1R,2S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 23 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 5 mol-% de 4- 285 (N,N-dimetilamino)piridina e L-alo-treoninol em vez de (2S, 4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%) : 604 (M+H+, 100) .
Exemplo 146 (1S,2R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 18 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida e 5 mol-% de 4-(N,N-dimetilamino)piridine e D-alo-treoninol em vez de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%) : 604 (M+H+, 100) .
Exemplo 147 (1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 4 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluo- 286 rometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 5 mole % de 4-(N,N-dimetilamino)piridina e D-treoninol em vez de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%) : 604 (M+H+, 100) .
Exemplo 148 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenil)-6-[hexil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 39 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4- (2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil) -6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 2-(hexilamino)etanol em vez de (2S, 4R)-2-(hidroximetil)-4- hidroxipirrolidina. EM m/e (%) : 644 (M+H+, 100) .
Exemplo 149 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-pentil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida 287
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 38 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 2-(N-amil-amino)etanol em vez de (2S, 4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxi-pirrolidina. EM m/e (%) : 630 (M+H+, 100) .
Exemplo 150 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 26 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 3-(hidroxi-etilamino)-1-propanol em vez de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%): 618 (M+H+, 100) . 288
Exemplo 151 (1RS,2RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclohexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 46 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando 2- (3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-cloro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 5 mol-% de 4-(N,N-dimetilamino)piridina e (1RS,2RS)-2-amino-ciclohexanol em vez de (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxi-pirrolidina. EM m/e (%) : 614 (M+H+, 100) .
Exemplo 152 (1R,2R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (IR, 2R)-N-[6-(2-Benziloxi-ciclopentilamino)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-me-t i 1 - i sobu t i rami da
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido castanho com um rendimento de 58 %, após croma- tografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil- 289 fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-clo-ro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-clo-ro-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 5 mole-% de 4-(N,N-dimetilamino)piridina e (IR,2R)-2-benziloxi-ciclopen-tilamina em vez de (2S, 4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxi-pirrolidina. b) (IR,2R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida A uma solução de 0,15 g (0,22 mmole) de (IR,2R)-N-[6-(2-benziloxi-ciclopentilamino)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida em 2 mL de diclorometane, adicionou-se 0,87 mL (0,87 mmole) de uma solução 1 M de tricloreto de boro em dicloro-metana, à temperatura ambiente. Passadas 2 h parou-se a reacção por adição de 2 mL de uma solução aquosa 1 M de ácido clorídrico. A neutralização com uma solução aquosa 1 M de NaOH foi seguida por extracção com 3 porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna à pressão originou 60 mg (46 %) do composto do título sob a forma de um sólido branco-sujo. EM m/e (%) : 600 (M+H+, 100) .
Exemplo 153 (1S,2S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 290
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 8 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (IR,2R)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopen-tilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (15.25) -2-benziloxi-ciclopentilamina em vez de (IR, 2R)-2-benziloxi-ciclopentilamina da etapa a). EM m/e (%) : 600 (M+H+, 100) .
Exemplo 154 (15.25) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 15 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (IR,2R)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxici-clopen-tilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (IS,2s)-2-ben-ziloxi-ciclopentilamina em vez de (IR,2R)-2-benziloxi-ciclopentilamina na etapa a). EM m/e (%) : 598 (M+H+, 100) .
Exemplo 155 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 291
Agitou-se, a 130 °C durante 68 h, uma mistura 11,0 g (20,6 mmole) de 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 14,3 g (103 mmole) de carbonato de potássio e 12,2g (75,7 mmole) de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxi-pirrolidina emllO mL de sulfóxido de dimetilo. Diluiu-se a mistura reaccional com 800 mL de acetato de etilo e lavou-se com 800 mL de uma solução saturada de carbonato de sódio, 500 mL de água e 750 mL de salmoura. Extrairam-se as camadas aquosas combinadas com duas porções de 800 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo. A purificação por cromatografia à pressão originou 8,8 g (67 %) do composto do titulo, sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%) : 614 (M+H+, 100) .
Exemplo 156 (2R,3R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e Exemplo 157 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-hidroximetil-2,5-di-hidro-pirrol-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 400 mg (0,65 mmole) de (2R, 3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida em 6,5 mL de tetra-hidro-furano, adicionou-se a 0 °C, 0,67 mL (3,26 mmole) de azodicar-boxilato de di-isopropilo e 398 mg (3,26 mmole) de 292 ácido benzoico. Arrefeceu-se a mistura reaccional para -78 °C, seguida da adição de 855 mg (3,26 mmole) de trifenil-fosfina. Deixou-se se a mistura reaccional aquecer lentamente para a temperatura ambiente durante a noite. A adição de 75 mL de uma solução saturatada de carbonato de sódio foi seguida pela extracção com duas porções de 75 mL de éter de metilo e terc-butilo. Lavaram-se as camadas orgânicas com 75 mL de salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromato-grafia em coluna. Dissolveu-se o residuo em 20 mL de metanol e tratou-se com 0,1 mL de uma solução 5,5 M de metilato de sódio em metanol. Depois de se agitar durante 3 h à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. Dissolveu-se o residuo em 75 mL diclorome-tano e lavou-se com 60 mL de água, secou-se sobre sulfato de sódio e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 117 mg (29 %) de (2R, 3R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida sob a forma de uma espuma branca e 155 mg (40 %) de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(2-hidroximetil-2,5-dihidro-pirrol-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida sob a forma de uma espuma branca. (2R,3R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida: EM m/e (%) : 614 (M+H+, 100) . (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-2,5-dihidro-pirrol-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida: EM m/e (%) : 596 (M+H+, 100) .
Exemplo 158 293 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branco-sujo com um rendimento de 66 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando (2S,4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxi-pirrolidine em vez de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxi-pirrolidina. EM m/e (%) : 614 (M+H+, 100) .
Exemplo 159 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um material amorfo castanho claro com um rendimento de 36 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (S)-2-pirrolidin-2-il-propan-2-ol em vez de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxi-pirro-lidina. EM m/e (%) : 626 (M+H+, 100) .
Exemplo 160 294 (R) -2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [4' - (2-cloro-fenil) -2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma goma castanha clara com um rendimento de 14 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (R) -piperidine-2-ilmetanol em vez de (2R,3S)-2-(hidroxi-metil)-3-hidroxipirrolidina. EM m/e (%) : 614 (M+H+, 100) .
Exemplo 161 (S) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)- 2- hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um óleo castanho claro com um rendimento de 15 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando (S)-piperidino-2-ilmetanol em vez de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(2-clorofenil)-piridin- 3— il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-tri- 295 fluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 614 (M+H+, 100) .
Exemplo 162 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 65 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando azetidin-3-ol em vez de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina. EM m/e (%) : 570 (M+H+, 100) .
Exemplo 163 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-azetidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 62 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando azetidin-3-ol em vez de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina e 2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil- 296 isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil- isobutiramida. EM m/e (%) : 552 (M+H+, 100) .
Exemplo 164 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 36 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando 2,3, 6, 7-tetra-hidro-(1H)-1,4-diazepin-5-(4H)-ona em vez de (2R,3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxi-pirrolidina. EM m/e (%) : 611 (M+H+, 100) .
Exemplo 165 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Aqueceu-se a 180 °C com uma radiação de micro-ondas, durante 30 minutos, num tubo selado, uma mistura de 0,20 g (0,38 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 0,23 g (2,3 mmole) de L-prolinol e 0,15 g (1,1 mmole) de carbonato de potássio em 0,5 mL de sulfó- 297 xido de dimetilo. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinado com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna à pressão originou 0,18 g (78 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo. EM m/e (%) : 598 (M+H+, 100) .
Exemplo 166 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 47 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(5-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 5982 (M+H+, 100) .
Exemplo 167 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 298
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 40 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(3—fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 598 (M+H+, 100) .
Exemplo 168 (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 45 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida e D-prolinol em vez de L-prolinol. EM m/e (%) : 580 (M+H+, 100) .
Exemplo 169 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 299
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 57 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (S)- ( + )-1-(2-pirrolidinilmetil)pirrolidina em vez de L-prolinol. EM m/e (%): 651 (M+H+, 100).
Exemplo 170 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 48 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 3-(metilsulfonil)pirrolidina em vez de L-prolinol. EM m/e (%) : 646 (M+H+, 100) .
Exemplo 171 (RS) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 84 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito 300 antes para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-clo-ro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (RS)-pirrolidin-3-il-metanol em vez de L-prolinol. EM m/e (%) : 600 (M+H+, 100) .
Exemplo 172 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 54 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-to-lil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 4-(hidroxime-til)-piperidina em vez de L-prolinol. EM m/e (%) : 594 (M+H+, 100) .
Exemplo 173 (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-pro-pilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 301
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 30 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-to-lil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (R)-l-amino-2-propanol em vez de L-prolinol. EM m/e (%) : 554 (M+H+, 100) .
Exemplo 174 (R) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (S)-4-Benzil-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-mor-folina
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 90 min, uma solução de 1,00 g (4,82 mmole) de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol, 0,80 g (5,3 mmole) de terc-butil-clorodimetil-silano e 0,72 g (0,11 mmole) de imidazole em 10 mL de N,N-dimetilformamida. A adição em seguida de água e uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio foi seguida de extracção com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter 1,54 g (99,3 %) do composto do titulo impuro, sob a forma de um óleo incolor. EM m/e (%) : 322 (M+H+, 100) . 302 b) (S)-3-(terc-Butil-dimetil-silanilozimetil)-morfolina
Desoxigenou-se uma solução de 1,54 g (4,79 mmole) de (S)-4-benzil-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolina em 24 mL de etanol por meio de três ciclos de evacuação e lavagem com um jacto de árgon. Após a adição de 0,5 g de paládio em carvão (10 %) esvaziou-se o reactor e encheu-se com hidrogénio gasoso. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio, durante a noite. A filtração sobre decalite e a evaporação do dissolvente in vacuo originou 1,08 g (97,4 %) do composto do titulo impuro, sob a forma de um óleo incolor. EM m/e (%) : 232 (M+H+, 100) . c) (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Desgaseificou-se, por meio de dois ciclos de congelação-descongelação uma mistura de 0,30 g (0,56 mmole) de 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 0,17 g (0,73 mmole) de (S)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolina, 0,01 g (0,03 mmole) de brometo de cetil-trimetilamónio, 0,029 g (0,056 mmole) de bis(tri-t- butilfosfino) paládio (0) , 0,07 mL de NaOH a 50 % e 3 mL de tolueno. Aqueceu-se a mistura reaccional em atmosfera de argon a 90 °C durante 3 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com três porções de tolueno. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de 10 mL de metanol e 0,5 mL de uma solução concentrada de 303 ácido clorídrico. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 90 min., neutralizou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa 0,5 M de hidróxido de sódio e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna, à pressão originou 0,10 g (30 %) do composto do título impuro, sob a forma de um sólido branco-suj o. EM m/e (%) : 614 (M+H+, 100) .
Exemplo 175 (R)-(2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 61 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 596 (M+H+, 100) .
Exemplo 176 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 304
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido castanho claro com rendimentos comparáveis, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-mor-folin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (RS)-(4-benzil-morfolin-2-il)-metanol em vez de (R)—(4— benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a) e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c). EM m/e (%) : 596 (M+H+, 100) .
Exemplo 177 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-l,l-dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (RS)-3- (terc-Butil]-dimetil-silaniloximetil)-tiomorfo- lina
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo cor de laranja com um rendimento de 82 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (S)-4-benzil-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfoline utilizando (RS)-tiomor-folin-3-il-metanol em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol. EM m/e (%) : 248 (M+H+, 100) . b) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 305
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 55 %, após cromatografia à pressão de acordo com a etapa c) do processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando (RS)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi-metil)-tiomorfolina em vez de (S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolina. EM m/e (%) : 630 (M+H+, 100) . c) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-l,l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 80 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (2-metano-sulfonil-etilamino)-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida utilizando (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxime-til-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil- fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metilsulfanil-etilamino)-piridin- 3- il]-N-me-til- isobutiramida. EM m/e (%) : 662 (M+H+, 100) .
Exemplo 178 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1, l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida 306
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com um rendimento comparável, após cromato-grafia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-l,1-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa b). EM m/e (%) : 644 (M+H+, 100) .
Exemplo 179 (3R,5R) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,5-di-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com um rendimento comparável, após cromato-grafia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (3R,5R)-l-benzil-piperidino-3,5-diol em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a) e 2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[ 6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c). EM m/e (%) : 596 (M+H+, 100) .
Exemplo 180 307 (3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fe-nil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridi-nil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 67 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (3R,5R)-1-ben-zil-piperidino-3,5-diol em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a) e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isso-butiramida na etapa c). EM m/e (%) : 616 (M+H+, 100) .
Exemplo 181 (3S,5R)-5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida a) (3R,5R)-l-Benzil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pipe-ridin-3-ol
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um óleo castanho claro com um rendimento de 38 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (3R, 5R)-l-benzilpiperidino-3,5-diol em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol. EM m/e (%): 322 (M+H+, 100) . 308 b) (3S,5R)-l-Benzil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pipe-ridin-3-ol A uma solução de 1,8 g (5,6 mmole) de (3R, 5R)-1-benzil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol em 50 mL de tetra-hidrofurano, adicionou-se, a 0 °C, 0,97 mL (6,2 mmole) de azodicarboxilato de dietilo e 0,75 g (6,2 mmole) de ácido benzóico. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0 °C, seguido da adição de 1,6 g (6,2 mmole) de trifenilfosfina. Agitou-se a mistura reaccional a 0 °C durante 6 h. A adição de uma solução saturada de carbonato de sódio foi seguida da extracção com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução saturada de carbonato de sódio e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, concentou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia à pressão. Dissolveu-se o resíduo numa mistura de 50 mL de dioxano e 18 mL de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio. Depois de se agitar a 70 °C durante 5 h, diluiu-se a mistura reaccional com éter de metilo e terc-butilo. Separaram-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Rxtrairam-se as camadas aquosas combinadas com duas porções de éter de metilo e terc-butilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia à pressão originou 0,1 g (6,%) do composto do título, sob a forma de um óleo castanho claro. EM m/e (%) : 322 (M+H+, 100) . c) (3S,5R)-3,5-Bis-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperi-dina 309
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolina utilizando (3S, 5R)-l-benzil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperi-din-3-ol em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a). EM m/e (%) : 346 (M+H+, 100) . d) (3S,5R)-5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fe-nil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'Jbipiri-dinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após cromato-grafia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil),N, [4 - (4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-morfo-lin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (3S, 5R)-3, 5-bis-(terc-butildimetil-silaniloxi)-piperidina em vez de (S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolina e 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 616 (M+H+, 100) .
Exemplo 182 (3S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após cromato- 310 grafia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (3S,4S)-l-benzil-pirrolidino-3,4-diol em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a) e 2- (3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c). EM m/e (%) : 602 (M+H+, 100) .
Exemplo 183 (3S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após cromato-grafia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (3S,4S)-l-benzil-pirrolidino-3,4-diol em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a) e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c). EM m/e (%) : 582 (M+H+, 100).
Exemplo 184 311 (3R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de éster benzílico do ácido (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfe-nil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando (3R,4S)-3,4-di-hidroxi-pirrolidino-l-carboxílico em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a) e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutir-amida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c). EM m/e (%) : 582 (M+H+, 100) .
Exemplo 185 (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,4-di-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'Jbipiri-dinil-5' -il)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco-sujo com rendimentos comparáveis, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-mor-folin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster benzílico do ácido (3RS, 4SR)-3,4-di-hidroxi-piperi-dino-l-carboxílico em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a) e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- 312 (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutir-amida em vez de 2 — (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c). EM m/e (%) : 596 (M+H+, 100) .
Exemplo 186 (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,4-di-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiri-dinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco-sujo com rendimentos comparáveis, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-mor-folin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster benzílico do ácido (3RS,4SR)-3,4-di-hidroxi-piperi-dino-l-carboxílico em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a) e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2- (3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de c). EM m/e (%) : 596 (M+H+, 100) .
Exemplo 187 (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,4-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiri-dinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida 313
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4 — fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-mor-folin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster benzílico do ácido (3RS, 4SR)-3,4-di-hidroxi-piperi-dino-l-carboxílico em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a) e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c). EM m/e (%) : 616 (M+H+, 100) .
Exemplo 188 (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil) -3,4-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'Jbipiri-dinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após cromato-grafia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster benzílico do ácido (3RS,4SR)-3,4-di-hidroxi-piperidine-l-carboxílico em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a) e 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c). 314 EM m/e (%) : 616 (M+H+, 100) .
Exemplo 189 (2RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após cromato-grafia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4—fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c) e (2RS, 4SR)-l-benzil-2-hidroximetil-piperidin-4-ol em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a). Obtém-se o (2RS,4SR)-l-benzil-2-hidroximetil-piperidin-4-ol por redução de (1RS,5SR)-2-benzil-6-oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]-octan-7-ona com hidreto de alumínio e lítio em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente durante 1 h. EM m/e (%) : 630 (M+H+, 100) .
Exemplo 190 (2RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-2-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipi-ridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após cromato-grafia à pressão de acordo com o processo descrito antes 315 para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c) e (2RS,4SR)-1-benzil-2-hidroximetilpiperidin-4-ol em vez de (R)-(4-ben-zil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a). EM m/e (%) : 610 (M+H+, 100) .
Exemplo 191 (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-3-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipi-ridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após cromato-grafia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c) e l-benzil-3- hidroximetil-piperidin-4-ol sob a forma de uma mistura de diastereómeros racémicos (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred; Breu, Volker; Bur, Daniel; Fiscli, Walter; et al.; Bioorg. Med.Cem.Lett. 1999, 9, 1403-1408.) em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a). Separou-se (3RS,4SR)-1-benzil-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(terc-butil-di-metil-silaniloximetil)-piperidina a partir de (3RS,4RS)-1- 316 benzil-4-(terc-butildimetil-silaniloxi)-3-(terc-butil-dime-til-silaniloximetil)-piperidina por cromatografia em coluna à pressão e utilizou-se na etapa b). EM m/e (%) : 610 (M+H+, 100) .
Exemplo 192 (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-hidroxi-3-hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipi-ridinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-mor-folin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piri-din-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-tri-fluo-rometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c) e l-benzil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol sob a forma de uma mistura de diastereómeros racémicos (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred; Breu, Volker; Bur, Daniel; Fiscli, Walter; et al.; Bioorg. Med.Cem.Lett. 1999, 9, 1403-1408.) em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a). Separou-se a (3RS,4RS)-1-benzil-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidina a partir de (3RS, 4SR)-1-benzil-4-(terc-butildimetil-silaniloxi)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidina por cromatografia em coluna e utilizou-se na etapa b). EM m/e (%) : 610 (M+H+, 100) .
Exemplo 193 317 (3RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após croma-tografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-mor-folin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c) e 1-benzil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol sob a forma de uma mistura de diastereómeros racémicos (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred; Breu, Volker; Bur, Daniel; Fiscli, Walter; et al.; Bioorg. Med.Cem.Lett. 1999, 9, 1403-1408.) em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a). Separou-se (3RS,4SR)-l-Benzil-4-(tert-butil-dimetil-sila-niloxi)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidina a partir de (3RS,4RS)-l-benzil-4-(terc-butildimetil-silanil-oxi)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperidina por cromatografia em coluna e utilizou-se na etapa b). EM m/e (%): 630 (M+H+, 100) .
Exemplo 194 (3RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil) -4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após cromato- 318 grafia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4-(4 — fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c) e 1-benzil-3-hidroximetil-piperidin-4-ol sob a forma de uma mistura de diastereómeros racémicos (Gueller, Rolf; Binggeli, Alfred; Breu, Volker; Bur, Daniel; Fiscli, Walter; et al.; Bioorg. Med.Cem.Lett. 1999, 9,1403-1408.) em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a). Separou-se a (3RS,4RS)-l-Benzil-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-3- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperi-dina a partir de (3RS,4SR)-l-benzil-4-(terc-butildimetil-silaniloxi)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-piperi-dina por cromatografia em coluna e utilizou-se na etapa b). EM m/e (%) : 630 (M+H+, 100) .
Exemplo 195 (2RS,3RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil) -3-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida a) Éster benzílico do ácido (2RS,3RS)-3-hidroxi-2-hidroxi-metil-piperidine-l-carboxílico
Agitou-se, à temperatura ambiente, em atmosfera de hidrogénio a uma pressão de 10 bar, durante 20 h, numa autoclave, uma mistura de 20,0 g (105 mmole) de cloridrato de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-piridina, 4,0 g (18 mmole) de óxido de platina (IV), 4 g de carvão (Norit SXl) e 300 mL de ácido acético. 319
Filtrou-se o catalisador e lavou-se com ácido acético. Concentrou-se o filtrado in vacuo, voltou a dissolver-se em isopropanol e tratou-se com 29,0 g (210 mmole) de carbonato de potássio. Depois de se agitar durante 30 min. filtrou-se a mistura, e o dissolvente evaporou-se in vacuo para se obter 15,7 g de (2RS,3RS)-2-hidroximetil-piperidin-3-ol impuro. Dissolveu-se uma porção de 2,0 g do produto intermédio impuro em 50 mL de diclorometano e tratou-se com 5,2 mL (30 mmole) de N,N-di-isopropiletilamina e 2,4 mL (16 mmole) de cloroformato de benzilo a 0 °C. Passados 45 min. adicionou-se água e uma solução saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se a mistura com quatro porções de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas
sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia à pressão originou 0,82 g (23 % com base em cloridrato de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-piridina) do composto do titulo sob a forma de um óleo branco-sujo. EM m/e (%) : 266 (M+H+, 92) . b) (2RS,3RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(2-clo-ro-fenil)-3-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'— i1]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após cromatogra-fia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c) e éster ben-zílico do ácido (2RS,3RS)-3-hidroxi-2-hidroximetil-piperi- 320 dino-l-carboxílico em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a). EM m/e (%) : 630 (M+H+, 100) .
Exemplo 196 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida a) [2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-1-(terc-butil-dime-til-silaniloximetil)-etil]-metil-amina A 26 mL (0,21 mmole) de uma solução 8M solution de metilamina em etanol adicionou-se, gota a gota, a 0 °C, 31 mL (0,11 mmole) de isopropóxido de titânio (IV) . Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante um período de 15 min. Adicionou-se uma solução de 17 g (0,52 mmole) de 1,3-bis-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propan-2-ona em 10 mL de etanol. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite, seguida da adição de 6,6 g (0,11 mmole) de cianoboro-hidreto de sódio. Depois de se agitar durante 24 h parou-se a reacção pela adição de gel de sílica. Concentrou-se a mistura in vacuo e transferiu-se o resíduo para uma coluna de cromatografia de gel de sílica. A cromatografia à pressão e a destilação de Kugelrohr (120 °C/2 mbar) originou 5,2 g (30 %) do composto do título sob a forma de um óleo viscoso amarelo claro. EM m/e (%): 334 (M+H+, 100) . b) 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-l-hxdroximetil-etil)-metilamino]-piri-din-3-il}-N-metil-isobutiramida 321
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido amarelo claro com rendimentos comparáveis, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-mor-folin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando [2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-etil]-metil-amina em vez de (S)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolina na etapa c). EM m/e (%) : 602 (M+H+, 100) .
Exemplo 197 (2R,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida e
Exemplo 198 (2S,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trif-luorometil-feni1)-N-meti1-isobutiramida
Desgaseificou-se uma mistura de 0,30 g (0,56 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 0,11 g (0,68 mmole) de (2 S,5S)-(-)-2,5-bis(metoximetil)pirroli-dina, 5 mg (0.01 mmole) de brometo de cetiltrimetilamóno, 0,014 g (0,027 mmole) de bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0), 0,07 mL de NaOH a 50 % e 2 mL de tolueno por meio de dois ciclos de congelação-descongelação. Aqueceu-se a mistura reaccional em atmosfera de argon a 90 °C durante a noite. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com três porções de éter 322 de metilo e de terc-butilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna à pressão originou 0,09 g do produto de acoplamento impuro. Dissolveu-se este material em 2 mL de diclorometano e tratou-se com 1,1 mL (1,1 mmole) de uma solução 1 M de tribrometo de boro em diclorometano a 0 °C. Passados 15 min. parou-se a reacção por meio da adição de água, seguida pela extracção com três porções de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna à pressão originou 7 mg (2 %) de (2R,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida sob a forma de um sólido castanho claro e 6 mg (2 %) de (2S,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetilpirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida sob a forma de um sólido castanho claro. (2R,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida EM m/e (%) : 628 (M+H+, 100) . (2 S,5S)-N-[6-(2,5-Bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida EM m/e (%) : 628 (M+H+, 100) .
Exemplo 199 (2R,5R)-N-[6-(2,5-Bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após cromatogra- 323 fia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,5S)-N- [6-(2,5-bis-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il] -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida utilizando (2R,5R)-(+)-2,5-bis(metoximetil)pirrolidina em vez de (2S,5S)-(-)-2,5-bis(metoximetil)pirrolidina. EM m/e (%) : 628 (M+H+, 100) .
Exemplo 200 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-p-tolil-piridin-3-il] -lime til-isobutirami da a) Éster terc-butilico do ácido (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-metil-carbâmico
Agitou-se a 130 °C, durante 32 h, uma mistura de 26,5 g (71,8 mmole) de éster terc-butilico do ácido (6-cloro-4-iodo-piridin-3-il)-metil-carbâmico e 25,4 g (144 mmole) de (2S, 4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina em 260 mL de sulfóxido de dimetilo. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo, tratou-se com 200 mL de uma solução 2 N de carbonato de sódio e extraiu-se com três porções de 200 mL de acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas com 200 mL de uma solução 2 N de carbonato de sódio e 200 mL de salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. A cromatografia à pressão originou 15,5 g (48 %) do composto do titulo sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 450 (M+H+, 100) . b) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroxi-2-hidroximetil-pirolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 324 A uma solução de 8,94 g (19,9 mmole) de éster terc-butílico do ácido (2 S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-metil-carbâmico em 85 mL de diclorometano adicionou-se 50 mL de uma solução 2 M solution de ácido clorídrico em éter de dietilo a 0 °C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente
durante 22 h e concentrou-se in vacuo. Voltou a dissolver-se o resíduo em 85 mL de diclorometano e tratou-se com 17 mL (99,4 mmole) de N-etildi-isopropilamina. A 0 °C adicionou-se, gota a gota, 19,0 g (59,7 mmole) de cloreto de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 h e concentrou-se in vacuo. Depois da adição de 250 mL de metanol e 70 mL de uma solução 3 N de hidróixdo de potássio agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h. Concentrou-se a mistura para eliminar o metanol e extraiu-se com quatro porções de 750 mL de diclorometano. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com 500 mL de uma solução 1 N de hidróxido de sódio e 500 mL de salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. A cromatografia à pressão originou 11 g (87 %) do composto do título sob a forma de uma espuma amarela. EM m/e (%) : 632 (M+H+, 100) . c) (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Agitou-se a 80 °C, durante 2 h, uma mistura de 150 mg (0,238 mmole) de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 38,7 mg (0,284 mmole) de ácido 4-tolilborónico, 0,75 mL de uma solução 2 N de carbonato de sódio, 5,3 mg (0,024 mmole) de acetato de 325 paládio e 12 mg (0,048 mmole) de trifenilfosfina em 1,5 mL del,2-dimetoxietano. Tratou-se a mistura reaccional com 10 mL de uma solução 2 N de carbonato de sódio e extraiu-se com duas porções de 15 mL de acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas sobre sulfato de sódio e evaporou-se. A cromatografia à pressão originou 112 mg (79 %) do composto do titulo sob a forma de uma espuma amarela. EM m/e (%) : 596 (M+H+, 100) .
Exemplo 201 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-fenil-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 72 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido fenil-borónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%) : 596 (M+H+, 100) .
Exemplo 202 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 62 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil- 326 fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 4-fluorofenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%) : 600 (M+H+, 100) .
Exemplo 203 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 41 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 4-cloro-fenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%) : 616 (M+H+, 100) .
Exemplo 204 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-dimetil-amino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 7 6 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4R)-2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 327 utilizando ácido 4-dimetilaminofenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%) : 625 (M+H+, 73) .
Exemplo 205 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 59 %, após cromato-grafia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 3-bromofenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%) : 660 (M+H+, 45) .
Exemplo 206 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 41 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 3-cloro-fenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). MS m/e (%): 616 (M+H+, 100) 328
Exemplo 207 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma castanha clara com um rendimento de 97 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 3-fluorofenilborónico em vez de ácido 4-tolil-borónico na etapa c). MS m/e (%): 600 (M+H+, 100)
Exemplo 208 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,5-difluo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 74 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 3,5-difluorofenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). MS m/e (%): 618 (M+H+, 100)
Exemplo 209 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-difluo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 329
Obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido com um rendimento de 85 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 3,4-difluorofenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). MS m/e (%): 618 (M+H+, 100)
Exemplo 210 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-4-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma amarela com um rendimento de 60 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 3-fluoro-4-metilfenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c) . MS m/e (%): 614 (M+H+, 100)
Exemplo 211 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-meti1-isobuti ramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 60 %, após 330 cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 4-fluoro-3-metilfenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). MS m/e (%): 614 (M+H+, 100)
Exemplo 212 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma castanha clara com um rendimento de 97 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). MS m/e (%): 634 (M+H+, 100)
Exemplo 213 (2S,4R)-N- [4- (2-Amino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 82 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro- 331 metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). MS m/e (%): 597 (M+H+, 100)
Exemplo 214 (2S,4R)-2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxifenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 88 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-metoxifenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). MS m/e (%): 616 (M+H+, 100)
Exemplo 215 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-hidroxifenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo, sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 61 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizan- 332 do 2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). MS m/e (%): 598 (M+H+, 100)
Exemplo 216 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 79 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-tolilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). MS m/e (%): 616 (M+H+, 100)
Exemplo 217 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metilsulfanil-fenil)-pi-ridin-3-il] -N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título, sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 86 %, após cromatografia à pressão de acordo com o processo descrito antes para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido (2-metiltio) fenilboróonico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c) . 333 MS m/e (%): 628 (M+H+, 100)
Exemplo 218 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metano-sulfonil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 150 mg (0,239 mmole) de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metilsulfanil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em 1,5 mL de metanol, adicionou-se 250 mg (0,406 mmole) do triplo sal de monopersulfato de potássio. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 24 h. Tratou-se a mistura reaccional com 0,5 mL de uma solução de hidrogeno-sulfito de sódio (38%) e agitou-se durante 30 minuots. A adição de 5 mL de uma solução aquosa 2 N de carbonato de sódio seguido de extracção com duas porções de 10 mL de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e purificou-se por cromatografia rápida para se obter 131 mg (83 %) do composto do titulo sob a forma de uma espuma. MS m/e (%): 660 (M+H+, 100)
Exemplo 219 (2S,4R) -2-[5-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-phenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-2-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-piridin-4-il]-benzamida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma castanha clara com um rendimento de 33 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito 334 para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido (2-aminocarbonil)fenilborónico em vez do ácido 4-tolilbo-rónico na etapa c). EM m/e (%): 625 (M+H+, 100)
Exemplo 220 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-difluo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma castanha clara com um rendimento de 78 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2,4-difluorofenilborónico em vez do ácido 4-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 618 (M+H+, 100)
Exemplo 221 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma castanha clara com um rendimento de 76 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p- 335 tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico em vez do ácido 4-tolilboró-nico na etapa c). EM m/e (%): 634 (M+H+, 100)
Exemplo 222 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(2-Bromo-5-fluoro-fenil)-[1,3]dioxolano A uma solução de 2,0 g (9,9 mmole) de 2-bromo-5-fluorobenzaldeído em 20 ml de toluene, adicionou-se 0,722 mL (13,0 mmole) de etano-1,2-diol e 5 mg (0,03 mmole) de mono-hidrato do ácido toluene-4-sulfónico. Aqueceu-se a mistura reaccional num evaporador rotativo a 60 °C e 200 mbar durante 4 h. Depois da evaporação do dissolvente e da cromatografia à pressão, obteve-se 2,32 g (95 %) do composto do titulo, sob a forma de um liquido incolor. EM m/e (%) : 246 (M+, 13) b) Ácido 4-fluoro-2-formilfenilborónico A uma solução de 2,30 g (9,31 mmole) deE 2-(2-bromo-5-fluoro-fenil)-[1,3]dioxolano em 15 mLde tetra-hidrofuran, adicionou-se, gota a gota, a -70 °C, 6,11 mL (9,77 mmole) de uma solução 1,6 M solution ofn-butilitio em hexano. Agitou-se a mistura reaccional a -74 °C durante 1 h. Depois da adição, gota a gota, de 2,65 mL (11,2 mmole) de borato de tri-isopropilo a -70 °C, deixou-se a mistura reaccional aquecer até 15 °C durante um periodo de 2 h. Adicionou-se água (7 mL), e acidificou-se a mistura até pH 1 por meio da 336 adição de uma solução de ácido clorídrico a 37 %. Depois de se aquecer a 60 °C durante 1 h, arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e extraiu-se com três porções de 50 mL de éter de dietilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com 50 mL de salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia à pressão originou 1,2 g (77 %) do composto do título sob a forma de um líquido amarelo claro. EM m/e (%) : 167 (M+, 1) c) (2S, 4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (4-fluoro- 2- formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma castanha clara com um rendimento de 33 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de ácido (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-ónico em vez de ácido 4-tolil-borónicoacid na etapa c) . EM m/e (%): 628 (M+H+, 100)
Exemplo 223 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 24 mg (0,637 mmole) de boro-hidreto de sódio, adicionou-se 100 mg (0,159 mmole) de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fe-nil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin- 3— i1]-N-metil-isobutiramida à temperatura ambiente. Depois 337 de se agitar durante 1 h concentrou-se a mistura reaccional n vacuo e repartiu-se entre acetato de etilo e uma solução saturada de carbonato de sódio. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânucas combinadas sobre o de sódio, concentou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 78 mg (78 %) do composto do titulo sob a forma de uma espuma branca. EMS m/e (%): 630 (M+H+, 100)
Exemplo 224 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 66 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-pi-ridin-3-il]-N-,metil-isobutiramida utilizando ácido 2-formilfenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónicoacid na etapa c). EM m/e (%): 610 (M+H+, 100)
Exemplo 225 (2S,4R) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-hidroximetil-fenil)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 52 % após cromatografia 338 à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação (2S, 4R)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxime-til-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 612 (M+H+, 100)
Exemplo 226 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma castanha clara com um rendimento de 60 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2,5-diclorofenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 650 (M+H+, 49)
Exemplo 227 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 339
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 67 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 5-fluoro-2-metilfenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 614 (M+H+, 100)
Exemplo 228 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 100 % após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação (2S, 4R)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 3-fluoro-2-metilfenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 614 (M+H+, 100)
Exemplo 229 (2S,4R) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 20 % após cromatografia 340 à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- [6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2,3-diclorofenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 650 (M+H+, 100)
Exemplo 230 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma castanha clara com um rendimento de 80 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizandi ácido 3,5-dimetilisoxazole-4-borónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 601 (M+H+, 100)
Exemplo 231 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2,6-dimetoxi-[3,4'Jbipiri-dinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 67 % após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6- 341 (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2,6-dimetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 643 (M+H+, 100)
Exemplo 232 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[3,4'] bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 4 9 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido (2-cloro-3-piridil)borónico em vez de ácido 4-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 617 (M+H+, 100)
Exemplo 233 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2-metil-[3,4' ] bipiridilil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
Aqueceu-se a 80 °C, durante a noite, em atmosfera de árgon, uma mistura de 0,12 g (0,48 mmole) de éster 2-metil-piridin-3-ílico do ácido trifluoro-metano-sulfónico, 0,13 g (0,52 mmole) de bis (pinacolato)diboro, 0,14 g (1,4 mmole) de acetato de potássio e 0,02 g (0,02 mmole) de aducto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]paládio (II) e 342 diclorometano em 2,5 mL de N,N-dimetilformamida. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionou-se 0,10 g (0,16 mmole) de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 1,3 mL de uma solução aquosa, desoxigenada, 2 M de carbonato de sódio. Aqueceu-se a mistura reaccional a 80 °C durante 6 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com água e extraiu-se com três vezes porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se as camadas orgânucas combinadas sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo. A cromatografia em coluna à pressão originou 37 mg (39 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco-suj o. EM m/e (%): 597 (M+H+, 100)
Exemplo 234 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[2,4'] bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 0,500 g (2,09 mmole) de 3-cloro-2-iodo-piridine em 6 mL de tetra-hidrofurano, adicionou-se, gota a gota, 1,04 mL (2,09 mmole) de uma solução 2 M de cloreto de isopropilmagnésio em tetra-hidrofurano a -40 °C em atmosfera de árgon. Passados 30 min. Adicionou-se, lentamente, 2,3 mL (4,2 mmole) de uma solução anidra 1,8 M de cloreto de zinco em tetra-hidrofurano. Retirou-se o banho de arrefecimento depois da adição estar completa e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 90 min. Adicionou-se uma porção de 1,6 mL desta solução a uma solução de 0,15 g (0,24 mmole) de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroxi- 343 metil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida e 14 mg (0,012 mmole) de tetraquis(trifenilfos-fino)-paládio(0) em 1 mL de tetra-hidrofurano. Aqueceu-se a mistura a 100 °C por meio de uma radiação de micro-ondas durante 30 min. Depois de se arrfecer para a temperatura ambiente, adicionou-se uma solução 0,5 M de hidróxido de sódio e extraiu-se a mistura com três porções de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna à pressão originou 58 mg (40 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%): 617 (M+H+, 100)
Exemplo 235 (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) Éster terc-butílico do ácido (2S,4S)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-metil-carbâmico
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 60 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação do éster terc-butílico do ácido (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piri-din-3-il]-metil-carbâmico utilizando (2S,4S)-2-(hidroxime-til)-4-hidroxipirrolidina em vez de (2S,4R)-2-(hidroxime-til)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%): 450 (M+H+, 100) b) (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]N-metil-isobutiramida 344
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 87 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-[6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster terc-butílico do ácido (2S,4S)- [6-(4-hidroxi-2-hidroxime-til-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-metil-carbâmico em vez de éster terc-butílico do ácido (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-metil-carbâmico. EM m/e (%): 632 (M+H+, 100) c) (2S, 4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 58 % após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico em vez de ácido 4-tolilborónico e (2S, 4S) -2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluoro-metilfenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 634 (M+H+, 100)
Exemplo 236 345 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 56 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2,4-diclorofenilborónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c). EM m/e (%): 650 (M+H+, 100)
Exemplo 237 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-difluo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 7 5 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2 S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utiolizando ácido 2,4-difluorofenilborónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c). EM m/e (%): 618 (M+H+, 100)
Exemplo 238 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 346
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 84 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c). EM m/e (%): 614 (M+H+, 100)
Exemplo 239 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 71 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação d (2 S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 4-fluoro-2-formilfenilborónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c). EM m/e (%): 628 (M+H+, 100)
Exemplo 240 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 47 % após cromatografia 347 à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (2S, 4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 630 (M+H+, 100)
Exemplo 241 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 90 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação d (2 S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirro-lidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-tolilborónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c). EM m/e (%): 596 (M+H+, 100)
Exemplo 242 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida 348
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 4 7 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-fluorofenilborónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c) . EM m/e (%) : 600 (M+H+, 100)
Exemplo 243 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 79 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2 S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-trifluorometilfenilborónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c). EM m/e (%): 650 (M+H+, 100)
Exemplo 244 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxifenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 84 % após 349 cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando ácido 2-metoxifenilborónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c). EM m/e (%): 612 (M+H+, 100)
Exemplo 245 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-ciano-fe-nil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 10 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c) . EM m/e (%) : 607 (M+H+, 100)
Exemplo 246 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 68 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito 350 para a preparação de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-bromofenilborónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c) . EM m/e (%): 660 (M+H+, 100)
Exemplo 247 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-fenil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 80 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S, 4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido fenilborónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c). EM m/e (%): 582 (M+H+, 100)
Exemplo 248 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 92 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2 S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil- 351 pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 4-fluoro-3-metilfenilborónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c). EM m/e (%): 614 (M+H+, 100)
Exemplo 249 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma castanha clara com um rendimento de 87 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- [4- (2-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 3-fluoro-2-metilfenilborónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c). EM m/e (%): 614 (M+H+, 100)
Exemplo 250 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma castanha clara com um rendimento de 4 8 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 352 utilizando ácido 5-fluoro-2-metilfenilborónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c). EM m/e (%): 614 (M+H+, 100)
Exemplo 251 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-fe-nil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 87 % após croma-tografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 3-fluorofenilborónico em vez do ácido 2-cloro- 4- fluorofenilborónico na etapa c). EM m/e (%): 600 (M+H+, 100)
Exemplo 252 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 64 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4- (2-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 3,4-diclorofenilborónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c). 353 EM m/e (%): 650 (M+H+, 100)
Exemplo 253 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 77 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2,3-diclorofenilborónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c). EM m/e (%): 650 (M+H+, 100)
Exemplo 254 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[3,4'Jbipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 4 8 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido g (2-cloro-3-piridil) borónico em vez do ácido 2-cloro-4-fluorofenilborónico na etapa c). EM m/e (%): 617 (M+H+, 100) 354
Exemplo 255 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2-metil-[3,4'] bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 4 8 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4- hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 597 (M+H+, 100)
Exemplo 256 (25.45) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[2,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 24 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4- hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (2S,4R)-2-(3,5-bis- 355 trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 617 (M+H+, 100)
Exemplo 257 (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) Éster terc-butílico do ácido (2R,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-plrridin-3-il]-metil-carbâmico
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma castanha clara com um rendimento de 78 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de éster terc-butílico do ácido (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodopiri-din-3-il]-metil-carbâmico utilizando (2R,4R)-2-(hidroxime-til)-4-hidroxipirrolidina em vez de (2S, 4R)-2-(hidroxime-til)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%): 450 (M+H+, 100) b) (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma castanha clara com um rendimento de 82 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster 356 terc-butílico do ácido (2R,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroxime-til-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-metil-carbâmico em vez de éster terc-butílico do ácido (2S,4R)—[6—(4— hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-metil-carbâmico. EM m/e (%): 632 (M+H+, 100) c) (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 7 8 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-tolilborónico em vez do ácido 4-tolilborónico e (2R, 4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida em vez de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - 4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 596 (M+H+, 100)
Exemplo 258 (2R,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 85 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito 357 para a preparação de (2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico em vez do ácido 2-tolilbo-rónico na etapa c) . EM m/e (%): 614 (M+H+, 100)
Exemplo 259 (2R,4S) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) Éster terc-butílico do ácido (2R,4S)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]metil- carbâmico
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma castanha clara com um rendimento de 14 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de éster terc-butilico do ácido (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodopiri-din-3-il]-metil-carbâmico utilizando (2R,4S)-2-(hidroxime-til)-4-hidroxipirrolidina em vez de (2S, 4R)-2-(hidroxime-til)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%): 450 (M+H+, 100) b) (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 719 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito 358 para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster terc-butilico do ácido (2R,4S)-[6-(4-hidroxi-2-hidroxime-tilpirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-metil-carbâmico em vez do éster terc-butilico do ácido (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-metil-carbâmico . EM m/e (%): 632 (M+H+, 100) c) (2R, 4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 78 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico em vez do ácido 4-tolil-borónico e (2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 614 (M+H+, 100)
Exemplo 260 (2R,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 359
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 94 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida utilizando ácido 2-tolilborónico em vez do ácido 4-fluoro-2-metilfenilborónico na etapa c). EM m/e (%): 596 (M+H+, 100)
Exemplo 261 (2R,3S) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida a) Éster terc-butílico do ácido (2R,3S)-[6-(3-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-metil-carbâmico
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 29 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de éster terc-butílico do ácido (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodopiri-din-3-il]-metil-carbâmico utilizando (2R,3S)-2-(hidroxime-til)-3-hidroxipirrolidina em vez de (2S, 4R)-2-(hidroxime-til)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%): 450 (M+H+, 100) b) (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-lil)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 360
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 53 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster terc-butílico do ácido (2R, 3S)-[6-(3-hidroxi-2-hidroxime-tilpirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-metil-carbâmico em vez do éster terc-butílico do ácido (2S,4R)-[6-(4-hidroxi- 2- hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-metil-carbâmico . EM m/e (%): 632 (M+H+, 100) c) (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin- 3— il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 85 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-tolilborónico em vez do ácido 4-tolilborónico e (2R,3S)— 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida em vez de (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-[6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 596 (M+H+, 100)
Exemplo 262 (2R,3S)-2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-trifluorometil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 361
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 58 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-(tri-fluorometil)fenilborónico em vez do ácido 2-tolilboroónico na etapa c). EM m/e (%): 650 (M+H+, 100)
Exemplo 263 (2R,3S) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxifenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 89 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-metoxifenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 612 (M+H+, 100)
Exemplo 264 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 70 % após croma- 362 tografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-fluo-rofenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c) . EM m/e (%): 600 (M+H+, 100)
Exemplo 265 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-fenil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma castanha com um rendimento de 79 % após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido fenilbo-rónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 582 (M+H+, 100)
Exemplo 266 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 7t % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o- 363 tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 4-fluorofenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 600 (M+H+, 100)
Exemplo 267 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 53 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R, 3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 4-tolilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c) . EM m/e (%): 596 (M+H+, 100)
Exemplo 268 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 45 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R, 3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 364 3,4-diclorofenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 650 (M+H+, 100)
Exemplo 269 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 79 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R, 3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 3-clorofenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa tep c). EM m/e (%): 616 (M+H+, 100)
Exemplo 270 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 50 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2,5 diclorofenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). 365 EM m/e (%): 650 (M+H+, 100)
Exemplo 271 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2,3-dicloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 54 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R, 3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- [ 6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2,3-diclorofenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 650 (M+H+, 100)
Exemplo 272 (2R,3S) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroxirnetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 77 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-cloro-4-fluorobenzeneborónico em vez do ácido 2- tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 634 (M+H+, 100) 366
Exemplo 273 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 60 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R, 3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 4-fluoro-2-formilfenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 628 (M+H+, 100)
Exemplo 274 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin- 1- il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 48 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (2R, 3S)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (4-fluoro-2-formil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro- 2- formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. 367 EM m/e (%): 630 (M+H+, 100)
Exemplo 275 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroxmetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branco-sujo com um rendimento de 78 % após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 3-fluo-ro-2-metilfenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 614 (M+H+, 100)
Exemplo 276 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 83 % após croma-tografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R, 3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 5-fluoro-2-metilfenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 614 (M+H+, 100) 368
Exemplo 277 (2R,3S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-di£luoro-£enil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 52 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R, 3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2,5-difluorofenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 618 (M+H+, 100)
Exemplo 278 (2R,3S) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2-metil-[3,4'] bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 4 6 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3- hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 597 (M+H+, 100) 369
Exemplo 279 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) Éster terc-butllico do ácido (S)- [6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-metil-carbâmico
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela clara com um rendimento de 15 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de éster terc-butílico do ácido (2S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodopiri-din-3-il]-metil-carbâmico utilizando L-prolinol em vez de (2S, 4R)-2-(hidroximetil)-4-hidroxipirrolidina. EM m/e (%): 434 (M+H+, 100) b) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 74 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster terc-butí-lico do ácido (S)-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-metil-carbâmico em vez de éster terc-butílico do ácido (2 S,4R)-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-metil-carbâmico. EM m/e (%): 616 (M+H+, 100) 370 c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxime-til-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 43 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-tolilborónico em vez do ácido 4-tolilborónico e (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (2S, 4R)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida . EM m/e (%): 580 (M+H+, 100)
Exemplo 280 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela com um rendimento de 28 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2-metoxifenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 596 (M+H+, 100)
Exemplo 281 371 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 23 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando ácido 2-bromofenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 644 (M+H+, 100)
Exemplo 282 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela com um rendimento de 68 % após cromatografia a pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando ácido 2-fluorofenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 634 (M+H+, 100)
Exemplo 283 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida 372
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 29 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando ácido 2,4-diclorofenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 634 (M+H+, 100)
Exemplo 284 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-dicloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -lime til-isobutirami da
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma amarela com um rendimento de 32 % após cromatografia a pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando ácido 2,5-diclorofenilbo-rónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 634 (M+H+, 100)
Exemplo 285 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-dicloro-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 18 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2- 373 hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 2,3-diclorofenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 634 (M+H+, 100)
Exemplo 286 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil) -6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il] -lime ti 1 - i s obu ti ramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma cor de laranja com um rendimento de 34 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 3,4-diclorofe-nilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 634 (M+H+, 100)
Exemplo 287 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo com um rendimento de 50 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando ácido 4-clorofenilborónico em vez do ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 600 (M+H+, 100) 374
Exemplo 288 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutlramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 45 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando ácido 4-fluorofenilborónico em vez de ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 644 (M+H+, 100)
Exemplo 289 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-fenil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 48 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando ácido fenilborónico em vez de ácido 2-tolilborónico na etapa c). EM m/e (%): 566 (M+H+, 100)
Exemplo 290 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida a) (6' -Cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-metil-amina 375
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 60 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -2-metil- [3,4']bipiridinil-3'—il]-N-metil-isobutiramida utilizando (6-cloro-4-iodo-piridin-3-il)-metil-amina em vez de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida . b) 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida A uma solução de 2,77 g (11,9 mmole) de (6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-metil-amina em 120 mL de tetra-hidrofurano, adicionou-se, gota a gota, 7,8 mL (12 mmole) de uma solição 1.6 M de n-butil-litio em hexanos a -78 °C. Passados 30 min., adicionou-se 4,2 g (13 mmole) de cloreto de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propi-onilo. Agitou-se a mistura reaccional a -78 °C durante 5 min. e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante um período de 1 h. A diluição com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio foi seguida de extracção com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna, à pressão, originou 4,8 g (78 %) do composto do título sob a forma de um sólido branco-sujo. EM m/e (%): 516 (M+H+, 100) c) (S) -2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroxime-til-pirrolidin-l-il)-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-me-til-isobutiramida 376
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 65 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridi-nil-3'-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 581 (M+H+, 100)
Exemplo 291 N-{6'-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-2-metil-[3,4']bipiri-dinil-3'-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-iso-butiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 43 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando dietanolamina em vez de etanolamina e 2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 585 (M+H+, 100)
Exemplo 292 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida 377 a) (6' -Cloro-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-metil-amina
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento comparável após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-[2,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster terc-butilico do ácido (6-cloro-4-iodo-piridin-3-il)-metil-carbâmico em vez de (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-iodo-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 3-bromo-4-metilpiridina em vez de 3-cloro-2-iodo-piridina. b) _2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-4-metil- [3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 65 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobu-tiramida using (6'-cloro-4-metil-[3,4']bipiridinil-3' -il)-metil-amina em vez de (6'-cloro-2-metil-[3,4']bipiridinil-3' -il)-metil-amina. EM m/e (%): 585 (M+H+; 100) c) (S) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 39 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para 378 a preparação de (S)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-4-metil-[3,4'Jbipiri-dinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 581 (M+H+, 100)
Exemplo 293 N-{6'-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-metil-[3,4'Jbipiridi-nil-3'-il}-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 34 % após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando dietanolamina em vez de etanol-amina e 2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-4-me-til-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 585 (M+H+, 100)
Exemplo 294 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{6'-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-iso-butiramida 379
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 66 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando 2-(metilamino)etanol em vez de etanolamina e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6'-cloro-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(2-clo-ro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 555 (M+H+, 100)
Exemplo 295 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) Éster 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (2S,4R)-acético A uma solução de 1,5 g (2,4 mmole) de (2S,4R)—2—(3,5— bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 0,4 mL (5 mmole) de piridina em 24 mL de dicloro-metano, adicionou-se, gota a gota, à temperatura ambiente, 0,22 mL (2,4 mmole) de anidrido acético. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 20 h, diluiu-se a mistura reaccional com uma solução aquosa 0,1 M de ácido clorídrico e extraiu-se com 3 porções de diclorometano. Lavaram-se os extractos orgânicos combionados com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia 380 em coluna à pressão originou 1,1 g (71 %) do composto do título sob a forma de um sólido branco-sujo. EM m/e (%): 638 (M+H+, 100) b) Éster 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-aminol-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (S)-acético A uma solução de 0,08 mL (0,9 mmole) de cloreto de oxalilo em 2 mL de diclorometano, adicionou-se, gota a gota, à temperatura de -78 °C, 0,13 mL (1,9 mmole) de sulfóxido de dimetilo e, depois de um período de 3 min., uma solução de 0.50 g (0.78 mmole) de éster 1— (5—{[2— (3,5— bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (2S,4R)-acético em 2 mL de diclorometano. Depois de se agitar à temperatura de -78 °C durante 30 min, adicionou-se 0,7 mL (4 mmole) de N,N-di-isopropiletilamina. Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente durante 1 h, diluiu-se com éter de metilo e terc-butilo e lavou-se com uma solução aquosa de cloreto de amónio. Extraiu-se a camada aquosa com duas porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna à pressão originou 0,47 g (94 %) do composto do título sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 636 (M+H+,100) c) (S)-2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil-N-[6-(2-hidroimetil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metiliso- butiramida
Agitou-se à temperatura ambiente, durante 30 min, uma solução de 60mg (0,094mmole) de éster 1-(5—{[2-(3,5-bis- 381 trifluorometilfenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (S)-acético e uma quantidade catalítica de metilato de sódio em 2 mL de metanol. Diluiu-se a mistura reaccional com água e salmoura e extraíu-se com três porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna à pressão originou 13 mg (23 %) do composto do título sob a forma de um sólido castanho claro. EM m/e (%): 594 (M+H+, 100)
Exemplo 296 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) Éster l-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil- propionil] -metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (25,4R)~ acético
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 52 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de éster 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-2-metilpropionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (2S,4R)-acético utilizando (2S, 4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-[4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida em vez de (2S, 4R)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. 382 EM m/e (%): 656 (M+H+, 100) b) Éster 1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-2—il]-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetilico do ácido (S)-acético
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 77 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de éster 1-(5—{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (S)-acético utilizando éster 1-[5-{[2-(3, 5-bistrifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-il]-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilico em vez de éster 1-(5—{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-pro-pionil]-metilamino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (2S,4R)-acético. EM m/e (%): 654 (M+H+, 100) c) (S)-2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro com um rendimento de 37 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster 1— [5—{ [2 — (3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionil]-metil-ami-no}-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-2-il]-4-oxo-pirroli-din-2-ilmetilico do ácido (S)-acético em vez de éster 1—(5— {[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-me- 383 til-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-il-metílico do ácido (S)-acético. EM m/e (%): 612 (M+H+, 100)
Exemplo 297 (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) Éster 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-fluoro-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (2S,4S)-acético A uma solução de 0,14 g (0,21 mmole) de éster 1— (5— {[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-me-til-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetilico do ácido (2S,4S)-acético em 2 mL de dicloro-metano, adicionou-se, gota a gota, a 0 °C, 0,03 mL (0,2 mmole) de trifluoreto de (dietilamino)enxofre. Passada 1 h diluiu-se a mistura reaccional com uma solução aquosa 0.5 M de hidróxido de sódio e extraiu-se com quatro porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna à pressão originou 47 mg (35 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 640 (M+H+, 100) b) (2S, 4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 91 % após 384 cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster 1— (5—{ [2 — (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino} - 4-o-tolil-piridin-2-il)-4-fluoro-pirrolidin-2-ilme-tílico do ácido (2S,4S)-acético em vez de éster 1— (5—{ [2 — (3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetíli-co do ácido (S)-acético. EM m/e (%): 598 (M+H+, 100)
Exemplo 298 (2S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2S, 4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-pi-ridin-3'—il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster l-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-me-til-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-il]-4-hidroxipirrolidin-2-ilmetílico do ácido (2S,4R)-acético em vez de éster 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil] -metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (2S,4R)-acético na etapa a). EM m/e (%): 616 (M+H+, 100)
Exemplo 299 385 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -time til-isobutirami da a) Éster 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4,4-difluo-ro-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (S)-acético A uma solução de 0,20 g (0,31 mmole) de éster l-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetili-co do ácido (S)acético em 3 mL de diclorometano, adicionou-se, à temperatura ambiente, 0,19 mL (1,5 mmole) de trifluoreto de (dietilamino)enxofre. Passadas 36 h, repartiu-se a mistura reaccional entre água e éter de metilo e terc-butilo. Separaram-se as camadas e lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa 0.5 M de hidróxido de sódio. Estrairam-se as camadas aquosas combinadas com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna à pressão originou 93 mg (45 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo. EM m/e (%): 658 (M+H+, 100) b) (S) -2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 83 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-4-oxopirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]- 386 N-metil-isobutiramida utilizando éster 1—(5—{[2—(3,5—bis— trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4,4-difluoro-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (S)-acético em vez de éster 1-(5—{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (S)-acético. EM m/e (%): 616 (M+H+, 100)
Exemplo 300 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro com rendimentos comparáveis após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-to-lil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster 1-[5—{ [2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-2-il]-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (S)-acético em vez de éster 1-(5—{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-pro-pionil]-metilamino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirroli-din-2-ilmetílico do ácido (S)-acético na etapa a). EM m/e (%): 634 (M+H+, 100)
Exemplo 301 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 387 a) Éster 1-(5-{ [2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (2S,4S)-acético
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 60 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de éster 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-2-metilpropionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (2S,4R)-acético utilizando (2S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-[6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 638 (M+H+, 100) b) Éster 1-(5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metilpropionil] -metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-fluoro-trifluorolidin-2-ilmetílico do ácido (2S,4R)-acético
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 69 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de éster (2S,4S)-acetic acid 1— (5—{[2 — (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino }-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-fluoro-pirrolidin-2-ilme-tílico do ácido (2S,4R)-acético utilizando éster 1— (5 — { [2 — (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino }-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilme-tílico do ácido (2S,4S)-acético em vez de éster 1— (5—{ [2 — (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil- 388 amino} - 4-o-tolil-piridin-2-il)-4-hidroxi-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (2S,4R)-acético. EM m/e (%): 640 (M+H+, 100) c) (2S, 4R)-2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluoro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 78 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6- (2-hidroximetil-4-oxopirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster 1-(5—{[2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-fluoro-pirrolidin-2-ilmetilico do ácido (2S,4R)-acético em vez de éster 1- (5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionil]-metil-amino}-4-o-tolil-piridin-2-il)-4-oxo-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (S)-acético. EM m/e (%): 598 (M+H+, 100)
Exemplo 302 (S)-N-[6-[2-(Acetilamino-metil)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida a) (S)-2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[2-(1, 3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 0,20 g (0,33 mmole) de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6- 389 (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 54 mg (0,37 mmole) de ftalimida em 3 mL de tetra-hidrofurano adicionou-se 71 mg (0,37 mmole) de azodicarboxilato de dietilo (90 %) e 97 mg (0,37 mmole) de trifenilfosfina a 0 °C. Depois de se agitar durante 90 min. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se a mistura com uma solução aquosa 0.1 M de hidróxido de sódio e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se ps extractos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia em coluna à pressão originou 70 mg (29 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%): 727 (M+H+, 100) b) (S) -N-[6-[2-(Acetilamino-metil)-pirrolidin-l-il]-4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante a noite, uma solução de 65 mg (0,089 mmole) de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-isoin-dol-2-ilmetil)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 7,0 mg (0,14 mmole) de hidrato de hidrazina em 1 mL de etanol. Diluiu-se a mistura reaccional com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc.butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se para se obter 55 mg de (S)-N-[6-(2-aminometilpirrolidin-l-il)-4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-metil-isobutiramida impura. Dissolveu-se este material em 2 mL de diclorometano, seguido da adição de 0,013 mL (0,092 mmole) de trietilamina e 0, 009 mL (0,09 390 mmole) de anidrido acético a 0 °C. Retirou-se o banho de gelo 5 min depois da adição estar completa e continuou-se com a agitação à temperatura ambiente durante a noite. Diluiu-se a mistura reaccional com uma solução aquosa 0,5 M de hidróxido de sódio e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia à pressão originou 44 mg (77 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo. EM m/e (%): 639 (M+H+, 100)
Exemplo 303 Éster 1-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-pro-pionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-il]-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (S)-dimetil-carbâmico A uma solução de 44 mg (0,33 mmole) de 1,1,3,3-tetrametil-2-tioureia em 1,5 mL de N,N-dimetilformamida, adicionou-se 0,027 mL de iodometano, à temperatura ambiente. Depois da agitação durante 50 min., adicionou-se 0,20 g (0,33 mmole) de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida adicionou-se uma suspensão de 45 mg (0,90 mmole) de hidreto de sódio (ca. Dispersão a 50 % em óleo mineral) em 0,5 mL de n-hexano. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 1 h, diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia à pressão originou 90 mg (40 %) do composto do título sob a forma de um sólido branco-sujo. EM m/e (%): 669 (M+H+, 100) 391
Exemplo 304 (3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' ] — bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida a) (5R,3S)-l-Benzil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pipe- ridin-3-ol A uma solução de 1,8 g (5,6 mmole) de (3R, 5R)-1-benzil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol em 50 mL de THF adicionou-se, consecutivamente, 0,75 g (6,2 mmole) de ácido benzoico, 1,1 g (6,2 mmole) de azodi-carboxilato de dietil e 1,6 g (6,2 mmole) de trifenil-fosfina a 0 °C. Passadas 6 h diluiu-se a mistura reaccional com éter de metilo e terc-butilo e lavou-se com uma solução aquosa 2N de carbonato de sódio. Extraiu-se a camada aquosa com 3 porções de éter de metilo e terc-butilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com uma solução aquosa 2N de carbonato de sódio e salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. A cromatografia à pressão originou 0,80 g de éster l-benzil-5-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ílico do ácido (3S, 5R)-benzoico sob a forma de um óleo castanho claro. Dissolveu-se o ester numa mistura de 50 mL de dioxane e 18 mL de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio. Aqueceu-se a mistura reaccional a 70 °C durante 5 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, extraiu-se a mistura com éter de metilo e terc-butilo. Lavou-se o extracto orgânico com uma solução aquosa 2n de carbonato de sódio. Extraíram-se as camadas aquosas combinadas com duas porções de éter de metilo e terc-butilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura e secaram-se sobre sulfato de sódio. A croma- 392 tografia à pressão originou 0,10 g (17 %) do composto do titulo sob a forma de um óleo castanho claro. EM m/e (%): 322 (M+H+, 100) b) (3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6~tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro com rendimentos comparáveis após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (5R,3S)-l-benzil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a). EM m/e (%): 614,7 (M+H+, 100)
Exemplo 305 (3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' ] bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida a) (3R,5R)-3,5-Bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-piperi-dina
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido castanho claro com rendimentos comparáveis após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-3-(terc-butil-dimetil-silanil-oximetil)-morfolina (Exemplo 174 b) ) utilizando (3R,5R)-1-benzil-piperidine-3,5-diol em vez de (R)-(4-benzil-morfo-lin-3-il)-metanol na etapa a). 393 EM m/e (%): 346 (M+H+, 100) b) Éster benzílico do ácido (3R,5R)-3,5-bis-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidine-l-carboxílico A uma solução de 0,50 g (1,4 mmole) de (3R,5R)-3,5-bis-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidina e 0,15 g (1,5 mmole) de trietilamina em 30 mL de THF adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,26 g (1,5 mmole) de cloroformato de benzilo em 2 mL de THF a 0 °C. Depois da adição estar completa, deixou-se a mistura aquecer para a temperatura ambiente durante 30 min. Parou-se a reacção com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida da extracção com três porções de diclorometano. Lavaram-se os extractos orgânicos com salmoura e secaram-se sobre sulfato de sódio. A cromatografia à pressão originou 0,62 g (90 %) do composto do titulo sob a forma de um óleo incolor. EM m/e (%): 480 (M+H+, 100) c) Éster benzílico do ácido (3R,5R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-hidroxi-piperidino-l-carboxílico A uma solução de 8,7 g (18 mmole) de éster benzílico do ácido (3R,5R)-3,5-bis-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidino-l-carboxílico em 200 mL de THF, adicionou-se 18 mL (18 mmole) de uma solução 1M de fluoreto de amónio e tetrabutilo em THF a 0 °C. Depois da adição estar completa, deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A adição de água foi seguida de extracção com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio. A cromatografia à pressão originou 1,1 g (16 %) do composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro. 394 EM m/e (%): 366 (M+H+, 98) d) Éster benzílico do ácido (3S,5R)-3-benzoiloxi-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidino-l-carboxílico A uma solução de 2,8 g (7,8 mmole) de éster benzílico do ácido (3R,5R)-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-hidroxi-piperidino-l-carboxílico em 70 mL de THF anidro adicionou-se, consecutivamente, 1,0 g (8,5 mmole) de ácido benzóico, 1,7 g (8,5 mmole) de azodicarboxilato de dietilo e 2,2 g (8,5 mmole) de trifenilfosifina a 0 °C. Passadas 6 h, diluiu-se a mistura reaccional com éter de metilo e terc-butilo, lavou-se com uma solução aquosa 2N de carbonato de sódio. Extraiu-se a camada aquosa com 3 porções de éter de metilo e terc-butilo.Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com uma solução aquosa 2N de carbonato de sódio e salmoura e secou-se sobre sulfato de sódio. A cromatografia à pressão originou 2,8 g (78 %) do composto do título sob a forma de um óleo amarelo. EM m/e (%): 470 (M+H+, 100) e) Éster benzílico do ácido (3S,5R)-3-Benzoiloxi-5-hidroxi-piperidine-l-carboxílico A uma solução de 2,3 g (5,0 mmole) de éster benzílico do ácido (3 S,5R)-3-benzoiloxi-5-(terc-butil-dimetil-sila-niloxi)-piperidine-l-carboxílico em 20 mL de THF anidro, adicionou-se 5,5 mL (5,5 mmole) de uma solução 1M de fluoreto de amónio e tetrabutilo em THF a 0 °C. Depois da adição estar completa, deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante 30 min. A adição de água foi seguida pela extracção com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos sobre sulfato de sódio. A destilação de Kugelrohr originou 1,7 g (95 %) do composto do título sob a forma de um óleo amarelo claro. EM m/e (%): 356 (M+H+; 100) 395 f) Éster benzílico do ácido (3S,5S)-3,5-di-hidroxi-pipe-ridino-l-carboxílico
Obteve-se o composto do título sob a forma de um óleo castanho claro com um rendimento de 4 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (5R,3S)-l-benzil-5-(terc-butil-dimetil-sila-niloxi)-piperidin-3-ol (Exemple 304 a)) utilizando éster benzílico do ácido (3S,5R)-3-benzoiloxi-5-hidroxi-pipe-ridino-l-carboxílico em vez de (3R,5R)-l-benzil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol. EM m/e (%): 252 (M+H+, 63) g) (3S,5S)-2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiri-dinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido castanho claro com rendimentos comparáveis após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando éster benzílico do ácido (3S,5S)-3,5-di-hidroxi-piperidine-l-carboxílico em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol na etapa a) e 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c). EM m/e (%): 616 (M+H+, 100)
Exemplo 306 396 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-formil-pirro-lidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um óleo viscoso incolor com rendimentos comparáveis após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-clorofenil)-6-(2-oxo-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 75 a)) utilizando (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida. EM m/e (%) : 578 (M+H+, 100)
Exemplo 307 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metano-sulfonilmetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) Éster benzílico do ácido (S)-2-metano-sulfonilmetil-pirrolidine-l-carboxílico A uma suspensão de 1,81 g (25,8 mmole) de metano-tiolato de sódio em 25 mL demetanol, adicionou-se uma solução de 1,35 g (4,31 mmole) de éster benzílico do ácido 2-metano-sulfoniloximetil-pirrolidino-l-carboxílico em 25 mL de metanol. A conversão foi monitorizada por meio de cromatografia em camada fina. Depois do consumo do material inicial estar completo, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se com duas porções de água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio. A cromatografia à pressão originou 0,89 g (3,4 mmole, 78 %) 397 de éster benzílico do ácido (S)-2-metilsulfanilmetil-pirrolidino-l-carboxílico acid benzil sob a forma de um óleo amarelo claro. Dissolveu-se este material em 25 mL de metanol e tratou-se com 3.1 g (5.1 mmole) de Oxone à temperatura ambiente. A conversão foi monitorizada por meio de cromatografia em camada fina. Depois do consumo do material inicial estar completo, diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com três porções de acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter 0,86 g (86 %) do composto do titulo impuro, sob a forma de um óleo incolor. EM m/e (%) : 297 (M+, 3) b) (S)-2-Metano-sulfonilmetil-pirrolidina
Desoxigenou-se uma solução de 0,86 g (2,9 mmole) de éster benzilico do ácido (S)-2-metano-sulfonilmetil-pirrolidino-l-carboxílico em 15 mL de etanol por meio de três ciclos de evacuação e lavagem com árgon. Depois da adição de 0,15 g de paládio em carvão (a 10 %) esvaziou-se o reactor e encheu-se com hidrogénio gasoso. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio durante a noite. A filtração em decalite e a evaporação do dissolvente in vacuo originou 0,44 g (93 %) do composto do titulo impuro, sob a forma de um óleo amarelo claro. EM m/e (%): 164 (M+H+, 100) c) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6- (2-metano-sulfonilmetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 398
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo após cromatografia preparativa em camada fina, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (S)-2-metano-sulfonil-metilpirrolidina em vez de L-prolinol. EM m/e (%): 660 (M+H+, 100)
Exemplo 308 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiri-dinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Aqueceu-se a 140 °C durante 24 h, uma mistura de 0,50 g (0,94 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 0,32 g (2,8 mmole) de 4-(hidroxi-metil)piperidina, 0,12 g (2,8 mmole) de cloreto de litio e 0,39 g (2,8 mmole) de carbonato de potássio em 5 mL de DEMO. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com três porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia em coluna à pressão originou 0,42 g (74 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 612 (M+H+, 100)
Exemplo 309 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida 399 a) Éster 5'-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)- 3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ilmetílico_do ácido metano-sulfónico A uma solução de 0,42 g (0,69 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida em 7 mL de diclorometano adicionou-se 83 mg (0,72 mmole) de cloreto de metano-sulfonilo e 73 mg (0,72 mmole) de trietilamina a 0 °C. Passados 30 min diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com três porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia em coluna à pressão originou 0,29 g (63 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 690 (M+H+, 100) b) 2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetrahdro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida
Aqueceu-se a 80 °C durante 30 min uma solução de 0,29 g (0,42 mmole) de éster 5'-{ [2-(3,5-bis-trifluoro-metilfenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4' -(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il-metílico do ácido metano-sulfónico e 44 mg (0,63 mmole) de metanotiolato de sódio em 8 mL de DMF. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente tratou-se a mistura reaccional com uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia em coluna 400 à pressão originou 0,25 g (92 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 642 (M+H+, 100)
Exemplo 310 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-4-metano-sulfinilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 0,25 g (0,39 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-me-tilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida em 10 mL de diclorometano adicionou-se 95 mg (70 %, 0,39 mmole) de ácido 3- cloroperbenzoico a 0 °C. Depois da adição estar completa, deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeno-sulfureto de sódio e agitou-se a mistura durante 10 min. A basificacão com uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio foi seguida pela extracção com três porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia em coluna à pressão originou 0,23 g (89 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 658 (M+H+, 100)
Exemplo 311 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metano-sulfonilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida 401 A uma solução de 0,22 g (0,33 mmole) de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metano-sulfinilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' Jbipiridi-nil-5'-il]-N-metil-isobutiramida em 5 mL de diclorometano adicionou-se 142 mg (70 %, 0,58 mmole) de ácido 3- cloroperbenzoico a 0 °C. Depois da adição estar completa, deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. Adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeno-sulfureto de sódio e agitou-se a mistura durante 10 min. A basificacão com uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio foi seguida pela extracção com três porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia em coluna à pressão originou 0,13 g (55 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 674 (M+H+, 100)
Exemplo 312 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 70 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'- (4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (RS)-3-(hidroximetil)pirrolidina em vez de 4-(hidroximetil)piperidina. EM m/e (%): 598 (M+H+, 100)
Exemplo 313 402 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-metilsulfanilmetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 66 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-metil-3, 4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida na etapa a). EM m/e (%): 628 (M+H+, 100)
Exemplo 314 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-[(RS)-3-((RS)-metano-sulfinilmetil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 86 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (RS)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metano-sulfinilmetil-3,4,5,6-te-tra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutir-ami-da utilizando (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-metilsulfanilmetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metilfenil) -4- 403 metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 644 (M+H+, 100)
Exemplo 315 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonilmetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 31 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metano-sulfonilmetil-3, 4,5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4- fluo-ro-2-metilfenil)- 6-[(RS)- 3-((RS)-metano-sulfinil-metil)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida em vez de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanesulfinilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 660 (M+H+, 100)
Exemplo 316 (R)-N-[6-(3-Amino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Agitou-se a 130 °C , durante 52 h, 939mg (l,76mmole) de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 1,22 g (8,81 mmole) de carbonato de potássio e 770 mg (3,52 404 mmole) de cloridrato de (R)-3-(trifluoroacetamido)-pirro-lidina em 20 mL de sulfóxido de dimetilo. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente diluiu-se a mistura reaccional com 30 mL de éter de metilo e terc-butilo e lavou-se com 20 mL de água e 10 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio, concentrou-se e dissolveu-se em 25 mL de uma solução 2 N de amónia em etanol. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 18 h. Concentrou-se a mistura reaccional e concentrou-se e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 670 mg (65 %) do composto do titulo sob a forma de uma espuma castanho claro. EM m/e (%): 583 (M+H+, 100)
Exemplo 317 (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-metano-sulfonilamino-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 620 mg (1,06 mmole) de (R)-N-[6-(3-amino-pirrolidin-l-il)-4-(4—fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutira-mida em 6 mL de diclorometano adicionou-se 7 mg (0,05 mmole) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 275 mg (2,13 mmole) de N,N-di-isopropiletilamina e 158 mg (1,38 mmole) de cloreto de metanosulfonilo à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 18 h diluiu-se a mistura reaccional com 20 mL de diclorometano e lavou-se com 20 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas sobre sulfato de sódio, concentrou-se e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 405 618 mg (88 %) do composto do título sob a forma de uma espuma branco-sujo. EM m/e (%): 659 (M+H+, 66)
Exemplo 318 (R) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-[3-(metano-sulfonil-metil-amino)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida A uma solução de 150 mg (0,227 mmole) de (R) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em 1 mL dimetilformamida adicionou-se 15 mg (0,34 mmole) de hidreto de sódio (dispersão a 55% em óleo mineral) à temperatura ambiente. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 min, adicionou-se 39 mg (27 mmole) de iodometano. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 h, seguida de diluição com 10 mL de acetato de etilo e lavou-se com 10 mL de uma solução saturada de carbonato de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se em vácuo e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 120 mg (78 %) do composto do título sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%): 675 (M+H+, 100)
Exemplo 319 (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[3-(etil-metano-sulfonil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4—fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 84 % após cromatografia 406 à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R) -2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4 - (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metano-sulfonil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando iodoetano em vez de iodometano. EM m/e (%): 689 (M+H+, 100)
Exemplo 320 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metano-sulfonilamino-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 93 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonilamino-pirrolidin- 1- il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando N-[4-amino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6- tetra-hidro- 2H-[1,2']bipiridinil-5'- il)- 2-(3,5- bis- trifluorometil-fenil)-N-metil- isobutiramida (Exemplo 114 c)) em vez de (R)-N-[6-(3-amino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%) : 673 ( [M-H+]“, 90)
Exemplo 321 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-(metano-sulfonil-metil-amino)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida 407
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 98 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metano-sulfonil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'- (4-fluoro-2-metilfenil)-4-metano-sulfonilamino-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutiramida em vez de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-metano-sulfonilamino-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 689 (M+H+, 100)
Exemplo 322 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(etil-metano-sulfo-nil-amino)-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 95 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[3-(metano-sulfonil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-metano-sulfonilamino-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-Nmetil-isobutiramida em vez de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-metano-sulfonilamino-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida e iodoetane em vez de iodometano. EM m/e (%): 703 (M+H+, 100) 408
Exemplo 323 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipi-ridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Aqueceu-se a 140 °C durante 20 h uma mistura de 150mg (0,28mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 0,16 g (0,84 mmole) de cloridrato de 4-(trifluoro-metil)piperidina em 2 mL de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 62 mg (34 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%): 650 (M+H+, 100)
Exemplo 324 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(3-metano-sulfonil-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 38 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4- 409 fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 309) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-l-il) -piridin-3-il]-N-metilisobutiramida (Exemplo 162) em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4—fluoro-2-metilfe-nil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'Jbipiridi-nil-5'-il]-N-metil-isobutiramida na etapa a). EM m/e (%): 600 (M+H+, 100) b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-3-metano-sulfonil-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 0,25 g (0,42 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em 10 mL de diclorometano adicionou-se, a 0 °C, 206 mg (70 %, 0,84 mmole) de ácido 3-cloroperbenzoico.
Depois da adição estar completa, deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. Adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeno-sulfureto de sódio e agitou-se a mistura durante 10 min. A basification com uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio foi seguida de extracção com três porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia em coluna à pressão originou 0,16 g (60 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 632 (M+H+, 100)
Exemplo 325 (RS) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'- (4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metano-sulfonil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida 410 a) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'- (4-fluoro-2-metil-fenil)-3-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bi-piridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 60 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' ]bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (RS)-3-hidroxipiperidina em vez de 4-(hidroximetil)-piperidina. EM m/e (%): 598 (M+H+, 100) b) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metano-sulfonil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' ]-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 5 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-azetidin-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 324) utilizando (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'- (4-fluoro-2-metil-fenil)-3-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiri-dinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa a). EM m/e (%): 660 (M+H+, 100)
Exemplo 326 411 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metano-sulfonil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipi-ridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 35 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 114 a)) em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa a). EM m/e (%): 660 (M+H+, 100)
Exemplo 327 (1S,3R,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 57 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' ]bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida utilizando nortropina em vez de 4-(hidroximetil)piperidina. EM m/e (%) : 624 (M+H+' 100)
Exemplo 328 412 (1R,3S,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo [3.2.l]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 37 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (5R,3S)-l-benzil-5-(terc-butil-dimetil-sila-niloxi)-piperidin-3-ol (Exemplo 304 a)) utilizando (IS,3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (3R,5R)-1-benzil-5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-piperidin-3-ol. EM m/e (%): 624 (M+H+, 100)
Exemplo 329 (rac) -(1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanesuhinil-8-aza-biciclo- [3.2.1] -oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (IR,3R,5S)-2-(3,5-Bis~trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-8-aza-biciclo [3.2.1] -oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 45 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (IR,3S,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo- [3.2.1]-oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em 413 vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bi-piridinil-5'—il]-N-metil-isobutiramida na etapa a). EM m/e (%): 654 (M+H+, 100) b) (rac)-(IR,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-metanesulfinil-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 78 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (RS)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanesulfinilmetil-3,4,5,6-te-tra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (IR,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(3-metilsulfanil-8-aza-bi-ciclo [3.2.1]oct-8-il)-piri-din-3-il-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metil-sulfanilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 670 (M+H+, 100)
Exemplo 330 (1R,3R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 60 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metano-sulfonilmeti1-3, 4,5, 6-tetra- 414 hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutiramida utilizando (rac)-(IR,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfinil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida em vez de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[ 4' -(4—fluoro-2-metil-fenil)-4-metano-sulfinilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida . EM m/e (%): 686 (M+H+, 100)
Exemplo 331 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-dimetilsulfamoil-4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5 '-il]-N-metil-isobutiramida a) Éster 5'-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-élico do ácido tioacético
Agitou-se durante 15 min, at 0 °C, uma solução de 0,22 g (0,84 mmole) de trifenilfosfina e 0,15 g (0,84 mmole) de azodicarboxilato de dietilo em 3,33 mL de THF. Adicionou-se esta solução a uma solução de 0,25 g (0,42 mmole) de 2-(3, 5-bis-trifluorometilfenil)-N-[4'- (4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipi-ridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida a 64 mg (0,84 mmole) de ácido tioacético em 10 mL de THF a 0 °C. Monitorizou-se a conversão por cromatografia em camada fina. Depois do consumo do material inicial estar completo, adicionou-se uma solução aquosa 2 N de carbonato de sódio. Extraiu-se a mistura com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia em coluna, à 415 pressão, originou 0,16 g (59 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 656 (M+H+, 100) b) Ácido 5'-{[2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-pro-pionil]-metil-amino}-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3, 4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-sulfónico A uma suspensão de 0,16 g (0,24 mmole) de éster 5'-{[2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-ílico do ácido tioacético em 1 mL de ácido acético adiciono-se 0,12 mL (1,2 mmole) de uma solução aquosa a 30 % de peróxido de hidrogénio, à temperatura ambiente. Depois de se aquecer até 60 °C, obteve-se uma solução clara. Continuou-se a agitação a esta temperatura durante 20 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, adicionou-se uma solução aquosa de hidrogeno-sulfito de sódio e agitou-se a mistura durante 10 min. A acidificação com uma solução aquosa 1 N de cloridrato até pH 1 foi seguida de extracção com três porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia em coluna, à pressão, originou 0,13 g (83 %)do composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 660 ( [M-H+]“, 100) c) 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-dimetilsulfamoil-4'- (4 — fluoro-2-metilfenil)-3,4,5, 6-tetra~hidro-2H-[1,2' ] -bipiridinil-5'— i1]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 0,13 g (0,19 mmole) de ácido 5'-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil- 416 amino} - 4' - (4 — fluoro-2-metil-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-sulfónico em 2 mL de diclorometano adicoinou-se 0,33 mL (0,39 mmole) de cloreto de oxalilo e uma gota de DMF a 0 °C. Passados 30 min deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente durante 2 h. À mistura reaccional amarela adicionou-se 1,8 mL (20 mmole) de uma solução aquosa de dimetilamina (60 %).
Passada 1 h diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com três porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia em coluna, à pressão, originou 92 mg (6 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 689 (M+H+, 100)
Exemplo 332 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metilsulfanil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 59 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil) -4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 51) em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida na etapa a). EM m/e (%): 630 (M+H+, 100) 417
Exemplo 333 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fe-nil) -4-metanesulfinil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipi-ridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 84 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metanesulfinilmetil-3,4,5, 6-te-tra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutirami-da utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'- (2-cloro-fenil)-4-metilsulfanil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metilisobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil) -4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 646 (M+H+, 100)
Exemplo 334 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metano-esulfonil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 86 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metano-sulfonilmetil-3,4,5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2' ]bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida utilizando (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metano-sulfinil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H- 418 [1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metilisobutiramida em vez de (RS)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-4-metanesulfinilmetil-3,4,5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 662 (M+H+, 100)
Exemplo 335 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(l-oxa-4-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 0,20 g (0,34 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-oxo-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida em 5 ml de diclorometano adicionou-se 0,03 g (0,4 mmole) de 2-mercaptoetanol e 0,11 g (0,34 mmole) de etereato de trifluoreto de boro trifluoride a 0 °C. Passada 1 h, deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. A diluição com uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio foi seguida da extracção com 3 porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna, à pressão, originou 0,22 g (98 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 656 (M+H+, 100)
Exemplo 336 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-dioxo-l-oxa-4X6-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 419
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 55 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a pré-paração de 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro- 2- metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-azetidin-l-il)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-6-(l-oxa-4-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-azetidin-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 688 (M+H+, 100)
Exemplo 337 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(l-oxa-5-tia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 84 % após cromatografia a pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-flu-oro-2-meti1-fenil)-6-(l-oxa-4-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 3-merca-pto-l-propanol em vez de 2-mercaptoetanol. EM m/e (%): 670 (M+H+, 100)
Exemplo 338 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(5,5-dioxo-l-oxa-516-tia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 420
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 70 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-oxa-5-tia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 702 (M+H+, 100)
Exemplo 339 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-lX6,46-ditia-8-azaespiro-[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,4-ditia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 41 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(l-oxa-4-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 1,2-etano-ditiol em vez de 2-mercaptoetanol. EM m/e (%): 672 (M+H+, 100) b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-ll,6,41,6-ditia-8-aza-espiro-[4.5]-dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 421
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 33 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro- 2- metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-azetidin-l-il)-piridin- 3— il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-[6-(1,4-ditia-8-aza-espiro[4.5]-dec-8-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramidaem vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 4 em vez de 2 equivalentes de ácido 3-cloroperbenzoico. EM m/e (%): 736 (M+H+, 100)
Exemplo 340 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-11,6,51,6-ditia-9-azaespiro- [5.5] undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,5-ditia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin- 3— il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 41 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(l-oxa-4-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 1,3-propaneditiol em vez de 2-mercaptoetanol. EM m/e (%): 686 (M+H+, 100) b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-ll,6,51,6-ditia-9-aza-espiro [5.5] undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 422
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 4 % após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-azetidin-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-(1,5-ditia-9-aza-espiro[5.5]-undec-9-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsul-fanil-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 4 em vez de 2 equivalentes de ácido 3-cloroperbenzoico. EM m/e (%): 750 (M+H+, 100)
Exemplo 341 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil) -6- (l-oxa-8-aza-espiro [4.5]dec-8-il) -piridin-3-il] -lime til - isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 12 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-trifluorometil-3,4,5,6-te-tra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutiramida utilizando sal do ácido l-oxa-8-azaespiro[4.5]decano trifluoroacético em vez de cloridrato de 4-(trifluo-rometil)piperidina. EM m/e (%): 638 (M+H+, 100)
Exemplo 342 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-hidroximetil-oxazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 423
Aqueceu-se a 85 °C uma mistura de 0,10 g (0,17 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 142), 12 mg (0,39 mmole) de para-formaldeído e 61 mg (0,51 mmole) de sulfato de magnésio em 2 mL de 1,2-diclorometano até estar completo o consumo do material inicial. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com 3 porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna, à pressão, originou 60 mg (59 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo. EM m/e (%): 600 (M+H+, 100)
Exemplo 343 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 67 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)—N—{4 — (4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin- 3- il}-N-metil-isobutiramida (Exemplo 115) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4 — fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4 — fluoro-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e morfolina em vez de 2-(metilamino)etanol. EM m/e (%): 584 (M+H+, 100)
Exemplo 344 424 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[(1S,SR)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida
Aqueceu-se a 150 °C, por meio de uma radiação de micro-ondas, uma mistura de 0,15 g (0,28 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 0,13 g (0,84 mmole) de cloridrato de 8-oxa-3-aza-biriclo[3.2.1]octano e 0,20 g (1,.4 mmole) de carbonato de potássio em 1 mL de sulfóxido de dimetilo, num tubo selado, durante 30 min. Adicionou-se mais uma porção de 0,06 g (0,4 mmole) de cloridrato de 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octano e aqueceu-se a 150 °C a mistura reaccional, por meio de uma radiação de micro-ondas num tubo selado, durante 30 min. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com quatro porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia em coluna, à pressão, originou 32 mg (18 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%): 610 (M+H+, 100)
Exemplo 345 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metilsulfanil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma cor de laranja clara com um rendimento de 19 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil- 425 fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 155) utilizando 2-(metiltio)etilamina em vez de (2R, 3S)-2-(hidroximetil)-3-hidroxipirrolidina. EM m/e (%): 588 (M+H+, 100)
Exemplo 346 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(2-metano-sulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 54 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de éster benzílico do ácido (S)-2-metano-sulfonilmetil-pirrolidino-l-carboxílico (Exemplo 307 a)) utilizando 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metilsulfanil-etilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de éster benzílico do ácido (S)-2-metilsulfanilmetil-pirrolidino-l-carboxi-lico. EM m/e (%): 620 (M+H+, 100)
Exemplo 347 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-tiazolidin-3-il-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida
Aqueceu-se, três vezes, a 180 °C, durante 30 minutos e uma vez a 250 °C for 15 minutos por meio de uma radiação de micro-ondas, 0,25 g (0,47 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(4—fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 0,59 g (6,6 mmole) de tiazolidina num tubo selado. Diluiu-se a mistura 426 reaccional com uma solução aquosa 0,2 M de hidróxido de sódio e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromato-grafia em coluna, à pressão e a secagem em vácuo forte (70-90 °C/l-2 mbar) durante três horas originou 33 mg (12 %) do composto do titulo sob a forma de um óleo amarelo. EM m/e (%): 586 (M+H+, 100)
Exemplo 348 (1RS,4RS)- ou (1RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-hidroximetil-l-oxo-lX4-tia-zolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico do Exemplo 349) e
Exemplo 349 (1RS,4SR)- ou (1RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-hidroximetil-l-oxo-114-tia-zolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Racemato diastereomérico do Exemplo 348) a) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[2-(terc-bu-til-dimetil-silaniloxi)-l-hidroximetil-etilamino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 42 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-4-benzil-3-(terc-butil-dimetil-sila-niloximetil)-morfolina (Exemplo 174 a)) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetiletilamino)-piridin-3-il]-N-metil- 427 isobutiramida (Exemplo 142) em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol. EM m/e (%): 702 (M+H+, 100) b) Éster 2-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilmetil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-ilamino]-3-(terc-butildimetil-silaniloxi)-propllico do ácido (RS)-tioacético A uma solução de 0,19 mg (0,71 mmole) de trifenil-fosfina em 10 mL de THF anidro, adicionou-se 0,12 g (0,71 mmole) de azodicarboxilato de dietilo a 0 °C em atmosfera de árgon. Passados 30 min, adicionou-se uma solução de 0,50 g (0,71 mmole) de (RS)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-[2- (terc-butildimetil-silaniloxi)-1-hidroxi-me-til-etilamino]- 4-(4- fluoro- 2- metil- fenil)-piridin- 3-il]-N-metil-isobutiramida em 5 mL de THF anidro e 0,06 g (0,9 mmole) de ácido tioacético. Deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente durante a noite. A diluição com uma solução aquosa saturada de hidrogencarbonato de sódio foi seguida da extracçâo com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna, à pressão, originou 0.28 g (52 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 760 (M+H+, 100) c) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6- (2-hidroxi-l-mercaptometil-etilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 4 h, uma mistura de 0,28 mg (0,37 mmole) de éster 2—[5—{[2-(3,5- 428 bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-2-ilamino]-3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-propílico do ácido (RS)-tioacético em 10 mL etanol e 4 mL de uma solução 2 N de amónia em etanol. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo para se obter 0,22 g do composto do titulo, impuro, sob a forma de um resíduo amorfo castanho claro que foi utilizado na etapa seguinte sem mais qualquer purificação. d) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-2-(terc-bu-til-dimetil-silaniloxi)-1-mercaptometil-etilamino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um resíduo amorfo castanho claro com um rendimento quantitativo após extracção, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-4-benzil-3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-morfolina (Exemplo 174 a)) utilizando (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-l-mercaptometil-etilamino)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (R)-(4-benzil-morfolin-3-il)-metanol. e) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[4-(terc-bu-til-dimetil-silaniloximetil)-tiazolidin-3-il]-4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 39 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (RS)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-oxazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 342) utilizando (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[2- 429 (terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1-mercaptometil-etilamino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etilami-no)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 730 (M+H+, 100) f) (1RS, 4RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo- ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-l-oxo-lX4-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (1RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-l-oxo-lX4-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 50 mg (0,069 mmole) de (RS)—2—(3,5— bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[4-(terc-butil-dimetil-sila-niloximetil)-tiazolidin-3-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em 2 mL de diclorome-tano, adicionou-se 17 mg (70 %, 0,069 mmole) de ácido 3-cloroperbenzoico a 0 °C. Depois da adição estar completa, deixou-se a mistura reaccional aquecer para a temperatura ambiente durante 3 h. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e extraiu-se a mistura com três porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo, 80 mg de um oleo castanho, em 2 mL de THF e tratou-se com 0,07 mL (0,07 mmole) de uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em THF à temperatura ambiente. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante a noite, diluiu-se a mistura reaccional com uma solução aquosa 2 N de carbonato de sódio e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre 430 sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia preparativa em camada fina originou 24 mg (55 %) de um racemato diastereomérico de 2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-l-oxo-lÀ4-tiazoli-din-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida sob a forma de um sólido branco e 11 mg (25 %) do segundo racemato diastereomérico de 2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-metil-l-oxo-lA4-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida sob a forma de um sólido branco. Não foi possível a atribuição da configuração relativa dos dois racematos diastereoméricos. (1RS,4RS)- ou (1RS,4SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-hidroximetil-l-oxo-lX4-tia-zolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida :EM m/e (%) : 632 (M+H+, 100) (1RS,4SR)- ou (1RS,4RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-hidroximetil-l-oxo-114-tia-zolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida :EM m/e (%) : 632 (M+H\ 100)
Exemplo 350 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil) -6- (4-hidroximetil-l,l-dioxo-lX6-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 83 % a partir de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tiazolidin-3-il]-4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (1RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-l-oxo-lX4- 431 tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (1RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-l-oxo-lA4-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (etapa f)) utilizando dois em vez de um equivalente molar de ácido 3-cloroperbenzoico. EM m/e (%): 648 (M+H\ 100)
Exemplo 351 (1S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(8,8-dioxo-8λ6 -tia-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (IS, 5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6 8-tia-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um óleo viscoso amarelo claro com um rendimento de 22 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida (Exemplo 155) utilizando cloridrato (IS,SR)-8-tia-3-azabiciclo[3.2.1]octane em vez de (2R,3S)-2-(hidroxi-metil)-3-hidroxipirrolidina. MS m/e (%): 626 (M+H+, 100) b) (IS,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(8,8-di-oxo-8A6-tia-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 432
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 42 % após croma-tografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de éster benzilico do ácido (S)-2-metano-sulfonilmetil-pirrolidino-l-carboxílico (Exemplo 307 a)) utilizando (IS,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-8-tia-3-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de éster benzilico do ácido (S)-2-metilsulfanilmetil-pirrolidino-l-carboxílico. MS m/e (%): 658 (M+H+, 100)
Exemplo 352 (+)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1, l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -lime til-isobutirami da
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco por meio de uma separação por CLER preparativa de (RS)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-l,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 178) numa coluna Chiralpak AD (heptano/etanol a 85:15). MS m/e (%): 644 (M+H+, 100)
Exemplo 353 (-)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-1,l-dioxo-lX6-tiomorfolin-4-il) -4-o-tolil-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo num excesso enan-tiómérico de 81 %, sob a forma de um sólido branco, por 433 meio de uma separação por CLER preparativa de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil-l,1-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida (Exemplo 178) numa coluna Chiralpak AD (hepta-no/etanol a 85:15). MS m/e (%): 644 (M+H+, 100)
Exemplo 354 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(1-oxo-lX4-[1,4] tiazepan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e
Exemplo 355 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,l-dioxo-ΐλ6- [1,4]-tia-zepan-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[1,4]tiazepan-4-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 41 % após cromatografia a pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N- [4'- (4-fluoro-2-metil-fenil)-4-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'— il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 323) utilizando cloridrato de [1,4]tiazepano em vez de cloridrato de 4-(trifluorometil)piperidina. MS m/e (%): 614 (M+H+, 100) b) (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6- (1-οχο-1λ4-[1,4] tiazepan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 434 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,l-dioxo-ΐλ6-[1,4]tiazepan-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 0,11 g (0,18 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[1,4] tiazepan-4-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em 2 ml de diclorometano adicionou-se 63 mg (70 %, 0,27 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante a noite. A diluição com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio seguida de extracção com três porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia em coluna, à pressão, originou 71 mg (66 %) de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4- fluoro-2-metil-fenil)-6- (1-οχο-1λ4-[1,4]tiazepan-4-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida sob a forma de um sólido branco e 32 mg (29 %) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,l-dioxo-ΐλ6-[1,4] tiazepan-4-il)-4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida sob a forma de um sólido branco. (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(l-oxo-114-[1,4]tiazepan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida: MS m/e (%): 630 (M+H+, 100) 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,l-dioxo-ΐλ6-[1,4]tiazepan-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida: MS m/e (%): 646 (M+H+, 100)
Exemplo 356 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,l-dioxo-ΐλ6- [1,3] — tiazinan-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 435 a) 2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-6- (3-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Aqueceu-se a 180 °C com uma radiação de micro-ondas, durante 40 min. uma mistura de 2,0 g (3,8 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 5,6 g (75 mmole) de 3-amino-l-propanol. A diluição com água foi seguida de extracção com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia à pressão originou 1,9 g (87 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. MS m/e (%): 572 (M+H+, 100) b) Éster 3-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-2-ilamino]-propílico do ácido tioacético
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 69 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de éster 2-[5—{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metilpropionil]-metil-amino}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-ilamino]-3-(terc-butil-dimetil-silanil-oxi)-propílico do ácido (RS)-tioacético (Exemplo 349 b)) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de (RS)-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-[6-[2-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1-hidroxi-metil-etilamino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida. MS m/e (%): 630 (M+H+, 100) 436 c) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-mercapto-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 1,3 g (2,0 mmole) de éster 3—[5—{[2— (3,5-bis-trifluorometilfenil)-2-metil-propionil]-metil-ami-no}-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-2-ilamino]-propílico do ácido tioacético em 20 ml de metanol, adicionou-se 5 ml de uma solução aquosa a 25 % de hidróxido de amónio.
Aqueceu-se a mistura reaccional a 50 °C durante 1 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente acidificou-se a mictura com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vácuo para se obter o composto do titulo com um rendimento quantitativo sob a forma de um sólido amarelo claro. MS m/e (%): 588 (M+H+, 100) d) 2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[1,3]tiazinan-3-il-piridin-3-il]-N-metil-iso-bu-tiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 68 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (RS)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-oxazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 342) utilizando 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-mercapto-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-l- 437 hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutirami-da. MS m/e (%): 600 (M+H+, 100) e)_2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,l-dioxo-ΐλ6- [1,3] tiazinan-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 73 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 324 b)) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[1,3]tiazinan-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanil-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. MS m/e (%): 632 (M+H+, 100)
Exemplo 357 N-[6-(2-Amino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piri-din-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Aqueceu-se a 130 °C durante 6 h uma mistura de 1,0 g (1,9 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 5,0 ml (75 mmole) de etilenodiamina. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com 20 mL de éter de metilo e terc-butilo e lavou-se com 20 mL de uma solução aquosa saturada de 438 carbonato de sódio, 20 mL de água e 20 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vácuo e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 1,9 g (87 %) do composto do titulo sob a forma de uma espuma branca. MS m/e (%): 557 (M+H+, 100)
Exemplo 358 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil) -6- (2-metano-sulfonilamino-etilamino) -piridin-3-il] -lime til-isobutirami da
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 89 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonilamino-pirrolidin- 1- il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 317) utilizando N-[6-(2-aminoetilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida em vez de (R)-N-[6-(3-amino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida. MS m/e (%) : 633 ([M-H+]&quot;, 74)
Exemplo 359 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-imidazolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 0,20 g (0,36 mmole) de N—[6—(2— amino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida 439 em 2 mL de 1,2-dicloroetano adicionou-se 42 mg (0,48 mmole) de paraformaldeído e 0,13 g (1,1 mmole) de sulfato de magnésio. Depois de se agitar à temperatura ambiente duran-te 18 h, adicionou-se 0,14 g (1,1 mmole) de N, N-di-isopropiletilamina, 2 mg (0,02 mmole) de 4-(N,N-dimetil-amino)piridina e 62 mg (0,54 mmole) de cloreto de metano-sulfonilo. Aqueceu-se a mistura reaccional a 80 °C e conservou-se a esta temperatura durante 4 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com 20 mL de éter de metilo e terc-butilo e lavou-se com duas porções de 20 mL de uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se in vácuo e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 93 mg (40 %) do composto do titulo sob a forma de uma espuma branca. MS m/e (%): 647 (M+H+, 100)
Exemplo 360 N-[6-(2-Acetilamino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 48 % após croma-tografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 356 a)) utilizando N-acetiletilenediamina em vez de 3-amino-l-propanol. MS m/e (%): 599 (M+H+, 100)
Exemplo 361 440 Ν-[6-(3-Acetil-imidazolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-me-til-isobutiramida A uma solução de 50 mg (0,090 mmole) de N-[6-(2-amino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-3-il]-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida em 2 mL de 1,2-dicloroetane adicionou-se 3 mg (0,1 mmole) de para-formaldeído e 32 mg (0,27 mmole) de sulfato de magnésio. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante a noite adicionou-se mais 3 mg (0,1 mmole) de para-formaldeido e aqueceu-se a mistura reaccional para 85 °C. Passada 1 h, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e tratou-se com 14 mg (0,13 mmole) de trietilamina e 11 mg (0,13 mmole) de cloreto de acetilo. A conversão foi monitorizada por cromatografia em camada fina. Depois do consumo do material inicial estar completo, diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com três porções de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia à pressão para se obter 40 mg (13%) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo. MS m/e (%): 611 (M+H+, 100)
Exemplo 362 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metilisobutir-amida a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida 441
Obteve-se o composto do título, impuro, sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 98 % após extracção de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)—N—{4 —(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida (Exemplo 115) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida e piperazina em vez de 2-(metil-amino) etanol. MS m/e (%): 565 (M+H+, 100) b) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-iso- butiramida A uma solução de 0,16 g (0,31 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-to-lilpiridin-3-il)-isobutiramida e 38 mg (0,38 mmole) de trietilamina em 4 mL de diclorometano adicionou-se 38 mg (0,33 mmole) de cloreto de metano-sulfonilo a 0 °C. Depois da adição estar completa, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. A conversão foi monitorizada por cromatografia em camada fina. Depois do consumo do material inicial estar completo, diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se in vácuo. A cromatografia em coluna, à pressão originou 0,15 g (75 %) do composto do título sob a forma de um sólido branco. MS m/e (%): 643 (M+H+, 100) 442
Exemplo 363 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 73 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4 - (2-clorofenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida na etapa a). MS m/e (%): 663 (M+H+, 100)
Exemplo 364 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-2-metil-fe-nil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 79 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(3-cloro-2-metil-fenil)-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (produto intermédio 4K) em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piri-din-3-il)-N-metil-isobutiramida na etapa a). 443 MS m/e (%): 677 (M+H+, 100)
Exemplo 365 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 77 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4- (3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (produto intermédio 4E) em vez de 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piri-din-3-il)-N-metil-isobutiramida na etapa a). MS m/e (%): 661 (M+H+, 100)
Exemplo 366 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 83 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [ 6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (produto intermédio 4D) em vez de 2- 444 (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piri-din-3-il)-N-metil-isobutiramida na etapa a). MS m/e (%): 661 (M+H+, 100)
Exemplo 367 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etanesulfonil-pi-perazin-l-il)-4-(4—fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 78 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida (produto intermédio 4D) em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piri-din-3-il)-N-metil-isobutiramida na etapa a) e cloreto de etano-sulfonilo em vez de cloreto de metano-sulfonilo cloride na etapa p b). MS m/e (%): 675 (M+H+, 100)
Exemplo 368 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-clorometano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 84 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4- 445 metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (produto intermédio 4D) em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piri-din-3-il)-N-metil-isobutiramida na etapa a) e cloreto de clorometilsulfonilo em vez de cloreto de metano-sulfonil na etapa b). MS m/e (%): 695 (M+H+, 100)
Exemplo 369 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 84 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-me-tano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4- (4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (produto intermédio 4D) em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piri-din-3-il)-N-metil-isobutiramida na etapa a) e cloreto de dimetilsulfamoilo em vez de cloreto de metano-sulfonil na etapa b). MS m/e (%): 695 (M+H+, 100)
Exemplo 370 446 (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-me-t i 1 - i sobut i rami da
Aqueceu-se a 180 °C com uma radiação de micro-ondas, num tubo selado, durante 30 min, uma mistura de 0,20 g (0,38 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-clo-ro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 0,11 g (1,1 mmole) de (R)-2-metilpiperazina e 0,10 g (0,72 mmole) de carbonato de potássio em 0,3 mL de sulfóxido de dimetilo. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com uma solução aquosa 0,3 M de hidóxido de sódio e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia em coluna, à pressão originou 0,12 g (51 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo. MS m/e (%): 597 (M+H+, 100) b) (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 87 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-me-tano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 362 b)) utilizando (R)—2—(3,5— 447 bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida. MS m/e (%): 675 (M+H+, 100)
Exemplo 371 (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (R)-l-Benzil-3-metil-piperazina
Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante a noite uma mistura de 1,0 g (10 mmole) de (R)-2-metilpiperazina, 1.3 g (10 mmole) de cloreto de benzilo e 4,1 g (30 mmole) de carbonato de potássio em 10 mL de etanol. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com uma solução aquosa 0,5 M de hidróxido de sódio e extraiu-se com três porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se. A cromatografia em coluna, à pressão originou 0,93 g (49 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo. MS m/e (%): 191 (M+H+, 100) b) (R)-N-[6-(4-Benzil-2-metil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-metil-isobutiramida
Desgaseificou-se, por meio de dois ciclos de congelação-descongelação, uma mistura de 0.20 g (0,38 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4- (4-fluoro- 448 2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 93 mg (0,49 mmole) de (R)-l-benzil-3-metil-piperazina, 0,01 g (0,03 mmole) de brometo de cetiltrimetilamónio, 0,038 g (0,074 mmole) de bis(tri-t-butilfosfina)paládio (0), 0,05 mL de NaOH a 50 % e 2 ml de tolueno. Aqueceu-se a mistura reaccional em atmosfera de argon a 90 °C durante 48 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com água e salmoura e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna, à pressão originou 95 mg (37 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro. MS m/e (%): 687 (M+H+, 100) c) (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida
Desoxigenou-se uma solução de 0,11 g (0,17 mmole) de (R)-N-[6-(4-benzil-2-metil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-metil-isobutiramida em 3 mL de ácido acético por meio de três ciclos de esvaziamento e enchimento com árgon. Depois da adição de 0,02 g de paládio em carvão (10 %) ao reactor, esvaziou-se e encheu-se com hidrogénio gasoso. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente em atmosfera de hidrogénio durante 3 h. Filtrou-se a mistura reaccional sobre decalite seguido de lavagem com éter de metilo e terc-butilo. Lavou-se o filtrado com uma solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio. Extraiu-se a camada aquosa com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter 98 449 mg (98 %) do composto do título, impuro, sob a forma de um sólido branco-sujo, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. MS m/e (%): 597 (M+H+, 100) d) (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6- (4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 87 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano- sul fonil-piperaz in-l-il ) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 362 b) ) utilizando (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida. MS m/e (%): 675 (M+H+, 100)
Exemplo 372 (R) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-pipera-zin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fe- 450 nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (produto intermédio 4A) em vez de 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa b). MS m/e (%): 677 (M+H\ 100)
Exemplo 373 (R) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfo-nil-2-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-pipera-zin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piri-din-3-il)-N-metil-isobutiramida (produto intermédio 4G) em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa b). EM m/e (%): 657 (M+H+, 100)
Exemplo 374 (S) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-metano-sulfonil-3-metil-pipera- 451 zin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 370) utilizando (S)-2-metilpiperazina em vez de (R)-2-metilpi-perazine na etapa a). EM m/e (%): 675 (M+H+, 100)
Exemplo 375 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(-4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-metano-sulfonil-3-metil-pipera-zin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 370) utilizando (S)-2-metilpiperazina em vez de (R)-2-metilpiperazina na etapa a) e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (produto intermédio 4A) em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa b). EM m/e (%): 677 (M+H+, 100)
Exemplo 376 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(-4-metano-sulfo-nil-3-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a 452 preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-metano-sulfonil-3-metil-pipera-zin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 370) utilizando (S)-2-metilpiperazina em vez de (R)-2-metil-piperazina na etapa a) e2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-otolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (produto intermédio 4G) em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il] -N-metil-isobutiramida na etapa b) . EM m/e (%) : 657 (M+H+, 100)
Exemplo 377 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-pipera-zin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (S)-2-metilpiperazina em vez de (R)-2-metilpiperazina na etapa a) . EM m/e (%): 675 (M+H+, 100)
Exemplo 378 (2RS,5SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2,5-dimetil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 453 a) (2RS,5SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2, 5-di-metil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Desgaseificou-se, por meio de dois ciclos de congelação-descongelação, uma mistura de 0,20 g (0,38 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 87 mg (0,75 mmole) de (2RS,5SR)-dimetil-piperazina, 0,01 g (0,03 mmole) de brometo de cetiltrimetilamónio, 0,01 g (0,02 mmole) bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0), 0,075 ml de NaOH a 50 % e 3 ml de tolueno. Aqueceu-se a mistura reaccional em atmosfera de argon a 90 °C durante 48 h. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com água e salmoura e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna à pressão originou 96 mg (42 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo. EM m/e (%): 611 (M+H+, 100) b) (2RS, 5SR)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2,5-dimetil-pipera-zin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 69 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 362 b) ) utilizando (2RS,5SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,5-dimetil-pipera-zin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-3-il]-N-metil- 454 isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-N- (6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il) -isobutiramida. EM m/e (%): 689 (M+H+, 100)
Exemplo 379 (2S,6R) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2,6-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento global de 1 % após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-pipera-zin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando cis-2,β-dimetil-piperazina em vez de (R)-2-metilpiperazina na etapa a). EM m/e (%): 689 (M+H+, 100)
Exemplo 380 (3S,5R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 56 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (2RS,5SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-metano-sulfonil-2,5-dime-til-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 455 utilizando cis-2,6-dimetilpiperazina em vez de (2RS,5SR)-dimetil-piperazina na etapa a). EM m/e (%): 689 (M+H+, 100)
Exemplo 381 (1S,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-((IS,4S)-5-metano-sulfonil-2,5-diaza-bici-clo[2.2.l]hept-2-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (IS, 4S)-N-[6-(5-Benzil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il) -4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-3-il]-2-(3, 5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo com um rendimento de 85 % após croma-tografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-trifluorometil-3,4,5,6-te-tra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutiramida utilizando di-hidrobrometo de (IS,4S)-(+)-2-benzil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano em vez de cloridrato de 4-(trifluorometil)piperidina. MS m/e (%): 685 (M+H+, 100) b) (IS,4S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-14-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-5-metano-sulfonil,1,2,5-diaza-biciclo [2.2.1]-hept-2-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 80 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4- 456 fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-pipera-zin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 371 etapas c) e d)) utilizando (IS,4S)-N-[6-(5-benzil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)-4-(4-fluo-metil-fenil)-piri-din-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobu-tiramida em vez de (R)-N-[6-(4-benzil-2-metil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida na etapa c). MS m/e (%): 673 (M+H+, 100)
Exemplo 382 (1R,5S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(8-metano-sulfonil-3,8-diaza-biciclo-[3.2.1]-oct-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (IS, 4S)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(5-metano-sulfonil-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando dicloridrato de (IR,5S)-8-benzil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano em vez de di-bromidrato de (IS,4S)-(+)-2-benzil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptano na etapa a). MS m/e (%): 687 (M+H+, 100)
Exemplo 383 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 457 a) (S)-N- [6- (2-Benziloximeti-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis após cromato-grafia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 371 c)) utilizando (S)-l-benzil-3-(benziloximetil)piperazina (preparado como se decreve na patente de invenção WO 2001 009111) em vez de (R)-l-benzil-3-metil-piperazina na etapa b). MS m/e (%): 703 (M+H+, 100) b) (S)-N-[6-(2-Benziloximetil-4-metano-sulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 89 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-me-tano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida (Exemplo 362 b) ) utilizando (S)—N—[6— (2 — benziloximetil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobu-tiramida. EM m/e (%): 781 (M+H+, 100) c) (S) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-metano-sulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 458
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 72 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação (IR, 2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N- [4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 152 b)) utilizando (S)-N-[6-(2-benziloximetil-4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida em vez de (IR,2R)-N-[6-(2-benziloxi-ciclopentilamino)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 691 (M+H+, 100)
Exemplo 384 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-formil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida
Aqueceu-se a 50 °C durante 2 h uma mistura de 0,35 ml (3,7 mmole) de anidrido acético e 0,17 ml (4,6 mmole) de ácido fórmico. Depois de se arrefecer para a temperature ambiente, adicionou-se uma porção de 0,08 ml desta mistura a 0,5 ml de THF. Adicionou-se, gota a gota, a 0 °C, uma solução de 0,10 g (0,14 mmole) de (S)-N-[6-(2-benzil-oximetil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piri-din-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobu-tiramida (Exemplo 383 a)) em 1 mL de THF. A conversão foi controlada por cromatografia em camada fina. Depois do consumo do material inicial estar completo, diluiu-se com água e extraiu-se com três porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vácuo para se obter 0,11 g de (S)-N-[6-(2-benziloximetil-4-formil-piperazin-l-il)-4- (4- 459 fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida inpura, sob a forma de um sólido amarelo claro. Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 58 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (IR,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxiciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 152 b)) utilizando (S)-N-[6-(2-benziloximetil-4-formil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2- (3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida impura em vez de (IR,2R)-N-[6-(2-benziloxi-ciclopentilamino)-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida . MS m/e (%): 641 (M+H+, 100)
Exemplo 385 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-ciclopropa-nocarbonil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco-sujo com rendimentos comparáveis após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(2-hidroximetil-4-metano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando cloreto do ácido ciclopropanocarboxílico em vez de cloreto de metano-sulfonilo na etapa b). MS m/e (%): 681 (M+H+, 100)
Exemplo 386 460 (S)-N-[6-(4-Acetil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo com rendimentos comparáveis após croma-tografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(2-hidroximetil-4-metano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando anidrido acético em vez de cloreto de metano-sulfonilo na etapa b). MS m/e (%): 655 (M+H+, 100)
Exemplo 387 (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) (S)-N-[6-(2-Benziloximetil-4-etil-piperazin-l-il)-4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluoro-metil-fenil-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 5 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-metil-piperazin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 371 c)) utilizando (S)-l-benzil-3-(benziloximetil)piperazina (preparada como descrito na patente de invenção WO 2001 009111) em vez 461 de (R)-l-benzil-3-metil-piperazina na etapa b) e etanol em vez de ácido acético como dissolvente na etapa c). MS m/e (%): 731 (M+H+, 100) b) (S) -2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil-N-[6-(4-etil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 58 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (IR, 2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 152 b)) utilizando (S)—N—[6— (2-benziloximetil-4-etil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida em vez de (IR,2R)-N-[6-(2-benziloxi-ciclopentilamino)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida. MS m/e (%): 641 (M+H+, 100)
Exemplo 388 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metilsulfamoil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida a) Ácido 2-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(2-cloro-fenil)-piridin-2-ilami-no]-etano-sulfónico
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido castanho claro com um rendimento de 4 9 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito 462 para a preparação de (S)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 165) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (produto intermédio 4A) em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e taurina em vez de L-prolinol. MS m/e (%) : 622 ( [M-H+]“, 100) b) 2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metilsulfamoil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metilisobutir-amida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 77 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-dime-tilsulfamoil-4'-(4—fluoro-2-metilfenil)-3,4,5,6-tetra-hi-dro-2H-[1,2']bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 331 etapa c)) utilizando uma solução aquosa 12 M de N-metilamina em vez de uma solução de dimetilamina. MS m/e (%): 637 (M+H+, 100)
Exemplo 389 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metil-1,l-dioxo-116-[1,2,4]tiadiazinan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 31 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- 463 (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-oxazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 342) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4- (2-cloro-fe-nil)-6-(2-metilsulfamoil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroxi-metil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. EM m/e (%): 649 (M+H+, 100)
Exemplo 390 (RS)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-0X0-214-[1,2,3]oxatiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida A uma solução de 0,20 g (0,36 mmole) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[4-(2-clorofenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em 5 mL de diclorometano adicionou-se, consecutivamente 0,11 g (1,1 mmole) de trietilamina e 0,05 g (0,4 mmole) de cloreto de tionilo à temperatura ambiente. Passada 1 h diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com três porções de diclorometano. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna à pressão originou 0,17 g (77 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 606 (M+H+, 100)
Exemplo 391 (S)-2-(3,5-Bis-trinuorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 464 a) (S) -4-Benzil-2-benziloximetil-l-metano-sulfonil-pipera-zina
Obteve-se o composto do título impuro sob a forma de um óleo castanho claro com um rendimento quantitativo após extracção, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 362 b)) utilizando (S)—1 — benzil-3-(benziloximetil)piperazina instead of 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-to-lil-piridin-3-il)-isobutiramida. EM m/e (%): 375 (M+H+, 100) b) (S)-2-Benziloximetil-l-metano-sulfonil-piperazina
Obteve-se o composto do título sob a forma de um óleo castanho claro com um rendimento de 60 % após extracção, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(2-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-iso-butiramida (Exemplo 371 c)) utilizando (S)-4-benzil-2-benziloximetil-l-metano-sulfonil-piperazina em vez de (R)-N-[6-(4-benzil-2-metil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-me-til-isobutiramida. EM m/e (%): 285 (M+H+, 100) c) (S)-N-[6-(3-Benziloximetil-4-metano-sulfonil-piperazin-1-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 55 % após cromatografia 465 à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-N-[6-(4-benzil-2-metil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorome-til-fenil)-N-metil-isobutiramida (Exemplo 371 b) ) utilizando (S)-2-benziloximetil-l-metano-sulfonil-piperazina em vez de (R)-l-benzil-3-metilpiperazina. EM m/e (%): 781 (M+H+, 100) d) (S)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metano-sulfonil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 96 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (IR, 2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 152 b)) utilizando (S)-N-[6-(3-benziloximetil-4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida em vez de (IR,2R)-N-[6-(2-benziloxi-ciclopentilamino)-4-(2-cloro-fenil)-piri-din-3-il]-2-(3,5-bistrifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida . EM m/e (%): 691 (M+H+, 100)
Exemplo 392 (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroximetil- 4- metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis, após cromato- 466 grafia em coluna à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluo- rometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-metil-4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida utilizando (R)- em vez de (S)-l-benzil-3-(benziloximetil)piperazina na etapa a) e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (produto intermédio 4G) em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa c) . EM m/e (%): 673 (M+H+, 100)
Exemplo 393 (R)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis após cromato-grafia em coluna à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (S)-2-(3,5-bis-trifluo rometil-fenil) -N- [4- (4 — fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-metil-4-metano-esulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando (R)- em vez de (S)-1-benzil-3-(benziloximetil)piperazina na etapa a). EM m/e (%): 691 (M+H+, 100)
Exemplo 394 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3,3-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 467 a) 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,3-dimetil-pipe-razin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma resina amorfa castanha clara com um rendimento de 27 % após cromatografia em coluna à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-trifluorometil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 323) utilizando sal do ácido di-acético de 2,2-dimetil-piperazina em vez de cloridrato de 4- (trifluorometil)piperidina. EM m/e (%): 611 (M+H+, 100) b) 2- (3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3,3-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco com um rendimento de 69 % após cromatografia em coluna à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 362 b)) utilizando 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-[6-(dimetil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida. EM m/e (%): 689 (M+H+, 100)
Exemplo 395 468 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil- 3.3- dimetil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis após cromato-grafia em coluna à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil- 3.3- dimetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida utilizando 2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Produto intermédio 4G) em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa a). EM m/e (%): 671 (M+H+, 100)
Exemplo 396 (S) -2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroximetil-fenil)-6-(-4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-[2-(tert-butil-di-metil-silaniloximetil)-fenil]-6-((S)-4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco com rendimentos comparáveis após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 370) utilizando (S)-2-metilpiperazina em vez de (R)-2- 469 metilpiperazina na etapa a) e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4- [2- (terc-butildimetil-silaniloximetil)-fenil]-6-cloro-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida (Produto intermédio 4L) em vez de 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa b). EM m/e (%): 787 (M+H+, 100) b) (S)-2-(3, 5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroxi-me-til-fenil)-6-(-4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il) -piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Agitou-se, à temperatura ambiente, uma solução de 73 mg (0,093 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-6-((S)-4-me-tano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida em 5 mL de uma solução 1 M de ácido clorídrico. Monitorizou-se a conversão por cromatografia em camada fina. Depois do consumo do material inicial estar completo, diluiu-se a mistura reaccional com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio e extraiu-se com três porções de éter de metilo e terc-butilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. A cromatografia em coluna à pressão originou 62 mg (quantitativo) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo. EM m/e (%): 673 (M+H+, 100)
Exemplo 397 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(4-metano-sulfonil-2,2-dimetil-piperazin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida 470
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo com rendimentos comparáveis após croma-tografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-pipe-razin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando sal do ácido 2,2-dimetil-piperazinico di-acético em vez de (R) -2-metil-piperazina na etapa a). EM m/e (%): 689 (M+H+, 100)
Exemplo 398 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil-2,2-dimetil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco-sujo com rendimentos comparáveis após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida utilizando sal do ácido 2,2-dimetil-piperazinico di-acético em vez de (R)-2-metil-piperazina na etapa a) e 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida (Produto intermédio 4G) em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-cloro-4-(4 — fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida na etapa b). EM m/e (%): 671 (M+H+, 100)
Exemplo 399 (S) -2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida 471 a) N-(6-Cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetoxi-fe-nil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metil-amina e cloreto de 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-propionilo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%): 439 (M+H+, 100) b) (S)-2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%): 504 (M+H+,100).
Exemplo 400 (2S,4R)-2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%) : 520 (M+H+, 100) .
Exemplo 401 2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi -etilamino)-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida 472 a) N-[6-Cloro-4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2- (3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e cloreto de 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-2-metil-propionilo sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%) : 457 (M+H+, 100) . b) 2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo lb) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxifenil)-N-metil-isobutiramida, sob a forma de uma espuma branco-sujo. EM m/e (%): 482 (M+H+, 100) .
Exemplo 402 (S)-2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxifenil)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 522 (M+H+, 100) .
Exemplo 403 473 (2S,4R)-2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxifenil)-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-dina sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 538 (M+H+, 100) .
Exemplo 404 (2S,4R)-N-[4-(2-Cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxifenil)-N-metil-isobutiramida a) N-[6-Cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dime-toxi-fenil)-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de [6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-metil-amina e cloreto de 2-(3,5-dime-toxi-fenil)-2-metil-propionilo sob a forma de um sólido amarelo. EM m/e (%) : 459 (M+H+, 100) . b) (2S,4R)-N-[4-(2-Cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxime-til-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil) -piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-metil-isobu- 474 tiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%): 540 (M+H+, 100).
Exemplo 405 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etilammo)-4-o-tolil-piridn-3-il]-N-metil-isobutiramida a) N-(6-Cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-di-hidroxi-fe-nil)-N-metil-isobutiramida A uma solução de 2,8 g (6,4 mmole) de N- (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-dimetoxifenil)-N-metil-isobutir-amida em 70 ml CH2C12, adicionou-se, a 0 °C, 19 mL (19 mmole) de BBr3 (1 M em CH2CI2) . Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente por meio de agitação durante 15 h. Depois da adição de 50 mL de água, extraiu-se a mistura com três porções de diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados (Na2S04) , filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia à pressão (Si02, CH2Cl2/metanol) para se obter 2,5 g (95 %) do composto do título sob a forma de uma espuma branca, m/e (%) : 409 (M+H+, 87) . b) 2-(3, 5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida A uma solução de 2,5 g (6,1 mmole) de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-2-(3,5-di-hidroxifenil)-N-metil-isobu-tiramida em 60 mL de DMF, adicionou-se 1,7 g (12 mmole) de K2CO3 e 1,5 mL (12 mmole) de clordifluoroacetato de etilo e aqueceu-se as suspensão resultante 65 °C durante 15 h. 475
Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, verteu-se a mistura reaccional em 250 mL de água e extraiu-se com três porções de CH2CI2. Secaram-se os extractos orgânicos combinados (Na2SC&gt;4) , filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia à pressão (S1O2, CEpCWmetanol) para se obter 0,71 g (23 %) do composto do título sob a forma de um óleo viscoso incolor. EM m/e (%) : 511 (M+H+, 100) . c) 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etila-mino) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo lb) a partir de 2-(3,5-bis-difluoro-metoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida e etanolamina sob a forma de uma espuma branco-suj o. EM m/e (%) : 536 (M+H+, 100) .
Exemplo 406 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de 2-(3,5-bisdifluoro-metoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidi-na sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%) : 592 (M+H+, 100) .
Exemplo 407 476 (S)-2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de 2-(3,5-bis-difluoro-metoxi-fenil)-N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%): 576 (M+H+, 100) .
Exemplo 408 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3, 5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 406 a), b) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fe-nil)-N-metil-isobutiramida sob a forma de um óleo incolor. EM m/e (%) : 529 (M+H+, 100) . b) 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo lb) a partir de 2-(3,5-bisdifluoro-metoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida e etanolamina sob a forma de uma espuma branca. 477 EM m/e (%) : 554 (M+H+, 100) .
Exemplo 409 (S)-2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de 2-(3,5-bisdifluo-rometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma castanha clara EM m/e (%) : 594 (M+H+, 100) .
Exemplo 410 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida a) 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 406 a), b) a partir de N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxifenil)-N-metil-isobutiramida sob a forma de um óleo incolor. EM m/e (%) : 531 (M+H+, 100) . b) (2S, 4R)-2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida 478
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de 2-(3,5-bisdifluo-rometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (2S, 4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%) : 612 (M+H+, 100) .
Exemplo 411 (S)-2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de 2-(3,5-bisdifluoro- metoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e L-prolinol sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 596 (M+H+, 100) .
Exemplo 412 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo lb) a partir de 2-(3,5-bisdifluor-metoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e etanolamina sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 556 (M+H+, 100) .
Exemplo 413 479 (2S,4R)-2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de 2-(3,5-bisdifluo-rometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%) : 610 (M+H+, 100) .
Exemplo 414 (2S,4R)-N-[6-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida a) N-(6-Cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-2-(3-trifluo-rometoxi-fenil)-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de (6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-metil-amina e cloreto de 2-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-propionilo (Produto intermédio 51) sob a forma de um óleo amarelo claro. EM m/e (%): 462 (M+, 8). b) (2S,4R)-N-[6-(4-Hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil- 480 piridin-3-il)-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutir-amida e (2S, 4R)-4-hidroxi-2-hidroximetilpirrolidina sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 544 (M+H+, 100) .
Exemplo 415 (2S,4R) -N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida a) N-(6-Cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo la) a partir de [6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-metil-amina e cloreto de 2-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-propionilo (Produto intermédio 51) sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%) : 481 (M+H+, 100) . b) (2S,4R)-N-[4-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 3) a partir de N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil) -isobutiramida e (2S,4R)-4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidina sob a forma de uma espuma branca. EM m/e (%) : 562 (M+H+, 100) .
Exemplo 416 481 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-piperazin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de 2-(3,5-bisdifluo-rometoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e piperazina em vez de L-prolinol sob a forma de uma espuma amarela clara. EM m/e (%) : 581 (M+H+, 100) .
Exemplo 417 2- (3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-piperazin-l-il-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida
Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de 2-(3,5-bisdifluoro-metoxi-fenil)-N-[6-cloro-4-(4-fluoro-2-metilfenil)-piridin- 3— i1]-N-metil-isobutiramida e piperazina em vez de L-prolinol sob a forma de uma espuma branco-sujo. EM m/e (%) : 579 (M+H+, 100) .
Exemplo 418 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 84 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 362 b)) utilizando 2-(3,5-bis- 482 difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-piperazin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida. EM m/e (%): 659 (M+H+, 100)
Exemplo 419 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 88 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida (Exemplo 362 b)) utilizando 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-pipe-razin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida. EM m/e (%): 657 (M+H+, 100)
Exemplo 420 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida
Obteve-se o composto do titulo de uma forma análoga à descrita no exemplo 2) a partir de N-(6-cloro-4-o-tolil-piridin-3-il)-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida e piperazina em vez de L-prolinol sob a forma de uma espuma amarela clara. 483 EM m/e (%) : 561 (M+H+, 100) .
Exemplo 421 2-(3,5-Bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin -3-il]-N-metilisobutiramida
Obteve-se o composto do título sob a forma de uma espuma branca com um rendimento de 61 % após cromatografia à pressão, de acordo com o processo descrito para a preparação de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-me-tano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida (Exemplo 362 b)) utilizando 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida em vez de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N-(6-piperazin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida. EM m/e (%): 639 (M+H+, 100)
Exemplo A
Fabricaram-se da forma usual comprimidos com a composição seguinte: mg/comprimido
Substância activa 5
Lactose 45
Amido de milho 15
Celulose microcristalina 34
Estearato de magnésio_1
Peso do comprimido 100
Exemplo B
Fabricaram-se cápsulas com a composição seguinte: 484 mg/cápsula
Substância activa 10 Lactose 155 Amido de milho 30 Talco 5
Peso da cápsula cheia 100
Primeiro mistura-se, num misturador, a substância active, a lactose e o amido de milho e depois numa máquina de pulverizar. A mistura volta para p misturador, adiciona-se-lhe o talco e mistura-se cuidadosamente. Com uma máquina enche-se a mistura em cápsulas de gelatina dura.
Exemplo C
Fabricaram-se supositórios com a composição seguinte: mg/supositório
Substância activa 15 Massa de supositório 1285 Total 1300
Funde-se a massa de supositório num recipiente de vidro ou de aço, mistura-se cuidadosamente e arrfece-se para 45°C. Depois, adiciona-se a substância activa sob a forma de um pó finamente dividido e agita-se até que esteja completamente dispersa. Verte-se a mistura em moldes de supositórios com a dimensão apropriada, deixa-se arrefecer, retiram-se então os supositórios dos moldes e embala-se individualmente em papel de cera ou folha de alumínio.
Lisboa, 9 Novembro de 2007 485

Claims (55)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de compostos de fórmula geral
    I caracterizados pelo facto de R1 representar arilo, insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, -(CH2)0OH, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (0) 1,2-alquilo, -C (0)NRR'R' ' , -NR'R&quot;, -NR'C (0)-alquilo, -NR'- S (0) 2-alquilo ou representar heteroarilo, selec-cionado no grupo que consiste em piridin-2- ou 3-ilo, imidazolilo ou oxazolilo, insubstituido ou substituído por alquilo, átomos de halogéneo ou grupos alcoxi; R2 e R3 representarem, cada um, independentemente do outro hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, 0CHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; R4 e R5 representarem, cada um, independentemente do outro hidrogénio, - (CR'R' ' )i- (CR' R' ' ) !- (CR'R' ' )o,i-OH ou - (CR' R' ' ) 1- (CR' R' ' )!- (CR' R' ' ) ο,ι-alquilo, em que R' e R'', em cada um dos átomos de carbono, podem ser iguais ou diferentes um do outro, 1 -alquilo Ci,2-, -C(0)H, -(CH2) ocicloalquilo, insubstituído ou substituído por hidroxi, - (CH2)i,2,3NR'R' ' , - (CH2) lf2,3NR' C (0) -alquilo, - (CH2) i,2,3NR' S (0) 2-alquilo, -(CH2)oS(0)-alquilo, - (CH2) 0S-alquilo, - (CH2) 0S (0) 2-alquilo; -(CH2)oS(0)2-NR'R&quot; R' representar hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C(0)-alquilo, -C (0)-cicloalquilo, -S (0)2-alquilo, -S (0)2-halogéneo-alquilo, -S(0)-alquilo, -S-alquilo ou -S (0)2-N-di- alquilo, R&quot; representar hidrogénio ou alquilo; ou R4 e R5 formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5-, que está insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, CF3, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -CHO, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; têm os significados definidos antes ou podem formar com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com — (CH2) 3-5—, ou por - (CH2) 0NR'-C (0)-alquilo, - (CH2) 0—C (0) -alquilo, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, -(CH2)o0C(0)NR'R&quot;, - (CH2)0-S (0) 2-alquilo, -(CH2)0- S (0)-alquilo, - (CH2) 0-S-alquilo, -(CH2) 0-S(0)2-NR'R&quot;, -(CH2) Q-pirrolidinilo ou -C (0)NR'R&quot;, ou com 2 - (CH2) i,2,3-NR' - (CH2) 2-, que está insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, CF3, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -CHO, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; têm os significados definidos antes ou podem formar com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5-, ou por -(CH2)0NR'-C (0)-alquilo, - (CH2) 0-C (0)-alquilo, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) 0OC (0) NR' R&quot; , - (CH2) 0-S (0) 2-al- quilo, - (CH2)0-S(0)-alquilo, -(CH2) o-S-alquilo, - (CH2) 0-S (0) 2-NR' R&quot; , - (CH2) o-pirrolidinilO ou -C(0)NR'R&quot;, ou com - (CH2) i,2,3-0- (CH2) 2-, que está insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, CF3, -(CR'R&quot;) 0OH, =0, -CHO, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; têm os significados definidos antes ou podem formar com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3_5-, ou por -(CH2)0NR'-C (0)-alquilo, - (CH2) 0-C (0)-alquilo, - (CH2)0-C(0)- cicloalquilo, - (CH2) 0OC (0) NR' R&quot;, - (CH2) 0-S (0) 2-al- quilo, - (CH2) 0-S (0)-alquilo, - (CH2) 0-S-alquilo, - (CH2) q-S (0) 2-NR' R&quot; , - (CH2) 0-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;, ou com - (CH2) i,2,3-S (0) o,i,2- (CH2) i,2f3-, que está insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, CF3, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -CHO, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; têm os significados definidos antes ou podem formar com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5-, ou por - (CH2) 0NR'-C (0)-alquilo, - (CH2) 0-C (0)-alquilo, - (CH2) o-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) 0OC (0)NR'R&quot;, - (CH2) 0-S (0) 2-alquilo, - (CH2) 0-S (0) -alquilo, 3 - (CH2)0- - (CH2) 0-S-alquilo, - (CH2) 0-S (0) 2-NR' R&quot;, pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;, ou com -CH2CH=CH-CH2-, que está insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccio-nados no qrupo que consiste em alquilo, halogé-neo, CF3, - (CR,R&quot;)o0H, =0, -CHO, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; têm os significados definidos antes ou podem formar com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3_5-, ou por -(CH2)0NR'-C (0)-alquilo, - (CH2)0-C (0)-alquilo, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) o0C (0) NR' R&quot;, - (CH2) 0-S (0) 2-al- quilo, - (CH2) 0-S (0)-alquilo, - (CH2) 0-S-alquilo, - (CH2) 0-S (0) 2-NR' R&quot;, - (CH2) 0-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;; ou com -(CH2)2-S(0)2N(CH3)-CH2, ou com -S(0)-0-(CH2)2,3- ou -NR4R5 representar ou
    $0,1,2
    O
    o representar 0, 1, 2, ou 3 ou os seus sais de adição de ácido activos sob o ponto de vista farmacêutico, para a preparação de medicamentos para o tratamento de esquizofrenia. 4
  2. 2. Utilização dos compostos de fórmula geral
    caracterizados pelo facto de R1 representar arilo, insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo Ci_7, alcoxi Cl-7 , átomos de halogéneo, grupos -(CH2)0OH, -C(0)H, cf3, cn, S-alquilo Ci-7, -S (0) 2-alquilo 0 1 -J -C (0)NRR'R' ', -NR'R&quot; , -NR'C(0)-alquilo Cl-7, -NR'-S (0) 2-alquilo C1-7 ou representar heteroari-lo, seleccionado nos grupos que consistem em piridin-2- ou 3-ilo, imidazolilo ou oxazolilo, insubstituido ou substituído por alquilo Ci_7, átomos de halogéneo ou grupos alcoxi Ci_7; R2 e R3 representarem, cada um, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, 0CHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; R4, R5 representam, cada um, independentemente do outro, átomos de hidrogénio, - (CR' R&quot; ) 1- (CR' R&quot; ) 1- (CR' R' ' ) 0,i-OH OU -(CR'R&quot;)i-(CR'R&quot;)i-(CR'R&quot;)0,i-alquilo Ci-7, em que R' e R'', em cada átomo de carbono, podem ser iguais ou diferentes um do outro, -alquilo Ci,2, -C(0)H, -(CH2) ocicloalquilo, insubstituido ou substituído por hidroxi, 5 - (CH2) 1,2,3NR'C(0)-alquilo C1-7, - (CH2) i,2,3NR'S (0) 2-alquilo Ci-7 ou - (CH2) oS (0) 2-alquilo Ci-7, R' representar hidrogénio, alquilo Ci-7, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C (0)-alquilo Ci-7, -C (0) -cicloalquilo ou -S (0) 2-alquilo Ci_7; R&quot; representar hidrogénio ou alquilo Ci_7; ou R4 e R5 formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 3-5—, que está insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo C1-7, halogéneo, CF3, -(CR'R&quot;)oOH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5-, ou por -(CH2)0NR'-C(0) -alquilo Ci-7, - (CH2) 0-C (0) -alquilo C1-7, - (CH2) o-C (0) -cicloalquilo, - (CH2)0OC (0)NR'R&quot;, - (CH2) 0-S (0) 2-alquilo C1-7, - (CH2) 0-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot; ou com - (CH2) i,2,3-NR' - (CH2) 2-, que está insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo C1-7, halogéneo, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3_5-, ou por - (CH2) 0NR' -C (0) -alquilo C1-7, - (CH2) 0-C (0) -alquilo C1-7, - (CH2) q-C (0) -cicloalquilo, -(CH2)00C(0)NR'R&quot;, - (CH2)0-S (0) 2-alquilo C1-7, - (CH2)o-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot; ou com - (CH2) i,2,3-0- (CH2) 2-, que está insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, 6 seleccionados no grupo que consiste em alquilo Ci-7, halogéneo, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com — (CH2) 3-5—, ou por - (CH2) 0NR' -C (0) -alquilo C1-7, - (CH2) 0-C (0) - alquilo C1-7, - (CH2) 0-C (0)-cicloalquilo, -(CH2)0OC(0)NR'R&quot;, - (CH2)o-S (0)2-alquilo (h-7, - (CH2) Q-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;, ou com - (CH2) i,2,3-S (0) 0,1,2- (CH2) 1,2,3-, que está insubsti-tuído ou substituído por um ou mais substi-tuintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo Ci_7, halogéneo, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 3-5— ^ OU por - (CH2) 0NR'-C (0)-alquilo C1-7, - (CH2) q-C (0) -alquilo C1-7, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, -(CH2)00C(0)NR'R&quot;, - (CH2)0-S (0)2-alquilo C1-7, -(CH2) o_pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;; ou com -CH2CH=CH-CH2-, que está insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo Ci_7, halogéneo, -(CR'R&quot;)oOH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5, ou por - (CH2) 0NR' -C (0) -alquilo C1-7, - (CH2) 0-C (0) -alquilo C1-7, - (CH2)0-C (0)-cicloalquilo, - (CH2) 0OC (0) NR' R&quot; , - (CH2) 0-S (0) 2-alquilo Ci_7, - (CH2) 0-pirrolidinilo ou -C (0) NR'R&quot;; 0 representar 0, 1, 2, ou 3 ou os seus sais de adição de ácido, activos sob o ponto de vista farmacêutico, para a preparação de medicamentos para 0 tratamento de esquizofrenia. 7
  3. 3. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de os compostos serem antagonistas duplos dos receptores NC1/NC3.
  4. 4. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de se destinarem ao tratamento dos sintomas positivos e negativos na esquizofrenia.
  5. 5. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de os com postos de fórmula I incluírem todas as formas estereoisoméricas, cada um dos enantiómeros individuais e as suas misturas.
  6. 6. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de R1, R4 e R5 terem as definições descritas na reivindicação 1 e R2 e R3 representarem ambos CF3.
  7. 7. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de R4 e R5 formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -((^2)3-5-, que está insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes, selec-cionados no grupo que consiste em grupos alquilo, átomos de halogéneo, grupos CF3, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com — (CH2) 3-5— OU por - (CH2) oNR'-c (0)-alquilo, - (CH2) 0-C (0) - alquilo, - (CH2) 0C (0)-cicloalquilo, -(CH2)0 0C(0)NR'R&quot;, - (CH2) 0-S (0) 2-alquilo, -(CH2)0 -pirrolidinilo ou -C (0)NR'R&quot; . 8
  8. 8. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo facto de R4 e R5 formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com — (CH2) 3-5—, em que o anel é mono-ou di-substituido por hidroxi, -CH2OH ou -C(0)H.
  9. 9. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo facto de os compostos representarem (S)—2— (3,5— bis- trifluorometil- fenil)-N-[4-(2- cloro-fenil)-6-(2- hidroximetil-pirrolidin- 1- il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi- ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-,is-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4S)-2- (3,5-,is-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-,is-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3R)-2-(3,5-,is-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 9 (2S,4R)-2-(3,5-,is-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-,bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)- 2-(3,5- bis- trifluorometil- fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil- fenil)-6- (4- hidroxi- 2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6—(4— hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-hidroxi-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 10 (2 S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)—2—(3,5— bis- trifluorometil- fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-hidroximetil-fenil)-6-(3- hidroxi- 2- hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 11 (S)—2— (3,5—bis— trifluorometil- fenil)-N-[4-(2- bromo-fenil)-6-(2-hidroximetil- pirrolidin- 1- il)-piridin-3 — i1]-N-metil-isobutiramida, (3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'— i1]-N-metil-isobutiramida, (3S,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-clo-ro-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'— i1]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-formil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil- fenil)-N-[4'- (4- fluoro- 2-metil-fenil)-4-hidroximetil- 3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'— i1]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, (2 S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxime-til-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3, 5-dimetoxife-nil)-N-metil-isobutiramida, 12 (2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorome-toxi-fenil)-isobutiramida e (2 S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida.
  10. 10. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo facto de R4 e R5 formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3_5-, anel esse que é mono-ou di-substituído por NH2, NHS(0)2CH3, NCH3S (0)2CH3, N(CH2CH3)S (0)2CH3, NHC(0)CH3 e -CH2OH. 13
  11. 11. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo facto de os compostos representarem (2 S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin- 1- il)-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (R)-N-[6-(3-amino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfonilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)—2—(3,5— bis- trifluorometil- fenil)-N- {4 — (4 — fluoro-2- metil- fenil)-6-[3-(metano-sulfonil- metil-amino)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[3-(etil-me- tano-sulfonil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-4-metano-sulfonilamino-3,4,5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-4-(metano-sulfonil-metil-amino)-3,4,5, 6-te-tra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'1— i1]-N-metil-isobutir-amida e 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(etil-metano-sul-fonil-amino)-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3, 4,5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutirami-da.
  12. 12. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo facto de R4 e R5 14 formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)4-, em que o anel está di-substituído por =0 e -CH2OH.
  13. 13. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo facto de os compostos representarem (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N- metil-isobutiramida e (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
  14. 14. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo facto de R4 e R5 formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(0¾)^ em que o anel está di-substituído por átomos de halogéneo e -CH20H
  15. 15. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo facto de os compostos representarem (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 15 (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6- (4,4-difluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
  16. 16. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo facto de R4 e R5 formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3_5-, anel esse que está substituído por CH2S(0)2CH3, CH2SCH3 ou CH2S(0)CH3.
  17. 17. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo facto de os compostos representarem (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2- metil-fenil)-6-(2-metano-sulfonilmetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-4-metilsulfanilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-metano-sulfinilmetil-3, 4,5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-4-metano-sulfonilmetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metilsulfanilmetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 16 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-[(RS)-3-((RS)-metano-sulfinilmetil)-pirro-lidin-l-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida e (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonilmetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
  18. 18. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo facto de R4 e R5 formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3_5-, anel esse que está substituído por S(0)2CH3, SCH3, S(0)CH3 ou S (0) 2N (CH3) 2.
  19. 19. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo facto de os compostos representarem 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-azetidin-l-il)-piridin- 3- i1]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metano-sulfonil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'—i1]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-4-metano-sulfonil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']-bipiridinil-5'—il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis- trifluorometil- fenil)-N-[4- dimetilsulfa-moil-4'-(4- fluoro- 2-metilfenil)- 3,4,5,6- tetra-hi-dro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metilisobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)- 4- metilsulfanil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'Jbipiri-dinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, 17 (RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(2-cloro-fenil)-4-metano-sulfinil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'] bipiridinil-5'—i1]-N-metil-isobutiramida e 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-metano-sulfoni1-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiri-dinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida.
  20. 20. Utilização dos compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo facto de -NR4R5 representar
    O·
    ou e R' ter o significado descrito na reivindicação 1.
  21. 21. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo facto de os compostos representarem (1S,3R, 5R)-2-(3,5- bis- trifluorometil- fenil)-N-[4- (4-fluoro-2- metil- fenil)- 6-(3- hidroxi- 8- aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, (IR,3S,5S)-2-(3,5- bis- trifluorometil- fenil)-N-[4-(4-fluoro-2- metil- fenil)- 6-(3- hidroxi- 8- aza- bici- 18 cio- [3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, (rac)-(IR,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfinil-8-aza-bi-ciclo [3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida, (IR,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-8-azabici-clo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutirami-da, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(l-oxa-4-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-dioxo-l-oxa-4À6-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6- (l-oxa-5-tia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(5,5-dioxo-l-oxa-5À6-tia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(1,1,4,4-tetraoxo-lA6, 4À6-ditia-8-azaespi-ro-[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-lA6, 5À6-ditia-9-azaespi-ro-[5.5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(l-oxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, 19 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(IS,5R)-4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IS,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(8,8-di-oxo-8A6-tia-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IS,4S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-((IS,4S)-5-metano-sulfonil-2,5-di-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (IR,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(8-metano-esulfonil-3,8-diaza-bi-ciclo[3.2.1]oct-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida.
  22. 22. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo facto de R4 e R5 representarem, independentemente um do outro, hidrogénio, - (CR'R&quot;) i-(CR'R&quot;) i-(CR'R&quot;) 0,i-OH ou -(CR'R&quot;)i-(CR'R&quot;)i-(CR'R&quot;)0,i-alquilo, em que R' e R&quot;, em cada átomo de carbono, podem ser iguais ou diferentes um do outro e têm os significados definidos na reivindicação 1, -alquilo-Ci,2, -C (O) H, - (CH2) 0ciclo-alquilo, insubstituido ou substituído por hidroxi ou representa - (CH2) i,2,3NR'R&quot;, - (CH2) i,2,3NR'C (O) -alquilo, - (CH2) i,2,3NR' S (O) 2-alquilo, - (CH2) 0S (O) -alquilo, - (CH2) oS-alquilo, - (CH2) 0S (O) 2-alquilo ou - (CH2) 0S (O) 2-NR'R&quot;.
  23. 23. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo facto de R4 e R5 representarem, independentemente um do outro, hidrogénio, -CH (CH2OH) CH2OH ou -(CH2)i-3OH. 20
  24. 24. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo facto de os compostos representarem 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-{6-[bis-(2-hidroxietil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il}-2- (3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutira-mida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino] -piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-bromo-fenil)-pi-ridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluo-ro-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-trifluoro-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 21 (2S,4S)-N-[6-(4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin- 1- il)-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-etila-mino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metilisobutir-amida.
  25. 25. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo facto de R4 e R5, representarem, independentemente um do outro, hidrogénio, (CH2)2SCH3, (CH2) 2S (0) 2CH3 ou (CH2)2S(0)2NHCH3.
  26. 26. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo facto de os compostos representsarem 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-metilsulfanil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4,(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-metano-sulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 2-(3,5-bis-trifluorometil- fenil)-N-[4-(2- cloro- fe-nil)-6-(2- metilsulfamoil- etilamino)-piridin- 3- il] — N-metil-isobutiramida.
  27. 27. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo facto de R4 22 e R5, representarem, independentemente um do outro, hidrogénio, (CH2)2NH2, (CH2) 2NHS (0) 2CH3 e (CH2) 2NHC (0) CH3.
  28. 28. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo facto de os compostos representarem N-[6-(2-amino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pi-ridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-metano-sulfonilamino-etilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida e N-[6-(2-acetilamino- etilamino)-4-(4- fluoro- 2- me-til-fenil)-piridin-3- il]— 2-(3,5- bis- trifluorome- til-fenil)-N-metil-isobutiramida.
  29. 29. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de R4 e R5, formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) i,2,3-0- (CH2) 2-, que está insubstituído ou substituído por um ou mais substitu-intes seleccionados no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, CF3, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -CHO, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; estão descritos antes ou podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 3-5 ou por - (CH2) 0NR'-C (0)-alquilo, -(CH2)0-C(0)-alquilo, -(CH2) 0-C (0)-cicloalquilo, -(CH2)o0C(0)NR'R&quot;, - (CH2) 0-S (0) 2-alquilo, - (CH2) 0-S (0)- alquilo, - (CH2) 0-S-alquilo, - (CH2) 0-S (0) 2-NR' R&quot;, -(CH2)0_ pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;.
  30. 30. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo facto de R4 23 e R5 formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 2-0- (CH2) 2-, em que o anel está insubstituído ou substituído por -CH2OH.
  31. 31. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo facto de os compostos representarem (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-metil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-i s obu t i rami da, (RS)-2-(3,5- Bis- trifluorometil- fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil- fenil)- 6-(4- hidroximetil- oxazolidin- 3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida .
  32. 32. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de R4 e R5, formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 1,2,3-S (O) 0,1,2- (CH2) 1,2,3- que está insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, CF3, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -CHO, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; têm os significados definidos antes ou podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5, ou por -(CH2)0NR'-C (0)-alquilo, - (CH2) 0_C (0)-alquilo, - (CH2) 0-C (0) -ciclo-alquilo, - (CH2)o0C (0)NR'R&quot;, - (CH2) 0-S (0) 2-alquilo, 24 - (CH2) o-S (0) -alquilo, - (CH2) o-S-alquilo, - (CH2) 0-S (0) 2-NR'R&quot;, -(CH2) o-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;.
  33. 33. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo facto de R4 e R5, formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 2-S (0) 2- (CH2) i~, em que o anel está insubstituido ou substituído por -CH20H ou metilo.
  34. 34. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo facto de os compostos representarem (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-l,l-dioxo-lÀ6-tiomorfo-lin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-metil-1,l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-tiazolidin-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (1RS,4RS)- ou (1RS,4SR)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-hidroximetil-l-oxo-lÀ4-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida (racemato diastereomérico do Exemplo 349), (1RS,4SR)- ou (1RS,4RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-hidroximetil-l-oxo-lÀ4-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida (racemato diastereomérico do Exemplo 348), (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-l,l-dioxo-lA6-tiazoli-din-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 25 (+)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-metil-1,l-dioxo-116-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (-)-2-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxime-til-1,l-dioxo-lÀ6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(1-οχο-1λ4-[1,4] tiazepan-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-lÀ6-[1,4]-tiazepan-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,1-dioxo-lÀ6-[1,3]-tiazinan-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida e 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-metil-l,l-dioxo-lX6-l, 2,4] tiadiazinan-4-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida.
  35. 35. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de R1, R4 e R5 terem as definições conforme descrito na reivindicação 1 e R2 e R3 serem diferentes de di-CF3.
  36. 36. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 35, caracterizados pelo facto de representarem (2 S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 26 (2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida, (2S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluoro-metil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(4-fluoro- 2- metil- fenil)- 6 —(4 — hidroxi-2-hidroximetil- pirrolidin- 1- il)-piridin- 3-il]-2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobu-tiramida, (2 S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-clo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6 —(4 — hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida, 27 (2S, 4R) -2- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida, (S)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4 — fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxime-til-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxi- etil-amino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)—2—(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroxime-til-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 28 (S)-2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metilisobutir-amida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorome-toxi-fenil)-isobutiramida, (2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-piperazin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-piperazin-l-il-piridin-3-il]-N-metilisobu-tiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-(6-pipera-zin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida e 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metiliso-butiramida.
  37. 37. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo facto de R4 e 29 R5, formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) 1,2,3-NR' - (CH2) 2-, que está insubstituido ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo, halogéneo, CF3, -(CR'R&quot;)0OH, =0, -CHO, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; têm os significados definidos antes ou podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5, ou por -(CH2)0NR' - C (0)-alquilo, - (CH2) 0-C (0)-alquilo, - (CH2) 0-C (0)-ciclo-alquilo, - (CH2)0OC (0)NR'R&quot;, - (CH2) 0-S (0) 2-alquÍlo, - (CH2) o-S (0) -alquilo, - (CH2) 0-S-alquilo, - (CH2) 0-S (0) 2-NR'R&quot;, - (CH2) o-pirrolidinilo ou -C(0)NR'R&quot;.
  38. 38. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo facto de R4 e R5, formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) i,2,3-NR' - (CH2) 2-, e em que R' no átomo de N representa hidrogénio, -alquilo-C1-7, C (0) H, C (0) CH3, C (0)-ciclopropilo, S (0) 2-alquilo Ci-7-, S(0)2-CH2C1 ou S(0)2-N(CH3)2.
  39. 39. Utilização de compostos de fórmula geral I, de acordo com a reivindicação 38, caracterizados pelo facto de representarem N- [6- (4-acetil-piperazin-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-piri-din-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-(4-acetil-[1,4]diazepan-l-il)-4 - (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 30 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-imidazolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-(3-acetil- imidazolidin-1- il)- 4-(4- fluoro- 2- metil-fenil)-piridin-3- il]- 2-(3,5- bis- trifluorome-til-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-i s obu t i rami da, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etano-sulfon-il-piperazin-l-il)-4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-N-[6-(4- clorometa-no-sulfonil-piperazin-1- il)- 4-(4- fluoro- 2- metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-dimetilsulfa-moil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3- il] -N-metil-isobutiramida, 31 (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)—2—(3,5— bis- trifluorometil- fenil)-N-[4-(2- cloro-fenil)-6-(4- metano-sulfonil- 2- metil- piperazin- 1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sul fonil-2-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-bis- trifluorometil- fenil)-N-[4-(2- cloro-fenil)-6-(-4- metano-sulfonil- 3- metil- piperazin- 1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(-4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2RS,5SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,6R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2,6-dimetil-pi-perazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (3 S,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3,5-dimetilpipe-razin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 32 (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-metano-sulfonilpi-perazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-formil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)—2— (3,5— bis- trifluorometil- fenil)-N-[6-(4- ciclo-propanocarbonil-2-hidroximetil- piperazin- 1- il)- 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida, (S)-N-[6-(4-acetil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-4-(4—fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metano-sulfonilpipe-razin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-metil-4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-4-metano-sulfonilpipe-razin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3,3-dimetil-pipera-zin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfo-nil-3,3-dimetil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroxime-til-fenil)-6-(-4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 33 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2,2-dimetil-piperazin- 1- il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfo-nil-2,2-dimetil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-piperazin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-piperazin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis- difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2- cloro- fe-nil)-6-(4-metano-sulfonil- piperazin- 1- il)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-(6-pipera-zin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida e 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metiliso-butiramida.
  40. 40. Compostos específicos englobados pela fórmula I, tal como se descreveu na reivindicação 1,
    caracterizados pelo facto de 34 R1 representar fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, halogéneo, -(0¾)0OH, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (0) 1,2-alquilo, -C(0)NR'R&quot;, -NR'R&quot;, -NR'C (0)-alquilo, -NR' S (0) 2-alqui-lo; R2 e R3 representarem, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, 0CHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; R4 e R5 representarem, independentemente um do outro, hidrogénio, -(CR'R&quot;)i-(CR'R&quot;)i-(CR'R&quot;)0,i-OH, ou - (CR'R&quot;)i-(CR'R&quot;)i-(CR'R&quot;)0,i- alquilo C1-7, em que R' e R&quot; em cada átomo de carbono, podem ser iguais ou diferentes um do outro e representarem hidrogénio ou -alquilo- Ci,2; R' representar hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C (0)-alquilo, -C (0)-cicloalquilo, -S (0) 2_alquilo, -S (0)2-halogéneo-alquilo, -S(0)-alquilo, -S-alquilo ou -S (0) 2-N-di-alquilo, R&quot; representar hidrogénio ou alquilo; o representar 0, 1, 2, ou 3; em que os compostos são N-[4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-2- (3,5-diclorofenil)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 35 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-propil-amino]-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(butil-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-clorofenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6-(2,3-di-hidroxipropil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (l-hidroximetil-3-metil-butilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluo-ro-fenil)-6- (2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-3-il]-N-metiliso-butiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6- (2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6- (2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 36 (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-2-metil-propilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-butilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida, (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2,3-di-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)—2— (3,5— bis-trifluorometil- fenil)-N-[4-(2- cloro-fenil)- 6-(2-hidroxi- 1- metil- etilamino)-piridin- 3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5- bis- trifluorometil- fenil)-N-[4-(2- cloro-fenil)- 6-(2-hidroxi- 1- metil- etilamino)-piridin- 3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-pi-ridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-i s obu t i rami da, N-{6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-2- (3,5-bis-trifluorometilfenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 37 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-ami-no]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2,4-dicloro-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3,4-dicloro-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(4-fluoro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[etil-(2-hidroxi-etil) -amino]-4-(4-fluorofenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[etil-(2-hidroxi-etil) -amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[(2-hidroxi-etil) -propil-amino]-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-i s obu t i rami da, (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-o-tolil-piridin- 3- il]-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-di-hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 38 (R) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2,3-di-hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-propil)-amino]-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2,3-di-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, (R) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2,3-di-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fe-nil)-6- (2-hidroxi-propilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-4-(2-bromo-fenil)-pi-ridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis- trifluorometil- fenil)-N-[4-(4- fluoro- 2-metil-fenil)- 6-(2- hidroxi-1- hidroximetil- etilami- no)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IR,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 39 (IR,2S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IS,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IS,2S)—2 — (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (2-hidroxi-l-hidroximetil-propilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis- trifluorometil- fenil)-N-[4-(2- cloro- fe-nil)-6-[hexil-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-3- il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-pentil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-[(2-hidroxi-etil)-(3-hidroxi-propil)-amino]-piridin- 3— il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-propilamino)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida ou 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-metil-amino]-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
  41. 41. Compostos englobados pela fórmula I, tal como se descreveu na reivindicação 1,
    IB caracterizados pelo facto de 40 R1 representar fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, halogéneo, -(0¾) 0OH, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (0) 1,2-alquilo, -C(0)NR'R&quot;, -NR'R&quot;, -NR'C(0)-alquilo, OU -NR'S(0)2-al- quilo; R2 e R3 representarem, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, alquilo, alcoxi, 0CHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; e R4 e R5 representarem, independentemente um do outro, hidrogénio, -(CH2)2SCH3, -(CH2)2S(0)2CH3, “ (CH2) 2S (0) 2NHCH3, -(CH2)2NH2, - (CH2) 2nhs (0) 2ch3 ou - (CH2) 2nhc (0) ch3. R' representar hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C (0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, -S (0)2-halogeno-alquilo, -S(0)-alquilo, -S-alquilo ou -S (0)2-N-di-alquilo; R&quot; representar hidrogénio ou alquilo; o representar 0, 1, 2, ou 3; em que os compostos são 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil)-N-[4-(2- cloro- fe-nil)-6-(2- metano-sulfonil-etilamino)-piridin- 3- i1]— N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-metilsulfanil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-metano-sulfonil-etilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-(2-amino-etilamino)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pi-ridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-i s obu t i rami da, 41 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(2-metano-sulfonilamino-etilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida e 2-(3,5-bis- trifluorometil- fenil)-N-[4-(2- cloro- fe-nil)-6-(2- metilsulfamoil- etilamino)-piridin-3- il]-N-metil-isobutiramida.
  42. 42. Compostos específicos, englobados pela fórmula I, conforme descritos na reivindicação 1,
    caracterizados pelo facto de R1 representar fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, átomos de halogéneo grupos -(CH2)0OH, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (0) if2-alquilo, -C(0)NRR'R&quot;, -NR'R&quot;, -NR'C(0)-alquilo ou -NR' -S (0) 2-alquilo; R2 e R3 representarem, cada um, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, 0CHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; R4 representar átomos de hidrogénio; e R5 representar -(CH2) 0_cicloalquilo, insubstituído ou substituído por hidroxi; R' representar hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C (0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, -S (0) 2-halogeno-alquilo; -S(0)-alquilo, -S-alquilo ou -S (0) 2-N-di-alquilo; 42 R&quot; representar hidrogénio ou alquilo; o representar 0, 1, 2 ou 3; compostos esses que são representados por trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclo-hexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, trans-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-diclo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclo-hexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro- 2- metil-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclo-hexilamino)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, trans-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-ciclo-hexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (1RS,2RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-clo-ro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclo-hexilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IR,2R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (15.25) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[(4-(2-clo-ro-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida ou (15.25) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroxi-ciclopentilamino)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida.
  43. 43. Compostos específicos, englobados pela fórmula I, conforme descrita na reivindicação 1, 43
    ID caracterizados pelo facto de R1 representar fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, átomos de halogéneo grupos -(CH2)0OH, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (0) if2-alquilo, -C (0) NRR' R' ' , -NR'R&quot;, -NR'C(0)-alquilo ou -NR'-S(0)2- alquilo; R2 e R3 representarem, cada um, independentemente um do outro, hidrogénio, halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, 0CHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; e R4 e R5 formarem, em conjunto com 0 átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -((^2)3-5-, que é insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em -(CR'R&quot;)0OH; R' representar hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C(0)-alquilo, -C (0)-cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo ou -S (0) 2-halogeno-alquilo, -S (0)-alquilo, S-alquilo ou -S (0) 2-N-di-alquilo; R&quot; representar hidrogénio ou alquilo; o representar 0, 1, 2 ou 3; compostos esses representados por (S)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-metil-iso-butiramida, 44 (2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-me-til-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dicloro-fe-nil)-N-metil-isobutiramida, (S)-N- [4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3—fluoro-5-trifluorometil-fe-nil)-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxime-til-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxime-til-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-difluoro-fe-nil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N- [4- (2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxime-til-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetil-fe-nil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutirami-da, (2 S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (S)-2- (3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 45 (2R,4S)-2-(3-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)— 2 — (3,5-difluoro-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutira-mida, (2S, 4R) -2- (3, 5-difluoro-fenil) -N- [6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (S)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutirami-da, (2 S,4R)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (S)-2- (3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4 — fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-dicloro-fenil)-N-[4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidiri-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N- [4- (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il]-2-(3-fluoro-5-trifluoro-metilfenil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3-fluo-ro-5-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 46 (S)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluoro-metilfenil)-isobutiramida, (25,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-isobutiramida, (S)-2- (3,5-difluoro-fenil)-N-[4-(4 — fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-difluoro-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3-cloro-5-metoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-me-til-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-dimetil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-clo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 47 (2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[6—(4— hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3-cloro-5-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetilpirro-lidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4S)-N-[6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (R) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-pirrolidin-l-il) -piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metilisobutiramida, (3R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (3R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil) -6- (3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 48 (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-dicloro-fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-di-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 49 (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidirt-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[2-(1-hidroxi-l-metil-etil)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 50 (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (35.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6- (3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (35.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (3R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3,4-di-hidroxi-pirrolidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2 S,5S)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2R,5R)-N-[6-(2,5-bis-hidroximetil-pirrolidin-l-il) - 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S,4R)—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6—(4 — hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6—(4 — hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-fenil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 51 (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-dime-tilamino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-bromo-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3, 5-di-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-di-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-4-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(2-amino-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxime-til-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxi-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 52 (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-hidroxi-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metilsul-fanil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metano-sulfonilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-[5-{[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-2-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-4-il]-benzamida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-di-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-for-mil-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-hidroxime-tilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 53 (25,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-triflurometil-fenil)-N-[4-(2,4-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxirnetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,4-di-fluoro-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-formil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) —2 — (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 54 (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluo-ro-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-trifluo-rometilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxi-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-ciano-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-bromo-fenil)-6- (4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2s,4s)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-fenil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-3-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 55 (2S,4S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-di-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,4S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-trifluoro-metilfenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxi-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-fluo-ro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-fenil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 56 (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-p-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,4-di-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-,bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,5-di-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2,3-di-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-4-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-formil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(5-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2R,35)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2, 5-di-fluoro-fenil)-6-(3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 57 (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6 metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6 metil-pirrolidin-l-il)-4-(2-metoxi-fenil) il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4 fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4 fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4 fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4 fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4 fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4 fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4 fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4 fenil)-6- (2-hidroximetil-pirrolidin-l-il) il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6 metil-pirrolidin-l-il)-4-fenil-piridin-3-isobutiramida, (2-hidroxi--il]-N-metil (2-hidroxi- piridin-3- (2-bromo- piridin-3- (2-fluoro- piridin-3- (2,4-dicloro piridin-3- (2,5-dicloro piridin-3- (2,3-dicloro piridin-3- (3,4-dicloro piridin-3- (4-cloro- piridin-3- (4-fluoro- piridin-3- (2-hidroxi-1]-N-metil- (3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'- (4-fluoro-2-metil-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5, 6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'— i1]-N-metil-isobutir-amida, (3S,5S)—2 — (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'- (2-cloro-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'— i1]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(4-fluoro-2-metil-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'— il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutili-sobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4 — fluoro-2-metil-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-N-[4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroxi-metil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-2-(3,5-dimetoxi-fenil) -N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 59 (2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirroli-din-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25,4R)-N-[6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluoro-metoxifenil)-isobutiramida e (2S,4R)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-2-(3-trifluorometoxi-fenil)-isobutiramida.
  44. 44. Compostos específicos, englobados pela fórmula I, conforme descrita na reivindicação 1, R
    ID caracterizados pelo facto de R1 representar fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, átomos de halogéneo grupos -(CH2)0OH, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (0) i,2-alquilo, -C(0)NRR'R'', -NR'R'', -NR'C(0)-alquilo ou -NR'-S(0) 2-alquilo; 60 R2 e R3 representarem, cada um, independentemente do outro, hidrogénio, halogéneo, grupos alguilo, alcoxi, OCHF2, OCH2F, OCF3 ou CF3; e R4 e R5 formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5-, que está insubs-tituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em -NR'R&quot;, -(CH2)0-C (0)-alquilo, -CH20H, - (CH2) 0-pirrolidinilo, -(CH2)0- S (0) 2-alquilo inferior, =0, halogéneo ou -(CH2)0-OC(0)NR'R&quot;; R' representar hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C(0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -S (0)2-alquilo, -S (0) 2-halogéneo-alquilo, -S(0)-alquilo, -S-alquilo ou -S(0)2-N-di-alquilo; R&quot; representar hidrogénio ou alquilo; o representar 0, 1, 2 ou 3; compostos esses representados por (2S,4S)-N-[6- (4-acetilamino-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-4- (2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3, 5-bis-tri-fluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (R) -N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(2-cloro-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (RS)-N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-l-il] -4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6- (-2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 61 (S)—2— (3,5—bis— trifluorometil- fenil)-N-[4-(2- cloro-fenil)- 6-(3- dimetilamino-pirrolidin- 1- il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6- (3-metano-sulfonil-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometilfe-nil)-N-metil-isobutiramida, (R)-N-[6-(3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (R)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (R) -N-[6-[3-(acetil-etil-amino)-pirrolidin-l-il] -4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S) -N-[6-(3-amino-pirrolidin-l-il)-4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metano-sulfonilamino-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-bis- trifluorometil- fenil)-N- {4-(4- fluo-ro-2- metil- fenil)- 6-[3-(metano-sulfonil- metil- ami-no)-pirrolidin-l-il]-piridin-3-il}-N-metil-isobutirami-da, (S)-(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[3-(etil-me-tano-sulfonil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[6-[3-(acetil-metil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 62 (S)-N- [6-[3- (acetil-etil-amino)-pirrolidin-l-il]-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-oxopirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N- [6- (3-acetilamino-pirrolidin-l-il)-4-(2-bromo-fe-nil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-4-oxo-pirrolidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4,4-difluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-fluo-ro-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N-[6-[2-(acetilamino-metil)-pirrolidin-l-il] -4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida ou 63 Éster 1- [5-{ [2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionil]-metil-amino}-4-(4 — fluoro-2-metil-fenil)-pi-ridin-2-il]-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (S)-dime-til-carbâmico. (RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis- trifluorometil- fenil)-N-[4'-(2- clo-ro-fenil)- 2-(2- hidroxi- etil)- 3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metilisobu-tiramida, N-[4-amino-4'-(2-cloro-fenil)-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil- fenil)-N-[4'- (2- cloro- fe-nil)-4- metano-sulfonilamino- 3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, N-[4-acetilamino-4'-(4-fluoro-2-metil-fenil) -3, 4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(2-cloro-fenil) -2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fe-nil)-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5' -il]-N-metil-isobutiramida, 64 (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(2-cloro-fe-nil)-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipi-ridinil-5'— il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-hidroxi-azetidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-azetidin-l-il) -4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil- fenil)-N-(4- hidroximetil-4'-o-tolil-3,4,5,6- tetra-hidro- 2H-[1,2'] bipiridi-nil-5'-il)-N-metil-isobutiramida, (3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,5-di-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' Jbipiri-dinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida, (3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[ 4' -(2-clo-ro-fenil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2' ] bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (3 S,5R)-5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4' -(2-cloro-fe-nil)-3,5-di-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipi-ridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,4-di-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiri-dinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida, (3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(3,4-di-hidroxi-4'-o-tolil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2'Jbipiri-dinil-5'-il)-N-metil-isobutiramida, (3RS,4SR)- 2-(3,5- bis- trifluorometil- fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)- 3,4- di-hidroxi- 3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, (3RS,4RS)-2-(3,5- bis- trifluorometil- fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-3,4- di-hidroxi- 3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutiramida, 65 (2RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'— i1]-N-metil-isobutirami-da, (2RS,4SR)-2-(3,5-bis- trifluorometil- feni)-N-(4- hidroxi-2-hidroximetil- 4'- o- tolil- 3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutirami-da, (3RS,4SR)-2-(3,5- bis- trifluorometil- fenil)-N-(4-hidroxi-3-hidroximetil-4' - o- tolil- 3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)-N-metil-isobutirami-da, (3RS, 4RS)-2-(3,5-bis- trifluorometil- fenil)-N-(4- hidroxi-3- hidroximetil- 4'- o- tolil- 3,4,5,6- tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5,-il)-N-metil-isobutirami-da, (3RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4'-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-S'-il]-N-metil-isobutirami-da, (3RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4’-(2-cloro-fenil)-4-hidroxi-3-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-S'-il]-N-metil-isobutiramida ou (2RS,3RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4’-(2-cloro-fenil)-3-hidroxi-2-hidroximetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il]-N-metil-isobutirami-da.
  45. 45. Compostos específicos, englobados pela fórmula I, conforme descrita na reivindicação 1, 66 ΙΕ caracterizados pelo facto de R1 representar fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, átomos de halogéneo grupos - (CH2) o0H, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (0) 1,2-alquilo, -C(0)NR'R&quot;, -NR'R&quot;, -NR'C(0)-alquilo ou -NR'-S(0)2- alquilo; R2 e R3 representarem, cada um, independentemente do outro, hidrogénio, halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, OCHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; R4 e R5 formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) i,2,3-NR' - (CH2) 2-, que está insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, átomos de halogéneo, grupos - (CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5- ou por - (CH2) 0NR' -C (0) -alquilo, - (CH2) 0-C (0) -alquilo, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, -(CH2) ,0C(0)NR'R&quot;, - (CH2)0-S (0)2-alquilo, - (C2) 0-pirroli-dinilo ou -C(0)NR'R&quot;; R' representar hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C(0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, 67 -S (0)2-halogeno-alquilo, -S(0)-alquilo, -S-alquilo ou -S(0)2-N- di- alquilo; R'' representar hidrogénio ou alquilo; o representar 0, 1, 2, ou 3; compostos esses representados por N-[6-(4-acetil-piperazin-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-piri-din-3-il]-2-{3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-iso-butiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-ciclopropanocarbonil-piperazin-l-il)-piridin-3il] -N-metil-isobutiramida, N-[6-(4-acetil-[1,4]diazepan-l-il)-4-(2-cloro-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-{4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(5-oxo-[1,4]diazepan-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-imidazolidin-l-il)-pi-ridin3-il]-N-metil-isobutiramida, N-[6-(3-acetil-imidazolidin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]—2—{3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-{4-metano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N- metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 68 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[ 4-{3-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piri-din-3il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-{4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piri-din-3il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorornetil-fenil)-N-[6-(4-etano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3il)-N-metil-isobtiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-{4-clorometano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pi-ridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorornetil-fenil)-N-[6-(4-dimetilsulfa-moil-piperazin-l-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piri-din-3il]-N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida, (R)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-cloro-fe-nil)-6-(4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R) -2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-Nmetil-isobutiramida. (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-{2-cloro-fe-nil)-6-(-4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-pi-ridin-3-il)-N-metil-isobutiramida, 69 (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(-4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-Nmetil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{4-{4-fluoro-2-metil-fenil)-6-[4-metano-sulfonil-2-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2RS,SSR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4—(4— fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-2,5-dimetil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,6R)-2-(3,5-bis-trifloorometil-fenil)-N-(4-{4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-{4-metano-sulfonil-2,6-dimetil-pi-perazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (3S,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3,5-dimetil-pi-perazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-[4-fluoro-2-metil-fenil)-6-{2-hidroximetil-4-metano-sulfonil-pipe-razin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-formil-2-hidroximetil-piperazin-lil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6-(4-ciclopro-pano-carbonil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-N- [6-(4-acetil-2-hidroximetil-piperazin-l-il) —4 — {4 — fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-2-(3,5-bis-trifluo-rometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-etil-2-hidroximetil-piperazin-l-il)-4-(4—fluoro-2-metil-fe-nil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-{3-hidroximetil-4-metano-sulfonil-pipe-razin-l-il)-piridin-3-il]- N-metil-isobutiramida, 70 (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-metil-4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-{3-hidroximetil-4-metano-sulfonil-pi-perazin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-3,3-dimetil-piperazin-lil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-[4-metano-sulfo-nil-3,3-dimetil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (S) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(2-hidroxi-metil-fenil)-6-(-4-metano-sulfonil-3-metil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-{4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-[4-metano-sulfonil-2,2-dimetil-piperazin-lil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(4-metano-sulfo-nil-2,2-dimetil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-{2-cloro-fenil)-6-piperazin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida. 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-{4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-piperazin-l-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-[4-{4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(4-metano-sulfonil-piperazin-l-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-metil-N-{6-pipera-zin-l-il-4-o-tolil-piridin-3-il)-isobutiramida ou 71 2-(3,5-bis-difluorometoxi-fenil)-N-(6-{4-metano-sulfo-nil-piperazin-l-il)-4-o-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
  46. 46. Compostos específicos, englobados pela fórmula I, conforme descrita na reivindicação 1,
    IF caracterizados pelo facto de R1 representar fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que com-siste em alquilo, alcoxi, átomos de halogéneo grupos -(CH2)0OH, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (0) i(2-alquilo, -C(0)NR'R&quot;, -NR' R' ' , -NR' C (0) -alquilo, -NR'-S(0)2-alquilo ou representar heteroarilo, seleccionado nos grupos que consistem em piridin-2- ou 3-ilo, imida-zolilo ou oxazolilo, insubstituído ou substituído por alquilo, átomos de halogéneo ou alcoxi; R2 e R3 representarem, cada um, independentemente do outro, hidrogénio, halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, 0CHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; e R4 e R5 formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) i,2,3-0- (CH2) 2~, que está insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, átomos de halogéneo, grupos 72 -(CR'R&quot;)0ΟΗ, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3-5- ou por - (CH2) 0NR'-C (0)-alquilo, - (CH2) 0-C (0) -alquilo, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, -(CH2) ,0C(0)NR'R&quot;, - (CH2)0-S (0) 2-alquilo, - (C2)0-pirroli-dinilo ou -C(0)NR'R&quot;; R' representar hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C (0)-alquilo, -C (0)-cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, -S (0) 2-halogeno-alquilo, -S (0)-alquilo, -S-alquilo ou -S(0)2-N-di- alquilo; R'' representa hidrogénio ou alquilo; o representa 0, 1, 2, ou 3; compostos esses representados por (R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-morfolin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (R)-(2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-metil-morfolin-4-il)-4-0-tolil-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-{3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(2-hidroxi-metil-morfolin-4-il)-4-o-tolil-piridin-3-il-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-oxazolidin-3-il)-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida ou 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-morfolin-4-il-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida.
  47. 47. Compostos específicos, englobados pela fórmula I, conforme descrita na reivindicação 1, 73
    IG caracterizados pelo facto de R1 representar fenilo, insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, átomos de halogéneo grupos - (CH2) 0OH, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (0) i,2-alquilo, -C(0)NR'R&quot;, -NR' R' ' , -NR'C(0)-alquilo ou -NR' -S (0) 2-alquilo; R2 e R3 representarem, cada um, independentemente do outro, hidrogénio, halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, OCHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; e R4 e R5 formarem, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com - (CH2) i,2,3_S (0) 0,1,2- (CH2) 2-, que é insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes, seleccionados no grupo que consiste em alquilo inferior, átomos de halogéneo, grupos -(CR'R&quot;)0OH, =0, -NR'R&quot;, em que R' e R&quot; podem formar, em conjunto com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel com -(CH2)3_5- ou por - (CH2) 0NR' -C (0) -alquilo, - (CH2) q-C (0) -alquilo, - (CH2) 0-C (0) -cicloalquilo, - (CH2) ,0C (0)NR'R&quot;, - (CH2)0-S (0)2-alquilo, - (C2) 0-pirroli-dinilo ou -C(0)NR'R&quot;; R' representar hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C (0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, -S (0)2-halogeno-alquilo, -S(0)-alquilo, -S-alquilo ou -S(0)2-N-di- alquilo; 74 R'' representar hidrogénio ou alquilo; o representar 0, 1, 2 ou 3; compostos esses representados por (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroximetil-l,l-dioxo-lA6-tiomorfo-lin-4-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-metil-1,l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-tuiazolidin-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (1RS,4RS)- ou (1RS,4SR)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N-[4-(4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-hidroximetil-l-oxo-lA4-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobu-tiramida (Racemato diastereomérico do Exemplo 349), (1RS,4SR)- ou (1RS,4RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fe-nil)-N- [4- (4-fluoro-2-metilfenil)-6-(4-hidroximetil-l-oxo-lA4-tiazolidin-3-il)-piridin-3-il)-N-metil-isobu-tiramida (Racemato diastereomérico do Exemplo 348), (RS)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(4-hidroximetil-l,l-dioxo-lÀ6-tiazoli-din-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (+)-2-(3,5-bis-tritluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-metil-1,l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piri-din-3-il]-N-metil-isobutiramida, (-)-2-(3,5-bis-tritluorometil-fenil)-N-[6-(3-hidroxi-metil-1,l-dioxo-lA6-tiomorfolin-4-il)-4-o-tolil-piri-din-3il]-N-metil-isobutiramida, (RS)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6- (1-οχο-1λ4-[1,4]tiazepan-4-il)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, 75 2- (3,5-bis-tritluorometil-fenil)-N-[6-(1,l-dioxo-ΐλ6-[1,4]tiazepan-4-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida ou 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(1,l-dioxo-ΐλ6-[1,3]tiazinan-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida.
  48. 48. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de R1 representar fenilo insubstituido ou substituído conforme descrito antes e R4 e R5 formarem, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão loigados, um anel com -CH2CH=CH-CH2-, que está insubstituido ou substituído por -(CR'R&quot;)0OH, composto esse que se selecciona no grupo que consiste em (S)-2-(3, 5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(2-hidroximetil-2,5-di-hidro-pirrol-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida.
  49. 49. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1,
    caracterizados pelo facto de R1 representar heteroarilo, seleccionado nos grupos que consistem em piridin-2- ou 3-ilo, imidazolilo ou oxazolilo insubstituido ou substituído por alquilo, átomos de halogéneo ou alcoxi; 76 R2 e R3 representarem, cada um, independentemente do outro, hidrogénio, halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, OCHF2, OCH2F, OCF3 ou CF3; e os outros substituintes serem os descritos na fórmula I na reivindicação 1.
  50. 50. Compostos de acordo com a reivindicação 49, caracterizados pelo facto de serem representados pelos compostos (2 S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(3,5-di-metil-isoxazol-4-il)-6-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirro-lidin-l-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (25,4R) -2- (3,5-bis-trifluorometil- fenil)-N-[6'-(4-hidroxi-2- hidroximetil-pirrolidin- 1- il)- 2,6- dime-toxi-[3,4']bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[3,4']bipiridinil-3' -il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6' -(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2-metil-[3,4']-bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, (2S,4R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6' -(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[2,4']bipiridinil-3' -il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) -2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[3,4']bipiridinil-3' -il]-N-metil-isobutiramida, (25.45) —2 — (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6' -(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2-metil-[3,4']— bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, 77 (2S,4S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[3-cloro-6'-(4-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-[2,4']bipi-ridinil-3'— il]-N-metil-isobutiramida, (2R,3S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'- (3-hidroxi-2-hidroximetil-pirrolidin-l-il)-2-metil-[3,4']-bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6' -(2- hidroxi-metil-pirrolidin- 1- il)- 2- metil-[3,4'] bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, N-{6'- [bis- (2-hidroxi-etil)-amino]-2-metil-[3,4']bipi-ridinil-3'—il}—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida, (S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6'-(2-hidroxi-metil-pirrolidin- 1- il)-4- metil-[3,4'] bipiridinil-3'-il]-N-metil-isobutiramida, N-{6'- [bis- (2-hidroxi-etil)-amino]-4-metil-[3,4']bipi-ridinil-3'—il}—2—(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-isobutiramida ou 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{6'-[(2-hidroxi-etil) -metil-amino]-4-metil-[3,4']bipiridinil-3'-il}-N-metil-isobutiramida.
  51. 51. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1,
    IJ caracterizados pelo facto de 78 R1 representar arilo, insubstituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em alquilo, alcoxi, átomos de halogéneo, grupos -(CH2)oOH, -C(0)H, CF3, CN, S-alquilo, -S (0) i,2-al-quilo, -C(0)NR'R&quot;, -NR'R&quot;, -NR'C (0) -alquilo, -NR'S(0) 2-alquilo, ou representar heteroarilo, seleccionados nos grupos que consistem em piridin-2- ou 3-ilo, imidazolilo ou oxazolilo insubstituído ou substituído por alquilo, átomos de halogéneo ou alcoxi; R2 e R3 representarem, cada um, independentemente do outro, hidrogénio, halogéneo, grupos alquilo, alcoxi, 0CHF2, 0CH2F, 0CF3 ou CF3; e -NR4R5 representar
    ou R' representar hidrogénio, alquilo, -(CH2)0OH, -C(0)H, -C(0)-alquilo, -C(0)-cicloalquilo, -S (0) 2-alquilo, -S (0)2-halogeno-alquilo, -S(0)-alquilo, -S-alquilo ou -S (0) 2-N-di-alquilo; R'' representa hidrogénio ou alquilo; o representa 0, 1, 2 ou 3. 79
  52. 52. Compostos de acordo com a reivindicação 51, caracterizados pelo facto de serem representados pelos compostos (IS,3R,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IR,3S,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1] oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metit-isobutiramida, (rac)-(IR,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)—N—{4 — (4-fluoro-2-metil-fenil)-6-(3-metanosulfinil-8-aza-bi-ciclo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutir-amida, (IR,3R,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-(4-fluoro-2-metit-fenil)-6-(3-metano-sulfonil-8-aza-bici-clo[3.2.1]oct-8-il)-piridin-3-it]-N-metil-isobutir-amida, 2-(3,5-bis-tritluorometil-fenil)-N-(4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(l-oxa-4-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-(4,4-dioxo-l-oxa-4À6-tia-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(l-oxa-5-tia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[6-(5,5-dioxo-l-oxa-5À6-tia-9-aza-espiro[5.5]undec-9-il)-4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-iSobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil) -6- (1,1,4,4-tetraoxo-lÀ6, 4A6-ditia-8-aza-es-piro[4.5]dec-8-il)-piridin-3-it]-N-metil-isobutiramida, 80 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(1,1,5,5-tetraoxo-lA6, 4λβ,-ditia-9-aza-es-piro[5.5]undec-9-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutirami-da, 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-(4-fluoro-2-me-til-fenil)-6-(l-oxa-8-aza-espiro(4.S)dec-8-il)-piridin- 3- il]-N-metil-isobutiramida, 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-{(IS,SR)-4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IS,5R)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(6-(8,8-di-oxo-8A6-tia-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida, (IS,4S)-2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(IS,4S)-5-metano-sulfonil-2,5-dia-za-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutiramida e (IR,5S)-2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[4-(4-fluo-ro-2-metil-fenil)-6-(8-metano-sulfonil-3,8-diaza-bici-clo [3.2.1]oct-3-il)-piridin-3-il]-N-metil-isobutirami-da.
  53. 53. Processo para a preparação de um composto de fórmula I, de acordo com as reivindicações 40 a 52, caracterizado pelo facto de compreender a) a reacção de um composto de fórmula
    II com um composto de fórmula 81 III nhr4r5 para se obter um composto de fórmula
    I em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos na reivindicação 1 ou b) a reacção de um composto de fórmula
    IV com um composto de fórmula R1-B(OH)2 ou
    ou R4-ZnCl para se obter um composto de fórmula 82 I em que R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos na reivindicação 1 e se desejado, modificando um ou mais dos substituintes R4-R5 dentro das definições dadas antes e se desejado, convertendo o composto obtido num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  54. 54. Medicamento caracterizado pelo facto de conter um composto conforme reivindicado em uma qualquer das reivindicações 40 a 52 e excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  55. 55. Medicamento de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo facto de se destinar ao tratamento de sintomas positivos e negativos na esquizofrenia. Lisboa, 9 Novembro de 2007 83
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