JP2023527961A - ｇｐｒ３９タンパク質のアンタゴニスト - Google Patents

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Abstract

ヒトＧＰＲ３９タンパク質に対するアンタゴニストとして作用する新規な化合物が開示されている。ヒトＧＰＲ３９タンパク質に対するアンタゴニストのための医薬組成物および使用方法が開示されている。特に、心血管疾患、内分泌系およびホルモン障害、癌疾患、代謝性疾患、胃腸および肝臓疾患、血液疾患、神経疾患および呼吸器疾患を含む疾患または状態の治療におけるアンタゴニストの使用方法が、本明細書に開示される。

Description

関連出願
本出願は、２０２０年４月３０日に出願された「ＡＮＴＡＧＯＮＩＳＴＳ ＯＦ ＧＰＲ３９ ＰＲＯＴＥＩＮ」と 題する米国仮特許出願第６３／０１８，３７１号の優先権を主張し、その全体が参照により本書に援用される。
本開示は、ヒトＧＰＲ３９タンパク質に対するアンタゴニストとして作用する新規化合物に関するものである。さらに、本開示は、心血管疾患、内分泌系およびホルモン障害、癌疾患、代謝性疾患、胃腸および肝臓疾患、血液疾患、神経疾患および呼吸器疾患を含む疾患または状態の治療における、ヒトＧＰＲ３９タンパク質に対するアンタゴニストの医薬組成物および使用方法に関するものである。
ＧＰＲ３９アンタゴニストの使用は、痛覚過敏を含む疼痛感受性を治療する方法、および食欲を抑制する方法について記載されている（米国特許公開２００９／０２９８７５６ － Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．）。
糖尿病やメタボリックシンドロームなどの疾患を含む、グルコース調節の強化および糖質代謝障害の治療におけるＧＰＲ３９アゴニストおよび／またはアンタゴニストの使用は、ＷＯ ２００７／１４１３２２ － Ｍｏｒｅａｕｘ ｅｔ ａｌ － Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎ．Ｖ．に記載されている。
論文Ａｌｔｅｒｅｄ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ＧＰＲ３９－Ｏｂｅｓｔａｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｋｎｏｃｋｏｕｔ Ｍｏｕｓｅ， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， Ｍｏｅｃｈａｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｏｃｔ， ２００６， Ｖｏｌ． １３１， Ｉｓｓｕｅ ４， ｐｐ． １１３１－１１４１には、ＧＰＲ３９受容体拮抗薬が、機能性ディスペプシア、糖尿病性胃不全麻痺などの胃運動および／または過敏性腸症候群、下痢、慢性便秘などの大腸運動機能に影響を与える疾患に有用との結論を開示する。
Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｏｂｅｓｔａｔｉｎ／ＧＰＲ３９ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｉｃ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ， Ａｌeｎ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１６， ７：５９５７－５９７１ は、胃腺癌細胞の運動性、ＥＭＴ、浸潤を制御するオベスタチン／ＧＰＲ３９システムの役割について述べている。
ＧＰＲ３９アンタゴニストは、論文Ｅｎｈａｎｃｅｄ ＺｎＲ／ＧＰＲ３９ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ， ａｎ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ Ｔｒｉｇｇｅｒ ｏｆ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｌｅａｄｉｎｇ ｔｏ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ， Ｖｅｎｔｕｒａ－Ｂｉｘｅｎｓｈｐａｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ （２０１８） ８：８１１９， 特にＥＲ陰性乳癌などの乳癌治療におけるその使用にも言及されている。
様々な癌の治療におけるＧＰＲ３９アンタゴニストの使用は、Ｕ．Ｓ． ２００４／００７１７０８ （Ｃｌａａｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。
Ｉｎｇｅ Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅは、論文「ＧＩ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ＧＰＲ３９： ｎｏｖｅｌ ｂｉｏｌｏｇｙ」Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２０１２， １２：６４７－６５２ において、機能性ディスペプシア、運動機能低下症、慢性便秘などの運動障害に対するＧＰＲ３９拮抗薬の用途について開示している。
論文Ｔｈｅ ｚｉｎｃ ｓｅｎｓｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ， ＺｎＲ／ＧＰＲ３９， ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｏｎｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｒｅｂｙ ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｌｏｎ， Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ （２０１４） ５， ｅ１３０７は、潰瘍性大腸炎などの潰瘍性大腸疾患や下痢の病態の治療など大腸上皮機能およびタイトジャンクションバリアの完全性の促進または増強におけるＧＰＲ拮抗薬の可能性について論じている。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
[化１]

を使用する。
Ｘ１は、以下の群から選択される。
[化２]

ｎａ、０、１、２の群から選択される整数である。
ｎｂ、０、１、２、３、４の群から選択される整数である。
但し、ｎａ＋ｎｂの和が２以上４以下であることを条件とする。
またはＸ１とＺ１が一緒になって式（Ｉａ）の縮合環系を形成している。
[化３]

Ｒａは、水素およびＣ１－Ｃ３アルキルの群から選択される。
Ｘ２は、以下の群から選択される。
[化４]
各例における波線
Figure 2023527961000001
は、各Ｘ１およびＸ２部分が結合している結合を表す。
Ｙ１は、ＣおよびＮの群から選択される。
Ｙ２は、Ｃ、Ｎ、Ｓ、およびＯの群から選択される。ただし、Ｙ２がＯのときＲ４は存在せず、Ｙ２がＳのときＲ４は存在しないか１回または２回存在することを条件とする。
ただし、Ｙ１、Ｙ２、１つ以上はＣであることを条件とする。
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立してＣおよびＮの群から選択される。ただし、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の２つ以上はＮであってはならず、さらに、Ｒ２と結合したときのＺ１、Ｚ２、およびＺ３はＣであるというただし書きが付される。
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲｘＲｙ、フェニル、およびベンジルの群から選ばれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基および－（ＣＨ２）ｎ１－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルの群の環は０、１、２，は、はロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルの群から選ばれた０、１、２、または３個の置換基で置換されており、ＲｘおよびＲｙはそれぞれ独立してＨおよびはロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルの群から選ばれた０、１、２、または３個の置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルから選ばれたものである。
ｎ１は、０、１、２、３の群から選択される整数である。
Ｒ２、フェニルおよび窒素ヘテロ原子を介して結合し、３、４、５、６、７、または８個の環炭素原子を含む単環式複素環または二環式もしくはスピロ環式複素環系の群から選択され、０、１、２、３，ＮおよびＯの群から選択される追加の環ヘテロ原子を有し、Ｒ２単環式環または二環式もしくはスピロ環系が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｃ３－Ｃ６シロアルキル、－ＣＦ３、はロゲンおよびフェニルの群から選択される０、１、２、３個の置換基で置換され、Ｒは、その置換基が置換されている。
Ｒ３は１回以上存在し、独立に以下の群から選択される。
・ 水素を使用している。
・ －ＣＯ２ＨまたはＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
・ Ｃ１－Ｃ６はロゲン、ＣＦ３、およびＯＨの群から選択される０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されたアルキルである。
・ フェニル、ベンジル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルのそれぞれの環は、０、１、２，１６Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、さらにハロゲン、－ＣＦ３、およびＯＨの群から選ばれる０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
・ Ｏ、Ｓ、Ｎから独立に選ばれる１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の複素環であって、ＯＨ、はロゲン、ベンジル、Ｃ１－Ｃ６アルキルから選ばれる０、１、２または３個の置換基で置換され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基がさらにはロゲンおよびＯＨの群から選ばれる０、１、２、３、４または５個の置換基で置換された５員または６員の複素環であって。
Ｒ４は１回または２回存在し、独立してＨ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘＲｙ、フェニル、ベンジル、又は３，４，５，６，７，８，９を有する複素環式環。または１０個の環原子のうち、１、２、３、または４個の環原子がＮ、Ｏ、およびＳの群から選択され、ＲｘおよびＲｙの各々は独立して、Ｈおよびはロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選ばれる０、１、２または３個の置換基により置換されたＣ１－Ｃ６アルキルの群から選択される。
であり、Ｙ２が炭素である場合、Ｒ４は、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルであってもよく、２つのＲ４がカルボシクルまたはヘテロシクルを形成していてもよい。
ここで、Ｒ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基と、－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シロアルキルおよび－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シロアルキル、フェニル、の環は、それぞれ独立して０．およびベンジル基は、それぞれ独立して、はロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の環原子を有する複素環の群から選ばれる０、１、２または３個の置換基で置換されており、そのうち１、２，３、または４個の環原子がＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される、置換または非置換のフェニル、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル。ただし、Ｙ１が窒素でＹ２が炭素のとき、Ｒ４は非置換ベンジルではなく、Ｙ１が窒素でＹ２が窒素のとき、Ｒ４は非置換ピリジニルまたは置換または非置換フェニルではない、という但し書きがついている。
Ｒ５は、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルの群から選択され、ここでＲ５Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、さらにハロゲン、－ＣＦ３、－ＮＲｘＲｙ、およびＯＨの群から選択される０、１、２、３、４または５の置換基によって置換される。ここで、ＲｘおよびＲｙの各々は、独立して、Ｈおよびハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルの群から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルの群から選択される。
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の環原子を有する複素環で、そのうち１、２、３、または４個の環原子がＮのグループから選択され、ＯおよびＳのグループから選択される。Ｏ、およびＳ、フェニル、およびベンジルであり、Ｒ６Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、さらに、はロゲン、－ＣＦ３、－ＮＲｘＲｙ、およびＯＨの群から選ばれる０、１、２、３、４または５の置換基で置換される。およびＲ６フェニル基、ベンジル基および複素環の環は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、はロゲンの群から選ばれる０、１、２、３、４または５個の置換基で置換される。－ＣＦ３、およびＯＨであり、ＲｘおよびＲｙの各々は、独立して、Ｈおよびはロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選ばれる０、１、２または３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルの群から選択される。および
ｎ２各例では、０、１、２、３の群から選択される整数である。
ただし、Ｒ２がＸ２にオルトする非置換のアゼパニル環であるとき、Ｘ１は部分であることを示す。
[化５]
，
ＲａはＨ，Ｒ１は非置換のシクロプロピル，Ｘ２は
[化６]

であり、Ｙ１はＮであり、ａ）Ｙ２はＯであり、ｂ）Ｙ２はＮであり、Ｒ４はＨまたはルキルであり、ｃ）Ｙ２はＣであり、Ｒ４はＨ、アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、次にＲ３はＨでない
野生型（ＷＴ）マウス（ｎ＝５；丸）およびＧＰＲ３９ ＫＯマウス（ｎ＝１０；四角）の血圧記録であり、通常食（０．４％）、低食（０．１％）および高塩分食（４．０％）での記録である。血圧は植え込み型圧力感知テレメトリーを用いて連続的に記録した。データは、各実験条件について少なくとも９６時間、５分ごとに１０秒間収集された。ＢＰは２４時間、昼間、夜間の平均動脈圧（ＭＡＰ）として報告された。 自発性高血圧ラット（ＳＨＲ）におけるＢＰに対するＧＰＲ３９アンタゴニストＥＸＡＭＰＬＥ ３４の用量依存的効果を示すデータを描写している。ＢＰの減少は、ベースラインＢＰのパーセントとして表された（＊ｐ＜０．） 実験設計の時系列を描いている。実施例３４は、左冠状動脈閉塞の１５分後に、４５分の閉塞とそれに続く２時間の再灌流中に単回投与として与えられた。 ＷＴおよびＧＰＲ３９ ＫＯマウスの危険部位（ＡＡＲ）および正常灌流部位からの冠動脈毛細血管床を描いたものである。内皮はＣＤ３１で、周皮はＮＧ２で免疫標識した。ＡＡＲ内では、ＫＯマウスでは毛細血管の収縮が少なかった。 ＷＴ（ｎ＝６）とＧＰＲ３９ ＫＯ（ｎ＝６）の梗塞サイズ（ＴＴＣ染色）を描いたもので、後者では梗塞サイズが有意に減少していることがわかる。 実施例３４処理ＷＴ動物（ｎ＝６）からのデータを描写し、ビヒクル処理動物（ｎ＝５）と比較して梗塞サイズの有意な減少を示す。図３Ｃおよび図３Ｄの両方における梗塞サイズは、エバンスブルーによって定義されるＡＡＲのパーセントとして表される。要約データは、単一の代表的な動物からの実際の画像の右側に描かれている。 ＷＴ、ＧＰＲ３９ ＫＯ、およびＥＸＡＭＰＬＥ ３４マウスからのノーリフローデータを示す図である。チオフラビン－Ｓおよびエバンスブルーは、死亡前に注入され、リフローなしの測定（右パネルのエバンスブルーのない領域）。図４Ａは、ＷＴマウスではリフローがない領域が大きく、ＧＰＲ３９ ＫＯマウスではほとんどリフローがない例を示している。 ＷＴ（Ｎ＝４）と比較して、ＧＰＲ３９マウス（Ｎ＝４）においてリフローなし／ＡＡＲ比率の有意な減少を示す要約データを描写している。 ビヒクル処理したＷＴ動物がリフローのない大きな領域を示す一方で、実施例３４処理したマウスはほとんどリフローを示さない例を示す図である。 ビヒクル処置マウス（ｎ＝５）と比較して、ＥＸＡＭＰＬＥ３４処置マウス（ｎ＝４）におけるリフローなし／ＡＡＲ比の有意な減少を示す要約データである。ＥＸＡＭＰＬＥ３４は、合計４５分間続いた冠動脈閉塞の１５分後に投与され、その後２時間の再灌流が行われた。
発明の詳細な説明
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の範囲内で、それぞれ、式（Ｉ－Ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および式（Ｉ－Ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む２つの追加の実施形態が存在する。
[化７]

ここで、各例において、存在する場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、および他のすべての変数および但し書きは、上記の式（Ｉ）について定義されたとおりである。
また、式（Ｉ）の範囲内で、かつ上記のＸ１およびＸ２、の定義に基づいて、それぞれ、図（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、および（Ｉ－５）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩からなる別々の独立した実施形態があることが理解されよう。
[化８]

ここで、それらが存在する各例において、Ｘ１、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ｎａ、ｎｂ、ｎ１、ｎ２、および但し書きは式（Ｉ）について上で定義したとおりである。
また、式（Ｉ）の範囲内で、かつ上記のＸ１およびＸ２、の定義に基づいて、それぞれ下記の式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる、別個かつ独立した実施形態が存在することが理解される。
[化9]
ここで、それらが存在する各例において、Ｒａ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｙ１，Ｙ２，Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３，ｎａ，ｎｂ，ｎ１、ｎ２、および但し書きは式（Ｉ）について上で定義したとおりである。
他の別の実施形態は、上記の式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）の 各々の化合物、またはその薬学的に許容される塩を 提供する。ここで、各実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれＣであり、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、ｎａ、ｎｂ、ｎ１、ｎ２、およびただし書きは対応する式（Ｉ）～（Ｉ－ｈｈ）に関して上記に定義されている通りである。
他の別の実施形態は、上記の式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）の各々の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ここで、各実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれＮであり、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、ｎａ、ｎｂ、ｎ１、ｎ２、およびただし書きは対応する式（Ｉ）～（Ｉ－ｈｈ）に関して上記に定義されている通りである。
追加の別の実施形態は、上記の式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）の各々の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ここで、各実施形態において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれＣであり、Ｚ３はＮであり、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、ｎａ、ｎｂ、ｎ１、ｎ２、およびただし書きが対応する式（Ｉ）～（Ｉ－ｈｈ）に関して上記に定義されている通りである。
追加の別の実施形態は、上記の式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）の各々の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ここで、各実施形態において、Ｚ１およびＺ３はそれぞれＣであり、Ｚ２はＮであり、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、ｎａ、ｎｂ、ｎ１、ｎ２、およびただし書きが対応する式（Ｉ）～（Ｉ－ｈｈ）に関して上記に定義されている通りである。
追加の別の実施形態は、上記の式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）の各々の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ここで、各実施形態において、Ｚ１およびＺ３はそれぞれＮであり、Ｚ２はＣであり、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、ｎａ、ｎｂ、ｎ１、ｎ２、およびただし書きが対応する式（Ｉ）～（Ｉ－ｈｈ）に関して上記に定義されている通りである。
追加の別の実施形態は、上記の式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）の各々の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ここで、各実施形態において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれＮであり、Ｚ３はＣであり、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、ｎａ、ｎｂ、ｎ１、ｎ２、およびただし書きが対応する式（Ｉ）～（Ｉ－ｈｈ）に関して上記に定義されている通りである。
追加の別の実施形態は、上記の式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）の各々の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。ここで、各実施形態において、Ｚ２およびＺ３はそれぞれＮであり、Ｚ１はＣであり、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、ｎａ、ｎｂ、ｎ１、ｎ２、およびただし書きが対応する式（Ｉ）～（Ｉ－ｈｈ）に関して上記に定義されている通りである。
本明細書の各実施形態内において、Ｒ２、以下の群から選択されるさらなる実施形態が存在する。
[化９]
ここで、Ｒ７およびＲ８は、各例において、水素、はロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、およびフェニルから独立して選ばれるが、Ｒ７およびＲ８の１つのみがフェニルであってもよいという但し書きがある。本明細書の実施形態において、Ｒ２基が二環式またはスピロ環式である例では、Ｒ７およびＲ８は、環のいずれかにおける利用可能な環炭素または窒素原子に結合してもよく、Ｒ７およびＲ８は同じまたは異なる環における環原子に結合してもよいことが理解される。
本明細書の各実施形態内において、Ｒ２、以下の群から選択される更なる実施形態が存在する。
[化１０]
ここで、Ｒ７およびＲ８は、各々独立に、水素、はロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、およびフェニルから選ばれるが、Ｒ７およびＲ８は１つだけフェニルであってもよいという但し書きがある。
また、式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）のそれぞれのための化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる別々の実施形態が提供され、ここで別々の実施形態は、Ｒ２が上記の各群ａ）～ｒ）として定義される各式の化合物を含んでなる。例えば、Ｒ２が可変基Ｒ７およびＲ８で置換された基ａ）のアゼパン環である、式（１）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の実施形態は、Ｒ２がアザビシクロ［３．１０．０］ヘキサニル環で、可変基Ｒ７、Ｒ８。このパターンは、残りの実施形態を定義し続け、それぞれ、上記のリストから別の参照Ｒ２基がある。
式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）の各々の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する上記の各実施形態内において、さらに、各変数が、以下の通りである実施形態も存在する。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、ｎａ、ｎｂ、ｎ１、ｎ２、および但し書きが、対応する式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）について上で定義したとおりで、Ｒ２が以下のグループから選ばれていること。
[化１１]

ここで、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、はロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、はロゲン、および－ＣＦ３から選択される。
式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）の各々の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する上記の各実施形態内において、さらに、各変数は、以下の通りである。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、ｎａ、ｎｂ、ｎ１、ｎ２、および但し書きが、対応する式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）について上で定義したとおりで、Ｒ２が以下のグループから選ばれていること。
[化１２]
ここで、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、はロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－ＣＦ３から選択される。
式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）の各々の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する上記の各実施形態内において、さらに、各変数が、以下の通りである実施形態も存在する。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、ｎａ、ｎｂ、ｎ１、ｎ２、および但し書きが、対応する式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）について上で定義したとおりで、Ｒ２が以下のグループから選ばれていること。
[化１３]
ここで、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、はロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－ＣＦ３から選択される。
式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）の各々の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する上記の各実施形態内において、さらに、各変数は、以下の通りである。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、ｎａ、ｎｂ、ｎ１、ｎ２、および但し書きが、対応する式（Ｉ）、式（Ｉ－１）～（Ｉ－５）、および式（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）について上で定義したとおりで、Ｒ２が以下のグループから選ばれていること。
[化１４]
ここで、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、はロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－ＣＦ３から選択される。
本明細書のいくつかの実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、水素、はロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４アルコキシから選択される。他の実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、水素、はロゲン、－ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される。さらにさらなる実施形態では、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ１－Ｃ３アルコキシである。
Ｒ３部分を含んでなる本明細書の化合物および塩についての各実施形態内において、Ｒ３が１～３回ペゼントされることを除いて、同じ範囲のさらなる実施形態がある。Ｒ３部分を含んでなる本明細書の化合物および塩についての各実施形態内では、Ｒ３が１～２回存在することを除いて、同じ範囲のさらなる実施形態がある。Ｒ３部分を含んでなる本明細書の化合物および塩についての各実施形態内において、Ｒ３が１回だけ存在することを除いて、同じ範囲のさらなる実施形態が存在する。Ｒ３部分を含んでなる本明細書の化合物および塩についての各実施形態内において、Ｒ３が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＦ３の群から選択されることを除いて、同じ範囲のさらなる実施形態が存在する。－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＯＨ、フェニル、ピラゾリル、およびチオフェニルであり、ここで、フェニル、ピラゾリル、およびチオフェニル環は、はロゲン、ＯＨ、－ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４アルコキシの群から選ばれる０、１、２または３の置換基によって置換される。
Ｒ３部位を含む本明細書の化合物および塩に関する各実施形態内において、Ｒ３が、はロゲン、ＯＨ、－ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４アルコキシの群から選択される０、１、２または３個の置換基によって置換されたフェニル、ピラゾリルおよびチオフェニルの群から選択される以外は同じ範囲であり、さらなる実施形態が存在する。
また、式（Ｉ）の各化合物および本明細書中の他のすべての式および具体的に名付けられた化合物について、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される共結晶、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容される溶媒和物、水和物、異性体（光学異性体、ラセミ体または他の混合物を含む）、互変異性、等位体、多形および薬学的に許容されるプロドラッグを包含する。
本開示の化合物は、非対称中心を有していてもよく、ラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーとして製造することができる。個々のエナンチオマーは、不斉合成によって、または合成のある適切な段階において中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分解することによって得られてもよい。個々のエナンチオマーはまた、分解剤の存在下での結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを用いたクロマトグラフィーなどの従来の手段による化合物の分解によっても得ることができる。個々のエナンチオマーならびにエナンチオマーのラセミおよび非ラセミ混合物は、本開示の範囲内にあり、これらはすべて、他に明確に示されない限り、本明細書に描かれた構造内に含まれることが意図されている。
使用方法
高血圧は最も一般的な慢性疾患であり、世界で１１億３千万人が罹患し、毎年１千万人が死亡していると言われている。何百万人もの患者の血圧を下げることに成功した降圧剤があるにもかかわらず、重要なアンメットニーズが残されている。高血圧患者の半数しか血圧をコントロールできておらず、現在の降圧剤ではかなりの割合の患者において血圧を正常に戻すことができないのである。治療抵抗性高血圧（ＴＲＨ）とも呼ばれ、高血圧のリスクの７５％まで寄与する糖尿病と肥満の割合の上昇により、ＴＲＨの症例は増加傾向にある。高血圧とその合併症を予防・治療するための新たな標的を特定し、新たな戦略を開発することは、公衆衛生および医学上の高い優先事項であることに変わりはりません。
被験者のＧＰＲ３９タンパク質の活性を阻害する方法であって、それを必要とする被験者に、式（Ｉ´）の化合物またはその薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与することを含む、方法が提供される。
[化１５]
を使用する。
Ｘ１は、以下の群から選択される。
[化１６]
ｎａ、０、１、２の群から選択される整数である。
ｎｂ、０、１、２、３、４の群から選択される整数である。
但し、ｎａ＋ｎｂの和が２以上４以下であること。
またはＸ１とＺ１が一緒になって式（Ｉａ）の縮合環系を形成している。
[化１７]
Ｒａは、水素およびＣ１－Ｃ３アルキルの群から選択される。
Ｘ２は、以下の群から選択される。
[化１８]
各例における波線
は、各Ｘ１およびＸ２部分が結合している結合を表す。
Ｙ１は、ＣおよびＮの群から選択される。
Ｙ２は、Ｃ、Ｎ、Ｓ、およびＯの群から選択される。ただし、Ｙ２がＯのときＲ４は存在せず、Ｙ２がＳのときＲ４は存在しないか１回または２回存在することを条件とする。
ただし、Ｙ１、Ｙ２、１つ以上はＣであることを条件とする。
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立してＣおよびＮの群から選択される。ただし、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の２つ以上はＮであってはならず、さらに、Ｒ２と結合したときのＺ１、Ｚ２、およびＺ３はＣであるというただし書きが付されている。
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲｘＲｙ、フェニル、およびベンジルの群から一つ選ばれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基と、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルの群の環は０、１、２，または３個の置換基が独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルの群から選択され、ＲｘおよびＲｙの各々は独立してＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルがはロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルの群から選択される０、１、２、３個の置換基によって置換されるグループから選択される。
ｎ１は０、１、２、３から選択される整数である。
Ｒ２、フェニルおよび窒素ヘテロ原子を介して結合し、３、４、５、６、７、または８個の環炭素原子を含む単環式複素環または二環式もしくはスピロ環式複素環系の群から選択され、０、１、２、３，ＮおよびＯの群から選択される追加の環ヘテロ原子を有し、Ｒ２単環式環または二環式もしくはスピロ環系が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｃ３－Ｃ６シロアルキル、－ＣＦ３、はロゲンおよびフェニルの群から選択される０、１、２、３個の置換基で置換され、その置換基は、以下のとおり。
Ｒ３は、１回以上存在し、以下の群から選択される。
・ 水素を使用している。
・ －ＣＯ２Ｈまたは－ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
・ Ｃ１－Ｃ６はロゲン、ＣＦ３、およびＯＨの群から選択される０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されたアルキルである。
・ フェニル、ベンジル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルのそれぞれの環は、０、１、２，１６Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、さらにハロゲン、－ＣＦ３、およびＯＨの群から選ばれる０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
・ Ｏ、Ｓ、Ｎから独立に選ばれる１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の複素環であって、ＯＨ、はロゲン、ベンジル、Ｃ１－Ｃ６アルキルから選ばれる０、１、２または３個の置換基で置換され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基がさらにはロゲンおよびＯＨの群から選ばれる０、１、２、３、４または５個の置換基で置換された５員または６員の複素環であって。
Ｒ４は１回または２回存在し、独立してＨ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘＲｙ、フェニル、ベンジル、又は１個の環状原子が３、４、５、６、７、８、９、１０個の複素環である環式基。または１０個の環原子のうち、１、２、３、または４個の環原子がＮ、Ｏ、およびＳの群から選択され、ＲｘおよびＲｙの各々は独立して、Ｈおよびはロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選ばれる０、１、２または３個の置換基により置換されたＣ１－Ｃ６アルキルの群から選択される。
であり、Ｙ２が炭素である 場合、Ｒ４は、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルであってもよく、２つのＲ４がカルボシクルまたはヘテロシクルを形成していてもよい。
ここで、Ｒ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基と、－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シロアルキルおよび－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シロアルキル、フェニルおよびベンジルの環はそれぞれ独立して０、１、２，または３個の置換基が、はロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の環原子を有する複素環で、そのうち１、２、３、または４個の環原子がＮ、Ｏ、およびＳの群から選ばれるもの、置換または非置換フェニル、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選ばれる群から選ばれるものである。
Ｒ５は、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルの群から選択され、ここでＲ５Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、さらにハロゲン、－ＣＦ３の群から選択される０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。－ＮＲｘＲｙ、およびＯＨであり、ＲｘおよびＲｙの各々は、独立して、Ｈおよびハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選ばれる０、１、２または３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の環原子を有する複素環で、そのうち１、２、３、または４個の環原子がＮのグループから選択され、ＯおよびＳのグループから選択される。Ｏ、およびＳ、フェニル、およびベンジルであり、Ｒ６Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、さらに、はロゲン、－ＣＦ３、－ＮＲｘＲｙ、およびＯＨの群から選ばれる０、１、２、３、４または５の置換基で置換される。で置換され、Ｒ６フェニル基、ベンジル基及び複素環の環は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルの群から選ばれた０、１、２、３、４又は５個の置換基で置換されている。はロゲン、－ＣＦ３、およびＯＨであり、ＲｘおよびＲｙの各々は、独立して、Ｈおよびはロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選ばれる０、１、２または３の置換基によって置換されたＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。および
ｎ２各例では、０、１、２、３の群から選択される整数である。
すなわち、特定の実施形態において、本方法は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書において具体的に名付けられた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の薬学的有効量をそれを必要としている被験者に投与することを含む。
提供されるのは、それを必要とするヒトにおける高血圧の治療方法であり、本方法は、式（Ｉ´ ）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書に具体名を挙げた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容できる 塩を薬学的に有効量ヒトに投与することからなる。一実施形態では、治療される高血圧は、本態性高血圧とも呼ばれることがある一次性高血圧である。
別の実施形態では、治療すべき高血圧は、睡眠時無呼吸症候群、閉塞した腎動脈、ホルモン、酵素、成長因子、または全身もしくは局所血圧を制御する他の薬剤の異常レベル（レニン、アンジオテンシンＩおよびＩＩ、ならびにアルドステロン、アンジオテンシン変換酵素、カテコラミン、トロンビン、などが含まれるが 、これらに限定されない）により生じる高血圧を含む、二次性高血圧症である。プロスタグランジン、ナトリウム利尿ペプチド、バソプレシン、アドレオメデュリン、サブスタンスＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、カリクレイン、キニノゲン、キニン、キニン分解酵素、フォスドシン、アディポカイン、レプチンなど）。副腎疾患、甲状腺異常（甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、クッシング病、褐色細胞腫、成長ホルモン過剰など）、大動脈の収縮（環状動脈硬化症など）。
一実施形態では、治療される高血圧は、治療抵抗性又は難治性高血圧である。
さらに別の実施形態では、治療すべき高血圧症は高血圧性切迫感である。
別の実施形態では、治療すべき高血圧は悪性高血圧であり、高血圧性救急疾患又は高血圧性危機とも呼ばれることがある。
追加の実施形態では、治療される高血圧は、孤立性収縮期高血圧である。
さらなる実施形態では、治療すべき高血圧症は食塩感受性高血圧症である。
別の実施形態では、治療すべき高血圧症は肺高血圧症である。
現在の脳卒中治療では、血管を閉塞させる原因となる血栓を溶解または除去することが行われている。しかし、大血管を開くにもかかわらず、小血管は、３０～５０％の患者のかなりの割合で障害されたままであり、これは、効果的な治療法につながらない可能性がある。本明細書に記載された化合物は、現在の脳卒中治療と組み合わせることで、多くの患者の転帰を改善することができる。
したがって、それを必要とするヒトにおける脳卒中を治療する方法が提供され、この方法は、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書に具体名を挙げた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量を、ヒトに投与することを含む。
血管性認知症は、脳の細い血管の病気で、脳細胞への血流と酸素供給が損なわれ、神経細胞の機能障害を引き起こする。小血管障害による認知症は、アルツはイマー病に次ぐ認知症の原因であり、７０歳以上や発展途上国での主な原因となっている。提供されるのは、それを必要とするヒトにおける小血管疾患による認知症の治療方法であり、その方法は、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書に具体名を挙げた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量を該ヒトに投与することを含むものである。
微小血管を弛緩させ保護する効果に鑑みて、本明細書の化合物および組成物は、微小血管機能不全および微小血管疾患に関連する状態を治療する方法にも使用することができ、各方法は、それを必要とする対象に、式（Ｉ´）の化合物の薬学的有効量、または式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書に具体名を示した化合物のいずれか、もしくは前述のいずれかの薬学的に許容される塩を投与することを含む。これには、糖尿病に関連する、または糖尿病によって引き起こされる微小血管合併症を治療する方法が含まれる。一実施形態では、問題の糖尿病は、Ｉ型糖尿病である。別の実施形態では、問題の糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である。これはまた、糖尿病前症とも呼ばれる、糖尿病前症の状態に関連する、またはそれによって引き起こされる微小血管合併症を治療する方法を含む。
また、ヒトにおける心不全の治療方法であって、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書に具体名を挙げた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩 の薬学的有効量をそれを必要としているヒトに投与することを含む、方法が提供される。
微小血管狭心症、脳小血管障害、血管性認知障害、全身性微小血管内皮機能障害（単独または感染性心内膜炎を伴う）、慢性腎臓病などの 治療方法が含まれる。
末梢動脈疾患は、ほとんどが小血管疾患で、一般に大血管を対象とした外科手術やステント留置術では効果が得られないが、小血管疾患は治療することができる。
本明細書で提供されるのは、ヒトにおける末梢動脈疾患の治療方法であり、その方法は、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書に具体名を挙げた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量をそれを必要としている哺乳動物に投与すること含むものである。
本明細書の化合物はまた、高血圧および別の器官系、最も頻繁には肝臓および腎臓への損傷の兆候を特徴とする妊娠合併症である子癇前症の治療にも使用することができる。本明細書で提供されるのは、ヒトにおける子癇前症の治療方法であり、その方法は、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書で特に名付けられた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量をそれを必要としている哺乳動物に投与することである。
本明細書の化合物は、心筋梗塞の治療、特にｎｏ－ｒｅｆｌｏｗ現象が存在する場合にも有用である。無再流動現象は、心筋への冠状動脈血流の回復にもかかわらず、冠状動脈微小血管の破壊または閉塞が梗塞領域への血流を顕著に減少させ得る 場合に存在する。このような場合の微小循環への流れは、心筋梗塞患者の１／３で発生する可能性がある。
このように、ヒトにおける心筋梗塞の治療方法であって、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書に具体名を挙げた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の薬学的有効量をそれを必要としている哺乳動物に投与することを含む、方法が提供される。
また、ヒトにおけるノーリフロー現象の存在を伴う心筋梗塞の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、ここに具体名を挙げた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量を投与することを含む方法が、提供される。
また、本発明の化合物は、大動脈のバイパス手術やステント留置が行われているにもかかわらず、患者の約３分の１が微小血管機能障害により狭心症を持ち続けている慢性冠動脈疾患の状況にも使用することができる。
このように、ヒトにおける慢性冠動脈疾患の治療方法であって、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書において具体的に名付けられた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の薬学的有効量をそれを必要としている哺乳動物に投与することを含む、方法が提供される。
また、ヒトにおける慢性冠動脈疾患に関連する微小血管機能不全の治療方法であって、その方法を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、ここに具体名を挙げた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩を薬学的有効量投与することを含む、方法が提供される。
本発明の化合物は、被験者が、血管造影によって診断されるような正常な心外膜冠状動脈活性にもかかわらず狭心症を引き起こす心臓微小血管機能障害または狭窄を経験している、シンドロームＸと呼ばれる状態に対しても使用することができる。このように、ヒトにおけるシンドロームＸの治療方法が提供され、この方法は、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書に具体名を挙げた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量をそれを必要としている哺乳動物に投与することを含んでいる。
提供されるのは、それを必要とするヒトにおける乳癌の治療方法であり、この方法は、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、ここに具体名を挙げた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量を、ヒトに投与することを含むものである。いくつかの実施形態では、本方法で治療される乳癌は、ＥＲ陰性乳癌である。
また、ヒトにおける胃腺癌の治療方法であって、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書に具体的に示された化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量をそれを必要としているヒトに投与することを含む、方法が提供される。
また、ヒトにおける結腸上皮機能およびタイトジャンクションバリア完全性を促進または増強する方法であって、それを必要とするヒトに、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、ここに具体名を挙げた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量を投与することを含む方法が提供されている。
同様に提供されるのは、ヒトにおける潰瘍性大腸疾患の治療方法であり、この方法は、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書に具体名を挙げた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量をそれを必要としているヒトに投与することを含むものである。一実施形態では、治療される潰瘍性大腸疾患は、潰瘍性大腸炎である。別の実施形態では、治療されるべき潰瘍性大腸疾患は、クローン病またはクローン病である。さらに別の実施形態では、治療されるべき潰瘍性大腸疾患は、大腸炎、腸炎、回腸炎、または直腸炎とも呼ばれることがある過敏性腸症候群（ＩＢＳ）である。
また、ヒトにおける炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療方法であって、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書に具体名を挙げた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の薬学的有効量をそれを必要としているヒトに投与することを含む、方法が提供される。
また、ヒトにおける下痢を治療する方法であって、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書に具体名を挙げた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量をそれを必要としているヒトに投与することを含む、方法が提供される。
微小血管合併症は麻酔薬の均一な送達を阻害し得るので、いくつかの実施形態では、本明細書の化合物は、麻酔薬の局所、局所、または全身送達を分配し、その効果を改善する方法に使用することができる。このように、微小血管合併症を経験しているヒトへの麻酔薬の送達を強化する方法も提供され、この方法は、それを必要としているヒトに、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書において具体的に名付けられた化合物のいずれか、または前述のいずれかの医薬的に許容される塩、および医薬的に有効な量の麻酔薬を投与することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ´）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書に具体的に示された化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩は、麻酔薬の投与に先立って、ヒトに投与される。
医薬組成物
また、本明細書では、式（Ｉ´ ）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書で具体的に名付けられた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩もしくは共結晶の 薬学的有効量、および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤からなる医薬組成物が 提供される。追加の医薬組成物は、それぞれ、図（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、および（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）の各式のものから選択される化合物、ならびに本明細書に具体的に示された化合物、および医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む、医薬的に有効量のものである。
さらに本明細書で提供されるのは、医薬品の調製における、 式（Ｉ´ ）の化合物、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の任意の部分式の化合物、本明細書で具体的に名付けられた化合物のいずれか、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩もしくは共結晶の 使用である。追加の用途としては、それぞれ、図（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、および（Ｉ－ａ）～（Ｉ－ｈｈ）の各式のものから選ばれる化合物の薬学的有効量、ならびに本明細書の具体的に名付けられた化合物を含んでなり、医薬品の調製に使用するためのものである。
担体という用語は、化合物が投与される希釈剤、崩壊剤、沈殿防止剤、界面活性剤、滑沢剤、結合剤、潤滑剤などを含む賦形剤またはビヒクルを限定されることなく指す。薬学的に許容される担体は、本明細書に一般的に記載されており、また、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ´ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」にも記載されている。担体の例としては、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、グリセリルイソステアレート、グリセリルモノステアレート、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシコサニルヒドロキシステアレート、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるが、それだけにとどまらない。ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、乳糖一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶セルロース、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド性二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２およびシリコーンエマルジョンである。しかしながら、医薬組成物に選択される担体、および組成物中のかかる担体の量は、製剤化の方法（例えば、乾式造粒製剤、固体分散製剤）に応じて変化し得ることを理解されたい。
経口製剤における適切な賦形剤のいくつかの例には、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ及びメチルセルロースが含まれる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、メチルおよびプロピルヒドロキシベンゾエートなどの保存剤、甘味料、および香味料を含むことができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的に許容されるビヒクルであり、限定されないが、あらゆる担体、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。薬学的活性物質に対するこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野において周知である。従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除き、治療用組成物におけるその使用が企図される。補足的な活性成分もまた、組成物に組み込むことができる。
医薬組成物は、例えば、参照により組み込まれるそれらの特許および特許出願に記載されているような、同様の効用を有する薬剤の認められた投与様式のいずれかによって、単回投与または多回投与のいずれかで投与することができ、これには直腸、頬側、および経皮経路が含まれる。鼻腔内および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、または例えばステントや動脈挿入型円柱ポリマーなどの含浸またはコーティングされたデバイスを介して投与される。
投与のための１つのモードは、非経口的、特に注射によるものである。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、ごま油、コーン油、綿実油、またはピーナッツ油との水性もしくは油性の懸濁液、または乳濁液、ならびにエリキシル、マンニット、デキストロース、または滅菌水性溶液、および同様の医薬ビヒクルが含まれる。また、生理食塩水中の水溶液も従来から注射に使用することができる。また、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等（及びそれらの適当な混合物）、シクロデキストリン誘導体、植物油等を採用することもできる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用、分散させる場合の必要な粒子径の維持、界面活性剤の使用などによって維持することができる。微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の各種抗菌剤、抗真菌剤によりもたらされ得る。
無菌注射液は、本開示による化合物を適切な溶媒中に必要量、必要に応じて上に列挙したような様々な他の成分と一緒に取り込み、その後、濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、基本的な分散媒と上記に列挙したものの中から必要な他の成分を含む無菌ビヒクルに、滅菌された様々な活性成分を組み込むことによって調製される。無菌注射液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分の粉末に加え、その前に無菌濾過した溶液から任意の追加の所望の成分を得る真空乾燥および凍結乾燥技術である。いくつかの実施形態では、非経口投与のために、治療上有効な量、例えば、０．１～１０００ｍｇの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含む無菌注射液が調製される。しかしながら、通常実際に投与される化合物の量は、治療すべき状態、選択された投与経路、実際に投与された化合物およびその相対的活性、個々の被験者の年齢、体重および反応、被験者の症状の重さなどを含む関連状況に照らして、医師により決定されることが理解されよう。
経口投与は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の投与経路の一つである。投与は、カプセルまたは腸溶性コーティングされた錠剤などを介して行うことができる。式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含む医薬組成物の製造において、活性成分は通常、賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得るこのような担体の中に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する固体、半固体、または液体材料（上記の通り）の形態であることができる。したがって、組成物は、錠剤、丸薬、粉末、トローチ、サシェ、エリキシル、懸濁液、乳剤、溶液、シロップ、エアゾール（固体または液体媒体として）、例えば活性化合物を１０重量％まで含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、無菌注射液および無菌包装粉末の形態であることができる。
いくつかの実施形態では、非経口投与の場合、各投与単位は、０．１ｍｇ～１ｇ、０．１ｍｇ～７００ｍｇ、または０．１ｍｇ～１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量または薬学的有効量は、１日１回または２回投与される、１回当たり約０．１ｍｇ～約５００ｍｇからなる。いくつかの実施形態では、個々の用量は、１回当たり１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５
０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、及び５００ｍｇから選択される。
しかしながら、本明細書に記載されたいずれの投与単位についても、通常、実際に投与される化合物の量は、治療すべき状態、選択された投与経路、実際に投与された化合物とその相対的活性、個々の被験者の年齢、体重、反応、被験者の症状の重さなどの関連状況に照らして医師が決定することが理解されるであろう。
製造品目とキット
式Ｉ´もしくはＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶を含む組成物（例えば、製剤および単位投与量を含む）を調製し、適切な容器に入れ、示された状態の治療用にラベルを貼ることができる。したがって、式Ｉ´もしくはＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の単位投与形態、および化合物の使用方法を含むラベルを含む容器などの製造物品も提供される。いくつかの実施形態では、製造品は、式Ｉ´もしくはＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の単位剤形、および少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクルを含む容器である。製造品は、本開示で提供される医薬組成物を含む、ボトル、バイアル、アンプル、単回使用使い捨てアプリケータなどであってもよい。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてもよく、一態様では、癌または炎症状態の治療における使用方向を示すラベルを容器上に、または容器に関連付けられた状態で含むことも可能である。活性成分は、アルミニウム箔の袋のような、化学的および物理的安定性を向上させることができる任意の材料で包装されてもよいことが理解されるべきである。いくつかの実施形態において、ラベルに示される疾患または状態は、例えば、癌の治療を含むことができる。
定義
微小血管緊張」、「微小循環緊張」、「微小循環血管緊張」、及び「細動脈血管緊張」等の用語は、その最大拡張状態に対して微小循環血管が経験する収縮の程度を指す。微小循環は、解剖学的に、約２５０μｍ～約１００μｍ、特に約２００μｍ～約１５０μｍの直径を有する血管として定義され、細動脈、毛細管、および静脈（後毛細管静脈）を含む。これらの血管を総称して、「微小血管」、「微小循環血管」等と呼ぶことがある。本明細書の実施形態では、被験者の微小血管を弛緩させ、血管抵抗を低減し、微小血管、それ自体を保護し、特に目、腎臓、及び心臓で見られる微小血管抵抗に関連する末端器官の損傷、並びに微小血管に関連する神経鞘の損傷を低減又は排除する化合物、組成物、及び方法を提供することが目標である。いくつかの実施形態において、微小循環は、直径２００μｍ未満の血管として定義される。人体では、血液量の約９０％が、細動脈、毛細血管及び静脈を含むこれらの血管に存在する。細動脈は直径５０～２００μｍの範囲にある。静脈の一部には血管平滑筋があり、毛細血管の一部には周皮細胞がある。いずれも収縮性の細胞で、血管を収縮・弛緩させることにより、血液や酸素を多くあるいは少なく細胞に供給し、細胞の老廃物を除去することができる。これらの細動脈の大きさは、供給する細胞の酸素需要に合わせて厳密に調節されている。
「冠微小血管疾患」とは、太い冠動脈から枝分かれした細い血管の壁や内壁が侵される心臓病のことである。冠微小血管疾患は、「心臓症候群Ｘ」または「非閉塞性冠動脈疾患」とも呼ばれることがある。心臓や他の場所では、“小動脈疾患”、“小血管疾患”、”動脈硬化”とも呼ばれることがある。
このような細小血管の疾患は、原発性高血圧症、脳卒中、高血圧性腎臓病などでしばしば見られるものである。腎臓 の病変として現れるのは、一般に求心性細動脈と小葉間動脈であり、内膜肥厚、血管平滑筋細胞の増殖、細胞外マトリックスの沈着が起こり、内腔比率が上昇することがある。血管平滑筋細胞の領域は、その後、線維化と細胞喪失に置き換わる可能性がある。
「微小血管狭心症とは、心臓の微小血管の 異常による胸痛で、微小血管の弛緩異常や痙攣などが含まれるが、これに限定されない。
本明細書において「複素環」または「複素環基」とは、炭素原子とＯ、ＳおよびＮから選ばれる少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む化学環を指し、飽和、不飽和、部分飽和および芳香環が含まれる。
本明細書におけるＲ３およびＲ４の定義に見られるような３員複素環の例としては、一例であって限定するものではないが、アジリジニル、アジリニル、オキシラニル、およびチイラニル基が含まれる。
本明細書におけるＲ３およびＲ４の定義に見られるような４員複素環の例としては、例示であって限定するものではないが、アゼチジニル、ジヒドロ－１λ４－アゼチル、アゼチル、１，３－ジアゼチジニルおよびオキセタニル基が含まれる。
本明細書におけるＲ３およびＲ４の定義に見られるような５員複素環の例としては、例として、また限定するものではないが、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ジヒドロピロリル，ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、２－ピロリドニル、ジヒドロピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、トリアジニル、チエニル、２Ｈ－ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル基およびオキサゾリジニル基など。
本明細書におけるＲ３およびＲ４の定義に見られるような６員複素環の例としては、例として、また限定するものではないが、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル），ピリミジニル、ピペリジニル、チアジアジニル、チアジニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペラジニル、チエニル、チオピラン、ジタニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、基
本明細書における７員複素環の例としては、例として、ボレピニル、アゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、テイピニル、チエパニル、ジアゼパニル、ジアゼピニルおよびチアゼピニル基が挙げられ、これらに限定されるものではない。
本明細書において、８員複素環の例としては、例として、アゾシニル基、アゾシニル基、オキソカニル基、オキソシニル基、チオカニル基、チオシニル基などが挙げられ、限定はされないが、アゾシニル基が好ましい。
本明細書における９員複素環の例としては、例示であって限定するものではないが、アゾナニル基、アゾニニル基、オキソナニル基、チオナニル基、チオニニル基などの単環式複素環や、インドリル、インドリニル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリルなどの縮合複素環が挙げられる。アザインドリル、ベンズイミダゾリル、アザインダゾリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル。ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンズイソチアゾリル、アデニニル基、グアニニル基など。
本明細書における１０員複素環の例としては、例示であって限定するものではないが、デカヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、イソキノリニル、キノキサリン、キノリジニル、フタルジニル、キナゾリニル、シノリニル、クロメニル、イソクロメニル。ナフチリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニル、ピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、プテリジニル、ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサジニル。ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、キノリノニル、チエノピリミジニル（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニルを含む）、イソキノリノニル基など。
本明細書で言及される複素環の一般用語は、複素環の各異性体を含むことが理解され、例えば、１，２ジチアニル、１，３ジチアニル、および１，４ジチアニル基を含む用語「ジチアニル」、１，２，５－チアジアジニル基および１，３，４－チアジアイニル基を含む「チアジアジニル」、４－アザインドリル、５－アザインドリル、６－アザインドリルおよび７－アザインドリル基を含む「アザインドリル」、ベンゾ［ｂ］チオフェニルおよびベンゾ［ｃ］チオフェニル基を含む「ベンゾチオフェニル」等の用語が使用できる。
同様に、一般的な複素環の名称は、不飽和の１つ以上の点における各変動を含む。例えば、「ジヒドロピロリル」とは、「２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル」基および「２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル」基を意味する。
「アルキル」という用語は、直鎖または分枝状の炭化水素を指す。例えば、アルキル基は、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－６アルキル）のような所定の鎖状炭素数を有することができる。好適なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、－－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－－ＣＨ２ＣＨ３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ，ｎ－プロピル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ，ｉ－ブチル、－－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－－Ｃ（ＣＨ３）３）が挙げられる。２１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）であった。３－メチル－２－ブチル（－－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３），１－ヘキシル（－－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣＨ２３）、２－ヘキシル（－－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）が含まれる。）３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２），２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、および３，３－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－２－ｂｕｔｙｌ（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）．
「アルコキシ」という用語は、式「－Ｏ－アルキル」を有する基を指し、この場合、上記で定義したようなアルキル基が酸素原子を介して親分子に結合している。アルコキシ基のアルキル部分は、１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１－Ｃ６アルコキシまたはＣ１－６アルコキシ）のような、所定の数の炭素鎖原子を有することができる。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ（－Ｏ－ＣＨ３または－－ＯＭｅ）、エトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３または－－ＯＥｔ）、ｔ－ブトキシ（－－Ｏ－－Ｃ（ＣＨ３）３または－－ＯｔＢｕ）などがあるが、それだけに限定されるわけではない。
「シクロアルキル」とは、単環として３～６個の炭素原子を有する飽和環を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基などが挙げられる。
「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素の元素群から選択される原子を意味する。
「オキソ」とは、二重結合した酸素「＝Ｏ」のことである。
治療上有効な量」及び「薬学上有効な量」という用語は、そのような治療を必要とする対象（例えば、ヒトなどの哺乳類）に投与された場合に、以下に定義するような治療を効果的に行うのに十分な量を意味する。治療上または薬学的に有効な量は、治療される対象および疾患状態、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与方法などに応じて変化するが、これは当業者であれば容易に決定することが可能である。例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の「治療的有効量」または「薬学的有効量」は、ＧＰＲ３９発現または活性に拮抗し、それによって適応症に苦しむ対象（例えば、ヒト）を治療するか、適応症の既存の症状を改善または緩和するために十分な量である。例えば、治療上または薬学的に有効な量は、ＧＰＲ３９活性の阻害に反応する疾患または状態の症状を減少させるのに十分な量であってよい。
"治療"又は"処置"は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床的結果は、以下のうちの１つ以上を含むことができる。（ｉ）疾患または状態を抑制すること（例えば、疾患または状態から生じる１つまたは複数の症状を減少させること、および／または疾患または状態の範囲を縮小すること）；（ｉｉ）疾患または状態に関連する１つまたは複数の臨床症状の発生を遅らせるまたは阻止すること（例えば、疾患または状態を安定させること、疾患または状態の悪化または進行を防止または遅延すること、および／または疾患の広がり（例えば、転移）；及び／又は（ｉｉｉ）疾患を緩和する、すなわち臨床症状の後退を引き起こす（例えば、疾患状態を改善する、疾患又は状態の部分的又は全体的寛解を提供する、別の薬物の効果を増強する、疾患の進行を遅延させる、生活の質を高める、及び／又は生存期間を延長する）ことである。）
用語「阻害する」または「阻害」は、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性における、有意な減少などの減少を示す。"ＧＰＲ３９活性の阻害"とは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶の存在に対する直接的または間接的反応として、かかる化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは共結晶が存在しない場合のＧＰＲ３９の活性に対するＧＰＲ３９活性の減少を意味する。活性の低下は、化合物とＧＰＲ３９との直接的な相互作用に起因してもよいし、本明細書に記載の化合物（複数可）とＧＰＲ３９の発現および／または活性に影響を与える１つまたは複数の他の因子との相互作用に起因してもよい。例えば、化合物（複数可）の存在は、ＧＰＲ３９に直接結合することによって、ＧＰＲ３９の発現又は活性を低下させる他の因子を（直接的又は間接的に）引き起こすことによって、又は細胞若しくは生物に存在するＧＰＲ３９タンパク質の量を（直接的又は間接的に）減少させることによって、ＧＰＲ３９活性を低下させる可能性がある。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ３９活性の阻害は、治療前の同じ対象、または治療を受けない他の対象において比較され得る。用語「阻害剤」は、薬学的または治療的に有効な用量でそれを必要とするヒトに投与すると、所望の阻害活性を提供する化合物または薬剤を指すと理解される。
疾患または状態の発症を「遅延させる」とは、疾患または状態の発症を延期する、妨げる、遅らせる、安定させる、および／または、先送りすることを意味する。この遅延は、疾患または状態の履歴、および／または治療される被験者に依存して、様々な時間の長さであることができる。疾患または状態の発生を「遅延させる」方法は、その方法を使用しない場合と比較して、所定の時間枠における疾患または状態の発生の確率を減少させ、および／または所定の時間枠における疾患または状態の程度を減少させる方法である。このような比較は、典型的には、統計的に有意な数の被験者を用いた臨床研究に基づいて行われる。疾患又は状態の発生は、定期的な身体検査、マンモグラフィー、画像診断、又は生検などの標準的な方法を用いて検出することができる。発症は、最初は検出できないかもしれない疾患や状態の進行を指すこともあり、発生、再発、発症を含む。
本明細書で使用される場合、単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確にそうでないことを示さない限り、複数の参照語を含む。同様に、単語「または」は、文脈が明確に他に示さない限り、「および」を含むことを意図している。また、本明細書で使用される場合、用語"ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ"は、"ｉｎｃｌｕｄｅｓ"を意味する。したがって、「ＡまたはＢからなる」は、Ａ、Ｂ、またはＡおよびＢを含むことを意味する。
本願明細書及び特許請求の範囲における数値は、同じ有効数字に減じたときに同じである数値及び記載された値から、その値を決定するために本願明細書に記載された種類の従来の測定技術の実験誤差未満で異なる数値を含むと理解されるべきである。
本明細書で開示および／または請求されるすべての範囲は、言及された終点を含み、独立して組み合わせ可能である（例えば、「２～１０まで」および「２～１０」の範囲は、終点である２および１０、ならびにすべての中間値３、４、５、６、７、８、および９を含む）。
「有意」とは、Ｓｔｕｄｅｎｔ´ｓＴ－ｔｅｓｔなどの標準的なパラメトリック検定において、ｐ＜０．０５で統計的に有意となる検出可能な変化を意味する。
"薬学的に許容される塩"には、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩が含まれる。塩の例としては、塩酸塩、リン酸塩、第二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩を挙げることができる。メタンスルホネート（メシレート）、ベンゼンスフロネート（ベシレート）、ｐ－トルエンスルホネート（トシレート）、２－ヒドロキシエチルスルホネート、ベンゾエート、サリチラート、ステアレート、アルカノエート（アセテート、ＨＯＯＣ－－（ＣＨ２）ｎ－－ＣＯＯＨここでｎは０～４）など）などが挙げられる。また、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合は、その酸塩の溶液を塩基化することにより遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従い、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に薬学的に許容される付加塩を製造することができる。当業者は、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法論を認識するであろう。
本明細書において、「結晶形」及び関連する用語は、多形、溶媒和物、水和物、共結晶、及び他の分子複合体、並びに塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、塩の他の分子複合体、及びそれらの多形など、所定の物質の種々の結晶性修飾を意味するが、それに限定されるものではない。物質の結晶形は、当技術分野で知られているように、多くの方法によって得ることができる。そのような方法には、溶融再結晶、溶融冷却、溶媒再結晶、例えば、ナノ細孔または毛細管内のような限られた空間での再結晶、例えば、ポリマーのような表面またはテンプレート上での再結晶が含まれるが、これらに限定されるものではない。添加物の存在下での再結晶、例えば共結晶対分子、脱溶媒、脱水、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、昇華、粉砕、溶媒滴下による粉砕などである。
本明細書で使用する用語「共結晶」または「共結晶塩」とは、室温で２つ以上の固有の固体からなる結晶性物質で、それぞれが構造、融点、融解熱などの物理特性、吸湿性、溶解性、安定性に特徴を持っているものを意味する。共結晶または共結晶塩は、それ自体既知の共結晶化法に従って製造することができる。共結晶（またはコクリスタル）または共結晶塩という用語は、式Ｉの化合物などのホストＡＰＩ（活性医薬成分）分子または分子、およびゲスト（またはコフォーマー）分子または分子が存在する多成分系を指すこともある。特定の実施形態では、式Ｉの化合物または式ＩＩの化合物とコフォーマー分子との薬学的に許容される共結晶は、マロン酸共結晶、コハク酸共結晶、デカン酸共結晶、サリチル酸共結晶、バニル酸共結晶、マルトール共結晶またはグリコール酸共結晶から選ばれる結晶の形態にある。共結晶は、親形態（すなわち、遊離分子、双性イオンなど）または親化合物の塩と比較して、改善された特性を有することができる。改善された特性には、溶解度の増加、溶解の増加、バイオアベイラビリティの増加、用量反応の増加、吸湿性の低下、通常は非晶質の化合物の結晶形態、塩析困難または塩析不能な化合物の結晶形態、形態の多様性の低下、より望ましい形態などが含まれ得る。
本明細書で使用される場合、本明細書に開示されるような化合物に関する用語「同位体」および「同位体」は、化合物の１つ以上の原子が、当該１つ以上の原子の同位体に置き換えられていることを意味する。同位体」とは、原子核中の陽子の数は同じであるが、原子核中の中性子の数が異なる、化学元素の２つ以上の形態のいずれかを意味する。例えば、１個以上の水素原子（Ｈ）を１個以上の重水素原子（Ｄ）に置き換えた化合物も同位体化合物に含まれる。この例では、重水素は水素の同位体であり、水素原子を重水素で（１つまたは複数の位置で）置換すると、得られる化合物は同位体化合物になる。例えば、そして式（Ｉ）を参照して、イソプロピル部分の２つのメチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）２）を完全重水素化メチル基（‐ＣＨ（ＣＤ３）２）に置換すると、式（Ｉ）の同位体化合物となる。水素を重水素に置き換えることに加えて、他の安定な（非放射性の）同位体置換には、炭素１２を炭素１３に置き換えることが含まれ、不安定な（放射性の）同位体には、水素をトリチウムに置き換える、炭素１２を炭素１４に置き換える、ヨウ素１２７をヨウ素１２３またはヨウ素１２５に置き換える、等がある。したがって、式（Ｉ）の同位体化合物に対する本明細書のすべての言及、ならびにその様々な実施形態に対するすべての言及は、１つまたは複数の水素原子の１つまたは複数の重水素原子との置換を含む（これらに限定されない）１つまたは複数の同位体置換および化合物の任意の出現（複数可）を有する化合物を意味する。この目的のために、本明細書に開示される同位体化合物は、その非同位体形態と比較して改善された利点を提供する。この目的のために、同位体修飾は、既存の薬物を改良する手段、及び／又は新しい薬物の設計におけるツールとして提供する。例えば、同位体薬物設計は、重水素（Ｄ）動力学的同位体効果の文脈で成功したことが証明されている。重水素は水素に比べて質量が２倍大きいため、Ｃ－Ｄ結合は酸化的プロセスに対してより耐性があり（ＣＹＰ４５０や代謝に関わる他の酵素によって触媒される能力など）、非常に似た立体的特性を保持することが可能である。したがって、Ｈ－Ｄアイソステリック置換は、通常、化合物の薬力学を保持する一方で、半減期および／または曲線下面積の値、ひいては用量および／または投与レジメンに影響を及ぼす薬物動態を改善するものである。例えば、薬物曝露は、同位体修飾、および／またはクリアランスの減少によって増強され得る。このような利点は、同位体誘導体化によって本明細書に開示される化合物に提供される。
「被験者」及び「患者」などの用語は、治療、観察又は実験の対象であった又は対象となる予定の哺乳類などの動物を指す。本明細書に記載される方法は、ヒトの治療及び獣医学的応用の両方において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物であり；いくつかの実施形態では、対象はヒトであり；いくつかの実施形態では、対象はネコ及びイヌから選択される。"それを必要とする対象"または"それを必要とするヒト"は、特定の治療から恩恵を受けるであろう疾患または状態を有するかまたは有することが疑われる、ヒトなどの対象を指す；例えば本明細書に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは共結晶による治療などである。これには、治療によって疾患または状態の発生を防ぐことができるような、そのような疾患または状態のリスクがあるかまたは感受性があると判断され得る対象が含まれる。
糖尿病予備軍とは、血糖値が糖尿病と呼べるほど高くないが、２型糖尿病の前駆症状である可能性がある状態を指す。糖尿病予備軍とは、空腹時血糖値が１００ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満（糖尿病の診断基準となる値）である被験者を指すことがある。ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）値も糖尿病の検査項目の一つである。ＨｂＡ１ｃの値が６．５％以上であれば糖尿病の特徴であり、５．７％から６．４％であれば糖尿病予備軍であることが示唆される。
事例紹介
内因性ヒトＧＰＲ３９受容体を発現するＰＣ３細胞における細胞内カルシウム応答性の測定
ヒトＧＰＲ３９受容体を内因性に発現するヒト前立腺腺癌（ＰＣ３）細胞を、１０％熱不活性化牛胎児血清および１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐを添加したＤＭＥＭ（Ｌｏｗ Ｇｌｕｃｏｓｅ）中で黒壁クリアベース３８４ウェルプレートに７、５００細胞／ウェルの密度で播き、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。アッセイバッは（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、１０ｍＭ グルコース、０．８ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．３ｍＭ ＣａＣｌ２、０．３ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４、０．４ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４ ４．２ｍＭ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７．４）で洗浄後、カルシウム６プローブ（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）とともに３７℃で２ｈインキュベートし、金属ブロック上で３０分間ＲＴで平衡化させた。蛍光はＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）でリアルタイムに測定した（励起波長４７０－４９５ｎｍ、発光波長５１５－５７５ｎｍ）。
本発明の化合物をニートＤＭＳＯで１０００倍濃度で連続希釈し、３８４ウェルプレートにプレートした後、１５０μＭＺｎＣｌ２（最終濃度３０μＭ）と１．１％ＤＭＳＯ（最終濃度０．３２％）を含むアッセイバッはで２００倍希釈して使用した。
１５０μＭＺｎＣｌ２と１．１％ＤＭＳＯを含むアッセイバッはで２００倍希釈した化合物を最初に添加し、１０分後に亜最大濃度のｈＧＰＲ３９受容体アゴニストＣ３（Ｔｏｃｒｉｓ、ＴＣ－Ｇ１００８）をＥＣ９０（最大反応の９０％を生じる濃度）値１．５μＭで二次添加する、デュアル添加ＦＬＩＰＲプロトコルが使用されている。
蛍光はランアッセイ中ずっとモニターされた。Ｃａ２＋刺激のピーク（ベースライン差し引き）は、ＥＣ９０Ｃ３反応の最大阻害率として表し、試験化合物の濃度に対してプロットした。カーブフィッティングおよびＩＣ５０の推定は、ＸＬｆｉｔＳｏｆｔｗａｒｅを用いた４パラメータロジスティックモデルにより実施した。
化合物の効力は、修正Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ関係（Ｃｈｅｎｇ，Ｙ．，Ｐｒｕｓｏｆｆ，Ｗ．Ｈ．１９７３．）を用いて得られた関数ｐＫｉ（－Ｌｏｇ１０Ｋｉ）として報告された。
ｆＫｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＥＣ５０）ここで、ＩＣ５０は最大反応の５０％抑制に必要なアンタゴニストの濃度、［Ｌ］は使用したアゴニストの濃度（ＥＣ９０）、ＥＣ５０は最大反応の５０％を誘導するために必要なアゴニストの濃度（それぞれの実験プレートで得られた）である。
ｆｐＫｉのデータを以下の表１に示す。ｆｐＫｉが５．２未満は「＋／－」で報告されている。５．２～５．９のｆｐＫｉは「＋」として報告されている。６．０から６．５のｆｐＫｉは「＋＋」と報告される。６．６から７．２までのｆｐＫｉは「＋＋」と報告される。７．３以上のｆｐＫｉは"＋＋＋＋"として報告される。
[表１]
合成
本明細書に記載される化合物は、当技術分野で公知の方法によって調製することができ、以下の非限定的な記述によって例示される。
Ｒ２位の部位のバリエーションは、下記の合成ルート１を用いて調製することができる。
[化１９]
合成ルート１－試薬と条件：ａ）Ｎ－プロピルピペラジン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｒｔ、２時間；ｂ）Ｚｎ、ＡｃＯＨ、ｒｔ、１時間；ｃ）シクロプロパンカルボニルクロリド、ＴＥＡ、ＤＣＭ、ｒｔ、一晩；ｙ＝６２％；ｄ）バックワルド、鈴木またはスティール条件。
調製方法１－（２－ブロモ－４－ニトロベンゾイル）－４－プロピルピペラジン
[化２０]
２－ブロモ－４－ニトロ安息香酸（５．０ｇ，２０．３２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ：［ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ（３－ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ；ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（８．）の溶液に、２－ｂｒｏｍｏ－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄを加えた。５ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．３１ｍＬ、３０．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。この後、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の１－プロピルピペラジンジヒドロブロミド（５．９ｇ，２０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（７．０８ｍＬ，４０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液をＲＴで２時間攪拌した。混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗をシリカゲル上のＦＣ（１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１に溶出）により精製し、式（１－（２－ブロモ－４－ニトロベンゾイル）－４－プロピルピペラジン）の生成物を得た。
収量：７ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），３．９１－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。４５（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５６．１１，３５８．１４（ＭＨ＋）．
調製方法３－ブロモ－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）アニリン
[化２１]
（２－ｂｒｏｍｏ－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）－（４－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔａｎｏｎｅ（６．６３ｇ，１８．６１ｍｍｏｌ）を酢酸（５１．１３ｍＬ）に溶かし、亜鉛（６．０８ｇ，９３．０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液をＲＴで６０分間攪拌した。この時間の後、懸濁液を濾過し、溶液を真空下で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３のｓ．ｓ．で取り込み、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層を集め、Ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた材料をＮＨカラム上のＦＣによって精製し（ＤＣＭからＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ７：）、式（４－アミノ－２－ブロモフェニル）－（４－プロピルピペラジン－１－イル）メタノンの生成物を得ることができた。
収量：３．２ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９１（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，２Ｈ），２．４４－２．２１（ｍ，６Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２６．４４，３２８．４４（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［３－ブロモ－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化２２]
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（４－ａｍｉｎｏ－２－ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）－（４－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔａｎｏｎｅ（２．２ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２．８２ｍＬ，２０．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０oＣに冷却した。次に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニルクロリド（１．５３ｍＬ，１６．８６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応物をＲＴでＯＮ攪拌した。翌日、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３、ブラインでｓ．ｓ．洗浄した。有機相を相分離器上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。得られた材料をシリカゲル上のＦＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５に溶出）により精製して、式Ｎ－［３－ブロモ－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を生じた。
収量：２．１５ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．２６（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．２６（ｍ，６Ｈ），１．６２－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．８２（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．０９，３９６．１１（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－（４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）－３－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化２３]
実施例１
バイアル瓶にＮ－［３－ブロモ－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｉｄｅ（４８．７４ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）および乾燥トルエン（１．５ｍＬ）を順次添加した。懸濁液をシュレンクライン法で脱気し、６－アザスピロ［３．４］オクタン（４２．２９ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）を添加した。次に、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニル－３－ペンタ－１，４－ジエノン；パラジウム（１１．６１ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）および［１－（２－ジフェニルホスフィノ）－１－ナフタレニル］－ジフェニルホスフィン（１５．７９ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を、懸濁液に加え、再びシュレンックライン法によって１０分かけてガスを抜いた。得られた混合物を１２０℃に加熱オンした。その翌日、反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層を集め、Ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で溶媒を除去した。得られた材料を、塩基性条件（アンモニアでｐＨ１０に調整した１００％の重炭酸アンモニウム水溶液から１００％のＣＨ３ＣＮに溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製し、式Ｎ－（４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）－３－（６－アザスピロ［３・４］オクタン－６－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドの生成物を得ることができた。
収量：１１ｍｇ
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δｐｐｍ７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．５８（ｍ、１Ｈ）δｐｍ、３．５３－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１１－１．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６６－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１１－１．８６（ｍ，８Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．８１（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２５．３（ＭＨ）＋
調製法：（Ｓ）－Ｎ－（３－（３－イソプロピルピロリジン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドの調製法
[化２４]
実施例２
表題化合物の合成は、実施例１の化合物（Ｎ－（４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）－３－（６－アザスピロ［３・４］オクタン－６－イル）フェニル）の合成と類似に行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）を用い、６－アザスピロ［３．４］オクタンの代わりに（３Ｓ）－３－プロパン－２－イルピロリジン－１－イウムクロリドを使用した。表題化合物を収率６．５％（７．３ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δｐｐｍ７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８５（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．２９（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７－０．０９（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０４（Ｍ）、３．３２（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．４７（ｍ，４Ｈ），０．９４－０．８２（ｍ，４Ｈ），１．０５－０．８０（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：（ｍ／ｚ）４２７．６（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化２５]
実施例３
Ｎ－［３－ｂｒｏｍｏ－４－（４－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（５０．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）［１－（２－ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｏ－１－ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｙｌ）－２－ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｙｌ］－ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ（１５．）を加えた。７９ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２３．９５ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（１．５ｍＬ）に懸濁し、混合物をＮ２で１０分間フラックスした。次に、［１，４］オキサゼパン（６４．１３ｍｇ，０．６３０ｍｍｏｌ）および（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ｄｉｐｈｅｎｙｌ－３－ｐｅｎｔａ－１，４－ｄｉｅｎｏｎｅ；ｐａｌｌａｄｉｕｍ（１１．６１ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃に４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。得られた材料を、塩基性条件（アンモニアでｐＨ１０に調整した重炭酸アンモニウム水溶液１００％からＣＨ３ＣＮ１００％を溶出する形）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製し、式Ｎ－［３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を白色の固体として得ることができた。
収量：２．２ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．７８－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．０２（ｍ，８Ｈ），２．２７－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｑｕｉｎ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｑｕｉｎ，２Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３６（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ），０．８１－０．７５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１５．３（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－（４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）－３－（７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化２６]

実施例４
表題化合物の合成は、実施例１の化合物（Ｎ－（４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）－３－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、６－アザスピロ［３．４］オクタンの代わりに７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸を使用した。表題化合物を収率６．５％（７．３ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２２－１０．０６（ｍ，１Ｈ），７．００－６．７９（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．４７（ｍ，１０Ｈ），３．２４－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．１８（ｍ，６Ｈ），１．７６（ｔ，１Ｈ），１．７２－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，３Ｈ）．１８（ｍ，６Ｈ），１．７６（ｔ，１Ｈ），１．７２－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ），０．８０－０．７５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４１．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（３－フェニルピロリジン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化２７]
実施例５
［１，４］オキサゼパンの代わりに３－フェニル－ピロリジンを用いた実施例３の化合物（Ｎ－（３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。表題化合物を収率７．７％（９ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），３．７４－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．０６（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．０１（ｍ，７Ｈ），１．７６（ｄ，１Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２８－３．０６（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．０１（ｍ，７Ｈ），１．７６（ｄ，１Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．７４（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．４（ＭＨ＋）．のようになった。
調製方法Ｎ－（４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化２８]
実施例６
［１，４］オキサゼパンの代わりに２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナンを用いた実施例３の化合物（Ｎ－（３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。表題化合物を収率６％（４．８ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），３．４９（ｄ，１Ｈ），３．１７－２．８５（ｍ，５Ｈ），２．６２（ｄ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，３Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｑ，２Ｈ），０．９１－０．７７（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４１．４（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－（３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化２９]
実施例７
１，４オキサゼパンの代わりに４，４－ジフルオロピペリジンを用いた実施例３の化合物（Ｎ－（３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。表題化合物を収率２２％（１２．３ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），３．７５－２．９９（ｍ，４Ｈ），３．２１－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４６－３．８５（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，１Ｈ）．１９（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓｘｔ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ），０．８１－０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化３０]

実施例８
バイアル瓶にＮ－［３－ブロモ－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ），トリポリリン酸（１１４．６６ｍｇ，０．５３０ｍｍｏｌ），３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（０．０２ｍＬ，０．３００ｍｍｏｌ）とドライトルエン（０．２５４ｍＬ）とを順に添加した。得られた懸濁液をＮ２をバブリングしながら１５分間脱気した後、ヨウ化銅（２．４３ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ´－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１，２－ｄｉａｍｉｎｅ（０．０ｍＬ，０．０３０ｍｍｏｌ）を窒素フラックス下で加え、シュレンクライン法で再び脱気した。バイアルを密閉し、１２０℃でＯＮ攪拌した。その翌日、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、セライトのパッドで濾過した。有機層を減圧下で蒸発させ、ＦＣｏｎＲＰで塩基性条件を用いて精製した（溶離液。１００％炭酸水素アンモニウム水溶液をアンモニアでｐＨ１０に調整し、ＣＨ３ＣＮ１００％にした）その後、セミ分取キラルＨＰＬＣでさらに精製した。
[表２]
調製方法Ｎ－［３－（３－メチルピロール－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］。
シクロプロパンカルボキサミド
[化３１]
実施例９
表題化合物の合成は、実施例８の化合物（Ｎ－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）を用いて、３－メチル－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－メチル－１Ｈ－ピロールを使用した。収率４％で表題化合物を得た（３．６ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．５０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．１２－６．０２（ｍ，１Ｈ），３．８７－２．６６（ｍ，４Ｈ），３．８７－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｑｕｉｎ，１Ｈ），２．４１－１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｄ，４Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９５．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（６－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド
[化３２]
実施例１０
Ｎ－［３－ｂｒｏｍｏ－４－（４－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（１００．２５ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ），フェニルボロン酸（３１．０ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ），炭酸ナトリウム（１８８．６３ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）をトルエン（１．１１２ｍＬ），エタノール（１．１１２ｍＬ）及び水（０．３１８ｍＬ）混合液中に懸濁させた。得られた懸濁液をシュレンクライン法で脱気した後、窒素置換したパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（５．８９ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を再び脱気し、マイクロ波条件下で１４０℃まで６０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で除去した。原料をＮＨカラム上のＦＣ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ９５：５～１００％ＡｃＯＥｔから溶出）により精製し、式（Ｎ－（６－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）－［１，１´－ビフェニル］－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド）の生成物を得た。
収量：３４ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．５１－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），３．６３－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．５４（ｍ，３Ｈ）．６１（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，２Ｈ），２．４０－１．１１（ｍ，４Ｈ），０．９２－０．６４（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．７（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）－３－（ピリジン－２－イル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化３３]

実施例１１
Ｎ－［３－ｂｒｏｍｏ－４－（４－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（１００．０ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１．５６９ｍＬ）に溶解し、トリブチル（２－ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）ｓｔａｎｎａｎｅ（０．１ｍＬ，０．３００ｍｍｏｌ）を加えてシュレンクライン法で１５分間溶液からガスを抜くと同時に、この溶液を乾燥ＤＭＦに溶解させた。次に、窒素フラックス下でパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１４．５１ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で反応物を撹拌ＯＮした。翌日、反応混合物を常温まで冷却し、１０％のＫＦ水溶液で希釈し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。次に、合わせた有機画分を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。得られた物質をＮＨカラムのＦＣで精製し（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ９５：５からＡｃＯＥｔ１００％に溶出）、さらに塩基性条件（アンモニアでｐＨ１０に調整した重炭酸アンモニウム水溶液１００％からＣＨ３ＣＮ１００％に溶出）用いてＲＰ上のＦＣにより精製すると、式（Ｎ－［４－（４－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｌ）－３－ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄ）の化合物が得られた。
収量：１０．５ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｔｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．６２－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，１Ｈ）２５（ｄ，１Ｈ），３．６２－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，１Ｈ），２．４１－１．５８（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓｘｔ，２Ｈ），０．８７－０．７３（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６５．３（ＭＨ＋）．
[化３４]
合成ルート２－試薬と条件：ａ）シクロプロパンカルボニルクロリド、ＴＥＡ、ＤＣＭ、０℃～ＲＴ；ｂ）ＬｉＯＨＨ２Ｏ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ４０℃、５時間；ｃ）１－プロピルピペラジン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＲＴ、ＯＮ；ｄ）適正アミン、Δ．
調製方法Ｎ－［３－フルオロ－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３５]
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４－アミノ－２－フルオロ安息香酸メチル（２．１ｇ，１２．４２ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（５．１９ｍＬ，３７．２５ｍｍｏｌ）の０℃における冷却溶液に、ＤＣＭ（２２ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニルクロリド（２．８２ｍＬ，３１．０４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。混合物をＲＴまで温め、ＯＮで攪拌した。翌日、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３，Ｂｒｉｎｅで洗浄し、相分離器上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ９５：５～３：７から溶出）により精製し、式（メチル４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－フルオロベンゾエート）の生成物を得た。
収量：１．８ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．９２（ｔ，１Ｈ），７．６９－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｔｔ，１Ｈ），１．１７－１．１１（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄｔ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：２３８．０（ＭＨ＋）
調製方法４－シクロプロパンアミド－２－フルオロ安息香酸
[化３６]
メチル４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ（１．８ｇ，７．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．４３２ｍＬ）／Ｍｅｔｈａｎｏｌ（３．２１６ｍＬ）混合溶液に水酸化リチウム（０．３７ｇ，１５．４４ｍｍｏｌ）ｉｎＷａｔｅｒ（６．４３２ｍＬ）を加え、４０℃で５時間反応させる。この時間の後、反応物をＲＴまで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＨＣｌ１Ｎで取り込み、懸濁液を濾過した。得られた固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、式（４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－フルオロ安息香酸）の生成物を得ることができた。
収量：６．９ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２（ｂｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２２４．０（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［３－フルオロ－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３７]
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－フルオロ安息香酸（１．５ｇ，６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；水和物（２．２ｇ，１４．３６ｍｍｏｌ）を添加する。３６ｍｍｏｌ）、３－（エチルイミノメチリデンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－プロパナミン塩酸塩（２．２ｇ，１１．４９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ，１１．４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴで３０分間攪拌した。次に、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の１－プロピルピペラジン（１．５ｇ，１１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合反応物をＲＴでＯＮ攪拌した。翌日、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３，Ｂｒｉｎｅのｓ．ｓ．で洗浄し、相分離器上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＮＨカラム上のＦＣで精製し（１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５に溶出）、式（Ｎ－［３－フルオロ－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の生成物を得ることができた。
収量：１．９５ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．６２（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｄ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），２．４６－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．４６－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．８７（ｍ，５Ｈ），ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３４．１７（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シロプロパンカルボキサミド
[化３８]
実施例１２
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３５８．７ｍｇ，３ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（２０７．２７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）Ｎ－［３－ｆｌｕｏｒｏ－４－（４－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５００ｍＬ）中で混合し、１２０℃で１週間加熱して反応させた。その後、反応物をＲＴまで冷却し、塩基性条件（アンモニアでｐＨ１０に調整した重炭酸アンモニウム水溶液１００％からＣＨ３ＣＮ１００％に溶出）を用いたＲＰ上のＦＣにより精製し、式（Ｎ－［３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）なる生成物を得た。
収量：５ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），３．７６－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．０９（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．４６－１Ｈ，（１．５）、２．５－１Ｈ，（１）、３．７（１Ｈ．）、４Ｈ，６．９（１Ｈ）２．３３－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｐ，１Ｈ），１．６５－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｈ，２Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ），０．８２－０．７５（ｍ，４Ｈ），０．６２（ｔｄ，１Ｈ），０．２６（ｑ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９７．６（ＭＨ）＋
調製方法Ｎ－（３－（３－メチルピロリジン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化３９]
実施例１３ａ、１３ｂ
表題化合物の合成は、実施例１２の化合物（Ｎ－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似して行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の３－Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘａｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅの代わりに３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅを用いた。表題化合物を収率１５％（１８ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δｐｐｍ７．１９－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．１２（ｍ，７Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．２９（ｍ、４Ｈ）、２．４０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ）、２．７９－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．０６（ｍ，３Ｈ），１．００－０．８０（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９９．６（ＭＨ）＋
その後、ラセミ混合物を分取ＨＰＬＣで単一エナンチオマーに分離した。
[表３]
調製法：シン／アンチＮ－（３－（（－３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミドの調製
[化４０]
実施例１４ａ、１４ｂ
表題化合物の合成は、実施例１２の化合物（Ｎ－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似して行われた。
３－Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘａｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅの代わりに３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅを用いたシクロプロパンカルボキサミド）を合成した。収率９９％（１００ｍｇ）で表題化合物をｓｙｎ／ａｎｔｉｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｓの混合物として得た。
その後、シン／アンチ異性体の混合物を分取キラルＨＰＬＣで単一異性体に分離した。
[表４]

調製方法Ｎ－（３－（４－メチルピペリジン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化４１]
実施例１５
表題化合物の合成は、実施例１２の化合物（Ｎ－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似して行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の３－Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘａｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅの代わりに４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅを使用した。収率２６％（３２ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），３．７１－３．０３（ｍ，４Ｈ），３．４０－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４６（－１Ｈ），２．０２（－１Ｈ），２．０３（－１Ｈ），２．０３（－２Ｈ），（－２Ｈ），（２Ｈ），（２Ｈ），（２Ｈ）。４６－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓｘｔ，３Ｈ），１．８９－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ），０．８１－０．７５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１３．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）－３－（ピロリジン－１－イル）フェニル］。
[化４２]





実施例１６
表題化合物の合成は、実施例１２の化合物（Ｎ－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似して行われた。
３－Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘａｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅの代わりにピロリジンを用いたシクロプロパンカルボキサミド）を合成した。表題化合物を収率３０％（２８ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ），３．４７－３．１４（ｍ，６Ｈ），２．６６－２．１７（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｔ，４Ｈ），１．５２（ｐ，３Ｈ），１．１１（ｐ，２Ｈ）．１４（ｍ，６Ｈ），２．６６－２．１７（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｔ，４Ｈ），１．５２（ｐ，３Ｈ），１．１１（ｐ，２Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ），０．９１－０．８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８５．５（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－（３－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化４３]
実施例１７
Ｎ－（３－（４－メチルピペリジン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
表題化合物の合成は、実施例１２の化合物（Ｎ－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似して行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の３－Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘａｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅの代わりに４，４－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅを使用した。収率２４％（３７ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），３．７０－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２０－２．６８（ｍ，６Ｈ），２．４７－２．１４（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ），６．００（Ｈ），３．４７－２．１４（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３４（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ），０．８１－０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２７．３（ＭＨ＋）．
調製法Ｎ－（３－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化４４]
実施例１８
表題化合物の合成は、実施例１２の化合物（Ｎ－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似して行われた。
３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の代わりに１，２，３，４－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅを用いたシクロプロパンカルボキサミド）を用いた。収率１２％（８ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．２０－７．０３（ｍ，５Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ），３．３６（ｂｒｄ，２Ｈ），３．６６－３．０５（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），２．３６－２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｔ，２Ｈ），１．８４－１．０５（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｄ），４．０９（ｄ）０４（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．０６（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｔ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．６２（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（ピペリジン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化４５]
実施例１９
表題化合物の合成は、実施例１２の化合物（Ｎ－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似して行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の３－Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘａｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅの代わりに、ピペリジンを使用した。収率４１％（５０ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ，１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），３．８２－２．９３（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．０２（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），３．４７－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．４６（ｍ，６Ｈ）２０（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．４６（ｍ，６Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ），０．８１－０．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９９．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（シクロペンチルアミノ）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４６]

実施例２０
表題化合物の合成は、実施例１２の化合物（Ｎ－（３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似して行われた。
３－Ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘａｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅの代わりにシクロペンタンアミンを用いたシクロプロパンカルボキサミド）を合成した。収率２６％（２３ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｔ，４Ｈ），２．２４（ｔ，４Ｈ），１．２４（ｄ，２Ｈ），１．２４（ｄ，２Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ），３．２４（ｄ，１Ｈ）２５（ｄ，２Ｈ），１．９７（ｄｔ，２Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３４（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ），０．８１－０．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９９．５０（ＭＨ＋）．
Ｘ２カルボニルリンカーを介して架橋された基または部位は、合成スキーム３を用いて調製することができる。
[化４７]
実施例２１
合成スキーム３－試薬と条件：ａ）Ａｚｅｐａｎｅ，ＣＨ３ＣＮ，１００℃，２日間；ｂ）Ｐｄ－Ｃ１０％，ＥｔＯＨ，ｒｔ，２ｈ；ｃ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＴＥＡ，ＤＣＭ，ｒｔ，ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ；ｄ）ＬｉＯＨ，ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ４：１、５０℃、一晩；ｅ）適切なアミン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ＲＴ、ＯＮ；ｆ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、２ｈ；ｇ）適切なアルデヒト、ＳＴＡＢ、ＤＣＭ、ＲＴ、ＯＮ。
調製法：２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－ニトロベンゾエートメチル
[化４８]
ＭｅＣＮ（２５．１１ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（３．０ｇ，１５．０６ｍｍｏｌ）および３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（６．０ｍＬ，４５．１９ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで２時間攪拌した。この時間の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔで取り込み、水およびＢｒｉｎｅで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（ｃＨｅｘ１００％からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ７：３へ溶出）により精製し、式メチル２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－ニトロベンゾエートの生成物をシン・反異性体として混合物として得た。この生成物は、次のステップでそのまま使用した。
収量：４ｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９３．１（ＭＨ＋）
調製法：２－（アゼパン－１－イル）－４－ニトロ安息香酸メチル
[化４９]
３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅメチルの合成に準じ、３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅの代わりにｈｏｍｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅを使用して表題化合物を合成した。収率９３％（２．６ｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｔ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７８．７（ＭＨ＋）．
調製法：４－ニトロ－２－ピロリジン－１－イルベンゾエートメチル
[化５０]
３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅメチルの合成に準じ、３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅの代わりにピロリジンを用いて表題化合物を合成した。表題化合物を収率９４％（５．９ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：２５１．０５（ＭＨ＋）．
調製法：２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－ニトロベンゾエートメチル
[化５１]
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸メチル（６００．０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（１．０５ｍＬ，６．０３ｍｍｏｌ）の溶液に６－ａｚａ－ｓｐｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎｅ（５０２．４７ｍｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。ＵＰＬＣ反応物をＲＴまで冷却し、水を加えた。混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。結合した有機物をＢｒｉｎｅで洗浄し、相分離器上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物をシリカゲル上のＦＣ（ｃＨｅｘ１００％からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ９：１へ溶出）により精製し、式メチル２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－ニトロベンゾエートの生成物を得ることができた。
収量：７９２ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５１－７．３６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｓ，２Ｈ），２．０８－１．７４（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９１．１（ＭＨ＋）．
調製法：２－（３－メチルピロリジン－１－イル）－４－ニトロベンゾエートメチル
[化５２]
６－ａｚａ－ｓｐｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎｅおよびＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅの代わりに３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｏｌｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅおよびｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅを用いて、２－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｍｅｔｈｙｌの合成と同様の操作を行い表題化合物の合成を行った。収率９２％（２．４５ｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．１９（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），２．３１（ｄｑ，１Ｈ），２．０７（ｄｔｄ，１Ｈ），１．６４－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄｄ，１Ｈ）．８８（ｄｄ，１Ｈ），２．３１（ｄｑ，１Ｈ），２．０７（ｄｔｄ，１Ｈ），１．６４－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６５．２８（ＭＨ＋）．
調製法：４－アミノ－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）安息香酸メチル
[化５３]
エタノール（５４．７３ｍＬ）中の２－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅメチル（４．０ｇ，１３．６８ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム（１４５６．１６ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ２雰囲気下で２時間常温で攪拌することにより反応を行った。この後、混合物をセライトのパッドでろ過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、溶液を真空下で濃縮すると、式メチル４－アミノ－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）ベンゾエートがシン／アント異性体の混合物として得られた。この粗物質は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
収量：３．５ｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６４．１（ＭＨ＋）
調製法：４－アミノ－２－ピロリジン－１－イルベンゾエートメチル
[化５４]
２－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅメチルの代わりに４－ｎｉｔｒｏ－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｂｅｎｚｏａｔｅメチルを用いた４－ａｍｉｎｏ－２－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅの合成と同様の操作を行いタイトル化合物を合成した。収率９２％（５ｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２９（ｄ，１Ｈ），６．０２－５．８８（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１６－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．００－１．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２２１．３９（ＭＨ＋）．
調製法：４－アミノ－２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）安息香酸メチル
[化５５]
２－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅメチルの代わりに２－（６－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎ－６－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅメチルを用いた４－アミノ－２－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅの合成と同様の操作を行いタイトル化合物を合成した。表題化合物を９５％の収率で得た（６７２ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），５．９８－５．８７（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．０１－１．７４（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６１．１（ＭＨ＋）．
４－アミノ－２－（３－メチルピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの調製
[化５６]
メチル２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－ニトロベンゾエートの代わりにメチル２－（３－メチルピロリジン－１－イル）－４－ニトロベンゾエートを使用した４－アミノ－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－ベンゾエートの合成に類似してタイトル化合物の合成が行われた。収率９９％で表題化合物を得た（１．５ｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２８（ｄ，１Ｈ），６．００－５．８８（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔｄ，１Ｈ），３．１４－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄｔｄ，１Ｈ），１．５３－１．５Ｈ）。９７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．２８－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄｔｄ，１Ｈ），１．５３－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２４５．７２（ＭＨ＋）
調製法：４－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）安息香酸メチル
[化５７]
エタノール（１００ｍＬ）中の２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅメチル（６．３ｇ，２２．１８ｍｍｏｌ）および１０％炭素上パラジウム（２．３６ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２の雰囲気下でＲＴで一晩攪拌した。翌日、反応物をセライトのパッドで濾過し、真空下で濃縮して、式メチル４－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）ベンゾエートの生成物をもたらした。
収量：５．４ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．５３（ｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．２９（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２４９．１（ＭＨ＋）
調製法：４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）安息香酸メチル
[化５８]
ＤＣＭ（６６．７ｍＬ）中の４－アミノ－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）安息香酸メチル（３．５ｇ，１３．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．５８ｍＬ，４０．０２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却して塩化シクロプロパンカルボニル（２．４２ｍＬ，２６．６８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物をＲＴ／ＯＮで攪拌した。翌日、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３、ブラインのｓで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮すると、式生成物メチル４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）ベンゾエートがシン／アンチ異性体の混合物として得られ、これはさらなる精製なしに次のステップに使用された。
収量：４．２ｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３１．１５（ＭＨ＋）．
調製法：４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾエートメチル
[化５９]
４－ａｍｉｎｏ－２－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅメチルの代わりに４－ａｍｉｎｏ－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｂｅｎｚｏａｔｅメチルを用いた４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）－２－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅメチルの合成に類似して表題化合物を合成した。表題化合物を収率９９％（６ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｑ，４Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．７６（ｍ，４Ｈ）．１１（ｑ，４Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，１Ｈ），０．８３－０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８９．１２（ＭＨ＋）．
調製法：２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）安息香酸メチル
[化６０]
４－アミノ－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）安息香酸メチルの代わりに４－アミノ－２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）安息香酸メチルが使用され、表題化合物の合成は、４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）安息香酸メチルの合成と同様に実施された。表題化合物を収率８８％（７４２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．０４－１．７０（ｍ，９Ｈ），０．８７－０．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２９．１１（ＭＨ＋）．
調製法：４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３－メチルピロリジン－１－イル）安息香酸メチル
[化６１]
４－アミノ－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）安息香酸メチルの代わりに４－アミノ－２－（３－メチルピロリジン－１－イル）安息香酸メチルを用いた４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）安息香酸メチル合成に類似して表題化合物の合成が行われた。収率９９％で表題化合物を得た（１．７ｇ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０３．０５（ＭＨ＋）
調製法：２－（アゼパン－１－イル）－４－シクロプロパンアミド安息香酸メチル
[化６２]
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の４－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）安息香酸メチル（５．４ｇ，２１．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（７．５８ｍＬ，４３．４９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却して５分後に塩化シクロプロパンカルボニル（２．９６ｍＬ，３２．６２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物をＲＴＯＮで攪拌した。反応の翌日、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３ｓ．ｓ．およびＢｒｉｎｅで洗浄した。有機相は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ９５：５からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ５０：５０に溶出）により精製し、式メチル２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾエートの生成物を得た。
収量：６．５ｇ。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．５５（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｈ，４Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．１７－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｄｔ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１７．２（ＭＨ＋）．
調製法：２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）安息香酸の調製法
[化６３]
メチル２－（６－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎ－６－ｙｌ）－４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（７４２．０ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）／Ｍｅｔｈａｎｏｌ（１９ｍＬ）混合溶液に、水酸化リチウム（９７４ｍｇ，４０．６８ｍｍｏｌ）の水（８ｍＬ）溶液を添加した。反応物を８０℃で２４時間攪拌した。この後、反応物を常温まで冷却し、沈殿物の形成を観察した。懸濁液を濾過し、母液を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで取り込み、ＤＣＭで３回洗浄した。水相をＨＣｌ３ＮでｐＨ＝１まで酸性化し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、式２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）安息香酸の生成物を得ることができるようにした。
収量：３３０ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．２３－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．０５－１．６７（ｍ，９Ｈ），０．８８－０．６８（ｍ，４Ｈ）．を得た。２３－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），２．０５－１．６７（ｍ，９Ｈ），０．８８－０．６８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１５．１６（ＭＨ＋）．
調製方法４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３－メチルピロリジン－１－イル）安息香酸の合成
[化６４]
ＴＨＦ（１１ｍＬ）／Ｍｅｔｈａｎｏｌ（４ｍＬ）の混合溶媒中のメチル４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）－２－（３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（２．４６ｇ，５．８６ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（１．５ｇ，６２．６３ｍｍｏｌ）水（４ｍＬ）を加え、その反応混合物を５０℃で６０時間攪拌した。反応物をＲＴまで冷却し、ＨＣｌ３ＮでｐＨ＝１まで酸性化し、真空下で濃縮した。残留物を、酸性条件（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：９５＋０．１％のギ酸からＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ７：３＋０．１％のギ酸に溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって直接精製し、式４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３－メチルピロリジン－１－イル）安息香酸の生成物を得ることができた。
収量：１．０６ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８２（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｔｄ，２Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１２（ｄｄｄ，１Ｈ），２．２７（ｄｔ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，２Ｈ），４．４９（１Ｈ）１０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．２７（ｄｔ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｔｔ，１Ｈ），１．５２（ｄｑ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ），０．８６－０．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８９．１２（ＭＨ＋）．
調製方法４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イル安息香酸
[化６５]
４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３－メチルピロリジン－１－イル）安息香酸メチルの代わりに４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾエートを使用した４－（３－メチルピロリジン）安息香酸メチル合成に類似して表題化合物の合成が行われた。表題化合物を収率４９％（３ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１０（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．２１－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｔｔ，１Ｈ），０．８６－０．７３（ｍ，４Ｈ）．２１－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｔｔ，１Ｈ），０．８６－０．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７５．０８（ＭＨ＋）．
調製法：シン／アンチ４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）安息香酸
[化６６]
ＴＨＦ（９．４４ｍＬ）／Ｍｅｔｈａｎｏｌ（３．１４ｍＬ）の混合溶媒中のメチル４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）－２－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（２．６ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）に水酸化リチウム（３９２．８１ｍｇ，１５．７４ｍｍｏｌ）ｉｎＷａｔｅｒ（３．１４ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱した。反応の翌日、ＲＴまで冷却し、ＨＣｌ３ＮでｐＨ２にし、減圧下で濃縮した。得られた固体をＨ２Ｏで取り込み、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、式４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）安息香酸の生成物をシン・反異性体の混合物として生じた。
収量：２．３７ｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１７．１９（ＭＨ＋）．
調製方法ＳＹＮ－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）安息香酸およびＡＮＴＩ－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）安息香酸の製造。
[化６７]
ＴＨＦ（９．４４ｍＬ）／Ｍｅｔｈａｎｏｌ（３．１４ｍＬ）の混合溶媒中のメチル４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）－２－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（２．６ｇ，７．８７ｍｍｏｌ）に水酸化リチウム（３９２．８１ｍｇ，１５．７４ｍｍｏｌ）ｉｎＷａｔｅｒ（３．１４ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱した。反応の翌日、ＲＴまで冷却し、ＨＣｌ３ＮでｐＨ２にし、減圧下で濃縮した。得られた固体をＨ２Ｏで取り、濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、式４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）安息香酸の生成物をシン・反異性体の混合物として得た［２．３７ｇ，ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１７．１９（ＭＨ＋）］。
その後、混合異性体をＳｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＭＤＡＰ法で単一異性体に分離した。
[表５]
調製法：２－（アゼパン－１－イル）－４－シクロプロパンアミド安息香酸塩酸塩
[化６８]
ＴＨＦ（２４ｍＬ）およびメタノール（８ｍＬ）中の２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏａｔｅメチル（６．５ｇ，２０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（０．９８ｇ，４１．０９ｍｍｏｌ）ｉｎＷａｔｅｒ（８ｍＬ）の溶液を追加した。反応物を５０ＣＯＮで撹拌した。反応の翌日、ＲＴまで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＨＣｌ１Ｎで取り込み、０Ｃで１０分間攪拌した。この時間の後、固体が観察されたので、混合物を濾過し、固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、式２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）安息香酸塩酸塩の生成物を得た。
収量：６．４５ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，１Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），２．０７－２．０２（ｍ，７Ｈ），１．８６（ｓ，４Ｈ），１．１４－１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄｔ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０３．２（ＭＨ＋）
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－シクロプロパンアミドベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
[化６９]
２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）安息香酸塩酸塩（１．０ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の混合物に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；水和物（０．９３ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）を加える。０９ｍｍｏｌ）および３－（エチルイミノメチリデンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－プロパナミン；塩酸塩（０．９３ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０３ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間ＲＴで攪拌した。この後、１－ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（０．９１ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応をＲＴＯＮで攪拌した。翌日、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３，Ｂｒｉｎｅのｓ．ｓ．で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ９：１からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ１：１に溶出）により精製して、式のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートの生成物を残留させることができた。
収量：１．１８ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．５３－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．１０（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｄ，１８Ｈ），６．００２（１Ｈ）．６８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．１０（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｄ，１８Ｈ），１．１２（ｈ，２Ｈ），１．００－０．８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７１．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化７０]
ＤＣＭ（１２．５４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ４－［２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１．１８ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＴｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ（０．９６ｍＬ，１２．５４ｍｍｏｌ）を追加した。この反応物をＲＴで２時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、残留物をＳＣＸによって精製し、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｍで洗浄して式（Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の生成物を得ることができるようにした。
収量：０．８ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．５９－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８６－６．６３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｔ，１Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．１９（ｍ，６Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｍ，６Ｈ），３．００－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．４７（ｍ，５Ｈ），１．１６－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８１（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７１．３（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（イソオキサゾール－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化７１]
実施例２２
Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（５０．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．０５ｍＬ，０．２７０ｍｍｏｌ）を、続いて１，２－ｏｘａｚｏｌｏ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（１４．４１ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５７．２１ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、有機相を分離した。水相をＡｃＯＥｔで２回逆抽出し、次に合わせた有機画分をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。
残渣をＮＨカラムのＦＣ（１００％ｃＨｅｘから１００％ＥｔＯＡｃに溶出）により精製し、式生成物Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－［４－（１，２－オキサゾル－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニルを得た。］
シクロプロパンカルボキサミドである。
収量：２０ｍｇ。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），６．５５（ｄ，１Ｈ），３．７３－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｔｄ，６Ｈ），２．４６－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．４０（ｍ，９Ｈ），３．７３－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｔｄ，６Ｈ），２．４６－２．２３（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．４０（ｍ，９Ｈ），０．８６－０．６３（ｍ，４Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．４（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－｛４－［（１Ｈ－ｐｙｒａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化７２]
実施例２３
表題化合物の合成は、実施例２２の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（イソオキサゾール－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の代わりに、ピラゾール－３－カルバルデヒドを使用した。表題化合物を収率２１％（１３ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６２（ｄ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，６Ｈ），２．４５－１．３２（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，３Ｈ）６６－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．３２（ｍ，９Ｈ），０．８３－０．６７（ｍ，４Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（オキサゾール－２－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化７３]
実施例２４
表題化合物の合成は、実施例２２の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（イソオキサゾール－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
１，２－オキサゾロ－３－カルバルデヒドの代わりに２－オキサゾールカルボキサミドを使用したシクロプロパンカルボキサミド）。表題化合物を収率３７％で得た（２２．５ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．４１（ｍ，９Ｈ）．５９（ｄ，２Ｈ），３．２４－３．０８（ｍ，６Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．４１（ｍ，９Ｈ），０．８３－０．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（３－メトキシベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
[化７４]
シクロプロパンカルボキサミド
実施例２５
表題化合物の合成は、実施例２２の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（イソオキサゾール－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
１，２－オキサゾロ－３－カルバルデヒドの代わりに３－メトキシベンズアルデヒドを用いたシクロプロパンカルボキサミド）を合成した。表題化合物を収率４６％で得た（３０．５ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．０６－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．７７（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，４Ｈ），３．２５－３．０８（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．１７（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．４３（ｍ，９Ｈ）０．８２－０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（３－フルオロベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化７５]
実施例２６
表題化合物の合成は、実施例２２の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（イソオキサゾール－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
１，２－ｏｘａｚｏｌｏ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅの代わりに３－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅを使用したシクロプロパンカルボキサミド）。表題化合物を収率４０％（２５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．１８－６．９８（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｄ，４Ｈ），３．２７－３．１０（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．４５（ｍ，９Ｈ），０．８４－０．７２（ｍ，９Ｈ）．２７－３．１０（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．４５（ｍ，９Ｈ），０．８４－０．７２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７９．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（２－メトキシベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化７６]
実施例２７
表題化合物の合成は、実施例２２の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（イソオキサゾール－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
１，２－ｏｘａｚｏｌｏ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅの代わりに２－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅを使用したシクロプロパンカルボキサミド）。収率５９％（５８ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１９－１０．０５（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．０９（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．４９（ｍ，９Ｈ），１．４９（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．０９（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．４９（ｍ，９Ｈ），０．８３－０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（２－フルオロベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化７７]
実施例２８
表題化合物の合成は、実施例２２の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（イソオキサゾール－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
１，２－ｏｘａｚｏｌｏ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅの代わりに２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅを使用したシクロプロパンカルボキサミド）。収率４２％（４１ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１６－１０．０４（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．２３－３．０５（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．２０（ｍ，１Ｈ）９０（ｄ，１Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．２３－３．０５（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．２１（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．４３（ｍ，９Ｈ），０．８２－０．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（４－フルオロベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化７８]
実施例２９
表題化合物の合成は、実施例２２の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（イソオキサゾール－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
１，２－ｏｘａｚｏｌｏ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅの代わりに４－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅを使用したシクロプロパンカルボキサミド）。収率６５％（５６ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ、４Ｈ），３．７０－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．４３（ｍ，８Ｈ），０．８５－０．６９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．５（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（４－メトキシベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化７９]
実施例３０
表題化合物の合成は、実施例２２の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（イソオキサゾール－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
１，２－ｏｘａｚｏｌｏ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅの代わりに４－ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅを使用したシクロプロパンカルボキサミド）。収率５６％（５０ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ，１０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０２－４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），３．０５－４（ｍ，３Ｈ），３．０５－４（ｍ，３Ｈ），４（４Ｈ），６－６（ｄｄ），６（６Ｈ）４２（ｄ，２Ｈ），３．２４－３．０６（ｍ，６Ｈ），２．４３－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．４０（ｍ，８Ｈ），０．８８－０．７０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９１．５（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（２－クロロベンジル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化８０]
実施例３１
表題化合物の合成は、実施例２２の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（イソオキサゾール－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
１，２－ｏｘａｚｏｌｏ－３－ｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅの代わりに２－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅを使用したシクロプロパンカルボキサミド）。表題化合物を収率６６％（５２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），３．２６－３．０９（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．２５（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ）９２（ｄ，１Ｈ），３．２６－３．０９（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．４５（ｍ，９Ｈ），０．８５－０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９５．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（ピリジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化８１]
実施例３２
表題化合物の合成は、実施例２２の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（イソオキサゾール－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
１，２－オキサゾロ－３－カルバルデヒドの代わりに３－ピリジンカルボキシアルデヒドを用いたシクロプロパンカルボキサミド）を合成した。収率３４％（２５ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｔ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），３．５３（ブラッド・ダーリン・１Ｈ），３．２７－３．０６（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．１６（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄｄ），１Ｈ（１Ｈ）５３（ｂｒｄ，２Ｈ），３．２７－３．０６（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．４１（ｍ，８Ｈ），０．８５－０．６９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｔｈｉｅｎｏ［２，３－ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎ－７－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化８２]
実施例３３
Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（７５．０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．０５ｍＬ，０．）の溶液に、Ｎ－Ｎ－Ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｄｅ（０．０ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解した。３００ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、７－クロロチエノ［２，３－Ｃ］ピリジン（４１．２１ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で一晩撹拌し、マイクロ波条件で１５０℃に２時間加熱した。反応物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで取り上げた。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（１００％ＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ８：２に溶出）により精製し、式生成物Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを得ることができた。
収量：９ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１１－１０．１９（ｍ，１Ｈ）８．０９（ｄ，１Ｈ）８．０１（ｄ，１Ｈ）７．４９（ｄ，１Ｈ）７．３９（ｄ，２Ｈ）７．０１（ｓ，２Ｈ）３．８２－３．９０（ｍ，１Ｈ）３．３４－３．８０（ｍ，７Ｈ）３．２１－３．２７（ｍ，９Ｈ）１．４５－１．８１（ｍ，９Ｈ）８２－３．９０（ｍ，１Ｈ）３．３４－３．８０（ｍ，７Ｈ）３．２１－３．２７（ｍ，４Ｈ）１．４５－１．８１（ｍ，９Ｈ）０．８０（ｄ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０４．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｔｈｉｅｎｏ［３，２－ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－４－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化８３]
実施例３４
表題化合物の合成は、実施例３３の化合物（Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－チエノ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］）の合成と類似して行われた。
Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）で、７－ｃｈｌｏｒｏｔｈｉｅｎｏ［２，３－Ｃ］ｐｙｒｉｄｉｎｅの代わりに４－ｃｈｌｏｒｏｔｈｉｅｎｏ［２，３－Ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅを使用した。表題化合物を収率８５％（８６ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１３－１０．１９（ｍ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．２３（ｄ，１Ｈ）７．４１－７．４８（ｍ，１Ｈ）７．３３－７．４０（ｍ，１Ｈ）６．９６－７．０８（ｍ，１Ｈ）６．０７（ｍ，２Ｈ）３．６５－４．１４（ｍ，６Ｈ）３．３２－３．４５（ｍ，２Ｈ）３．１６－３．２６（ｍ，４Ｈ）１．４３－１．８２（ｍ，９Ｈ）０．７４－０．８５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０５．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化８４]

実施例３５
２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）安息香酸塩酸塩（５０．０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ：［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（６７．３３ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（７６．２９ｍｇ，０．５９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中で混合し５分間撹拌し、ピペリジン（１４．４５ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。この時間の後、反応物を真空下で濃縮し、残渣をＳＣＸカートリッジによって精製し、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｍで溶出させた。塩基性画分を蒸発させ、残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ７０：３０で溶出）により精製し、式Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を得た。
収量：４６ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），３．８０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．２５（ｍ，１５Ｈ），０．８４－０．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７０．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化８５]
実施例３６
ピペリジンの代わりにアゼパンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を行なった。表題化合物を収率７７．２％（４７０ｍｇ）で得た。
ＮＭＲ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０８（ｍ、６Ｈ）、３．４５－２．１２（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．３６（ｍ，１１Ｈ），０．８５（３Ｈ），３．６２（１），３．６２（１）２６－３．０８（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．１２（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．３６（ｍ，１１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ），０．８０－０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１３．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化８６]
実施例３７
ピペリジンの代わりに１，２－ジメチル－ピペラジンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率４８％（４２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．０８（ｍ、６Ｈ）δ２．４５－２．１２（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．３６（ｍ，１１Ｈ），０．８５（３Ｈ），３Ｈ，０．９２（１Ｈ）２６－３．０８（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．１２（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．３６（ｍ，１１Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ），０．８０－０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９９．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化８７]
実施例３８
ピペリジンの代わりに４－（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩を用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率５４％（３５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄｐｐｍ１０．１９－１０．０６（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ、１Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０８－２．８９（ｍ，１Ｈ）。５１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．０９（ｍ，１２Ｈ），０．７９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３８．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化８８]
実施例２１
ピペリジンの代わりに１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率６８％（４２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄｐｐｍ１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．２８－６．９２（ｍ，６Ｈ），４．９０－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），３．２５－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９３－２．６９（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．２４（ｍ，９Ｈ）．４０（ｄ，１Ｈ），３．２５－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９３－２．６９（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．２４（ｍ，９Ｈ），０．８７－０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１８．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化８９]
実施例３９
ピペリジンの代わりに１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を行なった。表題化合物を収率７０％（４２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄｐｐｍ１０．１６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．０７－５．９４（ｍ，１Ｈ），５．９２－５．６３（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．７６（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｔ，４Ｈ），１．８１－１．２６（ｍ，９Ｈ），０．８８－０．６９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０７．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－｛オクタヒドロピロロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボニル｝フェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化９０]
実施例４０
ピペリジンの代わりに１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンを用いた実施例３５（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。表題化合物を収率６５％（６５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．５６－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．００（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄｄ，１Ｈ），４．８３（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７１－２．４６（ｍ，９Ｈ），２．３０－１．２３（ｍ，１８Ｈ），１．１７－１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１１．５（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化９１]
実施例４１
ピペリジンの代わりに５，６，７，８－テトラヒドロ－３－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジンを用いた例３５（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。表題化合物を収率７２％（５１ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３０－１０．１２（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１８－６．９７（ｍ，２Ｈ）．
５．３１－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３５－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．０２（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｑｕｉｎ，１Ｈ），１．６９－１．３０（ｍ，８Ｈ），０．８７－０．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７７．４（ＭＨ＋）．
調製法：２－（アゼパン－１－イル）－４－シクロプロパンアミド－Ｎ－［（ピリジン－２－イル）メチル］ベンズアミドの調製法
[化９２]

実施例４２
ピペリジンの代わりに２－ピリジニルメタンアミンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率４３％（５０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｔ，１Ｈ），８．５３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｔｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．１６－３．００（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，１Ｈ）．２６（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｄ，２Ｈ），３．１６－３．００（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，４Ｈ），１．５３（ｐ，４Ｈ），０．８１（ｄｔ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９３．４（ＭＨ＋）．
調製法：２－（アゼパン－１－イル）－Ｎ－ベンジル－４－シクロプロパンアミドベンズアミド
[化９３]
実施例４３
ピペリジンの代わりにベンジルアミンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率６９％（６６ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２９（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．６７（ｄ，２Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｐ，４Ｈ），１．１２（ｄｄ，２Ｈ），０．９６－０．８５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：３９２．４（ＭＨ＋）．
調製法：２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）ベンズアミドの調製法
[化９４]
実施例４４
ピペリジンの代わりに３－ピリジニルメタンアミンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率７２％（６９ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．６８－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，１Ｈ．１）。２８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，２Ｈ），３．２４－２．９６（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．２４－１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄｄ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：３９３．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化９５]
実施例４５
ピペリジンの代わりにモルホリンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を行なった。表題化合物を収率６０％（６６ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），３．７６－３．４０（ｍ，６Ｈ），３．２６－３．０７（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．４４（ｍ，９Ｈ），０．８１－０．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７２．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化９６]
実施例４６
ピペリジンの代わりに１－（２－ピリジニル）ピペラジンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率６０％（７７ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０８－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄｄ，１Ｈ），３．８４－３．４７（ｍ，５Ｈ），３．３９－３．１３（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．３９（ｍ，１０Ｈ），０．８２－０．７５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．４（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化９７]
実施例４７
ピペリジンの代わりに３－エチル－Ｎ－メチルヘキサン－１－アミンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率４５％（５５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．０３－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．０９（ｍ，４Ｈ），４．６１－２．５４（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．３９（ｍ，１２Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２２－０．８２（ｍ，４Ｈ），１Ｈ（４００ＭＨｚ）－１Ｈ（ｄｔ）５４（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．３９（ｍ，１２Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２２－０．８２（ｍ，４Ｈ），０．９０－０．８２（ｍ，３Ｈ），０．８１－０．７２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１２．５（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－エトキシピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化９８]
実施例４８
ピペリジンの代わりに４－エトキシピペリジン－１－イウムクロリドを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率６１％（７５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０４－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），４．１７－３．３９（ｍ，５Ｈ），３．３１－２．８７（ｍ，６Ｈ），１．８０－１．７（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．１６（ｍ，１２Ｈ），１．１７－１．０２（ｍ，３Ｈ），０．８３－０．７２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１４．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化９９]
実施例４９
ピペリジンの代わりに１－メチルピペラジンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率７６％（８６ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），３．８８－２．９６（ｍ，８Ｈ），２．４２－２．０７（ｍ，７Ｈ），１．８３－１．４２（ｍ，９Ｈ），０．８５－０．７２（ｍ，４Ｈ）．９６（ｍ，８Ｈ），２．４２－２．０７（ｍ，７Ｈ），１．８３－１．４２（ｍ，９Ｈ），０．８５－０．７２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８５．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－ベンジルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化１００]
実施例５０
ピペリジンの代わりに１－ベンジルピペラジンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率２３％（３１ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），３．４９（ｄ，２Ｈ），３．６９－３．０２（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．０２（ｄ，４Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），３．６２－２．５４（ｍ，２Ｈ）０８（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．４４（ｍ，８Ｈ），０．８６－０．７０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－（ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１０１]
実施例５１
ピペリジンの代わりに１－ピリジン－３－イル－ピペラジンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率２０％（２６ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），７．００－６．０４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９４（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．００（ｍ，８Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１９（ｍ，４Ｈ），３．８９－３．００（ｍ，８Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４３（ｍ，４Ｈ），０．８３－０．７５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－フェニルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化１０２]
実施例５２
ピペリジンの代わりに１－フェニルピペラジンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率２８％（２１ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２８－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），３．９１－３．２６（ｍ、４Ｈ），３．２６－２．９１（ｍ，８Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｂｒｓ，４Ｈ）、１．９１－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．２６－２．９１（ｍ，８Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｂｒｓ，４Ｈ），１．６０－１．３９（ｍ，４Ｈ），０．９１－０．６４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－シクロペンチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１０３]
実施例５３
ピペリジンの代わりに１－シクロペンチルピペラジンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率６８％（７３ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｄ，１Ｈ），３．５３（ｔ，１Ｈ），３．３１（ｔｔ，６Ｈ）、２．７７－２．１１（ｍ，６Ｈ）、１．９６－１．６１（ｍ，１２Ｈ）、１．５２－１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．１１（ｑ，２Ｈ）、２．７７－２．１１（ｍ，６Ｈ），１．９６－１．６１（ｍ，１２Ｈ），１．５２－１．３４（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｑ，２Ｈ），０．８８（ｄｔ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３９．５（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－［２－（１－ｂｅｎｚｙｌｔｅｔｒａｚｏｌ－５－ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１０４]
実施例５４
ピペリジンの代わりに２－（１－ベンジルテトラゾール－５－イル）ピペリジンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率６０％（６４ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．５１－７．３４（ｍ，６Ｈ），７．１３－６．９６（ｍ，１Ｈ），５．８１－５．６９（ｍ，２Ｈ），５．１９－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．５３（ｍ，０Ｈ），３．４５－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，０Ｈ），２．１７（ｍ，４Ｈ），３．１１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９１（ｍ，０Ｈ），１．９０－１．２５（ｍ，１９Ｈ），１．１０（ｄｑ，０Ｈ），０．８５（ｔｔ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（３，４－ジメチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化１０５]
実施例５５
ピペリジンの代わりに１，２－ジメチル－ピペラジンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率４８％（４２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．０５－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．２５－２．９０（ｍ，６Ｈ），２．８８－２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｔ、３Ｈ）、２．１０－１．３７（ｍ、１１Ｈ）。８８－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｔ，３Ｈ），２．１０－１．３７（ｍ，１１Ｈ），０．９４（ｄｄｄ，３Ｈ），０．８２－０．７５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９９．３（ＭＨ＋）．
調製法：２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－Ｎ－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］の調製法
メチル］ベンズアミド
[化１０６]
実施例５６
ピペリジンの代わりに［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］メタナミンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率５９％（６４ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２７（ｓ，１Ｈ），９．８３－９．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，３Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），３．１５－２．９７（ｍ，８Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３－３．６（ｍ，２Ｈ）．９７（ｍ，８Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，４Ｈ），０．８５－０．７２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４９０．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－ピリジン－４－イルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化１０７]
実施例５７
ピペリジンの代わりに１－ピリジン－４－イルピペラジンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率２４％（３２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．２７－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｔｄ，６Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８７（１Ｈ），２Ｈ），３．８７（２Ｈ）４６（ｄｄ，１Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｔｄ，６Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，４Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，４Ｈ），０．８７－０．７０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．４（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［４－（３－フェニルチオモルフォリン－４－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１０８]
実施例５８
４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イル安息香酸（２２９．５２ｍｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵの溶液に。ＭｅＣＮ（２．４ｍＬ）中の［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウム；ヘキサフルオロリン酸（４７７．２ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ），順次Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（３２４．４ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）と３－ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ（１５０．０ｍｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）が追加された。反応混合物を７０℃に加熱し、ＯＮ撹拌した。反応完了後、混合物をＲＴまで冷却し、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（４５ｍＬ）中に注いだ。相を分離し、有機層をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ８：２からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ２：８へ溶出）により精製し、式Ｎ－［４－（３－フェニルチオモルホリン－４－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を得ることができた。
収量：１８０ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１８－１０．０１（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１９－６．７６（ｍ，３Ｈ），６．１７－４．５２（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ、４Ｈ）δ３．１６－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．６２（ｍ，１Ｈ２９－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．１６－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．６２（ｍ，５Ｈ），０．８９－０．６１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３６．１７（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化１０９]
実施例５９
４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イル安息香酸（１００．０ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．１９ｍＬ，１．）の溶液を調製する。０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ：（［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスはト（２０７．９１ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ））中ＤＭＦ（１．８２３ｍＬ）で、１５分間ＲＴで攪拌した。次に、４，４－ジフルオロピペリジン（５３．４３ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。この時間の後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加えた。反応物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機フラクションを集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、酸性条件（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：９５＋０．１％のギ酸からＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ９５：５＋０．１％のギ酸に溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製し、式Ｎ－［４－（４，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｌ）－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｓｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄの生成物が得られた。
収量：５８ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．００－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２３－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．１４－１．８２（ｍ，８Ｈ），１．７７（ｔｔ，１Ｈ），０．８５－０．７２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７８．１７（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎｅ－４－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１１０]
実施例６０
４，４－ジフルオロピペリジンの代わりに１，４－チアジナン１，１－ジオキシド塩酸塩を用いた実施例５９の化合物（Ｎ－［４－（４，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。収率４６％（６６ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，２Ｈ），３．２５－２．９８（ｍ，８Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，１Ｈ）．６２（ｄｔ，２Ｈ），３．２５－２．９８（ｍ，８Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７１（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９０．１７（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－ピロリジン－１－イル－４－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１１１]
実施例６１
４，４－ジフルオロピペリジンの代わりに４－（トリフルオロメチル）ピペリジン；塩酸塩を用いた実施例５９の化合物（Ｎ－［４－（４，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。表題化合物を収率７０％（５２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ，１０．１０（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．０１－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｔ，１Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ、２Ｈ）δ．７２（ｑ、１Ｈ）δ．６０（ｓ、１Ｈ）δ．７２（ｄ、５Ｈ）δ．８２（ｍ、１Ｈ）。９８（ｄｄ，２Ｈ），２．７２（ｑ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｄ，５Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．２１（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１０．２０（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１１２]
実施例６２ａ、６２ｂ、６２ｃ
４，４－ジフルオロピペリジンの代わりに１－メチル－３－フェニルピペラジンを用いた実施例５９の化合物（Ｎ－［４－（４，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。表題化合物をラセミ体として収率４９％（３８．７ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１６－１０．０６（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．１６（ｍ，５Ｈ），７．１６－６．７５（ｍ，３Ｈ），５．８５－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５１－３．１１（ｍ，４Ｈ），４．６１－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．０８－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．４０－１．９５（ｍ，５Ｈ），２．６０－２Ｈ，２Ｈ（４Ｈ）Δｐｒｏｍ（４ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ７）Δｐｐｍ５１－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０８－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．４０－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．５６（ｍ，４Ｈ），０．８３－０．６９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．２７（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例６２ｃ）をキラルセミ分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
［表６］
調製法：２Ｒ又は２ＳＮ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
[化１１３]
実施例６２ｄ
（２Ｒ又は２Ｓ）Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド（エナンチオマー１、例６２ａ、１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中１ｅｑのＨＣｌで処理し、得た。蒸発後、式２Ｒｏ２ＳＮ－［４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅの生成物を得た。
収量：１０ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．３２（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［３－（３－メチルピロリジン－１－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１１４]
実施例６３ａ、６３ｂ、６３ｃ
表題化合物の合成は、実施例５９の化合物（Ｎ－［４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、４、４－ジフルオロピペリジンおよび４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イル安息香酸に替えて、それぞれ塩酸塩、４－（トリフルオロメチル）ピペリジンおよび４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３－メチルピロリジン－１－イル）安息香酸を使用した。ラセミ混合物として収率６７％（９８ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４－１０．０５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９８－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．７８－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２７－２．５３（ｍ，６Ｈ），２．３７－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．１５（ｍ，５Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，６Ｈ），２．３７－１．６６（ｍ，５Ｈ），１．６０－１．１５（ｍ，５Ｈ），１．１０－１．０１（ｍ，３Ｈ），０．８６－０．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２４．１６（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例６３ｃ）をキラルセミ分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表７]
調製方法Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－（３－メチルピロリジン－１－イル）フェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１１５]
実施例６４ａ、６４ｂ、６４ｃ、６４ｄ
４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３－メチルピロリジン－１－イル）安息香酸（２００．０ｍｇ，０．６９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を得た。０８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（３９５．６１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）ｉｎＤＭＦ（７．２９１ｍＬ））をＲＴで１５分攪拌した。次に、１－メチル－３－フェニルピペラジン（１４６．７１ｍｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴＯＮで攪拌した。その翌日、ＮａＨＣＯの飽和溶液３を反応混合物に加え、水相をＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機部分を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００％ｃＨｅｘから１００％ＡｃＯＥｔに溶出）により精製し、式Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－（３－メチルピロリジン－１－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物をジアステレオ異性体の混合物として得ることができる。
収量：１５０ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．２３（ＭＨ＋）
その後、ジアステレオ異性体の混合物をキラルセミ分取ＨＰＬＣで単一エナンチオマーに分離した。
[表9]
調製方法Ｎ－［３－（６－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎ－６－ｙｌ）－４－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎｅ－４－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１１６]
実施例６５
２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）安息香酸（１１２．０ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ：［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１６２．５５ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．２５ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合し５分間撹拌し、チオモルホリン１，１－ｄｉｏｘｉｄｅ（４８．１６ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。翌日、水を加え、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。結合した有機物をＢｒｉｎｅで洗浄し、相分離器上で乾燥させ、次いで真空下で濃縮した。残渣は、塩基性条件（１００％の水＋０．１％のＮＨ４ＯＨから水＋０．２％のＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ６：４まで溶出）を用いてＦＣｏｎＲＰにより精製し、式の生成物を得た。
（Ｎ－［３－（６－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎ－６－ｙｌ）－４－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎｅ－４－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド。
収量：２６．８ｍｇ
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ），４．３３－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３６－２．９７（ｍ，８Ｈ），２．０４－１．８０（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３６－２．９７（ｍ，８Ｈ），２．０４－１．８０（ｍ，８Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．６５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（６－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎ－６－ｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１１７]
実施例６６ａ，６６ｂ，６６ｃ
表題化合物の合成は、実施例６５の化合物（Ｎ－［３－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（１，１－ジオキソ－１，４－シアジナン－４－カルボニル）フェニル］）の合成と類似して行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）、チオモルフォリン１，１－ｄｉｏｘｉｄｅの代わりに１－ｍｅｔｈｙｌ－３－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅを使用した。表題化合物をラセミ混合物として収率２０％（３０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１８－１０．００（ｍ，１Ｈ），７．１６－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８４（ｍ，１Ｈ），７．８４－６．６６（ｍ，５Ｈ），５．８７－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．１８－３．６０（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０－６．４０（ｍ，１Ｈ），５．４０－６．４０（ｍ，３Ｈ）２８－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．６１（ｍ，２Ｈ），４．４８－２．２９（ｍ，６Ｈ），２．２７－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．５３（ｍ，８Ｈ），０．８４－０．６７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７３．２（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例６６ｃ）をキラルセミ分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表10]
調製方法ＳｙｎＮ－［３－［－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ］－４－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎｅ－４－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１１８]
実施例６７
表題化合物の合成は、実施例６５の化合物（Ｎ－［３－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（１，１－ジオキソ－１，４－シアジナン－４－カルボニル）フェニル］）の合成と類似して行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）ここで、２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）安息香酸の代わりにＳｙｎ４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）－２－［（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄを使用することができた。表題化合物を収率２０％（２１ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），４．２９－３．３９（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．００（ｍ，２Ｈ），－３．６１－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．３８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ），２．３８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．４８（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７４（ｍ，４Ｈ），０．９９－０．７１（ｍ，６Ｈ），０．６２（ｑ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．２（ＭＨ＋）
調製方法ＳｙｎＮ－［３－［３，５－ジメチルピペリジン－１－イル］－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］を調製する。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１１９]
実施例６８ａ，６８ｂ，６８ｃ，６８ｄ，６８ｅ
表題化合物の合成は、実施例６６の化合物（Ｎ－［３－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］）の合成と類似して行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の代わりに、Ｓｙｎ４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－［（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）安息香酸を使用し、２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）安息香酸を得た。表題化合物をラセミ混合物として収率６２％（９２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３１－１０．０６（ｍ，１Ｈ），７．８１－６．９４（ｍ，８Ｈ），５．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９４－２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｓ，２Ｈ），１．８２－１．７６（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．７１（ｍ，１Ｈ），１．６８－４．７１（ｍ，１Ｈ），１．６８－４．７２（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７２（１Ｈ）４３－１．６９（ｍ，６Ｈ），２．０１－１．５３（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８２－０．７４（ｍ，４Ｈ），０．７１－０．４１（ｍ，１Ｈ），０．９９－０．３８（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７５．３（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例６８ｃ）をキラルセミ分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表８]
調製する。アンチＮ－［３－［３，５－ジメチルピペリジン－１－イル］－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１２０]
ＤＭＦ（１．５８ｍＬ）中の４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）－２－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ（５０．０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．０７ｍＬ，０．４００ｍｍｏｌ）の解決に、ＨＡＴＵ：［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（６０．０９ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで３０分間攪拌した。この後、１－メチル－３－フェニルピペラジン（３２．０３ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。翌日、Ｈ２Ｏを加え、沈殿物の形成を観察した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。得られた固体をまず酸性（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：９５＋０．１％ｏｆｆｏｒｍｉｃａｃｉｄからＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ６：４＋０．１％ｏｆｆｏｒｍｉｃａｃｉｄへ溶出）を用いたＲＰ上のＦＣにより精製し、さらにＳｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＭＤＡＰＭｅｔｈｏｄにより精製を行った。
[表９]
調製法Ｓｙｎ２Ｒまたは２ＳＮ－［３－［３，５－ジメチルピペリジン－１－イル］－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の調製法
[化１２１]
実施例６８ｆ
Ｓｙｎ２Ｒまたは２ＳＮ－［３－［３，５－ジメチルピペリジン－１－イル］－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（エナンチオマー１、例６８ａ、１４ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、ジオキサンで１ｅｑのＨＣｌで処理し、得た。蒸発後、式Ｓｙｎ２Ｒまたは２ＳＮ－［３－［３，５－ジメチルピペリジン－１－イル］－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の生成物を得た。
収量：１０．１ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：４７５．３３（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［４－（２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化１２２]
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｂｅｎｚｏｙｌ］－３－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１５６．０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ）の溶液にＴｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ（１．０ｍＬ，２３．７７ｍｍｏｌ）を加えて反応物を一晩ＲＴで静置させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の１ＮＮＨ３で溶出するＳＣＸによって精製した。塩基性画分を蒸発させ、残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５に溶出）により精製し、ラセミ混合物として式Ｎ－［４－（２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を得ることができた。
収量：８５ｍｇ。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１８－９．９８（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．７０（ｍ，１Ｈ），７．９８－６．５７（ｍ，６Ｈ），５．７１－４．５７（ｍ，１Ｈ），３．７１－２．７６（ｍ，４Ｈ），３．７１－４．６１（ｍ，１Ｈ），５．７１－４．６１（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６８（ｍ，１Ｈ）３１－２．７６（ｍ，４Ｈ），２．８４－２．５４（ｍ，２Ｈ），４．４９－２．５４（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．５４（ｍ，４Ｈ），０．８４－０．６５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４１９．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１２３]
実施例１５７
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２９ｍＬ，３．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応をＲＴで２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中１ＮＮＨ３で溶出するＳＣＸで精製した。基本的なフラクションを蒸発させ、ラセミ混合物として式Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を生じた。
収量：９５ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．１７（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［４－［２－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１２４]
表題化合物の合成は、実施例１５７の化合物（Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－フルオロフェニル］ピペラジン－１－イルベンゾイル］シクロプロパンカルボキサミドが合成できた。（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートが使用された。表題化合物をラセミ体として収率９５％（８５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．１８（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－［２－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１２５]
表題化合物の合成は、実施例１５７の化合物（Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－（３．（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートが使用された。表題化合物をラセミ体として収率９９％（７５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．１８（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（６－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎ－６－ｙｌ）－４－（２－ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１２６]
表題化合物の合成は、実施例１５７の化合物（Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（６－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用した。表題化合物をラセミ混合物として収率６０％（１４ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．１８（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－ピロリジン－１－イル－４－（２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１２７]
表題化合物の合成は、実施例１５７の化合物（Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ここでｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルペプチドの合成は、実施例１５８の合成のように、ｔｅｒｔ－ブチルが、実施例１４の合成の場合と同様に行うことが出来た。［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートが使用された。表題化合物をラセミ体として収率９９％（１７０ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２５．１２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－［２－（１－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１２８]
表題化合物の合成は、実施例１５７の化合物（Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－（１．（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートを使用した。表題化合物をラセミ混合物として収率８８％（８８ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２５．１２（ＭＨ＋）．
調製法：Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－［２－（チオフェン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］の調製法
シクロプロパンカルボキサミド
[化１２９]
Ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレート（１４５．０ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した後、揮発分を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の１ＮＮＨ３で溶出するＳＣＸに装入した。塩基性画分を蒸発させると、式（Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の化合物が得られ、これはさらなる精製なしに次の工程で使用された。
収量：９４ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：４５３．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（２－ｔｈｉｏｐｈｅｎ－３－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１３０]
表題化合物の合成は、実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して行われ、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－２－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）アミノ］－３－チオフェン－３－イルピペラジン－１－カルボキシレートが、実施例３５の化合物の合成の際に、使用した。１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－チオフェン－３－イルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラートが使用されていることを明らかにした。表題化合物を収率９６％（５１ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．２（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－［２－（１－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１３１]
表題化合物の合成は、実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ここでｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－（１－メチルピペラジン－１－カルボキシレート）を使用した。ｙｌ）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラートを使用した。表題化合物を収率９２％（５３ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（２－ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１３２]
表題化合物の合成は、実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して行われ、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３ピリジン－２－イルピペラジン－１カルボキシレートが、実施例３５の化合物の合成の際に、使用した。１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－ピリジン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラートを使用した。表題化合物を収率９１％（６０ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－［２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］の調製
シクロプロパンカルボキサミド
[化１３３]
表題化合物の合成は、実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して行われ、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－２－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）アミノ］－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートが、その代わりに用いられた。１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートを使用した。表題化合物を収率９０％で得た（３３ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３９．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－ベンジルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化１３４]
表題化合物の合成は、実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ここでｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル］－３－ベンジルピペラジン－１－カルボキシレートは、実施例３５の化合物の合成の際に用いた。（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－ベンジルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラートが使用された。表題化合物を収率８０％（６５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１３５]
表題化合物の合成は、実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成と類似して行われ、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－２－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）アミノ］－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートが、実施例３５の化合物の合成のために用いられた。１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラートが使用されていることを明らかにした。表題化合物を収率８６％（７２ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０１．６（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化１３６]
表題化合物の合成は、実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ここでｔｅｒｔ－ブチル４－［２－．（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラートが使用された。表題化合物を収率８０％（７０ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８５．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（２－ｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１３７]
表題化合物の合成は、実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ここでｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－２－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）アミノ］－３－プロパンを用いた。（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－プロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラートが使用された。表題化合物を収率８３％（８０ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１３．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化１３８]
表題化合物の合成は、実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ここでｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－１－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）アミノ］－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシレートは、実施例３５の合成の際に用いた。（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラートを使用した。表題化合物を収率８３％（８０ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（２－ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１３９]
表題化合物の合成は、実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して行われ、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３ピリジン－２－イルピペラジン－１カルボキシレートが、実施例３５の化合物の合成の際に、使用した。１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－ピリジン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラートを使用した。表題化合物を収率９２％（６０ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：４４８．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１４０]
実施例６９ａ、６９ｂ、６９ｃ
メタノール（５ｍＬ）中のＮ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（２－ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（９４．０ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（０．１５ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）中の３７％ホルムアルデヒドの混合物に０℃でトリアセトキシ水素化ナトリウム（２６４．１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を追加した。反応物をＲＴまで温め、ＯＮで攪拌した。反応の翌日、真空下で濃縮し、ＡｃＯＥｔおよび水を加え、有機相を分離した。水相をＡｃＯＥｔで２回逆抽出し、次に合わせた有機画分をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣで精製し（ｃＨｅｘ１００％からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ１０：９０に溶出）、それをさらに塩基性条件を用いたＲＰ上のＦＣで精製した（水１００％＋０．２％ｏｆＮＨ４ＯＨｔｏＷａｔｅｒ＋０．２％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ６：４）により、式Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄの生成物を得た。
収量：３６ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２１－１０．０６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２３－６．５５（ｍ，４Ｈ），６．０１－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，３Ｈ），４．４０－１．８４（ｍ，１０Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．２７－２．１９（ｍ，３Ｈ），４．４０－１．８４（ｍ，１０Ｈ），１．８１－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．１７（ｍ，８Ｈ），０．８６－０．６９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４６７．２１（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例６９ｃ）を分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
［表１０]
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－２－（チオフェン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化１４１]
実施例７０ａ、７０ｂ、７０ｃ
表題化合物の合成は、実施例６９ａ－ｃの化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－チオフェン－３－イルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）である。
Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（２－ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅに代えて、シクロプロパンカルボキサミドを使用した。表題化合物を収率３２％（１７ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄｐｐｍ１０．０６－１０．２７（ｍ，１Ｈ）６．７３－７．６８（ｍ，６Ｈ）４．２９－５．７７（ｍ，１Ｈ）３．３５－３．４１（ｍ，１Ｈ）２．５７－３．２６（ｍ，５Ｈ）３．４１（ｍ，１Ｈ）２．５７－３．２６（ｍ，５Ｈ）２．０９－２．３８（ｍ，４Ｈ）１．０５－２．０１（ｍ，１２Ｈ）０．６６－０．８６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．３（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例７０ｃ）を分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表１１]
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
[化１４２]
実施例７１ａ、７１ｂ
表題化合物の合成は、実施例６９ａ－ｃの化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の代わりにＮ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－［２－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミドが使用された。表題化合物を収率４０％（２１ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２７－９．９６（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．７４－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．６７（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，３Ｈ），４．３７－１．８３（ｍ，１０Ｈ），１．８１－１．２７（ｍ，１Ｈ），５．６９－１．６２（３Ｈ）８６－３．６７（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．１６（ｍ，３Ｈ），４．３７－１．８３（ｍ，１０Ｈ），１．８１－１．２７（ｍ，９Ｈ），０．８６－０．６８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６５．５（ＭＨ＋）．
その後、ラセミ混合物を分取ＨＰＬＣで単一エナンチオマーに分離した。
［表１２]
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－フェニル－４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１４３]
実施例７２ａ、７２ｂ
表題化合物の合成は、実施例６９ａ－ｃの化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して実施し、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］は合成された。
Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（２－ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅに代えてシクロプロパンカルボキサミドを使用した。表題化合物を収率７０％（８０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２７－９．９５（ｍ，１Ｈ），７．８１－６．７６（ｍ，８Ｈ），５．８９－４．４９（ｍ，１Ｈ），３．３９－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｂｒｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，６Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．２５（ｍ，８Ｈ）．１５（ｂｒｓ，３Ｈ），４．４６－１．８６（ｍ，６Ｈ），１．８３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．２５（ｍ，８Ｈ），０．８８－０．６７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．４（ＭＨ＋）．
その後、ラセミ混合物を分取ＨＰＬＣで単一エナンチオマーに分離した。
［表１３]
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－フェニル－４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１４４]
実施例７３ａ、７３ｂ、７３ｃ
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中のＮ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（１１０．０ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．０６ｍＬ，０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に１－ｂｒｏｍｏｐｒｏｐａｎｅ（４５．４４ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で一晩攪拌し反応させた。反応の翌日、濃縮乾固し、残渣をＡｃＯＥｔに取り込んだ。有機相をＮａＨＣＯ３，Ｂｒｉｎｅのｓ．ｓ．で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＦＣＮＨ（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ６：４に溶出）で精製し、それをさらにＲＰ上のＦＣ（水／ＣＨ３ＣＮ９５：５から水／ＣＨ３ＣＮ５：９５に溶出）で精製して式（Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－フェニル－４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］の生成物を得ることができるようにした。
Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）。
収量：７２ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３６－９．７９（ｍ，１Ｈ），８．１２－６．６０（ｍ，８Ｈ），５．９３－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．３５（ｍ，１Ｈ）３．３５－２．８３（４Ｈ），４．４４－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８１－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．５２（ｍ，１Ｈ），４．５４－２．５４（ｍ，１Ｈ），５．５４－２．５４（Ｍ，１Ｈ），６．５２（Ｍ，１－Ｈ），５．４３－４．５４（ｍ，１－Ｈ）４３－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．２３（ｍ，８Ｈ），０．９４－０．７２（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４８９．４（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例７３ｃ）を分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表１４]
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１４５]
実施例７４
表題化合物の合成は、実施例６９ａ－ｃの化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の代わりに、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－ピリジン－２－イルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを使用した。表題化合物を収率７０％（２１ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２８－９．９２（ｍ，１Ｈ），８．７０－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５－６．６８（ｍ，５Ｈ），５．７２－４．５４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），４．５３－１．８６（ｍ，１０Ｈ），１．８５－１．３６（ｍ，９Ｈ），５．７２－４．５４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），４．５３－１．８６（ｍ，１０Ｈ），１．８５－１．３６（ｍ，９Ｈ），０．９２－０．６３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－［４－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１４６]
実施例７５
表題化合物の合成は、実施例６９ａ－ｃの化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の代わりに、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－［２－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを使用することにより、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを得た。表題化合物を収率１３％（４．４ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３１－１０．０７（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．３４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ、２Ｈ）δｐｍ。３２（ｓ，２Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，４Ｈ），１．７７－１．４０（ｍ，９Ｈ），０．８９－０．７２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－ベンジル－４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１４７]
実施例７６
表題化合物の合成は、実施例６９ａ－ｃの化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の代わりに、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－ベンジルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを使用した。表題化合物を収率４０％（２７ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２３－９．９９（ｍ，１Ｈ），７．４６－６．２１（ｍ，８Ｈ），４．８９－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，４Ｈ）２．２０－２．１０（ｍ，３Ｈ），４．４９－１．７９（ｍ，８Ｈ），１．７８－１．３６（ｍ，９Ｈ），０．１７（ｍ，４Ｈ）２．２０－２．１０（ｍ，３Ｈ），４．４９－１．７９（ｍ，８Ｈ），１．７８－１．３６（ｍ，９Ｈ），０．９７－０．６９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４７５．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－［２－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１４８]
実施例７７
表題化合物の合成は、実施例６９ａ－ｃの化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の代わりに、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを使用することにより、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの合成を行った。表題化合物を収率１２．３％（９．２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１９－１０．０５（Ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．９０－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．３８（ｍ，２Ｈ），４．５１－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．５４（Ｍ，１Ｈ），３．４３－３．５４（Ｍ，２Ｈ），４．５４－３．５４（Ｍ，２Ｈ），５．５４－３．５４（Ｈ"．）．３２（ｍ，１Ｈ）４．３３－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．１１－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，３Ｈ），３．１４－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．４３（ｍ，９Ｈ），０．８５－０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４１５．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化１４９]
実施例７８
表題化合物の合成は、実施例６９ａ－ｃの化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の代わりに、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを使用した。表題化合物を収率６０％（２４ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．７３（ｍ，１Ｈ），４．７３－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．１１（ｍ，６Ｈ），３．０２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．１１（ｍ，６Ｈ），３．０２－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．４２（ｍ，１０Ｈ），１．２７－１．０４（ｍ，３Ｈ），０．８４－０．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９９．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１５０]
実施例７９
表題化合物の合成は、実施例６９ａ－ｃの化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の代わりに、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－プロパン－２－イルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドが使用された。表題化合物を収率５３％（２２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１４（ｄ，０Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，１Ｈ），６．９４－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１６（ｍ、６Ｈ）δ４．１６－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．４３（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．１６（ｍ，６Ｈ），３．１６－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．４３（ｍ，１２Ｈ），１．００－０．５１（ｍ，１１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４２７．１（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１５１]
実施例８０
表題化合物の合成は、実施例６９ａ－ｃの化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－２－（チオフェン－２－イル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）の合成と類似に行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の代わりに、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－ピリジン－２－イルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを使用することにより、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの合成を行った。表題化合物を収率７０％で得た（２１．５ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２８－９．９２（ｍ，１Ｈ），８．７０－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５－６．６８（ｍ，５Ｈ），５．７２－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５３－１．８６（ｍ，１０Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．３６（ｍ，９Ｈ），１．７２－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５３－１．８６（ｍ，１０Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．３６（ｍ，９Ｈ），０．９２－０．６３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．３（ＭＨ＋）．
調製法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－［４－［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化１５２]

実施例８１
ＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）中のＮ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（５５．０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．０４ｍＬ，０．２５０ｍｍｏｌ）、続いて３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－４－ｉｓｏｘａｚｏｌｅｃａｒｂａｌｄｅｈｙｄｅ（２３．１２ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を１５分間撹拌した後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（５２．２ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＲＴＯＮで攪拌した。翌日、混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、Ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＮＨカラム上のＦＣによって精製し（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ３：７に溶出）、式Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－［４－［（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）メチル］－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミドなる生成物を得ることができた。
収量：３２ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｔ，１Ｈ），７．７１－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８５（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ），４．９０－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１１－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．４４－１．９５（ｍ，４Ｈ）．９０－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．１９（ｍ，４Ｈ），３．１１－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．４４－１．９５（ｍ，９Ｈ），１．８６－１．２２（ｍ，１０Ｈ），０．７８（ｄ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５６．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－［４－（１，２－ｏｘａｚｏｌ－３－ｙｌｍｅｔｈｙｌ）－２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１５３]
実施例８２
表題化合物の合成は、実施例８１の化合物（Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－［４－［（３，５－ジメチル－１．２－オキサゾール－４－イル）メチル］－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）を合成し、ここで３，５－ジメチル－４－オキサゾールカルバルデヒドの代わりに１，２－オキサゾール－３－カルバルデヒドを用いて表題化合物を２０％（７ｍｇ）の収量で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｔ，１Ｈ），８．９３－８．８３（ｍ，１Ｈ），７．７７－６．８２（ｍ，８Ｈ），６．６２－６．３１（ｍ，１Ｈ），５．８２－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．６２－３．５２（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．６３（ｍ，１Ｈ），７．６３－６．６３（ｍ，１Ｈ），７．６３－８．６３（ｍ，１Ｈ），９．６３－８．６３（ｍ，１Ｈ）４４（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，２Ｈ），３．２１－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４５－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．１６（ｍ，１０Ｈ），０．８５－０．６２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．３（ＭＨ＋）．
調製法：Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－［４－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］の調製法
シクロプロパンカルボキサミド
[化１５４]
実施例８３
表題化合物の合成は、実施例８１の化合物（Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－［４－［（３，５－ジメチル－１．２－オキサゾール－４－イル）メチル］－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）を合成した。ここで、３，５－ジメチル－４－オキサゾールカルバルデヒドの代わりに２－オキサゾールカルボキシアルデヒドが使用され、４２％（１５ｍｇ）の収率で表題化合物が得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２５－１０．０６（ｍ，１Ｈ），８．２１－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．１１（ｍ，７Ｈ），７．０７－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．８５－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２８－３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．１９－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．１６（ｍ，２Ｈ），５．８７－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１９－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３９－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．２８（ｍ，１１Ｈ），０．７８（ｄ，５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２８．３（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［４－［２－（２－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１５５]
実施例８４ａ、８４ｂ、８４ｃ
Ｎ－［４－［２－（２－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（９５．０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）ｉｎＭｅｔｈａｎｏｌ（５ｍＬ）の溶液にホルムアルデヒド（１７６．６３ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ナトリウム（２７６．７５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温ＯＮで攪拌した。反応の翌日、減圧下で濃縮乾固し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の１ＮＮＨ３で溶出するＳＣＸで精製した。塩基性画分を蒸発させ、残渣をＮＨカラムのＦＣ（１００％ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ１：１に溶出）により精製して、式Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物をラセミ混合物として得ている。
収量：５４ｍｇ
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３６－９．８３（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４－６．４１（ｍ，５Ｈ），６．０７－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６５～２．６４（ｍ，８Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５－２．６４（ｍ，８Ｈ），２．４２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．４２（ｍ，５Ｈ），０．８７－０．６６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４５１．１９（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例８４ｃ）を分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。

［表18］
調製方法Ｎ－［３－（６－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎ－６－ｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１５６]
実施例８５
表題化合物の合成は、実施例８４ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と類似して行われ、Ｎ－［３－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドをＮ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドに代えて使用した。表題化合物をラセミ混合物として収率１７％（２．５ｍｇ）で得た。
ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δｐｐｍ７．４０－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．８２（ｍ，１Ｈ），７．１９－６．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．１７－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５５－３．３５（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），７．４８－６．５６（ｍ，１Ｈ），６．１７－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５５－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．０９（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．０９（ｍ，１Ｈ），６．０９－３．０９（ｍ，１Ｈ）８６（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５７（ｍ，１Ｈ），４．６４－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．５８（ｍ，８Ｈ），１．００－０．８１（ｍ，４Ｈ），ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７９．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－メチル－２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化１５７]
実施例８６ａ、８６ｂ、８６ｃ
表題化合物の合成は、実施例８４ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と類似して行われ、Ｎ－［４－［２－［２－フルオロフェニル］－３－ピロリジン－１－イル］フェニルは、その際、Ｎ－［４－［２－メチル－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニルは、その際に用いた。［Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドの代わりに［３－ピロリジン－１－イル－４－（２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドは使用された。表題化合物をラセミ体として収率５．３％（１５．９ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２６－１０．０１（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７－６．５５（ｍ，５Ｈ），６．０５－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３９－２．６１（ｍ，８Ｈ），２．４０－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ）．６１（ｍ，８Ｈ），２．４０－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．０６－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．５２（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．７２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．２５（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例８６ｃ）を分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
［表１５］
調製方法Ｎ－［４－［４－ｍｅｔｈｙｌ－２－（１－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１５８]
実施例８７
表題化合物の合成は、実施例８４ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］）の合成と類似に行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の代わりに、Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドを使用することができた。表題化合物をラセミ混合物として収率３０％（２７ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２３－９．９９（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１５－６．６８（ｍ，３Ｈ），５．７０－４．７０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６７（ｍ，３Ｈ），４．３８－２．５７（ｍ，８Ｈ），２．２９－２．０７（ｍ，４Ｈ）．５０（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．６７（ｍ，３Ｈ），４．３８－２．５７（ｍ，８Ｈ），２．２９－２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０４－１．５７（ｍ，６Ｈ），０．８７－０．６８（ｍ，４Ｈ），ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．２３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－［２－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化１５９]
実施例８８ａ、８８ｂ、８８ｃ
Ｎ－［４－［２－（３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（７２．０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４２．８６ｍｇ，０．３１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－［４－（２－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ピペラジン－１－カルボニル］シクロペンタンカルボキサミドを添加し、さらに、炭酸カリウムを添加して、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の４－メチルベンゼンスルホン酸メチルエステル（２８．８７ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５００ｍＬ）溶液を加え、反応をＲＴＯＮで攪拌した。のＮａＨＣＯ３、ＡｃＯＥｔに注いだ反応の翌日。２相を分離し、有機のものをＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で乾燥まで濃縮した。残渣をＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中の１ＮＮＨ３で溶出するＳＣＸで精製した。塩基性画分を蒸発させ、残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ１：１に溶出）により精製し、式Ｎ－［４－［２－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を得た。
収量：３１ｍｇ
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２０－１０．０５（ｍ，１Ｈ），７．５９－６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１８－６．７９（ｍ，２Ｈ），７．６１－６．７６（ｍ，３Ｈ），５．８３－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５０－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．４９－３．５９（ｍ，１Ｈ）、４．５９－４．９９（ｍ、１Ｈ）、５．６９－５．９２（ｍ，１Ｈ）８２－２．５７（ｍ，１Ｈ），３．４８－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．５９（ｍ，４Ｈ），０．８６－０．６８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．１６（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例８８ｃ）を分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
［表１６］
調製方法Ｎ－［４－［２－（４－フルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化１６０]
実施例８９
表題化合物の合成は、実施例８８ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－［２－（３－フルオロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と類似して行われ、Ｎ－［４－［２－（３－フルオロフェニル）－３－メチル－１－メチル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドであることがわかった。［Ｎ－［４－［２－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドに代えて、Ｎ－［４－［２－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドを使用した。表題化合物をラセミ混合物として収率４８％（４２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１０（ｄ，１Ｈ），７．９０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０２－６．７６（ｍ，３Ｈ），５．８９－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．６３（ｍ，８Ｈ），２．３８－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｓ，４Ｈ），１．６８（４Ｈ）．２５（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．６３（ｍ，８Ｈ），２．３８－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｓ，４Ｈ），１．６８（ｄ，３Ｈ），０．７６（ｄ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５１．２４（ＭＨ＋）
Ｒ１基を変化させた化合物の例は、合成スキーム４を用いて調製することができる。
[化１６１]
合成スキーム４
合成スキーム４－試薬と条件：ａ）アゼパン、ＣＨ３ＣＮ、８０℃、３日間；ｂ）１－プロピルピペラジンジヒドロブロミド、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、ｒｔ、一晩；ｃ）Ｈ２１ａｔｍ，Ｐｄ－Ｃ１０％，ＥｔＯＨ，ｒｔ，２ｈ；ｄ）カップリング
調製法：２－（アゼパン－１－イル）－４－ニトロ安息香酸塩酸塩
[化１６２]
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（４．０ｇ，２１．６１ｍｍｏｌ）およびホモピペリジン（１２．１８ｍＬ，１０８．０４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４日間攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＨＣｌ１Ｎで取り込み、懸濁液を濾過した。次に、固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させると、式２－（アゼパン－１－イル）－４－ニトロ安息香酸塩酸塩の生成物が得られた。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用された。
収量：５．１４ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１４．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），３．４４－３．３２（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，４Ｈ），１．５７（ｄｑ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６５．１（ＭＨ＋）
調製方法１－［５－ニトロ－２－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］アゼパンの合成
[化１６３]
ＤＭＦ（２１．８ｍＬ）中の２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（６５０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）および［ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ（３－ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ；ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（８２１．８ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）混合物にＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．３８ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）を追加した。反応物をＲＴで３０分間撹拌し、この後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ，４．３２ｍｍｏｌ）および１－プロピルピペラジンジヒドロブロミド（６２６．８７ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を追加した。反応混合物をＲＴＯＮで攪拌した。翌日、反応物をＮａＨＣＯ３でｓ．ｓ．希釈し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。次いで、有機相をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ９５：５からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ１：１に溶出）により精製し、式（［２－（アゼパン－１－イル）－４－ニトロフェニル］－（４－プロピルピペラジン－１－イル）メタノン）の化合物を得ることができる。
収量：８７０ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），３．７２－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ、２Ｈ）δ１，４Ｈ，２．３５－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．４８（ｍ，１Ｈ４６－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．３９（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７５．３（ＭＨ＋）
調製方法３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）アニリン
[化１６４]
エタノール（２０ｍＬ）中の［２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］－（４－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔａｎｏｎｅ（１．２ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ－Ｃ（３４１．０２ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）を追加した。２この後、反応物をセライトのパッドで濾過し、真空下で濃縮して、式［４－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）フェニル］－（４－プロピルピペラジン－１－イル）メタノンの生成物をもたらした。
収量：１ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．６８（ｄ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，２Ｈ），３．２３－３．０８（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．７４－１．３２（ｍ，１０Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４５．３（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド
[化１６５]
実施例９０
４－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）フェニル］－（４－プロピルピペラジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボン酸（０．０３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）の混合液に、０．５ｍｍｏｌのジメチルアンモニウムを加えた。３５０ｍｍｏｌ）および［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウム；ヘキサフルオロホスはト（１３２．４５ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）中ＤＭＦ（２ｍＬ）Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（５６．２７ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴＯＮで反応物を撹拌させた。その翌日ｓ．ｓ．ＮａＨＣＯ３を反応物に加え、それをＡｃＯＥｔで３回抽出した。結合した有機相を次にＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した残渣をシリカゲル上のＦＣによって精製し（１００％のＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９へ溶出。１）で精製し、さらにＮＨカラム（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ８：２からＡｃＯＥｔ１００％に溶出）でＦＣ精製して、式Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロブタンカルボキサミドという化合物が得られた。
収量：７５ｍｇ
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，５Ｈ），３．７３－３．０６（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．１３（ｍ，５Ｈ），２．４４－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｄｄ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），３．０５－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｍ，５Ｈ）１３（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄｔｄ，２Ｈ），２．０１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓｘｔ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２７．３２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）ベンズアミド
[化１６６]
実施例９１
シクロブタンカルボン酸の代わりに安息香酸を用いた実施例９０の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率６６％（８５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１８（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｄ，２Ｈ），３．２７－３．１３（ｍ，６Ｈ），２．４３－２．１３（ｍ，６Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄｄ，４Ｈ）．２７－３．１３（ｍ，６Ｈ），２．４３－２．１３（ｍ，６Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄｄ，４Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）－２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボン酸アミド
[化１６７]
実施例９２
シクロブタンカルボン酸の代わりに２，２－ジフルオロ－１－シクロプロパンカルボン酸を用いた実施例９０の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。収率４５％（３０ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０７－６．９１（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１４（ｍ，６Ｈ），２．９３－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．０３（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．１７（ｍ，６Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｑ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４９．６（ＭＨ＋）．のようになった。
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）イソブチラミド
[化１６８]
実施例９３
シクロブタンカルボン酸の代わりに２－メチルプロパン酸を用いた実施例９０の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率６３％（７６ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），３．７４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１０（ｍ，６Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，４Ｈ）．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｑ，２Ｈ），１．０９（ｄ，６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１５．４（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）プロピオンアミド
[化１６９]
実施例９４
１，４－Ｄｉｏｘａｎｅ（１ｍＬ）中の［４－ａｍｉｎｏ－２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－（４－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔａｎｏｎｅ（５０．０ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．０５ｍＬ，０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液は０℃に冷却し、１０分後にプロパノールクロリド（０．０２ｍＬ，０．２２０ｍｍｏｌ）を追加した。反応物をＲＴに温め、ＯＮで攪拌した。翌日、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３，Ｂｒｉｎｅのｓ．ｓ．で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濾過し、濃縮した。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ２：８に溶出）により精製し、式Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］プロパンアミドを生成させることができた。
収量：４０．７ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），３．７９－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１１（ｍ，６Ｈ），２．４３～２．１４（ｍ，８Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｑ，２Ｈ），１．０８（ｍ，４Ｈ）。４３－２．１４（ｍ，８Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ），１．６０－１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｑ，２Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０１．３（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アセトアミド
[化１７０]
実施例９５
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の［４－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）フェニル］－（４－プロピルピペラジン－１－イル）メタノン（７０．０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．４１０ｍｍｏｌ）の混合物に無水酢酸（０．０２ｍＬ，０．２００ｍｍｏｌ）を加え、反応をＲＴＯＮで撹拌させた。翌日、反応物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＮＨ上のＦＣ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ８：２からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ２：８へ溶出）により精製し、式Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］アセトアミドの生成物を生じた。
収量：６０ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），３．７３－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０４（ｍ，６Ｈ），２．４４－２．１３（ｍ、６Ｈ）δ２．０２（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，４Ｈ）４４－２．１３（ｍ，６Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｑ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８７．３（ＭＨ＋）．のようになった。
調製方法［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］ウレア
[化１７１]
実施例９６
シアネートカリウム（１１１．９５ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を温水（０．４５９ｍＬ）に溶かし、水（０．９１９ｍＬ）および酢酸（０．１００ｍＬ）の混合溶液中の［４－ａｍｉｎｏ－２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－（４－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔａｎｏｎｅ（５０．０ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）に徐々に添加する。反応物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酸性条件下でＲＰ上のＦＣによって精製した（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：９５＋０．１％ｏｆｆｏｒｍｉｃａｃｉｄからＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ９５：５＋０．１％ｏｆｆｏｒｍｉｃａｃｉｄへ溶出する）。所望の生成物を含む画分を一緒に集め、真空下で濃縮した。得られた材料をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３の秒数で洗浄し、相分離器を通して濾過することにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、式生成物［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］尿素を得た。
収量：６ｍｇ
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．７７（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｂｒｔ，４Ｈ），３．７２－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｂｒｔ，２Ｈ），２．４５－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．４７（ｍ，８Ｈ），１．４２．０３（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｂｒｔ，２Ｈ），２．４５－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．４７（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｓｘｔ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８８．６（ＭＨ＋）．
調製法：（２－（アゼパン－１－イル）－４－（（５－シクロプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）フェニル）（４－プロピルピペラジン－１－イル）メタノンの調製
ステップａ：
[化１７２]
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中のチオシアン酸カリウム（１９３．７５ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）と塩化シクロプロパンカルボニル（０．１８ｍＬ，１．９９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。この後、［４－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）フェニル］－（４－プロピルピペラジン－１－イル）メタノン（３００．０ｍｏｌ）の溶液を加えた。０ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液を加え、同温度で１時間撹拌した。その後、反応物をＲＴまで冷却し、ろ過し、上清を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１に溶出）により精製し、中間体１－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－３－シクロプロパンカルボニルチオウレアを得た。
収量：３１６ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７２．３（ＭＨ＋）
ステップｂ
[化１７３]
実施例９８
中間体１－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－３－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌｔｈｉｏｕｒｅａ（３１６．０ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン；ｈｙｄｒａｔｅ（０．７ｍＬ，９．２１ｍｍｏｌ）を加えてＲＴで２４時間攪拌した。この時間の後、反応物を真空下で濃縮し、残渣をＲＰ上でＦＣにより塩基性条件を用いて精製した（溶離液。アンモニアでｐＨ１０に調整した１００％炭酸水素アンモニウム水溶液からＣＨ３ＣＮ１００％）、それをさらにシリカゲル上のＦＣ（ＤＣＭ１００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１に溶出）により精製して式化合物２－（アゼパン－１－イル）－４－（（５－シクロプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）フェニル（４－プロピルピペラジン－１－イル）メタノンを得た。
収量：１３ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１３．２５－１２．４６（ｍ，１Ｈ），９．３１－８．７６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．７３（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．７９－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．２０（ｍ、１Ｈ），２．４３－２．１０（ｍ，４Ｈ）δｐｍ、３．９７－３．１５（ｍ、３Ｈ）２５－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．４８（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｓｘｔ，２Ｈ），０．９８（ｂｒｄ，２Ｈ），０．８９－０．７８（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．３４（ＭＨ＋）．
Ｘ２がイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン基である化合物の合成を以下のスキーム５で示す。
[化１７４]
スキーム５
Ｓｃｈｅｍｅ５－試薬と条件。ａ）２－アミノメチルピラジン、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡＯＮ、ＲＴ；ｂ）ＰＯＣｌ３，ＣＨ３ＣＮ；８５℃、２日間；ｃ）Ａｚｅｐａｎｅ，ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ，８０℃、４ｈ；ｄ）Ｈ２１ａｔｍ，Ｐｄ－Ｃ１０％，ＥｔＯＨ，ｒｔ，２ｈ；ｅ）Ｃｂｚ－Ｃｌ，ＴＥＡ，ＤＣＭ，ｒｔ，２ｈ；ｆ）Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＴＥＡ，ＤＣＭ，ｒｔ，ＯＮ；ｇ）Ｈ２１ａｔｍ，Ｐｄ－Ｃ１０％，ＥｔＯＨ，ｒｔ，３ｈ；ｈ）Ｐｏｐｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ，ＤＩＰＥＡ，ＳＴＡＢ，ＤＣＭ，ｒｔ，ＯＮ．
調製法：２－フルオロ－４－ニトロ－Ｎ－［（ピラジン－２－イル）メチル］ベンズアミドの調製
[化１７５]
２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（２．０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（４．９３ｇ，１２．９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（７．５３ｍＬ，４３．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中で混合し３０分間撹拌した後、０°ＣでＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｉｎｅ（１．４１ｇ，１２．９７ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物をＲＴまで温め、同温度でＯＮ攪拌した。反応物を乾燥するまで濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで取り、有機相をＮａＨＣＯ３，Ｂｒｉｎｅのｓ．で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭで取り込み、濾過した。固体をＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、さらなる精製なしに次の工程で使用された式２－フルオロ－４－ニトロ－Ｎ－（ピラジン－２－イルメチル）ベンズアミドの生成物を得た。
収量：１．９ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ），４．６５（ｄ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７７．０４（ＭＨ＋）．
調製方法３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン
[化１７６]
２－フルオロ－４－ニトロ－Ｎ－（ピラジン－２－イルメチル）ベンズアミド（１．９ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（９５ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（６．４１ｍＬ，６８．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、８５°Ｃ４８時間で撹拌し、反応混合物をＲＴまで冷却し蒸発させた。残渣をＤＣＭで取り込み、濾過した。固体をＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させ、式３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジンの生成物を得ることができた。
収量：１ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２９（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），８．２４－８．１８（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２５９．０２（ＭＨ＋）．
調製方法３－［２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］ｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ
[化１７７]
ＤＭＦ（９ｍＬ）中のＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．６２ｍＬ，３．５６ｍｍｏｌ）およびＨｏｍｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（１．２ｍＬ，１０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に３－（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ（９２０．０ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で４時間撹拌した。この後、反応物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機フラクションをＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＦＣＮＨカラムで精製した（ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ１：１へ溶出）。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させた。残渣をペンタンでトリチュレートして、式３－［２－（アゼパン－１－イル）－４－ニトロフェニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジンの生成物を得た。
収量：８００ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ９．０９（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３８．２（ＭＨ＋）．のようになった。
調製方法３－（４－ニトロ－２－ピロリジン－１－イルフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジンの合成
[化１７８]
ホモピペリジンの代わりにピロリジンを用いた３－［２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］ｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅの合成に類似して、表題化合物の合成を行った。収率９９％（６００ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１７（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．７２－７．５５（ｍ，５Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，４Ｈ）．
１．７３－１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：３１０．１２（ＭＨ＋）．
調製する。Ｓｙｎ／Ａｎｔｉ３－［２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－ニトロフェニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジンの調製
[化１７９]
ホモピペリジンの代わりに３，５－ジメチルピペリジンを用いた３－［２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］ｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅの合成と同様にして表題化合物の合成を行った。収率８７％（４７５ｍｇ）で表題化合物をステロ異性体の混合物として得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５２．１５（ＭＨ＋）
調製方法３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（５，６，７，８－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎ－３－ｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ
[化１８０]
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－［２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］ｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ（３８０．０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）および酢酸（６７．６４ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に２０％水酸化パラジウム（３９５．４３ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、Ｈ２気圧下で２時間、ＲＴで反応物をかき混ぜた。次に、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＳＣＸにより精製し、まずＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中ＮＨ３１Ｍで洗浄して、式３－（アゼパン－１－イル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）アニリンの生成物を得ることができるようにした。
収量：３００ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．１０（ｄ，１Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ），３．８３－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ），３．１１－３．０４（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４３（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１２．２（ＭＨ＋）．
調製方法３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ－４－（５，６，７，８－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎ－３－ｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ
[化１８１]
３－（４－ｎｉｔｒｏ－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ（５９７．０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ），酢酸（０．３３ｍＬ，５．７９ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム（２７１．０４ｍｇ，０．）の混合物を、メタノール（１５ｍＬ）に溶解した。３９０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、Ｈ２雰囲気下、ＲＴで１時間撹拌した。この後、混合物をセライトのパッドでろ過し、真空下で溶媒を除去した。残渣をＳＣＸカートリッジによって精製し、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｍで溶出し、式３－ピロリジン－１－イル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）アニリンの生成物を残留させることができる。
収量：３５８ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８１－６．５０（ｍ，２Ｈ），６．１１－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），３．９６－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８３（ｍ，０Ｈ），２．８１－２．６５（ｍ，１Ｈ）．６３－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８３（ｍ，０Ｈ），２．８１－２．６５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｑ，４Ｈ），ＬＣ－ＭＳ：２８４．０
調製法Ｓｙｎ／Ａｎｔｉ３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）アニリン
[化１８２]
表題化合物の合成は、３－ピロリジン－１－イル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）アニリンの合成に類似して行われ、Ｓｙｎ／Ａｎｔｉ３－［２－（３．０％）－４－］ｐｙｒａｚｉｎｅは、その代わりに使用された。５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－ニトロフェニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジンを３－（４－ニトロ－２－ピロリジン－１－イルフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジンのかわりに使用した。収率４７％（１２０ｍｇ）で表題化合物をステロ異性体の混合物として得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２６．１（ＭＨ＋）
調製法：ベンジル３－［４－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシラートの調製
[化１８３]
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（５，６，７，８－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎ－３－ｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ（３００．０ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却して、５分後Ｃｂｚ－Ｃｌ（０．１２ｍＬ，０．８７０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物を同温度で２時間攪拌した。ＨＣｌ１Ｎを加え、有機相を分離した。次に、水相をＮａＨＣＯ３ｓ．ｓ．でｐＨ８になるまで戻し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００％のＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９：１に溶出）により精製し、式ベンジル３－［４－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレートの生成物を得た。
収量：１６５ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．４２－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．８１－４．６９（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｔ，４Ｈ），１．５８－４．６１（１Ｈ）２１（ｓ，２Ｈ），４．８１－４．６９（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｔ，４Ｈ），１．５８－１．３７（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４６．３（ＭＨ＋）（２Ｈ，２Ｈ）．
調製法：ベンジル３－（４－アミノ－２－ピロリジン－１－イルフェニル）－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシラートの調製
[化１８４]
表題化合物の合成は、ベンジル３－［４－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレートここで、３－（アゼパン－１－イル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）アニリンの代わりに、３－ピロリジン－１－イル－４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）アニリンが使用された。表題化合物を収率４３％で得た（１２６ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４３－７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８１－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．０７－５．９８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９２－５．９２（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．０２－６．０２（ｍ，２Ｈ）７３－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．５９（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．５９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１８．２（ＭＨ＋）．
調製法：ベンジル３－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシラートの調製
[化１８５]
実施例９９
ベンジル３－［４－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート（１６５．０ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中で０℃に冷却し、５分後に塩化シクロプロパンカルボニル（０．０５ｍＬ，０．５６０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物をＲＴＯＮで攪拌した。その翌日、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３およびＢｒｉｎｅでｓ．ｓ．洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ９５：５からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ４０：６０に溶出）により精製して、式ベンジル３－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシラートの生成物を生じた。
収量：１７５ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５１４．３（ＭＨ＋）
調製法：ベンジル３－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシラートの調製
[化１８６]
実施例１００
表題化合物の合成は、実施例９９の化合物（ベンジル３－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１．５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレート）の代わりに、ベンジル３－［４－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレートを使用することにより、標記化合物を得た。表題化合物を収率８８％で得た（１３０ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０７－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ）１３（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），２．７３（ｓ，４Ｈ），１．８４－１．６２（ｍ，５Ｈ），０．８４－０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４８６．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｓｙｎ／Ａｎｔベンジル３－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシラート
[化１８７]
実施例１０１
３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）アニリン（１１９．０ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．０）の溶液をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させた。７３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解したものを０℃に冷却し、１０分後にカルボクロリド酸（フェニルメチル）エステル（０．０５ｍＬ，０．３３０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。この後、さらにトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７３０ｍｍｏｌ）を加え、続いてシクロプロパンカルボニルクロリド（０．０４ｍＬ，０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴ／ＯＮで攪拌した。混合反応の翌日、ＤＣＭで希釈し、有機相をＮａＨＣＯ３，Ｂｒｉｎｅのｓ．で洗浄し、相分離器上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（１００％ｃＨｅｘから１００％ＡｃＯＥｔに溶出）により精製し、式ベンジル３－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレートの生成物が、シン・アンティ異性体混合物として得られた。
収量：１２１ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：５２８．２３（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（５，６，７，８－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１８８]
エタノール（７ｍＬ）中のベンジル３－［２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］－６，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－５Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎｅ－７－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１７５．０ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３５ｍＬ，６．１３ｍｍｏｌ）の混合物に１０％パラジウムオンカーボン（３６．２６ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下、ＲＴで３時間撹拌した。その後、反応物をセライトのパッドで濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸにより精製し、まずＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中ＮＨ３１Ｍで洗浄して、式Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドなる生成物を得ることができるようにした。
収量：９５ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８０．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ－４－（５，６，７，８－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１８９]
表題化合物の合成は、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）フェニル］の合成と類似の方法で行われた。ベンジル３－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレートの代わりに、ベンジル３－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシラートを使用した。表題化合物を収率８７％（８１ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．７５（ｓ，４Ｈ），１．８４－１．６５（ｍ，５Ｈ），０．８５－０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：３５２．１（ＭＨ＋）．
調製方法Ｓｙｎ／ＡｎｔｉＮ－［３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化１９０]
表題化合物の合成は、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）フェニル］の合成と類似の方法で行われた。Ｓｙｎ／Ａｎｔｉベンジル３－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１．５－ａ］ピラジン－７－カルボキシレートの代わりに、ベンジル３－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）フェニル］－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７－カルボキシラートを使用した。表題化合物をＳｙｎ／Ａｎｔｉ異性体の混合物として収率８０％（７２ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．２６（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－｛７－ｍｅｔｈｙｌ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎ－３－ｙｌ｝ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１９１]
実施例１０２
Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（４５．０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－［５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ］ピラジン－３－イル）フェニルを添加した。１２０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）中のＨ２Ｏ中３７％ホルムアルデヒド（０．０９ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５０．７９ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応物をＲＴに温め、ＯＮで攪拌した。溶媒を蒸発させ、ＡｃＯＥｔおよび水を加え、有機相を分離し、乾燥させた。水相をＡｃＯＥｔで２回逆抽出し、次に合わせた有機画分をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００：０から１０：９０のＣｙ／ＥｔＯＡｃから溶出）により精製し、式Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（７－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを得た。
収量：２１．５ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，４Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｑｄ，１Ｈ），１．５４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，４Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｑｄ，１Ｈ），１．４６（ｓ，８Ｈ），０．８７－０．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．３（ＭＨ＋）．
調製法Ｎ－［４－（７－ｍｅｔｈｙｌ－６，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－５Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎ－３－ｙｌ）－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１９２]
実施例１０３
表題化合物の合成は、実施例１０２の化合物（Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－｛７－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝フェニル）の合成と類似して行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）の代わりに、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを使用すること。表題化合物を収率６４％（５４ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．６５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｍ）、３．６９（ｍ）、３．６９（ｓ）、３．６９（ｓ）、５．６９（ｍ）、７．２２（ｍ）、６．９４（ｍ）、７．９４（ｈ７９－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｂｒｔ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６９（ｍ，４Ｈ），０．８４－０．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５５．２（ＭＨ＋）．
調製する。Ｓｙｎ／ＡｎｔｉＮ－［３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（７－メチル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化１９３]
実施例１０４ａ、１０４ｂ
表題化合物の合成は、実施例１０２の化合物（Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－｛７－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル｝フェニル）の合成と類似して行われた。
シクロプロパンカルボキサミド）ここで、Ｓｙｎ／ＡｎｔｉＮ－［３－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－４－（５，６，７，８－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ［１．５－ａ］ピラジン－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの代わりに、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを使用した。表題化合物をＳｙｎ／Ａｎｔｉ異性体の混合物として収率９９％（７５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．９（ＭＨ＋）．
その後、混合異性体をＳｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＭＤＡＰ法で異性体に分離したところ。
[表１７]
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（７－ｐｒｏｐｙｌ－６，８－ｄｉｈｙｄｒｏ－５Ｈ－ｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化１９４]
実施例１０５
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＮ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（５，６，７，８－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｍｉｄａｚｏ［１，５－ａ］ｐｙｒａｚｉｎ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（３５．０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）およびプロパナル（６．４３ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃でトリアセトキシ水素化ナトリウム（３９．０９ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴに温め、ＯＮで攪拌した。混合物をＳＣＸで直接精製し、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｍで洗浄し、さらにＮＨカラム（ｃＨｅｘ１００％からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ１：１に溶出）上のＦＣで精製して、式Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（７－プロピル－６，８－ジヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を残留させることができた。
収量：１５ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），３．６９－３．５６（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔ，４Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３７（ｍ，１０Ｈ），（以上）λ．７１（ｔ，２Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．３７（ｍ，１０Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ），０．８３－０．７７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２２．０（ＭＨ＋）．
[化１９５]
スキーム６
合成スキーム６－試薬と条件。ａ）２，４－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ，ＣｓＦ，ＤＭＳＯ，６０°Ｃ，２ｈ；ｂ）ＴＦＡ，ＤＣＭ，ｒｔ，３０ｍｉｎ；ｃ）Ａｚｅｐａｎｅ，ＤＭＦ，８０°Ｃ，４ｈ；ｄ）シクロプロパンカルボニルクロリド、ピリジン、８０℃、ＯＮ；ｅ）ＬｉＯＨＨ２Ｏ，ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ，４０℃、ＯＮ；ｆ）１－プロピルピペラジンジヒドロブロミド、ＤＩＰＥＡ，ＤＭＦ，ｒｔ，ＯＮ．
調製法：３－クロロ－５－｛［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ｝ピラジン－２－カルボン酸メチル
[化１９６]
ＤＭＳＯ（１６．１ｍＬ）中の３，５－ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅメチル（１．０ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）の溶液に（２，４－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ（０．７３ｍＬ，４．８３ｍｍｏｌ）とフッ化セシウム（０．７３ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２時間撹拌した。この後、反応物をｒｔまで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。反応物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。次に、有機相をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ１：１）により精製し、式３－クロロ－５－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピラジン－２－カルボン酸のメチル生成物を得ることができた。
収量：１．４ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３８．３（ＭＨ＋）．
調製法：５－アミノ－３－クロロピラジン－２－カルボン酸メチル
[化１９７]
メチル３－クロロ－５－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピラジン－２－カルボキシレート（４００．０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．９５ｍＬ，１２．３９ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで３０分間攪拌した。この時間の後、反応物を真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸで直接精製し、まずＭｅＯＨで洗浄し、次にＮＨ３ＭｅＯＨ中１Ｍで洗浄して、式メチル５－アミノ－３－クロロピラジン－２－カルボキシレートの生成物を得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
収量：２２０ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１８６．１１（Ｍ－Ｈ）
調製法：３－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
[化１９８]
ピリジン（６ｍＬ）中のメチル５－アミノ－３－クロロピラジン－２－カルボキシレート（２２０．０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液にシクロプロパンカルボニッククロリド（０．３２ｍＬ，３．５２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃ＯＮで攪拌した。反応翌日、真空下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで秒速洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して式メチル３－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピラジン－２－カルボキシレートの生成物を生ずるとともに、その生成物を得た。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用された。
収量：２２０ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７５（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｔｔ，１Ｈ），０．９５－０．８８（ｍ，４Ｈ）となった。
調製法：３－（アゼパン－１－イル）－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル
[化１９９]
ＤＭＦ（２．２２ｍＬ）中のメチル３－クロロ－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピラジン－２－カルボキシレート（２２２．０ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．１５ｍＬ，０．８７０ｍｍｏｌ）の溶液にＨｏｍｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（０．２９ｍＬ，２．６１ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で４時間攪拌した。この時間の後、反応物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機フラクションをＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ１：１に溶出）により精製して、式メチル３－（アゼパン－１－イル）－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピラジン－２－カルボキシレートの生成物を得た。
収量：２４０ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，４Ｈ），２．０８（ｐ，１Ｈ），１．７６（ｓ，４Ｈ），１．４６（ｐ，４Ｈ），０．８５（ｄ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１９．４（ＭＨ＋）
調製方法３－（アゼパン－１－イル）－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸の合成
[化２０１]
ＴＨＦ（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）中のメチル３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－５－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒａｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（２４０ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）の混合物に水酸化リチウム水和物（６３．２６ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）ｉｎＷａｔｅｒ（０．５００ｍＬ）の水溶液を添加した。反応物を４０℃ＯＮで攪拌した。翌日、反応物をＲＴまで冷却し、ＨＣｌ１ＮでｐＨ＝１まで酸性化した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで取り込み、濾過した。固体を真空下で乾燥させ、式３－（アゼパン－１－イル）－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸の生成物を得た。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
収量：２３０ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０５．３３（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［６－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－５－（４－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｙｒａｚｉｎ－２－ｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化２０２]
実施例１０６
３－（アゼパン－１－イル）－５－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピラジン－２－カルボン酸（２３０．０ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）と［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチレン］－ジメチルアンモニウム；ヘキサフルオロホスはト（２９９）の溶液に、３．８５ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．７９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１０分間攪拌した。この後、１－プロピルピペラジンジヒドロブロミド（２２８．７２ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を加え、反応をＲＴでＯＮ攪拌した。翌日、反応物をＮａＨＣＯ３でｓ．ｓ．希釈し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機相をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、まずＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｍで洗浄し、次にＣ１８上のＦＣによって精製した（アンモニアでｐＨ１０に調整したＣＨ３ＣＮ／水溶液の５：９５から溶出する。５のＣＨ３ＣＮ／アンモニアでｐＨ１０に調整した水溶液）により、式Ｎ－［６－（アゼパン－１－イル）－５－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）ピラジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を得る。
収量：２０ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｂｒｔ，２Ｈ），２．３７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３５（ｂｒｔ，２Ｈ），３．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３５（ｂｒｔ，２Ｈ），３．３５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３７（Ｂｒｓ，１Ｈ）３４－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｂｒｓ，４Ｈ），１．５４－１．３６（ｍ，６Ｈ），０．９０－０．７９（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１５．４（ＭＨ＋）．
[化２０３]
スキーム７

調製法：２－クロロ－６－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン－３－カルボン酸メチル
[化２０４]
２，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－３－ｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（１．２ｇ，５．８２ｍｍｏｌ），（２，４－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈａｎａｍｉｎｅ（０．８８ｍＬ，５．８２ｍｍｏｌ）ａｎｄｃｅｓｉｕｍｆｌｕｏｒｉｄｅ（０．）の混合物をＤＭＦ（１９．４１ｍＬ）に入れ、８０℃で３時間攪拌した。８８ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）ｉｎＤＭＦ（１９．４１ｍＬ）を８０℃で３時間撹拌した。この時間の後、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔで３回抽出し、ＲＴまで冷却した。有機相をＢｒｉｎｅで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ１：１に溶出）により精製して、式メチル２－クロロ－６－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン－３－カルボキシレートの生成物を得た。
収量：７２６ｍｇ
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒｄ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），６．５４－６．４５（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），４．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３７．２（ＭＨ＋）．
調製法：２－（アゼパン－１－イル）－６－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン－３－カルボン酸メチルの調製
[化２０５]
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のメチル２－クロロ－６－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン－３－カルボキシレート（７２６．０ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（１．１２ｍＬ，４．３１ｍｍｏｌ）およびＨｏｍｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（０．５ｍＬ，３．８０ｍｍｏｌ）の混合液を１２０℃で５時間攪拌した。この時間の後、反応物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏを加えた。次に、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機フラクションをＢｒｉｎｅで洗浄し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製をＮＨカラム上のＦＣ（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ１：１に溶出）により精製し、メチル２－（アゼパン－１－イル）－６－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン－３－カルボキシレートの生成物を得ることができた。
収量：５４３ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５４（ｄ，１Ｈ），７．１４－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，２Ｈ）．７８（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．３６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４００．２２（ＭＨ＋）．
調製法：６－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－２－ピロリジン－１－イルピリジン－３－カルボン酸メチルの調製
[化２０６]
２－クロロ－６－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（８２０．０ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．８５ｍＬ，４．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１６．４ｍＬ）に入れ、８０℃で５時間加熱した。８７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．４１ｍＬ，４．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６．４ｍＬ）中で８０℃に５時間加熱した。この時間の後、反応物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏを添加した。次に、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機フラクションをＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＮＨカラム上のＦＣによって精製し（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ３：７に溶出）、式メチル６－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－２－ピロリジン－１－イルピリジン－３－カルボキシレートの化合物を得ている。
収量：９００ｍｇ。
ＬＣ－ＭＳ：３７２．２（ＭＨ＋）．
調製方法［６－（アゼパン－１－イル）－５－メトキシカルボニルピリジン－２－イル］アザニウム；２，２，２－トリフルオロアセテート
[化２０７]
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル２－（アゼパン－１－イル）－６－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］ピリジン－３－カルボキシレート（２００．０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（０．１９ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この後、反応物を真空下で濃縮し、式［６－（アゼパン－１－イル）－５－メトキシカルボニルピリジン－２－イル］アザニウム；２，２，２－トリフルオロ酢酸塩の生成物を得ることができた。
収量：２００ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２５０．１０（ＭＨ＋）．
調製法：（５－メトキシカルボニル－６－ピロリジン－１－イルピリジン－２－イル）アザニウム；２，２，２－トリフルオロアセテート
[化２０８]
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル６－［（２，４－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ］－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（９００．０ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＴｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ（０．９３ｍＬ，１２．１２ｍｍｏｌ）を追加した。反応物をＲＴＯＮで攪拌した。反応の翌日、真空下で濃縮して式（５－メトキシカルボニル－６－ピロリジン－１－イルピリジン－２－イル）アザニンの生成物を得た；２，２，２－トリフルオロアセテート
収量：８００ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２２２．０（ＭＨ＋）
調製法：２－（アゼパン－１－イル）－６－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピリジン－３－カルボン酸メチル
[化２０９]
ピリジン（２．７５２ｍＬ）中の［６－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－５－ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ］ａｚａｎｉｕｍ；２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ（２００．０ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（０．０５ｍＬ，０．５５０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に３時間加熱し、この時間の後に反応物はＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏを加えてその混合物は濾過された。固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、式メチル２－（アゼパン－１－イル）－６－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピリジン－３－カルボキシレートの生成物を生じ、これはさらなる精製なしに次のステップで使用された。
収量：１６５ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，４Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｓ，４Ｈ），１．４５（ｑ，４Ｈ），０．８０（ｄ，４Ｈ）．となった。
調製法：６－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルピリジン－３－カルボン酸メチル
[化２１０]
ピリジン（１１．０１ｍＬ）中の（５－ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ－６－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）ａｚａｎｉｕｍ；２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ（８００．０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロパンカルボニル（０．２２ｍＬ，２．３９ｍｍｏｌ）の混合物を３時間８０℃に加熱し、この時間後に反応をＲＴまで冷却してＨ２Ｏを加えてそうして得られたサスペンションを濾過した。固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、式メチル６－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルピリジン－３－カルボキシレートの生成物を生じ、これはさらなる精製なしに次のステップで使用された。
収量：２７５ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），３．５０－３．２８（ｍ，７Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，４Ｈ），０．８６－０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９０．０（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［６－ピロリジン－１－イル－５－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル］ピリジン－２－イル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化２１１]
実施例１０７
４－（トリフルオロメチル）ピペリジン（０．１９ｍＬ，０．３８０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中の溶液を０Ｃに冷却し、１０分後にトリメチルアルマン（０．１９ｍＬ，０．３８０ｍｍｏｌ）２Ｍのトルエン中溶液をＮ２下に添加した。同温度で３０分間撹拌し、トルエン（２ｍＬ）中のメチル６－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１００．０ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を７２時間還流に加熱した。この時間後、反応物をＲＴまで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＮＨカラムのＦＣで精製し（１００％のＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）、さらに塩基性条件（１００％の水＋０．１％のＮＨ４ＯＨから１００％のＣＨ３ＣＮで溶出）を使用してＲＰで精製すると、式Ｎ－［６－ピロリジン－１－イル－５－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル］ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミドを生成することができる。
収量：９．５ｍｇ
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３７－１０．１８（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２７（ｍ，２Ｈ），４．６９－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１８－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．６０（ｍ，６Ｈ），１．４６－１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．７０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１１．２（ＭＨ＋）．
調製方法６－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸；ギ酸
[化２１２]
メチル２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－６－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１６５．０ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７５２ｍＬ）／Ｍｅｔｈａｎｏｌ（０．７０１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム水和物（４３．６３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）ｉｎＷａｔｅｒ（０．７０１ｍＬ）の溶液を追加した。反応物を５０℃でＯＮ撹拌した。反応物をＲＴまで冷却し、ＨＣｌ１ＮでｐＨ＝１まで酸性化し、真空下で濃縮した。残留物をＣ１８カラム上のＦＣによって精製し（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ９５：５＋０．１％のギ酸からＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ５：９５＋０．１％のＦＡへ溶出）、式６－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸ギ酸の生成物を得た。
収量：１８０ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２３６．１０（ＭＨ＋）．
調製方法［６－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（４－プロピルピペラジン－１－イル）メタノンの合成
[化２１３]
ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（２７０．３３ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）、６－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）ピリジン－３－カルボン酸ギ酸の混合物に、６－アミノ－２－イルピリジン－３－カルボン酸（２００．０ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）および１－プロピルピペラジンジヒドロブロミド（４１２．４１ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍＬ，４．２７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴＯＮで撹拌しながら反応させた。混合反応の翌日、酸性条件下でＲＰ上のＦＣにより精製し（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：９５＋０．１％ｏｆｆｏｒｍｉｃａｃｉｄからＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ９５：５＋０．１％のギ酸）、さらに塩基性条件（アンモニアでｐＨ１０に調整したＣＨ３ＣＮ／水溶液５：９５からアンモニアでｐＨ１０に調整したＣＨ３ＣＮ／水溶液９５：５に溶出）を用いたＲＰ上でＦＣにより精製し、式［６－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（４－プロピルピペラジン－１－イル）メタノンの生成物を得ることができた。
収量：３３ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４６．２８（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［６－（アゼパン－１－イル）－５－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド
[化２１４]
実施例１０８
ピリジン（２ｍＬ）中の［６－アミノ－２－（アゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（４－プロピルピペラジン－１－イル）メタノン（３３．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（０．０１ｍＬ，０．１００ｍｍｏｌ）を加えて反応物を８０℃で２時間撹拌し、この時間の後に反応物をＲＴまで冷却し真空下に濃縮した。残渣を、まずＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中ＮＨ３１Ｍで洗浄し、次にＲＰ上でＦＣにより酸条件を用いて精製した（５：９５のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０から溶出。１％のギ酸から９５：５のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋１％のＦＡに溶出）、それをさらにＳＣＸで最初にＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｍで精製して、式Ｎ－［６－（アゼパン－１－イル）－５－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミドという生成物が得られた。
収量：１４ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｒｔ，２Ｈ），３．５４－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｂｒｔ，２Ｈ），２．４２－２．１８（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎ，１Ｈ），１．８２－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．３５（ｍ，６Ｈ），０８５．１８（ｍ，６Ｈ），２．０５（ｑｕｉｎ，１Ｈ），１．８２－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．３５（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ），０．８１－０．７５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１４．２８（ＭＨ＋）．
[化２１５]
スキーム８
合成スキーム８－試薬と条件：ａ）水和ヒドラジン、ＥｔＯＨ、還流、ＯＮ；ｂ）イソチオシアン酸メチル、ＴＨＦ、ＭＷ１３０℃、８分後、ｓ．ｓ．ｏｆＮａＨＣＯ３，ＭＷ１００°Ｃ，３ｍｉｎ；ｃ）ＣＨ３Ｉ，ＮａＯＨ，ＥｔＯＨ，３０ｍｉｎ，ＲＴｏｒＩｏｄｏｂｅｎｚｅｎｅ，ＣｕＩ，Ｋ２ＣＯ３，ＤＭＦ，１２０°Ｃ，ＯＮｏｒ（２－ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ，Ｋ２ＣＯ３，Ａｃｅｔｏｎｅ，６５°Ｃ，ＯＮ；ｄ）Ｚｎ，ＡｃＯＨ，ＲＴ，１ｈ；ｅ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＴＥＡ，ＤＣＭ，ＲＴ，ＯＮ．
調製法：２－（アゼパン－１－イル）－４－ニトロベンゾヒドラジド
[化２１６]
２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅメチル（１．８９ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）のＥｔｈａｎｏｌ（１５．７９ｍＬ）中の溶液に水加ヒドラジン（２．５６ｍＬ，３３．９６ｍｍｏｌ）を加え、還流加熱してＯＮ攪拌し、反応させた。翌日、反応混合物を常温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた物質をＮＨカラム上のＦＣ（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ９５：５からＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ６：４へ溶出）により精製し、式２－（アゼパン－１－イル）－４－ニトロベンゾヒドラジドの生成物を得た。
収量：６９０ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，４Ｈ），１．７３（ｐ，４Ｈ），１．５１（ｐ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２７９．１３（ＭＨ＋）．
調製方法５－［２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］－４－ｍｅｔｈｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌｅ－３－ｔｈｉｏｌ
[化２１７]
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｈｙｄｒａｚｉｄｅ（５５０．０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅｔｈｙｌｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ（０．１５ｍＬ，２．１７ｍｍｏｌ）を加え、ＭＷ条件下１３０℃で８分間攪拌した。有機溶液を濃縮し、１２．５ｍｌのＮａＨＣＯ３のｓ．ｓ．を加え、混合反応物をＭＷ条件下、１００℃で３分間撹拌した。その後、水溶液をＨＣｌ２Ｍで中和し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機画分をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ７：３に溶出）により精製し、式５－［２－（アゼパン－１－イル）－４－ニトロフェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－チオルの生成物を得た。
収量：４２０ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ１１．１４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｑ，４Ｈ），１．６３－１．５９（ｓ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３４．１２（ＭＨ＋）
調製方法１－［２－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）－５－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］ａｚｅｐａｎｅ
[化２１８]
５－［２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］－４－ｍｅｔｈｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌｅ－３－ｔｈｉｏｌ（２５０．０ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ），水酸化ナトリウム（１．５７ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ）１Ｍｓｏｌｕｔｉｏｎａｎｄｉｏｄｏｍｅｔｈａｎ（０．０７ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）ｉｓｍｉｘｅｄｉｎＥｔｈａｎｏｌ（０．３７５ｍＬ）ａｎｄｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｗａｓｓｔｉｒｅｄｆｏｒ３０ｍｉｎａｔｒｏｏｍｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ．反応混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を一緒に集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して式１－［２－（４－メチル－５－メチルスルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－ニトロフェニル］アゼパンの生成物を生じた。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
収量：２２４ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．９２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．６５－１．４１（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４８．１５（ＭＨ＋）
調製方法１－［２－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）－５－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］ａｚｅｐａｎｅ
[化２１９]
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のヨードベンゼン（０．０３ｍＬ，０．２４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１．９ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５．５７ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液に、５－［２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］－４－ｍｅｔｈｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌｅ－３－ｔｈｉｏｌ（６６ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）ｉｎＤＭＦ（０．２ｍＬ）を追加した。得られた混合物をシュレンクライン法で脱気し、１２０℃ＯＮで撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却した翌日、ＮａＨＣＯ３のｓｓで希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出し、Ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧下で濃縮すると、式１－［２－（４－メチル－５－フェニルスルはニル）１，２，４－トリアゾール－３－イル］－５－ニトロフェニル］アゼパンの生成物を生じ、これはさらなる浄化なしに次のステップに使用された。
収量：４０ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１０．１４（ＭＨ＋）
調製法：２－［５－［２－（アゼパン－１－イル）－４－ニトロフェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル］スルはニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンの調製法
[化２２０]
アセトン（３ｍＬ）中の５－［２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］－４－ｍｅｔｈｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌｅ－３－ｔｈｉｏｌ（１００．０ｍｇ，０．３００ｍｍｏｌ），（２－ｂｒｏｍｏｅｔｈｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅの混合物に、炭酸カリウム（８２．９１ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を追加した。反応物を６５℃ＯＮで攪拌した。この後、反応混合物をＲＴまで冷却し、ＮａＨＣＯ３のｓ．で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４，濾過し、真空下で濃縮して式生成物２－［［５－［２－（アゼパン－１－イル）－４－ニトロフェニル］－４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル］サルはニル］－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンミンを生じ、それをさらなる精製なしに次のステップで使用することができるようにした。
収量：１２０ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．１５（ＭＨ＋）．
調製方法３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ
[化２２１]
乾燥酢酸（３ｍＬ）中の１－［２－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）－５－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］ａｚｅｐａｎｅ（１００．０ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛（９４．０９ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、ＡｃＯＥｔで洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。得られた物質をＮａＨＣＯ３のｓ．ｓ．で取り込み、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機画分をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して式３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－５－メチルスルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）の生成物を生じ、これはさらに精製せずに次のステップで使用された。
収量：６０ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１８．２０（ＭＨ＋）
調製方法３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ
[化２２２]
表題化合物の合成は、３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－５－メチルスルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリンの合成に類似して行われ、１－［２－（４－メチル－５－フェニルスルはニル－１．２－（４－メチル－５－フェニルスルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－ニトロフェニル］アゼパンの代わりに１－［２－（４－メチル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５－ニトロフェニル］アゼパンが使用された。表題化合物を収率７１％（８０ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８０．１８（ＭＨ＋）
調製方法３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－［５－［２－（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ］－４－ｍｅｔｈｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ］ａｎｉｌｉｎｅ
[化２２３]
表題化合物の合成は、３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－５－メチルスルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリンの合成に類似して行われ、２－［５－［２－（アゼパン－１－イル）－４－ニトロフェニル］－４－メチル－１，４－トリアゾール－３－イル］スルはニルの代わりに２－［１，２－［５－［２－［５－［５－メチル－５－メチル－２，２．１－［２－（４－メチル－５－メチルスルはニル）－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－５－ニトロフェニル］アゼパンの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルエタナミンが使用された。収率６７％（５０ｍｇ）で表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７５．２７（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化２２４]
実施例１０９
ＤＣＭ（０．９４５ｍＬ）中の３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ａｎｉｌｉｎｅ（６０．０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５７０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化シクロプロパンカルボニル（０．０４ｍＬ，０．４７０ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温に到達させ、ＯＮ撹拌した。翌日、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３のｓ．で洗浄し、相分離器上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた材料を、酸性条件（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：９５＋０．１％のギ酸からＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ９５：５＋０．１％のギ酸に溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製し、式Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－５－メチルスルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］の生成物を得ることができるようになった。
シクロプロパンカルボキサミド。
イールド：１６．８ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．１８－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄｔ，２Ｈ）．１２（ｔ，４Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．１８－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄｔ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８６．２０（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化２２５]
実施例１１０
表題化合物の合成は、実施例１０９の化合物の合成に類似して行われた（Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－５－メチルスルはニル－１，２．４－トリアゾール－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の代わりに３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－５－フェニルスルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アニリンを用いて、実施例１０９の化合物を得た。収率１２％（１９ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３０（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，４Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，８Ｈ），１．１６－１．０５（８Ｈ）．３３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，４Ｈ），１．５７（ｓ，１Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，８Ｈ），１．１６－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄｔ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４８．１７を得た。
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－［５－［２－（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ］－４－ｍｅｔｈｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化２２６]
実施例１１１
表題化合物の合成は、実施例１０９の化合物（Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－５－メチルスルはニル－１，２．４－トリアゾール－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の３－（アゼパン－１－イル）－４－［５－［２－（ジメチルアミノ）エチルスルはニル］－４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル］アニリンの代わりに３－（アゼパン－１－イル）－４－（４－メチル－５－メチルスルはニル）１，２，４－トリアゾール－３－イル）を用いて、実施例１１１の化合物を合成することができる。収率９％で表題化合物を得た（６．３ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｂｒｓ，３Ｈ）１９－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），１．５２（ｂｒｓ，９Ｈ），１．１９－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４４３．１８（ＭＨ＋）．
合成スキーム９
[化２２７]
調製方法Ｎ－［３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（ヒドラジンカルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化２２８]
メチル４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）－２－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏａｔｅ（１．５ｇ，４．５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０．５６ｍＬ）中の溶液に、水和ヒドラジン（３．４３ｍＬ，４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８５℃で４時間攪拌した。この後、反応物を常温まで冷却し、減圧下で濃縮して、式生成物Ｎ－［３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（ヒドラジンカルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドをシン／アンチ異性体の混合物として得る。
収量：１．５ｇ
ＬＣ－ＭＳ：３３１．２２（ＭＨ＋）。
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（ヒドラジンカルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化２２９]
ＤＭＦ中の２－（アゼパン－１－ウム－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）安息香酸クロリド（２５０．０ｍｇ，０．７４０ｍｍｏｌ）の溶液に（７．０１８ｍＬ）０１８ｍＬ）ＨＡＴＵ＝［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（３０８．６ｍｇ，０．８１０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドラジン（２５２．７４ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を追加した。この溶液を室温で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（３３３．７５ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、室温でオンタイムに撹拌した。翌日、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３、Ｂｒｉｎｅで３回洗浄し、相分離器を通して乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物は、酸性条件（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：９５＋０．１％のギ酸からＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ９５：５＋０．１％のギ酸に溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製し、式Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（ヒドラジンカルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を生じた。
収量：６０ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．２０～３．１０（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｄｔ，４Ｈ），０．８９－０．６７（ｍ，４Ｈ）．２０－３．１０（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，５Ｈ），１．５９（ｄｔ，４Ｈ），０．８９－０．６７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３１７．２３（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［４－（ヒドラジンカルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化２３０]
２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｉｕｍ－１－ｙｌ）－４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄｃｈｌｏｒｉｄｅの代わりに４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄを用いたＮ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（ｈｙｄｒａｚｉｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄと同様の操作を行い表題化合物の合成を行った．収率９９％（１ｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．２０－３．０９（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７７（ｔｔ，２Ｈ），０．８３－０．７２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８９．１６（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｈｅｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化２３１]
実施例１１２
Ｎ－メチルベンズアミド（２５．６３ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）および２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ（０．０４ｍＬ，０．３８０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．９４８ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、１０分後に塩化オキサリル（０．０２ｍＬ，０．１９０ｍｍｏｌ）をＮ２気下で慎重に加え、得られた混合物を同温度で３０分間攪拌した。この後、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（ヒドラジンカルボニル）フェニル］を得た。
ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（６０．０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲ．Ｔ．に到達させ、２時間攪拌した。この後、反応混合物を濃縮し、残渣を５ｍＬのＮａＨＣＯ３で取り込み、混合物を還流ＯＮさせた。翌日、反応混合物をＨＣｌ１ＮでｐＨ＝２まで酸性化し、真空下で濃縮した。残渣は、塩基性条件（１００％の水＋０．１％のＮＨ４ＯＨから１００％のＣＨ３ＣＮに溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製され、式化合物を得た。
収量：５．８ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３６－１０．２７（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４４－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，４Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３９（ｍ，８Ｈ），０．８６－０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１６．２７（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４，５－ジメチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化２３２]
実施例１１３
ＤＣＭ（２．５２８ｍＬ）中のＮ－メチルアセトアミド（３６．９６ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）および２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ（０．１２ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、１０分後に窒素雰囲気下で二塩化オキサリル（０．０４ｍＬ，０．５１０ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。得られた混合物を同温度で３０分間撹拌した後、Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（ヒドラジンカルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１６０．０ｍｇ，０．５１０ｍｍｏｌ）を追加した。反応物をＲＴに温め、３．５時間撹拌した。揮発分を減圧下で除去し、得られた物質をＮａＨＣＯ３３．５ｍＬのｓで取り込み、１００℃で４５分間攪拌した。この時間の後、反応物をｒｔまで冷却し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機フラクションを相分離器を通して乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた物質を、酸性条件（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：９５＋０．１％のギ酸からＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ９５：５＋０．１％のギ酸に溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって２回精製し、式Ｎ－［３－（アゼパン－１－イル）－４－（４，５－ジメチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を得ることができるようにした。
収量：４．８ｍｇ
ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δｐｐｍ７．６５（ｄ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，４Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４１（ｍ，８Ｈ），０．９７（キノウロス），０．９２（キノウロス）４８（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４１（ｍ，８Ｈ），０．９７（ｑｕｉｎ，２Ｈ），０．９２－０．８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５４．２６（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｓｕｌｆａｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化２３３]
ＴＨＦ（２３．３６ｍＬ）中のＮ－［３－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－４－（ｈｙｄｒａｚｉｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（１．３ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）の溶液にｍｅｔｈｙｌｉｍｉｎｏ（ｓｕｌｆａｎｙｌｉｄｅｎｅ）ｍｅｔｈａｎｅ（０．３１６ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）を加えてＭＷ照射下に１３０℃で８分攪拌させた。その後、反応物をＲＴまで冷却し、３０ｍＬのＮａＨＣＯ３をｓ．ｓ．添加した。得られた混合物を還流ＯＮに加熱した。その翌日、反応物をＲＴまで冷却し、ＨＣｌ２ＮでｐＨ＝１まで酸性化した。次に、水溶液をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ７：３に溶出）により精製して、式化合物Ｎ－［３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（４－メチル－５－スルはニル－１，２，４－トリアゾル－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを得ることができた。
収量：１．１ｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８６．２（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｓｕｌｆａｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化２３４]
表題化合物の合成は、Ｎ－［３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（４－メチル－５－スルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの合成と類似して行われ、Ｎ－［４－（ヒドラジンカルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］が合成された。
Ｎ－［３－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－４－（ｈｙｄｒａｚｉｎｅｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅの代りにシクロプロパンカルボキサミドを使用した。表題化合物を収率１８％（４０５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．７３（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｄ，４Ｈ），１．８９－１．７１（ｍ，５Ｈ），０．８８－０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４４．１６（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－５－スルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化２３５]
ＴＨＦ（７．５６６ｍＬ）中のビス（１－イミダゾリル）メタンチオン（１７７．９８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ´，Ｎ´－ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈａｎｅ－１，２－ｄｉａｍｉｎｅ（０．０９ｍＬ，０．８３０ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。この溶液にＮ－［３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（ヒドラジンカルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（２５０．０ｍｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）を加え、ＭＷ照射下で１０分間１３０℃に加熱した。この時間の後、反応物を真空下で濃縮し、１０ｍＬのＮａＨＣＯ３のｓ．ｓ．を加えた。得られた混合物をさらにＭＷ照射下、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ２ＮでｐＨ２にし、減圧下で濃縮した。行物質を、酸性条件（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：９５＋０．１％のギ酸からＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ９５：５＋０．１％のギ酸に溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製し、式Ｎ－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－５－サルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）フェニルの生成物を得ることができるようにした。
シクロプロパンカルボキサミド。
収量：７０ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：４４３．５（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］
[化２３６]
シクロプロパンカルボキサミド
実施例１１４ａ、１１４ｂ、１１４ｃ
乾燥ＤＭＦ（４．３２３ｍＬ）中のヨウ化銅（６．２１ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ），１，１０－ｐｈｅｎａｎｔｈｒｏｌｉｎｅ（１１．６９ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１１６．５１ｍｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）の溶液にヨードベンゼン（０．０９ｍＬ，０．７８０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、乾燥ＤＭＦ（２．１６２ｍＬ）中のＮ－［３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（４－メチル－５－スルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（２５０．０ｍｇ，０．６５０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られる混合物をシュレンク線法で脱気した。混合物を１２０℃に加熱した。その翌日、反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。原料を、塩基性条件（１００％の水＋０．１％のＮＨ４ＯＨから水＋０．１％のＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ６：４へ溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製し、式生成物Ｎ－［３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（４－メチル－５－フェニルスルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］を得ることができるようにした。
シクロプロパンカルボキサミドは、シン／アンチ異性体の混合物として。
収量：７０ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６２．０３（Ｍ＋Ｎａ）
次に、シン・アンチ異性体の混合物（実施例１１４ｃ）を、セミ分取キラルＨＰＬＣにより単一異性体に分離した。
[表１８]
調製方法Ｎ－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－５－フェニルスルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化２３７]
実施例１１５
表題化合物の合成は、実施例１１４ａ、ｂの化合物（Ｎ－［３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（４－メチル－５－フェニルスルはニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と類似して行われ、Ｎ－［４－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－５－スルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル］－３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの代わりにＮ－［３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（４－メチル－５－スルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドを使用した。表題化合物を収率４１％（３５ｍｇ）でｓｙｎ／ａｎｔｉ異性体の混合物として得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），３．００－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｔ，２Ｈ），２．０４－１．８（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．９２（ｍ，２Ｈ），２．８７－１．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２－２．９０（ｍ，１Ｈ）８６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｂｒｄ，１Ｈ），１．３５－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．７９（ｍ，４Ｈ），０．７７－０．５４（ｍ，６Ｈ），０．４７（ｑ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５１９．３（ＭＨ＋）
プレパラートＮ－［４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化２３８]
実施例１１６
表題化合物の合成は、実施例１１４ａ、ｂの化合物（Ｎ－［３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（４－メチル－５－フェニルスルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して行われ、Ｎ－［４－（４－メチル－５－スルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］は合成に使用した。
Ｎ－［３－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｓｕｌｆａｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅおよび２－ｉｏｄｏｐｙｒｉｄｉｎｅの代わりにそれぞれｉｏｄｏｂｅｎｚｅｎｅを使用した。表題化合物を収率２７％（４３ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７７（ｍ，５Ｈ），０．８７－０．７５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２１．１５（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌｓｕｌｆａｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化２３９]
実施例１１７
表題化合物の合成は、実施例１１４ａ、ｂの化合物（Ｎ－［３－（３，５－ジメチルピペリジン－１－イル）－４－（４－メチル－５－フェニルスルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して行われ、Ｎ－［４－（４－メチル－５－スルはニル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］は合成に使用した。
Ｎ－［３－（３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－５－ｓｕｌｆａｎｙｌ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅおよび３－ｉｏｄｏｐｙｒｉｄｉｎｅの代わりにそれぞれｉｏｄｏｂｅｎｚｅｎｅを使用した。表題化合物を収率８８％（１４０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｔｔ，１Ｈ），１．７７－１．６１（ｍ，４Ｈ），０．８７－０．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２１．１７（ＭＨ＋）．
[化２４０]
スキーム１０
Ｓｃｈｅｍｅ１０－試薬と条件。ａ）Ａｚｅｐａｎｅ，ＣＨ３ＣＮ，ＲＴ，ＯＮ；ｂ）ＮＨ２ＯＨＨＣｌ，ＴＥＡ，ｔＢｕＯＨ，８０℃，ＯＮ，ｔｈｅｎＣｓ２ＣＯ３，Ｃｕ（ＯＡｃ）２，ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ，Ｎａ２ＳＯ４，ＤＭＳＯ，１２０℃，ＯＮ；ｃ）ＬｉＯＨ，ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ，５０°Ｃ，ＯＮ，次にＨＡＴＵ，ＤＩＰＥＡ，１－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ，ＤＭＦ，ＲＴ，ＯＮ．
調製法：２－（アゼパン－１－イル）－４－シアノ安息香酸メチル
[化２４１]
ＭｅＣＮ（１１ｍＬ）中の４－シアノ－２－フルオロ安息香酸メチル（１．２ｇ，６．７ｍｍｏｌ）とホモピペリジン（３．７７ｍＬ，３３．４９ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一晩攪拌した。反応物を真空下で濃縮し、残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ９：１に溶出）により精製し、式メチル２－（アゼパン－１－イル）－４－シアノベンゾエートの生成物を得た。
収量：１．３ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．５６（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．２３（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄｔ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２５８．８（ＭＨ＋）．
調製法：２－（アゼパン－１－イル）－４－（３－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）安息香酸メチル
[化２４２]
２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－ｃｙａｎｏｂｅｎｚｏａｔｅメチル（３１７．６５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（９４．０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ｂｕｔａｎｏｌ（３．５ｍＬ）中の混合物を８０℃ＯＮで攪拌した。この後、反応物をＲＴまで冷却し、シクロプロパンカルボニトリル（１６５．０ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ），二酢酸銅（４５．１７ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ），炭酸二カリウム（１．２１ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＳＯ４（１．２ｇ，８．６１ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加え、反応物を１２０℃で一夜撹拌した。反応物をＲＴまで冷却し、濃縮した。残渣をＮＨカラムのＦＣ（１００％ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ７０：３０に溶出）により精製し、式メチル２－（アゼパン－１－イル）－４－（３－シクロプロピル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ベンゾエートの生成物を得た。
収量：３０ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４１．２（ＭＨ＋）
調製法［２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（５－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ－４Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－（４－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化２４３]
実施例１１８
ＴＨＦ（０．１１１ｍＬ）およびメタノール（０．０３７ｍＬ）中の２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（５－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ－４Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ（３０．０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（４．２２ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）ｉｎＷａｔｅｒ（０．０３７ｍＬ）を追加する。反応物を５０℃で一晩撹拌した。翌日、反応物をＲＴまで冷却し、ｐＨ＝５までＨＣｌ１Ｎで酸性化し、真空下で濃縮して式２－（アゼパン－１－イル）－４－（５－シクロプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）安息香酸の中間体を得、これはさらなる精製なしに次のステップで使用された。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２７．１（ＭＨ＋）．
中間体２－（アゼパン－１－イル）－４－（５－シクロプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）安息香酸（２５．０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵを加えた。［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（６９．９ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、次にＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１－プロピルピペラジン（５１．１ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物をＳＣＸにより精製し、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｍで洗浄した。塩基性画分を蒸発させ、残渣をＮＨカラムのＦＣで精製した（１００％ＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９：１に溶出させる）。生成物を、酸性条件（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：９５＋０．１％のギ酸からＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ９５：５＋０．１％のギ酸に溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによってさらに精製し、式［２－（ａｚｅｐａｎ－１－ｙｌ）－４－（５－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ－４Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－（４－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔａｎｏｎｅの生成物がもたらされた。
収量：１５ｍｇ
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１４．２６（ｍ，１Ｈ）－１３．３４，７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｂｒｄ，１Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｔ，４Ｈ），３．５５－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２６－３．２６（ｒ，２ｈ），３．２６－３．２５（ｒ，２ｈ），３．２６－１Ｈ（ｐ，１Ｈ）１０（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），１．７７－１．４８（ｍ，８Ｈ），１．４２（ｓｘｔ，２Ｈ），１．１０－０．８７（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３７．４（ＭＨ＋）．
合成スキーム１１
[化２４４]
調製法：４－ブロモ－２－ピロリジン－１－イルベンゾエートメチル
[化２４５]
ＤＭＦ（７．１２２ｍＬ）中の４－ｂｒｏｍｏ－２－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｏａｔｅメチル（１．０ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（１．４３ｍＬ，１７．１７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で８時間撹拌した。この後、反応物をＲＴまで冷却しＨ２Ｏを添加した。混合物を１０分間撹拌し、濾過した。得られた固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させると、式メチル４－ブロモ－２－ピロリジン－１－イルベンゾエートの生成物が得られた。
収量：１ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３５（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１２（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８４．０３，２８６．０１（ＭＨ＋）．
調製方法４－ブロモ－２－ピロリジン－１－イル安息香酸
[化２４７]
ＴＨＦ（３ｍＬ）／Ｍｅｔｈａｎｏｌ（１ｍＬ）中の４－ｂｒｏｍｏ－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｂｅｎｚｏａｔｅメチル（０．５ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の混合物に水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（１４７．６７ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、５０℃ＯＮで攪拌した。翌日、ＨＣｌ３ＮをｐＨ＝１まで加え、反応物をＡｃＯＥｔで抽出した。次に、有機相をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、式４－ブロモ－２－ピロリジン－１－イル安息香酸ｍの生成物を得、これはさらに精製せずに次のステップで使用された。
収量：３８７ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），６．８１（ｄｔ，１Ｈ），３．１７（ｑ，４Ｈ），１．８８（ｈ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６９．９９，２７１．９７（ＭＨ＋）．
調製法：（４－ブロモ－２－ピロリジン－１－イルフェニル）－（４－プロピルピペラジン－１－イル）メタノンの調製法
[化２４８]
４－ブロモ－２－ピロリジン－１－イル安息香酸（３８９．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ．［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（６５７．０８ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中で混合し、５分間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－プロピルピペラジンジヒドロブロミド（４８０．３４ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．５ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ）の溶液を追加した。反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。その翌日、溶媒を真空下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジにより精製し、まずＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中ＮＨ３１Ｍで溶出させた。塩基性画分を蒸発させ、残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ７：３に溶出）により精製し、式（４－ブロモ－２－ピロリジン－１－イルフェニル）－（４－プロピルピペラジン－１－イル）メタノンの生成物を生じた。
収量：４３０ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９４－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．７３（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｄｄ，１Ｈ），３．２６－３．０２（ｍ，６Ｈ），２．４４－２．１６（ｍ，６Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｈ，２Ｈ），０．８４（ｍ，２Ｈ）．０２（ｍ，６Ｈ），２．４４－２．１６（ｍ，６Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｈ，２Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８０．１０，３８２．１０（ＭＨ＋）．
調製法：（４－プロピルピペラジン－１－イル）－［４－（ピリジン－２－イルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］メタノンの調製法
[化２４９]
実施例１１９
（４－ブロモ－２－ピロリジン－１－イルフェニル）－（４－プロピルピペラジン－１－イル）メタノン（０．２ｇ，０．５３０ｍｍｏｌ），（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ｄｉｐｈｅｎｙｌ－３－ｐｅｎｔａ－１，４－ｄｉｅｎｏｎｅ；ｐａｌｌａｄｉｕｍ（２４．０８ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ），ｄｉｃｅｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ（２５７．０１ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）、２－ピリジンアミン（５９．３９ｍｇ，０．６３０ｍｍｏｌ）および［１－（２－ジフェニルホスフィノ－１－ナフタレニル）－２－ナフタレニル］－ジフェニルホスフィン（３２．７４ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）をトルエン（２．８１５ｍＬ）中に懸濁させた。Ｎ２で１０分間脱気した後、１００℃ＯＮで攪拌し、反応物を得た。反応の翌日、セライトのパッドで濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、塩基性条件（Ｈ２Ｏ＋０．１％水酸化アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ９５：５からＨ２Ｏ＋０．１％水酸化アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ５：９５に溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製し、式（４－プロピルピペラジン－１－イル）－［４－（ピリジン－２－イルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］メタノンの生成物をアフィニシングした。
収量：５．８ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ），７．１５－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，２Ｈ），６．７９－６．６９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．２７－２．９７（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｔ，４Ｈ），１．８８（ｄ，４Ｈ）．６９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，４Ｈ），３．２７－２．９７（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｔ，４Ｈ），１．８８（ｄ，４Ｈ），１．４３（ｑ，２Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．３（ＭＨ＋）．
調製法：（４－ブロモ－２－ピロリジン－１－イルフェニル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの調製法
[化２５０]
１－プロピルピペラジン二臭化物の代わりに１－メチル－３－フェニルピペラジンを用いた（４－ブロモ－２－ピロリジン－１－イルフェニル）－（４－プロピルピペラジン－１－イル）メタノンの合成に類似して、表題化合物の合成が行われた。表題化合物を収率６６％（１．０４ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３－７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０９－６．６７（ｍ，３Ｈ），５．８５－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ），２．８１－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．１１（ｍ，５Ｈ），２．０７－１．８０（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｄ，２Ｈ），２．８１－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．１１（ｍ，５Ｈ），２．０７－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．５４（ｍ，２Ｈ），ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２８．０８，４３０．１０（ＭＨ＋）．
調製法：（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［２－ピロリジン－１－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノンの調製法
[化２５１]
実施例１２０
４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３１１．２２ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）、（４－ブロモ－２－ピロリジン－１－イルフェニル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノン（５００．０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３４７．１９ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２２ｍＬ）中で窒素／真空の５サイクルによって脱気した。次に、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１９．１１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、再び５サイクルの窒素／真空による脱気後、反応混合物を１００℃において２時間加熱した。この後、反応混合物を常温まで冷却し、ＡｃＯＥｔで洗浄したセライトのパッドで濾過した。有機溶液を減圧下で濃縮し、式（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［２－ピロリジン－１－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］の生成物を得ることができた。
メタノンを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
収量：５５９ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７６．２２（ＭＨ＋）．
調製法［４－（１－メチルイミダゾール－２－イル）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの調製
[化２５２]
実施例１２１
パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（６．０８ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム２Ｍの水溶液（０．１６ｍＬ，０．３２０ｍｍｏｌ）の混合物。３２０ｍｍｏｌ）および（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［２－ピロリジン－１－イル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノン（５０．０ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１ｍＬ）中の溶液を窒素／真空の５サイクルによって脱ガスした。次に、２－ブロモ－１－メチルイミダゾール（０．０１ｍＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉した。反応混合物を再び５サイクルの窒素／真空で脱気し、その後９５℃ＯＮに加熱した。反応の翌日、ＲＴまで冷却し、混合物を直接ＦＣｏｎＲＰで酸条件（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：９５＋０．１％のギ酸からＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：５＋０．１％のギ酸へ溶出）で精製した。好適なフラクションを一緒に集め，真空下で濃縮した。残渣を、塩基性条件（Ｈ２Ｏ＋０．１％水酸化アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ９５：５からＨ２Ｏ＋０．１％水酸化アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ２：８に溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによってさらに精製し、式［４－（１－ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌ－２－ｙｌ）－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］－（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔａｎｏｎｅの生成物をラセミ混合物として得ることができた。
収量：１１．６ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８１－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．４４－６．８９（ｍ，８Ｈ），５．９０－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５６－２．６２（ｍ、８Ｈ），２．４７－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，１Ｈ）５６－２．６２（ｍ，８Ｈ），２．４７－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７８－１．６１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３０．２２（ＭＨ＋）
調製法［４－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの調製
[化２５３]
実施例１２２
実施例１２１の化合物（［４－（１－メチルイミダゾール－２－イル）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノン）の合成に類似して表題化合物の合成を行ったが、２－ブロモ－１－メチルイミダゾールの代わりに４－ブロモ－２－メチルイミダゾールが使用された。表題化合物を収率３８．３％（１７．３ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９４（ｄ，１Ｈ），８．０８－６．５４（ｍ，９Ｈ），５．８９－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．５５－２．５９（ｍ，８Ｈ），２．４２－２．１１（ｍ，７Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．５９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４３０．２０（ＭＨ＋）．
調製法［４－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの調製
[化２５４]

実施例１２３
実施例１２１の化合物（［４－（１－メチルイミダゾール－２－イル）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノン）の合成に類似して表題化合物の合成を行ったが、２－ブロモ－１－メチルイミダゾールの代わりに２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾールが使用された。表題化合物をラセミ体として収率１６．５％（７．５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３－６．９７（ｍ，８Ｈ），５．８６－４．６２（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３０－２．５４（ｍ，９Ｈ），２．３７－１．８７（ｍ，８Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．２６（ＭＨ＋）．
スキーム１２
[化２５５]
合成スキーム１２－試薬および条件：ａ）パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン、適切なボロン酸エステル、Ｎａ２ＣＯ３２Ｍ、１，２ジメトキシエタン、９５℃、１．５時間または；ｂ）ＰｔＯ２，ＥｔＯＨ，ＲＴ，１ａｔｍ，３ｈ；ｃ）Ｂｏｃ２Ｏ，ＴＥＡ，ＤＣＭ，０℃～ＲＴ，ＯＮ．
調製法：２－チオフェン－２－イルピラジン
[化２５６]
１，２－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈａｎｅ（１００ｍＬ）中の２－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒａｚｉｎｅ（２．６ｍＬ，２９．１３ｍｍｏｌ），ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌｂｏｒｏｎｉｃａｃｉｄ（４．１ｇ，３２．０４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウムの水溶液２Ｍ（４３．６９ｍＬ，８７．３８ｍｍｏｌ）の混合液を窒素／真空を５サイクルかけて脱気し、１－クロロピラジンを加えた。次に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１．７ｇ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉した。反応混合物を再び窒素／真空の５サイクルによって脱気し、次に９５℃ＯＮに加熱した。反応物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ３）。有機部分を集め、Ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＮＨカラムのＦＣ（ｃＨｅｘ１００％からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ８：２に溶出）により精製し、２－チオフェン－２－イルピラジンを得た。
収量：３．９ｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１６２．８５（ＭＨ＋）．
調製方法３－チオフェン－２－イルピラジン
[化２５７]
チオフェン－２－イルボロン酸の代わりに３－チオフェニルボロン酸を用いた２－チオフェン－２－イルピラジンの合成に類似して、表題化合物の合成が行われた。表題化合物は８５％（３ｇ）の収率で得られた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．９４（ｄ，１Ｈ）８．５７（ｄｄ，１Ｈ）８．４５（ｄ，１Ｈ）８．０１（ｄｄ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１６２．９（ＭＨ＋）
調製法：２－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラジンの調製
[化２５８]
チオフェン－２－イルボロン酸の代わりに１－Ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｏｌｅ－４－ｂｏｒｏｎｉｃａｃｉｄｐｉｎａｃｏｌｅｓｔｅｒを用いた２－ｔｈｉｏｐｈｅｎ－２－ｙｌｐｙｒａｚｉｎｅの合成と同様にして表題化合物を合成した。収率９６％（０．８ｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９７（ｄ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１６０．９５（ＭＨ＋）．
調製法：２－ピリジン－２－イルピラジン
[化２５９]
２－クロロピラジン（２５０．０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）とトリブチル（２－ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）ｓｔａｎｎａｎｅ（０．８５ｍＬ，２．６２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中の混合溶液を脱気し、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１２６．１２ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）を窒素フラックス下添加した。懸濁液を再度脱気し、１１５℃でＯＮ攪拌した。翌日、反応混合物をＫＦ１０ｍｏｌ％水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機画分を水，Ｂｒｉｎｅで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ，濾過し，減圧下で溶媒を留去した。得られた物質をシリカゲル上のＦＣ（ｃＨｅｘ１００％からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ６０：４０に溶出）により精製し、式２－ピリジン－２－イルピラジンの生成物を得た。
収量：３５０ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ９．６６（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄｄｄ，１Ｈ），８．６６－８．６１（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄｔ，１Ｈ），７．８７（ｔｄ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１５８．１（ＭＨ＋）
調製法：２－チオフェン－２－イルピペラジン
[化２６０]
エタノール（５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の２－チオフェン－２－イルピラジン（２７５．０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）および酸化白金（１９２．４９ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２気圧下、１ａｔｍ、３時間ＲＴで撹拌し、反応の翌日にパッドをセライトでろ過して真空下に濃縮した。残渣をＳＣＸによって精製し、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｍで洗浄して、式２－チオフェン－２－イルピペラジンの生成物を生じた。
収量：２４０ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１６９．０（ＭＨ＋）．
調製法：２－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピペラジン
[化２６１]
２－チオフェン－２－イルピペラジンの合成の代わりに２－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピラジンを用いて、２－チオフェン－２－イルピペラジンの合成と同様にして表題化合物を合成した。収率５３％（５５０ｍｇ）で表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１６７．０（ＭＨ＋）
調製法：２－チオフェン－３－イルピペラジン
[化２６２]
２－チオフェン－３－イルピラジン（３１５．０ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）と酸化白金（２２０．４９ｍｇ，０．９７０ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の混合物をＨ２の雰囲気下、６ｂａｒでＲＴＯＮで攪拌した。反応物をセライトのパッドで濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸにより精製し、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中ＮＨ３１Ｍで洗浄して、式２－チオフェン－３－イルピペラジンの生成物を得た。
収量：１５０ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ１６９．０（ＭＨ＋）
調製法：２－ピリジン－２－イルピペラジン
[化２６３]
２－チオフェン－３－イルピペラジンの合成の代わりに２－ピリジン－２－イルピラジンを用いて、２－チオフェン－３－イルピペラジンの合成と同様にして表題化合物を合成した。収率８３％（１３０ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．５７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｔ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．７５（ｍ，２Ｈ）．となった。
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラート
[化２６４]
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－チオフェン－２－イルピペラジン（１４０．０ｍｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）、炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１８１．５９ｍｇ，０．８３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌し、反応物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＮＨカラム上のＦＣによって精製し（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ９０：１０に溶出）、式のｔｅｒｔ－ブチル３－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートの生成物を得た。
収量：２００ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）ｄｐｐｍ７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９９（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９２（ｍ．，２Ｈ），２．９０（ｄｄ，４Ｈ），１．８２－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－チオフェン－３－イルピペラジン－１－カルボキシラート
[化２６５]
２－チオフェン－２－イルピペラジンの代わりに２－チオフェン－３－イルピペラジンを用いた３－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成に類似して、表題化合物の合成が行われた。収率２０％（４５ｍｇ）で表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６９．１（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
[化２６６]
２－チオフェン－２－イルピペラジンの代わりに２－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピペラジンを用いた３－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌの合成に類似して表題化合物の合成が行われた。表題化合物を収率９９％（４３０ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６７．１（ＭＨ＋）
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－ピリジン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラート
[化２６７]
２－チオフェン－２－イルピペラジンの代わりに２－ピリジン－２－イルピペラジンを使用し、ｔｅｒｔ－ブチル３－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートの合成に類似して、表題化合物の合成が行われた。収率４６％（１８５ｍｇ）で表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６４．３（ＭＨ＋）
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート
[化２６８]
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の２－（３－フルオロフェニル）ピペラジン（２００．０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の炭酸ジエチル（２４２．２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加え、反応をＲＴで１時間撹拌し、他のＤＣＭで希釈しＨ２Ｏで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、式ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの生成物をラセミ混合物として生じた。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用された。
収量：３００ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．３６－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），１．８３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．１８－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．００－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），１．８３（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８１．１（ＭＨ＋）
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート
[化２６９]
２－（３－フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１，４－ジアンモニウムジクロリドを用いたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成に類似して表題化合物の合成が行われた。収率９９％で表題化合物を得た（２２０ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８１．１（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート
[化２７０]
２－（３－フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに２－（４－フルオロフェニル）ピペラジンを用いた３－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌの合成に類似して表題化合物の合成が行われた。収率９０％で表題化合物を得た（２８０ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ７．４８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０４（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄｔ，２Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），３．１０－２．７０（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｄ，１０Ｈ），ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８１．１（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート
２－（３－フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに２－（２－クロロフェニル）ピペラジンを用いた３－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル合成に類似して表題化合物の合成が行われた。表題化合物を収率９９％（７５２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５９，１．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，１．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．７３（ｍ，２Ｈ）１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９７．１３２（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート
[化２７１]
２－（３－フルオロフェニル）ピペラジンの代わりに２－（３－クロロフェニル）ピペラジンを用いたｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの合成に類似して表題化合物の合成が行われた。表題化合物を収率９９％（７５２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．３２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３４，２．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３４，２．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：２９７．１６（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラートの調製
[化２７２]
実施例１２４
ピペリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル２－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率８９％（１４５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５３．４（ＭＨ＋）
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－チオフェン－３－イルピペラジン－１－カルボキシラート
[化２７３]
実施例１２５
ピペリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率８０％（６５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５３．４（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製
[化２７４]
実施例１２６
ピペリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率５８％（７０ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５１．４（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－ピリジン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラートの調製
[化２７５]
実施例１２７
ピペリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－ピリジン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。収率５０％で表題化合物を得た（８０ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５４８．５２
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
[化２７６]
実施例１２８
ピペリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。表題化合物を収率４０％（４５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５３９．４（ＭＨ＋）
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－ベンジルピペラジン－１－カルボキシラート
[化２７７]
実施例１２９
ピペリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－ベンジルピペラジン－１－カルボキシレートを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率８８％（１００ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６１．４（ＭＨ＋）
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製
[化２７９]
実施例１３０
ピペリジンの代わりに１－ｂｏｃ－３－ヒドロキシメチル－ピペリジンを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率７２％（８０ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．３（ＭＨ＋）
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－メチルピペラジン－１－カルボキシラートの調製
[化２８０]
実施例１３１
ピペリジンの代わりに３－メチル－１－ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率９８％（１０５ｍｇ）で得た。
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－プロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラートの調製
[化２８２]
実施例１３２
ピペリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－プロパン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。収率９９％で表題化合物を得た（１２０ｍｇ）。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５１３．４（ＭＨ＋）
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラートの調製
[化２８３]
実施例１３３
ピペリジンの代わりに３－フェニル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率９１％（１４５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５４７．５（ＭＨ＋）
分離：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（アゼパン－１－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－ピリジン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラート
[化２８４]
実施例１３４
ピペリジンの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－ピリジン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートを用いた実施例３５の化合物（Ｎ－（３－（アゼパン－１－イル）－４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率９１％（１４５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５４８．５（ＭＨ＋）
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシラート
[化２８５]
実施例１３５
４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イル安息香酸（１００．０ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ：［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（１６６．３３ｍｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．２５ｍＬ，１．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）中で混合し５分間撹拌し、３－フェニルピペラジン、Ｎ１Ｃｏｃ保護（９５．６４ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。６０℃で攪拌ＯＮした。反応翌日、ＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏに注ぎ、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機画分を合わせ、Ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００％のｃＨｅｘからＡｃＯＥｔ／ｃＨｅｘ３：７に溶出）により精製し、ラセミ混合物として式のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－フェニルピペラジン－１－カルボキシレートの生成物を得た。
収量：１５６ｍｇ。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１９－１０．０４（ｍ，１Ｈ），７．４９－６．６９（ｍ，８Ｈ），５．７６－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．１７－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．１９（ｍ，１０Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），３．１７－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．１９（ｍ，１０Ｈ），０．７８（ｄ，４Ｈ），ＬＣ－ＭＳ：５１９．２（ＭＨ＋）
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製
[化２８６]
実施例１３６
４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イル安息香酸（１３６．５ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵの溶液に、４－ピロリジン－１－イル安息香酸を加えた。［ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（２８３．８１ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）、順次Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１５０．０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、ＯＮ反応させた。反応の完了後、混合物をＲＴまで冷却し、そしてそれをＮａＨＣＯ３およびＡｃＯＥｔのｓ．相を分離し、有機層をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で乾燥まで濃縮すると、ラセミ混合物として式のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの生成物を生じた。この生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
収量：１１０ｍｇ。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．６３－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄｄｔｄ，５Ｈ），６．８２－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５９－２．６８（ｍ、６Ｈ），１．８８（ｄ、４Ｈ）δ１．５７－１．４３（ｍ，９Ｈ），１．２９（ｄ，１Ｈ），１．１５－１Ｈ（１Ｈ５９－２．６８（ｍ，６Ｈ），１．８８（ｄ，４Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，９Ｈ），１．２９（ｄ，１Ｈ），１．１５－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．７５（ｍ，２Ｈ），ＬＣ－ＭＳ：５３７．１８（ＭＨ＋）
調製方法ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート
[化２８７]
実施例１３７
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用した実施例１３６の化合物の合成（ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート）に類似して、タイトル化合物の合成を行なった。表題化合物をラセミ混合物として収率５２．２％（１００ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５３７．２４（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製
[化２８８]
実施例１３８
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いた実施例１３６の化合物の合成に類似して表題化合物を合成した（４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート）。表題化合物をラセミ混合物として収率７９％（２００ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５３７．２６（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）ベンゾイル］－３－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラートの調製
[化２９０]
実施例１３９
表題化合物の合成は、実施例１３６の化合物（ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート）の合成と同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル３－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートおよび２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）安息香酸を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートおよびｒｅｓｐ４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイン酸にそれぞれ代えて使用した。表題化合物をラセミ混合物として収率２２％（２８ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５６５．２（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシラート
[化２９１]
実施例１４０
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－チオフェン－２－イルピペラジン－１－カルボキシレートを用いた実施例１３６の化合物の合成と類似して、表題化合物の合成を行なった。表題化合物をラセミ混合物として収率９９％（２８ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２５．１９（ＭＨ＋）
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（１－メチルピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシラートの調製
[化２９２]
実施例１４１
表題化合物の合成は、実施例１３６の化合物（ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－）の合成と類似に行われた。（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（１－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｏｌ－４－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを使用することにより、表題化合物を得た。表題化合物をラセミ混合物として収率９９％（２８ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２３．２４（ＭＨ＋）．
合成スキーム１３
[化２９３]
調製法：（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの調製法
[化２９４]
丸底フラスコに２，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－３－ｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ（１．０ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（３．８ｍＬ，５２．０８ｍｍｏｌ）を入れ、混合した。この懸濁液を還流まで加熱し、３０分間攪拌した。この後、反応混合物をｒ．ｔ．まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた材料をｃＨｅｘで３回ストリップした。残渣をＤＣＭ（９．０９１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、１０分間撹拌した。この後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（２．４８ｍＬ，１４．２６ｍｍｏｌ）およびチオモルフォリン１，１－ｄｉｏｘｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（６４２．３４ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分にわたって添加した。得られた溶液をＲＴまで温め、３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ４：６に溶出）により精製し、式（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの生成物を得た。
収量：１ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），４．４８－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．９０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：３０９．２４（ＭＨ＋）
調製法：（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの調製法
[化２９５]
２，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏ－３－ｐｙｒｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ（３．０ｇ，１５．６３ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１１．３３ｍＬ，１５６．２５ｍｍｏｌ）中の懸濁液を還流するまで加熱し３０分間攪拌した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をｃＨｅｘで取り込み、真空下で濃縮した。この操作を３回繰り返した。次に、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．３７ｍＬ，１３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、１－メチル－３－フェニルピペラジン（２．０ｇ，１１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴに温め、３時間撹拌した。この後、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３のｓ．ｓ．で洗浄した。有機相を相分離器を通して乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ１：１に溶出）により精製し、式（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの生成物をラセミ混合物として得ることができた。
収量：３ｇ
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．８８－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．１３（ｍ，３Ｈ），４．７５－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，３Ｈ）．５４－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２４－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５０．１
調製法［６－ｃｈｌｏｒｏ－２－（３－ｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ］－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化２９６]
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２，６－ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔａｎｏｎｅ（１５５．０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）の溶液に３－（ｐｒｏｐａｎ－２－ｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅおよび炭酸カリウム（６９．２９ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を追加した。得られた混合物を８０℃ＯＮで攪拌した。翌日Ｈ２Ｏを加え、反応物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機フラクションをＢｒｉｎｅ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製ＦＣ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ９：１からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ６：４まで溶出）し、式［６－クロロ－２－（３－プロパン－２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－シアジン－４－イル）メタノンの生成物をラセミ混合物として得ることができる。
収量：７９ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８６．１（ＭＨ＋）
調製法［２－（６－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎ－６－ｙｌ）－６－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ］－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化２９７]
表題化合物の合成は、［６－クロロ－２－（３－プロパン－２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様に行われた。
ここで、３－（プロパン－２－イル）ピロリジン塩酸塩の代わりに６－アザスピロ［３．４］オクタンを使用した。表題化合物を収率５８％（１１２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．３６（ｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．０４－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：３８４．２（ＭＨ＋）
調製法：（６－クロロ－２－ピロリジン－１－イルピリジン－３－イル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの調製法
[化２９８]
表題化合物の合成は、［６－クロロ－２－（３－プロパン－２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様に行われた。
ここで、（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンとピロリジンの代わりに、それぞれ（１，１－ジオキソ－１，４－シアジン－４－イル）メタノン、３－（プロパン－２－イル）ピロリジンの塩酸塩を使用した。表題化合物をラセミ混合物として収率６０％（１９０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ７．９７－７．０３（ｍ，６Ｈ），６．６４－６．３２（ｍ，１Ｈ），６．０８－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７２－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，８Ｈ），２．５４－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．６２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚは３８５．２（ＭＨ＋）．
調製法［２－（３－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．０］ｈｅｘａｎ－３－ｙｌ）－６－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ］－（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化２９９]
表題化合物の合成は、［６－クロロ－２－（３－プロパン－２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様に行われた。
ここで、（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンと３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩の代わりにそれぞれ（１，１－ジオキソ－１，４－シアジン－４－イル）メタノンおよび３－（プロパン－２－イル）ピロリジン塩酸塩を使用した。表題化合物をラセミ混合物として収率５３％（１８２ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９７．１７
調製法［６－クロロ－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの合成
[化３００]
表題化合物の合成は、［６－クロロ－２－（３－プロパン－２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様に行われた。
ここで、（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンおよび３－（プロパン－２－イル）ピロリジン塩酸塩に代えて、それぞれ（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンおよび４，４－ジフルオロピペラジンを使用した。表題化合物をラセミ混合物として収率４４％（１６７ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０６－６．８０（ｍ，１Ｈ），５．８３－５．６１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，２Ｈ），３．２７－２．６０（ｍ，５Ｈ），２．４４－１．８８（ｍ，８Ｈ），１．７９－１．５１（ｍ，２Ｈ），ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．１６（ＭＨ＋）．
調製法［６－クロロ－２－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの合成
[化３０１]
表題化合物の合成は、［６－クロロ－２－（３－プロパン－２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様に行われた。
ここで、（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンおよび３－（プロパン－２－イル）ピロリジン塩酸塩に代えて、それぞれ（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンおよび３，３－ジフルオロピペラジン塩酸塩を使用した。表題化合物をラセミ混合物として収率３５％（７５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８０－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．４３－７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），５．８４－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．３８（ｍ，３Ｈ），３．２２－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．４５－１．６９（ｍ，８Ｈ），１．５３－１．０８（ｍ，１Ｈ），ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．１６（ＭＨ＋）．
調製法［６－クロロ－２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの調製
[化３０２]
表題化合物の合成は、［６－クロロ－２－（３－プロパン－２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様に行われた。
ここで、（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンおよび３－（プロパン－２－イル）ピロリジン塩酸塩に代えて、それぞれ（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンおよび３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩を使用した。表題化合物をラセミ体として収率３０％（９６ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．６２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．１１（ｍ，５Ｈ），６．６５（ｂｒｄ，１Ｈ），４．６９－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．５８－３．０１（ｍ，７Ｈ），４．６９－５．９０（ｍ，１Ｈ），４．５８－５．９０（ｍ，１Ｈ），６．６２－５．９０（ｍ，１Ｈ）０１（ｍ，７Ｈ），２．８４－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．８８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４２１．１（ＭＨ＋）．
調製法：（６－クロロ－２－ピペリジン－１－イルピリジン－３－イル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの調製法
[化３０３]
表題化合物の合成は、［６－クロロ－２－（３－プロパン－２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様に行われた。
ここで、（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンと３－（プロパン－２－イル）ピロリジン塩酸塩に代えて、それぞれ、（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンとピペリジンを使用した。表題化合物をラセミ混合物として収率５０％（１７０ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９９．１（ＭＨ＋）
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．５７－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．０４（ｍ，５Ｈ），６．９１－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．７５－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３４（ｍ，１Ｈ），４．４６～２．８８（ｍ，２Ｈ），３．５１－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２６（ｍ，１Ｈ），６．４６－２．８８（ｍ，２Ｈ），３．５１－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０６－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．１３（ｍ，６Ｈ）となった。
調製方法Ｎ－［５－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－６－（３－プロパン－２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３０４]
実施例１４２
６－クロロ－２－（３－プロパン－２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノン（６６．３５ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキサミド（１６．０９ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）、炭酸ジシウム（１１２．７３ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ）およびＸＰＨＯＳＰＤＧ３（７．２８ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）を乾燥１，４－ジオキサン（１，７１５ｍＬ）中でシュレンクライン法により脱気した。得られた混合物を１００℃に加熱し、３時間攪拌した。この時間の後、反応物を常温まで冷却し、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のＦＣ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ８：２からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ４：６に溶出）により精製して、式Ｎ－［５－（１，１－ジオキソ－１，４－シアジン－４－カルボニル）－６－（３－プロパン・２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル］の生成物を得ることができた。
シクロプロパンカルボキサミドをラセミ混合物として製造した。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３８－１０．１６（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．６０－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．７７－２．９０（ｍ，４Ｈ），３．４２－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．１７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．３９（ｍ，２Ｈ）．８７（ｍ，４Ｈ），２．１７－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．３９（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），０．９１（ｄ，３Ｈ），０．８３－０．６４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．８６（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［６－（６－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎ－６－ｙｌ）－５－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎｅ－４－ｃａｒｂｏｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化３０５]
実施例１４３
表題化合物の合成は、実施例１４２の化合物（Ｎ－［５－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－６－（３－プロパンジオール－１－イル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、［２－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）－６－クロロピリジン－３－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの代わりに［６－クロロ－２－（３－プロパン－２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物を収率１６．３％（２０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．５３－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｂｒｔ，２Ｈ），３．４７－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．４３－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７７（ｍ，４Ｈ）．４７－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．４３－２．９４（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．７７（ｍ，８Ｈ），０．８４－０．７０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４３３．４６（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［６－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３０６]
実施例１４４
表題化合物の合成は、実施例１４２の化合物（Ｎ－［５－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－６－（３－プロパンジン－２－イル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して実施し、［６－クロロ－２－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの代わりに［６－クロロ－２－（３－プロパン・イルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－シアズィナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物をラセミ体として収率４７％（６９ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．６０－１０．３９（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．１１（ｍ，３Ｈ），５．９５－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４３－２．８６（ｍ，７Ｈ），２．８５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．０４（ｍ，９Ｈ），０．９１－０．６３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．１９（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［６－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－５－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３０７]
実施例１４５
表題化合物の合成は、実施例１４２の化合物（Ｎ－［５－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－６－（３－プロパンジオール－１－イル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、［２－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－６－クロロピリジン－３－イル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの代わりに［６－クロロ－２－（３－プロパンジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－シアズィナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物をラセミ体として収率６１％（１２５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．５６－９．９６（ｍ，１Ｈ），７．８６－６．９０（ｍ，７Ｈ），５．９２－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５６－２．９３（ｍ，７Ｈ），２．９２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２５（ｍ，１Ｈ），３．２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．２９（ｍ，２Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ）２５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．７２（ｍ，４Ｈ），０．７０－０．４３（ｍ，１Ｈ），０．２６－０．２３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４４６．２（ＭＨ＋）．
Ｎ－［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
[化３０８]
実施例１４６
表題化合物の合成は、実施例１４２の化合物（Ｎ－［５－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－６－（３－プロパンジン－２－イル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して実施し、［６－クロロ－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの代わりに［６－クロロ－２－（３－プロパン・２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－シアズィナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物をラセミ体として収率５８％（１０６ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．５１（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．１１（ｍ，３Ｈ），５．８８－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．６２（ｍ，１Ｈ），５．５８－４．６２（ｍ，１Ｈ），５．５８－４．５４（ｍ，２Ｈ），５．５８－４．５４（ｍ，２Ｈ）４７－２．８２（ｍ，７Ｈ），２．８４－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．５６（ｍ，９Ｈ），０．９５－０．６０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．２（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［５－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－６－ピペリジン－１－イルピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３０９]
実施例１４７
表題化合物の合成は、実施例１４２の化合物の合成に類似して行われた（Ｎ－［５－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－６－（３－プロパン－２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド）ここで、［６－クロロ－２－（３－プロパンジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンは代わりに（１－プロパン－２－イル－１－ピロリジン－１－イリ－）（１－クロロ－２－イルピラジンジン－１－イル）の使用が使用された。１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンを用いた。表題化合物をラセミ体として収率５０％（９５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．５６－１０．２６（ｍ，１Ｈ），７．９３－６．９６（ｍ，７Ｈ），５．７５－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４３－２．８４（ｍ，７Ｈ），２．８３－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．１３－１．８６（ｍ，２Ｈ）．６０（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．１３－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．０７（ｍ，６Ｈ），０．７８（ｂｒｄ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４８４．２（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［６－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３１０]

実施例１４８ａ、１４８ｂ、１４８ｃ
表題化合物の合成は、実施例１４２の化合物（Ｎ－［５－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－６－（３－プロパンジン－２－イル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して実施し、［６－クロロ－２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの代わりに［６－クロロ－２－（３－プロパン・２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－（１，１－ジオキソ－１，４－シアズィナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物をラセミ体として収率５３％（６５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．５２－１０．３４（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．１８（ｍ，７Ｈ），５．９０－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６０－２．８６（ｍ，３４Ｈ），２．８０－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，１Ｈ）４５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．８８（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．７２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７０．１（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例１４８ｃ）を半分取キラルＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表１９]
調製方法Ｎ－［５－（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－６－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ］
シクロプロパンカルボキサミド
[化３１１]
実施例１４９ａ、１４９ｂ、１４９ｃ
表題化合物の合成は、実施例１４２の化合物の合成に類似して行われた（Ｎ－［５－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－６－（３－プロパン－２－イルピロリジン－１－イル）ピリジン－２－イル］シクロプロパンカルボキサミド）ここで、［６－クロロ－２－イルピロリジン－３－イル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンに替えて（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンを用いた。表題化合物をラセミ体として収率５３％（６５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．００－７．１０（ｍ，８Ｈ），６．２４－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．８１－２．５７（ｍ，８Ｈ），２．５３－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，１Ｈ）．２６（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｂｒｄ，２Ｈ），０．９４－０．７９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４３４．２（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例１４９ｃ）をキラルセミ分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表２０]
[化３１２]
合成スキーム１４
調製方法３－フルオロ－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）ベンゾニトリル
[化３１３]
４－シアノ－２－フルオロ安息香酸（５００．０ｍｇ，３．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６４ｍＬ，１５．）の撹拌溶液を調製した。１４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ：（［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスはト（１７２７．０６ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ））中ＤＭＦ（１５．１４ｍＬ）で、１５分間ＲＴで攪拌した。次に、１－メチル－３－フェニルピペラジン（６４０．４８ｍｇ，３．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで２時間攪拌した。この時間の後、ＮａＨＣＯの飽和溶液３を反応混合物に加え、水相をＡＯＥｔで３回抽出した。有機部分を集め、Ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のＦＣ（１００％のｃＨＥｘからＡｃＯＥｔ／ｃＨｅｘ１：１に溶出）により精製し、式３－フルオロ－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）ベンゾニトリルの生成物をラセミ混合物として得ることができた。
収量：８８７ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２４．２０（ＭＨ＋）
調製方法３－フルオロ－４－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル］ベンゾニトリル
[化３１４]
１－メチル－３－フェニルピペラジンの代わりに４－（トリフルオロメチル）ピペリジン；塩酸塩を用いた３－フルオロ－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）ベンゾニトリルの合成に類似して、表題化合物の合成が行われた。表題化合物を収率９８％（８９４ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３０１．１３（ＭＨ＋）．
調製方法４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルベンゾニトリル
[化３１５]
ＭｅＣＮ（５．４８６ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）ベンゾニトリル（８８７．０ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．６８ｍＬ，８．２３ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで一晩かきまぜた。その翌日、反応を４時間還流に加熱した。この時間の後、反応物をＲＴまで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００％ｃＨｅｘからＡｃＯＥｔ／ｃＨｅｘ６：４へ溶出）により精製し、式４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルベンゾニトリルの生成物をラセミ混合物として得ることができた。
ユイルド５６０ｍｇである。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８０－６．８６（ｍ，８Ｈ），５．８８－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．５８（ｍ、４Ｈ）δ７．８０－６．８６（ｍ，８Ｈ），５．８８－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，１Ｈ）１６－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．４７－２．０１（ｍ，５Ｈ），２．０１－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．４８（ｍ，２Ｈ），ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７５．２２（ＭＨ＋）．
調製方法３－ピロリジン－１－イル－４－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル］ベンゾニトリル
[化３１６]
３－フルオロ－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）ベンゾニトリルの代わりに、３－フルオロ－４－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル］ベンゾニトリルを用いた４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルベンゾニトリルの合成に類似して表題化合物の合成が実施された。表題化合物を収率６８％（７１５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２７－６．９８（ｍ，３Ｈ），４．６１（ｔ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ），３．３０－２．９４（ｍ，５Ｈ），２．８８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，１Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｄ，１Ｈ），１．４１（１Ｈ）．８８－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，１Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｄ，１Ｈ），１．４１（ｄｑｄ，２Ｈ），ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５２．１８（ＭＨ＋）．
調製法：（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］メタノンの調製法
[化３１７]
実施例１５０ａ，１５０ｂ，１５０ｃ
４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルベンゾニトリル（２９５．０ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシエタナミド（９２．２２ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．）中の攪拌溶液に、酢酸銅（２８．９３ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、炭酸二ナトリウム（７９４．７８ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、および硫酸二ナトリウムを加えた。６２６ｍＬ）、酢酸銅（２８．９３ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、炭酸二ナトリウム（７７４．７８ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）および硫酸二ナトリウム（７９４．３９ｍｇ，５．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で一晩攪拌した。反応の翌日、ＲＴまで冷却し、酸性条件を用いてＲＰ上でＦＣにより直接精製し（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：９５＋０．１％ｏｆｆｏｒｍｉｃａｃｉｄからＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ６：４＋０．１％のギ酸）、さらにＳＣＸによって最初にＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｍで精製して、式（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］メタノンの生成物をラセミ混合物として得ている。
収量：９．１ｍｇ。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６１（ｓ，１Ｈ），８．０３－６．７２（ｍ，８Ｈ），５．９１－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５５－３．４０（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｄ、３Ｈ）δ１３．６１（ｓ，１Ｈ），５．６１－４．６２（ｍ，３Ｈ），５．６２－４．６２（ｍ，１Ｈ）３２（ｄ，３Ｈ），３．１５－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．１２（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ），１．８０－１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．２５（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例１５０ｃ）をキラルセミ分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表２１]
調製方法［４－（５－ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ－４Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］－（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３１８]
実施例１５１ａ、１５１ｂ、１５１ｃ
Ｎ－ヒドロキシエタナミドに代えてＮ－ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミダミドを用いた実施例１５０ａ、ｂ（（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］メタノン）の合成に類似して表題化合物の製造を行なった。表題化合物をラセミ体として収率１０％（３０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１３．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．０９（ｍ，５Ｈ），７．１６－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．９５－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．７３－３．８（ｍ，３Ｈ），３．３５－２．２３（ｍ，９Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０９－４．０９（ｆＨ，１）２０（ｍ，１Ｈ），３．３５－２．２３（ｍ，９Ｈ），２．２７－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．０８－０．７６（ｍ，４Ｈ），ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５７．２７（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例１５１ｃ）をキラルセミ分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表２２]
調製法［４－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］メタノンの調製
[化３１９]
実施例１５２
３－ピロリジン－１－イル－４－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル］ベンゾニトリル（１００．０ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）とＮ－ヒドロキシエタニミダミド（３３．３２ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５６９ｍＬ）中の混合物に、窒素雰囲気下で、無水塩化亜鉛（１１．８１ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．０１ｍＬ）とを加え、混合物を溶かした。５６９ｍＬ）を窒素雰囲気下で加え、無水塩化亜鉛（１１．８１ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．０１ｍＬ，０．０９０ｍｍｏｌ）をＮ２．ＭＷ照射下で１２０℃、３０分反応混合物を加熱した。この時間の後、ＮａＨＣＯの飽和溶液３を混合物に加え、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機部分を集め、Ｂｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、酸性条件（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：９５＋０．１％のギ酸からＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ８：２＋０．１％のギ酸に溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製し、式［４－（３－ｍｅｔｈｙｌ－１，２，４－ｏｘａｄｉａｚｏｌ－５－ｙｌ）－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］－［４－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｍｅｔａｎｏｎｅの生成物を得ることができる。
収量：１０．４ｍｇ
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．５４－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２６－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４２－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２６－２．７８（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．４２（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．１９（ＭＨ＋）．
調製法［４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］メタノンの調製
[化３２０]
実施例１５３
３－ピロリジン－１－イル－４－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル］ベンゾニトリル（１００．０ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシエタナミド（３３．３２ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．０）中の撹拌溶液に、３－ピロリジン－１－イル－４－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル］ベンジルアミダニトリルを加え、撹拌する。９４９ｍＬ）、酢酸銅（１０．４５ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、炭酸二ナトリウム（２７９．９１ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）および硫酸二ナトリウム（２８７．０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で一晩かき混ぜた。翌日、さらにＮ－ヒドロキシエタニミダミド（３３．３２ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）と酢酸銅（１０．４５ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃でさらに１２時間撹拌し、反応物を室温まで冷却して直接ＦＣｏｎＲＰにより酸性条件で精製（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：９５＋０．から溶出）し、反応物を得た。１％のギ酸からＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ６：４＋０．１％のギ酸）式［４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］メタノンの生成物が得られる。
収量：５．７ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．７３（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．６４（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｄ，１Ｈ），３．２８－２．９３（ｍ，５Ｈ），２．８９－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，５Ｈ），１．７７（ｄ，１Ｈ）．９３（ｍ，５Ｈ），２．８９－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，５Ｈ），１．７７（ｄ，１Ｈ），１．３９（ｄｑ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０８．１８（ＭＨ＋）．
調製法［４－（５－シクロプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］メタノンの調製
[化３２２]
実施例１５４
Ｎ－ヒドロキシエタナミドに代えてＮ－ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミダミドを用いた実施例１５３（［４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－ピロリジン－１－イルフェニル］－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］メタノン）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。表題化合物を収率６％（６．７ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１４．４０－１３．２６（ｍ，１Ｈ），７．９７－６．５４（ｍ，３Ｈ），４．７６－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２９－２．９１（ｍ，５Ｈ），２．８３－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．６７（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．５０－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．１５－０．８３（ｍ，４Ｈ），ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．２１（ＭＨ＋）．
[化３２３]
合成スキーム１５
調製法：２－（３－メチルピラゾール－１－イル）－４－ニトロ安息香酸メチル
[化３２４]
メチル２－ブロモ－４－ニトロベンゾアート（２ｇ，７．６９ｍｍｏｌ），３－メチル－１Ｈ－ピラゾール３（１．２４ｍＬ，１５．３８ｍｍｏｌ），炭酸二ナトリウム（５０４２．９２ｍｇ，１５．３８ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ´－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１，２－ｄｉａｍｉｎｅ（０．）のサスペンションを１，４－ジオキサン（１２．６ｍＬ）／水（１．５ｍＬ）に添加した。２４ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７３．６３ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２．６ｍＬ）／水（０．２００ｍＬ）混合溶液をシェルンクライン法で脱気し、１００℃に４時間加熱した。この時間の後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＨＣｌ３ＮでｐＨ２にし、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、式メチル２－（３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｏｌ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅの生成物が得られ、これはさらなる精製なしに次のステップで使用された。
収量：１．８ｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６２．０８（ＭＨ＋）
調製法：２－（３－メチルピラゾール－１－イル）－４－ニトロ安息香酸の調製
[化３２５]
ＴＨＦ（８．０５ｍＬ）およびメタノール（２．６８ｍＬ）中の２－（３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｏｌ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅメチル（１．８ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（３８４．３８ｍｇ，１５．４ｍｍｏｌ）ｉｎＷａｔｅｒ（２．６８ｍＬ）の溶液を追加した。反応物を５０℃で一晩攪拌した。翌日、反応物をＲＴまで冷却し、ＨＣｌ３ＮでｐＨ２にし、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。次に、合わせた有機画分をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。原料はＳｅｍｉｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＭＤＡＰＭｅｔｈｏｄで精製した。
[表２３]
調製法：（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルピラゾール－１－イル）－４－ニトロフェニル］メタノンの調製法
[化３２６]
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｏｌ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ（６０．０ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（７８．４２ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ：［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１２ｍＬ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、ｒｔで３０分間撹拌した。この後、１－メチル－３－フェニルピペラジン（４９．２ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、室温ＯＮで攪拌した。翌日、反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機画分をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮すると、式（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルピラゾール－１－イル）－４－ニトロフェニル］メタノンの生成物がラセミ混合物として生じた。この生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
収量：１００ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０６．５（ＭＨ＋）
調製方法［４－アミノ－２－（３－メチルピラゾール－１－イル）フェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの合成
[化３２７]
メタノール（２．４６６ｍＬ）中の（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－［２－（３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｏｌ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔａｎｏｎｅ（１００．０ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ－Ｃ１０％（２６．２５ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をＨ２雰囲気下（１ａｔｍ）ＲＴで１時間攪拌した。この後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、減圧下で濃縮して式［４－アミノ－２－（３－メチルピラゾール－１－イル）フェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの生成物を得、これはさらに精製せずに次のステップで使用された。
収量：６９ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７６．１（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－（３－メチルピラゾール－１－イル）フェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化３２８]
実施例１５５ａ、１５５ｂ、１５５ｃ
４－アミノ－２－（３－メチルピラゾール－１－イル）フェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノン（６８．９ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）（０．９１８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍＬ，０．５５０ｍｍｏｌ）の溶液にシクロプロパンカルボニルクロライド（０．０４ｍＬ，０．４６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をｒｔでＯＮ撹拌した。翌日、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３のｓ．で洗浄し、相分離器を通して乾燥し、減圧下で濃縮した。原料を、塩基性条件（Ｈ２Ｏ＋０．１％水酸化アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ９５：５からＨ２Ｏ＋０．１％水酸化アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ５：９５に溶出）を用いたＲＰ上のＦＣにより精製して、式Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－（３－メチルピラゾール－１－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物がラセミ混合物として得られていることを示した。
収量：２７．５ｍｇ
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．５９－１０．４４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｄ，１Ｈ），７．８８－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．１９（ｍ，６Ｈ），６．４５－６．０７（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．６９（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．５９－７．６３（ｍ，２Ｈ），６．５９－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．６３（ｍ，１Ｈ）７８－４．３８（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．００（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，１Ｈ），４．３６－１．１７（ｍ，６Ｈ），０．８７－０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４４．３（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例１５５ｃ）をキラルセミ分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表２４]
調製方法４－アミノ－２－（３－メチルピラゾール－１－イル）安息香酸
[化３２９]
メタノール（２５ｍＬ）中の溶液２－（３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｏｌ－１－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ（３４０．０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）に炭素上のパラジウム（１４６．３６ｍｇ，０．１４０ｍｍｏｌ）（１０％ｗ／ｗ）を加え、Ｈ２気下で３ｈ撹拌した。この時間後、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮すると、式４－アミノ－２－（３－メチルピラゾール－１－イル）安息香酸の生成物が得られ、これはさらに精製せずに次のステップで使用した。
収量：２９０ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ８．１０（ｄ，１Ｈ），７．６３－７．８０（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．６０（ｍ，１Ｈ），６．２８－６．３７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２１８．０（ＭＨ＋）
調製方法４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３－メチルピラゾール－１－イル）安息香酸の合成
シクロプロパンカルボン酸（０．１１ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ：［ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ（３－ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｙｌｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎｅ］－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（５０７．６３ｍｇ）の溶液をＤＭＦ（８．３５ｍＬ）に添加した。６３ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ，３．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．３５ｍＬ）中でＲＴで４５分間攪拌した。この後、この溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した４－ａｍｉｎｏ－２－（３－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒａｚｏｌ－１－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ（２９０．０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をＲＴでＯＮ攪拌した。反応混合物をＨで希釈した翌日２ＯｎをＮａＯＨ３ＭでｐＨ＝１０に調整し、反応物をＤＣＭで洗浄した。水溶液を次にＨＣｌ３ＮでｐＨ＝２まで酸性化し、それをＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、式４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（３－メチルピラゾール－１－イル）安息香酸の生成物が得られ、これはさらなる精製なしに次の工程で使用された。
収量：３４０ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２８６．１０（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［３－（３－メチルピラゾール－１－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］の調製。
シクロプロパンカルボキサミド
[化３３０]
実施例１５６
表題化合物の合成は、（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［２－（３－メチルピラゾール－１－イル）－４－ニトロフェニル］メタノンの合成と同様に行い、４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－［２－メチルピラゾール－１－イル）－４－ニトロフェニルは、４－メチル－２－フェニル－１－イルの合成を行うことが出来た。２－（３－メチルピラゾール－１－イル）安息香酸および４－（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩の代わりに、２－（３－メチルピラゾール－１－イル）－４－ニトロ安息香酸および１－メチル－３－フェニルピペラジンをそれぞれ使用した。収率３．２％（１６ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．４０－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），４．６６－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，３Ｈ）．３２（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．８０（ｍ，４Ｈ），１．９３－０．６８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２１．１（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３３１]
実施例１５８
バイアルにＮ－［３－ブロモ－４－（４－プロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０．０ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ），リン酸三カリウム（１７１．９９ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ），３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒａｚｏｌｅ（６２．１２ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）を乾燥１，４－Ｄｉｏｘａｎｅ（１．８６９ｍＬ）中に懸濁させた。得られた懸濁液を１５分間Ｎ２をバブリングしながら脱気し、次にヨウ化銅（３．６４ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ´－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１，２－ｄｉａｍｉｎｅ（６．０ｕＬ，０．０４０ｍｍｏｌ）を窒素フラックス下で加え、シュレンクライン法で再び脱気した。バイアルを密閉し、１００℃で４８時間攪拌した。翌日、反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、セライトのパッドで濾過した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、酸性条件（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％のギ酸の５：９５からＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋１％のＦＡの３０：７０に溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製し、式Ｎ－［４－（４－ｐｒｏｐｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｌ）－３－［３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒａｚｏｌ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄの生成物を得ることができた。
収量：６９ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（秒，２Ｈ），３．１７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ，２Ｈ），４Ｈ（ｍ，３Ｈ），６，６，７３０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６，６，８３０（ｄ，６．４Ｈ１）６２（ｓ，２Ｈ），３．１７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝６０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９２－０．７７（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．２．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェニル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
[化３３２]
実施例１５９
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いた実施例１３６の化合物の合成に類似して表題化合物を合成した（４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート）。表題化合物をラセミ混合物として収率５５％（６７ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５３．３０（ＭＨ＋）
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
[化３３３]
実施例１６０
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いた実施例１３６の化合物の合成に類似して表題化合物を合成した（４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート）。表題化合物をラセミ混合物として収率３７％（４５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５３．２７（ＭＨ＋）
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロピリジン－３－イル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラートの調製
[化３３４]
実施例１６１
表題化合物の合成は、実施例１３６の化合物（ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－）の合成と類似に行われた。（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを使用することにより、標題化合物を得た。表題化合物をラセミ混合物として収率４４％（５５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５４．２７（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキシラート
[化３３５]
実施例１６２
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキシレートを用いた実施例１３６の化合物の合成と類似して、表題化合物の合成を行なった。表題化合物をラセミ混合物として収率５６％（６４ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２０．２６（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロピリジン－４－イル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラートの調製
[化３３６]
実施例１６３
表題化合物の合成は、実施例１３６の化合物（ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－）の合成と類似に行われた。（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート）の代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅを使用することにより、表題化合物を得た。表題化合物をラセミ混合物として収率２０％（２５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５４．２６（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－ピリミジン－５－イルピペラジン－１－カルボキシラート
[化３３７]
実施例１６４
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－ピリミジン－５－イルピペラジン－１－カルボキシレートを用いた実施例１３６の化合物の合成と類似して、表題化合物の合成を行なった。表題化合物をラセミ混合物として収率４６％（５２ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２１．２８（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－クロロフェニル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
[化３３８]
実施例１６５
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いた実施例１３６の化合物の合成に類似して、表題化合物の合成を行った（４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート）。
表題化合物をラセミ混合物として収率４３％（５２ｍｇ）で得た。
調製方法Ｎ－［３－ピロリジン－１－イル－４－［２－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－カルボニル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３３９]
実施例１６６
４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イル安息香酸（５０．０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチルリデン］－ジメチルアンモニウム；ヘキサフルオロフォスフェート（１００．８４ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ））のＤＭＦ（１．１３ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１５分間攪拌した。この後、２－（トリフルオロメチル）モルホリン塩酸塩（４０．６５ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）ｉｎ（ＤＭＦ１ｍＬ）の溶液を加え、この反応混合物をＲＴで８時間攪拌した。ＮａＨＣＯの飽和溶液３を反応混合物に加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ３）。有機部分を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。このｒｅｓｕｄｅをシリカゲル上のＦＣ（１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ７０／３０に溶出）により精製して、式Ｎ－［３－ピロリジン－１－イル－４－［２－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－カルボニル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物が得られた。
収量：５０ｍｇ。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．５６－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝２８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｄ＝１４．４，３Ｈ，１Ｈ，３．５８）．１Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝２８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４Ｈ），１．７６（ｑｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１２．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（３－フェニルモルホリン－４－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３４０]
実施例１６７
２－（トリフルオロメチル）モルホリン塩酸塩の代わりに３－フェニルモルホリンを用いた実施例１６６の化合物（Ｎ－［３－ピロリジン－１－イル－４－［２－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－カルボニル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。表題化合物をラセミ体として収率９８％（７５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３０－９．９７（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．１８（ｍ，５Ｈ），７．１７－６．７２（ｍ，３Ｈ），５．７３－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５２－３．７０（ｍ，３Ｈ），５．４０（ｍ，４Ｈ），４．４０－３．０７（ｍ，２Ｈ），３．４０－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．０３－１．５２（ｍ，５Ｈ），０．８９－０．６７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２０．４７（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－フルオロピペリジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３４１]
実施例１６８
実施例１６６の化合物（Ｎ－［３－ピロリジン－１－イル－４－［２－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－カルボニル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似し、２－（トリフルオロメチル）モルホリン塩酸塩の代わりに４－フルオロピペリジン；塩酸塩を使用して表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率３５％（２３ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），５．００－４．７８（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ），３．２３－２．９０（ｍ，５Ｈ），２．００－１．４４（ｍ，９Ｈ），０．７８（ｄｄｄ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３６０．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（１－オキソ－３－フェニル－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３４２]
実施例１６９
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＮ－［４－（３－ｐｈｅｎｙｌｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ－４－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（４０．０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に３－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃａｃｉｄ（３３．２８ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌させた。この時間の後、反応物をＮａＨＣＯの飽和溶液３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を相分離器を用いて乾燥させ、濃縮して粗体を得、これをシリカゲル上のＦＣ（溶出：１００％のＡｃＯＥｔからＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ９０：１０）により精製して式Ｎ－［４－（１－オキソ－３－フェニル－１，４－シアジン－４－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドなる製品をラセミ混合物として得ることができた。
収量：２２．５ｍｇ
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３５－１０．００（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．２１（ｍ，５Ｈ），７．２２－７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２６－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．３８－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．０７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６－２．５３（ｍ，８Ｈ），２．０８－１．５８（ｍ，１Ｈ）．３８－５．１１（ｍ，１Ｈ），５．０７－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６－２．５３（ｍ，８Ｈ），２．０８－１．５８（ｍ，５Ｈ），１．００－０．５５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．２４
調製方法Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３４３]
表題化合物の合成は、実施例１５７の化合物（Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－）クロロフェニル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートが使用された。表題化合物をラセミ体として収率９６％（３５ｍｇ）で得た。
Ｌｃ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．３９（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［４－［２－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３４４]
表題化合物の合成は、実施例１５７の化合物（Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－）クロロフェニル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートが使用された。表題化合物をラセミ体として収率８４％（４６ｍｇ）で得た。
調製方法Ｎ－［４－［２－（５－クロロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３４５]
表題化合物の合成は、実施例１５７の化合物（Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－．クロロピリジン－３－イル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートを使用した。表題化合物をラセミ体として収率８７％（３９ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５４．２０（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（２－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３４６]
表題化合物の合成は、実施例１５７の化合物（Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ここでｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（１－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルペプチドは、実施例１５８の合成の際に、そのｔｅｒｔ－ブチルが、実施例１４の合成の際に、実施例１５９の合成と同様に行われた。［ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキシレートに代えて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート用いた。表題化合物をラセミ体として収率９１％（４７ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２０．２２（ＭＨ＋）．
製方法Ｎ－［４－［２－（３－クロロピリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３４７]
表題化合物の合成は、実施例１５７の化合物（Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－．クロロピリジン－４－イル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートを使用した。表題化合物をラセミ体として収率１００％（２０ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５４．１２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（２－ピリミジン－５－イルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３４８]
表題化合物の合成は、実施例１５７の化合物（Ｎ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ここでｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（１－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルペプチドの合成は、実施例１５８の合成のように、ｔｅｒｔ－ブチルが、実施例１４の合成の場合と同様に行われた。［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－ピリミジン－５－イルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートが使用された。表題化合物をラセミ体として収率１００％（４５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２１．２８（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－［２－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３４９]
表題化合物の合成は、実施例１５７の化合物の合成に類似して行われたＮ－［４－［２－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドここで、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－）クロロフェニル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートが、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－３－（２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートに代わって使用された。表題化合物をラセミ混合物として収率７６％（３３ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５３．２７（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３５０]
実施例１７０ａ、１７０ｂ、１７０ｃ
表題化合物の合成は、実施例８８ａ－ｃの化合物の合成に類似して行われたＮ－［４－［２－（３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅここでＮ－は、４－［４－［２－（２－クロロフェニル）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－３－ピロリジン－１－イルフェニール］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄの合成の際に使用したものである。［Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドの代わりに、Ｎ－［４－［２－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドを使用した。表題化合物をラセミ混合物として収率７８％（２８ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２０－９．９２（ｍ，１Ｈ），７．９５－６．４１（ｍ，７Ｈ），５．９８－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６５－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．０８（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．１０－１．６６（ｍ，４Ｈ）０８（ｍ，４Ｈ），２．２０－２．０９（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，１Ｈ），３．１０－１．６６（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．６３（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．２４（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例１７０ｃ）を分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表２５]
調製方法Ｎ－［４－［２－（３－クロロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３５１]
実施例１７１ａ、１７１ｂ、１７１ｃ
表題化合物の合成は、実施例８８ａ－ｃの化合物の合成に類似して行われたＮ－［４－［２－（３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅここでＮ－は、４－［２－（３－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅの合成の際に、使用したものである。［Ｎ－［４－［２－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドに代えて、Ｎ－［４－［２－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドを使用した。表題化合物をラセミ混合物として収率８２％（３９ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２５－１０．００（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．１９（ｍ，４Ｈ），７．１８－７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．７６（ｍ，２Ｈ），５．８８－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４９－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．５４（ｍ，１Ｈ）５０－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，３Ｈ），３．１１－２．１２（ｍ，６Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．５８（ｍ，４Ｈ），０．８３－０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．２８（ＭＨ＋）
ラセミ混合物（実施例１７１ｃ）は、次に分取ＨＰＬＣで単一エナンチオマーに分離した。
[表２６]
調製方法Ｎ－［４－［２－（５－クロロピリジン－３－イル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３５２]
実施例１７２
表題化合物の合成は、実施例８８ａ－ｃの化合物の合成に類似して行われたＮ－［４－［２－（３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅここでＮ－［４－［２－（５－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－３－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］は、以下のものであった。［Ｎ－［４－［２－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドの代わりに［４－［２－（５－クロロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドは使用される。表題化合物をラセミ混合物として収率６３％（２５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１８－１０．０９（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．６４－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９８－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ），７．０９（ｍ，３Ｈ）９８－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１２－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｂｒｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１１．６３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈｚ），７．９７（ｍ，１Ｈｚ），５．８６（ｍ，１Ｈ）３３，２．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９９，４．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｍ，２．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）１６（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６１（ｍ，３Ｈ），０．８４－０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．３０（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－メチル－２－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３５３]
実施例１７３
表題化合物の合成は、実施例８８ａ－ｃの化合物の合成に類似して行われたＮ－［４－［２－（３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅここでＮ－は、４－［２－（３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｅｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅの合成の際に、そのような化合物の合成の際に用いたものである。［Ｎ－［４－［２－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドの代わりに［４－（２－ピリジン－３－イルピペラジン）－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドは使用される。表題化合物をラセミ混合物として収率８８％（４３ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１１（ｄ，１Ｈ），８．９３－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．１６－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４－６．７６（ｍ，３Ｈ），５．９３－４．１９（ｍ、１Ｈ），２．０（ｍ、２Ｈ），３．０（ｍ、２Ｈ），４．０（ｍ、２Ｈ）。１８（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ），３．０８－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．４６－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｄ，３Ｈ），１．８５－１．５４（ｍ，３Ｈ），０．７８（ｄｄ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．２６（ＭＨ＋）．のようになった。
調製方法Ｎ－［４－［２－（３－クロロピリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３５４]
実施例１７４
表題化合物の合成は、実施例８８ａ－ｃの化合物の合成に類似して行われたＮ－［４－［２－（３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅここでＮ－とは、Ｎ－［４－［２－（３－ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎ－４－ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］シクロプロパンカルボキサミド、すなわち、以下のものである。［Ｎ－［４－［２－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドの代わりに、［４－［２－（３－クロロピリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドは使用された。表題化合物をラセミ混合物として収率７３％（１７ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．７５－８．３８（ｍ，２Ｈ），７．９２－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０－６．８４（ｍ，３Ｈ），６．１９－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．００（ｍ、２Ｈ）、３．００－２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．４７－２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ）、３．２９－３．００（ｍ，４Ｈ），３．００－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．６４（ｍ，６Ｈ），０．９３－０．５３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６８．２５（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－メチル－２－ピリミジン－５－イルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
Figure 2023527961000002
実施例１７５
表題化合物の合成は、実施例８８ａ－ｃの化合物の合成に類似して行われたＮ－［４－［２－（３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅここでＮ－は、４－［２－（３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｅｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄを使用した。［Ｎ－［４－［２－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドの代わりに［４－（２－ピリミジン－５－イルピペラジン）－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドは使用される。表題化合物をラセミ混合物として収率５５％（２６ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｄ，１Ｈ），９．１０（ｄ，２Ｈ），８．９１－８．５３（ｍ，１Ｈ），７．３０－６．７６（ｍ，３Ｈ），５．９６－４．２８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．１３－３．６３（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ），５．５４（１Ｈ），５．５４（１Ｈ），５．５４（１Ｈ），５．４９（２Ｈ），５．５４（２Ｈ）１３－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６０（ｍ，３Ｈ），０．７８（ｔｄ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３５．２１（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－［２－（４－クロロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３５６]
実施例１７６
表題化合物の合成は、実施例８８ａ－ｃの化合物の合成に類似して行われたＮ－［４－［２－（３－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅここでＮ－は、４－［２－（３－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］ｃｙｒｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄの合成の際に、使用したものである。［Ｎ－［４－［２－（３－フルオロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドの代わりに、［４－［２－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドを使用した。表題化合物をラセミ混合物として収率８８％（３０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２６－９．９９（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１７－７．００（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．８８－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．０９（ｍ，３Ｈ），３．０９－３．０９（ｍ，１Ｈ），５．０９－３．０５（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．０５（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．０９（ｍ，１Ｈ）１０（ｍ，４Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，３Ｈ），３．２７－２．１１（ｍ，６Ｈ），１．７９－１．７３（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．５８（ｍ，４Ｈ），０．８３－０．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６７．２５（ＭＨ＋）．
調製方法４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル
[化３５７]
３－ピロリジンの代わりに３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩を用いた４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルベンゾニトリルの合成に類似して、表題化合物の合成を行なった。表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として収率６０％（１６３ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４３．２３（ＭＨ＋）．
調製法：（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンの調製法
[化３５８]
実施例１７７ａ、１７７ｂ、１７７ｃ、１７７ｄ
炭酸ジセシウム（３６０．０７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、ブロモコッパー（２．６４ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］ベンゾニトリル（１６３．３ｍｍ）の混合物を、１．０ｍｏｌの濃度に調整し、さらに、２．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌを加えた。０ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．７０９ｍＬ）中のエタニミダミド塩酸塩（５２．２４ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）を１１０℃で２４時間加熱した。この時間の後、反応物をＲＴまで冷却し、ＮＨカラム上のＦＣによって精製し（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ８０：２０からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ４０まで溶出。６０）で精製し、式（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンをジステロイソマーの混合物として収率７６％（１４０ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９９．２（ＭＨ＋）
その後、ジアステレオ異性体の混合物をキラルセミ分取ＨＰＬＣで単一エナンチオマーに分離した。
[表２７]
[表２８]
[化３５９]
合成スキーム１６
調製法：（２－ブロモ－４－ニトロフェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの調製法
[化３６０]
２－ブロモ－４－ニトロ安息香酸（３．０ｇ，１２．１９ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１７．７９ｍＬ，２４３．８９ｍｍｏｌ）の混合物を１時間還流加熱し、この後反応物をＲＴまで冷却し真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０．１６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。１０分後、ＤＣＭ（５０．８１ｍＬ）中の１，４－チアジナン１，１－ｄｉｏｘｉｄｅ塩酸塩（２．０９ｇ，１２．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．８ｍＬ，４８．７８ｍｍｏｌ）の溶液を追加した。反応物をＲＴで１時間攪拌した。この時間の後、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３３回でｓ．ｓ．で洗浄した。有機相を相分離器上で乾燥させ、真空下で濃縮して式（２－ブロモ－４－ニトロフェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの生成物を生じた。この生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
収量：３．３ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３６４．９４（ＭＨ＋）
調製法：（４－アミノ－２－ブロモフェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの調製法
（２－ｂｒｏｍｏ－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔａｎｏｎｅ（３．９ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ）と塩化スズ（ＩＩＩ）ｄｅｈｙｄｒａｔｅ（４．８９ｇ，２１．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（５３．６９ｍＬ）中に溶かし、混合物を８時間還流加熱した。この時間の後、反応をＲＴまで冷却して真空下に蒸発させた。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５へ溶出）により精製して、式（４－アミノ－２－ブロモフェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－シアジナン－４－イル）メタノンの生成物を得た。
収量：２．９６ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝４４．２Ｈｚ，７Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３３．０（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［３－ブロモ－４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３６１]
ＤＣＭ（１３６．４２ｍＬ）中の（４－ａｍｉｎｏ－２－ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔａｎｏｎｅ（３．０ｇ，９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（２．３ｍＬ，１３．５１ｍｍｏｌ）の０℃での混合物に、塩化シクロプロパンカルボニル（０．７４ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）を滴下添加しＲＴまで到達させる。１時間後、反応物を真空下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３をｓ．ｓ．添加した。水相をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機画分をＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して、式Ｎ－［３－ブロモ－４－（１，１－ジオキソ－１，４－シアジナン－４－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を与えた。この生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
収量：１．６ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０１．２７，４０３．２７（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３６２]
実施例１７８
バイアル瓶にＮ－［３－ブロモ－４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１５０．０ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１６９．０ｍｇ，０．７８０ｍｍｏｌ）、３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（６７．３３ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４－ジオキサン（１，８６９ｍＬ）中に懸濁させた。得られた懸濁液をＮ２をバブリングしながら１５分間脱気した後、ヨウ化銅（３．５８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ´－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１，２－ｄｉａｍｉｎｅ（５．８９ｕＬ，０．０４０ｍｍｏｌ）を窒素フラックス下で加え、シュレンク線法で再び脱気した。バイアルを密閉し、１００℃で４８時間攪拌した。この時間の後、反応物をＲＴまで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣は、酸性条件（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５：９５＋０．１％ｏｆｆｏｒｍｉｃａｃｉｄからＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ５０：５０＋０．１％に溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製された。１％のギ酸）により、式Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物が得られた。
収量：１９．５ｍｇ
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．６７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２６－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．７０（ｓ，１Ｈ）．７４（ｓ，１Ｈ），４．０８－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２６－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．７０（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．７５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７１．３９（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－（３－プロパン－２－イルピラゾール－１－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３６３]
実施例１７９
３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－プロパン－２－イル－１Ｈ－ピラゾールを用いた実施例１７８（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－シアジン－４－カルボニル）－３－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。表題化合物を収率６．５％（７ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ）５Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４３１．３（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［３－（３－シクロプロピルピラゾール－１－イル）－４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジネン－４－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３６４]
実施例１８０
３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾールを用いた実施例１７８（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－シアジン－４－カルボニル）－３－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。収率１３％（１４ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．５５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（１Ｈ）、５．２５（１Ｈ，１Ｈ，）、７．５５（１Ｈ，１．５Ｈｚ，１Ｈ，）δｐｍ（１Ｈ），７．５０（１．４Ｈｚ，３．５Ｈｚ），７．５０（２．４Ｈｚ）５１－４．２３（ｍ，４Ｈ），２．９４－３．３１（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８８－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．８７（ｍ，４Ｈ），０．６０－０．７５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ４２９．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３６５]
実施例１８１
３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを用いた実施例１７８（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－シアジン－４－カルボニル）－３－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。表題化合物を収率１８％（４２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｂ，１Ｈ），７．０７（ｂ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－２．８５（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｐ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８８－０．８２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５７．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化３６６]
実施例１８２
３－メチル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを用いた実施例１７８（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－シアジン－４－カルボニル）－３－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。収率５％（１１ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄ，４Ｈ），１．８１（ｐ，１Ｈ）．５２（ｄ，１Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄ，４Ｈ），１．８１（ｐ，１Ｈ），０．８４（ｄｄ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５７．１０（ＭＨ＋）
[化３６７]
合成スキーム１７

調製法：（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－（２－フルオロ－３－メチル－４－ニトロフェニル）メタノンの調製法
[化３６８]
２－フルオロ－３－メチル－４－ニトロ安息香酸（１４５．０ｍｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（１．０６ｍＬ，１４．５６ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間撹拌した。この時間の後、反応をＲＴまで冷却し真空下で濃縮した。混合物をシクロヘキサンで３回ストリップし、過剰のチオニルジクロリドを除去した。残渣を乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）で溶解し、０℃に冷却した。１０分後、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１，４－チアジナン１，１－ジオキシド塩酸塩（１２４．９８ｍｇ，０．７３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を追加した。反応混合物をＲＴに到達させ、一晩撹拌した。その翌日、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３のｓ．ｓ．で３回洗浄した。有機相を集め、Ｂｒｉｎｅで洗浄し、相分離器上で乾燥し、真空下で濃縮して式（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－（２－フルオロ－３－メチル－４－ニトロフェニル）メタノンの生成物を生じた。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
収量：１９３ｍｇ。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．５４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝３９．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：３１７．０９（ＭＨ＋）．
調製法：（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンの調製法
[化３６９]
ＤＭＳＯ（３．１５ｍＬ）中の（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）－（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔａｎｏｎｅ（２１６．０ｍｇ，０．７１０ｍｍｏｌ）および３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（２５０．９３ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．５ｍＬ，２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で４８時間攪拌した。この後、反応物をＲＴまで冷却し、水で希釈した。次に、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ９０：１０～５０：５０から溶出）により精製して、式（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンの生成物を得た。
収量：２０９ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５０－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，５Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ）．３１（ｍ，５Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４２２．１（ＭＨ＋）．
調製法［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－４－ニトロフェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成
[化３７０]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いた（１，１－ジオキソ－１，４－シアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノールの合成に類似して表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率３２％（６２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５２（δδδ）、３．１５－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，２Ｈ）５２（ｄｔｄ，Ｊ＝１６．５，９．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．０２（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：３９０．０（ＭＨ＋）．
調製法：（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］フェニル］メタノンの調製法
[化３７１]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに３－（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩を用いた（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）－［４－ｎｉｔｒｏ－２－［３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔａｎｏｎｅの合成に類似してタイトル化合物の合成を実施した。表題化合物を収率６０％（２５４ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，３Ｈ，１）６０－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝６６．７，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ）１８（ｄｑ，Ｊ＝１０．２，５．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１９．９，１２．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１９．９，１２．６，６．４Ｈｚ，３Ｈ）５９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３６．１（ＭＨ＋）．
調製法：（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［２－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］フェニル］メタノンの調製法
[化３７２]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに２－（トリフルオロメチル）モルホリン塩酸塩を用いた（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）－［４－ｎｉｔｒｏ－２－［３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈａｎｏｎｅの合成に類似して表題化合物の合成が行われた。表題化合物を収率１５％（５０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．２８（ｍ、２Ｈ），４．１４－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２９－３．０７（ｍ，５Ｈ）５６－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２９－３．０７（ｍ，５Ｈ），２．９９－２．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３８．１（ＭＨ＋）．
調製法［２－（３－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎ－３－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３７３]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを用いた（１，１－ジオキソ－１，４－シアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノールの合成に類似して表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率７３％（２７３ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８０．２（ＭＨ＋）．
調製法［２－［（ａｎｔｉ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎ－４－ｙｌ］－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３７４]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりにｔｒａｎｓ－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅを用いた（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）－［４－ｎｉｔｒｏ－２－［３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔａｎｏｎｅの合成に類似して表題化合物の合成が行われた。表題化合物をラセミ混合物として収率８７％（３４４ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．０，８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．２，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９８．４（ＭＨ＋）．
調製法［２－（５－ａｚａｓｐｉｒｏ［２．５］ｏｃｔａｎ－５－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３７５]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに５－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩を用いた（１，１－ジオキソ－１，４－シアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノールの合成に類似して表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率９０％（２３４ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．３６（ｍ，３Ｈ），３．４０（２Ｈ，３Ｈ，１時間，１時間）．５（３Ｈ，１時間），３．６（１．６Ｈ，１時間，１時間）、３．７（１時間，１時間）、３．８（１時間）３０－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，２Ｈ），１．４８－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．３５（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．８，５．１Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９４．２（ＭＨ＋）．
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ：（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）－［４－ｎｉｔｒｏ－２－（４－ｏｘａ－７－ａｚａｓｐｉｒｏ［２．５］ｏｃｔａｎ－７－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３７６]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩を用いた（１，１－ジオキソ－１，４－シアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノールの合成に類似して表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率８８％（２３１ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．０４（ｍ，４Ｈ）．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．４５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．１（ＭＨ＋）．
調製法［２－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－ニトロフェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成
[化３７７]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに３，３－ジフルオロピペリジン塩酸塩を用いた（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）－［４－ｎｉｔｒｏ－２－［３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔａｎｏｎｅの合成に類似して表題化合物を合成した。表題化合物を収率２６％（１０６ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｔ，３．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，４．６３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，４．６３ＭＨｚ），７．５８（ｄ，４．５８ＭＨｚ）５７－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．２４－３．１０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４０４．１（ＭＨ＋）．
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ：（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）－［４－ｎｉｔｒｏ－２－（２－ｏｘａ－５－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎ－５－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３７８]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに２－Ｏｘａ－５－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎｅを用いた（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）－［４－ｎｉｔｒｏ－２－［３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔａｎｏｎｅの合成に類似して表題化合物の合成がおこなわれた。表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として収率８１％（３０５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６４－７．４１（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝３９．７，１４．５Ｈｚ，３Ｈ），３．９７－３．３７（ｍ，６Ｈ），３．１９－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．０５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８２．３６（ＭＨ＋）．
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ：（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）－［４－ｎｉｔｒｏ－２－（６－ｏｘａ－３－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．１］ｈｅｐｔａｎ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３７９]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン塩酸塩を用いた（１，１－ジオキソ－１，４－シアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノールの合成に類似して表題化合物の合成を実施した。収率２５％９５ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝５２．２，１０．７Ｈｚ，３Ｈ），３．８５－３．３７（ｍ，１０Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８２．３（ＭＨ＋）．
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ：（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）－［４－ｎｉｔｒｏ－２－（８－ｏｘａ－３－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３８０]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩を用いた（１，１－ジオキソ－１，４－シアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノールの合成に類似して表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率２５％（９５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝３９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔｄ，Ｊ＝２７．３，２４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔｄ，Ｊ＝２７．３，２４．１，１２．７Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９６．１（ＭＨ＋）．
調製法［２－（３－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．１］ｈｅｐｔａｎ－３－ｙｌ）－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ］－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３８１]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン塩酸塩を用いた（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）－［４－ｎｉｔｒｏ－２－［３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔａｎｏｎｅの合成に類似して表題化合物を合成した。表題化合物を収率５８％（１４５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８０．３６（ＭＨ＋）．
調製法［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－ニトロフェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成
[化３８２]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに４，４－ジフルオロピペリジンを用いた（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ｎｉｔｒｏ－２－［３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔａｎｏｎｅの合成に類似して表題化合物の合成が行われた。表題化合物を収率５４％（２１５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２５－２．８８（ｍ，５Ｈ），２．１５－１．９７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０４．１（ＭＨ＋）．
調製法：（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－（４－ニトロ－２－ピペリジン－１－イルフェニル）メタノンの調製法
[化３８３]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりにピペリジンを用いた（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノールの合成に類似して表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率９７％（１７７ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｔ，１Ｈ），３．１９－３．０１（ｍ，５Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：３６８．１９（ＭＨ＋）．
調製法：（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－（２－モルホリン－４－イル－４－ニトロフェニル）メタノンの調製法
[化３８４]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりにモルホリンを用いた（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノールの合成に類似して表題化合物の合成を実施した。収率５０％で表題化合物を得た（１２１ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６４－４Ｈ，３．６５（ｍ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．６５（ｍ，２．６Ｈｚ，１Ｈ）７４－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，４Ｈ），３．０９－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７０．２（ＭＨ＋）．
調製法［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの調製
[化３８５]
（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）－［４－ｎｉｔｒｏ－２－［３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈａｎｏｎｅ（２０９．０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）およびＰｄ－Ｃ１０％（５２．７８ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２の雰囲気下（１ａｔｍ）ＲＴで一晩攪拌した。この時間の後、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸカートリッジで精製し、まずＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中ＮＨ３１Ｍで溶出させた。塩基性画分を蒸発させて、式［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの生成物を得た。
収量：１３６ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．３１－２．９２（ｍ，８Ｈ），２．１７（ｄｑ，Ｊ＝１２．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｑ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ）となった。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３９２．
４－アミノ－２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの調製。
[化３８６]
表題化合物の合成は、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様にして行われた。
ここで、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンの代わりに［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－４－ニトロフェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンが使用された。表題化合物を収率８７％（５０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９１（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，２Ｈ），３．５５－３．００（ｍ，８Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：３６０．１（ＭＨ＋）．
調製法［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］フェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの調製
[化３８７]
表題化合物の合成は、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様にして行われた。
ここで、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］フェニル］メタノンの代わりに（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピルロリジン－１－イル］フェニル］メタノンが使用された。表題化合物を収率７６％（１８１ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９３（ｄ，１Ｈ），６．３２－６．２５（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，４Ｈ），３．５７（ｓ，４Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），２．３７（ｄ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，２Ｈ），１．６１－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４０６．２（ＭＨ＋）．
調製法［４－アミノ－２－［２－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］フェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの調製
[化３８８]
表題化合物の合成は、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様にして行われた。
ここで、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［２－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］フェニル］メタノンの代わりに、（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンが使用された。表題化合物を収率８２％（３８ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７０．２（ＭＨ＋）．
調製法［４－ａｍｉｎｏ－２－（３－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３８９]
表題化合物の合成は、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様にして行われた。
ここで、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンの代わりに［２－（３－アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン－３－イル）－４－ニトロフェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンが使われた。表題化合物を収率７８％（１９５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５０．３（ＭＨ＋）
調製法［４－ａｍｉｎｏ－２－［（ａｎｔｉ）－２，６－ｄｉｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎ－４－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３９０]
表題化合物の合成は、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様にして行われた。
ここで、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンの代わりに［２－［（アンチ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－４－ニトロフェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンが使用された。表題化合物をラセミ体として収率４７％（８０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．２４－２．６２（ｍ，１０Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３６８．４（ＭＨ＋）．
調製法［４－ａｍｉｎｏ－２－（５－ａｚａｓｐｉｒｏ［２．５］ｏｃｔａｎ－５－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３９１]
表題化合物の合成は、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様にして行われた。
ここで、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イルの代わりに［２－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－４－ニトロフェニル］－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンが使用された。表題化合物を収率６３％（１３６ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝４０．５Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，４．５８）５，１６．０Ｈｚ，５Ｈ），２．７７－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，２Ｈ），０．３１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３６４．２（ＭＨ＋）．
調製法［４－ａｍｉｎｏ－２－（４－ｏｘａ－７－ａｚａｓｐｉｒｏ［２．５］ｏｃｔａｎ－７－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３９２]
表題化合物の合成は、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様にして行われた。
ここで、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）フェニル］メタノンの代わりに４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンが使用された。表題化合物を収率１１％（２５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９３－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．２９－６．２２（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２４－２．８５（ｍ，６Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，２Ｈ）．８５（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２４－２．８５（ｍ，６Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｄ，Ｊ＝７１．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３６６．２（ＭＨ＋）．
調製法［４－アミノ－２－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成
[化３９３]
表題化合物の合成は、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様にして行われた。
ここで、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンの代わりに［２－（３，３－ジフルオロピペリジン）－４－ニトロフェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンが使用された。表題化合物を収率９６％（９４ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｑ，Ｊ＝４．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ、１Ｈ）δ６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｑ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）８３（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１０２．７Ｈｚ，６Ｈ），１．９７（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７４．１（ＭＨ＋）．
調製法［４－ａｍｉｎｏ－２－（２－ｏｘａ－５－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎ－５－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３９４]
表題化合物の合成は、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様にして行われた。
ここで、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）フェニル］メタノンの代わりに、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンが使用された。表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として収率１００％（２８３ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１８－５．８３（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１４－３．４３（ｍ，６Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）２２（ｓ，２Ｈ），４．１４－３．４３（ｍ，６Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５２．３６．
調製法［４－ａｍｉｎｏ－２－（６－ｏｘａ－３－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．１］ｈｅｐｔａｎ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３９５]
表題化合物の合成は、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様にして行われた。
ここで、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３・１・１］ヘプタン－３－イル）フェニル］メタノンの代わりに、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンが使用された。表題化合物を収率７０％（５８ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２９．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９－６．０３（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝９９．７，５．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．２４－２．９３（ｍ，９Ｈ），２．０８（ｓ）．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．２４－２．９３（ｍ，９Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５２．３６（ＭＨ＋）．
調製法［４－ａｍｉｎｏ－２－（８－ｏｘａ－３－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．２．１］ｏｃｔａｎ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３９６]
表題化合物の合成は、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様にして行われた。
ここで、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル］メタノンの代わりに、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンが使用された。表題化合物を収率６８％（１８５ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３６６．２（ＭＨ＋）．
調製法［４－ａｍｉｎｏ－２－（３－ａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［３．１．１］ｈｅｐｔａｎ－３－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ］－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化３９７]
表題化合物の合成は、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様にして行われた。
ここで、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イルの代わりに［２－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－ニトロフェニル］－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンが使用された。表題化合物を収率１００％で得た（１４０ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．３４（ｍ，９Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，９Ｈ），３．０９－３．０９（ｍ，９Ｈ）３４（ｍ，９Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．８Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５０．２（ＭＨ＋）．
調製法［４－アミノ－２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの調製
[化３９８]
表題化合物の合成は、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様にして行われた。
ここで、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンの代わりに［２－（４，４－ジフルオロピペリジン）－４－ニトロフェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンが使用された。表題化合物を収率８７％（１７４ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２－６．２３（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３２－２．７０（ｍ，８Ｈ），２．０１（ｔｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２）．１０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３２－２．７０（ｍ，８Ｈ），２．０１（ｔｔ，Ｊ＝１３．６，５．５Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７４．１（ＭＨ＋）．
調製法：（４－アミノ－２－ピペリジン－１－イルフェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの調製法
[化３９９]
表題化合物の合成は、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの合成と同様にして行われた。
ここで、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンの代わりに（４－ニトロ－２－ピペリジン－１－イルフェニル）メタノンが使用された。表題化合物を収率９２％（１５０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８８（ｄ，１Ｈ），６．２９－６．１６（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１９－２．６３（ｍ，８Ｈ），１．５１（ｄ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３３８．１７（ＭＨ＋）．のようになった。
調製法：（４－アミノ－２－モルホリン－４－イルフェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの調製法
[化４００]
表題化合物の合成は、合成［４－ａｍｉｎｏ－２－［３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］－（１，１－ｄｉｏｘｏ－１，４－ｔｈｉａｚｉｎａｎ－４－ｙｌ）ｍｅｔａｎｏｎｅに類似して行われた。
ここで、１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンの代わりに（２－モルホリン－４－イル）－（４－ニトロフェニル）メタノンが使用された。表題化合物を収率５６％（６２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９－６．２２（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，７Ｈ），３．２６－２．５９（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４０．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４０１]
例１８３ａ、１８３ｂ、１８３ｃ
４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノン（１３６．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。３５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．８９２ｍＬ）中、０℃で、塩化シクロプロパンカルボニル（０．０６ｍＬ，０．６３０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応物をＲＴに到達させ、この温度で１時間撹拌した。この後、反応物を真空下で濃縮し、塩基性条件を用いたＲＰ上のＦＣによって直接精製した（Ｈ２Ｏ＋０から溶出する。１％の水酸化アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ９５：５からＨ２Ｏ＋０．１％の水酸化アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ６０：４０）ラセミ混合物として式Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－シアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物が得られていることを示した。
収量：９５ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１８（ｄ，１Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｄｄｔ，３Ｈ），３．３１（ｓ，９Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｄｔ，１Ｈ），１．７５（ｄｔ，１Ｈ）。６４（ｄｄｔ，３Ｈ），３．３１（ｓ，９Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｄｔ，１Ｈ），１．７５（ｄｔ，１Ｈ），０．８４－０．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４６０．２（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例１８３ｃ）をキラルセミ分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表２９]
調製方法Ｎ－［３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジネン－４－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４０２]
実施例１８４
表題化合物の合成は、実施例１８３ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、その際［４－アミノ－２－（３．３－ジフルオロピロリジン－１－イル）フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの代わりに［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物を収率４３％（２９ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，２Ｈ３．６５－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３０（ｍ，２．３０Ｈｚ，４Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｄ）２Ｈｚ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｔｔ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），０．８８－０．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２８．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４０３]
例１８５ａ、１８５ｂ、１８５ｃ
表題化合物の合成は、実施例１８３ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と類似して行われ、Ｎ－［４－（１，４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンに代えて、［４－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル］－３－［３－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル］フェニル［シクロプロパンカルボキサミドは使用された。表題化合物をラセミ体として収率２５％（５０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝３５．１，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２９－２．８８（ｍ，６Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），４．６８－４．６８（１Ｈ），３．５８－３．６８（１Ｈ），４．６８（１Ｈ）２９－２．８８（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８４－０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７４．１（ＭＨ＋）
次に、ラセミ混合物（実施例１８５ｃ）をキラルセミ分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表３０]
[化４０４]
実施例１８６
表題化合物の合成は、実施例１８３ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、［４－アミノ－２－（２－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル）フェニル］－（１，４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの代わりに、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）メタノンが使用された。表題化合物をラセミ体として収率４３％（２０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝５０．７，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｆ，４．６２），６．５８（ｆ，４．６２），７．６２（ｈ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｈ，４．６Ｈｚ，１Ｈ，１Ｆ）．７，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝３４．４，１８．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－２．８３（ｍ，６Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：４７６．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）－４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジネン－４－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４０５]
実施例１８７
表題化合物の合成は、実施例１８３ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、［４－（３－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－イル）フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの代わりに［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として収率２３％（５３ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１４－１０．０７（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８３（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０２－４．０４（ｍ，１Ｈ），６．０４－７．０５（Ｍ，２Ｈ），６．０４－７．０６（Ｈ），７．０４－７．０６（Ｈ），８．０４（Ｈ）０１－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．４６－２．９１（ｍ，５Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．１９（ｍ，６Ｈ），０．８７－０．７０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１８．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－［（アンチ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４０６]
実施例１８８
表題化合物の合成は、実施例１８３ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、［４－（アンチ）－２－［２－ジオキソ－１，４－チアジニン－１－イル］フェニルを用いた。６－ジメチルモルホリン－４－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの代わりに［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物をラセミ体として収率３２％（５７ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝１３．１３），３．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｆ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｆ，５．５Ｈｚ），３．６８（ｍ），３．６２（ｆ，７．５Ｈｚ，１Ｈ）８，１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．２２－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｔｔ，Ｊ＝６．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．８３－０．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３６．４（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジネン－４－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４０７]
実施例１８９
表題化合物の合成は、実施例１８３ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、［４－アミノ－２－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの代わりに［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物を収率４０％で得た（６５ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，０Ｈ），５．４９（１Ｈ），７．４９（ｓ，０９０）５０（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，９．５Ｈｚ，５Ｈ），２．８８－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，２Ｈ），０．８９－０．６６（ｍ，４Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３２．４（ＭＨ＋）
調製方法Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４０８]
実施例１９０
表題化合物の合成は、実施例１８３ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、［４－（４－アミノ－２－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの代わりに［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物を収率６４％（１９ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．１６－３．００（ｍ，５Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．００（ｍ，５Ｈ），２．８３－２．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３．６０－２Ｈ）２Ｈｚ，１Ｈ），０．８３－０．７６（ｍ，４Ｈ），０．７４－０．６５（ｍ，２Ｈ），０．５３（ｑ，Ｊ＝４．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジネン－４－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４０９]
実施例１９１
表題化合物の合成は、実施例１８３ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と類似して行われ、ここで［４－アミノ－２－（３．３－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの代わりに［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物を収率６０％（６６ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，５Ｈ）８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３－０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４２．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４１０]
実施例１９２
表題化合物の合成は、実施例１８３ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と類似して行われたが、［４－（２－アミノ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの代わりに［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として収率６６％（２２１ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．２９－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．９６－３．３３（ｍ，７Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），３．１１－２．６０（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｓ，４Ｈ），１．９８－１．６６（ｍ，３Ｈ）．３３（ｍ，７Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），３．１１－２．６０（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．６６（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２０．５（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４１１]
実施例１９３
表題化合物の合成は、実施例１８３ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、［４－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの代わりに［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物を収率１２％（８ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－２Ｈ（ｄ，Ｊ＝１５．３ＭＨｚ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３Ｈ（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ）５９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．３３（ｍ，５Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．２Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２０．４７（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４１２]
実施例１９４
表題化合物の合成は、実施例１８３ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、［４－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの代わりに［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物を収率４０％で得た（８８ｍｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１１．６，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）７４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６６（ｍ，５Ｈ），０．８３－０．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３４．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジネン－４－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４１３]
実施例１９５
表題化合物の合成は、実施例１８３ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、［４－（３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンの代わりに［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物を収率６％（１０ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝２１．２１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｄ，ｊ＝１４．９Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，ｄ＝１４．４Ｈｚ，１．４ＭＨｚ，１．４ＭＨｚ，１Ｈ），２．２８（２），４．２９（１．４ＭＨｚ），２．２６（１．４ＭＨｚ）８，１０．７Ｈｚ，５Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９８－０．５１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１８．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジネン－４－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４１４]
実施例１９６
表題化合物の合成は、実施例１８３ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、［４－アミノ－２－（４，４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンに代えて、［４－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル］－（１，１－チアジナン－４－イル）メタノンを使用した。表題化合物を収率４５％（９３ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．０３（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），４Ｈ（１．３Ｈｚ，１．４Ｈｚ，１．５），３．３１（２Ｈｚ，２）６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．２１－３．０３（ｍ，４Ｈ），３．０２－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．０３（ｓ，４Ｈ），１．７６（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），０．８３－０．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４２．４（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－ピペリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４１５]
実施例１９７
表題化合物の合成は、実施例１８３ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、（４－アミノ－２－ピペリジン－１－イルフェニル）－（１，４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンに代えて、（３－アミノ－２－［３－トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）メタノンを用いた。表題化合物を収率７５％で得た（１３５ｍｇ）。
ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．６７（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．０４（ｍ，４Ｈ），３．０５－２．６７（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．４３（ｍ，６Ｈ），０．８３－０．７６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０６．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－モルホリン－４－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４１６]
実施例１９８
表題化合物の合成は、実施例１８３ａ－ｃの化合物（Ｎ－［４－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、（４－アミノ－２－モルフォリン－４－イルフェニル）（１，４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（１，１－ジオキソ－１，４－チアジナン－４－イル）メタノンに代えて、（４－アミノ－２－モルホリン－４－イルフェニル）－（１，４－チアジナン－４－イル）メタノンを用いた。表題化合物を収率６１％（４５ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．５８（ｍ，４Ｈ），４．３０－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．７０（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），４．３０－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．０７（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．７０（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．７５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０８．２（ＭＨ＋）．
合成スキーム１８
[化４１７]
調製法：（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの調製法
[化４１８]
２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（２．０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（７．８４ｍＬ，１０８．０４ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流加熱し、この後反応物をＲＴまで冷却し真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。１０分後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７６ｍＬ，２１．６１ｍｍｏｌ）および１－メチル－３－フェニルピペラジン（１．９ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。反応物をＲＴに到達させ、一晩撹拌した。翌日、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３のｓ．ｓ．で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、相分離器上で乾燥し、真空下で濃縮して式（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの生成物を生ぜしめた。この生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
収量：３．４６ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３２－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｂｒｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．１９（ｍ，４Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．０４（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．０９（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｍ，４Ｈ）０６（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１０－１．８８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３４４．１（ＭＨ＋）
調製法：（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンの調製法
[化４１９]
ＤＭＳＯ（２．５６６ｍＬ）中の３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（２０４．５５ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）および（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）－（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔａｎｏｎｅ（２００．０ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ）の混合液を１２０℃で１２時間加熱し、この時間後に水で希釈しＡｃＯＥｔ（ｘ３）で抽出した。有機相をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、式（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンをジステレオ異性体の混合物として得ることができた。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
収量：２１４ｍｇ
ＬＣ：ＭＳ：ｍ／ｚ４６３．２１（ＭＨ＋）．
調製法：（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－（２－モルフォリン－４－イル－４－ニトロフェニル）メタノンの調製法
[化４２０]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりにモルホリンを用いた（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノールの合成に類似して表題化合物の合成が行われた。表題化合物を収率７９％（０．９４ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．０１－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５８－７．１８（ｍ，５Ｈ），５．８２－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝２．８６Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－３．６０（ｍ，１Ｈ）３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｂｒｄ，Ｊ＝２．８６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，１Ｈ，）３．０７－２．６０（ｍ，６Ｈ），２．４５－２．０５（ｍ，５Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１１．２４（ＭＨ＋）．
調製法：（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－（４－ニトロ－２－ピペリジン－１－イルフェニル）メタノンの調製法
[化４２１]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりにピペリジンを用いた（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノールの合成に類似して表題化合物の合成が行われた。表題化合物を収率９２％（１．１ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．９９－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．１６（ｍ，５Ｈ），５．８３－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２８－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．５７（ｍ，６Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｂｒｄ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ），３．２８－４．５４（ｍ，３Ｈ）．１２（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．５７（ｍ，６Ｈ），２．４３－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｂｒｄ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ，３Ｈ），１．８７－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４１－１．２３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０９．２３（ＭＨ＋）．
調製法［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－４－ニトロフェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの合成
[化４２２]
３－（トリフルオロメチル）ピロリジン塩酸塩の代わりに３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩を用いた（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－［４－ｎｉｔｒｏ－２－［３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔａｎｏｎｅの合成に類似して表題化合物の合成が行われた。表題化合物を収率３３％（０．４１５ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８０－７．２０（ｍ，８Ｈ），５．８６－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４７－１．９０（ｍ，７Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．２４（ＭＨ＋）．
調製方法４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの調製
[化４２３]
エタノール（４ｍＬ）中の（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－［４－ｎｉｔｒｏ－２－［３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔａｎｏｎｅ（２１４．０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ－Ｃ１０％（９８．４９ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を追加した。反応物をＨ２雰囲気下、ＲＴで６時間撹拌した。この後、混合物を濾過し、エタノールで２回洗浄し、真空下で濃縮して、式［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの生成物をジステレオ異性体の混合物として得た。
収量：１８０ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３３．２５（ＭＨ＋）
調製法：（４－アミノ－２－モルフォリン－４－イルフェニル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノン
[化４２４]
表題化合物の合成は、実施例４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの合成に類似して行われ、ここで（４－アミノ－２－［３－フェニルピペラジン－１－イル］フェニルは、４－フェニルピペラジン－１－イルの代わりに（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンを使用した。４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンの代わりに（２－モルホリン－４－イル－４－ニトロフェニル）メタノンが使用された。表題化合物を収率９９％（０．２７７ｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８１．１６（ＭＨ＋）
調製法：（４－アミノ－２－ピペリジン－１－イルフェニル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの調製法
[化４２５]
表題化合物の合成は、実施例４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの合成に類似して行われ、ここで（４－アミノ－２－［３－フェニルピペラジン－１－イル］フェニルは、４－メチルピロリジン－１－イル）メタノンの代わりに（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンを使用した。メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－（４－ニトロ－２－ピペリジン－１－イルフェニル）メタノンの代わりに、（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンが使用された。表題化合物を収率９１％（０．２５３ｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８０．５４（ＭＨ＋）
調製法［４－アミノ－２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）フェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの調製
[化４２６]
表題化合物の合成は、実施例４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの合成に類似して行われたが、ここで［２－（３，４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）－［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］メタノンの代わりに（３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－４－ニトロフェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンが使用された。表題化合物を収率９５％（０．１７７ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７３－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．２０（ｍ，５Ｈ），６．８８－６．６８（ｍ，１Ｈ），６．１６－５．９７（ｍ，２Ｈ），５．２８－５．１９（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．３４（ｍ，６Ｈ），３．１６－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．３４（ｍ，６Ｈ），３．１６－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３７－１．８９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０１．２７（ＭＨ＋）．
Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの調製
[化４２７]
実施例１９９ａ、１９９ｂ、１９９ｃ、１９９ｄ、１９９ｅ
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．８３０ｍｍｏｌ）および［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノン（１８０）の攪拌溶液に、０．０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．５５７ｍＬ）に溶解し、塩化シクロプロパンカルボニル（０．０５ｍＬ、０．５４０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物をＲＴで一晩攪拌した。翌日、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯの飽和溶液で洗浄した３（ｘ２）．有機相を水（Ｘ１）、次いでブラインで洗浄し、相分離器上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗体を得、これをＮＨカラム上のＦＣによって精製し（ｃＨｅｘ１００％からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ８０に溶出する。２０）により、式Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物をジステレオ異性体の混合物として得ることができた。
収量：１７８ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．２４（ＭＨ＋）
その後、ジアステレオ異性体の混合物をキラルセミ分取ＨＰＬＣで単一エナンチオマーに分離した。
[表３１]
[表３２]

調製法：（２Ｓ，３Ｒ）または（２Ｒ，３Ｓ）または（２Ｓ，３Ｓ）Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の調製
[化４２８]
実施例１９９ｅ
（Ｓ、３Ｒ）または（２Ｒ、３Ｓ）または（２Ｓ、３Ｓ）Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（ジエステル異性体１エナンチオマー１、例１９８ａ、２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解させた。５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中１ｅｑのＨＣｌで処理し、蒸発後、式（２Ｓ、３Ｒ）または（２Ｒ、３Ｓ）Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩の生成物を得ることができる。
収量：２０．８ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０１．３１（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－モルホリン－４－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４２９]
実施例２００
表題化合物の合成は、実施例１９９ａ－ｅの化合物（Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－］フェニル）の合成に類似して実施した。ｙｌ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）ここで、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンに代えて（４－アミノ－２－モルホリン－４－イルフェニル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンが使用された。表題化合物を収率６４％（０．２０９ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３４－１０．２０（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５１－６．９９（ｍ，７Ｈ），５．８２－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．５５（ｍ，５Ｈ），３．４０－４．１５（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４０－２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．０１（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピペリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４３０]

実施例２０１ａ，２０１ｂ，２０１ｃ
表題化合物の合成は、実施例１９９ａ－ｅの化合物（Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－］フェニル）の合成に類似して実施した。ｙｌ］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）ここで、［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの代わりに（４－アミノ－２－ピペリジン－１－イルフェニル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンが使用された。表題化合物を収率２３．４％（０．０７２ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２８－１０．１５（ｍ，１Ｈ），７．７８－６．９８（ｍ，８Ｈ），５．８３－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），３．１９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４１－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．８４－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４１－１．９７（ｍ，５Ｈ），１．８４－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｂｒｓ，２Ｈ），０．８３－０．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４７．２８（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例２０１ｃ）をキラルセミ分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表３３]
調製方法Ｎ－［３－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４３１]
実施例２０２ａ，２０２ｂ，２０２ｃ
表題化合物の合成は、実施例１９９ａ－ｅの化合物（Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と同様に行い、ここで［４－アミノ－２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）フェニル］－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの代わりに［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンを使用した。表題化合物を収率８０．５％（０．１６７ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２９－１０．１５（ｍ，１Ｈ），７．７６－６．９１（ｍ，８Ｈ），５．８２－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．４１－１．６６（ｍ，１３Ｈ），０．９１－０．６６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６９．３（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例２０２ｃ）をキラルセミ分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表38]
[化４３２]
調製法：（２－ブロモ－４－ニトロフェニル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの調製法
[化４３３]
２－ブロモ－４－ニトロ安息香酸（１．０５ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（６．２３ｍＬ，８５．３６ｍｍｏｌ）の混合物を１．３０時間還流加熱した。この時間の後、反応をＲＴまで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。１０分後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７８ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）および１－メチル－３－フェニルピペラジン（０．７５ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）の溶液が加えられた。反応物をＲＴに到達させ、一晩撹拌した。翌日、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３のｓ．ｓ．で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、相分離器上で乾燥し、真空下で濃縮して式（２－ブロモ－４－ニトロフェニル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの生成物を生ぜしめた。この生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
収量：１．７７ｇ
ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．３８（ｓ，８Ｈ），５．８３－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９－１．９２（ｍ，３Ｈ）；３．９５（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９－１．９２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．９６，４０７．８（ＭＨ＋）．
調製法：（４－アミノ－２－ブロモフェニル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの調製法
[化４３４]
酢酸（４０ｍＬ）中の（２－ｂｒｏｍｏ－４－ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）－（４－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）ｍｅｔａｎｏｎｅ（１．０ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（１．６２ｇ，２４．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌した。２時間後、反応物をヒルシュ漏斗上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で濃縮した。粗を２．５ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジに供した（２０ｇ、ＭｅＯＨで洗浄し、そしてＮＨ３１ＮｉｎＭｅＯＨで溶出させた）。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲル上のＦＣ（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ２０：８０に溶出）により精製し、式（４－アミノ－２－ブロモフェニル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノンの生成物を得ることができた。
収量：０．８５０ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．３４（ｂｒｓ，８Ｈ），５．８１－５．４９（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２３－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７４．０９，３７６．１（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［３－ブロモ－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４３５]
０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４－アミノ－２－ブロモフェニル）－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－イル）メタノン（０．８５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化シクロプロパンカルボニル（０．２７ｍＬ，２．９５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温にて一夜撹拌した。この時間の後、混合物をＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、相分離器上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗をクロマトグラフィーカラムｓｆａｒＡｍｉｎｏＤ２８ｇ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ８０：２０からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ１０：９０への勾配）により精製し、式Ｎ－［３－ブロモ－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を得ることができる。
収量：０．８５０ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．５７－１０．３７（ｍ，１Ｈ），８．１４－７．２０（ｍ，８Ｈ），５．８４－５．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２０－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４０－１．７０（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ（４）４１（ｍ，３Ｈ），３．２０－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．４０－１．７０（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４２．１１，４４４．１（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４３６]

実施例２０３
５ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｎ－［３－ブロモ－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１００．０ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｉｄｅ（３２．５９ｍｇ，０．０）を入れた。３４０ｍｍｏｌ）、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン（２８．４２ｕＬ，０．２７０ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル－［２－［２，６－ジ（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］フェニル］ホスフィン（２６．３７ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１．５ｍＬ）とを添加した。得られた懸濁液を、シュレンクライン法を用いたＮ２－真空サイクルにより脱気した。反応混合物を１２０℃のＰＬＳで４時間振盪した。粗体を０．５ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジに供した（１０ｇ、ＭｅＯＨで溶出し、次にＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｎで洗浄した）。溶媒を減圧下で蒸発させて、クロマトグラフィーＳｆａｒＮＨ１１ｇ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ７０：３０からＡｃＯＥｔ１００％への勾配）により精製した粗体を得、式Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３・４］オクタン－７－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドなる生成物がもたらされる。
収量：０．０１６ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２２－１０．０６（ｍ，１Ｈ），７．８３－６．８４（ｍ，８Ｈ），５．８５－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．２１（ｍ，６Ｈ），３．５７－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．１７－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．６９（ｍ，３Ｈ），０．７８（ｍ，３Ｈ）．３７（ｍ，４Ｈ），３．１７－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．６９（ｍ，３Ｈ），０．７８（ｂｒｄ，Ｊ＝４．１８Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７５．４９（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４３７]
実施例２０４
表題化合物の合成は、実施例２０３の化合物（Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３・４］オクタン－７－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と類似に行われたが、２－オキザ６－アザスピロ［３・３］ヘプタンの代わりに２－オキサ６－アザスピロ［３・４］オクタンが使用された。収率２４％（０．０２５ｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．１１（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝４５．０，２３．６Ｈｚ，３Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｓ，３Ｈ），４．５７－４．２８（ｍ、２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０２．７，８．０Ｈｚ，３Ｈ２８（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０２．７，８．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，５Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ），０．７９（ｓ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．２６（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－（６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４３８]
実施例２０５
表題化合物の合成は、実施例２０３の化合物（Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と類似に行われたが、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタンの代わりに６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタンが使用された。表題化合物を収率７％（０．００４ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２８－１０．０４（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．１１（ｍ，５Ｈ），７．１１－６．７０（ｍ，３Ｈ），５．８４－４．５２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．００－１．８３（ｍ，２Ｈ），４．５５－１．８１（ｍ，１３Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，３Ｈ），２．００－１．８３（ｍ，２Ｈ），４．５５－１．８１（ｍ，１３Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．６７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７６．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４３９]
実施例２０６
５ｍＬマイクロ波バイアルに、Ｎ－［３－ブロモ－４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（２００．０ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２０４．４１ｍｇ，０．９５０ｍｍｏｌ）、３－（トリフルオロメチル）ピラゾール（６１．５３ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ）および乾燥１，４－Ｄｉｏｘａｎｅ（０．５０７ｍＬ）を順に追加した。得られた懸濁液をＮ２をバブリングしながら１５分間脱気した後、ヨウ化銅（４．３３ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ´－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１，２－ｄｉａｍｉｎｅ（６．４３ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を窒素フラックス下で加え、シュレンク線法で再び脱気した。バイアルを密閉し、１２０℃で一晩攪拌した。その翌日、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過した。有機層を減圧下で蒸発させ、ＦＣＳｆａｒＣ１８（溶離液：水／ＮＨ４ＯＨ０．１％１００％～水／ＮＨ４ＯＨ０．１％／ＭｅＣＮ６０：４０）により精製して、式Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を得ることができる。
収量：０．０５８ｇ
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３２－１０．８８（ｍ，１Ｈ），７．８７－８．３７（ｍ，２Ｈ），６．５６－７．８２（ｍ，８Ｈ），４．４３－５．７４（ｍ，１Ｈ），３．０７－４．３４（ｍ，２Ｈ），２．７６－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．７８（ｍ，１Ｈ），１．３３－２．３８（ｍ，１Ｈ），３．０７－４．３４（ｍ，２Ｈ），２．７６－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．７８（ｍ，１Ｈ），１．３３－２．３８（ｍ，６Ｈ），０．７２－０．９５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９８．２０（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－［４－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４４０]

実施例２０７
表題化合物の合成は、実施例２０６の化合物（Ｎ－［４－（４－メチル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成と類似に行われたが、３－（トリフルオロメチル）ピラゾールの代わりに４－（トリフルオロメチル）－１Ｈピラゾールが使用された。収率１０％で表題化合物を得た（０．０２３ｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６０（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），８．３３－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．１２（ｍ，７Ｈ），５．８９－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．１７－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４１－１．５８（ｍ，５Ｈ），０．８４（５Ｈ）．１０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ），３．１７－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４１－１．５８（ｍ，５Ｈ），０．８４（ｄ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９８．１９（ＭＨ＋）（２Ｈ）．
[化４４１]
合成スキーム２０

調製方法３－ブロモ－４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ベンゾニトリル
[化４４２]
ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（８４１．１１ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）溶液に、２－ブロモ－４－シアノ安息香酸（０．５ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）および４，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（２６７．９５ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）ｉｎＤＭＦ（１０ｍＬ）Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（１．１８ｍＬ，６．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで５時間撹拌した。この時間後、反応物をＨ２Ｏで希釈した。次に、この混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（ｃＨｅｘからＡｃＯＥｔ／ｃＨｅｘ１：１に溶出）により精製し、式３－ブロモ－４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ベンゾニトリルの生成物を得た。
収量：０．５３０ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３０（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｄｔ，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），２．２４－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３２９．０６，３３１．０９（ＭＨ＋）
調製方法４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリル
[化４４３]
バイアルに３－ブロモ－４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ベンゾニトリル（１５０．０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ），リン酸三カリウム（２０６．０４ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ），３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒａｚｏｌｅ（７４．４２ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ）を乾燥１，４－Ｄｉｏｘａｎｅ（２．４９２ｍＬ）中懸濁させた。得られた懸濁液をＮ２をバブリングしながら１５分間脱気した後、ヨウ化銅（４．３６ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ´－Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１，２－ｄｉａｍｉｎｅ（６．４８ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を窒素フラックス下で加え、シュレンクライン法で再び脱気した。バイアルを密閉し、１２０℃でＯＮ攪拌した。その翌日、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過した。有機層を減圧下で蒸発させ、残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ３：７に溶出）により精製し、式４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリルの生成物を得た。
収量：１２２ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５９（ｄｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，２Ｈ），２．１７－１．８４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８５．２（ＭＨ＋）．
調製方法３－（３－シクロプロピルピラゾール－１－イル）－４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）ベンゾニトリル
[化４４４]
３－（トリフルオロメチル）ピラゾールの代わりに３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾールを用いた４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリルの合成に類似して表題化合物の合成が行われた。表題化合物を収率４４％（９６ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ）９Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．６８（ｍ，５Ｈ），０．９８－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，５．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），０．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，６．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５７．３（ＭＨ＋）．
調製方法４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３－（３－プロパン－２－イルピラゾール－１－イル）ベンゾニトリル
[化４４５]
３－（トリフルオロメチル）ピラゾールの代わりに３－プロパン－２－イル－１Ｈ－ピラゾールを用いた４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリルの合成に類似して表題化合物の合成が行われた。表題化合物を収率２８％（６２ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２９－２Ｈ（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｐ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．５ＭＨｚ，１Ｈ）２８－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．２６－１．１３（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３５９．２（ＭＨ＋）．
調製法：（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－［４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノンの調製法
[化４４６]
実施例２０８
４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリル（１２３．１９ｍｇ，０．３２０ｍｍｏｌ）、炭酸ジシリウム（３１３．３２ｍｇ，０．９６０ｍｍｏｌ）、エタニミダミド塩酸塩（４５．４６ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）およびブロモ銅（５．０ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．４２９ｍＬ）中に入れ、１２０℃で３時間攪拌した。この時間の後、反応物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏを加えた。次に、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機フラクションをＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１へ）により精製し、酸性条件（５：９５のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０から溶出）を用いて再びＲＰｅ上のＦＣにより精製した。１％のＦＡから３０：７０のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋１％のＦＡ）により、式（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－［４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノンの生成物が得られた。
収量：４２ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．９０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｄ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．１（ｍ，１Ｈ）。０４（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｄ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４４１．２（ＭＨ＋）．
調製法［２－（３－シクロプロピルピラゾール－１－イル）－４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メタノンの製造方法
[化４４７]
実施例２０９
表題化合物の合成は、実施例２０８の化合物の合成に類似して行われた（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－［４－（５－メチル－４Ｈ－１，２．４－トリアゾール－３－イル）－２－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノン）を、４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリルの代わりに３－（３－シクロプロピル）ピラゾール－１－イルベンゾニトリルとして使用した。収率２８％（３０ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．８８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７－３．１４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．７６－１．５２（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）９２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，３．２，０．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７５－０．６８（ｍ，１Ｈ），０．６７－０．５７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１３．３（ＭＨ＋）．
調製法：（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－［４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－（３－プロパン－２－イルピラゾール－１－イル）フェニル］メタノンの調製法
[化４４８]
実施例２１０
表題化合物の合成は、実施例２０８の化合物（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－［４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノン）の合成と同様に行い、ここで４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３－（３－プロパン－２－イルピラゾール－１－イル）ベンゾニトリルの代わりに４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリルを使用した。収率５７％（４０ｍｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．９（１Ｈ）９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄｔ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ）４２（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），１．６４－１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；４１５．３（ＭＨ＋）．
合成スキーム２１
[化４４９]
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）－４－（２－フルオロ－４－ニトロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
[化４５０]
２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（３００．０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１．１８ｍＬ，１６．２１ｍｍｏｌ）の混合物を１．３０時間還流加熱した。この後、反応物をＲＴまで冷却し真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（０．５００ｍＬ）に溶解し、０°Ｃに冷却した。１０分後、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｍＬ，６．４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（４８１．０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を追加した。反応物をＲＴで一晩撹拌した。この時間の後、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３３回でｓ．ｓ．で洗浄した。有機相をＢｒｉｎｅで洗浄し、相分離器上で乾燥し、真空下で濃縮して、式ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）－４－（２－フルオロ－４－ニトロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの生成物を生じた。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
収量：０．７４ｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０８．１７（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェニル）－４－（２－フルオロ－４－ニトロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
[化４５１]
表題化合物の合成は、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）－４－（２－フルオロ－４－ニトロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成に類似して行われたが、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートが使用された。表題化合物を収率８０％（０．６ｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４０８．１７（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）－４－［４－ニトロ－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート
[化４５２]
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－（２－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（７３９．０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ），２－ｏｘａ－６－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎｅ（２７０．４ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（１３．２ｍＬ）に溶解し、８０℃で５時間撹拌した。３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ，３．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１３．２ｍＬ）中で８０℃で５時間撹拌した。この時間の後、反応物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。混合反応物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、式ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）－４－［４－ニトロ－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３・４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートの生成物を生じた。この生成物は、さらに精製することなく次のステップで使用した。
収量：０．９ｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５７．２２（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェニル）－４－［４－ニトロ－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラート
[化４５３]
表題化合物の合成は、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）－４－［４－ニトロ－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートここで、３－（２－クロロフェニル）－４－（２－フルオロ－４－ニトロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシレートに代えて３－（３－クロロフェニル）－４－（２－フルオロ－４－ニトロベンゾイル）ピペラジン－１－カルボキシラートが使用された。表題化合物を収率９０％（０．６ｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５５７．２２（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－アミノ－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］－３－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート
[化４５４]
酢酸（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－［４－ｎｉｔｒｏ－２－（２－ｏｘａ－７－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］ｏｃｔａｎ－７－ｙｌ）ｂｅｎｚｏｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ（１．０ｇ，１．７８８ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛（１．６２ｇ，２４．７４ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を室温で攪拌した。２時間後、反応物をヒルシュ漏斗上で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で濃縮した。粗を２．５ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジに供した（２０ｇ、ＭｅＯＨで洗浄し、そしてＭｅＯＨ中のＮＨ３１Ｎで溶出した）。溶媒を減圧下で蒸発させ、生成物をシリカゲル上のＦＣ（１００％のｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ２０：８０で溶出）により精製し、式（ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェニル）－４－［４－ニトロ－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３・４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシル酸の生成物を得ることが出来た。
収量：８０２ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．２２（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－アミノ－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］－３－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラート
[化４５５]
表題化合物の合成は、実施例ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－アミノ－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］－３－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成に類似して行われ、ここでｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェニル）－４－［４－ニトロ－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ピペラジン］カルボキシレートは、３－（３－クロロフェニル）－３－ニトロ－４－ニトロの代わりに、３－［３－ニトロ－４（２－オキサスピロスピロスピリル－４．１）］ピペラジンと同じであった。４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）－４－［４－ニトロ－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラートを使用した。表題化合物を収率９８％（０．６ｇ）で得た。
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３・４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラートの調製
[化４５６]
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－アミノ－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］－３－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．８５ｇ，１．５２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０ｍＬ）の攪拌溶液に、０℃で、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．２ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を滴下する。５３ｍＬ，３．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中０℃で滴下し、シクロプロパンカルボニルクロリド（０．２ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。この後、混合物をＮａＨＣＯ３のｓ．ｓ．で希釈し、ＤＣＭで抽出した（Ｘ３）。有機相をブラインで洗浄し、相分離器上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗をＮＨカラム上のＦＣ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ８０：２０からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ１０：９０に溶出）により精製し、式のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３・４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートをもたらすことができた。
収量：０．５ｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５９５．３０（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロフェニル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３・４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラートの調製
[化４５７]
表題化合物の合成は、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成と同様に行われたが、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－ａｍｉｎｏ－２－（２－ｏｘａ－７－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］－３－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［４－アミノ－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］－３－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボキシラートを使用した。表題化合物を収率４２％（０．３ｇ）で得た。
調製方法Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４５８]
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３・４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０・５４ｇ、０・９１４ｍｍｏｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２７・４ｍｍｏｌ）を追加した。反応物をＲＴで１時間撹拌した。この時間の後、反応物を真空下で濃縮した。残渣をＳＣＸにより精製し、まずＭｅＯＨで洗浄し、次に１ＭのＮＨ３溶液で溶融した。塩基性フラクションを集め、真空下で濃縮した。生成物を、塩基性条件条件（アンモニアでｐＨ１０に調整した１００％の重炭酸アンモニウム水溶液から１００％のＣＨ３ＣＮに溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製し、式Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物が得られた。
収量：１４５ｍｇ
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９５．３１（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－［２－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４５９]
表題化合物の合成は、Ｎ－［４－［２－（クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドの合成と同様に行われ、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３クロロフェニル）－４－［４－（クロロペタンカルボニルアミノ）－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロフェニル）－４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシラートを使用した。表題化合物を収率２０％（５０ｍｇ）で得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９５．３１（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４６０]
実施例２１１
メタノール（５ｍＬ）中のＮ－［４－［２－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド（１６３ｍｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアルデヒド（２３５．７８ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６９ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）とを添加した。反応物を室温ＯＮで攪拌した。反応の翌日、減圧下で乾燥するまで濃縮し、最初にＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中１ＮＮＨ３で溶出するＳＣＸで精製した。塩基性画分を蒸発させ、残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００％ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ１：１に溶出）により精製し、式Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３・４］オクタン－７－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドなる生成物をラセミ混合物として得て、この生成物を得た。
収量：９９ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１３（ｄ，１Ｈ），８．１３－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２１－６．８１（ｍ，３Ｈ），４．７１－４．１２（ｍ，４Ｈ），４．４７（ｄｔ，３Ｈ），３．２５－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．１０（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｍ，６Ｈ）．１６（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｄｔ，３Ｈ），３．２５－２．６５（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．１０（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．７１（ｍ，３Ｈ），０．７９（ｓ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚは５０９．２３（ＭＨ＋）である。
調製方法Ｎ－［４－［２－（３－クロロフェニル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４６１]
実施例２１２
表題化合物の合成は、実施例の化合物の合成に類似して行われたＮ－［４－［２－（２－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ］－３－（２－ｏｘａ－７－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．４］オクタン－７－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドここで、Ｎ－［４－［２－（３－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－（２－オキザ－７－アザスピロ［３．４－［２－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．４］オクタン－７－イル）フェニル］シクロプロパンカルボキサミドに代えて、Ｎ－［４－［２－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－カルボニル］－３－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．表題化合物を収率６４％（３３ｍｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１５（ｄ，１Ｈ），７．９２－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．１１－６．８２（ｍ，２Ｈ），５．８６－４．１４（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ、５Ｈ）δ３．１９－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．１２（ｍ，６Ｈ），δ２．０６－１．６４（ｍ、３Ｈ）。３１（ｓ，５Ｈ），３．１９－２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．１２（ｍ，６Ｈ），２．０６－１．６４（ｍ，３Ｈ），０．８５－０．７２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ５０９．２３（ＭＨ＋）．
合成スキーム２２
[化４６２]
調製法：（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノンの調製法
[化４６３]
２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（３９１．０ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１６ｍＬ，１２．）の溶液。６７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２ｇ，３．１７ｍｍｏｌ））中ＤＭＦ（９．１１ｍＬ）をＲＴで１５分攪拌した。次に、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナンシュウ酸（４３６．４８ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。翌日、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を反応混合物に加え、水相をＡｃＯＥｔで抽出した（ｘ３）。有機部分を集め、ブラインで洗浄し、残留水をＮａ２ＳＯ４で除去し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル上のＦＣ（ｃＨｅｘ：ＡｃＯＥｔから８０：２０～２０：８０に溶出）により精製して、式（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノンの生成物を与えた。
収量：５４５ｍｇ。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．２１（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）．２１（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９５．１（ＭＨ＋）．
調製法［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン
[化４６４]
適切なバイアルに、（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン（２７３．０ｍｇ，０．９３０ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．６３ｍＬ，３．７１ｍｍｏｌ），３－（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（３２５．７７ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３．９８１ｍＬ）に溶解し、１２０℃で４８時間撹拌した。この後、反応物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏを添加した。その後、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機フラクションをＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を、酸性条件（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮから９０：１０から５０：５０まで溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製し、式［４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（２－オキサ－７－アザスピロ［３・５］ノナン－７－イル）メタノンの生成物を得ることができた。
収量：１３８ｍｇ。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２７（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．２８（ｍ，７Ｈ），３．３０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．２８（ｍ，７Ｈ），３．３０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．６６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４１４．２（ＭＨ＋）
調製方法［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル）－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン
[化４６５]
４－ニトロ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン（１３８．０ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ－Ｃ１０％（３５．５３ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）の混合液をＨ２気圧（１ａｔｍ）下、常時、撹拌した。この時間の後、反応物を濾過し、真空下で濃縮して、式［４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（２－オキサ－７－アザスピロ［３・５］ノナン－７－イル）メタノンの生成物を生じた。この生成物は、さらに精製することなく次の工程で使用した。
収量：１３０ｍｇ。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０３－５．９５（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３４－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，７Ｈ），２．００－６．５（ｍ，２Ｈ），４．５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８（ｆ，１Ｈ）０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，７Ｈ），２．１４（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，９．８Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８４．２（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４６６]
実施例２１３ａ，２１３ｂ，２１３ｃ
４－アミノ－２－［３－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］フェニル］－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン（１３０．０ｍｇ，０．）の混合物に、０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．８５０ｍｍｏｌ）を添加した。３４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．８５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．７２ｍＬ）中、０℃で、塩化シクロプロパンカルボニル（０．０４ｍＬ，０．４１０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応は、ＲＴで１時間後に停止され、真空下で濃縮された。残渣は、塩基性条件（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ３／ＣＨ３ＣＮで９０：１０から６５：３５まで溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製し、日和見画分の蒸発により、式Ｎ－［４－（２－ｏｘａ－７－ａｚａｓｐｉｒｏ［３．５］ｎｏｎａｎｅ－７－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－３－［３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄの化合物をラセミ混合物として供給した。
収量：１００ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔｄ，Ｊ＝９．５，８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．２５（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，３．５４Ｈ），４．５４（１Ｈ），６．５４（１Ｈ），６．５４（１Ｈ），８．５４（１Ｈ），６．５４－６．５４（１Ｈ），６．５８（１Ｈ），７．５４（１Ｈ）５３（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６０（ｍ，５Ｈ），０．８１－０．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４５２．２（ＭＨ＋）．
次に、ラセミ混合物（実施例２１３ｃ）をキラルセミ分取ＨＰＬＣにより単一エナンチオマーに分離した。
[表３４]
調製方法４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボニル）－３－ブロモベンゾニトリル
[化４６７]
ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］－ジメチルアンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（８４１．１１ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ），２－ｂｒｏｍｏ－４－ｃｙａｎｏｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ（０．）の溶液に、２－ブロモ－４－シアノベンゾイン酸（０．５ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）および６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩（３２６．６２ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に入れ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８５７．６７ｍｇ，６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＲＴで５時間撹拌した。この時間後、反応物をＨ２Ｏで希釈した。次に、この混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機フラクションをＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣによって精製した（ｃＨｅｘからＡｃＯＥｔ／ｃＨｅｘ１：１へ溶出）。純粋な画分を収集し、真空下で濃縮して、式４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボニル）－３－ブロモベンゾニトリルの生成物を得た。
収量：７６０ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２８（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．１３（ｍ，４Ｈ），０．３９－０．２４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：３１９．１４，３２１．１０ｍ／ｚ（ＭＨ＋）．
調製法４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリル
[化４６８]
バイアルに４－（６－ａｚａｓｐｉｒｏ［２．５］ｏｃｔａｎｅ－６－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－３－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｏｎｉｔｒｉｌｅ（１５０．０ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ），リン酸三カリウム（２１２．４６ｍｇ，０．９９０ｍｍｏｌ），３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒａｚｏｌｅ（７６．７４ｍｇ，０．５６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ´－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（６．６８ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４．５ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を順次添加した．この混合物を乾燥１，４－Ｄｉｏｘａｎｅ（２．４９２ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液をＮ２で５分間脱気バブリングし、真空／Ｎ２を３サイクル実施した。を１２０℃ＯＮで攪拌し、反応物を得た。その翌日、反応混合物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。反応物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のＦＣ（ｃＨｅｘからｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ４：６に溶出）により精製し、式４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリルの生成物を得た。
収量：１４６ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５１（ｄｔ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，１Ｈ），３．２３－３．０１（ｍ，２Ｈ），１．５０－０．９９（ｍ，４Ｈ），０．４２－３．０２（１）．６０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，１Ｈ），３．２３－３．０１（ｍ，２Ｈ），１．５０－０．９９（ｍ，４Ｈ），０．４２－０．１３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３７５．１（ＭＨ＋）．
調製方法６－ａｚａｓｐｉｒｏ［２．５］ｏｃｔａｎ－６－ｙｌ－［４－（５－ｍｅｔｈｙｌ－４Ｈ－１，２，４－ｔｒｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）－２－［３－（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｙｒａｚｏｌ－１－ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ］ｍｅｔｈａｎｏｎｅ
[化４６９]
実施例２１４
４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボニル）－３－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］ベンゾニトリル（１８７．０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、炭酸ジセシウム（４８８．２６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、エタニミダミド塩酸塩（７０．８４ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）およびブロモ銅（３．５８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中で１２０℃にて３時間攪拌した。この時間の後、反応物をＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏを加えた。次に、混合物をＡｃＯＥｔで３回抽出した。合わせた有機フラクションをＢｒｉｎｅで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＮＨカラム上のＦＣ（１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＭＯＨ９：１に溶出）により精製し、式６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－イル［４－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－１－イル］フェニル］メタノンの生成物を得ることができる。
収量：３８ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４６－８．４２（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．００（ｍ，４Ｈ）．６９（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｄ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４８－１．００（ｍ，４Ｈ），０．４１－０．１４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．５（ＭＨ＋）．
合成スキーム２４
[化４７０]
調製方法Ｎ－［４－（４－メチルスルホニル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４７２]
実施例２１５
ＤＣＭ（０．５００ｍＬ）中のＮ－［４－（２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（２５．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０２ｍＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０１ｍＬ，０．０７０ｍｍｏｌ）を追加した。反応物を室温で一晩攪拌した。翌日、反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した（Ｘ２）。有機相を相分離器を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗をシリカゲル上のＦＣ（ｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ５０：５０からｃＨｅｘ／ＡｃＯＥｔ２０：８０に溶出）により精製して、式Ｎ－［４－（４－メチルスルホニル－２－フェニルピペラジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を得た。
収量：２１．１ｍｇ
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２４－１０．０４（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．２２－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．０４－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３３－３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ、３Ｈ），４．６７－２．７３（ｍ，５Ｈ）δｐｍ、３．０８－２．７１（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，４Ｈ），３．９７－２．８６（ｍ，３Ｈ），４．６７－２．７３（ｍ，５Ｈ），３．０８－２．７１（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．６０（ｍ，４Ｈ），０．８６－０．７４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９７．２５（ＭＨ＋）．
調製法４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－フェニルピペラジン－１－カルボン酸アミド
[化４７３]
実施例２１６
メタンスルホニルクロライドの代わりにＮ，Ｎ－ジメチルカルバモイルクロライドを用いた実施例２１５の化合物（Ｎ－［４－（４－メチルスルホニル－２－フェニルピペラジン）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。表題化合物を収率７７％（０．０１８ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２１－９．９６（ｍ，１Ｈ），７．５５－６．６１（ｍ，８Ｈ），５．９０－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５９－２．７０（ｍ，１０Ｈ），２．７３－２．５６（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．４７（ｍ，５Ｈ），０．９０－０．６３（ｍ，４Ｈ）．７０（ｍ，１０Ｈ），２．７３－２．５６（ｍ，６Ｈ），２．０５－１．４７（ｍ，５Ｈ），０．９０－０．６３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４９０．２９（ＭＨ＋）．
調製方法４－［４－（シクロプロパンカルボニルアミノ）－２－ピロリジン－１－イルベンゾイル］－Ｎ－メチル－３－フェニルピペラジン－１－カルボン酸アミド
[化４７４]
実施例２１７
ＤＭＦ（０．５００ｍＬ）中のＮ－［４－（２－ｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｎｙｌ）－３－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（２０．０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液にｃａｒｂｏｎｙｌｄｉｉｍｉｄａｚｏｌｅ（７．７５ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．２８８ｍｍｏｌ）とメタナミン塩酸塩（１９．４５ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃ＯＮで反応させた。反応の翌日、ＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ３）。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、セミ分取ＨＰＬＣで精製した粗体を得た。カラムＣＳＨＣ１８（３０ｘ１００ｍｍ，３μｍ）（条件：［Ａ１：Ｗａｔｅｒｓ＋０．１％ＨＣＯＯＨ］；［Ｂ１：ＭｅＣＮ］．グラジエント：３３．０％Ｂ１から３４．０％Ｂ１まで１０分間（フロー：４０．００ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ検出範囲２１０ｎｍ～３５０ｎｍＭＳ（ＥＳ＋／ＥＳ－）スキャン範囲１００～１０００ＡＭＵ．）
収量：６．５ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２０－１０．０２（ｍ，１Ｈ），７．５１－６．６９（ｍ，８Ｈ），６．５５－６．４０（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２６－２．８１（ｍ，５Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，３Ｈ），３Ｈ（１Ｈ），６．１３（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２６－２．８１（ｍ，５Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．６１（ｍ，５Ｈ），０．７９（ｂｒｓ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４７６．２７（ＭＨ＋）．
合成スキーム２５
[化４７５]
調製方法Ｎ－［４－（４－メチルスルホニルピペリジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４７６]
実施例２１８
ＤＭＦ（１．１６５ｍＬ）中の４－（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ－１－ｙｌｂｅｎｚｏｉｃａｃｉｄ（５０．０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ（０．１９ｍＬ，１．）を添加する。０９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（［ジメチルアミノ（３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニルオキシ）メチリデン］ジメチルアンモニウムヘキサフルオロホスフェート（１０３．９６ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ））を加え、室温で１５分間反応させた。次に、４－メチルスルホニルピペリジン塩酸塩（４３．６８ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯの飽和溶液３を反応混合物に加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（ｘ３）。有機部分を集め、ブラインで洗浄し、残留水をＮａ２ＳＯ４によって除去し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製を、塩基性条件（９５：５から７０：３０までのＨ２Ｏ＋０．１％ＮＨ３／ＣＨ３ＣＮで溶出）を用いたＲＰ上のＦＣによって精製して、式Ｎ－［４－（４－メチルスルホニルピペリジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミドの生成物を得ることができた。
収量：１４ｍｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，３Ｈ）．６４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．４４－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，５Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１．６Ｈｚ，３Ｈ）７５（ｑ，Ｊ＝１４．２，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｔｔ，Ｊ＝７．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６１－１．４１（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．７３（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ４２０．５（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４７７]
実施例２１９
実施例２１８の化合物（Ｎ－［４－（４－メチルスルホニルピペリジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を行ったが、４－メチルスルホニルピペリジン塩酸塩に替えて２－オキサ－７－アザスピロ［３・５］ノナン；蓚酸を用いていた。表題化合物を収率５０％（０．０３５ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔｄ，Ｊ＝１５．９，１４．９，５．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｍ，４Ｈ），５．５８（ｍ，４Ｈ），５．５８（ｍ，４Ｈ），５．５８（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｍ，４Ｈ）７３－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２９－２．９５（ｍ，７Ｈ），１．９４－１．５７（ｍ，９Ｈ），０．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．９Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３８４．３（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４７８]
実施例２２０
４－メチルスルホニルピペリジン塩酸塩の代わりに６－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩を用いた実施例２１８の化合物（Ｎ－［４－（４－メチルスルホニルピペリジン－１－カルボニル）－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド）の合成に類似して表題化合物の合成を行なった。表題化合物を収率５１％（０．０３４ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈ），３．９２－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．０２（１Ｈ），３．０３（１Ｈ），２．０５（１Ｈ），３．０５（３Ｈ），３．０５（１Ｈ），３．０４（１Ｈ）１Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｑｄ，Ｊ＝７．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５１－１．１０（ｍ，４Ｈ），０．７８（ｑ，Ｊ＝６．８，５．２Ｈｚ，４Ｈ），０．３８－０．３０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ３６８．５（ＭＨ＋）．
合成スキーム２６
[化４７９]
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－ピリミジン－５－イルピペラジン－１－カルボキシラート
[化４８０]
実施例２２１
室温で乾燥ＤＣＭ（７．０５ｍＬ）中のＳｎＡＰＰｉｐ試薬（６４２．８６ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に５－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ（１５０．０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）およびＭＳ３Ａを添加した。反応物を室温で５時間撹拌し、セライトの短層で濾過した（ＤＣＭリンス）。濾液を減圧下で濃縮し、イミンを得た。別に、２，６－ルチジン（１４８．６８ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を乾燥ＨＦＩＰ（５．５ｍＬ，１．３９ｍｍｏｌ）および無水銅（ＩＩ）トリフルオロメタンスルホン酸（５０１．８７ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）懸濁液に一度に加え、室温で１時間攪拌した、その間に均質なサスペンションが形成された。乾燥ＤＣＭ（２２．５ｍＬ）中のイミンの溶液を一度に加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。１８時間後、反応を１０％ａｑＮＨ４０Ｈ（４ｍＬ）でクエンチし、１５分間激しく攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭｘ３で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏｘ３およびブラインｘ１で洗浄し、相分離器を用いて乾燥させ、濃縮した。粗をカラムクロマトグラフィー（ＳｆａｒＣ１８１２ｇ、溶離液：Ｈ２０＋ＮＨ４ＯＨ０．１％１００％からＨ２０＋ＮＨ４ＯＨ０．１％／ＡｃＣＮ８０：２０）により精製し、式のｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌ３－ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ－５－ｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅの生成物を得ることができるようにした。
収量：０．０９０ｇ
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｓ，２Ｈ），５．１１－４．７３（ｍ，３Ｈ），４．２３－３．６８－４．２３（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６５．１２（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－クロロピリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
[化４８１]


実施例２２２
５－ピリミジンカルボキシアルデヒドの代わりに３－クロロ－４－ピリジンカルボキシアルデヒドを用いた実施例２２１の化合物（ｔｅｒｔ－ブチル３－ピリミジン－５－イルピペラジン－１－カルボキシレート）の合成に類似して、表題化合物の合成が行われた。収率３７％（０．１１６ｇ）で表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｂｒｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，４Ｈ），３．０８－２．６２（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．３６（ｍ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９８．１１（ＭＨ＋）．
調製法：ｔｅｒｔ－ブチル３－ピリジン－３－イルピペラジン－１－カルボキシレート
[化４８２]
実施例２２３
５－ピリミジンカルボキシアルデヒドの代わりに３－ピリジンカルボキシアルデヒドを用いた実施例２２１の化合物（ｔｅｒｔ－ブチル３－ピリミジン－５－イルピペラジン－１－カルボキシレート）の合成に類似して、表題化合物の合成が行われた。表題化合物を収率３２％（０．１１８ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６５－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．５２－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３１（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．００－２．５７（ｍ，４Ｈ），３．９３－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．００－２．５７（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２６４．３６（ＭＨ＋）．
調製方法Ｎ－［４－［２－（５－クロロピリジン－３－イル）－４－メチルピペラジン－１－カルボニル］－３－ピロリジン－１－イルフェニル］シクロプロパンカルボキサミド
[化４８３]
実施例２２４
５－ピリミジンカルボキシアルデヒドの代わりに５－クロロニコチンアルデヒドを用いた実施例２２１の化合物（ｔｅｒｔ－ブチル３－ピリミジン－５－イルピペラジン－１－カルボキシレート）の合成に類似して、表題化合物の合成を実施した。表題化合物を収率４５％（０．０６７ｇ）で得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６１－８．５１（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．９１（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．６５（ｍ，３Ｈ），３．０５－２．５８（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ２９８．１３（ＭＨ＋）．
高血圧症
ＧＰＲ３９遺伝子欠損が血圧を変化させるかどうかを調べるため、ＧＰＲ３９ノックアウトマウス（Ｃｙａｇｅｎ社製）およびその野生型（ＷＴ）同胞の血圧をラジオテレメトリーで測定し、意識のある無拘束マウスで数週間にわたり連続的に血圧をモニターすることを可能にした。図１は、ＭＡＰの概日変動（１時間毎）を示しており、通常食（０．４％Ｎａ）またはナトリウム欠乏食（０．１％Ｎａ）を与えた場合は２群間に差はない。しかし、高塩分食（４．０％ＮａＣｌ添加）にすると、ＧＰＲ３９ＫＯマウス（ｎ＝１０）はＷＴマウスの高塩分食による血圧上昇から守られた（ＣｏｍｂｅＲ，ＭｕｄｇｅｔｔＪ，ＥｌＦｅｒｔａｋＬ，ＣｈａｍｐｙＭＦ，Ａｙｍｅ－ＤｉｅｔｒｉｃｈＥ，Ｐｅｔｉｔ－ＤｅｍｏｕｌｉeｒｅＢ，ＳｏｒｇＴ，ＨｅｒａｕｌｔＹ，ＭａｄｗｅｄＪＢ，ＭｏｎａｓｓｉｅｒＬ．ＨｏｗＤｏｅｓＣｉｒｃａｄｉａｎＲｈｙｔｈｍＩｍｐａｃｔＳａｌｔＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆＢＰｉｎＭｏｕｓｅ？２つの近縁種Ｃ５７Ｂｌ／６を用いた研究。ＰＬｏＳＯｎｅ．２０１６Ａｐｒ１８；１１（４）：ｅ０１５３４７２）（ＷＴマウスのＢＰは低塩分食から高塩分食に切り替えると一過性に上昇した）。ＷＴマウスのＢＰの全体的な上昇は平均１２．６±６．０ｍｍＨｇ（ベースライン比、ｎ＝５）だったのに対し、ＧＰＲ３９ＫＯマウスでは５．０±１．３ｍｍＨｇ（ｎ＝１０）でした（ｐ＝０．０７５）。ＧＰＲ３９ＫＯマウスの食塩誘発性高血圧に対する抵抗性は、高血圧、特にエポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）の役割がよく知られている食塩感受性高血圧の治療のためにＧＰＲ３９阻害剤を開発する根拠を提供するものである。
ＥＸＡＭＰＬＥ３４の急性静脈内投与が、自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）のＢＰに及ぼす影響を決定した。図２は、１０ｍｇ／ｋｇより高い濃度で、ＥＸＡＭＰＬＥ３４がＳＨＲのＢＰ（イソフルラン麻酔下で大腿動脈カテーテルを通して測定）を有意に減少させたことを示している。１０ｍｇ／ｋｇで、ＢＰは１５％減少し、２５ｍｇ／ｋｇで、減少率は投与前のベースラインの２０％を超えた。実施例３４は、１００％ＰＥＧ４００からなるビヒクルに頸静脈からボーラス注射でゆっくり投与し、投与後のＢＰの変化（１０分間の最低値）を投与前のベースラインに正規化した。これは、ＧＰＲ３９の薬理学的阻害が、確立された高血圧の動物モデルにおいて、急性にＢＰを低下させることを初めて証明したものである。
心臓発作（急性心筋梗塞）
冠動脈閉塞後の組織壊死における周皮細胞の役割を検討した（図３Ａ）。左冠動脈を４５分間閉塞し、２時間再灌流した野生型ＮＧ２－ｄｓＲｅｄマウスは、内皮のＣＤ３１免疫標識で示されるように、健全な灌流毛細血管の数が著しく減少したのに対し、グローバルＧＰＲ３９ノックアウトマウスでは毛細血管の灌流が著しく促進されていた（図３Ｂ）。梗塞サイズ／危険域（ＡＡＲ）比も、グローバルＧＰＲ３９ノックアウトマウス（図３Ｃ）および実施例３４で処理したもの（図３Ｄ）で有意に小さかった。
リフローなし
この現象は、心臓発作の際に動脈が開いているにもかかわらず、微小血管の灌流が不足していることを表し、予後不良の原因となる。
梗塞サイズと死後の無再流動は同じ動物では測定できないので，再灌流後の無再流動における周皮細胞の役割を別の動物群で検討した．再灌流後，左冠動脈に灌流マーカーであるチオフラビンＳを注入した．その後，左冠動脈を短時間再閉塞し，０．２ｍｌ Ｅｖａｎ´ｓ Ｂｌｕｅ（１％）を注入した．その後、心臓を摘出し、横方向に５－６片にスライスし、ＵＶ光（この下ではチオフラビンＳが青く蛍光を発する）下で写真撮影して無再流域を特定し、標準照明下でＡＡＲを特定し、ＡＡＲのパーセントで無再流域を表示した。グローバルＧＰＲ３９ノックアウトマウスおよび野生型マウスに実施例３４（１．５ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．）を投与したところ、コントロールと比較して無視できるほどのノーリフローゾーンを示した（図４Ａ～Ｄ）。

Claims (105)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    [化]
    を使用する。
    Ｘ１は、以下の群から選択される。
    [化]
    ｎａ、０、１、２の群から選択される整数である。
    ｎｂ、０、１、２、３、４の群から選択される整数である。
    但し、ｎａ＋ｎｂの和が２以上４以下であること。
    またはＸ１とＺ１が一緒になって式（Ｉａ）の縮合環系を形成している。
    [化]
    Ｒａは、水素およびＣ１－Ｃ３アルキルの群から選択される。
    Ｘ２は、以下の群から選択される。
    [化]
    各例における波線
    [化]
    は、各Ｘ１およびＸ２部分が結合している結合を表す。
    Ｙ１は、ＣおよびＮの群から選択される。
    Ｙ２は、Ｃ、Ｎ、Ｓ、およびＯの群から選択される。ただし、Ｙ２がＯのときＲ４は存在せず、Ｙ２がＳのときＲ４は存在しないか１回または２回存在することを条件とする。
    ただし、Ｙ１、Ｙ２、１つ以上はＣであることを条件とする。
    Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立してＣおよびＮの群から選択される。ただし、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の２つ以上はＮであってはならず、さらに、Ｒ２と結合したときのＺ１、Ｚ２、およびＺ３はＣであるというただし書きが付される。
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＮＲｘＲｙ、フェニル、およびベンジルの群から選ばれ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基および－（ＣＨ２）ｎ１－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニルおよびベンジルの群の環は０、１、２，は、はロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルの群から選ばれた０、１、２、または３個の置換基で置換されており、Ｒｘ およびＲｙはそれぞれ独立してＨおよびはロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルの群から選ばれた０、１、２、または３個の置換基で置換されているＣ１－Ｃ６アルキルから選ばれたものである。
    ｎ１は、０、１、２、３の群から選択される整数である。
    Ｒ２、フェニルおよび窒素ヘテロ原子を介して結合し、３、４、５、６、７、または８個の環炭素原子を含む単環式複素環または二環式もしくはスピロ環式複素環系の群から選択され、０、１、２、３，ＮおよびＯの群から選択される追加の環ヘテロ原子を有し、Ｒ２単環式環または二環式もしくはスピロ環系が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｃ３－Ｃ６シロアルキル、－ＣＦ３、はロゲンおよびフェニルの群から選択される０、１、２、３個の置換基で置換され、Ｒは、その置換基が置換されている。
    Ｒ３は１回以上存在し、独立に以下の群から選択される。
    水素を使用している。
    －ＣＯ２ＨまたはＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。
    Ｃ１－Ｃ６はロゲン、ＣＦ３、およびＯＨの群から選択される０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されたアルキルである。
    フェニル、ベンジル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルのそれぞれの環は、０、１、２，１６Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、さらにハロゲン、－ＣＦ３、およびＯＨの群から選ばれる０、１、２、３、４または５個の置換基で置換されている。
    Ｏ、Ｓ、Ｎから独立に選ばれる１、２、または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の複素環であって、ＯＨ、はロゲン、ベンジル、Ｃ１－Ｃ６アルキルから選ばれる０、１、２または３個の置換基で置換され、Ｃ１－Ｃ６アルキル基がさらにはロゲンおよびＯＨの群から選ばれる０、１、２、３、４または５個の置換基で置換された５員または６員の複素環であって。
    Ｒ４は１回または２回存在し、独立してＨ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｘＲｙ、フェニル、ベンジル、又は１個の環状原子が３、４、５、６、７、８、９、１０個の複素環である環式基。または１０個の環原子のうち、１、２、３、または４個の環原子がＮ、Ｏ、およびＳの群から選択され、Ｒｘ およびＲｙの各々は独立して、Ｈおよびはロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選ばれる０、１、２または３個の置換基により置換されたＣ１－Ｃ６アルキルの群から選択される。
    であり、Ｙ２が炭素である場合、Ｒ４は、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキルであってもよく、２つのＲ４がカルボシクルまたはヘテロシクルを形成していてもよい。
    ここで、Ｒ４Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基と、－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シロアルキルおよび－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シロアルキル、フェニル、の環は、それぞれ独立して０．およびベンジル基は、それぞれ独立して、はロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の環原子を有する複素環の群から選ばれる０、１、２または３個の置換基で置換されており、そのうち１、２，３、または４個の環原子がＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される、置換または非置換のフェニル、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル。ただし、Ｙ１が窒素でＹ２が炭素のとき、Ｒ４は非置換ベンジルではなく、Ｙ１が窒素でＹ２が窒素のとき、Ｒ４は非置換ピリジニルまたは置換または非置換フェニルではない、という但し書きがついている。
    Ｒ５は、ＨおよびＣ１－Ｃ６アルキルの群から選択され、ここでＲ５Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、さらにハロゲン、－ＣＦ３、－ＮＲｘＲｙ、およびＯＨの群から選択される０、１、２、３、４または５の置換基によって置換される。ここで、Ｒｘ およびＲｙの各々は、独立して、Ｈおよびはロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルの群から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルの群から選択される。
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の環原子を有する複素環で、そのうち１、２、３、または４個の環原子がＮのグループから選択され、ＯおよびＳのグループから選択される。Ｏ、およびＳ、フェニル、およびベンジルであり、Ｒ６Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、さらに、はロゲン、－ＣＦ３、－ＮＲｘＲｙ、およびＯＨの群から選ばれる０、１、２、３、４または５の置換基で置換される。およびＲ６フェニル基、ベンジル基および複素環の環は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、はロゲンの群から選ばれる０、１、２、３、４または５個の置換基で置換される。－ＣＦ３、およびＯＨであり、Ｒｘ およびＲｙの各々は、独立して、Ｈおよびはロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選ばれる０、１、２または３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルの群から選択される。およびｎ２各例では、０、１、２、３の群から選択される整数である。
    ただし、Ｒ２がＸ２にオルトする非置換のアゼパニル環であるとき、Ｘ１は部分であることを示す。
    [化]
    ，ＲａはＨ，Ｒ１は非置換のシクロプロピル，Ｘ２は，
    であり、Ｙ１はＮであり、ａ）Ｙ２はＯであり、ｂ）Ｙ２はＮであり、Ｒ４はＨまたはルキルであり、ｃ）Ｙ２はＣであり、Ｒ４はＨ、アルキルまたは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、次にＲ３はＨではない、とのいずれか。
  2. 化合物が式（Ｉ－Ａ）である、請求項１記載の化合物。
    [化]
    であり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、請求項１で定義した通りである；またはその薬学的に許容される塩である。
  3. 化合物が式（Ｉ－Ｂ）である、請求項１記載の化合物。
    [化]
    であり、ここでＸ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｚ１、およびＺ３は請求項１で定義された通りである；またはその薬学的に許容される塩である。
  4. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１において定義されるとおりである。
  5. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１において定義されたとおりである。
  6. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１において定義されたとおりである。
  7. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ２、およびＲ４は、請求項１において定義されたとおりである。
  8. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１に定義されたとおりである。
  9. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３，Ｙ１，Ｙ２，Ｒａ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，およびＲ４は、請求項１に定義されたとおりである。
  10. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１において定義されるとおりである。
  11. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、請求項１において定義されるとおりである。
  12. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１において定義されるとおりである。
  13. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１で定義されたとおりである。
  14. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３，Ｙ１，Ｙ２，Ｒａ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，およびＲ４は、請求項１に定義されたとおりである。
  15. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１において定義されるとおりである。
  16. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、請求項１において定義されるとおりである。
  17. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、請求項１において定義されるとおりである。
  18. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１で定義されたとおりである。
  19. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、請求項１において定義されるとおりである。
  20. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１において定義されるとおりである。
  21. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、請求項１において定義されるとおりである。
  22. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１において定義されるとおりである。
  23. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１で定義されたとおりである。
  24. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３，Ｙ１，Ｙ２，Ｒａ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，およびＲ４は、請求項１に定義されたとおりである。
  25. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１において定義されるとおりである。
  26. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式（１）を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、請求項１において定義されるとおりである。
  27. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式を有する化合物。
    [化]

    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１において定義されるとおりである。
  28. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式を有する化合物。
    [化]

    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１で定義されたとおりである。
  29. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式を有する化合物。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１において定義されるとおりである。
  30. 式を有する、請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    [化]

    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１において定義されるとおりである。
  31. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式を有するもの。
    [化]

    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、請求項１で定義されたとおりである。
  32. 式を有する、請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    [化]

    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１において定義されるとおりである。
  33. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式を有するもの。
    [化]

    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、請求項１において定義されるとおりである。
  34. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式を有するもの。
    [化]

    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１で定義されたとおりである。
  35. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式を有する化合物。
    [化]

    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４は、請求項１において定義されるとおりである。
  36. 式を有する、請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    [化]

    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１において定義されるとおりである。
  37. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式を有するもの。
    [化]

    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は、請求項１において定義されるとおりである。
  38. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式を有する化合物。
    [化]


    ここで、Ｚ１，Ｚ２，Ｚ３，Ｙ１，Ｙ２，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｎａ，およびｎｂは、請求項１において定義されたとおりである。
  39. 請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式を有するもの。
    [化1]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ２、Ｒ３、ｎａ、およびｎｂは、請求項１に定義されたとおりである。
  40. 式を有する、請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ２、Ｒ４、ｎａ、およｎｂは、請求項１に定義されたとおりである。
  41. 式を有する、請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ２、Ｒ３、ｎａ、およびｎｂは、請求項１に定義されたとおりである。
  42. 式を有する、請求項１および２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    [化]
    ここで、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６ は、請求項１で定義されたとおりである。
  43. 式を有する、請求項１および３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    [化]
    ここで、Ｚ１，Ｚ３，Ｙ１，Ｙ２，Ｒａ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，およびＲ４は、請求項１に定義されたとおりである。
  44. 請求項１～４２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３ がそれぞれＣである化合物。
  45. 請求項１～４２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がそれぞれＮである化合物。
  46. 請求項１～４２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ１およびＺ２がそれぞれＣ．
  47. 請求項１～４２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ１およびＺ３はそれぞれＣであり、Ｚ２はＮである、化合物。
  48. 請求項１～４３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ１およびＺ３はそれぞれＮであり、Ｚ２はＣである、化合物。
  49. 請求項１～４２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ１およびＺ２はそれぞれＮであり、Ｚ３はＣである、化合物。
  50. 請求項１～４２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｚ２およびＺ３はそれぞれＮであり、Ｚ１はＣである、化合物。
  51. Ｒ２が、以下の群から選択される、請求項１～５０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    [化]
    ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、はロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－ＣＦ３から選択される。
  52. Ｒ２が、以下の群から選択される、請求項１～５１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    [化]
  53. Ｒ２が、以下の群から選択される、請求項１～５２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    [化]
    ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、はロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－ＣＦ３から選択される。
  54. Ｒ２、以下の基である、請求項１～５２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    [化]
    ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、はロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－ＣＦ３から選択される。
  55. 請求項１～５２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ２、以下の群から選択されるものである。
    [化]
    ここで、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、はロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－ＣＦ３から選択される。
  56. Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４アルコキシの群から選択される、請求項１～５５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  57. Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、およびＣ１－Ｃ３アルコキシの群から選択される請求項１～５６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  58. 請求項１～５７のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ３が１～３回存在する、２回存在する、または１回だけ存在する；およびＯＰＴＩＯＮＡＬＬＹＲ３が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－ＣＦ３、－Ｃ１－Ｃ４アルキル－ＯＨ、フェニル、ベンジル、ピラゾリルおよびチオフェニルなる群から選ばれるいずれかである。ここで、フェニル、ピラゾリル、およびチオフェニル環は、はロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４アルコキシの群から選ばれる０、１、２または３の置換基で置換される。または、Ｒ３が、フェニル、ベンジル、ピラゾリル、およびチオフェニルの群から選択され、はロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１－Ｃ４アルキル、およびＣ１－Ｃ４アルコキシの群から選択される０、１、２、または３個の置換基によって置換されている場合である。
  59. 請求項１、４、９、１４、１９、２４、２９、３３、３８、４３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｙ１およびＹ２がそれぞれＮであることを特徴とする化合物。
  60. 請求項１、４、９、１４、１９、２４、２９、３３、３８、４３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｙ１はＮ、Ｙ２はＣであることを特徴とする塩。
  61. 請求項１、４、９、１４、１９、２４、２９、３３、３８および４３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｙ１はＣであり、Ｙ２はＮである、化合物。
  62. Ｒ１が、はロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルの群から選ばれる０、１、２または３個の置換基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである請求項１－６１いずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容しうる塩。
  63. 請求項１～６１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒ１が、はロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルの群から選ばれる０、１、２または３の置換基で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであることを特徴とする。
  64. Ｒ１が、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびベンジルの群から選択される、請求項１～６１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。ここで、－（ＣＨ２）ｎ１－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、およびベンジル基の環は、はロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルのグループから選ばれる０、１、２または３の置換基で置換される。
  65. 請求項１、および９～２８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｒａ、Ｈである化合物。
  66. ＲａがＣ１－Ｃ３アルキルである、請求項１および９～２８のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  67. 請求項１、４～６、９、１０、１２、１４、１５、１７、１９、２０、２２、２４、２５、２７、２９、３０、３２～３４、３６、３８、３９、４１、４３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩において、Ｒ３がＨである化合物。
  68. 請求項１、４～６、９、１０、１２、１４、１５、１７、１９、２０、２２、２４、２５、２７、２９、３０、３２～３４、３６、３８、３９、４１、４３のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩において、Ｒ３がＣ１－Ｃ３ａｌｋｙｌであることを特徴とする、請求項１～６のいずれかの項に記載の方法。
  69. 請求項１、４～６、９、１０、１２、１４、１５、１７、１９、２０、２２、２４、２５、２７、２９、３０、３２～３４、３６、３８、３９、４１、４３のいずれかの化合物、またはその医薬的に許容できる塩において、Ｒ３がＣＯ２Ｈおよび－ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群より選ばれることを特徴とする。
  70. 請求項１、４～６、９、１０、１２、１４、１５、１７、１９、２０、２２、２４、２５、２７、２９、３０、３２～３４、３６、３８、３９、４１、４３のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容できる塩において、Ｒ３がフェニル、ベンジル、Ｃ３－Ｃ６シルクアルキル、－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ６シルクアルキル、の群から選ばれ、それぞれの環はフェニル，ベンジル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および－ＣＨ２－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基のそれぞれの環は、ＯＨ、はロゲンおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選ばれる０、１、２または３個の置換基で置換されており、Ｃ１－Ｃ６アルキル基はさらにハロゲン、－ＣＦ３、およびＯＨからなる群より選ばれる０、１、２、３、４または５個の置換基で置換される。
  71. 請求項１、４～６、９、１０、１２、１４、１５、１７、１９、２０、２２、２４、２５、２７、２９、３０、３２～３４、３６、３８、３９、４１、４３のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容できる塩において、Ｒ３がＯから独立した１、２または３の環ヘテロ原子を含む５員または６員複素環の群から選ばれることを特徴とする、薬学的な塩。Ｓ、およびＮから独立に選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含む５員または６員の複素環であり、該５員または６員の複素環はＯＨ、はロゲンおよびＣ１－Ｃ６アルキルから選ばれる０、１、２または３個の置換基によって置換されており、Ｃ１－Ｃ６アルキル基はさらにハロゲンおよびＯＨから選ばれる０、１、２、３、４または５個の置換基によって置換されることを示す。
  72. 請求項１および３８～４２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、ｎａ＋ｎｂの和が３である、化合物。
  73. 請求項１および３８～４２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、ｎａ＋ｎｂの和が４である、化合物。
  74. 請求項１、４、７、９、１１，１４、１６、１９、２１、２４、２６、２９、３１、３３、３５、３８、４０および４３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩において、Ｒ４がハロゲン、ＣＦ３、ＯＨおよび－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より選ばれる０、１、２、３個の置換基により置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである、ことを示す塩。
  75. 請求項１、４、７、９、１１，１４、１６、１９、２１、２４、２６、２９、３１、３３、３５、３８、４０および４３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩において、Ｒ４がハロゲン、ＣＦ３、ＯＨおよび－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルからなる群より選ばれる０、１、２、３個の置換基により置換されるＣ１－Ｃ４アルキルである、ことを示すもの。
  76. 請求項１、４、７、９、１１，１４、１６、１９、２１、２４、２６、２９、３１、３３、３５、３８、４０、４３のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、Ｒ４が０、１、２、３個のハロゲンおよびＯＨで置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであることを示す。
  77. 請求項１、４、７、９、１１，１４、１６、１９、２１、２４、２６、２９、３１、３３、３５、３８、４０および４３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩であって、Ｒ４が－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できる塩。ここで、－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基のシクロアルキル環は、はロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルの群から選ばれる０、１、２または３個の置換基で置換される。であり、ｎ２は０、１、２および３の群から選択される整数である。
  78. 請求項１、４、７、９、１１，１４、１６、１９、２１、２４、２６、２９、３１、３３、３５、３８、４０、４３のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容できる塩において、Ｒ４がフェニルおよびベンジルの群から選ばれ、フェニルおよびベンジルの環がはロゲン、ＣＦ３、ＯＨおよび－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルから選ばれた０、１、２、３の置換基により置換されていることを特徴とする。
  79. 請求項１、４、７、９、１１，１４、１６、１９、２１、２４、２６、２９、３１、３３、３５、３８、４０および４３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。Ｒ４が３、４、５、６、７、８、９または１０の環原子を有する複素環またはヘテロ芳香環であり、そのうち１、２、３または４の環原子はＮ、ＯおよびＳのグループから選ばれ、また、その環は、１、２、３、４および５の環原子は、Ｎ、Ｏ、または４のグループから選ばれ、さらに、その環原子も、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、または６のグループから選ばれる。ここで、フェニル基およびベンジル基の環は、それぞれ独立して、はロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルの群から選ばれる０、１、２または３個の置換基で置換される。
  80. 請求項１、４、７、９、１１，１４、１６、１９、２１、２４、２６、２９、３１、３３、３５、３８、４０および４３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、Ｙ２がＣで、ＥＩＴＨＥＲＲ４がＨ、－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよび－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シロアルキルからなる群より選ばれることを特徴とする、薬学的な塩。ここで、Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基および－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルのシクロアルキル環は、それぞれ独立して、はロゲンの群から選ばれる０、１、２または３の置換基によって置換される。ＣＦ３、ＯＨ、および－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキルＯＲ２つのＲ４は、２～５個の環炭素原子およびＮおよびＯのグループから選択される１または２個の環ヘテロ原子を含むＣ３－Ｃ６シクロアルキル炭素環または複素環を形成する。
  81. 請求項８０記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、－Ｃ１－Ｃ６アルキル基および－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ２－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル環がそれぞれ独立してハロゲンおよびＯＨの群から選ばれる０、１、２または３の置換基により置換されている化合物。
  82. 請求項１～８１のいずれかから選択される化合物、実施例１～２２０から選択される化合物、式（Ｉ´）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の薬学的有効量、および薬学的に許容される担体または賦形剤からなる医薬組成物。
  83. 医薬品の調製における、請求項１～８１のいずれかから選択される化合物、実施例１～２２０から選択される化合物、式（Ｉ´）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の使用。
  84. 医薬として使用するための、請求項１～８１のいずれかから選択される化合物、実施例１～２２０から選択される化合物、式（Ｉ´）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
  85. 対象におけるＧＰＲ３９タンパク質の活性を阻害する方法であって、請求項１～８１のいずれかから選択される化合物、実施例１～２２０から選択される化合物、式（Ｉ´）、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量をそれを必要としている対象に投与することを含む、該方法。
  86. それを必要とするヒトにおける高血圧の治療方法であって、請求項１～８１のいずれかから選択される化合物、実施例１～２２０から選択される化合物、式（Ｉ´）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量を該ヒトに投与することを含む、方法。
  87. 高血圧症が原発性高血圧症である、請求項８６に記載の方法。
  88. 高血圧症が二次性高血圧症である、請求項８６に記載の方法。
  89. 高血圧症が治療抵抗性又は難治性高血圧症である、請求項８６に記載の方法。
  90. 高血圧症が肺高血圧症である、請求項８６に記載の方法。
  91. ヒトにおける心不全の治療方法であって、請求項１～８１のいずれかから選択される化合物、実施例１～２２０から選択される化合物、式（Ｉ´）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量をそれを必要としているヒトに投与することを含む、該方法。
  92. それを必要とするヒトにおける乳癌の方法であって、請求項１～８１のいずれかから選択される化合物、実施例１～２２０から選択される化合物、式（Ｉ´）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量を該ヒトに投与することを含む、方法。
  93. それを必要とするヒトにおける胃腺癌の方法であって、請求項１～８１のいずれかから選択される化合物、実施例１～２２０から選択される化合物、式（Ｉ´）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の薬学的有効量をヒトに投与することを含む、該方法。
  94. ヒトにおける結腸上皮機能およびタイトジャンクションバリア完全性を促進または増強する方法であって、請求項１～８１のいずれかから選択される化合物、実施例１～２２０から選択される化合物、式（Ｉ´）または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量をそれを必要としているヒトに投与することを含む、前記方法。
  95. ヒトにおける潰瘍性大腸疾患を治療する方法であって、請求項１～８１のいずれかから選択される化合物、実施例１～２２０から選択される化合物、式（Ｉ´）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の薬学的有効量をそれを必要としているヒトに投与することを含む、該方法。
  96. 潰瘍性大腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項９５に記載の方法。
  97. 潰瘍性大腸疾患がクローン病である、請求項９５に記載の方法。
  98. ヒトにおける炎症性腸疾患を治療する方法であって、請求項１～８１のいずれかから選択される化合物、実施例１～２２０から選択される化合物、式（Ｉ´）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量をそれを必要としているヒトに投与することを含む、該方法。
  99. ヒトにおける下痢を治療する方法であって、請求項１～８１のいずれかから選択される化合物、実施例１～２２０から選択される化合物、式（Ｉ´）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩の薬学的有効量をそれを必要としているヒトに投与することを含む、方法。
  100. 微小血管合併症を経験しているヒトへの麻酔薬の送達を増強する方法であって、請求項１～８１のいずれかから選択される化合物、実施例１～２２０から選択される化合物、式（Ｉ´）、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩、および薬学的に有効な量の麻酔薬をそれを必要としているヒトに投与することを含む、該方法。
  101. ヒトが、糖尿病前症に関連する又は引き起こされる微小血管合併症を経験している、請求項１００に記載の方法。
  102. ヒトが、糖尿病に関連する又は糖尿病によって引き起こされる微小血管合併症を経験している、請求項１００に 記載の方法。
  103. それを必要とするヒトにおける脳卒中を治療する方法であって、請求項１～８１のいずれかから選択される化合物、実施例１～２２０から選択される化合物、式（Ｉ´）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容できる塩を薬学的に有効量ヒトに投与することを含む、方法。
  104. 構成されるキット。
    ａ）１つ以上の組成物であって、各組成物は、請求項１～８１のいずれかから選択される化合物、実施例１～２２０から選択される化合物、式（Ｉ´）の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩の薬学的有効量、および薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤；を含む、１つまたは複数の組成物と
    ｂ）それを必要とするヒトに１つまたは複数の組成物を投与するための指示書。
  105. 実施例１～３４、３７～４２、４４、４７、４８、５０、５１、及び５３～２２０のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
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