JP2022509765A - 関節損傷を治療するための軟骨形成を誘導するための５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド誘導体 - Google Patents

関節損傷を治療するための軟骨形成を誘導するための５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド誘導体 Download PDF

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Abstract

Figure 2022509765000001
本発明は、式（１）の５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド誘導体
【化１】
Figure 2022509765000141

（式中、変数が、本明細書に定義されるとおりである）を提供する。本発明はさらに、このような化合物を含む医薬組成物を提供する。この化合物は、関節傷害又は関節炎に起因する関節損傷を治療又は予防する方法において、軟骨形成を誘導するために、及び硝子軟骨生成を誘導するために使用される。本明細書は、例示的な化合物の調製並びにその薬理学的データ（実施例１～８９；表１及び２）を開示している。例示的な化合物は、例えば、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド（実施例１）である。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、２０１８年１２月６日に出願された米国仮特許出願第６２／７７６，２６７号の利益を主張するものである。
本発明は、関節傷害及び関節炎に起因する関節損傷を治療又は予防するための、又は軟骨修復のための、組成物及び方法に関する。
変形性関節症（ＯＡ）は、最も一般的な筋骨格障害である。約４０００万人のアメリカ人が、現在罹患しており、この数は、高齢化する人口及び平均寿命の延長の結果として、今後２０年以内に６０００万人まで増加し、身体障害の第４の主要原因になると予測されている。ＯＡは、関節軟骨（関節に潤滑及び緩衝をもたらす細胞及び基質を含有する）及び関節軟骨の下にある軟骨下骨の両方を含む、関節の緩慢な退行性の破壊によって特徴付けられる。ＯＡは、様々な病因的因子の結果であると考えられ得る。例えば、それは、異常な生体力学的ストレス又は関節軟骨若しくは骨の遺伝性若しくは後天性異常によって引き起こされ得る。現在のＯＡ治療法としては、経口ＮＳＡＩＤ又は選択的シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ－２）阻害剤による鎮痛、コルチコステロイド及びヒアルロナンなどの薬剤による関節内（ＩＡ）注射、及び外科的手法が挙げられる。
関節損傷、例えば、急性関節傷害、例えば、半月板断裂若しくは靱帯断裂、又は関節内骨折もまた、関節炎、例えば、外傷後関節炎につながり得る。関節軟骨は、限られた修復能力を有するため、検出できない小さい損傷でさえ、時間と共に悪化し、ＯＡにつながることが多い。関節傷害の現在の治療には、損傷した関節の再生に焦点を合わせた外科手術及び他の侵襲的処置並びに疼痛及び炎症を軽減する薬剤による治療が含まれ得る。
間葉幹細胞（ＭＳＣ）は、成人の関節軟骨中に存在し、分離すると、インビトロで、軟骨細胞及び他の間葉系細胞への分化を起こすようにプログラムされ得、軟骨再生に使用され得る。一つには、このプロセスは、成長因子（ＴＧＦβ、ＢＭＰ）、血清条件及び細胞間接触によって調節される。
国際公開第２０１１／００８７７３号パンフレットには、関節炎及び関節傷害を治療又は予防するための、及び間葉細胞から軟骨細胞への分化を誘導するための、ペプチド組成物及びそれらの組成物の使用が記載されている。さらに、国際公開第２０１２／１２９５６２号パンフレットには、関節炎及び関節傷害の改善のための、及び間葉細胞から軟骨細胞への分化を誘導するための、小分子化合物、組成物及びそれらの組成物の使用が記載されている。
外科技術、及び再生技術は、軟骨の修復、破壊の緩慢化、及び関節損傷の修復の改善においていくらかの進歩を遂げたが、有効な軟骨再生、関節損傷の治療及びＯＡの改善又は予防のための組成物及び方法の改善が、依然として必要とされている。
本発明は、関節傷害及び関節炎に起因する関節損傷を治療又は予防するための、又は軟骨修復のための、組成物及び方法に関する。
一態様において、本発明は、式（１）：
Figure 2022509765000002
（式中、
Ｗが、フェニル又はピリジルであり；
Ｒ１が、水素又はＣ１～６アルキルであり；
Ｒ２が、フェニル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ２が、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの置換基で置換され；
Ｒ３が、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル及び５～６員ヘテロシクリルから選択され；又はｎが０である場合、Ｒ３は水素であり；
ｎが０～２である）
の化合物、又はその鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって；
ただし、前記化合物が、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドではない、化合物；又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物若しくは薬学的に許容できる塩を提供する。
別の態様において、本発明は、治療有効量の式（１）若しくはその部分式の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩と；１つ以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、治療有効量の式（１）若しくはその部分式の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩と；１つ以上の治療効果のある薬剤とを含む組合せ、特に、薬剤組合せを提供する。
本発明の化合物は、単独で又は１つ以上の治療効果のある薬剤と組み合わせて、急性関節損傷又は関節傷害、例えば、関節炎（変形性関節症、外傷性関節炎、全身性関節リウマチ）又は変性椎間板疾患を治療、改善又は予防するのに使用され得る。さらに、本発明の化合物は、単独で又は１つ以上の治療効果のある薬剤と組み合わせて、硝子軟骨生成を誘導するために使用され得る。
本発明は、損傷した関節における硝子軟骨生成を刺激する新規な化合物を提供する。
一態様において、本発明は、軟骨を修復するための新規な化合物及び組成物を提供する。本発明の化合物又は組成物を、関節、軟骨組織又は軟骨近傍組織中に、又は全身に投与することによって、関節炎又は関節傷害を治療、予防又は改善するための組成物及び方法も提供される。さらに、本発明は、硝子軟骨生成の誘導のための組成物及び方法を提供する。
定義
本明細書を解釈する目的のために、以下の定義が、適用され、適切な場合はいつでも、単数形で使用される用語は、複数形も含み、逆もまた同様である。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、式－ＯＲａの基を指し、式中、Ｒａが、上に一般に定義されるＣ１～６アルキル基である。Ｃ１～６アルコキシの例としては、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシが挙げられる。アルコキシのアルキル部分は、任意選択的に置換されてもよく、置換基としては、以下にアルキル基について記載されるものが挙げられる。
本明細書において使用される際、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、不飽和を含有せず、１～６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合される、炭素及び水素原子のみからなる直鎖状又は分枝鎖状炭化水素鎖基を指す。Ｃ１～６アルキルの例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル及び１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）が挙げられる。
本明細書において使用される際の「アミノ」は、基－ＮＨ２を指す。特に示されない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物は、その保護された誘導体を含み得る。アミノ部分のための好適な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
本明細書において使用される際の「ヘテロシクリル」又は「複素環式」は、窒素、酸素及び硫黄から個別に選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む安定した５員又は６員非芳香族単環式環基を指す。ヘテロシクリル基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。ヘテロシクリルの例としては、限定はされないが、ピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル又はモルホリニルが挙げられる。
本明細書において使用される際、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から個別に選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５員又は６員芳香族単環式環基を指す。ヘテロアリール基は、炭素原子又はヘテロ原子を介して結合され得る。ヘテロアリールの例としては、限定はされないが、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル又はピリジルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「ＩＣ５０」は、５０％の阻害を生じる阻害剤又は調節剤のモル濃度を指す。
本明細書において使用される際の「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。
本明細書において使用される際の「ハロ置換Ｃ１～６アルキル」は、上に定義される１つ以上のハロ基で置換される、上に定義されるＣ１～６アルキル基を指す。ハロ置換Ｃ１～６アルキルの例としては、限定はされないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，３－ジブロモプロパン－２－イル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル及び１，４，４－トリフルオロブタン－２－イルが挙げられる。
本明細書において使用される際の「保護された誘導体」は、１つ又は複数の反応性部位が保護基でブロックされる、阻害剤の誘導体を指す。保護された誘導体は、阻害剤の調製に有用であるか、又はそれ自体で、阻害剤として有効であり得る。保護基の例としては、限定はされないが、アセチル、テトラヒドロピラン、メトキシメチルエーテル、β－メトキシエトキシメチルエーテル、ρ－メトキシベンジル、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル、シリルエーテル、カルボベンジルオキシ、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ρ－メトキシフェニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセタール、ケタール、アシラール、ジチアン、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔｅｒｔ－ブチルエステル、及びシリルエステルが挙げられる。好適な保護基の総合リストが、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見られる。
本明細書において使用される際、「軟骨細胞」という用語は、分化された軟骨細胞を指す。軟骨細胞は、コラーゲン及びプロテオグリカンから構成される軟骨基質を生成して維持する。軟骨細胞は、軟骨前駆細胞（ＣＰＣ）の分化から得られる。分化は、あまり特殊化していない細胞型から特殊化した細胞型が、例えば、軟骨前駆細胞（ＣＰＣ）から軟骨細胞が形成されるプロセスである。
本明細書において使用される際、「軟骨細胞分化剤」という用語は、後に軟骨細胞外基質（ＥＣＭ）を合成する成熟軟骨細胞へと分化するように軟骨前駆細胞を誘導する薬剤を指す。
本明細書において使用される際、「対象」という用語は、哺乳動物、霊長類（例えば、ヒトの男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書において使用される際、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害」又は「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」という用語は、所与の病態、症状、又は障害、又は疾患の軽減又は抑制、或いは生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。
本明細書において使用される際、任意の疾患又は障害を「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療」という用語は、疾患又は障害を軽減又は改善する（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症を減速又は抑止する）こと；又は患者が認識できないこともあるものを含めた、疾患又は障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータ又はバイオマーカーを軽減又は改善することを指す。
本明細書において使用される際、任意の疾患又は障害を「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防」という用語は、疾患又は障害の予防的治療；又は疾患又は障害の発症又は進行を遅延させることを指す。
本明細書において使用される際、対象は、このような対象が、このような治療から生物学的に、医学的に又はクオリティ・オブ・ライフに利益を得る場合、治療を「必要とする」。
本明細書において使用される際、本発明の化合物の「治療的有効量」という用語は、例えば、酵素又はタンパク質活性の減少又は阻害、又は症状を改善し、病態を軽減し、疾患進行を減速し又は遅らせ、又は疾患を予防するなどの、対象の生物学的又は医学的応答を引き起こす、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、「治療的有効量」という用語は、必要とする対象に投与した際に、関節傷害及び関節炎に起因する関節損傷を少なくとも部分的に軽減、阻害、予防及び／又は改善するのに有効な本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、「治療的有効量」という用語は、細胞、又は組織、又は非細胞生体物質、又は媒体に投与した際に、軟骨形成を促進するのに有効な本発明の化合物の量を指す。
本明細書において使用される際、「投与する」は、特定の関節への投与を指す。
本明細書において使用される際、「医薬組成物」という用語は、経口又は非経口投与に好適な形態の、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体と合わせた、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を指す。
本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる担体」という用語は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、例えば、当業者に知られているような、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、酸化防止剤、保存料、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩類、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、甘味料、着香剤、色素、及びそれらの組合せを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照されたい）。
本明細書において使用される際、本発明の文脈において（特に、特許請求の範囲の文脈において）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語及び類似の用語は、本明細書において特に示されない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含するものと解釈されるべきである。
好ましい実施形態の説明
本発明は、関節傷害及び関節炎に起因する関節損傷を治療又は予防するための、又は軟骨修復のための、組成物及び方法に関する。
本発明の様々な列挙される実施形態が、本明細書に記載される。各実施形態で指定される特徴を他の特定の特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態が提供されてもよい。
実施形態１．上述される、式（１）の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態２．Ｒ２が、フェニル、ピラゾリル、ピリジル又はピリミジニルであり；これはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの置換基で置換される、実施形態１に記載の式（１）の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態３．Ｒ２が、フェニル、ピラゾリル又はピリミジニルから選択され；これはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの置換基で置換され；又はＲ２が、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６アルコキシで置換されるピリジルである、実施形態１に記載の式（１）の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態４．
Figure 2022509765000003
が、
Figure 2022509765000004
である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の式（１）の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態５．
Figure 2022509765000005
が、
Figure 2022509765000006
である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の式（１）の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態６．
Figure 2022509765000007
が、
Figure 2022509765000008
である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の式（１）の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態７．前記化合物が、式（２）：
Figure 2022509765000009
（式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ４であり；
Ｒ４が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６アルコキシである）
のものである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態８Ａ．前記化合物が、式（２Ａ）：
Figure 2022509765000010
（式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ４であり；
Ｒ４が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６アルコキシである）
のものである、実施形態７に記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態８Ｂ．前記化合物が、式（２Ｂ）：
Figure 2022509765000011
（式中、
Ｘが、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ４であり；
Ｒ４が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６アルコキシである）
のものである、実施形態７に記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態９．Ｒ３が、存在する場合、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル又はモルホリニルである、実施形態１～７及び８Ａ～８Ｂのいずれか１つに記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０．Ｒ３が水素であり、ｎが０である、実施形態１～７及び８Ａ～８Ｂのいずれか１つに記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０Ａ．前記化合物が、式（３Ａ）：
Figure 2022509765000012
のものである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０Ｂ．前記化合物が、式（３Ｂ）：
Figure 2022509765000013
のものである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０Ｃ．前記化合物が、式（３Ｂ）：
Figure 2022509765000014
のものである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１０Ｄ．前記化合物が、式（３Ｄ）：
Figure 2022509765000015
のものである、上記の実施形態のいずれかに記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１１Ａ．Ｒ２が、
Figure 2022509765000016
から選択される、実施形態１～７、８Ａ～８Ｂ、９～１０及び１０Ａ～１０Ｄのいずれか１つに記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１１Ｂ．Ｒ２が、
Figure 2022509765000017
である、実施形態１～７、８Ａ～８Ｂ、９～１０及び１０Ａ～１０Ｄのいずれか１つに記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１１Ｃ．Ｒ２が、
Figure 2022509765000018
から選択される、実施形態１～７、８Ａ～８Ｂ、９～１０及び１０Ａ～１０Ｄのいずれか１つに記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１１Ｄ．Ｒ２が、
Figure 2022509765000019
から選択される、実施形態１～７、８Ａ～８Ｂ、９～１０及び１０Ａ～１０Ｄのいずれか１つに記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１１Ｅ．Ｒ２が、
Figure 2022509765000020
である、実施形態１～７、８Ａ～８Ｂ、９～１０及び１０Ａ～１０Ｄのいずれか１つに記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１１Ｆ．Ｒ２が、
Figure 2022509765000021
である、実施形態１～７、８Ａ～８Ｂ、９～１０及び１０Ａ～１０Ｄのいずれか１つに記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１２．Ｒ１が水素である、実施形態１～７、８Ａ～８Ｂ、９～１０及び１１Ａ～１１Ｆのいずれか１つに記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
実施形態１３．前記化合物が、表２中の化合物から選択される、実施形態１に記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
一実施形態において、化合物は、以下のものから選択される：
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド； 及び
ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１４．前記化合物が、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）鏡像異性体の少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、又は少なくとも９５％の鏡像体過剰率を有する、実施形態１～７、８Ａ～８Ｂ、９～１０、１０Ａ～１０Ｄ、１１Ａ～１１Ｆ及び１２～１３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
一実施形態において、化合物は、以下のものから選択される：
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
又はその薬学的に許容できる塩。
実施形態１５．実施形態１～７、８Ａ～８Ｂ、９～１０、１０Ａ～１０Ｄ、１１Ａ～１１Ｆ及び１２～１４のいずれか１つに記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
実施形態１６．実施形態１～７、８Ａ～８Ｂ、９～１０、１０Ａ～１０Ｄ、１１Ａ～１１Ｆ及び１２～１４のいずれか１つに記載の化合物と、１つ以上の治療効果のある薬剤とを含む組合せ。
実施形態１７．必要とする対象における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するのに使用するための、又は軟骨修復のための、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせた、実施形態１～７、８Ａ～８Ｂ、９～１０、１０Ａ～１０Ｄ、１１Ａ～１１Ｆ及び１２～１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８．関節炎若しくは関節傷害のための、又は軟骨修復のための薬剤の製造における、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせた、実施形態１～７、８Ａ～８Ｂ、９～１０、１０Ａ～１０Ｄ、１１Ａ～１１Ｆ及び１２～１４のいずれか１つに記載の化合物の使用。
実施形態１９．必要とする対象における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するための、又は軟骨修復のための方法であって、治療有効量の実施形態１～７、８Ａ～８Ｂ、９～１０、１０Ａ～１０Ｄ、１１Ａ～１１Ｆ及び１２～１４のいずれか１つに記載の化合物を、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせて投与し；それによって、前記対象における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防し、又は軟骨を修復することを含む方法。
実施形態２０．前記化合物が経口投与される、実施形態１９に記載の方法。
実施形態２１．関節炎が、変形性関節症、外傷性関節炎、又は自己免疫性関節炎であり；任意選択的に、関節炎が、変形性関節症又は関節リウマチである、実施形態１７に記載の化合物、実施形態１８に記載の使用、又は実施形態１９若しくは２０に記載の方法。
実施形態２２．硝子軟骨生成を誘導する方法であって、軟骨前駆細胞を、治療有効量の実施形態１～７、８Ａ～８Ｂ、９～１０、１０Ａ～１０Ｄ、１１Ａ～１１Ｆ及び１２～１４のいずれか１つに記載の化合物と、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせて、接触させ；それによって、硝子軟骨細胞外基質を誘導することを含む方法。
実施形態２３．硝子軟骨生成を誘導する方法又は軟骨前駆細胞から成熟軟骨細胞への分化を誘導する方法であって、軟骨前駆細胞を、治療有効量の、実施形態１～７、８Ａ～８Ｂ、９～１０、１０Ａ～１０Ｄ、１１Ａ～１１Ｆ及び１２～１４のいずれか１つに記載の化合物と、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせて、接触させ；それによって、軟骨前駆細胞から、成熟軟骨細胞への分化を誘導することを含む方法。
実施形態２４．前記接触工程が、インビトロ又は哺乳動物においてインビボで行われ；インビボの場合、軟骨前駆細胞が、哺乳動物中に存在する、実施形態２２又は実施形態２３に記載の方法。
実施形態２５．前記接触工程が、細胞外基質又は生体適合性足場において行われる、実施形態２４に記載の方法。
実施形態２６．前記第２の治療剤が、軟骨細胞分化剤である、実施形態１７に記載の化合物、実施形態１８に記載の使用、又は実施形態１９～２５のいずれか１つに記載の実施形態。
実施形態２７．前記第２の治療剤が、アンジオポエチン様３タンパク質（ＡＮＧＰＴＬ３）、インスリン成長因子（ＩＧＦ１）、ＳＭ０４６９０、ヤーヌスキナーゼ阻害剤、経口サケカルシトニン、ＳＤ－６０１０、ビタミンＤ３、コラーゲン加水分解物、骨形成タンパク質７（ＢＭＰ７）、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、ヒアルロン酸、カルトゲニン、ＴＰＸ－１００、及び国際公開第２０１５／１７５４８７号パンフレットに記載される式（Ｉ）又はその部分式で表される軟骨細胞分化剤から選択される、実施形態１７に記載の化合物、実施形態１８に記載の使用、又は実施形態１９～２５のいずれか１つに記載の実施形態。
実施形態２８．前記第２の治療剤が、
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－（２－アミノピリジン－４－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（２－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－３－（ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－３－（２－アミノピリジン－４－イル）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－４－（ピリジン－４－イル）－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－２－カルボキサミド；及び
Ｎ－（２，２’－ジフルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－３－（ピラジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキサミド
から選択される軟骨細胞分化剤である、実施形態２７に記載の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物若しくは薬学的に許容できる塩、実施形態２７に記載の使用、又は実施形態２７に記載の実施形態。
特に記載されない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（１）及びその部分式（例えば、式（２））の化合物、並びにその鏡像異性体及び塩、並びに回転異性体、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成される部分を指す。
特に示されない限り、単一の鏡像異性体として本明細書に示される化合物は、示される化合物の鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物を含む）を包含する。本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ又は鏡像異性的に濃縮された、例えば（Ｒ）配置、（Ｓ）配置又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在し得る。最終生成物又は中間体の任意の得られたラセミ体は、公知の方法、例えば、キラル吸着剤を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などのキラルクロマトグラフィーによって、光学対掌体に分離され得る。
特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。
本明細書に示される任意の式はまた、化合物の未標識形態並びに同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子で置換されることを除いて、本明細書に示される式によって示される構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、例えば、水素の同位体が挙げられる。
さらに、特定の同位体、特に、重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）の取り込みは、より高い代謝的安定性、例えば生体内半減期の増加又は必要投与量の減少又は治療指数若しくは忍容性の改善から得られる特定の治療上の利点をもたらし得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）又はその部分式の化合物の置換基と見なされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書において使用される際の「同位体濃縮係数」という用語は、同位体存在度と特定の同位体の天然存在度との間の比を意味する。本発明の化合物の置換基が、重水素であると示される場合、このような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子における５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。「同位体濃縮係数」という用語は、重水素について記載されるのと同じように任意の同位体に適用され得ることが理解されるべきである。
本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の他の例としては、それぞれ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体が挙げられる。したがって、本発明が、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む、上記の同位体のいずれか１つ以上を組み込む化合物を含むことが理解されるべきである。このような同位体標識化合物は、薬物又は基質組織分布アッセイを含む、代謝研究（１４Ｃによる）、反応速度研究（例えば２Ｈ又は３Ｈによる）、ポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）又は単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出又は画像化技術において、又は患者の放射性治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいことがある。式（Ｉ）又はその部分式の同位体標識化合物は、以前に使用された標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に公知の従来の技術によって、又は添付の実施例に記載されているものと類似の方法によって、一般に調製され得る。
本発明の化合物は、遊離形態で、その塩として得られる。本明細書において使用される際、「塩」又は「塩類」という用語は、本発明の化合物の酸付加又は塩基付加塩を指す。「塩」としては、特に「薬学的に許容可能な塩」が挙げられる。「薬学的に許容できる塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指し、これは、典型的に、生物学的又はその他の点で望ましくないものではない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基又はそれと類似する基の存在によって、酸及び／又は塩基塩を形成することが可能である。
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸によって形成され得る。塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基によって形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属が挙げられる。特定の実施形態において、この塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
別の態様において、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／二水素リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレートトリフェナテート（ｔｏｓｙｌａｔｅ ｔｒｉｆｅｎａｔａｔｅ）、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩形態の本発明の化合物を提供する。
本発明の化合物を作製するための方法
本明細書に記載される全ての方法は、特に示されない限り、又は文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行われ得る。
式（１）の化合物は、スキーム１に一般に示されるように調製され得、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ及びｎが、上に定義されるとおりである。以下のスキームにおいて、式（１）として示される式は、示される式、並びに示される式及びその対応する鏡像異性体の混合物（ラセミ混合物を含む）を包含する。
Figure 2022509765000022
中間体１ｂは、臭素化及びフランによるディールス・アルダー反応によって、市販のプロピオン酸メチル、１ａから調製され得る。中間体１ｃは、中間体１ｂのヒドロホウ素化／酸化によって調製され得る。亜鉛及び酢酸による１ｃの脱臭素化により、中間体１ｄが得られた。中間体１ｅは、ロジウム触媒を用いた中間体１ｄの共役付加によって調製され得；アニリン及びＬｉＨＭＤＳを用いたその後のアミド結合形成により、式（１）の化合物が得られた。
本発明は、例えば、任意の段階で得られる中間生成物が出発材料として使用されて残りの工程が行われるか；出発材料が、反応条件下で、原位置で形成されるか；又は反応成分が、それらの塩又は光学的に純粋な材料の形態で使用される、本発明の方法の任意の変形をさらに含む。本発明の化合物及び中間体はまた、当業者に一般的に知られている方法によって、互いに変換され得る。
薬理学及び有用性
本発明は、必要とする対象における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含み、対象が、関節損傷若しくは関節炎に罹患しているか、又はそのリスクがある、方法を提供する。本発明はまた、ヒト患者における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防する方法であって、有効量の本発明の化合物を含む組成物を患者に経口投与し、それによって、患者における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防することを含む方法も提供する。ある実施形態において、患者は、関節炎又は関節傷害に罹患している。ある実施形態において、個体は、関節炎又は関節傷害に罹患していないが、そのリスクがある。ある実施形態において、関節炎は、変形性関節症、外傷性関節炎、又は自己免疫性関節炎である。
本発明の化合物はまた、硝子軟骨生成を誘導するのに有用であり、硝子軟骨生成は、軟骨前駆細胞（ＣＰＣ）を、治療有効量の式（１）若しくはその部分式の化合物と、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせて接触させ；それによって、硝子軟骨生成を誘導することを含む。非限定的な実施形態において、硝子軟骨生成は、軟骨前駆細胞の軟骨細胞肥大を防止することによって誘導される。別の非限定的な実施形態において、硝子軟骨生成は、軟骨前駆細胞から成熟軟骨細胞、特に、硝子軟骨細胞外基質を生成する成熟軟骨細胞への分化を誘導することによって誘導される。
ＣＰＣは、限定はされないが、骨芽細胞、硝子軟骨細胞及び肥大軟骨細胞を含む様々なタイプの細胞へと分化し得る。分化は、あまり特殊化していない細胞型から特殊化した細胞型が、例えば、軟骨前駆細胞から軟骨細胞が形成されるプロセスである。ある実施形態において、本方法はインビトロで行われる。ある実施形態において、本方法は、哺乳動物においてインビボで行われ、前駆細胞は、哺乳動物中で存在する。
軟骨前駆細胞の軟骨細胞への分化の誘導は、任意の好適な量の本発明の化合物を用いて行われ得る。ある実施形態において、本発明の化合物は、有効成分の具体的な用途及び効力に応じて、約０．１ｍｇ～約１００００ｍｇ、例えば、１．０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ～５００ｍｇの量で存在し得る。ある実施形態において、本発明の化合物は、１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇの用量で、１日１回経口投与され得る。治療期間は、１週間以下から、重度の変形性関節症では長期治療まで様々であり得る。
本発明の化合物、組成物、及び方法は、例えば、外傷性事象又は腱若しくは靱帯断裂から生じる損傷を含む任意のタイプの関節軟骨損傷（例えば、関節損傷又は関節傷害）を治療、改善又は予防するのに使用され得ると考えられる。ある実施形態において、本発明の化合物又は組成物は、例えば、関節炎若しくは関節損傷若しくは関節傷害の遺伝歴若しくは家族歴がある場合、又は関節外科手術の前若しくはその間に、関節炎又は関節損傷を予防又は改善するために投与される。ある実施形態において、化合物、組成物及び方法は、関節損傷を治療するのに使用される。特定の実施形態において、関節損傷は、外傷性関節傷害である。他の実施形態において、関節損傷は、加齢又は不活動から起きる損傷である。さらに他の実施形態において、関節損傷は、自己免疫障害から起きる損傷である。他の実施形態において、関節損傷は、代謝障害（例えば糖尿病）から起きる損傷である。本発明のある実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法は、変形性関節症を治療、改善又は予防するのに使用され得る。ある実施形態において、化合物、組成物及び方法は、関節炎に罹患する又は罹るリスクがある対象における関節炎を改善又は予防するのに使用される。ある実施形態において、化合物、組成物及び方法は、関節損傷に罹患する又は罹るリスクがある対象における関節損傷を改善又は予防するのに使用される。
ある実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法は、例えば、外傷性傷害又は軟骨疾患に起因して損傷された軟骨性組織における硝子軟骨生成を刺激するために有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物、組成物、及び方法は、関節、例えば、関節表面、例えば、脊椎、肩、肘、手首、指の関節、股、膝、足首、及び足の関節における軟骨損傷の治療に有用である。治療から利益を受け得る疾患又は障害の例としては、変形性関節症、関節リウマチ、他の自己免疫疾患、又は離断性骨軟骨症が挙げられる。さらに、軟骨損傷又は断裂は、特定の遺伝性又は代謝障害の結果として起こり、軟骨の形成不良は、ヒトにおける小人症の形態で見られることが多く、及び／又は軟骨損傷又は断裂は、再建手術の結果であることが多く；したがって、化合物、組成物、及び方法は、単独であるか又は他の手法と組み合わせるかにかかわらず、これらの患者における有用な治療法であろう。
本発明の化合物、組成物、及び方法は、様々な軟骨性障害及び／又はこのような病態の関連する症状又は影響を治療、改善又は予防するのに使用され得るとさらに考えられる。本発明の化合物、組成物、及び方法による治療、改善及び／又は予防のための例示的な病態又は障害としては、限定はされないが、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、若年性慢性関節炎、変形性関節症、変性椎間板疾患、脊椎関節症、エーラースダンロス症候群、全身性硬化症（強皮症）又は腱の疾患が挙げられる。関連する影響の改善のための化合物による治療から利益を受け得る他の病態又は障害としては、特発性炎症性筋疾患（皮膚筋炎、多発性筋炎）、シェーグレン症候群、全身性脈管炎、サルコイドーシス、自己免疫溶血性貧血（免疫性汎血球減少症、発作性夜間血色素尿症）、自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫介在性血小板減少症）、甲状腺炎（グレーブス病、橋本甲状腺炎、若年性リンパ球性甲状腺炎、萎縮性甲状腺炎）、糖尿病、免疫介在性腎疾患（糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎）、中枢神経系及び末梢神経系の脱髄疾患、例えば多発性硬化症、特発性脱髄性多発性ニューロパチー又はギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱髄性多発神経炎、肝胆汁性疾患、例えば感染性肝炎（Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎及び他の非肝臓指向性ウイルス）、自己免疫慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、肉芽腫性肝炎、及び硬化性胆管炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎：クローン病）、グルテン過敏性腸疾患、及びウィップル病、水疱性皮膚疾患を含む自己免疫性又は免疫介在性の皮膚疾患、多形性紅斑及び接触皮膚炎、乾癬、アレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、食品性過敏症及びじんましん、肺の免疫学的疾患、例えば好酸球性肺炎、特発性肺線維症及び過敏性肺炎、移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む、移植に伴う疾患が挙げられる。
本発明の化合物及び／又は組成物は、ヒト皮膚線維芽細胞におけるコラーゲンの発現を促進し得ると考えられる。コラーゲンは、真皮の主な構成成分である。コラーゲンは、皮膚の健康にとって重要であり、皺及び皮膚の老化の皮膚治療において、火傷患者のための治療補助剤として広く使用されている。コラーゲンは、線維芽細胞内で産生され、ヒト及びウシコラーゲンの両方が広く使用される。したがって、本発明は、線維芽細胞を、本発明の化合物又は組成物と接触させ、それによって、線維芽細胞内のコラーゲンの産生を増加させることによって、線維芽細胞内のコラーゲンの産生を増加させる方法を提供する。接触は、治療される領域における化合物の直接注射によってインビボで行われ得る。接触は、線維芽細胞の集団中にインビトロで行われ得る。
医薬組成物、投与量及び投与
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２つの薬学的に許容できる担体を含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮又は局所投与による）、及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。局所投与は、吸入又は鼻腔内適用にも関することがある。本発明の医薬組成物は、固体形態（限定はされないが、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末又は坐薬を含む）、又は液体形態（限定はされないが、溶液、懸濁液又はエマルションを含む）で構成され得る。錠剤には、当該技術分野において公知の方法にしたがって、フィルムコーティング又は腸溶コーティングのいずれかが施されてもよい。典型的に、医薬組成物は、以下の１つ以上と合わさった有効成分を含む錠剤又はゼラチンカプセルである：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム又はカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤ではまた、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料及び甘味料。
一般に、本発明の化合物は、単独で又は１つ以上の治療剤と組み合わせて、当該技術分野において公知の通常且つ許容可能な方法のいずれかによって、治療有効量で投与される。ある実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、単独で又は化合物の持続放出のために好適な担体と複合させて、関節の滑液中への直接注射によって、全身投与（経口で又は静脈内に）又は軟骨欠損部中に直接、適用される。ある実施形態において、化合物又は組成物は、生体適合性基質又は足場中に投与される。
本発明の化合物、組成物、及び方法はまた、罹患関節において外科的処置と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物又は組成物の投与は、外科的処置の前、その間又はそれと併せて、及び／又はその後に行われ得る。例えば、本発明の化合物、組成物及び方法は、自己又は同種の軟骨細胞移植（ＡＣＩ）のための培養物中の軟骨細胞集団を増殖させるのに使用され得る。軟骨細胞は、任意選択的に、本発明の化合物及び組成物の投与からなる併用治療で移植され得る。これらの手順において、例えば、軟骨細胞は、移植前に細胞の数を増加させるために、損傷された関節の損傷されていないわずかな耐荷重領域から関節鏡により採取され得、任意選択的に、本発明の化合物及び組成物及び／又は他の成長因子の存在下で、インビトロで培養され得る。次に、増殖された培養物は、任意選択的に、本発明の化合物及び組成物と混合され、及び／又は関節腔又は欠損部中に直接入れられる。特定の実施形態において、増殖された培養物（任意選択的に本発明の化合物を含む）は、基質又は膜の中で懸濁された関節腔に入れられる。
他の実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、軟骨形成細胞を含有する１つ以上の骨膜又は軟骨膜の移植片と組み合わせて使用され得、及び／又は移植された軟骨細胞又は軟骨前駆細胞をその場所に保持するのに役立つ。ある実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、限定はされないが、関節の洗浄、骨髄の刺激、アブレーション関節形成術、軟骨下骨の穿孔、又は軟骨下骨の近傍の微細破壊を含む他の処置と組み合わせて、軟骨損傷を修復するのに使用される。任意選択的に、本発明の化合物及び組成物の投与及び軟骨の成長の後、さらなる外科的治療が、新たに形成された軟骨表面を好適に輪郭付けるのに有益であり得る。
本発明の化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、又はその前又はその後に投与され得る。本発明の化合物は、同じ又は異なる投与経路によって別々に、又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に、投与され得る。治療剤は、例えば、化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメント又は核酸であり、これは、治療効果があり、又は本発明の化合物と組み合わせて患者に投与した際に治療活性を促進する。
一実施形態において、本発明は、式（１）若しくはその部分式の化合物、及び第２の治療剤を含む医薬組成物を提供する。第２の薬剤は、１つ以上のさらなる軟骨細胞分化剤であり得る。軟骨細胞分化剤の例としては、限定はされないが、アンジオポエチン様３タンパク質（ＡＮＧＰＴＬ３）、インスリン成長因子（ＩＧＦ１）、ＳＭ０４６９０（Ｗｎｔ阻害剤）、ヤーヌスキナーゼ阻害剤（ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブなど）、経口サケカルシトニン、ＳＤ－６０１０（ｉＮＯＳ阻害剤）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、コラーゲン加水分解物、骨形成タンパク質７（ＢＭＰ７）、酢酸ルサラチド、アボカドダイズ不けん化物（ＡＳＵ）、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、又はヒアルロン酸、カルトゲニン、ＴＰＸ－１００、及び国際公開第２０１５／１７５４８７号パンフレットに記載される式（Ｉ）又はその部分式で表される軟骨細胞分化剤が挙げられる。式（１）又はその部分式の化合物及び他の治療剤は、治療法における同時、別個又は逐次使用のために、同じ医薬組成物中で一緒に、又は別個の形態、例えばキットの形態で提供され得る。一実施形態において、治療法は、関節傷害又は関節炎に起因する関節損傷の治療である。
任意選択的に、医薬組成物は、上述される薬学的に許容できる担体を含み得る。本発明の医薬組成物又は組合せは、約５０～７０ｋｇの対象に対して約１～１０００ｍｇの有効成分、又は約１～５００ｍｇ又は約１～２５０ｍｇ又は約１～１５０ｍｇ又は約０．５～１００ｍｇ、又は約１～５０ｍｇの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、又はそれらの組合せの治療的に有効な投与量は、対象の種、体重、年齢及び個々の病態、治療される障害又は疾患又はその重症度に応じて決まる。通常の技術を有する医師、臨床医又は獣医は、障害若しくは疾患を予防し、治療し、又は障害若しくは疾患の進行を抑制するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
上記の投与量特性は、有利には、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル又は摘出臓器、組織及びそれらの標本を用いて、インビトロ又はインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば、水溶液の形態で、及びインビボで、例えば、懸濁液として又は水溶液中で、経腸的、非経口的、有利には静脈内のいずれかで適用され得る。
一実施形態において、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物（そのうちの少なくとも１つが、式（Ｉ）又はその部分式の化合物を含有する）を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器、分割された瓶、又は分割された箔パケットなどの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されるように、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形（例えば、経口及び非経口）を投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため、又は別個の組成物を互いに対して滴定するために使用され得る。服薬順守を助けるために、本発明のキットは、典型的に、投与のための指示を含む。
本発明の併用療法において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者によって、製造及び／又は製剤化され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療剤は、組み合わされて併用療法になり得る：（ｉ）医師への併用製品の発表の前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身によって（又は医師の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身で（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤の連続投与の際）。
温度は、摂氏度で示される。最終生成物、中間体及び出発材料の構造は、例えば、微量分析などの標準的な分析方法、及び例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲなどの分光特性によって確認される。使用される略語は、当該技術分野において慣用されているものである。
本発明の化合物を合成するのに用いられる全ての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知の有機合成（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）によって生成され得る。特に記載されない限り、出発材料は、一般に、限定はされないが、東京化成工業（ＴＣＩ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（Ｊａｐａｎ）、Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＦＣＨ Ｇｒｏｕｐ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ．Ｊ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳＡ）、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｔｄ．（ＵＫ）などの商業的供給源から入手可能である。
本明細書における実施例は、本発明を例示するためのものに過ぎず、特に権利請求される本発明の範囲を限定するものではない。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業者に公知の有機合成法によって生成され得る。必要に応じて、標準的な慣例（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ｉｎ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１を参照されたい）にしたがって、反応性官能基を保護するために、従来の保護基が使用される。
略語
本明細書において使用される略語は、以下のように定義される：「１×」は１回を表し、「２×」は２回を表し、「３×」は３回を表し、「℃」は摂氏度を表し、「ａｑ」は水性を表し、「ＦＣＣ」はフラッシュカラムクロマトグラフィーを表し、「ｅｑ」は当量を表し、「ｇ」はグラムを表し、「ｍｇ」はミリグラムを表し、「Ｌ」はリットルを表し、「ｍＬ」はミリリットルを表し、「μＬ」はマイクロリットルを表し、「Ｎ」はノルマルを表し、「Ｍ」はモル濃度を表し、「ｎＭ」はナノモル濃度を表し、「ｍｏｌ」はモルを表し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを表し、「ｍｉｎ」は分を表し、「ｈ」又は「ｈｒｓ」は時間を表し、「ＲＴ」は室温を表し、「ＯＮ」は一晩を表し、「ａｔｍ」は気圧を表し、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチを表し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮物を表し、「ｓａｔ」又は「ｓａｔ’ｄ」は飽和を表し、「ＭＷ」は分子量を表し、「ｍｗ」又は「μｗａｖｅ」はマイクロ波を表し、「ｍｐ」は融点を表し、「Ｗｔ」は重量を表し、「ＭＳ」又は「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析法を表し、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析法を表し、「ＨＲ」は高分解能を表し、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析法を表し、「ＬＣＭＳ」又は「ＬＣ－ＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析法を表し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを表し、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣを表し、「ＴＬＣ」又は「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーを表し、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法を表し、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法を表し、「１Ｈ」はプロトンを表し、「δ」はデルタを表し、「ｓ」は一重項を表し、「ｄ」は二重項を表し、「ｔ」は三重項を表し、「ｑ」は四重項を表し、「ｍ」は多重項を表し、「ｂｒ」は幅広を表し、「Ｈｚ」はヘルツを表し、「ｅｅ」は「鏡像体過剰率」を表し、「α」、「β」、「Ｒ」、「ｒ」、「Ｓ」、「ｓ」、「Ｅ」、及び「Ｚ」は、当業者に周知の立体化学的な表記である。
本明細書において以下に使用される以下の略語は、対応する意味を有する：
Δ 加熱
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡｇＮＯ３ 硝酸銀
ａｐｐ 見掛けの
ＡＴＰ アデノシン５’－三リン酸
ＢＩＮＡＰ ラセミ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢＯＣ 第三級ブチルカルボキシ
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＤＣｌ３ クロロホルム－ｄ
ＣＯ２ 二酸化炭素
ｄｄ 二重項の二重項
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍｅ３Ａｌ トリメチルアルミニウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ＰＥ 石油エーテル
ｐｐｍ 百万分率
ｒａｃ ラセミ
Ｒｔ 保持時間
ＳＦＣ 超臨界クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ アミノトリス（ヒドロキシメチル）メタン塩酸塩
ＵＶ 紫外線
以下の実施例は、本明細書に開示される方法を用いて、調製され、単離され、特性評価された。以下の実施例は、本開示の部分的な範囲を示し、本開示の範囲の限定であることは意図されない。
特に記載されない限り、出発材料は、一般に、限定はされないが、東京化成工業（ＴＣＩ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）（日本）、Ａｕｒｏｒａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＬＬＣ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＦＣＨ Ｇｒｏｕｐ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ，Ｎ．Ｊ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳＡ）、Ｅｎａｍｉｎｅ Ｌｔｄ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｔｄ．（ＵＫ）などの非限定的な商業的供給源から入手可能である。
実施例の特性評価に用いられるＬＣＭＳ方法
分析ＬＣ／ＭＳを、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアを用いてＡｇｉｌｅｎｔシステムで及びＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ機器で行った。Ａｇｉｌｅｎｔシステムは、以下のものからなる：
・Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１２ Ｂｉｎａｒｙ Ｐｕｍｐ
・Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３６７ Ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
・Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１６ Ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔｅｄ Ｃｏｌｕｍｎ Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ
・Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
・Ａｇｉｌｅｎｔ ６１４０／６１５０ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
・ＳＯＦＴＡ Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
典型的な方法条件は、以下のとおりである：
・流量：０．９ｍＬ／分
・カラム：１．８μｍ ２．１×５０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８カラム
・移動相Ａ：水＋０．０５％のＴＦＡ
・移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０３５％のＴＦＡ
・実行時間：２．２５分
・方法Ａ：このシステムは、１．３５分で、１０％のＢから９０％のＢの勾配で動作する。１００％のＢで０．６分の洗浄が勾配の後に続く。方法の残りの期間は、システムを初期条件に戻す。特に記載しない限り、示される実施例は、方法Ａを用いて特性評価される。
システムＷａｔｅｒｓシステムは、以下のものからなる：
・デガッサを備えたＡｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ
・Ａｃｑｕｉｔｙ ＦＴＮ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ
・５０℃に設定されたＡｃｑｕｉｔｙ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ
・Ａｃｑｕｉｔｙ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＰＤＡ）
・Ａｃｑｕｉｔｙ Ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ＥＬＳＤ）
・Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ Ｍａｓｓ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
典型的な方法条件は、以下のとおりである：
・流量：１．０ｍＬ／分
・カラム：１．８μｍ ２．１×３０ｍｍ Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ Ｃ１８
・移動相Ａ：水＋０．１％のギ酸
・移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸
・実行時間：２．５分
・方法Ｂ：このシステムは、１．９分で５％のＢから１００％のＢの勾配で動作する。１００％のＢで０．４分の洗浄が勾配の後に続く。方法の残りの期間は、システムを初期条件に戻す。
実施例の特性評価に用いられるＮＭＲ方法
特に断りのない限り、プロトンスペクトルを、５ｍｍ ＱＮＰ Ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩ ４００ＭＨｚ又は５ｍｍ ＱＮＰプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ５００ＭＨｚに記録する。化学シフトを、ジメチルスルホキシド（δ ２．５０）、クロロホルム（δ ７．２６）、メタノール（δ ３．３４）、ジクロロメタン（δ ５．３２）、アセトン（δ ２．０５）、又はアセトニトリル（δ １．９４）と比べてｐｐｍで記録する。少量の乾燥試料（２～５ｍｇ）を、適切な重水素化溶媒（０．６ｍＬ）に溶解させる。
実施例の精製に用いられるＩＳＣＯ方法
ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーが、予め充填されたシリカＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラムを備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ ＣＯＭＢＩＦＬＡＳＨ（登録商標）システムで行われる。
実施例の精製に用いられるキラル分取ＨＰＬＣ方法
ＳＦＣキラルスクリーニングが、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計に結合されたＴｈａｒ Ｉｎｓｔｕｒｍｅｎｔｓ Ｐｒｅｐ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒシステムで行われる。Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒシステムは、以下のものからなる：
・Ｌｅａｐ ＨＴＣ ＰＡＬオートサンプラ
・Ｔｈａｒ Ｆｌｕｉｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｍｏｄｕｌｅ（０～１０ｍＬ／分）
・Ｔｈａｒ ＳＦＣ １０位置カラムオーブン
・Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ
・Ｊａｓｃｏ ＣＤ－２０９５ Ｃｈｉｒａｌ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
・Ｔｈａｒ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｂａｃｋ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ
Ｔｈａｒ構成要素の全ては、ＳｕｐｅｒＰｕｒｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｉｅｓラインの部分である。このシステムは、２ｍＬ／分（ＷｈｅｌｋＯ－１カラムについては４ｍＬ／分）で流れ、３０℃で保持される。このシステムの背圧が、１２５ｂａｒに設定される。各試料が、一連の１１の３μｍカラムによってスクリーニングされる：
・３μｍ ４．６×５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ
・３μｍ ４．６×５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＯＤ
・３μｍ ４．６×５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ
・３μｍ ４．６×５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ
・３μｍ ４．６×５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＢ
・３μｍ ４．６×５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ
・３μｍ ４．６×５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＦ
・３μｍ ４．６×５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ
・３μｍ ４．６×２５０ｍｍ Ｗｈｅｌｋ Ｏ－１
・３μｍ ４．６×５０ｍｍ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ
・３μｍ ４．６×５０ｍｍ Ｌｕｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２
このシステムは、５分で５％の共溶媒から５０％の共溶媒の勾配で動作し、続いて、５０％の共溶媒で０．５分保持し、再度、５％の共溶媒に切り替え、初期条件で０．２５分保持する。各勾配間に、スクリーニングされる次のカラムに５％の共溶媒を流す４分の平衡方法がある。スクリーニングされる典型的な溶媒は、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ＋２０ｍＭのＮＨ３、ＭｅＯＨ＋０．５％のＤＥＡ、ＩＰＡ、及びＩＰＡ＋２０ｍＭのＮＨ３である。
分離が勾配方法の１つを用いて検出されたら、定組成（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）方法が発現され得、必要に応じて、Ｔｈａｒ Ｐｒｅｐ８０システムにおいて精製のためにスケールアップされる。
中間体
中間体１ｂ：メチル３－ブロモ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエン－２－カルボキシレート
Figure 2022509765000023
工程Ａ：アセトン（２．５０Ｌ）中のプロピオン酸メチル（１ａ、２００ｇ、２．３８ｍｏｌ、１９８ｍＬ）の撹拌溶液に、ＡｇＮＯ３（３６．４ｇ、２１４ｍｍｏｌ、３６．０ｍＬ）を加えた。５分後、ＮＢＳ（４４５ｇ、２．５０ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１５００ｍＬ）で研和し、ろ液を再度濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（０～５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、３－ブロモプロピオン酸メチル（１ｂ）を黄色の油として得て、それを次の工程に直接使用した。
トルエン（２．５０Ｌ）中の３－ブロモプロピオン酸メチル（２００ｇ、１．２３ｍｏｌ）及びフラン（４１９ｇ、６．１５ｍｏｌ、４４５ｍＬ）の溶液を、０℃で２分間にわたって反応容器に窒素ガスを通すことによって脱気し、次に、反応混合物を、７２時間にわたって９０℃に温めて、黒色の溶液を得た。反応混合物を濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２～５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、メチル３－ブロモ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエン－２－カルボキシレートを得た。４つのバッチを別々に精製し、組み合わせて、メチル３－ブロモ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエン－２－カルボキシレート（１ｂ）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２－３．７５（ｍ，３Ｈ）．
中間体１ｃ：メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート
Figure 2022509765000024
工程Ｂ：ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエン－２－カルボキシレート（１ｂ、１３０ｇ、５６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、ＢＨ３－ＴＨＦ（１Ｍ、５６３ｍＬ、５６３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌した。リン酸緩衝液の溶液、ｐＨ＝７（１０００ｍＬ）を滴下して加えた後、Ｈ２Ｏ２（２７０ｍＬ、２．８１ｍｏｌ、３０％ ｖ／ｖ）及びＮａＯＨ（２Ｍ、３３８ｍＬ、６７６ｍｍｏｌ）の混合物をゆっくりと加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ ３回）で抽出し、組み合わされた有機層を、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（５００ｍＬ ２回）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２～５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、所望の生成物を得た。２つのバッチを組み合わせて、ＦＣＣによって注意深く再精製して、１ｃを、黄色の固体として５－ヒドロキシ生成物が優位のアルコール位置異性体の３：１混合物として得た。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを再結晶化させて、中間体１ｃを、白色の固体としてアルコール位置異性体の１２：１混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．２５－５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．２３－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８０－３．７８（ｍ，３Ｈ）、２．１４－２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．６９－１．６０（ｍ，１Ｈ）．
実施例
実施例１：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000025
表題化合物は、スキーム１として工程Ｃ～Ｅを用いて、メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｃ）から調製した。
工程Ｃ：０℃で１：１のＴＨＦ：水（１００ｍＬ）中の中間体１ｃ（５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３．４５ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｚｎ（２．６３ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗生成物ｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（１ｄ）を得て、それを、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．５７ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７１．１。
工程Ｄ：４：１の１，４－ジオキサン：水（１５ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６７０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１８３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（７２．４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、１００℃で１時間温めた。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５０ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１７．２。
工程Ｅ：室温でＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及び２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１９０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳで処理し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をカラムに充填し、ＦＣＣによって直接精製して、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．７２－８．６５（ｍ，１Ｈ）、７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ）、５．０６－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．２３－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３９－２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
以下に記載される実施例２～８９を、メチル（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－３－ブロモ－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｃ）並びに工程Ｄにおける様々なボロン酸／エステル及び工程Ｅにおける様々なアニリンを用いて、実施例１について記載されるプロトコルにしたがって合成した。
実施例２：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000026
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８３ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１１－８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．７６－７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ）、５．０２－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．００－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５０－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３５－２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ）．
実施例３：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000027
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８０ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ）、７．９１－７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ）、５．０３－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．４９－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１７－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．５７－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例４：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000028
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７０ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．５４－８．５０（ｍ，１Ｈ）、７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ）、５．１４－５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．２２－４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
実施例５：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000029
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８１ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ １０．１４（ｓ，１Ｈ）、８．５３－８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４９－７．４７（ｍ，１Ｈ）、５．１６－５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４１－３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
実施例６：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000030
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８０ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．１．
実施例７：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000031
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８５ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ）、５．０８－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３６－３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．３７－２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．００－０．８５（ｍ，４Ｈ）．
実施例８：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000032
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．８６（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、５．１３－５．０８（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．２２－４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ）．
実施例９：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000033
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、５．０８－５．００（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３４－３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３７－２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例１０：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ，３－ビス（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000034
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ）、７．８１－７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６９－７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ）、５．０２－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９７－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．５０－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１３－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．３８－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000035
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７４ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８１－７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ）、５．０７－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９６－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２５－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．６２－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000036
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７９ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ）、８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ）、５．００－４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．２０－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１１－３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．５７－１．４９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000037
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８０ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、７．９３－７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６４－７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５７－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２３－７．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０１－４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．５０－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１３－３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．５７－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000038
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．１９－８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．３６（ｍ，１Ｈ）、５．０６－５．００（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．１９－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．５０－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．２７－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．４０－２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．６１－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000039
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７５ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４９－８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６０－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ）、５．０８－５．００（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９７－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．５１－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３５－３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３８－２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１６：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000040
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７７ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１８－８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．９０－７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３８－７．３０（ｍ，１Ｈ）、５．００－４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１２－３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000041
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８０ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．６８（ｓ，１Ｈ）、７．８３－７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ）、５．０３－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１５－３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．５９－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１８：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000042
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８２ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．２３－８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．８８－７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．６０－７．５３（ｍ，３Ｈ）、５．０１－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１４－３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１９：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000043
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ）、８．０４－８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９６－７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．４２（ｍ，１Ｈ）、５．０３－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１４－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，１Ｈ）．
実施例２０：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000044
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７１ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９９－７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．８１－７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、４．２０－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．９７－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１０－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．３８－２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．５７－１．４９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２１：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000045
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．４７（ｓ，１Ｈ）、７．６９－７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６４－７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５２－７．５０（ｍ，１Ｈ）、６．９４－６．９０（ｍ，１Ｈ）、５．０１－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９８－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１３－３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２２：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000046
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７８ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．７４－８．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４２－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２０－７．１５（ｍ，１Ｈ）、５．０１－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３６－３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２３：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（４－モルホリノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000047
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０６－８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．４９（ｍ，１Ｈ）、５．００－４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．２０－４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．９６－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．４９－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１１－３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．８８－２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．４９（ｍ，１Ｈ）．
実施例２４：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000048
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７９ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９８－７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．７９－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６４－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ）、４．９８－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１１（ｍ，３Ｈ）、３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．４８－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．０９－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．３９－２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．５７－１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．
実施例２５：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000049
表題化合物は、スキーム１に記載のような工程Ｄ～Ｅを用いて、ｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｄ）から調製した。
工程Ｄ：４：１の１，４－ジオキサン：水（１５ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６７０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１８３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（７２．４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、１００℃で１時間温めた。反応混合物をセライト上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５０ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１７．２。
工程Ｅ：室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（７６０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳで処理し、室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（７６０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳを加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを得た。方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．３７－８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．６９－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６６－７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．５５（ｍ，２Ｈ）、５．１７－５．１２（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．５３－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４２－３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３１－２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
実施例２５ａ及び２５ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000050
以下の条件を用いたＳＦＣによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた。
方法の詳細：
カラム：２１×２５０ｍｍ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（３５℃）
移動相：８５％のＣＯ２／１５％のＭｅＯＨ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
流量：８０ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ保持時間＝１．２０ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．３３－８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．１７－８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．６６－７．４５（ｍ，４Ｈ）、５．０３－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１５－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２９－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ保持時間＝２．１１ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．３３－８．２４（ｍ，１Ｈ）、８．１７－８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．６６－７．４５（ｍ，４Ｈ）、５．０３－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，１Ｈ）、４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１５－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２９－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２６：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000051
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７３ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．６１－８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．４４－８．３８（ｍ，１Ｈ）、８．１５－８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．５３（ｍ，２Ｈ）、５．１４－５．０７（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５４－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２７：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－Ｎ－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000052
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６８ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．７７（ｓ，１Ｈ）、８．８５－８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．４５－８．３９（ｍ，１Ｈ）、７．８２－７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ）、５．０５－４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．００－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．５１－３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．５９－１．５１（ｍ，１Ｈ）．
実施例２８：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（５－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000053
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７２ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．６７（ｓ，１Ｈ）、８．６１－８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．２５－８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ）、５．０３－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．００－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．５１－３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．４７（ｑ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．５９－１．５１（ｍ，１Ｈ）．
実施例２９：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000054
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．６４（ｓ，１Ｈ）、７．８８－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６８－７．６０（ｍ，３Ｈ）、４．９４－４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．２２－４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．１６－３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．９５－３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４２（ｍ，１Ｈ）．
実施例３０：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000055
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．６７－７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．９４－４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，１Ｈ）、４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５－２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．４１－２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．３３－２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．３５（ｍ，１Ｈ）．
実施例３１：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000056
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９６－７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８４－７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．９１－４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．２１－４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１５－３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９５－３．８８（ｍ，６Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．４１（ｍ，１Ｈ）．
実施例３２：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000057
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３－７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．９５－４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．２３－４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１７－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４２（ｍ，１Ｈ）．
実施例３２ａ及び３２ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000058
以下の条件を用いたＳＦＣによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた。
カラム：２１×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（３５℃）
移動相：９０％のＣＯ２／１０％のＭｅＯＨ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
流量：８０ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ保持時間＝１．３３ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５４－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．９２－４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、４．１６－４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９８－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．３７－２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ保持時間＝２．２０ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．００－７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．７８－７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５５－７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、４．１７－４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．００－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．５７－１．４８（ｍ，１Ｈ）．
実施例３３：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000059
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１２ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．７４－８．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４４－７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２１－４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０３－３．８８（ｍ，７Ｈ）、３．４７－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４２（ｍ，１Ｈ）．
実施例３３ａ及び３３ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000060
以下の条件を用いたＳＦＣによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた。
カラム：２１×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（３５℃）
移動相：９０％のＣＯ２／１０％のＭｅＯＨ
検出：ＵＶ（２１４ｎｍ）
流量：８０ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ保持時間＝１．４０ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３２ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．３４－８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１８－７．１２（ｍ，１Ｈ）、４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４．１６－４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９７－３．８９（ｍ，６Ｈ）、３．４４－３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．４６（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ保持時間＝１．８８ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３２ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．３２－８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４３－３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３７－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．４５（ｍ，１Ｈ）．
実施例３４：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000061
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０６－８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９８－７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、４．１５－３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９４－３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝ ４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８－３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．４２（ｍ，１Ｈ）．
実施例３５：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000062
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ １０．１３（ｓ，１Ｈ）、８．５１－８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５３－７．４６（ｍ，１Ｈ）、５．０８－５．００（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，１Ｈ）、４．１８－３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．９５－３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３０－２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，１Ｈ）．
実施例３６：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000063
表題化合物は、スキーム１に記載のような工程Ｄ～Ｅを用いて、ｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｄ）から調製した。
工程Ｄ：４：１の１，４－ジオキサン：水（１５ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（６８４ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１８３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（７２．４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、１００℃で１時間温めた。反応混合物をセライト上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た。方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７３ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２１．０．
工程Ｅ：室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（７４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（７５０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳで処理し、室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（７５０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳを加え、反応混合物を５０℃で６日間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを得た。方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ １０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、５．０４－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、４．１６－４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０－３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４４（ｍ，１Ｈ）．
実施例３６ａ及び３６ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000064
以下の条件を用いたＳＦＣによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた。
カラム：２１×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（３５℃）
移動相：９０％のＣＯ２／１０％のＭｅＯＨ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
流量：８０ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ保持時間＝１．８０ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、４．９４－４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、４．１５－４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．０９－３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．３１－２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．４６（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ保持時間＝２．４７ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、４．１５－４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．０８－３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．３０－２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，１Ｈ）．
実施例３７：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－モルホリノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000065
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０４－７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．９０－７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５５－７．４７（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０８－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９４－３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．７６－３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．４７－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０６－３．００（ｍ，１Ｈ）、２．８９－２．８３（ｍ，４Ｈ）、２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．４１（ｍ，１Ｈ）．
実施例３８：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000066
表題化合物は、スキーム１に記載のような工程Ｄ～Ｅを用いて、ｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｄ）から調製した。
工程Ｄ：４：１の１，４－ジオキサン：水（１５ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（６８４ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１８３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（７２．４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、１００℃で１時間温めた。反応混合物をセライト上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た。方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７３ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２１．０．
工程Ｅ：室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（７５０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳで処理し、室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（７５０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳを加え、反応混合物を５０℃で６日間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを得た。方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５８－８．５０（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ）、５．０４－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、４．１８－４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．１０－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４４（ｍ，１Ｈ）．
実施例３８ａ及び３８ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000067
以下の条件を用いたＳＦＣによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた。
カラム：２１×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（３５℃）
移動相：９０％のＣＯ２／１０％のＭｅＯＨ
検出：ＵＶ（２１４ｎｍ）
流量：８０ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ保持時間＝１．５２ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．００ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．５３－８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．９６－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、４．１６－４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１０－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．４６（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ保持時間＝３．２６ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．００ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．５３－８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．９６－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、４．１６－４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１０－３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．４６（ｍ，１Ｈ）．
実施例３９：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000068
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．８５（ｓ，１Ｈ）、８．１１－８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、４．９９－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３５－４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．１７－４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０５－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９５－３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．４６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６－３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．３７－１．２７（ｍ，３Ｈ）．
実施例４０：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（６－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000069
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ）、８．３０－８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ）、５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２２－４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．２２－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．０５－０．８４（ｍ，４Ｈ）．
実施例４１：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000070
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．０５－４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．２４－４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０７－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３３－３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３１－２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４４（ｍ，１Ｈ）．
実施例４２：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000071
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８１－７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４２－７．３３（ｍ，１Ｈ）、４．９９－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．１３－３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９６－３．９１（ｍ，３Ｈ）、３．４７－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３５－２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，１Ｈ）．
実施例４３：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000072
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．１４－８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．９１－７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、４．１５－４．００（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ）．
実施例４４：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（４－エトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000073
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９７－７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８２－７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ）、４．９１－４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．２０－３．９６（ｍ，５Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４７－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０２－２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．３３（ｍ，３Ｈ）．
実施例４５：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000074
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．８０（ｓ，１Ｈ）、７．８６－７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７９－７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．９５－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０８－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８－３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ）．
実施例４６：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000075
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５７ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．３４－８．２９（ｍ，１Ｈ）、８．０６－７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．６８－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５２（ｍ，２Ｈ）、５．０５－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．２３－４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５９－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例４７：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000076
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６１ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３２－８．２６（ｍ，２Ｈ）、７．８８－７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５２（ｍ，２Ｈ）、５．０４－４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．２２－４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．００－３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．１７－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３８－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．５９－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例４８：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000077
表題化合物は、スキーム１に記載のような工程Ｄ～Ｅを用いて、ｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｄ）から調製した。
工程Ｄ：４：１の１，４－ジオキサン：水（１５ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（６７０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１８３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（７２．４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、１００℃で１時間温めた。反応混合物をセライト上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５０ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１７．２．
工程Ｅ：室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（７６０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳで処理し、室温で１８時間撹拌した。２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７６０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳを加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを得た。方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３５－８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．０４－７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７１－７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６６－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ）、５．１０－５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．２３－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５２－３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３９－３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．６３－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
実施例４８ａ及び４８ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000078
以下の条件を用いたＳＦＣによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた。
カラム：連続した２１×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ＋Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（３０℃）
移動相：８８％のＣＯ２／１２％のＭｅＯＨ
検出：ＵＶ（２１４ｎｍ）
流量：８０ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ保持時間＝１．８６ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．９８－７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７０－７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．５７－７．４７（ｍ，２Ｈ）、５．０７－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．５２－２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ保持時間＝２．３５ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．９８－７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７０－７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．５７－７．４７（ｍ，２Ｈ）、５．０７－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５２－２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ）．
実施例４９：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000079
表題化合物は、スキーム１に記載のような工程Ｄ～Ｅを用いて、ｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｄ）から調製した。
工程Ｄ：４：１の１，４－ジオキサン：水（１５ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（６８４ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１８３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（７２．４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、１００℃で１時間温めた。反応混合物をセライト上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た。方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７３ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２１．０．
工程Ｅ：室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（７５０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳで処理し、室温で１８時間撹拌した。２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７５０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳを加え、反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを得た。方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．９８－７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６８－７．６３（ｍ，１Ｈ）、５．０２－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４５－３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例４９ａ及び４９ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000080
以下の条件を用いたＳＦＣによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた。
カラム：２１×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ（３５℃）
移動相：９０％のＣＯ２／１０％のＭｅＯＨ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
流量：８０ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ保持時間＝１．６８ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０２－７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７３－７．６４（ｍ，２Ｈ）、５．０１－４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、４．１７－４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．１３－３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ保持時間＝２．４７ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．００－７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７２－７．６３（ｍ，２Ｈ）、５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１１－３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ）．
実施例５０：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000081
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ）、８．３９－８．３０（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，２Ｈ）、５．０１－４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．５０－３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２０－３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ，１Ｈ）．
実施例５１：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（４－シアノ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000082
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ １０．１１（ｓ，１Ｈ）、８．３３－８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．０９－８．０３（ｍ，１Ｈ）、８．０１－７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、４．９７－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｓ，１Ｈ）、４．１６－４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０８－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．１４－３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３１－２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４４（ｍ，１Ｈ）．
実施例５２：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000083
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．７１－８．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５３－７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ）、５．００－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、４．１６－４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０４－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３０－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．３８－２．２７（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４４（ｍ，１Ｈ）．
実施例５３：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000084
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．６５（ｓ，１Ｈ）、８．２１－８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６２－７．５５（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、４．１６－４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０３－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４６－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．１５－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ）．
実施例５４：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000085
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．１５－８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．９８－４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．１５－４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０１－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．４７－３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．２０－３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３７－２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．５５－１．４３（ｍ，１Ｈ）．
実施例５５：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000086
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ δ ９．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６９－７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５０－７．４３（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、４．１５－４．００（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４７－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０９－３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４２（ｍ，１Ｈ）．
実施例５６：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000087
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．０３－８．００（ｍ，１Ｈ）、７．７５－７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ）、４．９２－４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，１Ｈ）、４．１４－４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０２－３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４６－３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．０５－２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．３８（ｍ，３Ｈ）、２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ）．
実施例５７：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000088
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４８－８．３９（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５０－７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４２－７．３３（ｍ，１Ｈ）、４．９９－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，１Ｈ）、４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ）、４．０４－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．２８－３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．５４－１．４４（ｍ，１Ｈ）．
実施例５８：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000089
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１１－８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．６９－７．６３（ｍ，２Ｈ）、４．９５－４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，１Ｈ）、４．１６－４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．０８－３．００（ｍ，１Ｈ）、２．３１－２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．４４（ｍ，１Ｈ）．
実施例５９：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000090
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７６－７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５３－７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ）、４．９３－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．６１－４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、４．１７－４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．４６－３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９９－２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．３８－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．４１（ｍ，７Ｈ）．
実施例６０：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000091
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．９６－７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、４．２０－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６１－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．５４（ｍ，１Ｈ）．
実施例６１：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000092
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０７－８．００（ｍ，１Ｈ）、７．７７－７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．５４－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．００－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６１－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
実施例６２：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000093
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．８０－７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．００－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６１－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．０７－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
実施例６３：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000094
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．６８－８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．１７－８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．８０－７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６４－７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５８－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ）、５．０６－５．００（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、４．２４－４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０５－４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．５８－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．２１－３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．３８－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
実施例６４：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000095
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５３ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、８．６８－８．６１（ｍ，１Ｈ）、８．０７－８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．７９－７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７４－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ）、５．０４－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．５７－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．１７－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ）．
実施例６５：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000096
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．６３ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．６８－８．６３（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６４－７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ，１Ｈ）、５．０７－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．０５－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．５７－３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３７－２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
実施例６６：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000097
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．６０ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．６８－８．６１（ｍ，１Ｈ）、７．８８－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６８－７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．６２－７．５９（ｍ，１Ｈ）、５．０６－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、４．２２－４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０６－４．００（ｍ，１Ｈ）、３．５７－３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．５１（ｍ，１Ｈ）．
実施例６７：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000098
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９７ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０６－７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．８０－７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．６３－７．５６（ｍ，２Ｈ）、６．９６－６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１７－４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，１Ｈ）、３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ）．
実施例６８：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000099
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０６－８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９３－７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６６－７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７７－６．７２（ｍ，１Ｈ）、４．９５－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．１７－４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．０３－２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．３９（ｍ，３Ｈ）、２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．３５－１．２５（ｍ，１Ｈ）．
実施例６９：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000100
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０６－７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、６．９６－６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７７－６．７２（ｍ，１Ｈ）、４．９６－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０６－２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３６－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例７０：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000101
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０７－７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．７５－７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５２－７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．９７－６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７７－６．７３（ｍ，１Ｈ）、４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１７－４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．４０－３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．０７－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ）．
実施例７１：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000102
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．００－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６０－３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．０５－２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３２－２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
実施例７２：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000103
表題化合物は、スキーム１に記載のような工程Ｄ～Ｅを用いて、ｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｄ）から調製した。
工程Ｄ：４：１の１，４－ジオキサン：水（１０ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（５１４ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ボロン酸（７０３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１８８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（７４．５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、１００℃で１時間温めた。反応混合物をセライト上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た。方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７８ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２１．０．
工程Ｅ：室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（９７０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳで処理し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを得た。方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．９９－７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７１－７．６１（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．０８－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，１Ｈ）、４．２０－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６３－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．１８－３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．６７－１．５６（ｍ，１Ｈ）．
実施例７２ａ及び７２ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000104
以下の条件を用いたＳＦＣによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた。
カラム：連続した２１×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ＋Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（３０℃）
移動相：８２％のＣＯ２／１８％のＭｅＯＨ
検出：ＵＶ（２１４ｎｍ）
流量：８０ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ保持時間＝１．５２ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．００－７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．０８－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，１Ｈ）、４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６１－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１６－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．６６－１．５７（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ保持時間＝２．１８ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．００－７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、５．０８－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｓ，１Ｈ）、４．２０－４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６１－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．１６－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．４４－２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．６６－１．５７（ｍ，１Ｈ）．
実施例７３：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000105
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０２－７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．７３－７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６３－７．５６（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、５．００－４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６１－３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．０６－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２９－２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
実施例７４：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000106
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．４７－８．４０（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．３０－７．２４（ｍ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、４．９５－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、４．１３－４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５５－３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．０９－３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．１９－２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．４３（ｍ，１Ｈ）．
実施例７５：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000107
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．４２－８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．５３－７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４１－７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、５．０２－４．９５（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｓ，１Ｈ）、４．２２－４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６１－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．６３－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
実施例７６：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000108
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．４１－８．３４（ｍ，１Ｈ）、８．０７－７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．５１－７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．９７－６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．７８－６．７３（ｍ，１Ｈ）、４．９９－４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１７－４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．２２－３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．６２－１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．３５－１．２２（ｍ，１Ｈ）．
実施例７７：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000109
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８８ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．５４－８．４３（ｍ，２Ｈ）、８．０６－７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．７８－６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．０１－４．９４（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．３７－３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．１６－３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ）．
実施例７８：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000110
表題化合物は、スキーム１に記載のような工程Ｄ～Ｅを用いて、ｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（中間体１ｄ）から調製した。
工程Ｄ：４：１の１，４－ジオキサン：水（１０ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、（２－メトキシピリジン－４－イル）ボロン酸（５３９ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ＢＩＮＡＰ（１８３ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（７２．４ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、１００℃で１時間温めた。反応混合物をセライト上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートを得た。方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７８ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２１．０．
工程Ｅ：室温でＴＨＦ（３ｍＬ）中のｒａｃ－メチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（８６０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳで処理し、室温で１８時間撹拌した。２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８６０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）中１ＭのＬｉＨＭＤＳを加え、反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上に濃縮し、ＦＣＣによって精製して、ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドを得た。方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０７－８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．９８－７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７０－７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．８０－６．７５（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、５．０４－４．９７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．６５－１．５４（ｍ，１Ｈ）．
実施例７８ａ及び７８ｂ（ピーク１及びピーク２に対応する）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド又は（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000111
以下の条件を用いたＳＦＣによるｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドのキラル分離により、以下に列挙される化合物が得られた。
カラム：２１×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（３５℃）
移動相：９０％のＣＯ２／１０％のＭｅＯＨ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
流量：８０ｍＬ／分
ピーク１：ＳＦＣ保持時間＝１．２５ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８７ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０９－８．０２（ｍ，１Ｈ）、８．００－７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．０２－６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８２－６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、５．０６－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．１８－４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．６６－１．５７（ｍ，１Ｈ）．
ピーク２：ＳＦＣ保持時間＝２．２１ｍｉｎ．方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０９－８．０４（ｍ，１Ｈ）、８．００－７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．０２－６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８２－６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、５．０６－４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．１８－４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．１８－３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．６６－１．５７（ｍ，１Ｈ）．
実施例７９：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（２－メトキシピリジン－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000112
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０９ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．０６－８．００（ｍ，１Ｈ）、８．００－７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７１－７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．６２－７．５５（ｍ，１Ｈ）、６．９９－６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７７－６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．９７－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１８－４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，１Ｈ）、３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３４－２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例８０：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000113
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３９ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１７－８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．８１－７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０１－６．９６（ｍ，１Ｈ）、５．０４－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、４．２０－４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．１５－３．０９（ｍ，１Ｈ）、２．３８－２．２９（ｍ，１Ｈ）、１．５９－１．５１（ｍ，１Ｈ）．
実施例８１：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000114
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．８６－８．８０（ｍ，１Ｈ）、８．８０－８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．１７－８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．０７－８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ）、５．０７－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、４．２４－４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０４－３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．２２－３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．５２（ｍ，１Ｈ）．
実施例８２：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000115
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．５４（ｓ，１Ｈ）、８．７３－８．６７（ｍ，１Ｈ）、８．１６－８．１２（ｍ，１Ｈ）、８．０４－７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．８２－７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５７－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ，１Ｈ）、５．０７－５．０１（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、４．２４－４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０４－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．５８－３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．１９－３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．４０－２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．６１－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
実施例８３：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000116
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４７ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン－ｄ６）δ ９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，２Ｈ）、８．１７－８．１１（ｍ，１Ｈ）、７．８０－７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５７－７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４４－７．３８（ｍ，１Ｈ）、５．１０－５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，１Ｈ）、４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０９－４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．４１－２．３２（ｍ，１Ｈ）、１．６４－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
実施例８４：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－シアノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000117
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．９１－７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ）、４．９０－４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．５１－４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、４．０５－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．３６－３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０３－２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．３５（ｍ，７Ｈ）．
実施例８５：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000118
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１５ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．２９－８．２２（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４１－７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．３０－７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．８５－４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．５０－４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、４．０６－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．３６－３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０３－２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．２８－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４７－１．３１（ｍ，７Ｈ）．
実施例８６：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000119
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ８．５３－８．４７（ｍ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．９６－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．５９－４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、４．１７－４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４８－３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．１２－３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．３４－２．２２（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．４１（ｍ，７Ｈ）．
実施例８７：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ－（３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－５－ヒドロキシ－３－（１－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000120
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２６ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．９９－７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６４－７．５７（ｍ，１Ｈ）、４．９６－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．６０－４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｓ，１Ｈ）、４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４５－３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．０５－２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．３５－２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．４４（ｍ，７Ｈ）．
実施例８８：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000121
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．７６－７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、４．９２－４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．６０－４．４７（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、４．１６－４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．４５－３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９８－２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．５６－１．４１（ｍ，７Ｈ）．
実施例８９：ｒａｃ－（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（１－イソプロピル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミド
Figure 2022509765000122
方法Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２ｍｉｎ；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ７．８０－７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ）、４．８２－４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５０－４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，１Ｈ）、４．０６－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．３５－３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．８８－２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．３５－２．３０（ｍ，３Ｈ）、２．３０－２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．４６－１．３２（ｍ，７Ｈ）．
生物学的アッセイ
正常なヒト関節軟骨細胞（ＮＨＡＣ）における軟骨細胞肥大を防止する化合物の能力を決定するためのアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性アッセイにおいて、本発明の化合物を評価した。使用される試薬が表１に列挙される。
Figure 2022509765000123
細胞培養
正常なヒト関節軟骨細胞（ＮＨＡＣ）を、ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入し、軟骨細胞増殖培地（ＣＧＭ；Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）中で増殖させた。
ＮＨＡＣにおけるアルカリホスファターゼ染色及び定量
ＮＨＡＣを、それらが６０～８０％のコンフルエンスに達するまで、Ｌｏｎｚａ製の軟骨細胞増殖培地（ＣＧＭ）中で増殖させた。分化を開始させるために、１０％のＦＢＳ（３５－０１５－ＣＶ－Ｃｏｒｎｉｎｇ）、１％のＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ抗生物質（ＳＶ３００１０－ＨｙＣｌｏｎｅ）、及び１％のＮｏｒｍｏｃｉｎ（５０ｍｇ／ｍＬ－ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）を含むＤＭＥＭ（ＳＨ３００２２－ＨｙＣｌｏｎｅ）を入れた３８４ウェルＣｅｌｌ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｕｌｔｒａプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）中で、示される試験化合物用量で、ウェル当たり７，５００個の細胞を平板培養した。細胞を、試験化合物とともに、３７℃、５％のＣＯ２で５時間インキュベートし、次に、ヒトＩＬ－１β（ＡＦ－２００－１Ｂ－Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）を、１０ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２で１２日間インキュベートした。
肥大細胞の存在を検出するために、ＮＨＡＣを、３０分間にわたって４％のパラホルムアルデヒド及びＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）色素で固定し、ＰＢＳですすぎ、次に、ナフトールＡＳ－ＭＸリン酸塩アルカリ溶液、０．２５％（８５５－Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）とともにファストブルーＲＲサルト（Ｆ０５００－Ｓｉｇｍａ）で染色した。細胞が青色に変化したのが観察されたら、３７℃で約３時間後、それらをＰＢＳで３回洗浄した。
染色を、５６１ｎｍ波長を用いて、蛍光顕微鏡法によって画像化し、及び／又はＩｍａｇｅＸｐｒｅｓｓ Ｃｏｎｆｏｃａｌ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）によるハイコンテントイメージングによって定量した。データ分析を、カスタマイズされた多波長細胞選別アプリケーション用いて行った。ＡＬＰアッセイにおける本発明の化合物の活性が、表２に要約される。
Figure 2022509765000124
Figure 2022509765000125
Figure 2022509765000126
Figure 2022509765000127
Figure 2022509765000128
Figure 2022509765000129
Figure 2022509765000130
Figure 2022509765000131
本明細書に記載される実施例及び実施形態が、例示のためのものに過ぎず、それを考慮して、様々な変更又は変形が、当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲並びに添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることが理解される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。

Claims (25)

  1. 式（１）：
    Figure 2022509765000132
    （式中、
    Ｗが、フェニル又はピリジルであり；
    Ｒ１が、水素又はＣ１～６アルキルであり；
    Ｒ２が、フェニル又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｒ２が、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの置換基で置換され；
    Ｒ３が、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキル及び５～６員ヘテロシクリルから選択され；又はｎが０である場合、Ｒ３は水素であり；
    ｎが０～２である）
    の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩であって；
    ただし、前記化合物が、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－（２－メチルピリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキサミドではない、化合物；又はその鏡像異性体、鏡像異性体混合物若しくは薬学的に許容できる塩。
  2. Ｒ２が、フェニル、ピラゾリル、ピリジル又はピリミジニルであり；これはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
  3. Ｒ２が、フェニル、ピラゾリル又はピリミジニルから選択され；これはそれぞれ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６アルコキシから独立して選択される１～２つの置換基で置換され；又はＲ２が、ハロ、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６アルコキシで置換されるピリジルである、請求項１に記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
  4. Figure 2022509765000133
     が、
    Figure 2022509765000134
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
  5. Figure 2022509765000135
     が、
    Figure 2022509765000136
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
  6. Figure 2022509765000137
     が、
    Figure 2022509765000138
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
  7. 前記化合物が、式（２）：
    Figure 2022509765000139
     （式中、
    Ｘが、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ４であり；且つ、
    Ｒ４が、ハロ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル又はＣ１～６アルコキシである）
    のものである、請求項１に記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
  8. Ｒ３が、存在する場合、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ、シクロプロピル又はモルホリニルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
  9. Ｒ３が水素であり、ｎが０である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
  10. Ｒ２が、
    Figure 2022509765000140
     から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
  11. Ｒ１が水素である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
  12. 前記化合物が、表２中の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物、又は鏡像異性体、その鏡像異性体混合物若しくはその薬学的に許容できる塩。
  13. 前記化合物が、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）鏡像異性体の少なくとも５０％の鏡像体過剰率を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  14. 前記化合物が、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）鏡像異性体の少なくとも７５％の鏡像体過剰率を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  15. 前記化合物が、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）鏡像異性体の少なくとも９５％の鏡像体過剰率を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
  16. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
  17. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物と、１つ以上の治療効果のある薬剤とを含む組合せ。
  18. 必要とする対象における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するのに使用するための；又は軟骨修復のための、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせた、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 関節炎若しくは関節傷害のための、又は軟骨修復のための薬剤の製造における、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせた、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  20. 必要とする対象における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防するための、又は軟骨修復のための方法であって、治療有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物を、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせて投与し；それによって、前記大賞物における関節炎若しくは関節傷害を治療、改善又は予防し、又は軟骨を修復することを含む方法。
  21. 前記化合物が経口投与される、請求項２０に記載の方法。
  22. 硝子軟骨生成を誘導する方法であって、軟骨前駆細胞を、治療有効量の請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物と、任意選択的に第２の治療剤と組み合わせて、接触させ；それによって、硝子軟骨生成を誘導することを含む方法。
  23. 前記接触工程が、インビトロ又は哺乳動物においてインビボで行われ；インビボの場合、前記軟骨前駆細胞が、前記哺乳動物中に存在する、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記接触工程が、細胞外基質又は生体適合性足場において行われる、請求項２２又は２３に記載の方法。
  25. 軟骨前駆細胞から成熟軟骨細胞への分化を誘導することをさらに含む、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022509764A (ja) * 2018-12-06 2022-01-24 ノバルティス アーゲー 関節損傷を治療するための軟骨形成を誘導するための６－ヒドロキシ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－２－カルボキサミド誘導体

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1305023A4 (en) 2000-08-01 2005-02-23 Univ Virginia USE OF SELECTIVE AGONISTS, ANTAGONISTS AND ALLOSTERIC AMPLIFIERS OF THE ADENOSINE A1 RECEPTOR TO INFLUENCE THE ANGIOGENESIS
US20100015085A1 (en) 2006-05-01 2010-01-21 Johns Hopkins University Phase 2 inducers and related signaling pathways protect cartilage against inflammation/infection, apoptosis and stress
MA33423B1 (fr) 2009-07-14 2012-07-03 Scripps Research Inst Différentiation de cellules souches mésenchymateuses
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
KR102375396B1 (ko) * 2014-05-13 2022-03-18 노파르티스 아게 연골형성을 유도하기 위한 화합물 및 조성물
US9745253B2 (en) 2015-03-13 2017-08-29 Forma Therapeutics, Inc. Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors
JOP20190282A1 (ar) * 2017-06-09 2019-12-05 Novartis Ag مركبات وتركيبات لحث تكوّن الغضاريف
IL274149B2 (en) 2017-11-10 2024-02-01 Novartis Ag Sustained release formulations for intra-articular applications

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022509764A (ja) * 2018-12-06 2022-01-24 ノバルティス アーゲー 関節損傷を治療するための軟骨形成を誘導するための６－ヒドロキシ－８－オキサトリシクロ［３．２．１．０２，４］オクタン－２－カルボキサミド誘導体
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