CN115996908A - Gpr39蛋白的拮抗剂 - Google Patents

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S·考尔
N·埃尔凯德
S·那伽拉詹
A·希安丘利
F·米切利
T·塞梅拉罗
I·M·L·特里斯特
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Abstract

公开了作为人GPR39蛋白的拮抗剂的新化合物。公开了人GPR39蛋白的拮抗剂的药物组合物和使用方法。特别地，本文公开了使用所述拮抗剂治疗疾病或病状的方法，所述疾病或病状包括心血管病状、内分泌系统和激素失调、癌症病症、代谢疾病、胃肠和肝脏疾病、血液病症、神经病症和呼吸疾病。

Description

GPR39蛋白的拮抗剂
相关申请
本申请要求2020年4月30日提交的标题为“ANTAGONISTS OF GPR39 PROTEIN(GPR39蛋白的拮抗剂)”的美国临时专利申请第63/018,371号的优先权，该专利申请在此以引用方式整体并入本文中。
技术领域
本公开涉及作为人GPR39蛋白的拮抗剂的新化合物。此外，本公开涉及人GPR39蛋白的拮抗剂的药物组合物和使用人GPR39蛋白的拮抗剂治疗疾病或病状的方法，所述疾病或病状包括心血管病状、内分泌系统和激素失调、癌症病症、代谢疾病、胃肠和肝脏疾病、血液病症、神经病症和呼吸疾病。
背景技术
已经描述了GPR39拮抗剂在治疗包括痛觉过敏在内的疼痛敏感性和抑制食欲的方法中的用途(美国专利公开第2009/0298756号-Jin等人)。
在WO 2007/141322-Moreaux等人-Janssen Pharmaceutica N.V.中讨论了GPR39激动剂和/或拮抗剂在增强葡萄糖调节和治疗糖代谢受损中的用途，包括在诸如糖尿病和代谢综合征等病症中的用途。
文章Altered Gastrointestinal and Metabolic Function in the GPR39-Obestatin Receptor-Knockout Mouse(GPR39-肥胖抑制素受体敲除小鼠中胃肠和代谢功能改变)，Gastroenterology,Moechars等人，2006年10月，第131卷，第4期，第1131-1141页公开了以下结论：GPR39受体拮抗剂可用于影响胃运动性的病症，包括诸如功能性消化不良和糖尿病性胃轻瘫和/或影响结肠直肠运动性的病症，诸如肠易激综合征、腹泻或慢性便秘。
The role of the obestatin/GPR39 system in human gastricadenocarcinomas(肥胖抑制素/GPR39系统在人胃腺癌中的作用)，Alén等人，Oncotarget2016,7:5957-5971，提出了肥胖抑制素/GPR39系统在调节胃腺癌细胞的运动性、EMT和侵袭中的作用。
GPR39拮抗剂也在文章Enhanced ZnR/GPR39 Activity in Breast Cancer,anAlternative Trigger of Signaling Leading to Cell Growth(乳腺癌中增强的ZnR/GPR39活性，导致细胞生长的信号传导的替代触发因素)，Ventura-Bixenshpaner等人，Scientific Reports(2018)8:8119中被讨论，特别是它们在治疗乳腺癌(包括ER阴性乳腺癌)中的用途。
U.S.2004/0071708(Claassen等人)中讨论了GPR39拮抗剂在治疗各种癌症中的用途。
Inge Depoortere在她的文章GI functions of GPR39:novel biology(GPR39的GI功能：新生物学)，Current Opinion in Pharmacology,2012,12:647-652中公开了GPR39拮抗剂在治疗运动性病症(motility disorder)，诸如功能性消化不良、轻瘫和慢性便秘中的用途。
文章The zinc sensing receptor,ZnR/GPR39,controls proliferation anddifferentiation of colonocytes and thereby tight junction formation in thecolon(锌敏感受体ZnR/GPR39控制结肠细胞的增殖和分化，从而控制结肠中紧密连接的形成)，Cohen等人，Cell Death and Disease(2014)5,e1307，讨论了GPR拮抗剂在促进或增强结肠上皮功能和紧密连接屏障完整性(包括治疗溃疡性结肠疾病诸如溃疡性结肠炎和腹泻病)方面的潜在用途。
发明内容
提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004026105470000031
其中：
X1选自：
Figure BDA0004026105470000032
na是选自0、1和2的整数；
nb是选自0、1、2、3和4的整数；
条件是na+nb的和不小于2且不大于4；
或者X1和Z1一起形成式(Ia)的稠环系统：
Figure BDA0004026105470000033
Ra选自氢和C1-C3烷基；
X2选自：
Figure BDA0004026105470000041
在每种情况下，波浪线
Figure BDA0004026105470000042
表示键，每个X1和X2部分通过所述键结合；
Y1选自C和N；
Y2选自C、N、S和O，条件是当Y2是O时，R4不存在，并且条件是当Y2是S时，R4不存在或存在一次或两次；
条件是Y1和Y2中不超过一个是C；
Z1、Z2和Z3各自独立地选自C和N，条件是Z1、Z2和Z3中不超过两个可以是N，并且进一步条件是Z1、Z2和Z3当与R2结合时是C；
R1选自C1-C6烷基、-(CH2)n1-C3-C6环烷基、-NRxRy、苯基和苄基，其中所述C1-C6烷基以及所述-(CH2)n1-C3-C6环烷基、苯基和苄基的环经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代，并且其中Rx和Ry各自独立地选自H和经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代的C1-C6烷基；
n1是选自0、1、2和3的整数；
R2选自苯基和单环杂环或二环或螺环杂环系统，所述杂环系统通过氮杂原子结合并且含有3、4、5、6、7或8个环碳原子和0、1、2、3或4个选自N和O的附加环杂原子，所述R2单环或二环或螺环系统经0、1、2或3个选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-(CH2)n1-C3-C6环烷基、-CF3、卤素和苯基的取代基取代；
R3存在一次或多次，并且独立地选自：
a)氢；
b)-CO2H或-CO2-(C1-C6烷基)；
c)C1-C6烷基，其经0、1、2、3、4或5个选自卤素、CF3和OH的取代基取代；
d)苯基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基，所述苯基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基中的每一个的环经0、1、2或3个选自OH、卤素和C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基进一步经0、1、2、3、4或5个选自卤素、-CF3和OH的取代基取代；
e)含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5元或6元杂环，所述5元或6元杂环经0、1、2或3个选自OH、卤素、苄基和C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基进一步经0、1、2、3、4或5个选自卤素和OH的取代基取代；
R4存在一次或两次，并且独立地选自H、氧代、C1-C6烷基、-(CH2)n2-C3-C6环烷基、-O-(CH2)n2-C3-C6环烷基、-C(＝O)-O-C1-C6烷基、-S(＝O)2-C1-C6烷基、-C(＝O)-NRxRy、苯基、苄基或具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子并且其中1、2、3或4个环原子选自N、O和S的杂环，其中Rx和Ry各自独立地选自H和经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代的C1-C6烷基；
并且，当Y2是碳时，R4还可以是-O-C1-C6烷基，或者两个R4可以形成碳环或杂环；
其中所述R4 C1-C6烷基、-C(＝O)-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6烷基以及所述-(CH2)n2-C3-C6环烷基和-O-(CH2)n2-C3-C6环烷基、苯基和苄基基团的环各自独立地经0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、OH、具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子并且其中1、2、3或4个环原子选自N、O和S的杂环、经取代或未经取代的苯基和-O-C1-C3烷基，条件是当Y1是氮且Y2是碳时，则R4不是未经取代的苄基，并且条件是当Y1是氮且Y2是氮时，则R4不是未经取代的吡啶基或者经取代或未经取代的苯基；
R5选自H和C1-C6烷基，其中所述R5 C1-C6烷基进一步经0、1、2、3、4或5个选自卤素、-CF3、-NRxRy和OH的取代基取代，其中Rx和Ry各自独立地选自H和经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代的C1-C6烷基；
R6选自H、C1-C6烷基、具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子并且其中1、2、3或4个环原子选自N、O和S的杂环、苯基和苄基，其中所述R6 C1-C6烷基进一步经0、1、2、3、4或5个选自卤素、-CF3、-NRxRy和OH的取代基取代，并且所述R6苯基和苄基以及所述杂环的环经0、1、2、3、4或5个选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、卤素、-CF3和OH的取代基取代，其中Rx和Ry各自独立地选自H和经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代的C1-C6烷基；并且
在每种情况下，n2是选自0、1、2和3的整数；
条件是，当R2是邻位于X2的未经取代的氮杂环庚烷基环，X1是
Figure BDA0004026105470000061
部分，Ra是H，R1是未经取代的环丙基，X2是
Figure BDA0004026105470000062
和Y1是N，并且a)Y2是O，b)Y2是N且R4是H或烷基，或者c)Y2是C且R4是H、烷基或-C(＝O)-O-C1-C6烷基时，则R3不是H。
附图简述
图1描绘了野生型(WT)(n＝5；圆圈)和GPR39 KO(n＝10；正方形)小鼠在正常盐(0.4％)、低盐(0.1％)和高盐(4.0％)饮食下的血压(BP)记录。使用植入式压力传感遥测术连续记录BP。对于每个实验条件，每5分钟收集数据，每次持续10秒，持续至少96小时。BP报告为24小时、日间和夜间平均动脉压(MAP)。
图2描绘的数据证明了在自发性高血压大鼠(SHR)中GPR39拮抗剂实施例34对BP的剂量依赖性作用。BP的下降以相对于基线BP的百分比表示(*p<0.05)。
图3A描绘了实验设计的时间线。在左冠状动脉闭塞后15分钟在45分钟闭塞期间给与实施例34作为单剂量，然后再灌注2小时。
图3B描绘了WT和GPR39 KO小鼠中风险区域(AAR)和正常灌注区域的冠状动脉毛细血管床。内皮针对CD31进行免疫标记，周细胞针对NG2进行免疫标记。在AAR内，KO动物的毛细血管收缩较少。
图3C描绘了WT(n＝6)和GPR39 KO(n＝6)的梗塞大小(TTC染色)，并且显示后者的梗塞尺寸显著减小。
图3D描绘了来自实施例34处理的WT动物(n＝6)的数据，其显示与媒介物处理的动物(n＝5)相比梗塞尺寸显著减小。图3C和图3D中的梗塞大小均以由伊文思蓝(Evans Blue)限定的AAR的百分比表示。汇总数据描绘在来自单个代表性动物的实际图像的右侧。
图4A至图4D描绘了WT、GPR39 KO和实施例34小鼠的无复流(no reflow)数据。宰前注射了硫黄素-S和伊文思蓝，并进行无复流测量(右图上无伊文思蓝的区域)。图4A描绘了WT动物的实例，显示大面积无复流，而GPR39 KO小鼠的实例几乎未显示无复流。
图4B描绘了汇总数据，显示与WT(N＝4)相比，GPR39小鼠(n＝4)中无复流/AAR比率显著降低。
图4C描绘了媒介物处理的WT动物的实例，显示大面积无复流，而实施例34处理的小鼠几乎未显示无复流。
图4D描绘了汇总数据，显示与媒介物处理的小鼠(n＝5)相比，实施例34处理的小鼠(n＝4)中无复流/AAR比率显著降低。在冠状动脉闭塞后15分钟给与实施例34，所述冠状动脉闭塞共持续45分钟，随后再灌注2小时。
具体实施方式
在式(I)化合物或其药学上可接受的盐的范围内，存在另外两种实施方案，其分别包含式(I-A)化合物或其药学上可接受的盐以及式(I-B)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004026105470000081
其中，在每种情况下，当存在时，X1、X2、R2、Z1、Z2、Z3以及所有其它变量和条件如上文对于式(I)所定义的。
还应理解，在式(I)的范围内，并且基于上文对X1和X2的定义，存在单独和独立的实施方案，其分别包含图(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)和(I-5)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004026105470000082
其中，在他们存在的每种情况下，所有变量，包括X1、Ra、R1、R2、R3、R4、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3、na、nb、n1、n2和条件如上文对于式(I)所定义的。
还应理解，在式(I)的范围内，并且基于上文对X1和X2的定义，存在单独和独立的实施方案，其分别包含下文式(I-a)至(I-hh)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004026105470000091
Figure BDA0004026105470000101
Figure BDA0004026105470000111
Figure BDA0004026105470000121
其中，在他们存在的每种情况下，所有变量，包括Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、Z1、Z2、Z3、na、nb、n1、n2和条件如上文对于式(I)所定义的。
其它单独的实施方案提供上文式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)中每一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中在每个实施方案中，Z1、Z2和Z3各自为C，并且Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、na、nb、n1、n2和条件如上文对于对应的式(I)至(I-hh)所定义的。
其它单独的实施方案提供上文式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)中每一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中在每个实施方案中，Z1、Z2和Z3各自为N，并且Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、na、nb、n1、n2和条件如上文对于对应的式(I)至(I-hh)所定义的。
其它单独的实施方案提供上文式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)中每一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中在每个实施方案中，Z1和Z2各自为C，Z3是N，并且Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、na、nb、n1、n2和条件如上文对于对应的式(I)至(I-hh)所定义的。
其它单独的实施方案提供上文式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)中每一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中在每个实施方案中，Z1和Z3各自为C，Z2是N，并且Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、na、nb、n1、n2和条件如上文对于对应的式(I)至(I-hh)所定义的。
其它单独的实施方案提供上文式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)中每一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中在每个实施方案中，Z1和Z3各自为N，Z2是C，并且Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、na、nb、n1、n2和条件如上文对于对应的式(I)至(I-hh)所定义的。
其它单独的实施方案提供上文式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)中每一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中在每个实施方案中，Z1和Z2各自为N，Z3是C，并且Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、na、nb、n1、n2和条件如上文对于对应的式(I)至(I-hh)所定义的。
其它单独的实施方案提供上文式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)中每一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中在每个实施方案中，Z2和Z3各自为N，Z1是C，并且Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、na、nb、n1、n2和条件如上文对于对应的式(I)至(I-hh)所定义的。
在本文的每个实施方案中，存在另一实施方案，其中R2选自：
Figure BDA0004026105470000141
其中R7和R8在每种情况下独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-CF3和苯基，条件为R7和R8中仅一个可以是苯基。应当理解，在本文的实施方案中，在R2基团是二环或螺环的情况下，R7和R8可以结合到任一环中任何可用的环碳或氮原子上，并且R7和R8可以结合到相同或不同环中的环原子上。
在本文的每个实施方案中，存在另一实施方案，其中R2选自：
Figure BDA0004026105470000142
Figure BDA0004026105470000151
其中R7和R8在每种情况下独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-CF3和苯基，条件为R7和R8中仅一个可以是苯基。
还提供单独的实施方案，其分别包含式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)中每一个的化合物或其药学上可接受的盐，其中单独的实施方案包含每一个式的化合物，其中R2如上文a)至r)中的每一个基团所定义。例如，提供式(1)化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是经变量基团R7和R8取代的基团a)的氮杂环庚烷环。另一实施方案包含式(I)化合物，其中R2是经变量基团R7和R8取代的基团b)的氮杂二环[3.10.0]己烷基环。该模式继续定义其余实施方案，每个实施方案具有来自上文列表的单独引用的R2基团。
在上文关于式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)中每一个的化合物或其药学上可接受的盐的每个实施方案中，还存在另外的实施方案，其中每个变量，包括Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、na、nb、n1、n2和条件如上文对于对应的式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)所定义的，并且R2选自：
Figure BDA0004026105470000152
其中R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、卤素和-CF3。
在上文关于式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)中每一个的化合物或其药学上可接受的盐的每个实施方案中，还存在另外的实施方案，其中每个变量，包括Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、na、nb、n1、n2和条件如上文对于对应的式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)所定义的，并且R2选自：
Figure BDA0004026105470000161
其中R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基和-CF3。
在上文关于式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)中每一个的化合物或其药学上可接受的盐的每个实施方案中，还存在另外的实施方案，其中每个变量，包括Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、na、nb、n1、n2和条件如上文对于对应的式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)所定义的，并且R2选自：
Figure BDA0004026105470000162
其中R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基和-CF3。
在上文关于式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)中每一个的化合物或其药学上可接受的盐的每个实施方案中，还存在另外的实施方案，其中每个变量，包括Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、na、nb、n1、n2和条件如上文对于对应的式(I)、式(I-1)至(I-5)以及式(I-a)至(I-hh)所定义的，并且R2选自：
Figure BDA0004026105470000171
其中R7和R8各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基和-CF3。
在本文的一些实施方案中，R7和R8选自氢、卤素、-CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。在其它实施方案中，R7和R8选自氢、卤素、-CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。在其它实施方案中，氢、F、Cl、-CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。
在本文的包含R3部分的化合物和盐的每个实施方案中，存在相同范围的另外的实施方案，除了R3存在一至三次。在本文的包含R3部分的化合物和盐的每个实施方案中，存在相同范围的另外的实施方案，除了R3存在一至两次。在本文的包含R3部分的化合物和盐的每个实施方案中，存在相同范围的另外的实施方案，除了R3仅存在一次。在本文的包含R3部分的化合物和盐的每个实施方案中，存在相同范围的另外的实施方案，除了R3选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-CF3、-C1-C4烷基-OH、苯基、吡唑基和噻吩基，其中苯基、吡唑基和噻吩基环经0、1、2或3个选自卤素、OH、-CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。
在本文的包含R3部分的化合物和盐的每个实施方案中，存在相同范围的另外的实施方案，除了R3选自苯基、吡唑基和噻吩基，其经0、1、2或3个选自卤素、OH、-CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。
对于式(I)和所有其它式的每种化合物以及本文具体命名的化合物，还包括此类化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的共晶体、药学上可接受的酯、药学上可接受的溶剂化物、水合物、异构体(包括旋光异构体、外消旋物或其其它混合物)、互变异构体、同位素、多晶型物和药学上可接受的前药。
本公开的化合物可以具有不对称中心，并且可以作为外消旋混合物或作为单独的对映异构体产生。单独的对映异构体可以通过不对称合成或通过在合成的某一适当阶段拆分中间体的外消旋或非外消旋混合物来获得。单独的对映异构体也可以通过常规方法拆分化合物来获得，诸如在拆分剂存在下进行结晶，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱进行色谱分析。单独的对映异构体以及对映异构体的外消旋和非外消旋混合物都在本公开的范围内，除非另有特别说明，否则所有这些都意图包括在本说明书所描绘的结构中。
使用方法
高血压是最常见的慢性疾病，全球有11.3亿人罹患该病，每年导致1000万人死亡。尽管存在能成功降低数百万患者的血压(BP)的抗高血压药物，但仍有一些重要的需求未得到满足。只有一半的高血压患者的血压能得到控制，而在很大一部分患者中，目前的抗高血压药物不能恢复正常血压。由于糖尿病和肥胖症发病率(导致高达75％的高血压风险和大多数TRH病例)的上升，耐治疗性高血压(TRH)，也称为顽固性高血压，在增加。识别新靶点并开发新策略来预防和治疗高血压及其并发症仍是公共卫生和医疗领域的高度优先事项。
提供抑制受试者中GPR39蛋白的活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物有效量的式(I')化合物或其药学上可接受的盐。
式I’：
Figure BDA0004026105470000181
其中：
X1选自：
Figure BDA0004026105470000191
na是选自0、1和2的整数；
nb是选自0、1、2、3和4的整数；
条件是na+nb的和不小于2且不大于4；
或者X1和Z1一起形成式(Ia)的稠环系统：
Figure BDA0004026105470000192
Ra选自氢和C1-C3烷基；
X2选自：
Figure BDA0004026105470000193
在每种情况下，波浪线
Figure BDA0004026105470000194
表示键，每个X1和X2部分通过所述键结合；
Y1选自C和N；
Y2选自C、N、S和O，条件是当Y2是O时，R4不存在，并且条件是当Y2是S时，R4不存在或存在一次或两次；
条件是Y1和Y2中不超过一个是C；
Z1、Z2和Z3各自独立地选自C和N，条件是Z1、Z2和Z3中不超过两个可以是N，并且进一步条件是Z1、Z2和Z3当与R2结合时是C；
R1选自以下中的一个：C1-C6烷基、-(CH2)n1-C3-C6环烷基、-NRxRy、苯基和苄基，其中所述C1-C6烷基以及所述-(CH2)n1-C3-C6环烷基、苯基和苄基的环经0、1、2或3个独立地选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代，并且其中Rx和Ry各自独立地选自H和经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代的C1-C6烷基；
n1是选自0、1、2和3的整数；
R2选自苯基和单环杂环或二环或螺环杂环系统，所述杂环系统通过氮杂原子结合并且含有3、4、5、6、7或8个环碳原子和0、1、2、3或4个选自N和O的附加环杂原子，所述R2单环或二环或螺环系统经0、1、2或3个选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-(CH2)n1-C3-C6环烷基、-CF3、卤素和苯基的取代基取代；
R3存在一次或多次，并且选自：
a)氢；
b)-CO2H或-CO2-(C1-C6烷基)；
c)C1-C6烷基，其经0、1、2、3、4或5个选自卤素、CF3和OH的取代基取代；
d)苯基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基，所述苯基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基中的每一个的环经0、1、2或3个选自OH、卤素和C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基进一步经0、1、2、3、4或5个选自卤素、-CF3和OH的取代基取代；
e)含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5元或6元杂环，所述5元或6元杂环经0、1、2或3个选自OH、卤素、苄基和C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基进一步经0、1、2、3、4或5个选自卤素和OH的取代基取代；
R4存在一次或两次，并且独立地选自H、氧代、C1-C6烷基、-(CH2)n2-C3-C6环烷基、-O-(CH2)n2-C3-C6环烷基、-C(＝O)-O-C1-C6烷基、-S(＝O)2-C1-C6烷基、-C(＝O)-NRxRy、苯基、苄基或具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子并且其中1、2、3或4个环原子选自N、O和S的杂环，其中Rx和Ry各自独立地选自H和经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代的C1-C6烷基；
并且，当Y2是碳时，R4也可以是-O-C1-C6烷基，或者两个R4可以形成碳环或杂环；
其中所述R4 C1-C6烷基、-C(＝O)-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6烷基以及所述-(CH2)n2-C3-C6环烷基和-O-(CH2)n2-C3-C6环烷基、苯基和苄基的环各自独立地经0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、OH、具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子并且其中1、2、3或4个环原子选自N、O和S的杂环、经取代或未经取代的苯基和-O-C1-C3烷基，
R5选自H和C1-C6烷基，其中所述R5 C1-C6烷基进一步经0、1、2、3、4或5个选自卤素、-CF3、-NRxRy和OH的取代基取代，其中Rx和Ry各自独立地选自H和C1-C6烷基，其经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代；
R6选自H、C1-C6烷基、具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子并且其中1、2、3或4个环原子选自N、O和S的杂环、苯基和苄基，其中所述R6 C1-C6烷基进一步经0、1、2、3、4或5个选自卤素、-CF3、-NRxRy和OH的取代基取代，并且所述R6苯基和苄基的环以及所述杂环经0、1、2、3、4或5个选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、卤素、-CF3和OH的取代基取代，其中Rx和Ry各自独立地选自H和C1-C6烷基，其经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代；并且
在每种情况下，n2是选自0、1、2和3的整数。
也就是说，在某些实施方案中，所述方法包括向有需要的受试者施用药物有效量的式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的的药学上可接受的盐。
提供了治疗有需要的人的高血压的方法，所述方法包括向所述人施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，待治疗的高血压是原发性高血压，它也可以称为特发性高血压。
在另一实施方案中，待治疗的高血压是继发性高血压，包括但不限于由以下引起的高血压：睡眠呼吸暂停、肾动脉阻塞、异常水平的激素、酶、生长因子或控制全身或局部血压的其它剂(包括但不限于肾素、血管紧张素I和II、以及醛固酮、血管紧张素转化酶、儿茶酚胺、凝血酶、前列腺素、利钠肽、加压素、肾上腺髓质素(adreomedulin)、P物质、降钙素基因相关肽、激肽释放酶、激肽原(kininoogeng)、激肽、激肽降解酶、光传感因子(phosducin)、脂肪因子和瘦素)、肾上腺疾病、甲状腺异常(包括甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退、库欣病(Cushing’s Disease)、嗜铬细胞瘤和过量生长激素)和主动脉收缩，包括缩窄(coarctation)。
在一个实施方案中，待治疗的高血压是耐治疗性或难治性高血压。
在另一实施方案中，待治疗的高血压是高血压紧迫状态(hypertensiveurgency)。
在另一实施方案中，待治疗的高血压是恶性高血压，它也可以称为高血压急症(hypertensive emergency)或高血压危象。
在另一实施方案中，待治疗的高血压是单纯收缩期高血压。
在另一实施方案中，待治疗的高血压是盐敏感性高血压。
在另一实施方案中，待治疗的高血压是肺性高血压。
目前中风的治疗包括溶解或清除导致血管闭塞的凝块。然而，尽管打开了大血管，但相当大比例的患者(范围为30-50％)的小血管仍然受损，这可能导致无效的治疗。如本文所述的化合物可与目前的中风疗法组合以改善大部分患者的结果。
因此，提供了治疗有需要的人的中风的方法，所述方法包括向所述人施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。
血管性痴呆是脑中的小血管疾病，它会损害血流和氧向脑细胞的递送，从而导致神经元功能障碍。小血管疾病所致痴呆是继阿尔茨海默病之后的第二大痴呆病因，也是发展中国家70岁以上人群的主要病因。提供了治疗有需要的人的小血管疾病所致痴呆的方法，所述方法包括向所述人施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。
鉴于其对舒张和保护微血管的作用，本文的化合物和组合物也可用于治疗与微血管功能障碍和微血管疾病相关的病状的方法中，每种方法包括向有需要的受试者施用药物有效量的式(I’)化合物、或式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。这包括治疗与糖尿病相关或由糖尿病引起的微血管并发症的方法。在一个实施方案中，所讨论的糖尿病是I型糖尿病。在另一实施方案中，所讨论的糖尿病是II型糖尿病。这也包括治疗与前驱糖尿病病状(也称为前驱糖尿病)相关或由其引起的微血管并发症的方法。
还提供了治疗人的心力衰竭的方法，所述方法包括向所述有需要的人施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。
包括了治疗微血管性心绞痛、脑小血管疾病(cSVD)、血管性认知障碍(VCI)、全身性微血管内皮功能障碍(单独的或伴有感染性心内膜炎)和慢性肾脏疾病的方法。
外周动脉疾病，主要为小血管疾病，通常无法通过针对大血管但不治疗小血管疾病的手术和支架植入技术得到缓解。
本文提供了治疗人的外周动脉疾病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。
本文的化合物还可用于治疗先兆子痫，先兆子痫是以高血压和对其它器官系统(最常见的是肝脏和肾脏)的损害体征为特征的妊娠并发症。本文提供了治疗人的先兆子痫的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。
本文的化合物还可用于治疗心肌梗塞，特别是在存在无复流现象的情况下。当尽管恢复了流向心肌的冠状动脉血流，但冠状动脉微血管的破裂或阻塞可显著减少流向梗塞区的血流时，则存在无复流现象。在这种情况下，三分之一的心肌梗塞患者会出现流向微循环的血流。
因此，提供了治疗人的心肌梗塞的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。
还提供了在存在无复流现象的情况下治疗人的心肌梗塞的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。
本发明的化合物也可用于慢性冠状动脉疾病的情况，其中大动脉被旁路或支架化(bypassed or stented)，然而，约三分之一的患者由于微血管功能障碍而继续患有心绞痛。
因此，提供了治疗人的慢性冠状动脉疾病的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。
还提供了治疗人的与慢性冠状动脉疾病相关的微血管功能障碍的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。
本发明的化合物还可用于称为X综合征的病状，其中尽管心外膜冠状动脉活动正常，但受试者正经历引起心绞痛的心脏微血管功能障碍或收缩，诸如通过血管造影术诊断。因此，提供了治疗人的X综合征的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。
提供了治疗有需要的人的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述人施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，在该方法中治疗的乳腺癌是ER阴性乳腺癌。
还提供了治疗人的胃腺癌的方法，所述方法包括向所述有需要的人施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。
还提供了促进或增强人的结肠上皮功能和紧密连接屏障完整性的方法，所述方法包括向所述有需要的人施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。
类似地，提供了治疗人的溃疡性结肠疾病的方法，所述方法包括向所述有需要的人施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，待治疗的溃疡性结肠疾病是溃疡性结肠炎。在另一实施方案中，待治疗的溃疡性结肠疾病是克罗恩病(Crohn Disease)或克罗恩氏病(Crohn’s Disease)。在又一实施方案中，待治疗的溃疡性结肠疾病是肠易激综合征(IBS)，它也可称为结肠炎、肠炎、回肠炎或直肠炎。
还提供了治疗人的炎性肠病(IBD)的方法，所述方法包括向所述有需要的人施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。
还提供了治疗人的腹泻的方法，所述方法包括向所述有需要的人施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。
由于微血管并发症可抑制麻醉剂的均匀递送，因此在一些实施方案中，本文的化合物可用于分布麻醉剂的局部、区域或全身递送的方法中并改善其效果。因此，还提供了增强麻醉剂向正经历微血管并发症的人的递送的方法，所述方法包括向所述有需要的人施用药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐，以及药物有效量的麻醉剂。在一些实施方案中，在施用麻醉剂之前向人施用式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐。
药物组合物
本文还提供了药物组合物，所述药物组合物包含药物有效量的式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐或共晶体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。另外的药物组合物分别包含药物有效量的选自图(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)的化合物和式(I-a)-(I-hh)中的每一个的化合物，以及本文具体命名的化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本文还提供了式(I’)化合物、式(I)化合物、式(I)的任何子式的化合物、本文中任何具体命名的化合物或前述任何化合物的药学上可接受的盐或共晶体在制备药物中的用途。另外的用途包括化合物在制备药物中的用途，所述化合物分别包含药物有效量的选自图(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)的化合物和式(I-a)-(I-hh)中的每一个的化合物，以及本文具体命名的化合物。
术语“载体”是指化合物与之一起施用的赋形剂或媒介物，包括但不限于稀释剂、崩解剂、沉淀抑制剂、表面活性剂、助流剂、粘合剂、润滑剂等。药学上可接受的载体在本文以及E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”中被一般性描述。载体的实例包括但不限于单硬脂酸铝、硬脂酸铝、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、异硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟基二十八烷醇羟基硬脂酸酯、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、乳糖一水合物、硬脂酸镁、甘露醇、微晶纤维素、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚维酮、二氧化硅、胶体二氧化硅、硅酮、硅酮粘合剂4102和硅酮乳液。然而，应当理解，为药物组合物选择的载体和组合物中这些载体的量可以根据配制方法(例如干法制粒配方、固体分散配方)而变化。
口服制剂中合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。制剂可另外包含：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是药学上可接受的媒介物，包括但不限于任何和所有载体、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和剂用于药学活性物质的用途是本领域熟知的。除了与活性成分不相容的以外，任何常规介质或剂预期可用于治疗组合物中。补充性活性成分也可以掺入组合物中。
药物组合物可以单剂量或多剂量通过具有类似效用的剂的任何可接受的施用模式来施用，例如如在以引用方式并入本文的那些专利和专利申请中所述，包括直肠、颊、鼻内和透皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌内、皮下、口服、局部施用，作为吸入剂，或者通过经浸渍或涂覆的装置，诸如例如支架或动脉插入的圆柱形聚合物。
一种施用模式是胃肠外施用，特别是注射施用。可掺入式I化合物或其药学上可接受的盐或共晶体以用于注射施用的形式包括水性或油性混悬液或乳液，其含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露醇、右旋糖，或无菌水溶液，以及类似的药物媒介物。盐水水溶液也可常规用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣，在分散体的情况下通过保持所需的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。可通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。
无菌注射溶液是通过根据需要将所需量的根据本公开的化合物与上文列举的各种其它成分一起掺入适当的溶剂中，然后过滤灭菌来制备的。通常，通过将各种灭菌活性成分掺入含有基本分散介质和来自上文所列举那些成分的所需其它成分的无菌媒介物中来制备分散体。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥技术和冷冻干燥技术，其产生活性成分外加任何额外所需成分的粉末(来自其先前的无菌过滤溶液)。在一些实施方案中，对于胃肠外施用，制备无菌注射溶液，此类无菌注射溶液含有治疗有效量，例如0.1mg至1000mg的式I化合物或其药学上可接受的盐或共晶体。然而，应当理解，实际施用的化合物的量通常将由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病状、选择的施用途径、实际施用的化合物及其相对活性、个体受试者的年龄、体重和反应、受试者症状的严重程度等。
口服施用是式I化合物或其药学上可接受的盐或共晶体的另一施用途径。可以通过胶囊或肠溶片等来施用。在制备包含式I化合物或其药学上可接受的盐或共晶体的药物组合物时，活性成分通常被赋形剂稀释和/或包封在载体中，所述载体可以是胶囊、小药囊、纸或其它容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料的形式(如上所述)，其用作活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬液、乳液、溶液、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如高达10重量％的活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌注射溶液和无菌包装散剂。
在一些实施方案中，对于胃肠外施用，每个剂量单位含有0.1mg至1g、0.1mg至700mg或0.1mg至100mg的式I化合物或其药学上可接受的盐或共晶体。在一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量或药物有效量包含约0.1mg至约500mg/剂，每天给药一次或两次。在一些实施方案中，个体的剂量选自每剂1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg和500mg。
然而，对于本文所述的任何剂量单位，应当理解，实际施用的化合物的量通常将由医生根据相关情况确定，包括待治疗的病状、选择的施用途径、实际施用的化合物及其相对活性、个体受试者的年龄、体重和反应、受试者症状的严重程度等。
制品和试剂盒
可制备包含式I’或式I的化合物或其药学上可接受的盐或共晶体的组合物(包括例如制剂和单位剂量)，并将其置于合适的容器中，并标记用于指定病状的治疗。因此，还提供了一种制品，例如容器，该容器包含式I’或式I的化合物或其药学上可接受的盐或共晶体的单位剂型以及含有这些化合物的使用说明书的标签。在一些实施方案中，制品是包含式I’或式I的化合物或其药学上可接受的盐或共晶体的单位剂型和至少一种药学上可接受的媒介物的容器。制品可以是含有本公开中提供的药物组合物的瓶、小瓶、安瓿、一次性的用后可弃的施用器(applicator)等。容器可以由多种材料形成，例如玻璃或塑料，并且在一个方面中还含有在容器上或与容器相关联的标签，该标签指示用于治疗癌症或炎性病状的说明。应当理解，活性成分可以包装在能够改善化学和物理稳定性的任何材料中，例如铝箔袋。在一些实施方案中，标签上指示的疾病或病状可以包括例如癌症的治疗。
定义
诸如“微血管张力(microvascular tone)”、“微循环张力(microcirculatorytone)”、“微循环血管张力(microcirculatory vascular tone)”和“小动脉张力(arteriolar tone)”的术语是指微循环血管相对于其最大扩张状态所经历的收缩程度。微循环在解剖学上可以定义为直径在约250μm至约100μm之间的血管，特别是包括直径在约200μm至约150μm之间的血管，其包括小动脉、毛细血管和小静脉(毛细血管后小静脉)。这些血管可以统称为“微血管”、“微循环血管”等。在本文的实施方案中，目标是提供化合物、组合物和方法，用于松弛受试者中的微血管、降低血管阻力和保护微血管本身、以及减少或消除与微血管阻力相关的终末器官损伤，特别是在眼睛、肾脏和心脏中所见的终末器官损伤，以及对与微血管相关的神经鞘的损伤。在一些实施方案中，微循环被定义为直径<200μm的血管。在人体内，大约90体积％的血液存在于这些血管中，包括小动脉、毛细血管和小静脉。小动脉的直径范围大约为50-200μm。一些小静脉含有血管平滑肌，一些毛细血管被周细胞包围，这两种细胞均为收缩细胞，允许这些血管收缩和松弛，从而使更多或更少的血液和氧气被输送到细胞中，并清除细胞废物。这些小动脉的大小受到严格调控，以满足其所供应细胞的氧需求。
“冠状动脉微血管疾病”是影响从较大冠状动脉分支的微小血管的壁和内层的心脏病。冠状动脉微血管疾病也可称为“心脏X综合征”或“非梗阻性冠状动脉心脏病”。在心脏或其它部位，它也可称为“小动脉疾病”、“小血管疾病”或“小动脉硬化”。
此类小血管疾病常见于原发性高血压、中风和高血压性肾病。肾脏损害的表现通常涉及输入小动脉和小叶间动脉，并且可能涉及内膜增厚、血管平滑肌细胞增殖和细胞外基质沉积，从而增加中膜与管腔(media-to-lumen)之比。血管平滑肌细胞的区域随后可被纤维化和细胞消亡所替代。
“微血管性心绞痛”是指由于心脏微血管异常(包括但不限于其中的错误松弛或痉挛)引起的一种胸痛形式。
本文中的“杂环”或“杂环基团”是指含有碳原子和至少一个选自O、S和N的环杂原子的化学环，包括饱和、不饱和、部分饱和和芳族环。
本文的3元杂环的实例，诸如在R3和R4的定义中所见，包括例如但不限于吖丙啶基、氮杂环丙烯基(azirinyl)、环氧乙烷基和硫杂环丙烷基。
本文的4元杂环的实例，诸如在R3和R4的定义中所见，包括例如但不限于氮杂环丁烷基(azetidinyl)、二氢-1λ4-氮杂环丁二烯基(azetyl)、氮杂环丁二烯基、1,3-二氮杂环丁烷基和氧杂环丁烷基。
本文的5元杂环的实例，诸如在R3和R4的定义中所见，包括例如但不限于噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、二氢吡咯烷基、吡咯啉基、四氢呋喃基、三嗪基、噻吩基、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基和噁唑烷基。
本文的6元杂环的实例，诸如在R3和R4的定义中所见，包括例如但不限于吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基(piperidyl))、嘧啶基、哌啶基(piperidinyl)、噻二嗪基、噻嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、噻吩基、噻喃、二噻烷基(dithanyl)、吗啉基、硫代吗啉基。
本文的7元杂环的实例包括例如但不限于硼杂环庚三烯基、氮杂环庚烷基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚烷基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基(theipinyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、二氮杂环庚烷基、二氮杂环庚三烯基和硫氮杂环庚三烯基(thiazepinyl)。
本文的8元杂环的实例包括例如但不限于氮杂环辛四烯基(azocinyl)、氮杂环辛四烯基、氧杂环辛烷基(oxocanyl)、氧杂环辛四烯基(oxocinyl)、硫杂环辛烷基(thiocanyl)和硫杂环辛四烯基(thiocinyl)。
本文的9元杂环的实例包括例如但不限于单环杂环，例如氮杂环壬烷基、氮杂环壬四烯基(azoninyl)、氧杂环壬烷基、氧杂环壬四烯基(oxoninyl)、硫杂环壬烷基和硫杂环壬四烯基(thioninyl)，以及稠合杂环，例如吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、氮杂吲唑基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[d]噻唑基、苯并异噻唑基、腺嘌呤基和鸟嘌呤基。
本文的10元杂环的实例包括例如但不限于十氢异喹啉基、十氢喹啉基、四氢喹啉基、喹啉基、二氢喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、噌啉基、色烯基、异色烯基、萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、蝶啶基、苯并[e][1,2]噁嗪基、苯并[e][1,3]噁嗪基、苯并[b][1,4]噁嗪基、喹啉酮基、噻吩并嘧啶基(包括噻吩并[3,2-d]嘧啶基)和异喹啉酮基。
应当理解，本文所提及的杂环的一般术语包括杂环的每种异构形式，例如术语“二噻烷基”包括1,2-二噻烷基、1,3-二噻烷基和1,4-二噻烷基，术语“噻二嗪基”包括1,2,5-噻二嗪基和1,3,4-噻二嗪基，术语“氮杂吲哚基”包括4-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基和7-氮杂吲哚基，并且“苯并噻吩基”包括苯并[b]噻吩基和苯并[c]噻吩基。
类似地，一般杂环名称包括一个或多个不饱和点的每个变化。例如，术语“二氢吡咯基”是指“2,3-二氢-1H-吡咯基”和“2,5-二氢-1H-吡咯基”。
术语“烷基”是指直链或支链烃。例如，烷基可以具有指定数量的链碳，例如1至6个碳原子(即，C1-C6烷基或C1-6烷基)。合适的烷基的实例包括但不限于甲基(Me、--CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、n-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、i-丙基、--CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、n-丁基、--CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、i-丁基、--CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、s-丁基、--CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、t-丁基、--C(CH3)3)、1-戊基(n-戊基、--CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(--CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(--CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(--CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(--CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(--CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(--CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(--C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(--C(CH3)2CH(CH3)2)和3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3。
术语“烷氧基”是指具有式“-O-烷基”的基团，其中如上所定义的烷基通过氧原子与母体分子连接。烷氧基的烷基部分可以具有特定数目的碳链原子，例如1至6个碳原子(即，C1-C6烷氧基或C1-6烷氧基)。合适的烷氧基的实例包括但不限于甲氧基(-O-CH3或--OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或--OEt)、t-丁氧基(--O--C(CH3)3或--OtBu)等。
术语“环烷基”是指作为单环的具有3至6个碳原子的饱和环，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“卤素”是指选自元素氯、氟、溴和碘的原子。
术语“氧代”是指双键氧“＝O”。
术语“治疗有效量”和“药物有效量”是指当施用于需要这种治疗的受试者(例如哺乳动物，诸如人)时，足以实现如下文所定义的治疗的量。治疗有效量或药物有效量将根据所治疗的受试者和疾病状况、受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化，它可以由本领域普通技术人员容易地确定。例如，式I化合物或其药学上可接受的盐或共晶体的“治疗有效量”或“药物有效量”是足以拮抗GPR39表达或活性的量，由此治疗罹患适应症的受试者(例如人)或者改善或减轻适应症的现有症状。例如，治疗有效量或药物有效量可为足以减轻对GPR39活性的抑制有反应的疾病或病状的症状的量。
“治疗(treatment/treating)”是获得有益或所需结果(包括临床结果)的方法。有益或所需的临床结果可以包括以下中的一个或多个：(i)抑制疾病或病状(例如，减少由疾病或病状引起的一种或多种症状，和/或减轻疾病或病状的程度)；(ii)减缓或阻止与疾病或病状相关的一种或多种临床症状的发展(例如，稳定疾病或病状，预防或延迟疾病或病状的恶化或进展，和/或预防或延迟疾病或病状的扩散(例如，转移))；和/或(iii)缓解疾病，即，引起临床症状消退(例如，改善疾病状态，提供疾病或病状的部分或完全缓解，增强另一种药物的效果，延迟疾病的进展，提高生活质量，和/或延长存活)。
术语“抑制(inhibiting/inhibition)”表示生物活性或过程的基线活性的降低，例如显著降低。“GPR39活性的抑制”是指相对于在不存在式I化合物或其药学上可接受的盐或共晶体的情况下GPR39的活性，作为对此类化合物或其药学上可接受的盐或共晶体的存在的直接或间接反应的GPR39活性的降低。活性的降低可能是由于化合物与GPR39的直接相互作用，或者由于本文所述的化合物与一种或多种其它因子的相互作用，所述其它因子又影响GPR39的表达和/或活性。例如，化合物的存在可通过直接结合GPR39、通过引起(直接或间接)另一因子降低GPR39的表达或活性、或者通过(直接或间接)降低细胞或生物体中存在的GPR39蛋白的量，来降低GPR39的活性。在一些实施方案中，可在治疗前在同一受试者中或在未接受治疗的其它受试者中比较GPR39活性的抑制。术语“抑制剂”应理解为是指在以药学或治疗有效剂量施用于有需要的人时提供所需抑制活性的化合物或剂。
“延迟”疾病或病状的发展是指推迟、阻碍、减缓、延缓、稳定和/或延后疾病或病状的发展。这种延迟的时间长短不一，取决于疾病或病状的病史和/或所治疗的受试者。“延迟”疾病或病状的发展的方法是与不使用该方法相比，在给定时间范围内降低疾病或病状发展的概率和/或在给定时间范围内降低疾病或病状的程度的方法。这种比较通常基于临床研究，使用具有统计学意义的数量的受试者。疾病或病状的发展可以使用标准方法检测，例如常规的物理检查、乳房X线照相术、成像或活组织检查。发展也可以指最初可能无法检测到的疾病或病状进展，包括发生、复发和发作。
如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则单数术语“一个(种)”和“所述”包括复数指代物。同样，除非上下文另有明确指示，否则词语“或”意在包括“和”。此外，如本文所用，术语“包含”意指“包括”。因此，“包含A或B”意指包括A、B、或A和B。
本申请的说明书和权利要求书中的数值应理解为包括当减少至相同数量的有效数字(significant figure)时相同的数值和与所述值的差异小于本申请中确定该值所描述类型的常规测量技术的实验误差的数值。
本文公开和/或要求保护的所有范围包括所述端点，并且可独立地组合(例如，“2至10”和“2-10”的范围包括端点2和10以及所有中间值3、4、5、6、7、8和9)。
“显著的(significant)”是指在具有统计学意义的标准参数检验(诸如Student'sT检验)中具有统计学显著性的任何可检测到的变化，其中p<0.05。
“药学上可接受的盐”包括例如与无机酸的盐和与有机酸的盐。盐的实例可以包括盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐(methanesulfonate/mesylate)、苯磺酸盐(benzenesuflonate/besylate)、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate/tosylate)、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和链烷酸盐(例如乙酸盐、HOOC--(CH2)n--COOH，其中n是0-4)。此外，如果本文所述的化合物以酸加成盐的形式获得，则可通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理溶液来制备加成盐，特别是药学上可接受的加成盐。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
本文中的术语“晶型”和相关术语是指给定物质的各种结晶变型，包括但不限于多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶体和其它分子复合物，以及盐、盐的溶剂化物、盐的水合物、盐的其它分子复合物及其多晶型物。物质的晶型可通过本领域已知的多种方法获得。这些方法包括但不限于熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、在受限空间例如纳米孔或毛细管中的重结晶、在表面或模板例如聚合物上的重结晶、在添加剂例如共晶体反分子存在下的重结晶、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、研磨和溶剂滴研磨。
如本文所用，术语“共晶体”或“共晶体盐”是指由两种或更多种在室温下独特的固体构成的结晶材料，每种固体各自具有独特的物理特性，例如结构、熔点和熔化热、吸湿性、溶解性和稳定性。共晶体或共晶体盐可以根据本身已知的共结晶方法制备。术语共晶体(co-crystal/cocrystal)或共晶体盐也指其中存在一种或多种主体API(活性药物成分)分子(例如式I化合物)以及一种或多种客体(或共形成物)分子的多组分体系。在特定实施方案中，式I化合物或式II化合物与共形成物分子的药学上可接受的共晶体是选自丙二酸共晶体、琥珀酸共晶体、癸酸共晶体、水杨酸共晶体、香草酸共晶体、麦芽酚共晶体或乙醇酸共晶体的结晶形式。与母体形式(即自由分子、两性离子等)或母体化合物的盐相比，共晶体可具有改进的性质。改进的性质可包括增加的溶解度、增加的溶出度(dissolution)、增加的生物利用度、增加的剂量反应、降低的吸湿性、通常无定形的化合物的结晶形式、难以成盐或不能成盐的化合物的结晶形式、降低的形式多样性、更期望的形态等。
如本文所用，关于如本文所公开的化合物的术语“同位素”和“同位素的”是指化合物的一个或多个原子被这些一个或多个原子的同位素替代。“同位素”是指在核内具有相同数量的质子，但在核内具有不同数量的中子的化学元素的两种或更多种形式中的任一种。例如，同位素化合物包括其中一个或多个氢原子(H)已被一个或多个氘原子(D)替代的化合物。在该实例中，氘是氢的同位素，并且用氘替代氢原子(在一个或多个位置)使得所得化合物成为同位素化合物。例如，并且参考式(I)，异丙基部分(-CH(CH3)2)的两个甲基用完全氘化的甲基(-CH(CD3)2)替代将成为式(I)的同位素化合物。除了用氘替代氢之外，其它稳定(非放射性)同位素取代包括用碳13替代碳12，而不稳定(放射性)同位素包括用氚替代氢、用碳14替代碳12、用碘123或碘125替代碘127等。因此，本文所有对式(I)的同位素化合物的提及，以及所有对其各种实施方案的提及，是指具有一个或多个同位素取代的化合物，包括(但不限于)一个或多个氢原子被一个或多个氘原子取代，以及化合物中的任何发生次数(occurrence)。为此，本文公开的同位素化合物相对于它们的非同位素形式提供了改进的优点。为此，同位素修饰提供了改进现有药物的手段和/或作为设计新药物的工具。例如，在氘(D)动力学同位素效应方面，同位素药物设计已被证明是成功的。由于D的质量是H的两倍，C-D键更能抵抗氧化过程(例如其被CYP450或参与代谢的其它酶催化的能力)，同时保持非常相似的空间性质。因此，H-D等电子替代通常保留化合物的药效学，同时改善其药代动力学，对半衰期和/或曲线下面积值以及最终对剂量和/或给药方案均有影响。例如，可通过同位素修饰和/或清除率降低来增加药物暴露。这样的益处通过它们的同位素衍生(derivation)提供给本文公开的化合物。
诸如“受试者”和“患者”的术语是指已经是或将成为治疗、观察或实验对象的动物，例如哺乳动物。本文所述的方法可用于人类治疗和兽医应用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物；在一些实施方案中，受试者是人；并且在一些实施方案中，受试者选自猫和狗。“有需要的受试者(Subject in need thereof)”或“有需要的人”是指可能患有或被怀疑患有将受益于某些治疗的疾病或病状的受试者，例如人；例如用本文所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或共晶体治疗。这包括这样的受试者，所述受试者可以被确定处于患此类疾病或病状的风险或易患此类疾病或病状，使得治疗能够预防疾病或病状的发展。
术语“前驱糖尿病”或“前驱糖尿病状况”是指这样的状况，其中受试者的血糖水平没有高到被认为是糖尿病，但可能是II型糖尿病的前兆(precursor)。前驱糖尿病状况可以在受试者中定义为空腹血糖水平为100mg/dl或更高，但低于126mg/dl(糖尿病的诊断水平)。血红蛋白A1c(HbA1c)水平是糖尿病的另一实验室测试。6.5％或更高的HbA1c水平是糖尿病的特征，而5.7％至6.4％的水平提示前驱糖尿病。
实施例
表达内源性人GPR39受体的PC3细胞中的细胞内钙反应的测量
将内源性表达人GPR39受体的人前列腺腺癌(PC3)细胞以7,500个细胞/孔的密度接种到黑壁透明基底384孔板中的补充有10％热灭活胎牛血清和1％ Pen/Strep的DMEM(低葡萄糖)中，并在37℃、5％ CO2下生长过夜。用测定缓冲液(20mM HEPES，137mM NaCl，5.4mMKCl，10mM葡萄糖，0.8mM MgSO4，1.3mM CaCl2，0.3mM Na2HPO4，0.4mM KH2PO4，4.2mM NaHCO3，pH 7.4)洗涤后，将细胞与钙-6(Calcium-6)探针(Molecular Devices)在37℃下孵育2小时，然后在金属块上于室温下平衡30分钟。通过荧光成像读板仪(FLIPR TETRA,MolecularDevices)实时测量荧光(激发波长为470-495nm，发射波长为515-575nm)。
将本发明化合物在纯DMSO中以1000倍浓度连续稀释，并铺板于384孔板中，然后在含有150μM ZnCl2(30μM最终浓度)和1.1％ DMSO(0.32％最终浓度)的测定缓冲液中稀释200倍。
使用双重添加FLIPR方案，包括第一次添加在含有150μM ZnCl2和1.1％ DMSO的测定缓冲液中稀释200倍的化合物，然后在10分钟后以1.5μM的EC90(产生最大反应的90％的浓度)值第二次添加次最大浓度的hGPR39受体激动剂C3(Tocris,TC-G 1008)。
在整个运行测定过程中监测荧光。Ca2+刺激的峰值(减去基线)以EC90C3反应的最大抑制百分比表示，并对测试化合物的浓度作图。使用XLfit软件，使用四参数logistic模型进行曲线拟合和IC50估计。
化合物的效力报告为使用改良的Cheng-Prusoff关系(Cheng,Y.,Prusoff,W.H.1973.)获得的功能pKi(-Log10Ki)
fKi＝IC50/(1+[L]/EC50)，其中IC50是50％抑制最大反应所需的拮抗剂浓度，[L]是所用激动剂的浓度(EC90)，并且EC50是诱导最大反应的50％所需的激动剂浓度(在每个实验板中获得)。
fpKi数据显示于下表1中。小于5.2的fpKi报告为“+/-”。范围为5.2至5.9的fpKi报告为“+”。6.0至6.5的fpKi报告为“++”。6.6至7.2的fpKi报告为“+++”。等于或大于7.3的fpKi报告为“++++”。
表1
Figure BDA0004026105470000371
Figure BDA0004026105470000381
Figure BDA0004026105470000391
Figure BDA0004026105470000401
Figure BDA0004026105470000411
Figure BDA0004026105470000421
Figure BDA0004026105470000431
合成
本文所述的化合物可通过本领域已知的方法制备，其通过以下非限制性描述举例说明。
R2位的部分的变化形式可使用以下合成路线1制备。
合成路线1
Figure BDA0004026105470000441
合成路线1-试剂和条件：a)N-丙基哌嗪，HATU，DIPEA，DMF，rt，2h；b)Zn，AcOH，rt，1h.；c)环丙甲酰氯，TEA，DCM，rt，过夜，y＝62％，d)Buckwald，Suzuki或Stille条件。
制备：1-(2-溴-4-硝基苯甲酰基)-4-丙基哌嗪
Figure BDA0004026105470000442
向2-溴-4-硝基苯甲酸(5.0g,20.32mmol)和HATU:[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵；六氟磷酸盐(8.5g,22.36mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(5.31mL,30.49mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min。此后，添加1-丙基哌嗪二氢溴酸盐(5.9g,20.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.08mL,40.65mmol)于DMF(25mL)中的溶液，并将所得溶液在室温下搅拌2h。将混合物用NaHCO3饱和溶液(s.s.)稀释，并用AcOEt萃取3次。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过FC在硅胶上(用100％ DCM至DCM/MeOH 9:1洗脱)纯化，得到式(1-(2-溴-4-硝基苯甲酰基)-4-丙基哌嗪)的产物。
产率：7g
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.48(d,1H),8.24(dd,1H),7.46(d,1H),3.91-3.83(m,2H),2.63-2.45(m,4H),2.40-2.31(m,4H),1.57-1.46(m,2H),0.93(t,3H)；LC-MS:m/z356.11,358.14(MH+)。
制备：3-溴-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯胺
Figure BDA0004026105470000451
将(2-溴-4-硝基苯基)-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮(6.63g,18.61mmol)溶解在乙酸(51.13mL)中，并向溶液中添加锌(6.08g,93.06mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌60min。此后，过滤悬浮液并真空浓缩溶液。将残余物用饱和NaHCO3溶液吸收，并用AcOEt萃取3次。收集有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得物质通过FC在NH柱上(DCM至DCM/AcOEt 7:)纯化，得到式(4-氨基-2-溴苯基)-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮的产物。
产率：3.2g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.91(d,1H),6.78(d,1H),6.56(dd,1H),5.58(s,2H),3.57(s,2H),3.15(s,2H),2.44-2.21(m,6H),1.49-1.39(m,2H),0.85(t,3H)；LC-MS:m/z326.44,328.44(MH+)。
制备：N-[3-溴-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000452
向(4-氨基-2-溴苯基)-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮(2.2g,6.74mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加三乙胺(2.82mL,20.23mmol)，并将所得混合物冷却至0℃。然后逐滴添加环丙甲酰氯(1.53mL,16.86mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并将反应在室温下搅拌过夜。次日，将反应混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机相经相分离器干燥，并在真空下移除溶剂。所得物质通过FC在硅胶上(用DCM至DCM/MeOH95:5洗脱)纯化，得到式N-[3-溴-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：2.15g
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.28(bs,1H),7.73(d,1H),7.35(dd,1H),7.10(d,1H),3.88-3.79(m,2H),3.37-3.16(m,2H),2.61-2.26(m,6H),1.62-1.46(m,3H),1.13-1.04(m,2H),0.99-0.82(m,5H)；LC-MS:m/z394.09,396.11(MH+)。
制备：N-(4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)-3-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000461
在小瓶中依序添加N-[3-溴-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(100.0mg,0.250mmol)、叔丁醇钠(48.74mg,0.510mmol)和无水甲苯(1.5mL)。将悬浮液用Schlenk线技术脱气，并向悬浮液中添加6-氮杂-螺[3.4]辛烷(42.29mg,0.380mmol)。然后向悬浮液中添加(1E,4E)-1,5-二苯基-3-戊-1,4-二烯酮；钯(11.61mg,0.010mmol)和[1-(2-二苯基膦基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基膦(15.79mg,0.030mmol)，并用Schlenk线技术再次脱气10min。将所得混合物加热至120℃，保持过夜(ON)。次日，将反应混合物用水稀释并用AcOEt萃取3次。收集有机层并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下移除溶剂。所得物质通过FC在RP上使用碱性条件(用100％用氨调节至pH 10的碳酸氢铵水溶液至100％CH3CN洗脱)纯化，得到式N-(4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)-3-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯基)环丙烷甲酰胺的产物。
产率：11mg
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 7.14(d,1H),7.01(d,1H),6.87(dd,1H),3.98-3.86(m,1H),3.69-3.57(m,1H),3.38-3.30(m,2H),3.29-3.11(m,4H),2.66-2.58(m,1H),2.53-2.42(m,2H),2.40-2.26(m,3H),2.11-1.86(m,8H),1.79-1.71(m,1H),1.61-1.50(m,2H),0.98-0.81(m,7H)；LC-MS:m/z 425.3(MH)+。
制备：(S)-N-(3-(3-异丙基吡咯烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000471
标题化合物的合成以与实施例1的化合物(N-(4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)-3-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用(3S)-3-丙-2-基吡咯烷-1-鎓氯化物代替6-氮杂-螺[3.4]辛烷。以6.5％(7.3mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 7.18-7.11(m,1H),7.06-6.94(m,1H),6.92-6.85(m,1H),4.07-3.29(m,4H),3.37-3.26(m,2H),3.38-2.90(m,2H),2.38-2.32(m,2H),2.71-2.18(m,4H),2.17-2.07(m,1H),1.98-1.83(m,1H),1.79-1.72(m,1H),1.64-1.47(m,4H),0.94-0.82(m,4H),1.05-0.80(m,9H)；LC-MS:(m/z)427.6(MH+)。
制备：N-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000472
将N-[3-溴-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(50.0mg,0.130mmol)、[1-(2-二苯基膦基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基膦(15.79mg,0.030mmol)和Cs2CO3(123.95mg,0.380mmol)悬浮在无水甲苯(1.5mL)中，并将混合物通N2 10min。然后添加[1,4]氧杂氮杂环庚烷(64.13mg,0.630mmol)和(1E,4E)-1,5-二苯基-3-戊-1,4-二烯酮；钯(11.61mg,0.010mmol)，并将混合物加热至120℃，保持48h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分(fraction)用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下移除溶剂。所得物质通过FC在RP上使用碱性条件(用100％用氨调节至pH 10的碳酸氢铵水溶液至100％ CH3CN洗脱)纯化，得到作为白色固体的式N-[3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：2.2mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.18(s,1H),7.37(d,1H),7.09(dd,1H),6.96(d,1H),3.78-3.58(m,4H),3.61-3.02(m,8H),2.27-2.20(m,2H),2.46-2.06(m,4H),1.85(quin,2H),1.80-1.71(m,1H),1.51-1.36(m,2H),0.84(t,3H),0.81-0.75(m,4H)；LC-MS:m/z 415.3(MH+)。
制备：N-(4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)-3-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000481
标题化合物的合成以与实施例1的化合物(N-(4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)-3-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐代替6-氮杂-螺[3.4]辛烷。以6.5％(7.3mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.22-10.06(m,1H),7.00-6.79(m,3H),3.66-3.47(m,10H),3.24-3.10(m,2H),2.46-2.18(m,6H),1.76(t,1H),1.72-1.67(m,4H),1.48-1.38(m,2H),0.85(t,3H),0.80-0.75(m,4H)；LC-MS:m/z 441.4(MH+)。
制备：N-(3-(3-苯基吡咯烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000491
标题化合物的合成以与实施例3的化合物(N-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-苯基-吡咯烷代替[1,4]氧杂氮杂环庚烷。以7.7％(9mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),7.42-7.20(m,5H),7.12(d,1H),6.93(d,2H),3.74-3.10(m,4H),3.28-3.06(m,6H),2.42-2.01(m,7H),1.76(d,1H),1.46-1.38(m,2H),0.93-0.74(m,7H)；LC-MS:m/z 461.4(MH+)。
制备：N-(4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000492
标题化合物的合成以与实施例3的化合物(N-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷代替[1,4]氧杂氮杂环庚烷。以6％(4.8mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),7.48(d,1H),7.27(dd,1H),7.03(d,1H),4.32(d,1H),4.28-4.21(m,3H),3.71(d,1H),3.49(d,1H),3.17-2.85(m,5H),2.62(d,1H),2.48-2.41(m,1H),2.37-2.21(m,4H),2.16-2.10(m,1H),1.76(dd,3H),1.60-1.51(m,2H),1.42(q,2H),0.91-0.77(m,7H)；LC-MS:m/z 441.4(MH+)。
制备：N-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000501
标题化合物的合成以与实施例3的化合物(N-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4,4-二氟哌啶代替[1,4]氧杂氮杂环庚烷。以22％(12.3mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.28(s,1H),7.46(d,1H),7.25(dd,1H),7.06(d,1H),3.75-2.99(m,4H),3.21-2.85(m,4H),2.26-2.19(m,2H),2.45-2.12(m,4H),2.11-1.95(m,4H),1.84-1.71(m,1H),1.42(sxt,2H),0.84(t,3H),0.81-0.76(m,4H)；LC-MS:m/z435.3(MH+)。
制备：N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000502
在小瓶中依序添加N-[3-溴-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(100.0mg,0.250mmol)、磷酸三钾(114.66mg,0.530mmol)、3-甲基-1H-吡唑(0.02mL,0.300mmol)和无水甲苯(0.254mL)。将所得悬浮液通过N2鼓泡而脱气15分钟，然后在通氮气下添加碘化亚铜(I)(2.43mg,0.010mmol)和N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.0mL,0.030mmol)，并用Schlenk线技术再次脱气。将小瓶密封并在120℃下搅拌过夜。次日，将反应混合物用AcOEt稀释并通过硅藻土垫过滤。将有机层在减压下蒸发，并通过FC在RP上使用碱性条件(洗脱剂：100％用氨调节至pH 10的碳酸氢铵水溶液至100％ CH3CN)纯化，然后通过半制备型手性HPLC进一步纯化：
Figure BDA0004026105470000511
制备：N-[3-(3-甲基吡咯-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000512
标题化合物的合成以与实施例8的化合物(N-(3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-甲基-1H-吡咯代替3-甲基-1H-吡唑。以4％(3.6mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.50(s,1H),7.75(d,1H),7.48(dd,1H),7.26(d,1H),6.80(t,1H),6.69(s,1H),6.12-6.02(m,1H),3.87-2.66(m,4H),2.11-2.06(m,2H),2.05(s,3H),1.79(quin,1H),2.41-1.37(m,4H),1.36-1.30(m,2H),0.82(d,4H),0.79(t,3H)；LC-MS:m/z395.3(MH+)。
制备：N-(6-(4-丙基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000521
将N-[3-溴-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(100.25mg,0.250mmol)、苯基硼酸(31.0mg,0.250mmol)、碳酸钠(188.63mg,1.78mmol)悬浮在甲苯(1.112mL)、乙醇(1.112mL)和水(0.318mL)的混合物中。将所得悬浮液使用Schlenk线技术脱气，然后在通氮气下添加四(三苯基膦)钯(5.89mg,0.010mmol)。将混合物再次脱气，并在微波条件下加热至140℃，保持60分钟。将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释，并用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下移除溶剂。粗物质通过FC在NH柱上(用cHex/AcOEt 95:5至100％AcOEt洗脱)纯化，得到式(N-(6-(4-丙基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯]-3-基)环丙烷甲酰胺)的产物。
产率：34mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.40(s,1H),7.74(d,1H),7.61(dd,1H),7.51-7.33(m,5H),7.25(d,1H),3.63-2.61(m,4H),2.02-1.97(m,2H),1.81(s,1H),1.35-1.24(m,2H),2.40-1.11(m,4H),0.92-0.64(m,7H)；LC-MS:m/z 392.7(MH+)。
制备：N-(4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)-3-(吡啶-2-基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000522
将N-[3-溴-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(100.0mg,0.250mmol)溶解在无水DMF(1.569mL)中，添加三丁基(2-吡啶基)锡烷(0.1mL,0.300mmol)，并将溶液用Schlenk线技术脱气15min。然后在通氮气下添加四(三苯基膦)钯(14.51mg,0.010mmol)，并将反应在120℃下搅拌过夜。次日，将反应混合物冷却至室温，用10％ KF水溶液稀释，并用AcOEt萃取3次。然后，将合并的有机部分用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下移除溶剂。所得物质通过FC在NH柱上(用cHex/AcOEt95:5至100％ AcOEt洗脱)纯化，然后通过FC在RP上使用碱性条件(用100％用氨调节至pH 10的碳酸氢铵水溶液至100％ CH3CN洗脱)进一步纯化，得到式(N-[4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)-3-吡啶-2-基苯基]环丙烷甲酰胺)的化合物。
产率：10.5mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.44(s,1H),8.62(dd,1H),8.00(d,1H),7.87(td,1H),7.69(dd,1H),7.54(d,1H),7.41-7.36(m,1H),7.25(d,1H),3.62-2.75(m,4H),2.18-2.05(m,2H),1.88-1.74(m,1H),2.41-1.58(m,4H),1.35(sxt,2H),0.87-0.73(m,7H)；LC-MS:m/z 265.3(MH+)。
合成路线2
Figure BDA0004026105470000531
合成路线2-试剂和条件：a)环丙甲酰氯，TEA，DCM，0℃至室温；b)LiOH H2O，THF/MeOH/H2O 40℃，5h；c)1-丙基哌嗪，HATU，DIPEA，DMF，RT，过夜；d)适当的胺，Δ。
制备：N-[3-氟-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000541
在0℃，向4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(2.1g,12.42mmol)和三甲胺(5.19mL,37.25mmol)于DCM(40mL)中的经冷却溶液中缓慢添加环丙甲酰氯(2.82mL,31.04mmol)于DCM(22mL)中的溶液。将混合物升温至室温并搅拌过夜。次日，将反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3、盐水洗涤，经相分离器干燥并在减压下浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用cHex/AcOEt 95:5至3:7洗脱)纯化，得到式(4-(环丙烷羰基氨基)-2-氟苯甲酸甲酯)的产物。
产率：1.8g
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.92(t,1H),7.69-7.60(m,1H),7.23-7.19(m,1H),1.60(s,3H),1.54(tt,1H),1.17-1.11(m,2H),0.93(dt,2H)；LC-MS:238.0(MH+)。
制备：4-环丙烷酰胺基-2-氟苯甲酸
Figure BDA0004026105470000542
向4-(环丙烷羰基氨基)-2-氟苯甲酸甲酯(1.8g,7.72mmol)于THF(6.432mL)/甲醇(3.216mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂(0.37g,15.44mmol)于水(6.432mL)中的溶液，并将反应在40℃搅拌5h。此后，将反应冷却至室温并真空浓缩。将残余物用1N HCl吸收，并过滤悬浮液。所获得的固体用H2O洗涤并在真空下干燥，得到式(4-(环丙烷羰基氨基)-2-氟苯甲酸)的产物。
产率：6.9g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.2(bs,1H),10.65(s,1H),7.81(t,1H),7.65(d,1H),7.33(s,1H),1.84-1.73(m,1H),0.92-0.81(m,4H)；LC-MS:m/z 224.0(MH+)。
制备：N-[3-氟-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000551
向4-(环丙烷羰基氨基)-2-氟苯甲酸(1.5g,6.95mmol)于DCM(35mL)中的溶液中添加1-羟基苯并三唑；水合物(2.2g,14.36mmol)、3-(乙基亚胺基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-1-丙胺盐酸盐(2.2g,11.49mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.0mL,11.49mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加1-丙基哌嗪(1.5g,11.49mmol)于DCM(7mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。次日，将混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经相分离器干燥并在减压下移除溶剂。将残余物用FC在NH柱上(用100％ DCM至DCM/MeOH 95:5洗脱)纯化，得到式(N-[3-氟-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺)的产物。
产率：1.95g
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.62(d,1H),7.34(t,1H),7.13(dd,1H),3.83(d,2H),3.37(s,2H),2.52(t,2H),2.46-2.28(m,4H),1.62(s,1H),1.57-1.49(m,3H),1.17-1.09(m,2H),0.97-0.87(m,5H),LC-MS:m/z 334.17(MH+)。
制备：N-(3-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000552
将3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐(358.7mg,3mmol)、碳酸钾(207.27mg,1.5mmol)、N-[3-氟-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(100mg,0.3mmol)混合于DMF(0.500mL)中，并将反应加热至120℃，保持1周。然后将反应冷却至室温，并通过FC在RP上使用碱性条件(用100％用氨调节至pH 10的碳酸氢铵水溶液至100％ CH3CN洗脱)纯化，得到式(N-[3-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺)的产物。
产率：5mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.05(d,1H),6.97(dd,1H),6.85(d,1H),3.76-3.66(m,1H),3.51-3.43(m,1H),3.41-3.34(m,2H),3.21-3.09(m,4H),2.46-2.42(m,1H),2.33-2.29(m,2H),2.27-2.22(m,2H),2.21-2.14(m,1H),1.76(p,1H),1.65-1.59(m,2H),1.43(h,2H),0.86(d,3H),0.82-0.75(m,4H),0.62(td,1H),0.26(q,1H)；LC-MS:m/z397.6(MH)+。
制备：N-(3-(3-甲基吡咯烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000561
标题化合物的合成以与实施例12的化合物(N-(3-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-甲基吡咯烷盐酸盐代替3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐。以15％(18mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 7.19-7.10(m,1H),7.07-6.98(m,1H),6.93-6.87(m,1H),4.10-3.12(m,7H),2.95-2.80(m,1H),2.51-2.42(m,2H),2.79-2.29(m,4H),2.40-2.28(m,1H),2.15-2.04(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.65-1.51(m,3H),1.18-1.06(m,3H),1.00-0.80(m,7H)；LC-MS:m/z 399.6(MH)+。
然后通过制备型HPLC将外消旋混合物分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470000562
Figure BDA0004026105470000571
制备：顺式/反式N-(3-((-3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000572
标题化合物的合成以与实施例12的化合物(N-(3-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3,5-二甲基哌啶代替3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐。以99％(100mg)的产率获得作为顺式/反式非对映异构体的混合物的标题化合物。
然后通过制备型手性HPLC将顺式/反式异构体的混合物分离成单一的异构体
Figure BDA0004026105470000573
Figure BDA0004026105470000581
制备：N-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000582
标题化合物的合成以与实施例12的化合物(N-(3-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-甲基哌啶代替3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐。以26％(32mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.21(s,1H),7.37(d,1H),7.18(dd,1H),7.01(d,1H),3.71-3.03(m,4H),3.40-2.31(m,4H),2.28-2.20(m,2H),2.46-2.05(m,4H),1.80-1.69(m,1H),1.43(sxt,3H),1.89-1.13(m,4H),0.93(d,3H),0.84(t,3H),0.81-0.75(m,4H)；LC-MS:m/z413.3(MH+)。
制备：N-[4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)-3-(吡咯烷-1-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000591
标题化合物的合成以与实施例12的化合物(N-(3-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用吡咯烷代替3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐。以30％(28mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.39(s,1H),7.18(s,1H),7.06(d,1H),6.66(dd,1H),4.01(d,1H),3.60(t,1H),3.47-3.14(m,6H),2.66-2.17(m,6H),1.93(t,4H),1.52(p,3H),1.11(p,2H),0.94(d,3H),0.91-0.84(m,2H)；LC-MS:m/z 385.5(MH+)。
制备：N-(3-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000592
N-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
标题化合物的合成以与实施例12的化合物(N-(3-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4,4-二甲基哌啶代替3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐。以24％(37mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.22(s,1H),7.44(d,1H),7.17(dd,1H),7.01(d,1H),3.70-3.47(m,2H),3.20-2.68(m,6H),2.47-2.14(m,6H),1.82-1.70(m,1H),1.51-1.34(m,6H),0.95(s,6H),0.84(t,3H),0.81-0.76(m,4H)；LC-MS:m/z 427.3(MH+)。
制备：N-(3-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000601
标题化合物的合成以与实施例12的化合物(N-(3-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1,2,3,4-四氢异喹啉代替3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐。以12％(8mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.28(s,1H),7.49(d,1H),7.24(dd,1H),7.20-7.03(m,5H),4.25(d,1H),4.01(d,1H),3.36(br d,2H),3.66-3.04(m,4H),2.94-2.78(m,2H),2.36-2.06(m,4H),2.02(t,2H),1.84-1.72(m,1H),1.35-1.19(m,2H),0.89-0.62(m,7H)；LC-MS:m/z447.3(MH+)。
制备：N-(3-(哌啶-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000602
标题化合物的合成以与实施例12的化合物(N-(3-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用哌啶代替3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐。以41％(50mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm,10.22(s,1H),7.37(d,1H),7.19(dd,1H),7.02(d,1H),3.82-2.93(m,4H),3.07-2.68(m,4H),2.28-2.20(m,2H),2.47-2.03(m,4H),1.81-1.71(m,1H),1.69-1.46(m,6H),1.46-1.37(m,2H),0.84(t,3H),0.81-0.74(m,4H)；LC-MS:m/z399.3(MH+)。
制备：N-[3-(环戊基氨基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000611
标题化合物的合成以与实施例12的化合物(N-(3-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用环戊胺代替3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐。以26％(23mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),7.10(d,1H),6.96(d,1H),6.84(dd,1H),5.38(d,1H),3.70-3.60(m,1H),3.51-3.41(m,4H),2.34(t,4H),2.25(d,2H),1.97(dt,2H),1.82-1.75(m,1H),1.72-1.54(m,4H),1.50-1.34(m,4H),0.86(t,3H),0.81-0.74(m,4H)；LC-MS:m/z399.50(MH+)。
通过羰基连接体桥接的X2基团或部分可使用合成方案3制备。
合成方案3
Figure BDA0004026105470000612
Figure BDA0004026105470000621
合成方案3-试剂和条件：a)氮杂环庚烷，CH3CN，100℃，2天；b)Pd-C10％，EtOH，rt，2h；c)环丙甲酰氯，TEA，DCM，rt，过夜；d)LiOH，THF/H2O 4:1，50℃，过夜；e)适当的胺，HATU，DIPEA，DMF，RT，过夜；f)TFA，DCM，RT，2h；g)适当的醛，STAB，DCM，RT，过夜。
制备：2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470000622
将2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(3.0g，15.06mmol)和3,5-二甲基哌啶(6.0mL,45.19mmol)于MeCN(25.11mL)中的混合物在室温下搅拌2h。此后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物用AcOEt吸收，用水和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用100％cHex至cHex/AcOEt 7:3洗脱)纯化，得到作为顺式/反式异构体的混合物的式2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯的产物。产物原样用于下一步骤。
产率：4g
LC-MS:m/z 293.1(MH+)
制备：2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470000631
标题化合物的合成以与2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成类似的方式实现，其中使用高哌啶代替3,5-二甲基哌啶。以93％(2.6g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.78(d,1H),7.62(d,1H),7.51(dd,1H),3.93(s,3H),3.42-3.36(m,4H),1.90-1.79(m,4H),1.63(t,4H)；LC-MS:m/z 278.7(MH+)。
制备：4-硝基-2-吡咯烷-1-基苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470000632
标题化合物的合成以与2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成类似的方式实现，其中使用吡咯烷代替3,5-二甲基哌啶。以94％(5.9g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,1H),7.49(d,1H),7.44(dd,1H),3.86(s,3H),3.26-3.20(m,4H),1.95-1.90(m,4H)；LC-MS:251.05(MH+)。
制备：2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-硝基苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470000633
向2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(600.0mg,3.01mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.05mL,6.03mmol)于DMF(8mL)中的溶液中添加6-氮杂-螺[3.4]辛烷(502.47mg,4.52mmol)，并将反应在80℃下搅拌过夜。UPLC将反应冷却至室温并添加水。将混合物用AcOEt萃取3次。将合并的有机物用盐水洗涤，经相分离器干燥并真空浓缩。粗品通过FC在硅胶上(用100％cHex至cHex/AcOEt 9:1洗脱)纯化，得到式2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-硝基苯甲酸甲酯的产物。
产率：792mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,1H),7.51-7.36(m,2H),3.86(s,3H),3.24(t,2H),3.18(s,2H),2.08-1.74(m,8H)；LC-MS:m/z291.1(MH+)。
制备：2-(3-甲基吡咯烷-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470000641
标题化合物的合成以与2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成类似的方式实现，其中分别使用3-甲基吡咯烷盐酸盐和三甲胺代替6-氮杂-螺[3.4]辛烷和N,N-二异丙基乙胺。以92％(2.45g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,1H),7.47(d,1H),7.43(dd,1H),3.86(s,3H),3.38-3.19(m,3H),2.88(dd,1H),2.31(dq,1H),2.07(dtd,1H),1.64-1.49(m,1H),1.06(d,3H)；LC-MS:m/z 265.28(MH+)。
制备：4-氨基-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470000642
向2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(4.0g,13.68mmol)于乙醇(54.73mL)中的溶液中添加钯(1456.16mg,1.37mmol)，并将反应在室温下在H2气氛下搅拌2h。此后，将混合物通过硅藻土垫过滤，用AcOEt洗涤，并真空浓缩溶液，得到作为顺式/反式异构体的混合物的式4-氨基-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯的产物。粗物质未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：3.5g
LC-MS:m/z 264.1(MH+)
制备：4-氨基-2-吡咯烷-1-基苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470000651
标题化合物的合成以与4-氨基-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成类似的方式实现，其中使用4-硝基-2-吡咯烷-1-基苯甲酸甲酯代替2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯。以92％(5g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.29(d,1H),6.02-5.88(m,2H),5.47(s,2H),3.67(s,3H),3.16-2.99(m,4H),2.00-1.71(m,4H)；LC-MS:m/z 221.39(MH+)。
制备：4-氨基-2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470000652
标题化合物的合成以与4-氨基-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成类似的方式实现，其中使用2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-硝基苯甲酸甲酯代替2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯。以95％(672mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(d,1H),5.98-5.87(m,2H),5.47(s,2H),3.67(s,3H),3.10(t,2H),3.04(s,2H),2.01-1.74(m,8H)；LC-MS:m/z 261.1(MH+)。
制备：4-氨基-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470000661
标题化合物的合成以与4-氨基-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成类似的方式实现，其中使用2-(3-甲基吡咯烷-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯甲酯代替2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯。以99％(1.5g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(d,1H),6.00-5.88(m,2H),5.46(s,2H),3.67(s,3H),3.25(td,1H),3.14-2.97(m,2H),2.80(dd,1H),2.28-2.14(m,1H),1.98(dtd,1H),1.53-1.40(m,1H),1.03(d,3H)；LC-MS:m/z245.72(MH+)。
制备：4-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470000662
将2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(6.3g,22.18mmol)和碳载10％钯(2.36g,2.22mmol)于乙醇(100mL)中的混合物在H2气氛下在室温下搅拌过夜。次日，将反应通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到式4-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸甲酯的产物。
产率：5.4g
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.53(d,1H),6.22(d,1H),6.10(dd,1H),3.84(s,3H),3.39-3.29(m,4H),1.83-1.71(m,4H),1.67-1.55(m,6H)；LC-MS:m/z 249.1(MH+)。
制备：4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470000671
将4-氨基-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(3.5g,13.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.58mL,40.02mmol)于DCM(66.7mL)中的溶液冷却至0℃，并逐滴添加环丙甲酰氯(2.42mL,26.68mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。次日，将反应混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为顺式/反式异构体的混合物的式4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯的产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：4.2g
LC-MS:m/z 331.15(MH+)。
制备：4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470000672
标题化合物的合成以与4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成类似的方式实现，其中使用4-氨基-2-吡咯烷-1-基苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯。以99％(6g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.41(d,1H),7.22(d,1H),6.92(dd,1H),3.75(s,3H),3.11(q,4H),1.92-1.83(m,4H),1.83-1.75(m,1H),0.83-0.76(m,4H)；LC-MS:m/z 289.12(MH+)。
制备：2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470000681
标题化合物的合成以与4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成类似的方式实现，其中使用4-氨基-2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯。以88％(742mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),7.41(d,1H),7.22(d,1H),6.87(dd,1H),3.75(s,3H),3.12(t,2H),3.06(s,2H),2.04-1.70(m,9H),0.87-0.73(m,4H)；LC-MS:m/z329.11(MH+)。
制备：4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470000682
标题化合物的合成以与4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯的合成类似的方式实现，其中使用4-氨基-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯代替4-氨基-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯。以99％(1.7g)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 303.05(MH+)
制备：2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-环丙烷酰胺基苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470000691
将4-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)苯甲酸甲酯(5.4g,21.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.58mL,43.49mmol)于DCM(45mL)中的溶液冷却至0℃，并在5分钟后逐滴添加环丙甲酰氯(2.96mL,32.62mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。次日，将反应用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(用cHex/AcOEt 95:5至cHex/AcOEt 50:50洗脱)纯化，得到式2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酸甲酯的产物。
产率：6.5g。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.55(d,2H),7.45(s,1H),6.66(dd,1H),3.87(s,3H),3.38-3.32(m,4H),1.83-1.75(m,4H),1.60(h,4H),1.58-1.43(m,1H),1.17-1.09(m,2H),0.87(dt,2H)；LC-MS:m/z 317.2(MH+)。
制备：2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酸
Figure BDA0004026105470000692
向2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酸甲酯(742.0mg,2.26mmol)于THF(16mL)/甲醇(19mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂(974mg,40.68mmol)于水(8mL)中的溶液。将反应在80℃搅拌24h。此后，将反应冷却至室温，并且观察到沉淀物的形成。过滤悬浮液并真空浓缩母液。将残余物用H2O吸收，用DCM洗涤3次。将水相用3N HCl酸化，直至pH＝1，并用AcOEt萃取3次。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到式2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酸的产物。
产率：330mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),10.23(s,1H),7.49(d,1H),7.30(d,1H),6.92(dd,1H),3.23-3.13(m,2H),3.11(s,2H),2.05-1.67(m,9H),0.88-0.68(m,4H)；LC-MS:m/z 315.16(MH+)。
制备：4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸
Figure BDA0004026105470000701
向4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(2.46g,5.86mmol)于THF(11mL)/甲醇(4mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂(1.5g,62.63mmol)于水(4mL)中的溶液，并将反应混合物在50℃搅拌60小时。将反应冷却至室温，用3N HCl酸化，直至pH＝1，并真空浓缩。将残余物通过FC在RP上使用酸性条件(用CH3CN/H2O 5:95+0.1％甲酸至CH3CN/H2O 7:3+0.1％甲酸洗脱)直接纯化，得到式4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸的产物。
产率：1.06g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),10.22(s,1H),7.49(d,1H),7.30(d,1H),6.94(dd,1H),3.30(td,2H),3.20-3.12(m,1H),3.10(ddd,1H),2.27(dt,1H),2.10-1.98(m,1H),1.78(tt,1H),1.52(dq,1H),1.06(d,3H),0.86-0.73(m,4H)；LC-MS:m/z 289.12(MH+)。
制备：4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酸
Figure BDA0004026105470000702
标题化合物的合成以与4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸的合成类似的方式实现，其中使用4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酸甲酯代替4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯。以49％(3g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),10.25(s,1H),7.52(d,1H),7.34(d,1H),6.99(dd,1H),3.21-3.04(m,4H),2.01-1.78(m,4H),1.79(tt,1H),0.86-0.73(m,4H)；LC-MS:m/z 275.08(MH+)。
制备：顺式/反式4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸
Figure BDA0004026105470000711
向4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(2.6g,7.87mmol)于THF(9.44mL)/甲醇(3.14mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂(392.81mg,15.74mmol)于水(3.14mL)中的溶液。将所得混合物加热至50℃，保持过夜。次日，将反应冷却至室温，用3N HCl调整至pH 2，并在减压下浓缩。将获得的固体用H2O吸收，过滤，用H2O洗涤，并在真空下干燥，得到作为顺式/反式异构体的混合物的式4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸的产物。
产率：2.37g
LC-MS:m/z 317.19(MH+)。
制备：顺式-4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸和反式-4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸
Figure BDA0004026105470000712
向4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(2.6g,7.87mmol)于THF(9.44mL)/甲醇(3.14mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂(392.81mg,15.74mmol)于水(3.14mL)中的溶液。将所得混合物加热至50℃，保持过夜。次日，将反应冷却至室温，用3N HCl调整至pH 2，并在减压下浓缩。将获得的固体用H2O吸收，过滤，用H2O洗涤，并在真空下干燥，得到作为顺式/反式异构体的混合物的式4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸的产物[2.37g,LC-MS:m/z 317.19(MH+)]。
然后通过半制备型MDAP方法将异构体的混合物分离成单一的异构体
Figure BDA0004026105470000721
制备：2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-环丙烷酰胺基苯甲酸盐酸盐
Figure BDA0004026105470000731
向2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酸甲酯(6.5g,20.54mmol)于THF(24mL)和甲醇(8mL)中的溶液中添加氢氧化锂(0.98g,41.09mmol)于水(8mL)中的溶液。将反应在50℃下搅拌过夜。次日，将反应冷却至室温并真空浓缩。将残余物用1N HCl吸收，并在0℃搅拌10min。此后，观察到固体，因此过滤混合物，并将固体用H2O洗涤，在真空下干燥，得到式2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酸盐酸盐的产物。
产率：6.45g
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.04(s,1H),8.51(d,1H),8.07(d,1H),7.64(dd,1H),3.49(s,4H),2.07-2.02(m,7H),1.86(s,4H),1.14-1.06(m,2H),0.94(dt,2H)。LC-MS:m/z303.2(MH+)。
制备：4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-环丙烷酰胺基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470000732
向2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酸盐酸盐(1.0g,2.95mmol)、1-羟基苯并三唑；水合物(0.93g,6.09mmol)和3-(乙基亚胺基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-1-丙胺；盐酸盐(0.93g,4.87mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(1.03mL,5.9mmol)，并将反应在室温下搅拌30min。此后，添加1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.91g,4.87mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。次日，将反应用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用cHex/AcOEt 9:1至cHex/AcOEt 1:1洗脱)纯化，得到式4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的产物。
产率：1.18g
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.53-7.49(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.12(d,1H),6.74(dd,1H),4.04-3.94(m,1H),3.68-3.60(m,1H),3.57-3.49(m,4H),3.42-3.10(m,6H),1.53(d,18H),1.12(h,2H),1.00-0.84(m,2H)；LC-MS:m/z 471.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000741
向4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.18g,2.51mmol)于DCM(12.54mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.96mL,12.54mmol)。将反应在室温下搅拌2h。此后，将混合物真空浓缩，并将残余物通过SCX纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗涤，得到式(N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺)的产物。
产率：0.8g
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.59-7.44(m,2H),7.10(d,1H),6.86-6.63(m,1H),4.02(dt,1H),3.56-3.47(m,1H),3.37-3.19(m,6H),3.00-2.87(m,2H),2.80-2.63(m,2H),1.81-1.73(m,4H),1.61-1.47(m,5H),1.16-1.05(m,2H),0.91-0.81(m,2H)。LC-MS:m/z 371.3(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000751
将N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(50.0mg,0.130mmol)悬浮在MeCN(3mL)中，添加N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.270mmol)，随后添加1,2-噁唑-3-甲醛(14.41mg,0.150mmol)。将反应混合物搅拌15min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(57.21mg,0.270mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后将混合物用EtOAc和H2O稀释，并分离有机相。将水相用AcOEt反萃取两次，然后将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。
将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至100％ EtOAc洗脱)纯化，得到式N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[4-(1,2-噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：20mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.87(d,1H),7.34(d,1H),7.01(dd,1H),6.91(d,1H),6.55(d,1H),3.73-3.54(m,4H),3.18(td,6H),2.46-2.23(m,4H),1.83-1.40(m,9H),0.86-0.63(m,4H)。LC-MS:m/z 452.4(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-{4-[(1H-吡唑-3-基)甲基]哌嗪-1-羰基}苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000752
标题化合物的合成以与实施例22的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用吡唑-3-甲醛代替1,2-噁唑-3-甲醛。以21％(13mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(d,1H),10.13(s,1H),7.33(d,2H),7.01(dd,1H),6.90(d,1H),6.14(s,1H),3.66-3.48(m,4H),3.21-3.11(m,6H),2.45-2.16(m,4H),1.87-1.32(m,9H),0.83-0.67(m,4H)。LC-MS:m/z 451.4(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000761
标题化合物的合成以与实施例22的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用2-噁唑甲醛代替1,2-噁唑-3-甲醛。以37％(22.5mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.08(d,1H),7.34(d,1H),7.18(d,1H),7.01(dd,1H),6.91(d,1H),3.72(s,2H),3.59(d,2H),3.24-3.08(m,6H),2.42-2.31(m,4H),1.79-1.41(m,9H),0.83-0.74(m,4H)；LC-MS:m/z 452.4(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(3-甲氧基苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000762
标题化合物的合成以与实施例22的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-甲氧基苯甲醛代替1,2-噁唑-3-甲醛。以46％(30.5mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.12(s,1H),7.32(d,1H),7.23(t,1H),7.06-6.97(m,1H),6.94-6.77(m,4H),3.73(s,3H),3.47(d,4H),3.25-3.08(m,6H),2.45-2.17(m,4H),1.80-1.43(m,9H)0.82-0.71(m,4H)；LC-MS:m/z 491.3(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(3-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000771
标题化合物的合成以与实施例22的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-氟苯甲醛代替1,2-噁唑-3-甲醛。以40％(25mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.13(s,1H),7.33(d,2H),7.18-6.98(m,4H),6.91(d,1H),3.53(d,4H),3.27-3.10(m,6H),2.46-2.19(m,4H),1.80-1.45(m,9H),0.84-0.72(m,4H)；LCMS:m/z 479.3(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(2-甲氧基苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000781
标题化合物的合成以与实施例22的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用2-甲氧基苯甲醛代替1,2-噁唑-3-甲醛。以59％(58mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.19-10.05(m,1H),7.37-7.19(m,3H),6.90(d,4H),3.75(s,3H),3.62-3.49(m,4H),3.25-3.09(m,6H),2.46-2.20(m,4H),1.75-1.49(m,9H),0.83-0.71(m,4H)；LC-MS:m/z 491.3(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(2-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000782
标题化合物的合成以与实施例22的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用2-氟苯甲醛代替1,2-噁唑-3-甲醛。以42％(41mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.16-10.04(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.32(d,2H),7.20-7.13(m,2H),7.03-6.97(m,1H),6.90(d,1H),3.57(s,4H),3.23-3.05(m,6H),2.45-2.21(m,4H),1.78-1.43(m,9H),0.82-0.73(m,4H)；LC-MS:m/z 479.3(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000791
标题化合物的合成以与实施例22的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-氟苯甲醛代替1,2-噁唑-3-甲醛。以65％(56mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.12(s,1H),7.39-7.27(m,3H),7.19-7.08(m,2H),7.00(dd,1H),6.90(d,1H),3.52-3.43(m,2H),3.25-3.06(m,4H),3.70-3.06(m,4H),2.46-2.16(m,4H),1.81-1.71(m,1H),1.70-1.43(m,8H),0.85-0.69(m,4H)；LC-MS:m/z479.5(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000792
标题化合物的合成以与实施例22的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-甲氧基苯甲醛代替1,2-噁唑-3-甲醛。以56％(50mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm,10.12(br s,1H),7.32(d,1H),7.19(d,2H),7.00(dd,1H),6.88(dd,3H),3.73(s,3H),3.67-3.47(m,2H),3.42(d,2H),3.24-3.06(m,6H),2.43-2.16(m,4H),1.82-1.71(m,1H),1.69-1.40(m,8H),0.88-0.70(m,4H)；LC-MS:m/z491.5(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(2-氯苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000801
标题化合物的合成以与实施例22的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用2-氯苯甲醛代替1,2-噁唑-3-甲醛。以66％(52mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.13(s,1H),7.49(dd,1H),7.43(dd,1H),7.43(dd,1H),7.37-7.24(m,3H),7.04-6.97(m,1H),6.92(d,1H),3.26-3.09(m,4H),3.74-3.07(m,4H),2.49-2.25(m,4H),1.83-1.45(m,9H),0.85-0.71(m,4H)；LC-MS:m/z 495.4(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000802
标题化合物的合成以与实施例22的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(异噁唑-3-基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-吡啶甲醛代替1,2-噁唑-3-甲醛。以34％(25mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.12(s,1H),8.49(d,1H),8.47(dd,1H),7.71(dt,1H),7.35(dd,1H),7.32(d,1H),7.00(dd,1H),6.91(d,1H),3.53(br d,2H),3.27-3.06(m,4H),3.72-3.06(m,4H),2.46-2.16(m,4H),1.80-1.71(m,1H),1.73-1.41(m,8H),0.85-0.69(m,4H)；LC-MS:m/z 462.4(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000811
向N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(75.0mg,0.200mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.300mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加7-氯噻吩并[2,3-C]吡啶(41.21mg,0.240mmol)，并将反应在120℃搅拌过夜，然后在微波条件下加热至150℃，保持2h。将反应浓缩至干燥，并将残余物用AcOEt吸收。将有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用100％AcOEt至AcOEt/MeOH8:2洗脱)纯化，得到式N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：9mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.11-10.19(m,1H)8.09(d,1H)8.01(d,1H)7.49(d,1H)7.39(d,2H)7.01(s,2H)3.82-3.90(m,1H)3.34-3.80(m,7H)3.21-3.27(m,4H)1.45-1.81(m,9H)0.80(d,4H)；LC-MS:m/z 504.4(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000821
标题化合物的合成以与实施例33的化合物(N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-噻吩并[2,3-c]吡啶-7-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-氯噻吩并[2,3-D]嘧啶代替7-氯噻吩并[2,3-C]吡啶。以85％(86mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.13-10.19(m,1H)8.51(s,1H)8.23(d,1H)7.41-7.48(m,1H)7.33-7.40(m,1H)6.96-7.07(m,2H)3.65-4.14(m,6H)3.32-3.45(m,2H)3.16-3.26(m,4H)1.43-1.82(m,9H)0.74-0.85(m,4H)；LC-MS:m/z 505.4(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000822
将2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酸盐酸盐(50.0mg,0.150mmol)、HATU:[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵；六氟磷酸盐(67.33mg,0.180mmol)和N,N-二异丙基乙胺(76.29mg,0.590mmol)混合于DMF(1.5mL)中，并搅拌5min，然后添加哌啶(14.45mg,0.170mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2。此后，将反应真空浓缩，并将残余物通过SCX盒纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗脱。蒸发碱性部分，并将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 70:30洗脱)纯化，得到式N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：46mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.32(d,1H),7.01(dd,1H),6.90(d,1H),3.80-3.38(m,2H),3.25-3.10(m,6H),1.82-1.25(m,15H),0.84-0.73(m,4H)；LC-MS:m/z370.3(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000831
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用氮杂环庚烷代替哌啶。以77.2％(470mg)的产率获得标题化合物。
NMR：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),7.34(d,1H),7.01(dd,1H),6.92(s,1H),3.70-3.62(m,1H),3.55-3.46(m,1H),3.26-3.08(m,6H),2.45-2.12(m,6H),1.81-1.36(m,11H),0.85(t,3H),0.80-0.76(m,4H)；LC-MS:m/z 413.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2,4-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000832
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1,2-二甲基-哌嗪代替哌啶。以48％(42mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),7.34(d,1H),7.01(dd,1H),6.92(s,1H),3.70-3.62(m,1H),3.55-3.46(m,1H),3.26-3.08(m,6H),2.45-2.12(m,6H),1.81-1.36(m,11H),0.85(t,3H),0.80-0.76(m,4H)；LC-MS:m/z 399.3(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000841
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐代替哌啶。以54％(35mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 10.19-10.06(m,1H),7.41-7.30(m,1H),6.98-6.88(m,2H),6.90(s,1H),4.69-4.54(m,1H),3.51-3.37(m,1H),3.25-3.12(m,4H),3.08-2.89(m,1H),2.76-2.53(m,2H),1.96-1.09(m,12H),0.79(m,4H)；LC-MS:m/z 438.3(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000842
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1,2,3,4-四氢异喹啉代替哌啶。以68％(42mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 10.16(s,1H),7.37(dd,1H),7.28-6.92(m,6H),4.90-4.25(m,2H),4.05-3.93(m,1H),3.40(d,1H),3.25-3.01(m,4H),2.93-2.69(m,2H),1.82-1.24(m,9H),0.87-0.71(m,4H)；LC-MS:m/z 418.4(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000851
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪代替哌啶。以70％(42mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 10.16(s,1H),7.38(dd,1H),7.08-6.94(m,2H),6.66(d,1H),6.07-5.94(m,1H),5.92-5.63(m,1H),4.96-4.22(m,2H),4.07-3.76(m,3H),3.51(s,1H),3.20(t,4H),1.81-1.26(m,9H),0.88-0.69(m,4H)；LC-MS:m/z 407.4(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-{八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基}苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000852
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪代替哌啶。以65％(65mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.56-7.38(m,2H),7.17-7.00(m,1H),6.71(ddd,1H),4.83(ddd,1H),3.71-2.46(m,9H),2.30-1.23(m,18H),1.17-1.05(m,2H)；LC-MS:m/z 411.5(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000861
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪代替哌啶。以72％(51mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.30-10.12(m,1H),7.53-7.36(m,1H),7.18-6.97(m,2H),5.31-4.46(m,2H),4.35-3.61(m,4H),3.26-3.02(m,4H),1.77(quin,1H),1.69-1.30(m,8H),0.87-0.73(m,4H)；LC-MS:m/z 477.4(MH+)。
制备：2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-环丙烷酰胺基-N-[(吡啶-2-基)甲基]苯甲酰胺
Figure BDA0004026105470000862
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用2-吡啶基甲胺代替哌啶。以43％(50mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),10.11(t,1H),8.53(ddd,1H),7.78(td,1H),7.68(d,1H),7.61(d,1H),7.39(d,1H),7.35-7.26(m,1H),7.23(dd,1H),4.60(d,2H),3.16-3.00(m,4H),1.84-1.76(m,1H),1.69(s,4H),1.53(p,4H),0.81(dt,4H)；LC-MS:m/z393.4(MH+)。
制备：2-(氮杂环庚烷-1-基)-N-苄基-4-环丙烷酰胺基苯甲酰胺
Figure BDA0004026105470000871
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用苄胺代替哌啶。以69％(66mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.86(s,1H),8.22(d,1H),7.94(s,1H),7.52(s,1H),7.43-7.29(m,5H),6.98(dd,1H),4.67(d,2H),3.11-3.03(m,4H),1.60-1.56(m,4H),1.54-1.51(m,1H),1.47(p,4H),1.12(dd,2H),0.96-0.85(m,2H)；LC-MS:392.4(MH+)。
制备：2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺
Figure BDA0004026105470000872
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-吡啶基甲胺代替哌啶。以72％(69mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.13(s,1H),8.68-8.64(m,1H),8.55(dd,1H),8.21(d,1H),7.97(s,1H),7.76(dd,1H),7.54(d,1H),7.28(s,1H),7.00(dd,1H),4.69(d,2H),3.24-2.96(m,4H),1.59(s,9H),1.24-1.10(m,2H),0.91(dd,2H)；LC-MS:393.4(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(吗啉-4-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000881
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用吗啉代替哌啶。以60％(66mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),7.35(d,1H),7.03(dd,1H),6.95(d,1H),3.76-3.40(m,6H),3.26-3.07(m,6H),1.81-1.44(m,9H),0.81-0.74(m,4H)；LC-MS:m/z372.4(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000882
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1-(2-吡啶基)哌嗪代替哌啶。以60％(77mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.12(ddd,1H),7.55(ddd,1H),7.37(d,1H),7.08-6.96(m,2H),6.87-6.81(m,1H),6.67(ddd,1H),3.84-3.47(m,5H),3.39-3.13(m,6H),1.81-1.39(m,10H),0.82-0.75(m,4H)；LC-MS:m/z 448.4(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000891
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-乙基-N-甲基己-1-胺代替哌啶。以45％(55mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.11(s,1H),7.31(dd,1H),7.03-6.97(m,1H),6.95-6.81(m,1H),3.27-3.09(m,4H),4.61-2.54(m,4H),1.79-1.39(m,12H),1.36-1.23(m,2H),1.22-0.82(m,4H),0.90-0.82(m,3H),0.81-0.72(m,4H)；LC-MS:m/z 412.5(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-乙氧基哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000892
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-乙氧基哌啶-1-鎓氯化物代替哌啶。以61％(75mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.12(s,1H),7.32(d,1H),7.04-6.96(m,1H),6.91(dd,1H),4.17-3.39(m,5H),3.31-2.87(m,6H),1.80-1.7(m,1H),2.11-1.16(m,12H),1.17-1.02(m,3H),0.83-0.72(m,4H)；LC-MS:m/z 414.4(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000901
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1-甲基哌嗪代替哌啶。以76％(86mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.13(s,1H),7.33(d,1H),7.01(dd,1H),6.91(d,1H),3.88-2.96(m,8H),2.42-2.07(m,7H),1.83-1.42(m,9H),0.85-0.72(m,4H)；LC-MS:m/z385.4(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-苄基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000902
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1-苄基哌嗪代替哌啶。以23％(31mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.13(s,1H),7.37-7.27(m,5H),7.27-7.22(m,1H),7.00(dd,1H),6.90(d,1H),3.49(d,2H),3.69-3.08(m,4H),3.26-3.08(m,4H),2.46-2.02(m,4H),1.79 -1.71(m,1H),1.71-1.44(m,8H),0.86-0.70(m,4H)；LC-MS:m/z 461.4(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000911
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1-吡啶-3-基-哌嗪代替哌啶。以20％(26mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.16(s,1H),8.31(d,1H),8.02(dd,1H),7.37(d,1H),7.33(ddd,1H),7.22(dd,1H),7.08-7.01(m,1H),7.00-6.94(m,1H),3.24-3.19(m,4H),3.89-3.00(m,8H),1.81-1.73(m,1H),1.73-1.60(m,4H),1.60-1.43(m,4H),0.83-0.75(m,4H)；LC-MS:m/z 448.4(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-苯基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000912
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1-苯基哌嗪代替哌啶。以28％(21mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.15(s,1H),7.36(d,1H),7.28-7.16(m,2H),7.08-7.01(m,1H),6.97(d,1H),6.94(d,2H),6.80(t,1H),3.91-3.26(m,4H),3.26-2.91(m,8H),1.84-1.72(m,1H),1.67(br s,4H),1.60-1.39(m,4H),0.91-0.64(m,4H)；LC-MS:m/z447.4(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-环戊基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000921
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1-环戊基哌嗪代替哌啶。以68％(73mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.46(s,1H),7.40(s,1H),7.11(d,1H),6.72(dd,1H),4.11(d,1H),3.53(t,1H),3.31(tt,6H),2.77-2.11(m,6H),1.96-1.61(m,12H),1.52-1.34(m,4H),1.11(q,2H),0.88(dt,2H)；LC-MS:m/z 439.5(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[2-(1-苄基四唑-5-基)哌啶-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000922
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用2-(1-苄基四唑-5-基)哌啶代替哌啶。以60％(64mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.51-7.34(m,6H),7.13-6.96(m,1H),5.81-5.69(m,2H),5.19-4.59(m,1H),3.76-3.53(m,0H),3.45-3.17(m,4H),3.11-2.77(m,1H),2.55-2.36(m,1H),2.07-1.91(m,0H),1.90-1.25(m,19H),1.10(dq,0H),0.85(tt,2H)；LC-MS:m/z528.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000931
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1,2-二甲基-哌嗪代替哌啶。以48％(42mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(d,1H),7.35(dd,1H),7.05-6.86(m,2H),4.42-4.12(m,1H),3.25-2.90(m,6H),2.88-2.57(m,2H),2.17(t,3H),2.10-1.37(m,11H),0.94(ddd,3H),0.82-0.75(m,4H)；LC-MS:m/z 399.3(MH+)。
制备：2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)-N-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]苯甲酰胺
Figure BDA0004026105470000932
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲胺代替哌啶。以59％(64mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.27(s,1H),9.83-9.70(m,1H),7.66-7.50(m,2H),7.18(d,3H),6.89(d,2H),4.35(d,2H),3.15-2.97(m,8H),2.47-2.38(m,4H),2.21(s,3H),1.81-1.70(m,1H),1.63-1.50(m,4H),1.44(d,4H),0.85-0.72(m,4H)；LC-MS:490.4(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000941
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1-吡啶-4-基哌嗪代替哌啶。以24％(32mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.27-7.99(m,2H),7.37(d,1H),7.07-6.96(m,2H),6.85-6.79(m,2H),3.81(dd,1H),3.62(dd,1H),3.46(dd,1H),3.41-3.34(m,3H),3.22(td,6H),1.81-1.73(m,1H),1.67(s,4H),1.59-1.45(m,4H),0.87-0.70(m,4H)；LC-MS:m/z 448.4(MH+)。
制备：N-[4-(3-苯基硫代吗啉-4-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000942
向4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酸(229.52mg,0.840mmol)和HATU:[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵；六氟磷酸盐(477.2mg,1.26mmol)于MeCN(2.4mL)中的溶液中依序添加N,N-二异丙基乙胺(324.4mg,2.51mmol)和3-苯基硫代吗啉(150.0mg,0.840mmol)。将反应混合物加热至70℃并搅拌过夜。反应完成后，将混合物冷却至室温，然后将其倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)和AcOEt(45mL)中。分离各相，并将有机层用饱和NH4Cl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩至干燥。将残余物通过FC在硅胶上(用cHex/AcOEt 8:2至cHex/AcOEt 2:8洗脱)纯化，得到式N-[4-(3-苯基硫代吗啉-4-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：180mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18-10.01(m,1H),7.58-7.19(m,5H),7.19-6.76(m,3H),6.17-4.52(m,1H),3.83-3.65(m,1H),3.29-3.21(m,4H),3.16-2.58(m,4H),2.46-2.29(m,1H),2.03-1.62(m,5H),0.89-0.61(m,4H)；LC-MS:m/z 436.17(MH+)。
制备：N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000951
将4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酸(100.0mg,0.360mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.19mL,1.09mmol)和HATU:([二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(207.91mg,0.550mmol))于DMF(1.823mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟。然后添加4,4-二氟哌啶(53.43mg,0.440mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌2小时。此后，添加饱和NaHCO3溶液，并将反应用AcOEt萃取3次。收集有机部分，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过FC在RP上使用酸性条件(用CH3CN/H2O5:95+0.1％甲酸至CH3CN/H2O95:5+0.1％甲酸洗脱)纯化，得到式N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：58mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.07(d,1H),7.00(d,1H),6.94(dd,1H),4.00-3.84(m,1H),3.29(s,1H),3.55-3.39(m,2H),3.23-2.98(m,4H),2.14-1.82(m,8H),1.77(tt,1H),0.85-0.72(m,4H)；LC-MS:m/z 378.17(MH+)。
制备：N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷(thiazinane)-4-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000961
标题化合物的合成以与实施例59的化合物(N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1,4-噻嗪烷1,1-二氧化物盐酸盐代替4,4-二氟哌啶。以46％(66mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),7.11(d,1H),7.07(d,1H),6.95(dd,1H),4.38(d,1H),3.78(d,1H),3.62(dt,2H),3.25-2.98(m,8H),1.93-1.81(m,4H),1.82-1.71(m,1H),0.88-0.71(m,4H)；LC-MS:m/z 390.17(MH+)。
制备：N-[3-吡咯烷-1-基-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000962
标题化合物的合成以与实施例59的化合物(N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-(三氟甲基)哌啶；盐酸盐代替4,4-二氟哌啶。以70％(52mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ,10.10(d,1H),7.08(d,1H),7.01-6.83(m,2H),4.61(t,1H),3.60(t,1H),3.22-3.09(m,3H),2.98(dd,2H),2.72(q,1H),2.60(s,1H),1.87(d,5H),1.81-1.68(m,2H),1.47-1.21(m,2H),0.87-0.71(m,4H)；LC-MS:m/z 410.20(MH+)。
制备：N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000971
标题化合物的合成以与实施例59的化合物(N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1-甲基-3-苯基哌嗪代替4,4-二氟哌啶。以49％(38.7mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.16-10.06(m,1H),7.78-7.16(m,5H),7.16-6.75(m,3H),5.85-4.63(m,1H),4.51-3.11(m,4H),4.51-3.11(m,4H),3.08-2.57(m,4H),2.28-2.16(m,3H),2.40-1.95(m,2H),1.79-1.71(m,1H),1.94-1.56(m,4H),0.83-0.69(m,4H)；LC-MS:m/z 433.27(MH+)。
然后通过手性半制备型HPLC将外消旋混合物(实施例62c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470000972
Figure BDA0004026105470000981
制备：2R或2S N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0004026105470000982
将(2R或2S)N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺(对映异构体1，实施例62a，10mg)溶解在MeOH(1mL)中，并用1当量的二噁烷(dioxane)中的HCl处理，在蒸发后得到式2R或2S N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺盐酸盐的产物。
产率：10mg
LC-MS:m/z 433.32(MH+)
制备：N-[3-(3-甲基吡咯烷-1-基)-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470000983
Figure BDA0004026105470000991
标题化合物的合成以与实施例59的化合物(N-[4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中分别使用4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐和4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸代替4,4-二氟哌啶和4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酸。以67％(98mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14-10.05(m,1H),7.11(d,1H),6.98-6.84(m,2H),4.78-3.40(m,1H),3.27-2.53(m,6H),2.37-1.66(m,5H),1.60-1.15(m,5H),1.10-1.01(m,3H),0.86-0.73(m,4H)；LC-MS:m/z 424.16(MH+)。
然后通过手性半制备型HPLC将外消旋混合物(实施例63c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470000992
制备：N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001001
将4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸(200.0mg,0.690mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.36mL,2.08mmol)和HATU([二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(395.61mg,1.04mmol))于DMF(7.291mL)中的搅拌溶液在室温下搅拌15分钟。然后添加1-甲基-3-苯基哌嗪(146.71mg,0.830mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。次日，向反应混合物中添加饱和NaHCO3溶液，并将水相用AcOEt萃取3次。收集有机部分，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至100％ AcOEt洗脱)纯化，得到作为非对映异构体的混合物的式N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-(3-甲基吡咯烷-1-基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：150mg
LC-MS:m/z 447.23(MH+)
然后通过手性半制备型HPLC将非对映异构体的混合物分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470001002
Figure BDA0004026105470001011
Figure BDA0004026105470001012
制备：N-[3-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001021
将2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酸(112.0mg,0.360mmol)、HATU:[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵；六氟磷酸盐(162.55mg,0.430mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.25mL,1.43mmol)混合于DMF(3mL)中，并搅拌5min，然后添加硫代吗啉1,1-二氧化物(48.16mg,0.360mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。次日，添加水，并将混合物用AcOEt萃取3次。将合并的有机物用盐水洗涤，经相分离器干燥，然后真空浓缩。将残余物通过FC在RP上使用碱性条件(用100％水+0.1％NH4OH至水+0.2％ NH4OH/CH3CN 6:4洗脱)纯化，得到式(N-[3-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：26.8mg
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 10.12(s,1H),7.16-7.03(m,2H),6.90(dd,1H),4.33-4.45(m,1H),3.71-3.83(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.59-3.48(m,1H),3.36-2.97(m,8H),2.04-1.80(m,8H),1.79-1.72(m,1H),0.90-0.65(m,4H)；LC-MS:m/z 432.2(MH+)。
制备：N-[3-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001022
标题化合物的合成以与实施例65的化合物(N-[3-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1-甲基-3-苯基哌嗪代替硫代吗啉1,1-二氧化物。以20％(30mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.18-10.00(m,1H),7.16-6.99(m,1H),6.99-6.92(m,1H),6.92-6.84(m,1H),7.84-6.66(m,5H),5.87-4.60(m,1H),3.28-3.20(m,2H),3.06-2.61(m,2H),4.48-2.29(m,6H),2.27-2.10(m,3H),1.80-1.69(m,1H),2.09-1.53(m,8H),0.84-0.67(m,4H)；LC-MS:m/z 473.2(MH+)。
然后通过手性半制备型HPLC将外消旋混合物(实施例66c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470001031
制备：顺式N-[3-[-3,5-二甲基哌啶-1-基]-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001041
标题化合物的合成以与实施例65的化合物(N-[3-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用顺式4-(环丙烷羰基氨基)-2-[(3,5-二甲基哌啶-1-基]苯甲酸代替2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酸。以20％(21mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.27(s,1H),7.42(d,1H),7.26(dd,1H),7.15(d,1H),4.29-3.39(m,4H),3.30-3.00(m,2H),-3.61-2.97(m,4H),2.38-1.88(m,2H),1.84-1.72(m,2H),1.71-1.48(m,2H),0.82-0.74(m,4H),0.99-0.71(m,6H),0.62(q,1H)；LC-MS:m/z 434.2(MH+)。
制备：顺式N-[3-[3,5-二甲基哌啶-1-基]-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001042
标题化合物的合成以与实施例66的化合物(N-[3-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用顺式4-(环丙烷羰基氨基)-2-[(3,5-二甲基哌啶-1-基]苯甲酸代替2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酸。以62％(92mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.31-10.06(m,1H),7.81-6.94(m,8H),5.74(brs,1H),2.94-2.22(m,4H),2.17(s,2H),1.82-1.76(m,1H),4.43-1.69(m,6H),2.01-1.53(m,3H),2.07-1.03(m,1H),0.82-0.74(m,4H),0.71-0.41(m,1H),0.99-0.38(m,6H)；LC-MS:m/z475.3(MH+)。
然后通过手性半制备型HPLC将外消旋混合物(实施例68c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470001051
制备：反式N-[3-[3,5-二甲基哌啶-1-基]-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001052
向4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸(50.0mg,0.160mmol)于DMF(1.58mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.07mL,0.400mmol)中的溶液中添加HATU:[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(60.09mg,0.160mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min。此后，添加1-甲基-3-苯基哌嗪(32.03mg,0.180mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。次日，添加H2O，并且观察到形成沉淀。过滤固体并用H2O洗涤。得到的固体首先通过FC在RP上使用酸性条件(用CH3CN/H2O 5:95+0.1％甲酸至CH3CN/H2O 6:4+0.1％甲酸洗脱)纯化，然后通过半制备型MDAP方法进一步纯化：
Figure BDA0004026105470001061
制备：顺式2R或2S N-[3-[3,5-二甲基哌啶-1-基]-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0004026105470001071
将顺式2R或2S N-[3-[3,5-二甲基哌啶-1-基]-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(对映异构体1，实施例68a，14mg)溶解在MeOH(1mL)中，并用1当量的二噁烷中的HCl处理，在蒸发后得到式顺式2R或2S N-[3-[3,5-二甲基哌啶-1-基]-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺盐酸盐的产物。
产率：10.1mg
LC-MS:475.33(MH+)
制备：N-[4-(2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001072
向4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(156.0mg,0.300mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.0mL,23.77mmol)，并将反应在室温下静置过夜。在真空下移除溶剂，并将残余物通过SCX纯化，用MeOH洗涤并用1N于MeOH中的NH3洗脱。蒸发碱性部分，并将残余物通过FC在NH柱上(用100％ DCM至DCM/MeOH95:5洗脱)纯化，得到作为外消旋混合物的式N-[4-(2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：85mg。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.18-9.98(m,1H),7.15-7.02(m,1H),6.99-6.70(m,1H),7.98-6.57(m,6H),5.71-4.57(m,1H),3.31-2.76(m,4H),2.84-2.54(m,2H),4.49-2.54(m,4H),1.79-1.74(m,1H),2.01-1.54(m,4H),0.84-0.65(m,4H)；LC-MS:419.2(MH+)。
制备：N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001081
向4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯叔丁酯(200.0mg,0.370mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.29mL,3.73mmol)，并将反应在室温下搅拌2h。在真空下移除溶剂，并将残余物通过SCX纯化，用MeOH洗涤并用1N于MeOH中的NH3洗脱。蒸发碱性部分，得到作为外消旋混合物的式N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：95mg
LC-MS:m/z 437.17(MH+)
制备：N-[4-[2-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001082
标题化合物的合成以与实施例157的化合物(N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以95％(85mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 437.18(MH+)。
制备：N-[4-[2-(3-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001091
标题化合物的合成以与实施例157的化合物(N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以99％(75mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 437.18(MH+)。
制备：N-[3-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001092
标题化合物的合成以与实施例157的化合物(N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以60％(14mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 465.18(MH+)。
制备：N-[3-吡咯烷-1-基-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001101
标题化合物的合成以与实施例157的化合物(N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以99％(170mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 425.12(MH+)。
制备：N-[4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001102
标题化合物的合成以与实施例157的化合物(N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以88％(88mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 425.12(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[2-(噻吩-2-基)哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001111
将4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-2-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(145.0mg,0.260mmol)溶解在DCM(4mL)中，并添加三氟乙酸(0.2mL,2.62mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空下移除挥发物，并将残余物装载于SCX上，用MeOH洗涤并用1N于MeOH中的NH3洗脱。蒸发碱性部分，得到式(N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺)的化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：94mg
LC-MS:453.2(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-噻吩-3-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001112
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-噻吩-3-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-2-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以96％(51mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 453.2(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001121
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-2-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以92％(53mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 451.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-吡啶-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001122
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-吡啶-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-2-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以91％(60mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 448.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[2-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001131
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-2-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以90％(33mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 439.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-苄基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001132
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-苄基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-2-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以80％(65mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 461.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[2-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001141
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-2-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以86％(72mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 401.6(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001142
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-2-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以80％(70mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 385.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-丙-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001151
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-丙-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-2-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以83％(80mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 413.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001152
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-2-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以83％(80mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 447.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-吡啶-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001161
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-吡啶-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-2-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以92％(60mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:448.3(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-(噻吩-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001162
在0℃，向N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(94.0mg,0.210mmol)和37％于H2O中的甲醛(0.15mL,2.08mmol)于甲醇(5mL)中的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(264.1mg,1.25mmol)。将反应升温至室温并搅拌过夜。次日，将反应真空浓缩，添加AcOEt和水，并分离有机相。将水相用AcOEt反萃取两次，然后将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用100％cHex至cHex/AcOEt 10:90洗脱)纯化，并通过FC在RP上使用碱性条件(用100％水+0.2％ NH4OH至水+0.2％NH4OH/CH3CN 6:4洗脱)进一步纯化，得到式N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：36mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.21-10.06(m,1H),7.47-7.24(m,2H),7.23 -6.55(m,4H),6.01-4.27(m,1H),2.27-2.19(m,3H),4.40-1.84(m,10H),1.81-1.67(m,1H),1.85-1.17(m,8H),0.86-0.69(m,4H)；LC-MS:467.21(MH+)。
然后通过制备型HPLC将外消旋混合物(实施例69c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470001171
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-(噻吩-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001172
标题化合物的合成以与实施例69a-69c的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-(噻吩-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-噻吩-3-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺。以32％(17mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 10.06-10.27(m,1H)6.73-7.68(m,6H)4.29-5.77(m,1H)3.35-3.41(m,1H)2.57-3.26(m,5H)2.09-2.38(m,4H)1.05-2.01(m,12H)0.66-0.86(m,4H)；LC-MS:m/z467.3(MH+)。
然后通过制备型HPLC将外消旋混合物(实施例70c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470001181
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001182
  
Figure BDA0004026105470001191
标题化合物的合成以与实施例69a-69c的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-(噻吩-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺。以40％(21mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.27-9.96(m,1H),7.78 -7.49(m,1H),7.48-7.20(m,2H),7.05-6.75(m,2H),5.74-4.39(m,1H),3.86-3.67(m,3H),2.22-2.16(m,3H),4.37-1.83(m,10H),1.81-1.27(m,9H),0.86-0.68(m,4H)；LC-MS:m/z 465.5(MH+)。
然后通过制备型HPLC将外消旋混合物分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470001192
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-苯基-4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001201
标题化合物的合成以与实施例69a-69c的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-(噻吩-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺。以70％(80mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.27-9.95(m,1H),7.81-6.76(m,8H),5.89-4.49(m,1H),3.39-2.87(m,4H),2.15(br s,3H),4.46-1.86(m,6H),1.83-1.67(m,1H),1.84-1.25(m,8H),0.88-0.67(m,4H)；LC-MS:m/z 461.4(MH+)。
然后通过制备型HPLC将外消旋混合物分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470001202
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-苯基-4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001211
向N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(110.0mg,0.250mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.370mmol)于MeCN(1.5mL)中的溶液中添加1-溴丙烷(45.44mg,0.370mmol)，并将反应在60℃搅拌过夜。次日，将反应浓缩至干燥，并使残余物在AcOEt中吸收。将有机相用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC NH(用100％cHex至cHex/AcOEt 6:4洗脱)纯化，并通过FC在RP上(用水/CH3CN 95:5至水/CH3CN 5:95洗脱)进一步纯化，得到式(N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-苯基-4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺)的产物。
产率：72mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.36-9.79(m,1H),8.12-6.60(m,8H),5.93-4.45(m,1H),3.62-3.35(m,1H)3.35-2.83(4H),4.44-2.82(m,2H),2.81-2.62(m,1H),2.43-2.28(m,1H),2.29-2.19(m,2H),2.11-1.87(m,1H),1.80-1.66(m,1H),1.51-1.38(m,2H),1.85-1.23(m,8H),0.94-0.72(m,7H)；LC-MS:m/z 489.4(MH+)。
然后通过制备型HPLC将外消旋混合物(实施例73c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470001212
Figure BDA0004026105470001221
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-吡啶-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001222
标题化合物的合成以与实施例69a-69c的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-(噻吩-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-吡啶-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺。以70％(21mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.28-9.92(m,1H),8.70-8.37(m,1H),7.88-7.65(m,1H),7.55-6.68(m,5H),5.72-4.54(m,1H),2.10(s,3H),4.53-1.86(m,10H),1.85-1.36(m,9H),0.92-0.63(m,4H)；LC-MS:m/z 462.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[4-甲基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001231
标题化合物的合成以与实施例69a-69c的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-(噻吩-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[2-(三氟甲基)哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺。以13％(4.4mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.31-10.07(m,1H),7.52-7.33(m,1H),6.98(brs,1H),6.98-6.79(m,1H),5.34-3.86(m,1H),3.32(s,2H),3.27-3.18(m,4H),2.23-2.14(m,3H),2.50(s,4H),1.77-1.40(m,9H),0.89-0.72(m,4H)；LC-MS:m/z 453.4(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-苄基-4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001232
标题化合物的合成以与实施例69a-69c的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-(噻吩-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-苄基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺。以40％(27mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.23-9.99(m,1H),7.46-6.21(m,8H),4.89-3.40(m,1H),3.25-3.17(m,4H)2.20-2.10(m,3H),4.49-1.79(m,8H),1.78-1.36(m,9H),0.97-0.69(m,4H)；LC-MS:475.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[2-(羟基甲基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001241
标题化合物的合成以与实施例69a-69c的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-(噻吩-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[2-(羟基甲基)哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺。以12.3％(9.2mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.19-10.05(M,1H),7.39-7.27(m,1H),7.08-6.80(m,2H),4.90-4.56(m,1H),4.90-4.56(m,1H),3.84-3.38(m,2H),4.51-3.32(m,1H)4.33-3.18(m,1H),3.27-3.17(m,4H),3.11-2.83(m,1H),2.23-2.08(m,3H),3.14-1.77(m,4H),1.75-1.43(m,9H),0.85-0.71(m,4H)；LC-MS:415.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2,4-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001242
标题化合物的合成以与实施例69a-69c的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-(噻吩-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺。以60％(24mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),7.37-7.29(m,1H),7.05-6.98(m,1H),6.95-6.73(m,1H),4.73-3.47(m,1H),3.28-3.11(m,6H),3.02-2.57(m,2H),2.22-1.95(m,4H),1.85-1.42(m,10H),1.27-1.04(m,3H),0.84-0.74(m,4H)；LC-MS:m/z 399.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-丙-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001251
标题化合物的合成以与实施例69a-69c的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-(噻吩-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-丙-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺。以53％(22mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(d,0H),7.41-7.33(m,1H),7.02(ddd,1H),6.94-6.79(m,1H),4.41-4.07(m,1H),3.29-3.16(m,6H),3.16-2.57(m,4H),2.40-2.25(m,1H),1.92-1.43(m,12H),1.00-0.51(m,11H)；LC-MS:427.1(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-吡啶-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001261
标题化合物的合成以与实施例69a-69c的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-2-(噻吩-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-吡啶-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺。以70％(21.5mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.28-9.92(m,1H),8.70-8.37(m,1H),7.88-7.65(m,1H),7.55-6.68(m,5H),5.72-4.54(m,1H),4.53-1.86(m,10H),2.10(s,3H),1.85-1.36(m,9H),0.92-0.63(m,4H)；LC-MS:m/z 462.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[4-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-2-苯基哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001262
向N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(55.0mg,0.120mmol)于MeCN(3.5mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.04mL,0.250mmol)，随后添加3,5-二甲基-4-异噁唑甲醛(23.12mg,0.180mmol)。将反应混合物搅拌15min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(52.2mg,0.250mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。次日，将混合物用AcOEt稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 3:7洗脱)纯化，得到式N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[4-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-2-苯基哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：32mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(t,1H),7.71-7.40(m,1H),7.37-7.18(m,4H),7.13-7.00(m,1H),6.96-6.85(m,1H),5.75(d,1H),4.90-4.17(m,1H),3.50-3.19(m,4H),3.11-2.61(m,4H),2.44-1.95(m,9H),1.86-1.22(m,10H),0.78(d,4H)；LC-MS:m/z 556.4(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[4-(1,2-噁唑-3-基甲基)-2-苯基哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001271
标题化合物的合成以与实施例81的化合物(N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[4-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-2-苯基哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1,2-噁唑-3-甲醛代替3,5-二甲基-4-异噁唑甲醛。以20％(7mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(t,1H),8.93-8.83(m,1H),7.77-6.82(m,8H),6.62-6.31(m,1H),5.82-5.67(m,1H),4.62-3.44(m,3H),3.30-3.27(m,2H),3.21-2.66(m,4H),2.45-2.05(m,2H),1.86-1.16(m,10H),0.85-0.62(m,4H)；LC-MS:m/z 528.3(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[4-(1,3-噁唑-2-基甲基)-2-苯基哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001272
实施例83
标题化合物的合成以与实施例81的化合物(N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[4-[(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-2-苯基哌嗪-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用2-噁唑甲醛代替3,5-二甲基-4-异噁唑甲醛。以42％(15mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25-10.06(m,1H),8.21-8.04(m,1H),7.83-7.11(m,7H),7.07-6.84(m,2H),5.85-4.28(m,1H),3.87-3.37(m,2H),3.28-3.23(m,2H),3.19-2.61(m,4H),2.39-2.16(m,1H),1.92-1.28(m,11H),0.78(d,5H)；LC-MS:m/z 528.3(MH+)。
制备：N-[4-[2-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001281
向N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺(95.0mg,0.220mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加甲醛(176.63mg,2.18mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(276.75mg,1.31mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。次日，将反应在减压下浓缩至干燥，并通过SCX纯化，用MeOH洗涤并用1N于MeOH中的NH3洗脱。蒸发碱性部分，并将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 1:1洗脱)纯化，得到作为外消旋混合物的式N-[4-[2-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：54mg
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.36-9.83(m,1H),8.06-7.40(m,1H),7.39-7.25(m,1H),7.24-6.41(m,5H),6.07-4.84(m,1H),4.65-2.64(m,8H),2.42-2.23(m,1H),2.21-2.09(m,3H),1.80-1.71(m,1H),2.06-1.42(m,5H),0.87-0.66(m,4H)；LC-MS:451.19(MH+)。
然后通过制备型HPLC将外消旋混合物(实施例84c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470001291
制备：N-[3-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(4-甲基-2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001292
标题化合物的合成以与实施例84a-84c的化合物(N-[4-[2-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[3-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺。以17％(2.5mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 7.40-7.27(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.90-6.82(m,1H),7.19-6.59(m,1H),7.48-6.56(m,1H),6.17-4.97(m,1H),4.55-3.35(m,2H),3.06-3.02(m,1H),3.00-2.86(m,1H),2.85-2.73(m,1H),2.67-2.57(m,1H),4.64-2.39(m,2H),2.51-2.38(m,1H),2.35-2.26(m,3H),2.12-1.94(m,1H),1.81-1.65(m,1H),2.22-1.58(m,8H),1.00-0.81(m,4H)；LC-MS:m/z 479.2(MH+)。
制备：N-[4-(4-甲基-2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001301
标题化合物的合成以与实施例84a-84c的化合物(N-[4-[2-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[3-吡咯烷-1-基-4-(2-噻吩-2-基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺。以5.3％(15.9mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.26-10.01(m,1H),7.45-7.32(m,1H),7.27-6.55(m,5H),6.05-4.83(m,1H),4.39-2.61(m,8H),2.40-2.16(m,4H),2.06-1.82(m,3H),1.80-1.71(m,1H),1.71-1.52(m,2H),0.83-0.72(m,4H)；LC-MS:m/z 437.25(MH+)。
然后通过制备型HPLC将外消旋混合物(实施例86c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470001302
Figure BDA0004026105470001311
制备：N-[4-[4-甲基-2-(1-甲基吡唑-4-基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001312
标题化合物的合成以与实施例84a-84c的化合物(N-[4-[2-(2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[4-[2-(1-甲基吡唑-4-基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺。以30％(27mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.23-9.99(m,1H),7.80-7.50(m,1H),7.48-7.01(m,1H),7.15-6.68(m,3H),5.70-4.50(m,1H),3.89-3.67(m,3H),4.38-2.57(m,8H),2.29-2.07(m,4H),2.04-1.57(m,6H),0.87-0.68(m,4H)；LC-MS:m/z 437.23(MH+)。
制备：N-[4-[2-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001321
向N-[4-[2-(3-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺(72.0mg,0.160mmol)和碳酸钾(42.86mg,0.310mmol)和DMF(1mL)的混合物中添加4-甲基苯磺酸甲酯(28.87mg,0.160mmol)于DMF(0.500mL)中的溶液，并将反应在室温下搅拌过夜。次日，将反应倾入饱和NaHCO3溶液和AcOEt中。分离两相，将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩至干燥。将残余物通过SCX纯化，用MeOH洗涤并用1N于MeOH中的NH3洗脱。蒸发碱性部分，并将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 1:1洗脱)纯化，得到式N-[4-[2-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：31mg
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.20-10.05(m,1H),7.59-6.99(m,2H),7.18-6.79(m,2H),7.61-6.76(m,3H),5.83-4.65(m,1H),4.50-3.25(m,1H),3.30-2.94(m,4H),2.82-2.57(m,1H),3.48-2.54(m,2H),2.39-2.22(m,1H),2.27-2.13(m,3H),2.05-1.85(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.98-1.59(m,4H),0.86-0.68(m,4H)；LC-MS:m/z451.16(MH+)。
然后通过制备型HPLC将外消旋混合物(实施例88c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470001322
Figure BDA0004026105470001331
制备：N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001332
标题化合物的合成以与实施例88a-88c的化合物(N-[4-[2-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[4-[2-(4-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[4-[2-(3-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺。以48％(42mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(d,1H),7.90-7.37(m,1H),7.28-7.12(m,3H),7.02-6.76(m,3H),5.89-4.25(m,1H),3.09-2.63(m,8H),2.38-2.15(m,3H),1.91(s,4H),1.68(d,3H),0.76(d,4H)；LC-MS:m/z451.24(MH+)。
R1基团不同的化合物的实施例可使用合成方案4来制备。
合成方案4
Figure BDA0004026105470001341
合成方案4-试剂和条件：a)氮杂环庚烷，CH3CN，80℃，3天；b)1-丙基哌嗪二氢溴酸盐(1-propylpiperazine dihydrobromide)，HATU，DIPEA，DMF，rt，过夜，c)H2 1atm，Pd-C10％，EtOH，rt，2h；d)偶合
制备：2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯甲酸盐酸盐
Figure BDA0004026105470001342
将2-氟-4-硝基苯甲酸(4.0g,21.61mmol)和高哌啶(12.18mL,108.04mmol)于MeCN(40mL)中的混合物在80℃搅拌4天。将反应真空浓缩，将残余物用1N HCl吸收，并过滤悬浮液。然后用H2O洗涤固体并在真空下干燥，得到式2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯甲酸盐酸盐的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：5.14g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.11(bs,1H),7.81(d,1H),7.72(d,1H),7.59(dd,1H),3.71(bs,1H),3.44-3.32(m,4H),1.79(s,4H),1.57(dq,4H)；LC-MS:m/z 265.1(MH+)。
制备：1-[5-硝基-2-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]氮杂环庚烷
Figure BDA0004026105470001351
向2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯甲酸盐酸盐(650mg,2.16mmol)和[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵；六氟磷酸盐(821.8mg,2.16mmol)于DMF(21.8mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.38mL,2.16mmol)。将反应在室温下搅拌30min，此后添加N,N-二异丙基乙胺(0.75mL,4.32mmol)和1-丙基哌嗪二氢溴酸盐(626.87mg,2.16mmol)于DMF(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。次日，将反应用饱和NaHCO3溶液稀释，并用AcOEt萃取3次。然后用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(用cHex/AcOEt 95:5至cHex/AcOEt 1:1洗脱)纯化，得到式([2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯基]-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮)的化合物。
产率：870mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,1H),7.57(dd,1H),7.28(d,1H),3.72-3.52(m,2H),3.42-3.31(m,2H),3.22-3.14(m,2H),2.46-2.38(m,2H),2.35-2.20(m,4H),1.76-1.70(m,4H),1.65-1.48(m,4H),1.48-1.39(m,4H),0.86(t,3H)；LC-MS:m/z 375.3(MH+)。
制备：3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯胺
Figure BDA0004026105470001352
向[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯基]-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮(1.2g,3.2mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中添加Pd-C(341.02mg,0.320mmol)。将反应在室温下在H2气氛下搅拌2h。此后，将反应通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到式[4-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)苯基]-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮的产物。
产率：1g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.68(d,1H),6.15(d,1H),6.03(dd,1H),5.10(s,2H),3.54(d,2H),3.23-3.08(m,6H),2.45-2.10(m,6H),1.74-1.32(m,10H),0.85(t,3H)；LC-MS:m/z 345.3(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丁烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001361
向[4-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)苯基]-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮(100mg,0.290mmol)、环丁烷甲酸(0.03mL,0.350mmol)和[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵；六氟磷酸盐(132.45mg,0.350mmol)于DMF(2mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(56.27mg,0.440mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。次日，向反应中添加饱和NaHCO3溶液，并将其用AcOEt萃取3次。然后用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用100％ DCM至DCM/MeOH 9:1洗脱)纯化，然后通过FC在NH柱上(用cHex/AcOEt 8:2至AcOEt 100％洗脱)进一步纯化，得到式N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丁烷甲酰胺的化合物。
产率：75mg
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.66(s,1H),7.33(d,1H),7.05(dd,1H),6.90(d,1H),3.24-3.17(m,5H),3.73-3.06(m,4H),2.25-2.13(m,5H),2.44-2.13(m,4H),2.09(dtd,2H),2.01-1.88(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.74-1.61(m,4H),1.60-1.47(m,4H),1.42(sxt,2H),0.84(t,3H)；LC-MS:m/z 427.32(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)苯甲酰胺
Figure BDA0004026105470001371
标题化合物的合成以与实施例90的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丁烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用苯甲酸代替环丁烷甲酸。以66％(85mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),7.99-7.91(m,2H),7.63-7.45(m,4H),7.31(dd,1H),6.98(d,1H),3.59(d,2H),3.27-3.13(m,6H),2.43-2.13(m,6H),1.79-1.67(m,4H),1.58(dd,4H),1.49-1.39(m,2H),0.86(t,3H)；LC-MS:m/z 449.3(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)-2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺
Figure BDA0004026105470001372
标题化合物的合成以与实施例90的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丁烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用2,2-二氟-1-环丙烷甲酸代替环丁烷甲酸。以45％(30mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),7.30(d,1H),7.07-6.91(m,2H),3.74-3.48(m,2H),3.27-3.14(m,6H),2.93-2.72(m,1H),2.43-2.17(m,6H),2.06-1.92(m,2H),1.74-1.66(m,4H),1.63-1.50(m,4H),1.43(q,2H),0.85(t,3H)；LC-MS:m/z 449.6(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)异丁酰胺
Figure BDA0004026105470001381
标题化合物的合成以与实施例90的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)环丁烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用2-甲基丙酸代替环丁烷甲酸。以63％(76mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),7.36(d,1H),7.05(dd,1H),6.91(d,1H),3.74-3.46(m,2H),3.26-3.10(m,6H),2.61-2.55(m,1H),2.45-2.10(m,6H),1.76-1.63(m,4H),1.61-1.52(m,4H),1.43(q,2H),1.09(d,6H),0.85(t,3H)；LC-MS:m/z 415.4(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)丙酰胺
Figure BDA0004026105470001382
将[4-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)苯基]-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮(50.0mg,0.150mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.290mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液冷却至0℃，并在10min后添加丙酰氯(0.02mL,0.220mmol)。将反应升温至室温并搅拌过夜。次日，将反应用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 2:8洗脱)纯化，得到式N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]丙酰胺的产物。
产率：40.7mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),7.32(d,1H),7.04(dd,1H),6.91(d,1H),3.79-3.42(m,2H),3.24-3.11(m,6H),2.43-2.14(m,8H),1.68(s,4H),1.60-1.53(m,4H),1.43(q,2H),1.08(d,3H),0.85(t,3H)；LC-MS:m/z 401.3(MH+)。
制备：N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0004026105470001391
向[4-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)苯基]-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮(70.0mg,0.200mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07mL,0.410mmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加乙酸酐(0.02mL,0.200mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。次日，将反应用DCM稀释，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在NH上(用cHex/AcOEt 8:2至cHex/AcOEt 2:8洗脱)纯化，得到式N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]乙酰胺的产物。
产率：60mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),7.26(d,1H),7.04(dd,1H),6.91(d,1H),3.73-3.46(m,2H),3.25-3.04(m,6H),2.44-2.13(m,6H),2.02(s,3H),1.75-1.62(m,4H),1.63-1.51(m,4H),1.43(q,2H),0.85(t,3H)；LC-MS:m/z 387.3(MH+)。
制备：[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]脲
Figure BDA0004026105470001392
将氰酸钾(111.95mg,1.38mmol)溶解在温水(0.459mL)中，并逐渐添加至[4-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)苯基]-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮(50.0mg,0.140mmol)于水(0.919mL)和乙酸(0.100mL)的混合物中的溶液中。将反应在室温下搅拌1h。将反应混合物用水稀释并用AcOEt萃取3次。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物质通过FC在RP上使用酸性条件(用CH3CN/H2O 5:95+0.1％甲酸至CH3CN/H2O 95:5+0.1％甲酸洗脱)纯化。将含有所需产物的部分收集在一起并真空浓缩。将所得物质溶解在DCM中并用饱和NaHCO3溶液洗涤，并通过相分离器过滤干燥。在真空下移除溶剂，得到式[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]脲的产物。
产率：6mg
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(s,1H),7.07(s,1H),6.91-6.77(m,2H),5.81(s,2H),3.18(br t,4H),3.72-3.03(m,4H),2.22(br t,2H),2.45-2.09(m,4H),1.76-1.47(m,8H),1.42(sxt,2H),0.84(t,3H)；LC-MS:m/z 388.6(MH+)。
制备：(2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)苯基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮
步骤a：
Figure BDA0004026105470001401
将硫氰酸钾(193.75mg,1.99mmol)和环丙甲酰氯(0.18mL,1.99mmol)于MeCN(8mL)中的混合物在80℃下搅拌2h。此后，添加[4-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)苯基]-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮(300.0mg,0.870mmol)于MeCN(2mL)中的溶液，并将反应在相同温度下搅拌1h。然后将反应冷却至室温，过滤并真空浓缩上清液。将残余物通过FC在硅胶上(用100％DCM至DCM/MeOH 9:1洗脱)纯化，得到中间体1-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-环丙烷羰基硫脲。
产率：316mg
LC-MS:m/z 472.3(MH+)
步骤b：
Figure BDA0004026105470001411
将中间体1-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]-3-环丙烷羰基硫脲(316.0mg,0.670mmol)溶解在EtOH(12mL)中，添加水合肼(0.7mL,9.21mmol)，并将反应在室温下搅拌24h。此后，将反应真空浓缩，并将残余物通过FC在RP上使用碱性条件(洗脱剂：100％用氨调节至pH 10的碳酸氢铵水溶液至100％ CH3CN)纯化，并通过FC在硅胶上(用100％ DCM至DCM/MeOH 9:1洗脱)进一步纯化，得到式2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-((5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)苯基)(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮的化合物。
产率：13mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.25-12.46(m,1H),9.31-8.76(m,1H),7.31(s,1H),6.97-6.73(m,2H),3.24-3.18(m,4H),3.79-3.02(m,4H),2.25-2.20(m,1H),2.43-2.10(m,4H),1.97-1.86(m,1H),1.80-1.48(m,8H),1.42(sxt,2H),0.98(br d,2H),0.89-0.78(m,5H)；LC-MS:m/z 452.34(MH+)。
下文方案5展示X2为咪唑并[1,5-a]吡嗪基的化合物的合成。
方案5
Figure BDA0004026105470001412
Figure BDA0004026105470001421
方案5-试剂和条件：a)2-氨基甲基吡嗪，HATU，DIPEA，过夜，RT；b)POCl3，CH3CN；85℃，2天；c)氮杂环庚烷，DIPEA，DMF，80℃，4h；d)H2 1atm，Pd-C 10％，EtOH，rt，2h；e)Cbz-Cl，TEA，DCM，rt，2h；f)环丙甲酰氯，TEA，DCM，rt，过夜；g)H2 1atm，Pd-C 10％，EtOH，rt，3h；h)适当的醛，DIPEA，STAB，DCM，rt，过夜。
制备：2-氟-4-硝基-N-[(吡嗪-2-基)甲基]苯甲酰胺
Figure BDA0004026105470001422
将2-氟-4-硝基苯甲酸(2.0g,10.8mmol)、HATU(4.93g,12.97mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.53mL,43.22mmol)混合在DMF(50mL)中并搅拌30min，然后在0℃添加于DMF(5mL)中的2-氨基甲基吡嗪(1.41g,12.97mmol)。将反应混合物升温至室温并在相同温度下搅拌过夜。次日，将反应浓缩至干燥，并将残余物用AcOEt吸收，并且用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物用DCM吸收并过滤。将固体用DCM洗涤，并在真空下干燥，得到式2-氟-4-硝基-N-(吡嗪-2-基甲基)苯甲酰胺的产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：1.9g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.68(d,1H),8.62(dd,1H),8.57(d,1H),8.24(dd,1H),8.15(dd,1H),7.92(dd,1H),4.65(d,2H)；LC-MS:m/z 277.04(MH+)。
制备：3-(2-氟-4-硝基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪
Figure BDA0004026105470001431
将2-氟-4-硝基-N-(吡嗪-2-基甲基)苯甲酰胺(1.9g,6.88mmol)溶解在CH3CN(95mL)中，然后逐滴添加三氯氧磷(V)(6.41mL,68.79mmol)，并将反应混合物在85℃搅拌48h。将反应混合物冷却至室温并蒸发。将残余物用DCM吸收并过滤。将固体用DCM洗涤并在真空下干燥，得到式3-(2-氟-4-硝基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪的产物。
产率：1g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,1H),8.40(dd,1H),8.29(dd,1H),8.24-8.18(m,2H),8.11(dd,1H),7.74(d,1H)；LC-MS:m/z 259.02(MH+)。
制备：3-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪
Figure BDA0004026105470001432
向N,N-二异丙基乙胺(0.62mL,3.56mmol)和高哌啶(1.2mL,10.69mmol)于DMF(9mL)中的溶液中添加3-(2-氟-4-硝基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(920.0mg,3.56mmol)，并将反应在80℃搅拌4h。此后，将反应冷却至室温并用H2O稀释，并将混合物用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC NH柱(用cHex至cHex/AcOEt 1:1洗脱)纯化。将含有所需产物的部分合并并蒸发。将残余物与戊烷一起研磨，得到式3-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪的产物。
产率：800mg
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.09(d,1H),8.02(dd,2H),7.84(dd,1H),7.70(d,1H),7.61(d,1H),7.35(ddd,1H),3.01(s,4H),1.45(s,9H)；LC-MS:m/z 338.2(MH+)。
制备：3-(4-硝基-2-吡咯烷-1-基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪
Figure BDA0004026105470001441
标题化合物的合成以与3-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪的合成类似的方式实现，其中使用吡咯烷代替高哌啶。以99％(600mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(d,1H),8.06(d,1H),7.72-7.55(m,5H),2.72-2.62(m,4H),1.73-1.60(m,4H)；LC-MS:310.12(MH+)。
制备：顺式/反式3-[2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪
Figure BDA0004026105470001442
标题化合物的合成以与3-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪的合成类似的方式实现，其中使用3,5-二甲基哌啶代替高哌啶。以87％(475mg)的产率获得作为立体异构体的混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 352.15(MH+)
制备：3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯胺
Figure BDA0004026105470001451
向3-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪(380.0mg,1.13mmol)和乙酸(67.64mg,1.13mmol)于MeOH(10mL)中的混合物中添加20％氢氧化钯(2+)(395.43mg,0.560mmol)，并将反应在H2气氛下在室温下搅拌2小时。然后通过硅藻土过滤反应混合物并在真空下移除溶剂。将残余物通过SCX纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗涤，得到式3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯胺的产物。
产率：300mg
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.10(d,1H),6.87-6.84(m,1H),6.36(d,1H),6.28(dd,1H),3.83-3.63(m,4H),3.15(t,2H),3.11-3.04(m,4H),1.58-1.43(m,9H)；LC-MS:m/z312.2(MH+)。
制备：3-吡咯烷-1-基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯胺
Figure BDA0004026105470001452
将3-(4-硝基-2-吡咯烷-1-基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪(597.0mg,1.93mmol)、乙酸(0.33mL,5.79mmol)和20％氢氧化钯(2+)(271.04mg,0.390mmol)于甲醇(15mL)中的混合物在H2气氛下在室温下搅拌1h。此后，通过硅藻土垫过滤混合物并在真空下移除溶剂。将残余物通过SCX盒纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗脱，得到式3-吡咯烷-1-基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯胺的产物。
产率：358mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.81-6.50(m,2H),6.11-5.86(m,1H),5.02(d,1H),3.96-3.78(m,2H),3.63-3.41(m,2H),3.31-3.21(m,2H),2.98-2.83(m,0H),2.81-2.65(m,4H),1.70(q,4H)；LC-MS:284.0。
制备：顺式/反式3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯胺
Figure BDA0004026105470001461
标题化合物的合成以与3-吡咯烷-1-基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯胺的合成类似的方式实现，其中使用顺式/反式3-[2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-硝基苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪代替3-(4-硝基-2-吡咯烷-1-基苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪。以47％(120mg)的产率获得作为立体异构体的混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 326.1(MH+)
制备：3-[4-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
Figure BDA0004026105470001462
将3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯胺(300.0mg,0.960mmol)和三乙胺(0.27mL,1.93mmol)于DCM(16mL)中的溶液冷却至0℃，并且在5分钟后逐滴添加Cbz-Cl(0.12mL,0.870mmol)。将反应在相同温度下搅拌2小时。添加1NHCl，并分离有机相。然后用NaHCO3饱和溶液将水相调至pH 8，并用DCM萃取3次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过FC在NH柱上(用100％AcOEt至AcOEt/MeOH 9:1洗脱)纯化，得到式3-[4-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯的产物。
产率：165mg
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.42-7.35(m,5H),7.12(d,1H),6.92(s,1H),6.36(d,1H),6.29(dd,1H),5.21(s,2H),4.81-4.69(m,2H),3.86-3.68(m,4H),3.03(t,4H),1.58-1.37(m,8H)；LC-MS:m/z 446.3(MH+)。
制备：3-(4-氨基-2-吡咯烷-1-基苯基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
Figure BDA0004026105470001471
标题化合物的合成以与3-[4-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯的合成类似的方式实现，其中使用3-吡咯烷-1-基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯胺代替3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯胺。以43％(126mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.26(m,5H),6.81-6.73(m,2H),6.07-5.98(m,2H),5.13(s,2H),5.09(s,2H),4.73-4.55(m,2H),3.78-3.56(m,4H),2.76-2.59(m,4H),1.75-1.59(m,4H)；LC-MS:m/z 418.2(MH+)。
制备：3-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
Figure BDA0004026105470001472
将3-[4-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯(165.0mg,0.370mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.740mmol)于DCM(3mL)中的溶液冷却至0℃，并且在5分钟后逐滴添加环丙甲酰氯(0.05mL,0.560mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。次日，将反应用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(用cHex/AcOEt 95:5至cHex/AcOEt 40:60洗脱)纯化，得到式3-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯的产物。
产率：175mg
LC-MS:m/z 514.3(MH+)
制备：3-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
Figure BDA0004026105470001481
标题化合物的合成以与实施例99的化合物(3-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯)的合成类似的方式实现，其中使用3-(4-氨基-2-吡咯烷-1-基苯基)-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯代替3-[4-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯。以88％(130mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),7.44-7.26(m,5H),7.19(d,1H),7.07-6.93(m,2H),6.82(s,1H),5.13(s,2H),4.67(s,2H),3.68(s,4H),2.73(s,4H),1.84-1.62(m,5H),0.84-0.71(m,4H)；LC-MS:m/z486.2(MH+)。
制备：顺式/反式3-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯
Figure BDA0004026105470001491
将3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯胺(119.0mg,0.370mmol)和三乙胺(0.1mL,0.730mmol)于DCM(7mL)中的溶液冷却至0℃，并且在10分钟后逐滴添加氯碳酸(carbonochloridic acid)(苯基甲基)酯(0.05mL,0.330mmol)。将反应在相同温度下搅拌2h。此后，再添加三乙胺(0.1mL,0.730mmol)，随后添加环丙甲酰氯(0.04mL,0.400mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。次日，将反应混合物用DCM稀释，并将有机相用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经相分离器干燥并真空浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用100％cHex至100％ AcOEt洗脱)纯化，得到作为顺式/反式异构体的混合物的式3-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯的产物。
产率：121mg
LC-MS:528.23(MH+)
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001492
向3-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯(175.0mg,0.340mmol)和乙酸(0.35mL,6.13mmol)于乙醇(7mL)中的混合物中添加碳载10％钯(36.26mg,0.030mmol)，并将反应混合物在H2气氛下在室温下搅拌3h。然后通过硅藻土垫过滤反应并真空浓缩。将残余物通过SCX纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗涤，得到式N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：95mg
LC-MS:m/z 380.3(MH+)。
制备：N-[3-吡咯烷-1-基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001501
标题化合物的合成以与N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺的合成类似的方式实现，其中使用3-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯代替3-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯。以87％(81mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.15(s,1H),6.97(s,2H),6.65(d,1H),3.88(s,2H),3.47(s,2H),2.92(t,2H),2.75(s,4H),1.84-1.65(m,5H),0.85-0.71(m,4H)；LC-MS:352.1(MH+)。
制备：顺式/反式N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001502
标题化合物的合成以与N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺的合成类似的方式实现，其中使用顺式/反式3-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯代替3-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸苄酯。以80％(72mg)的产率获得作为顺式/反式异构体的混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 394.26(MH+)
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-{7-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001511
在0℃，向N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺(45.0mg,0.120mmol)和37％于H2O中的甲醛(0.09mL,1.19mmol)于甲醇(2mL)中的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(150.79mg,0.710mmol)。将反应升温至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂，添加AcOEt和水，并且分离有机相并干燥。将水相用AcOEt反萃取两次，然后将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(用Cy/EtOAc 100:0至10:90洗脱)纯化，得到式N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(7-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：21.5mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.47(d,1H),7.08(dd,1H),7.03(d,1H),6.70(d,1H),3.64(s,2H),3.54(s,2H),2.98(t,4H),2.65(t,2H),2.35(s,3H),1.78(qd,1H),1.46(s,8H),0.87-0.74(m,4H)；LC-MS:m/z 394.3(MH+)。
制备：N-[4-(7-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001521
标题化合物的合成以与实施例102的化合物(N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-{7-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[3-吡咯烷-1-基-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺。以64％(54mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.12(br s,1H),7.22-7.13(m,1H),7.05-6.94(m,2H),6.69(s,1H),3.65-3.56(m,2H),3.53(s,2H),2.79-2.70(m,4H),2.64(br t,2H),2.34(s,3H),1.83-1.76(m,1H),1.75-1.69(m,4H),0.84-0.73(m,4H)；LC-MS:m/z 355.2(MH+)。
制备：顺式/反式N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(7-甲基-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001522
标题化合物的合成以与实施例102的化合物(N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-{7-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用顺式/反式N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺。以99％(75mg)的产率获得作为顺式/反式异构体的混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 409.9(MH+)。
然后通过半制备型MDAP方法将异构体的混合物分离成异构体
Figure BDA0004026105470001531
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(7-丙基-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001532
在0℃，向N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺(35.0mg,0.090mmol)和丙醛(6.43mg,0.110mmol)于MeCN(2mL)中的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠(39.09mg,0.180mmol)。将反应升温至室温并搅拌过夜。将混合物通过SCX直接纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗涤，并通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 1:1洗脱)进一步纯化，得到式N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(7-丙基-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：15mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),7.48(d,1H),7.09(dd,1H),7.03(d,1H),6.71(d,1H),3.69-3.56(m,4H),2.98(t,4H),2.71(t,2H),2.45-2.40(m,2H),1.82-1.75(m,1H),1.56-1.37(m,10H),0.89(t,3H),0.83-0.77(m,4H)；LC-MS:m/z 422.0(MH+)。
方案6
Figure BDA0004026105470001541
合成方案6-试剂和条件：a)2,4-二甲氧基苄胺，CsF，DMSO，60℃，2h；b)TFA，DCM，rt，30min；c)氮杂环庚烷，DMF，80℃，4h；d)环丙甲酰氯，吡啶，80℃，过夜；e)LiOH H2O，MeOH/THF/H2O，40℃，过夜；f)1-丙基哌嗪二氢溴酸盐，DIPEA，DMF，rt，过夜。
制备：3-氯-5-{[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基}吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470001551
向3,5-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(1.0g,4.83mmol)于DMSO(16.1mL)中的溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.73mL,4.83mmol)和氟化铯(0.73g,4.83mmol)。将反应在60℃搅拌2h。此后，将反应冷却至室温并用H2O稀释。将反应用AcOEt萃取3次。然后将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(100％cHex至cHex/AcOEt 1:1)纯化，得到式3-氯-5-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]吡嗪-2-甲酸甲酯的产物。
产率：1.4g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),7.95(s,1H),7.18(d,1H),6.59(d,1H),6.50(dd,1H),4.39(d,2H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),2.55(s,3H)；LC-MS:m/z 338.3(MH+)。
制备：5-氨基-3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470001552
将3-氯-5-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]吡嗪-2-甲酸甲酯(400.0mg,1.18mmol)和三氟乙酸(0.95mL,12.39mmol)的混合物在室温下搅拌30min。此后，将反应真空浓缩。将残余物通过SCX直接纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗涤，得到式5-氨基-3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯的产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：220mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.69(s,2H),3.79(s,3H)；LC-MS:m/z186.11(M-H)。
制备：3-氯-5-(环丙烷羰基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470001561
向5-氨基-3-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(220.0mg,1.17mmol)于吡啶(6mL)中的悬浮液中添加环丙甲酰氯(0.32mL,3.52mmol)，并将反应在80℃搅拌过夜。次日，将反应真空浓缩。将残余物溶解在AcOEt中，并用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到式3-氯-5-(环丙烷羰基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：220mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),9.32(s,1H),3.90(s,3H),2.04(tt,1H),0.95-0.88(m,4H)。
制备：3-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(环丙烷羰基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470001562
向3-氯-5-(环丙烷羰基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(222.0mg,0.870mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL,0.870mmol)于DMF(2.22mL)中的溶液中添加高哌啶(0.29mL,2.61mmol)，并将反应在80℃搅拌4h。此后，将反应冷却至室温并用H2O稀释，并将混合物用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(用cHex至cHex/AcOEt 1:1洗脱)纯化，得到式3-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(环丙烷羰基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯的产物。
产率：240mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.52(s,1H),3.81(s,3H),3.43(t,4H),2.08(p,1H),1.76(s,4H),1.46(p,4H),0.85(d,4H)；LC-MS:m/z 319.4(MH+)。
制备：3-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(环丙烷羰基氨基)吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0004026105470001571
向3-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(环丙烷羰基氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(240mg,0.750mmol)于THF(1mL)/甲醇(1mL)中的混合物中添加氢氧化锂水合物(63.26mg,1.51mmol)于水(0.500mL)中的溶液。将反应在40℃搅拌过夜。次日，将反应冷却至室温，并用1N HCl酸化至pH＝1。将混合物真空浓缩。将残余物用H2O吸收并过滤。将固体在真空下干燥，得到式3-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(环丙烷羰基氨基)吡嗪-2-甲酸的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：230mg
LC-MS:m/z 305.33(MH+)
制备：N-[6-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(4-丙基哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001572
向3-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(环丙烷羰基氨基)吡嗪-2-甲酸(230.0mg,0.790mmol)和[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵；六氟磷酸盐(299.85mg,0.790mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.14mL,0.790mmol)，并将混合物在室温下搅拌10min。此后，添加1-丙基哌嗪二氢溴酸盐(228.72mg,0.790mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.28mL,1.58mmol)于DMF(3mL)中的溶液，并将反应在室温下搅拌过夜。次日，将反应用饱和NaHCO3溶液稀释，并用AcOEt萃取3次。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过SCX纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗涤，然后通过FC在C18上(用5:95的CH3CN/用氨调节至pH 10的水溶液至95:5的CH3CN/用氨调节至pH 10的水溶液洗脱)纯化，得到式N-[6-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(4-丙基哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：20mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.54(s,1H),8.44(s,1H),3.60(br s,2H),3.53-3.43(m,4H),3.37(br t,2H),2.37(br s,2H),2.34-2.28(m,2H),2.28-2.21(m,2H),2.10-1.97(m,1H),1.73(br s,4H),1.54-1.36(m,6H),0.90-0.79(m,7H)；LC-MS:m/z 415.4(MH+)。
方案7
Figure BDA0004026105470001581
制备：2-氯-6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470001591
将2,6-二氯-3-吡啶甲酸甲酯(1.2g,5.82mmol)、(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.88mL,5.82mmol)和氟化铯(0.88g,5.82mmol)于DMF(19.41mL)中的混合物在80℃搅拌3h。此后，将反应冷却至室温，用H2O稀释并用AcOEt萃取3次。将有机相用盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(用cHex至cHex/AcOEt 1:1洗脱)纯化，得到式2-氯-6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶-3-甲酸甲酯的产物。
产率：726mg
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.93(br s,1H),7.87(br d,1H),7.13(br d,1H),6.57(d,1H),6.54-6.45(m,1H),6.48(dd,1H),4.36(br s,2H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),3.74(s,3H)；LC-MS:m/z 337.2(MH+)。
制备：2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470001592
将2-氯-6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(726.0mg,2.16mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.12mL,4.31mmol)和高哌啶(0.5mL,3.80mmol)于DMF(14mL)中的混合物在120℃搅拌5h。此后，将反应冷却至室温并添加H2O。然后将混合物用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，过滤并真空浓缩。将粗品通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 1:1洗脱)纯化，得到2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶-3-甲酸甲酯的产物。
产率：543mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,1H),7.14-7.06(m,2H),6.53(d,1H),6.44(dd,1H),5.84(d,1H),4.38(d,2H),3.78(s,3H),3.72(s,3H),3.64(s,3H),3.31-3.28(m,4H),1.73-1.63(m,4H),1.41-1.36(m,4H)；LC-MS:m/z 400.22(MH+)。
制备：6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-2-吡咯烷-1-基吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470001601
将2-氯-6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(820.0mg,2.43mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.85mL,4.87mmol)和吡咯烷(0.41mL,4.87mmol)于DMF(16.4mL)中的混合物加热至80℃，保持5h。此后，将反应冷却至室温并添加H2O。然后将混合物用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 3:7洗脱)纯化，得到式6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-2-吡咯烷-1-基吡啶-3-甲酸甲酯的化合物。
产率：900mg。
LC-MS:372.2(MH+)。
制备：[6-(氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基羰基吡啶-2-基]铵氮(azanium)；2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0004026105470001602
向2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶-3-甲酸甲酯(200.0mg,0.500mmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加三氟乙酸(0.19mL,2.5mmol)。将反应在室温下搅拌2h。此后，将反应真空浓缩，得到式[6-(氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基羰基吡啶-2-基]铵氮；2,2,2-三氟乙酸盐的产物。
产率：200mg
LC-MS:m/z 250.10(MH+)。
制备：(5-甲氧基羰基-6-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)铵氮；2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0004026105470001611
向6-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基氨基]-2-吡咯烷-1-基吡啶-3-甲酸甲酯(900.0mg,2.42mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.93mL,12.12mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。次日，将反应真空浓缩，得到式(5-甲氧基羰基-6-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)铵氮；2,2,2-三氟乙酸盐的产物。
产率：800mg
LC-MS:m/z 222.0(MH+)
制备：2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-(环丙烷羰基氨基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470001612
将[6-(氮杂环庚烷-1-基)-5-甲氧基羰基吡啶-2-基]铵氮；2,2,2-三氟乙酸盐(200.0mg,0.550mmol)和环丙甲酰氯(0.05mL,0.550mmol)于吡啶(2.752mL)中的混合物加热至80℃，保持3h。此后，将反应冷却至室温，添加H2O并过滤混合物。将固体用H2O洗涤并在真空下干燥，得到式2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-(环丙烷羰基氨基)吡啶-3-甲酸甲酯的产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：165mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),7.78(d,1H),7.32(d,1H),3.75(s,3H),3.40(t,4H),2.13-2.00(m,1H),1.76(s,4H),1.45(q,4H),0.80(d,4H)。
制备：6-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470001621
将(5-甲氧基羰基-6-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)铵氮；2,2,2-三氟乙酸盐(800.0mg,2.39mmol)和环丙甲酰氯(0.22mL,2.39mmol)于吡啶(11.01mL)中的混合物加热至80℃，保持3h。此后，将反应冷却至室温，添加H2O并过滤如此获得的悬浮液。将固体用H2O洗涤并在真空下干燥，得到式6-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基吡啶-3-甲酸甲酯的产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：275mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),7.82(d,1H),7.35(d,1H),3.50-3.28(m,7H),2.14-2.04(m,1H),1.93-1.77(m,4H),0.86-0.71(m,4H)；LC-MS:m/z 290.0(MH+)。
制备：N-[6-吡咯烷-1-基-5-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001622
将4-(三氟甲基)哌啶(0.19mL,0.380mmol)于甲苯(2mL)中的溶液冷却至0℃，并在10min后，在N2下添加2M三甲基铝(trimethylalumane)(0.19mL,0.380mmol)于甲苯中的溶液。将混合物在相同温度下搅拌30分钟，并添加至6-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基吡啶-3-甲酸甲酯(100.0mg,0.350mmol)于甲苯(2mL)中的混合物中。将反应加热至回流，保持72h。此后，将反应冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(100％ DCM至DCM/MeOH 95:5)纯化，并在RP上使用碱性条件(用100％水+0.1％ NH4OH至100％ CH3CN洗脱)进一步纯化，得到式N-[6-吡咯烷-1-基-5-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：9.5mg
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.37-10.18(m,1H),7.40-7.27(m,2H),4.69-3.54(m,2H),3.51-3.16(m,4H),3.18-2.68(m,2H),2.68-2.51(m,1H),2.13-2.01(m,1H),1.94-1.60(m,6H),1.46-1.22(m,2H),0.88-0.70(m,4H)；LC-MS:m/z 411.2(MH+)。
制备：6-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-甲酸；甲酸
Figure BDA0004026105470001631
向2-(氮杂环庚烷-1-基)-6-(环丙烷羰基氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(165.0mg,0.520mmol)于THF(1.752mL)/甲醇(0.701mL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(43.63mg,1.04mmol)于水(0.701mL)中的溶液。将反应在50℃搅拌过夜。将反应冷却至室温，用1N HCl酸化至pH＝1，并真空浓缩。将残余物通过FC在C18柱上(用H2O/CH3CN 95:5+0.1％甲酸至H2O/CH3CN 5:95+0.1％ FA洗脱)纯化，得到式6-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-羧酸甲酸的产物。
产率：180mg
LC-MS:m/z 236.10(MH+)。
制备：[6-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470001641
向[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(270.33mg,0.710mmol)、6-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-甲酸甲酸(200.0mg,0.710mmol)和1-丙基哌嗪二氢溴酸盐(412.41mg,1.42mmol)于DMF(6mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(0.74mL,4.27mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。次日，将反应混合物通过FC在RP上使用酸性条件(用CH3CN/H2O 5:95+0.1％甲酸至CH3CN/H2O 95:5+0.1％甲酸洗脱)纯化，并通过FC在RP上使用碱性条件(用5:95CH3CN/用氨调节至pH 10的水溶液至95:5CH3CN/用氨调节至pH 10的水溶液洗脱)进一步纯化，得到式[6-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮的产物。
产率：33mg
LC-MS:m/z 346.28(MH+)。
制备：N-[6-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001642
向[6-氨基-2-(氮杂环庚烷-1-基)吡啶-3-基]-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮(33.0mg,0.100mmol)于吡啶(2mL)中的溶液中添加环丙甲酰氯(0.01mL,0.100mmol)，并将反应在80℃搅拌2h。此后，将反应冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过SCX纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗涤，然后通过FC在RP上使用酸性条件(用5:95CH3CN/H2O+0.1％甲酸至95:5CH3CN/H2O+1％ FA洗脱)纯化，并通过SCX进一步纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗涤，得到式N-[6-(氮杂环庚烷-1-基)-5-(4-丙基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：14mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.22(s,1H),7.37-7.23(m,2H),3.58(br t,2H),3.54-3.35(m,4H),3.26(br t,2H),2.42-2.18(m,6H),2.05(quin,1H),1.82-1.62(m,4H),1.58-1.35(m,6H),0.85(t,3H),0.81-0.75(m,4H)；LC-MS:m/z 414.28(MH+)。
方案8
Figure BDA0004026105470001651
合成方案8-试剂和条件：a)水合肼，EtOH，回流，过夜；b)异硫氰酸甲酯，THF，MW130℃，8min，然后饱和NaHCO3溶液，MW 100℃，3min；c)CH3I，NaOH，EtOH，30min，RT或碘苯，CuI，K2CO3，DMF，120℃，过夜或(2-溴乙基)二甲基胺氢溴酸盐，K2CO3，丙酮，65℃，过夜；d)Zn，AcOH，RT，1h；e)环丙甲酰氯，TEA，DCM，RT，过夜。
制备：2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯甲酰肼
Figure BDA0004026105470001661
向2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.89g,6.79mmol)于乙醇(15.79mL)中的溶液中添加水合肼(2.56mL,33.96mmol)，并且将反应加热至回流并搅拌过夜。次日，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将所得物质通过FC在NH柱上(用DCM/AcOEt 95:5至DCM/ACOEt 6:4洗脱)纯化，得到式2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯甲酰肼的产物。
产率：690mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),7.57(d,1H),7.48(dd,1H),7.31(d,1H),4.47(d,2H),3.37(dd,4H),1.73(p,4H),1.51(p,4H)；LC-MS:m/z 279.13(MH+)。
制备：5-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇
Figure BDA0004026105470001662
向2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯甲酰肼(550.0mg,1.98mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加异硫氰酸甲酯(0.15mL,2.17mmol)，并将混合物在MW条件下在130℃搅拌8min。将有机溶液浓缩并添加12.5ml饱和NaHCO3溶液，并将反应混合物在MW条件下在100℃搅拌3分钟。然后，用2M HCl中和水溶液并用AcOEt萃取3次。将有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用100％cHex至cHex/AcOEt 7:3洗脱)纯化，得到式5-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇的产物。
产率：420mg
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.14(s,1H),7.95(d,1H),7.76(dd,1H),7.45(d,1H),3.39(s,3H),3.28-3.22(m,4H),1.68(q,4H),1.63-1.59(s,4H)；LC-MS:m/z 334.12(MH+)。
制备：1-[2-(4-甲基-5-甲基硫烷基(sulfanyl)-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯基]氮杂环庚烷
Figure BDA0004026105470001671
将5-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(250.0mg,0.750mmol)、1M氢氧化钠溶液(1.57mL,1.57mmol)和碘甲烷(0.07mL,1.2mmol)混合在乙醇(0.375mL)中，并将反应在室温下搅拌30min。将反应混合物用NaHCO3稀释并用EtOAc萃取3次。将有机层收集在一起，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到式1-[2-(4-甲基-5-甲基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯基]氮杂环庚烷的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：224mg
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.92(d,1H),7.77(dd,1H),7.54(d,1H),3.34(s,3H),3.21-3.14(m,4H),2.81(s,3H),1.65-1.41(m,8H)；LC-MS:m/z 348.15(MH+)。
制备：1-[2-(4-甲基-5-苯基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯基]氮杂环庚烷
Figure BDA0004026105470001672
向碘苯(0.03mL,0.240mmol)、碘化亚铜(I)(1.9mg,0.010mmol)和碳酸钾(35.57mg,0.260mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中添加5-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(66mg,0.198mmol)于DMF(0.2mL)中的溶液。将所得混合物用Schlenk线技术脱气，并在120℃搅拌过夜。次日，将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液稀释并用AcOEt萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到式1-[2-(4-甲基-5-苯基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯基]氮杂环庚烷的产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：40mg
LC-MS:m/z 410.14(MH+)
制备：2-[[5-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基]-N,N-二甲基乙胺
Figure BDA0004026105470001681
向5-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-硫醇(100.0mg,0.300mmol)、(2-溴乙基)二甲基胺氢溴酸盐于丙酮(3mL)中的混合物中添加碳酸钾(82.91mg,0.600mmol)。将反应在65℃搅拌过夜。此后，将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液稀释并用DCM萃取3次。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到式2-[[5-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基]-N,N-二甲基乙胺的产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：120mg
LC-MS:m/z 405.15(MH+)。
制备：3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯胺
Figure BDA0004026105470001691
向1-[2-(4-甲基-5-甲基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯基]氮杂环庚烷(100.0mg,0.290mmol)于无水乙酸(3mL)中的溶液中缓慢添加锌(94.09mg,1.44mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌1h。过滤反应混合物并用AcOEt洗涤，并且在减压下浓缩有机相。将所得物质用饱和NaHCO3溶液吸收，并用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到式3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：60mg
LC-MS:m/z 318.20(MH+)
制备：3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-5-苯基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯胺
Figure BDA0004026105470001692
标题化合物的合成以与3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的合成类似的方式实现，其中使用1-[2-(4-甲基-5-苯基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯基]氮杂环庚烷代替1-[2-(4-甲基-5-甲基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯基]氮杂环庚烷。以71％(80mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 380.18(MH+)
制备：3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[5-[2-(二甲基氨基)乙基硫烷基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯胺
Figure BDA0004026105470001701
标题化合物的合成以与3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的合成类似的方式实现，其中使用2-[[5-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-硝基苯基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]硫烷基]-N,N-二甲基乙胺代替1-[2-(4-甲基-5-甲基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)-5-硝基苯基]氮杂环庚烷。以67％(50mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 375.27(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001702
将3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(60.0mg,0.190mmol)和三乙胺(0.08mL,0.570mmol)于DCM(0.945mL)中的溶液冷却至0℃，并添加环丙甲酰氯(0.04mL,0.470mmol)。使混合物达到室温并搅拌过夜。次日，将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，经相分离器干燥并在减压下浓缩。将所得物质通过FC在RP上使用酸性条件(用CH3CN/H2O 5:95+0.1％甲酸至CH3CN/H2O95:5+0.1％甲酸洗脱)纯化，得到式N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：16.8mg
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.76(s,1H),7.62(s,1H),7.28(s,1H),6.79(dd,1H),3.34(s,3H),3.12(t,4H),2.77(s,3H),1.54(s,9H),1.18-1.09(m,2H),0.90(dt,2H)；LC-MS:m/z 386.20(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-5-苯基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001711
标题化合物的合成以与实施例109的化合物(N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-5-苯基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯胺代替3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯胺。以12％(19mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.73(d,2H),7.48-7.43(m,2H),7.39-7.30(m,4H),6.79(dd,1H),3.33(s,3H),3.03(d,4H),1.57(s,1H),1.45-1.32(m,8H),1.16-1.05(m,2H),0.89(dt,2H)；LC-MS:m/z 448.17。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[5-[2-(二甲基氨基)乙基硫烷基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001712
标题化合物的合成以与实施例109的化合物(N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-[5-[2-(二甲基氨基)乙基硫烷基]-4-甲基-1,2,4-三唑-3-基]苯胺代替3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-5-甲基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯胺。以9％(6.3mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.73(br s,1H),7.58-7.47(m,1H),7.28(s,1H),6.78(dd,1H),3.45(t,2H),3.32(s,3H),3.19-3.04(m,4H),2.74(s,2H),2.31(s,6H),1.52(br s,9H),1.19-1.05(m,2H),0.96-0.83(m,3H)；LC-MS:443.18(MH+)。
合成方案9
Figure BDA0004026105470001721
制备：N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(肼羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001722
向4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯甲酸甲酯(1.5g,4.54mmol)于乙醇(10.56mL)中的溶液中添加水合肼(3.43mL,45.4mmol)。将所得溶液在85℃搅拌4h。此后，将反应冷却至室温并在减压下浓缩，得到作为顺式/反式异构体的混合物的式N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(肼羰基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：1.5g
LC-MS:331.22(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(肼羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001731
向2-(氮杂环庚烷-1-鎓-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酸氯化物(250.0mg,0.740mmol)于DMF(7.018mL)中的溶液中添加HATU＝[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(308.6mg,0.810mmol)和盐酸肼(252.74mg,3.69mmol)。将此溶液在室温下搅拌30min，并且缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(333.75mg,2.58mmol)于DMF(2mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。次日，将反应混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液洗涤三次，用盐水洗涤，通过相分离器干燥并真空浓缩。将残余物通过FC在RP上使用酸性条件(用CH3CN/H2O 5:95+0.1％甲酸至CH3CN/H2O 95:5+0.1％甲酸洗脱)纯化，得到式N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(肼羰基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：60mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.98(s,1H),7.47(d,1H),7.38(d,1H),7.11(dd,1H),4.41(s,2H),3.20-3.10(m,4H),1.79-1.71(m,5H),1.59(dt,4H),0.89-0.67(m,4H)；LC-MS:m/z 317.23(MH+)。
制备：N-[4-(肼羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001732
标题化合物的合成以与N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(肼羰基)苯基]环丙烷甲酰胺的合成类似的方式实现，其中使用4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酸代替2-(氮杂环庚烷-1-鎓-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰氯。以99％(1g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),9.23(s,1H),7.07-7.00(m,2H),6.89(dd,1H),3.20-3.09(m,4H),1.91-1.81(m,4H),1.77(tt,2H),0.83-0.72(m,4H)；LC-MS:m/z289.16(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4-甲基-5-苯基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001741
将N-甲基苯甲酰胺(25.63mg,0.190mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.04mL,0.380mmol)于无水DCM(0.948mL)中的溶液冷却至0℃，并且在10分钟后，在N2气氛下小心地添加草酰氯(oxalyl dichloride)(0.02mL,0.190mmol)，并将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟。此后，添加N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(肼羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(60.0mg,0.190mmol)，并且使反应混合物达到室温并搅拌2h。此后，浓缩反应混合物，将残余物用5mL饱和NaHCO3溶液吸收，并将混合物回流过夜。次日，用1N HCl将反应混合物酸化至pH＝2，并真空浓缩。将残余物通过FC在RP上使用碱性条件(用100％水+0.1％ NH4OH至100％ CH3CN洗脱)纯化，得到式化合物。
产率：5.8mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.36-10.27(m,1H),7.77-7.71(m,2H),7.62-7.54(m,4H),7.22-7.18(m,2H),3.44-3.38(m,3H),3.07-2.99(m,4H),1.85-1.74(m,1H),1.53-1.39(m,8H),0.86-0.76(m,4H)；LC-MS:m/z 416.27(MH+)。
制备：N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001751
将N-甲基乙酰胺(36.96mg,0.510mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.12mL,1.01mmol)于DCM(2.528mL)中的溶液冷却至0℃，并在10min后，在氮气气氛下小心地添加草酰氯(0.04mL,0.510mmol)。将所得混合物在相同温度下搅拌30min，然后添加N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(肼羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(160.0mg,0.510mmol)。将反应升温至室温并搅拌3.5h。在减压下移除挥发性物质，并且将所得物质用3.5mL饱和NaHCO3溶液3.5ml吸收并在100℃搅拌45min。此后，将反应冷却至室温并用DCM萃取3次。通过相分离器干燥合并的有机部分，并在真空下浓缩。将所得物质通过FC在RP上使用酸性条件(用CH3CN/H2O 5:95+0.1％甲酸至CH3CN/H2O 95:5+0.1％甲酸洗脱)纯化2次，得到式N-[3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(4,5-二甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：4.8mg
H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 7.65(d,1H),7.23-7.16(m,1H),7.16-7.09(m,1H),3.40(s,3H),3.09(t,4H),2.48(s,3H),1.83-1.73(m,1H),1.63-1.41(m,8H),0.97(quin,2H),0.92-0.82(m,2H)；LC-MS:m/z354.26(MH+)。
制备：N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(4-甲基-5-硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001752
向N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(肼羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(1.3g,3.93mmol)于THF(23.36mL)中的溶液中添加甲基亚胺基(亚硫烷基(sulfanylidene))甲烷(0.316g,4.33mmol)，并将反应在MW辐照下在130℃搅拌8分钟。然后将反应冷却至室温，并添加30mL饱和NaHCO3溶液。将所得混合物加热至回流过夜。次日，将反应冷却至室温，并用2N HCl酸化至pH＝1。然后将水溶液用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用100％cHex至cHex/AcOEt 7:3洗脱)纯化，得到式N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(4-甲基-5-硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺的化合物。
产率：1.1g
LC-MS:m/z 386.2(MH+)
制备：N-[4-(4-甲基-5-硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001761
标题化合物的合成以与N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(4-甲基-5-硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺的合成类似的方式实现，其中使用N-[4-(肼羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(肼羰基)苯基]环丙烷甲酰胺。以18％(405mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(s,1H),10.25(s,1H),7.28(d,1H),7.12(d,1H),7.04(dd,1H),3.21(s,3H),2.89(d,4H),1.89-1.71(m,5H),0.88-0.71(m,4H)；LC-MS:m/z344.16(MH+)。
制备：N-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-硫烷基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001771
向双(1-咪唑基)甲硫酮(methanethione)(177.98mg,1mmol)于THF(7.566mL)中的溶液中添加N',N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.09mL,0.830mmol)，并搅拌15min。向此溶液中添加N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(肼羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(250.0mg,0.760mmol)，将所得溶液在MW辐照下加热至130℃，保持10分钟。此后，将反应真空浓缩，并添加10mL饱和NaHCO3溶液。将所得混合物在MW辐照下在100℃进一步搅拌1小时。用2N HCl将反应混合物调至pH 2，并在减压下浓缩。将粗物质通过FC在RP上使用酸性条件(用CH3CN/H2O 5:95+0.1％甲酸至CH3CN/H2O 95:5+0.1％甲酸洗脱)纯化，得到式N-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-硫烷基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：70mg
LC-MS:443.5(MH+)。
制备：N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(4-甲基-5-苯基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001772
将碘苯(0.09mL,0.780mmol)添加至碘化亚铜(I)(6.21mg,0.030mmol)、1,10-菲咯啉(11.69mg,0.060mmol)、碳酸钾(116.51mg,0.840mmol)于无水DMF(4.323mL)中的溶液中。向此溶液中添加N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(4-甲基-5-硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺(250.0mg,0.650mmol)于无水DMF(2.162mL)中的溶液，并将所得混合物用Schlenk线技术脱气。将混合物加热至120℃，保持过夜。次日，将反应混合物用水稀释并用AcOEt萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗物质通过FC在RP上使用碱性条件(用100％水+0.1％ NH4OH至水+0.1％ NH4OH/CH3CN 6:4洗脱)纯化，得到作为顺式/反式异构体的混合物的式N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(4-甲基-5-苯基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：70mg
LC-MS:m/z 462.03(M+Na)
然后通过半制备型手性HPLC将顺式/反式异构体的混合物(实施例114c)分离成单一的异构体
Figure BDA0004026105470001781
Figure BDA0004026105470001791
制备：N-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-苯基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001792
标题化合物的合成以与实施例114a、114b的化合物(N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(4-甲基-5-苯基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-硫烷基-1,2,4-三唑-3-基]-3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(4-甲基-5-硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺。以41％(35mg)的产率获得作为顺式/反式异构体的混合物的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.37(s,1H),7.53(d,1H),7.40-7.30(m,6H),7.24(d,1H),3.99(t,2H),3.00-2.75(m,2H),2.07(t,2H),2.04-1.86(m,2H),1.82(s,6H),1.80-1.75(m,1H),1.52(br d,1H),1.35-0.95(m,2H),0.84-0.79(m,4H),0.77-0.54(m,6H),0.47(q,1H)；LC-MS:m/z 519.3(MH+)。
制备：N-[4-(4-甲基-5-吡啶-2-基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001801
标题化合物的合成以与实施例114a、114b的化合物(N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(4-甲基-5-苯基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中分别使用N-[4-(4-甲基-5-硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺和2-碘吡啶代替N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(4-甲基-5-硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺和碘苯。以27％(43mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.35(ddd,1H),7.79(ddd,1H),7.34(dt,1H),7.31(d,1H),7.27(ddd,1H),7.14(d,1H),7.06(dd,1H),3.29(s,3H),2.93-2.84(m,4H),1.84-1.77(m,5H),0.87-0.75(m,4H)；LC-MS:m/z 421.15(MH+)。
制备：N-[4-(4-甲基-5-吡啶-3-基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470001802
标题化合物的合成以与实施例114a、114b的化合物(N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(4-甲基-5-苯基硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中分别使用N-[4-(4-甲基-5-硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺和3-碘吡啶代替N-[3-(3,5-二甲基哌啶-1-基)-4-(4-甲基-5-硫烷基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺和碘苯。以88％(140mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.57(dd,1H),8.54(dd,1H),7.78(ddd,1H),7.44(ddd,1H),7.28(d,1H),7.13(d,1H),7.06(dd,1H),3.32(s,3H),2.78-2.65(m,4H),1.80(tt,1H),1.77-1.61(m,4H),0.87-0.73(m,4H)；LC-MS:m/z 421.17(MH+)。
方案10
Figure BDA0004026105470001811
方案10-试剂和条件：a)氮杂环庚烷，CH3CN，RT，过夜；b)NH2OH HCl，TEA，tBuOH，80℃，过夜，然后Cs2CO3，Cu(OAc)2，环丙烷甲腈，Na2SO4，DMSO，120℃，过夜；c)LiOH，MeOH/THF/H2O，50℃，过夜，然后HATU，DIPEA，1-丙基哌嗪，DMF，RT，过夜。
制备：2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-氰基苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470001812
将4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(1.2g,6.7mmol)和高哌啶(3.77mL,33.49mmol)于MeCN(11mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应真空浓缩，并将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 9:1洗脱)纯化，得到式2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-氰基苯甲酸甲酯的产物。
产率：1.3g
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.56(d,1H),7.19(d,1H),6.97(dd,1H),3.92(s,3H),3.40-3.23(m,4H),1.86-1.77(m,4H),1.62(dt,4H)；LC-MS:m/z 258.8(MH+)。
制备：2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470001821
将2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-氰基苯甲酸甲酯(317.65mg,1.23mmol)、盐酸羟胺(94.0mg,1.35mmol)和三乙胺(0.34mL,2.46mmol)于叔丁醇(3.5mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。此后，将反应冷却至室温，并且添加环丙烷甲腈(165.0mg,2.46mmol)、乙酸铜(45.17mg,0.250mmol)、碳酸铯(1.21g,3.69mmol)和无水Na2SO4(1.2g,8.61mmol)和DMSO(3mL)，并将反应在120℃搅拌过夜。将反应冷却至室温并浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 70:30洗脱)纯化，得到式2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(3-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)苯甲酸甲酯的产物。
产率：30mg
LC-MS:m/z 341.2(MH+)
制备：[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470001822
向2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯(30.0mg,0.090mmol)于THF(0.111mL)和甲醇(0.037mL)中的溶液中添加氢氧化锂(4.22mg,0.180mmol)于水(0.037mL)中的溶液。将反应在50℃搅拌过夜。次日，将反应冷却至室温，用1N HCl酸化至pH＝5，并真空浓缩，得到式2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸的中间体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:m/z 327.1(MH+)。
将中间体2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯甲酸(25.0mg,0.075mmol)溶解在DMF(0.5mL)中，然后添加N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.310mmol)和HATU：[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(69.9mg,0.180mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，然后逐滴添加1-丙基哌嗪(51.1mg,0.180mmol)于DMF(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过SCX纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗涤。蒸发碱性部分，并将残余物通过FC在NH柱上(用100％ AcOEt至AcOEt/MeOH 9:1洗脱)纯化。将产物通过FC在RP上使用酸性条件(用CH3CN/H2O 5:95+0.1％甲酸至CH3CN/H2O 95:5+0.1％甲酸洗脱)进一步纯化，得到式[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮的产物。
产率：15mg
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 14.26(m,1H)-13.34,7.54(br s,1H),7.38(br d,1H),7.08(br d,7.3Hz,1H),3.26(t,4H),3.55-3.10(m,2H),3.75-3.10(m,2H),2.27-2.21(m,2H),2.48-2.13(m,4H),2.06(br s,1H),1.77-1.48(m,8H),1.42(sxt,2H),1.10-0.87(m,4H),0.84(t,3H)；LC-MS:m/z 437.4(MH+)。
合成方案11
Figure BDA0004026105470001841
制备：4-溴-2-吡咯烷-1-基苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470001842
向4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(1.0g,4.29mmol)于DMF(7.122mL)中的溶液中添加吡咯烷(1.43mL,17.17mmol)，并将反应在80℃搅拌8h。此后，将反应冷却至室温并添加H2O。将混合物搅拌10min并过滤。用H2O洗涤所获得的固体并在真空下干燥，得到式4-溴-2-吡咯烷-1-基苯甲酸甲酯的产物。
产率：1g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(d,1H),6.92(d,1H),6.82(dd,1H),3.79(s,3H),3.19-3.12(m,4H),1.92-1.84(m,4H)；LC-MS:m/z284.03,286.01(MH+)。
制备：4-溴-2-吡咯烷-1-基苯甲酸
Figure BDA0004026105470001851
向4-溴-2-吡咯烷-1-基苯甲酸甲酯(0.5g,1.76mmol)于THF(3mL)/甲醇(1mL)中的混合物中添加氢氧化锂水合物(147.67mg,3.52mmol)于水(1mL)中的溶液，并将反应在50℃下搅拌过夜。次日，添加3N HCl直至pH＝1，并用AcOEt萃取反应。然后将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到式4-溴-2-吡咯烷-1-基苯甲酸的产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：387mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.38(dd,1H),6.91(t,1H),6.81(dt,1H),3.17(q,4H),1.88(h,4H)；LC-MS:m/z 269.99,271.97(MH+)。
制备：(4-溴-2-吡咯烷-1-基苯基)-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470001852
将4-溴-2-吡咯烷-1-基苯甲酸(389.0mg,1.44mmol)、HATU：[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(657.08mg,1.73mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,2.88mmol)混合在DMF(6mL)中并搅拌5min，然后添加1-丙基哌嗪二氢溴酸盐(480.34mg,1.66mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,2.88mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。次日，在真空下移除溶剂。将残余物通过SCX盒纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗脱。蒸发碱性部分，并将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 7:3洗脱)纯化，得到式(4-溴-2-吡咯烷-1-基苯基)-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮的产物。
产率：430mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.94-6.85(m,1H),6.84-6.73(m,2H),3.72-3.62(m,1H),3.49(ddd,1H),3.26-3.02(m,6H),2.44-2.16(m,6H),1.92-1.80(m,4H),1.42(h,2H),0.84(t,3H)；LC-MS:m/z 380.10,382.10(MH+)。
制备：(4-丙基哌嗪-1-基)-[4-(吡啶-2-基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470001861
将(4-溴-2-吡咯烷-1-基苯基)-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮(0.2g,0.530mmol)、(1E,4E)-1,5-二苯基-3-戊-1,4-二烯酮；钯(24.08mg,0.030mmol)、碳酸铯(257.01mg,0.790mmol)、2-吡啶胺(59.39mg,0.630mmol)和[1-(2-二苯基膦基-1-萘基)-2-萘基]-二苯基膦(32.74mg,0.050mmol)的混合物悬浮在甲苯(2.815mL)中。将反应用N2脱气10min，然后在100℃搅拌过夜。次日，通过硅藻土垫过滤反应并真空浓缩。将残余物通过FC在RP上使用碱性条件(用H2O+0.1％氢氧化铵/CH3CN 95:5至H2O+0.1％氢氧化铵/CH3CN 5:95洗脱)纯化，得到式(4-丙基哌嗪-1-基)-[4-(吡啶-2-基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯基]甲酮的产物。
产率：5.8mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),8.14(d,1H),7.54(t,1H),7.15-6.93(m,2H),6.85(dd,2H),6.79-6.69(m,1H),3.53(s,4H),3.27-2.97(m,6H),2.24(t,4H),1.88(d,4H),1.43(q,2H),0.85(t,3H)；LC-MS:m/z 394.3(MH+)。
制备：(4-溴-2-吡咯烷-1-基苯基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470001871
标题化合物的合成以与(4-溴-2-吡咯烷-1-基苯基)-(4-丙基哌嗪-1-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用1-甲基-3-苯基哌嗪代替1-丙基哌嗪二氢溴酸盐。以66％(1.04g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.15(m,5H),7.09-6.67(m,3H),5.85-4.30(m,1H),3.31-3.21(m,2H),3.06(d,2H),2.81-2.64(m,2H),2.45-2.11(m,5H),2.07-1.80(m,4H),1.75-1.54(m,2H),LC-MS:m/z 428.08,430.10(MH+)。
制备：(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[2-吡咯烷-1-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470001872
将4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)(311.22mg,1.23mmol)、(4-溴-2-吡咯烷-1-基苯基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮(500.0mg,1.17mmol)和乙酸钾(347.19mg,3.5mmol)于1,4-二噁烷(22mL)中的混合物通过5次氮气/真空循环脱气。然后添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(19.11mg,0.020mmol)，并且在通过5次氮气/真空循环再次脱气后，将反应混合物在100℃加热2小时。此后，将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤，用AcOEt洗涤。将有机溶液在减压下浓缩，得到式(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[2-吡咯烷-1-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲酮的产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：559mg
LC-MS:m/z 476.22(MH+)。
制备：[4-(1-甲基咪唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470001881
将四(三苯基膦)钯(6.08mg,0.010mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.16mL,0.320mmol)和(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[2-吡咯烷-1-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]甲酮(50.0mg,0.110mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(1mL)中的混合物通过5次氮气/真空循环脱气。然后添加2-溴-1-甲基咪唑(0.01mL,0.120mmol)，并将容器密封。通过5次氮气/真空循环将反应混合物再次脱气，然后加热至95℃，保持过夜。次日，将反应冷却至室温，并将混合物通过FC在RP上使用酸性条件(用CH3CN/H2O 5:95+0.1％甲酸至CH3CN/H2O 5:5+0.1％甲酸洗脱)直接纯化。将适当的部分收集在一起并真空浓缩。将残余物通过FC在RP上使用碱性条件(用H2O+0.1％氢氧化铵/CH3CN 95:5至H2O+0.1％氢氧化铵/CH3CN2:8洗脱)进一步纯化，得到作为外消旋混合物的式[4-(1-甲基咪唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮的产物。
产率：11.6mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.69(m,1H),7.49(d,1H),7.44-6.89(m,8H),5.90-4.74(m,1H),3.83-3.68(m,3H),3.56-2.62(m,8H),2.47-2.31(m,1H),2.30-2.15(m,3H),2.10-1.89(m,3H),1.78-1.61(m,2H)；LC-MS:m/z 430.22(MH+)。
制备：[4-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470001891
标题化合物的合成以与实施例121的化合物([4-(1-甲基咪唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮)的合成类似的方式实现，其中使用4-溴-2-甲基咪唑代替2-溴-1-甲基咪唑。以38.3％(17.3mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.94(d,1H),8.08-6.54(m,9H),5.89-4.68(m,1H),3.55-2.59(m,8H),2.42-2.11(m,7H),1.95(s,3H),1.77-1.59(m,2H)；LC-MS:430.20(MH+)。
制备：[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470001892
标题化合物的合成以与实施例121的化合物([4-(1-甲基咪唑-2-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮)的合成类似的方式实现，其中使用2-溴-5-甲基-1,3,4-噁二唑代替2-溴-1-甲基咪唑。以16.5％(7.5mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03-6.97(m,8H),5.86-4.62(m,1H),3.53-3.26(m,2H),3.30-2.54(m,9H),2.37-1.87(m,8H),1.79-1.60(m,1H)；LC-MS:m/z 432.26(MH+)。
方案12
Figure BDA0004026105470001901
合成方案12-试剂和条件：a)四(三苯基膦)钯，适当的硼酸酯，2M Na2CO3，1,2-二甲氧基乙烷，95℃，1.5h；或b)PtO2，EtOH，RT，1atm，3h；c)Boc2O，TEA，DCM，0℃至室温，过夜。
制备：2-噻吩-2-基吡嗪
Figure BDA0004026105470001902
将2-氯吡嗪(2.6mL,29.13mmol)、噻吩-2-基硼酸(4.1g,32.04mmol)和2M碳酸钠水溶液(43.69mL,87.38mmol)于1,2-二甲氧基乙烷(100mL)中的混合物通过5次氮气/真空循环脱气。然后添加四(三苯基膦)钯(1.7g,1.46mmol)，并将容器密封。通过5次氮气/真空循环将反应混合物再次脱气，然后加热至95℃，保持过夜。将反应冷却至室温，用H2O稀释，并用EtOAc萃取反应(x3)。收集有机部分，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 8:2洗脱)纯化，得到2-噻吩-2-基吡嗪。
产率：3.9g
LC-MS:m/z 162.85(MH+)。
制备：3-噻吩-2-基吡嗪
Figure BDA0004026105470001903
标题化合物的合成以与2-噻吩-2-基吡嗪的合成类似的方式实现，其中使用3-噻吩基硼酸代替噻吩-2-基硼酸。以85％(3g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.94(d,1H)8.57(dd,1H)8.45(d,1H)8.01(dd,1H)7.71(dd,1H)7.46(dd,1H)；LC-MS:m/z 162.9(MH+)。
制备：2-(1-甲基吡唑-4-基)吡嗪
Figure BDA0004026105470001911
标题化合物的合成以与2-噻吩-2-基吡嗪的合成类似的方式实现，其中使用1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替噻吩-2-基硼酸。以96％(0.8g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(d,1H),8.55(dd,1H),8.41(s,1H),8.40(s,1H),8.10(d,1H),3.91(s,3H)；LC-MS:m/z 160.95(MH+)。
制备：2-吡啶-2-基吡嗪
Figure BDA0004026105470001912
2-氯吡嗪(250.0mg,2.18mmol)和三丁基(2-吡啶基)锡烷(0.85mL,2.62mmol)于无水甲苯(10mL)中的混合物，将溶液脱气，并在通氮气下添加四(三苯基膦)钯(126.12mg,0.110mmol)。将悬浮液再次脱气，并在115℃搅拌过夜。次日，将反应混合物用10mol％KF水溶液稀释，并用EtOAc萃取3次。将有机部分用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下移除溶剂。将所得物质通过FC在硅胶上(用100％cHex至cHex/AcOEt 60:40洗脱)纯化，得到式2-吡啶-2-基吡嗪的产物。
产率：350mg
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.66(d,1H),8.75(ddd,1H),8.66-8.61(m,2H),8.39(dt,1H),7.87(td,1H),7.43-7.38(m,1H)；LC-MS:m/z 158.1(MH+)。
制备：2-噻吩-2-基哌嗪
Figure BDA0004026105470001921
将2-噻吩-2-基吡嗪(275.0mg,1.7mmol)和氧化铂(IV)(192.49mg,0.850mmol)于乙醇(5mL)和AcOH(1mL)中的混合物在1atm H2气氛下在室温下搅拌3h。次日，将反应通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将残余物通过SCX纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗涤，得到式2-噻吩-2-基哌嗪的产物。
产率：240mg
LC-MS:m/z 169.0(MH+)。
制备：2-(1-甲基吡唑-4-基)哌嗪
Figure BDA0004026105470001922
标题化合物的合成以与2-噻吩-2-基哌嗪的合成类似的方式实现，其中使用2-(1-甲基吡唑-4-基)吡嗪代替2-噻吩-2-基吡嗪。以53％(550mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 167.0(MH+)
制备：2-噻吩-3-基哌嗪
Figure BDA0004026105470001923
将2-噻吩-3-基吡嗪(315.0mg,1.94mmol)和氧化铂(IV)(220.49mg,0.970mmol)于乙醇(8mL)和AcOH(1mL)中的混合物在6巴H2气氛下在室温下搅拌过夜。将反应通过硅藻土垫过滤并真空浓缩。将残余物通过SCX纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗涤，得到式2-噻吩-3-基哌嗪的产物。
产率：150mg
LC-MS:m/z 169.0(MH+)
制备：2-吡啶-2-基哌嗪
Figure BDA0004026105470001931
标题化合物的合成以与2-噻吩-3-基哌嗪的合成类似的方式实现，其中使用2-吡啶-2-基吡嗪代替2-噻吩-3-基吡嗪。以83％(130mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.57(ddd,1H),7.67(td,1H),7.37(dt,1H),7.19(ddd,1H),3.93(dd,1H),3.28-3.13(m,2H),3.04-2.96(m,2H),2.91-2.75(m,2H)。
制备：3-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470001932
将2-噻吩-2-基哌嗪(140.0mg,0.830mmol)、二碳酸二-叔丁酯(181.59mg,0.830mmol)和三乙胺(0.13mL,0.920mmol)于DCM(4mL)中的混合物在室温下搅拌3h。将反应用DCM稀释并用盐水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 90:10洗脱)纯化，得到式3-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的产物。
产率：200mg
1H NMR(400MHz，氯仿-d)d ppm 7.21-7.15(m,1H),7.04-6.99(m,2H),4.05-3.92(m.,2H),2.90(dd,4H),1.82-1.57(m,2H),1.48(s,9H)。
制备：3-噻吩-3-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470001941
标题化合物的合成以与3-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似的方式实现，其中使用2-噻吩-3-基哌嗪代替2-噻吩-2-基哌嗪。以20％(45mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 269.1(MH+)。
制备：3-(1-甲基吡唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470001942
标题化合物的合成以与3-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似的方式实现，其中使用2-(1-甲基吡唑-4-基)哌嗪代替2-噻吩-2-基哌嗪。以99％(430mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 267.1(MH+)
制备：3-吡啶-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470001943
标题化合物的合成以与3-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似的方式实现，其中使用2-吡啶-2-基哌嗪代替2-噻吩-2-基哌嗪。以46％(185mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 264.3(MH+)
制备：3-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470001951
向2-(3-氟苯基)哌嗪(200.0mg,1.11mmol)和三乙胺(0.17mL,1.22mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液中缓慢添加二碳酸二-叔丁酯(242.2mg,1.11mmol)于DCM(1mL)中的溶液，并将反应在室温下搅拌1h。将溶液用其它DCM稀释并用H2O洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到作为外消旋混合物的式3-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：300mg
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.36-7.30(m,1H),7.24-7.11(m,2H),7.03-6.93(m,1H),4.06(s,2H),3.73(dd,1H),3.18-3.04(m,1H),3.00-2.88(m,2H),2.72(s,1H),1.83(s,1H),1.49(s,9H)；LC-MS:m/z 281.1(MH+)。
制备：3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470001952
标题化合物的合成以与3-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似的方式实现，其中使用二氯化2-(2-氟苯基)哌嗪-1,4-二鎓代替2-(3-氟苯基)哌嗪。以99％(220mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 281.1(MH+)。
制备：3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470001961
标题化合物的合成以与3-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似的方式实现，其中使用2-(4-氟苯基)哌嗪代替2-(3-氟苯基)哌嗪。以90％(280mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.48-7.39(m,2H),7.15-7.04(m,2H),4.02(ddt,2H),3.69(dd,1H),3.10-2.70(m,4H),1.47(d,10H),LC-MS:m/z281.1(MH+)。
制备：3-(2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物的合成以与3-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似的方式实现，其中使用2-(2-氯苯基)哌嗪代替2-(3-氟苯基)哌嗪。以99％(752mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.68(dd,J＝7.59,1.87Hz,1H),7.44(dd,J＝7.81,1.43Hz,1H),7.40-7.28(m,2H),4.03(br d,J＝12.10Hz,1H),3.97-3.81(m,2H),2.98(br d,J＝11.00Hz,1H),2.93-2.73(m,2H),2.73-2.63(m,2H),1.41(s,9H)；LC-MS:m/z297.132(MH+)。
制备：3-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470001962
标题化合物的合成以与3-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似的方式实现，其中使用2-(3-氯苯基)哌嗪代替2-(3-氟苯基)哌嗪。以99％(752mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.48(s,1H),7.44-7.31(m,4H),3.81(br d,J＝12.32Hz,2H),3.60(dd,J＝10.34,2.86Hz,1H),3.03-2.73(m,2H),2.73-2.59(m,2H),1.41(s,9H)；LC-MS:297.16(MH+)。
制备：4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-2-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470001971
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用2-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌啶。以89％(145mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 553.4(MH+)
制备：4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-噻吩-3-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470001972
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌啶。以80％(65mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 553.4(MH+)。
制备：4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470001981
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-(1-甲基吡唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌啶。以58％(70mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 551.4(MH+)。
制备：4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-吡啶-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470001982
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-吡啶-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌啶。以50％(80mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 548.52
制备：4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470001991
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌啶。以40％(45mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 539.4(MH+)
制备：4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-苄基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470001992
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-苄基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌啶。以88％(100mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 561.4(MH+)
制备：4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470001993
       
Figure BDA0004026105470002001
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用1-boc-3-羟基甲基-哌嗪代替哌啶。以72％(80mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 501.3(MH+)
制备：4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002002
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-甲基-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替哌啶。以98％(105mg)的产率获得标题化合物。
制备：4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-丙-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002003
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-丙-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌啶。以99％(120mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 513.4(MH+)
制备：4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002011
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用叔丁基3-苯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌啶。以91％(145mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 547.5(MH+)
制备：4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-吡啶-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002012
标题化合物的合成以与实施例35的化合物(N-(3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-(哌啶-1-羰基)苯基)环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-吡啶-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌啶。以91％(145mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 548.5(MH+)
制备：4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002021
将4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酸(100.0mg,0.360mmol)、HATU：[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(166.33mg,0.440mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.25mL,1.46mmol)混合在DMF(3.5mL)中并搅拌5min，然后添加N1 Coc保护的3-苯基哌嗪(95.64mg,0.360mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，在60℃搅拌过夜。次日，将反应冷却至室温，倾入H2O中并用AcOEt萃取3次。将有机部分合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至AcOEt/cHex 3:7洗脱)纯化，得到作为外消旋混合物的式4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的产物。
产率：156mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19-10.04(m,1H),7.49-6.69(m,8H),5.76-4.31(m,2H),3.74-3.48(m,2H),3.31(s,2H),3.17-2.86(m,4H),2.05-1.60(m,5H),1.48-1.19(m,10H),0.78(d,4H)；LC-MS:519.2(MH+)。
制备：4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002022
向4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酸(136.5mg,0.500mmol)和HATU：[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(283.81mg,0.750mmol)于DMF(3mL)中的溶液中依序添加N,N-二异丙基乙胺(0.26mL,1.49mmol)和3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150.0mg,0.500mmol)。将反应混合物加热至80℃并使其反应过夜。在反应完成后，将混合物冷却至室温，然后将其倾入饱和NaHCO3溶液和AcOEt中。分离各相并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩至干燥，得到作为外消旋混合物的式4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：110mg。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.63-7.26(m,3H),7.04(ddtd,5H),6.82-5.15(m,2H),4.87-4.35(m,1H),4.20-3.66(m,2H),3.59-2.68(m,6H),1.88(d,4H),1.57-1.43(m,9H),1.29(d,1H),1.15-1.02(m,2H),0.94-0.75(m,2H),LC-MS:537.18(MH+)。
制备：4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002031
标题化合物的合成以与实施例136的化合物(4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成类似的方式实现，其中使用3-(3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以52.2％(100mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 537.24(MH+)。
制备：4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002041
标题化合物的合成以与实施例136的化合物(4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成类似的方式实现，其中使用3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以79％(200mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 537.26(MH+)。
制备：4-[2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酰基]-3-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002042
标题化合物的合成以与实施例136的化合物(4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成类似的方式实现，其中分别使用3-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-4-(环丙烷羰基氨基)苯甲酸代替3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和resp4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酸。以22％(28mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 565.2(MH+)。
制备：4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002051
标题化合物的合成以与实施例136的化合物(4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成类似的方式实现，其中使用3-噻吩-2-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以99％(28mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 525.19(MH+)
制备：4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002052
标题化合物的合成以与实施例136的化合物(4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成类似的方式实现，其中使用3-(1-甲基吡唑-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以99％(28mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 523.24(MH+)。
合成方案13
Figure BDA0004026105470002061
制备：(2,6-二氯吡啶-3-基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002062
在圆底烧瓶中，将2,6-二氯-3-吡啶甲酸(1.0g,5.21mmol)和亚硫酰二氯(3.8mL,52.08mmol)混合在一起。将悬浮液加热至回流并搅拌30min。此后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将所得物质用cHex汽提三次。将残余物溶解在DCM(9.091mL)中，冷却至0℃并搅拌10min。此后，在10分钟内添加N,N-二异丙基乙胺(2.48mL,14.26mmol)和硫代吗啉1,1-二氧化物盐酸盐(642.34mg,4.75mmol)于DCM(2mL)中的溶液。将所得溶液升温至室温并搅拌30min。用DCM稀释反应混合物，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用100％cHex至cHex/AcOEt 4:6洗脱)纯化，得到式(2,6-二氯吡啶-3-基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的产物。
产率：1g
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.67(d,1H),7.43(d,1H),4.48-4.65(m,1H),4.19-4.04(m,1H),3.92-3.70(m,2H),3.31-3.13(m,3H),3.05-2.90(m,1H)；LC-MS:309.24(MH+)。
制备：(2,6-二氯吡啶-3-基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002071
将2,6-二氯-3-吡啶甲酸(3.0g,15.63mmol)于亚硫酰二氯(11.33mL,156.25mmol)中的悬浮液加热至回流并搅拌30min。此后，将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩，将残余物用cHex吸收并真空浓缩。此操作重复3次。然后将残余物悬浮在DCM(25mL)中，并添加N,N-二异丙基乙胺(2.37mL,13.62mmol)。将反应冷却至0℃，并添加1-甲基-3-苯基哌嗪(2.0g,11.35mmol)。将反应升温至室温并搅拌3h。此后，将反应用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。通过相分离器干燥有机相并真空浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用100％cHex至cHex/AcOEt 1:1洗脱)纯化，得到作为外消旋混合物的式(2,6-二氯吡啶-3-基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮的产物。
产率：3g
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(dd,1H),7.88-7.45(m,3H),7.43-7.13(m,3H),4.75-4.30(m,1H),3.54-3.36(m,1H),3.24-2.61(m,3H),2.44-2.14(m,4H),2.09-1.90(m,1H)；LC-MS:m/z 350.1。
制备：[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002072
向(2,6-二氯吡啶-3-基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮(155.0mg,0.500mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加3-(丙-2-基)吡咯烷盐酸盐和碳酸钾(69.29mg,0.500mmol)。将所得混合物在80℃搅拌过夜。次日，添加H2O，并将反应用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用cHex/AcOEt9:1至cHex/AcOEt 6:4洗脱)纯化，得到作为外消旋混合物的式[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的产物。
产率：79mg
LC-MS:m/z 386.1(MH+)
制备：[2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-氯吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002081
标题化合物的合成以与[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用6-氮杂-螺[3.4]辛烷代替3-(丙-2-基)吡咯烷盐酸盐。以58％(112mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d),1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.36(d,1H),6.65(d,1H),4.04-3.70(m,4H),3.47(s,2H),3.32(s,2H),3.16(s,2H),2.95(s,2H),2.04-1.90(m,8H)；LC-MS:384.2(MH+)。
制备：(6-氯-2-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002082
标题化合物的合成以与[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中分别使用(2,6-二氯吡啶-3-基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮和吡咯烷代替(2,6-二氯吡啶-3-基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮和3-(丙-2-基)吡咯烷盐酸盐。以60％(190mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.97-7.03(m,6H),6.64-6.32(m,1H),6.08-4.74(m,1H),4.72-2.63(m,8H),2.54-2.36(m,1H),2.35-2.26(m,3H),2.12-2.02(m,1H),2.02-1.62(m,4H)；LC-MS:m/z 385.2(MH+)。
制备：[2-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-6-氯吡啶-3-基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002091
标题化合物的合成以与[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中分别使用(2,6-二氯吡啶-3-基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮和3-氮杂二环[3.1.0]己烷盐酸盐代替(2,6-二氯吡啶-3-基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮和3-(丙-2-基)吡咯烷盐酸盐。以53％(182mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 397.17
制备：[6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002092
标题化合物的合成以与[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中分别使用(2,6-二氯吡啶-3-基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮和4,4-二氟哌啶代替(2,6-二氯吡啶-3-基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮和3-(丙-2-基)吡咯烷盐酸盐。以44％(167mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84-7.58(m,1H),7.53-7.42(m,1H),7.39-7.17(m,4H),7.06-6.80(m,1H),5.83-5.61(m,1H),3.54(d,2H),3.27-2.60(m,5H),2.44-1.88(m,8H),1.79-1.51(m,2H),LC-MS:m/z 435.16(MH+)。
制备：[6-氯-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002101
标题化合物的合成以与[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中分别使用(2,6-二氯吡啶-3-基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮和3,3-二氟哌啶代替(2,6-二氯吡啶-3-基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮和3-(丙-2-基)吡咯烷盐酸盐。以35％(75mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.61(m,1H),7.48(dd,1H),7.43-7.16(m,4H),6.86(dd,1H),5.84-4.34(m,1H),3.92-3.38(m,3H),3.22-2.58(m,5H),2.45-1.69(m,8H),1.53-1.08(m,1H),LC-MS:m/z435.16(MH+)。
制备：[6-氯-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002102
标题化合物的合成以与[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中分别使用(2,6-二氯吡啶-3-基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐代替(2,6-二氯吡啶-3-基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮和3-(丙-2-基)吡咯烷盐酸盐。以30％(96mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.62-7.48(m,1H),7.96-7.11(m,5H),6.65(br d,1H),4.69-5.90(m,1H),4.58-3.01(m,7H),2.84-2.57(m,1H),2.56-2.47(m,1H),2.46-2.27(m,1H),2.28-2.12(m,4H),2.11-1.88(m,1H)；LC-MS:421.1(MH+)。
制备：(6-氯-2-哌啶-1-基吡啶-3-基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002111
标题化合物的合成以与[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中分别使用(2,6-二氯吡啶-3-基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮和哌啶代替(2,6-二氯吡啶-3-基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮和3-(丙-2-基)吡咯烷盐酸盐。以50％(170mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 399.1(MH+)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.57-7.39(m,1H),7.88-7.04(m,5H),6.91-6.69(m,1H),5.75-4.48(m,1H),3.51-3.34(m,1H),4.46-2.88(m,2H),3.51-2.88(m,4H),2.85-2.64(m,1H),2.48-2.26(m,1H),2.25-2.10(m,3H),2.06-1.88(m,1H),1.78-1.13(m,6H)。
制备：N-[5-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-6-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002121
将[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮(66.35mg,0.170mmol)、环丙烷甲酰胺(16.09mg,0.190mmol)、碳酸铯(112.73mg,0.340mmol)和XPHOS PD G3(7.28mg,0.010mmol)于无水1,4-二噁烷(1.715mL)中的溶液通过Schlenk线技术脱气。将所得混合物加热至100℃并搅拌3h。此后，将反应冷却至室温，并且将反应混合物用AcOEt稀释并通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩并通过FC在硅胶上(用cHex/AcOEt 8:2至cHex/AcOEt 4:6洗脱)纯化，得到作为外消旋混合物的式N-[5-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-6-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺的产物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.38-10.16(m,1H),7.60-7.47(m,1H),7.40-7.24(m,1H),4.60-3.44(m,4H),3.77-2.90(m,4H),3.42-2.87(m,4H),2.17-1.96(m,2H),1.93-1.75(m,1H),1.57-1.39(m,2H),0.93(d,3H),0.91(d,3H),0.83-0.64(m,4H)；LC-MS:m/z 435.86(MH+)。
制备：N-[6-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-5-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002122
标题化合物的合成以与实施例142的化合物(N-[5-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-6-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[2-(6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-氯吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以16.3％(20mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.31(s,1H),7.53(d,1H),7.30(d,1H),4.53-3.75(m,2H),3.61(br t,2H),3.47-3.15(m,4H),3.43-2.94(m,4H),2.09-2.03(m,1H),2.02-1.77(m,8H),0.84-0.70(m,4H)；LC-MS:433.46(MH+)。
制备：N-[6-(3,3-二氟哌啶-1-基)-5-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002131
标题化合物的合成以与实施例142的化合物(N-[5-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-6-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[6-氯-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮代替[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以47％(69mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 10.60-10.39(m,1H),7.62-7.39(m,2H),7.76-7.13(m,2H),7.48-7.11(m,3H),5.95-4.45(m,1H),4.43-2.86(m,7H),2.85-2.58(m,1H),2.48-2.26(m,1H),2.25-1.04(m,9H),0.91-0.63(m,4H)；LC-MS:m/z 484.19(MH+)。
制备：N-[6-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-5-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002141
标题化合物的合成以与实施例142的化合物(N-[5-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-6-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[2-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-6-氯吡啶-3-基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮代替[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以61％(125mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 10.56-9.96(m,1H),7.86-6.90(m,7H),5.92-4.63(m,1H),4.56-2.93(m,7H),2.92-2.62(m,1H),2.45-2.25(m,1H),2.25-2.11(m,3H),2.09-1.82(m,2H),1.71-1.29(m,2H),0.84-0.72(m,4H),0.70-0.43(m,1H),0.26--0.23(m,1H)；LC-MS:446.2(MH+)。
制备：N-[6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-5-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002142
标题化合物的合成以与实施例142的化合物(N-[5-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-6-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[[6-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-3-基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮代替[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以58％(106mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 10.51(s,1H),7.65-7.40(m,2H),7.80-7.13(m,2H),7.48-7.11(m,3H),5.88-4.50(m,1H),4.47-2.82(m,7H),2.84-2.63(m,1H),2.37-2.25(m,1H),2.25-1.56(m,9H),0.95-0.60(m,4H)；LC-MS:m/z 484.2(MH+)。
制备：N-[5-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-6-哌啶-1-基吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002151
标题化合物的合成以与实施例142的化合物(N-[5-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-6-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用(6-氯-2-哌啶-1-基吡啶-3-基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮代替[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以50％(95mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.56-10.26(m,1H),7.93-6.96(m,7H),5.75-4.48(m,1H),4.43-2.84(m,7H),2.83-2.60(m,1H),2.57-2.26(m,1H),2.26-2.13(m,3H),2.13-1.86(m,2H),1.80-1.07(m,6H),0.78(br d,4H)；LC-MS:m/z 484.2(MH+)。
制备：N-[6-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-5-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002161
标题化合物的合成以与实施例142的化合物(N-[5-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-6-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[6-氯-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮代替[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以53％(65mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.52-10.34(m,1H),7.77-7.18(m,7H),5.90-4.67(m,1H),4.60-2.86(m,34H),2.80-2.47(m,1H),2.69-2.45(m,1H),2.42-2.22(m,1H),2.29-2.17(m,3H),2.33-2.13(m,1H),2.09-1.98(m,1H),2.12-1.88(m,1H),0.88-0.72(m,4H)；LC-MS:m/z 470.1(MH+)。
然后通过半制备型手性HPLC将外消旋混合物(实施例148c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470002162
Figure BDA0004026105470002171
制备：N-[5-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-6-吡咯烷-1-基吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002172
标题化合物的合成以与实施例142的化合物(N-[5-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-6-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[(6-氯-2-吡咯烷-1-基吡啶-3-基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮代替[6-氯-2-(3-丙-2-基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以53％(65mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.00-7.10(m,8H),6.24-4.84(m,1H),4.81-2.57(m,8H),2.53-2.36(m,1H),2.35-2.26(m,3H),2.25-2.02(m,1H),2.02-1.63(m,4H),1.62-1.50(m,1H),1.09(br d,2H),0.94-0.79(m,2H)；LC-MS:434.2(MH+)。
然后通过手性半制备型HPLC将外消旋混合物(实施例149c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470002173
Figure BDA0004026105470002181
合成方案14
Figure BDA0004026105470002182
制备：3-氟-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯甲腈
Figure BDA0004026105470002183
将4-氰基-2-氟苯甲酸(500.0mg,3.03mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.64mL,15.14mmol)和HATU：([二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(1727.06mg,4.54mmol))于DMF(15.14mL)中的搅拌溶液在室温下搅拌15分钟。然后添加1-甲基-3-苯基哌嗪(640.48mg,3.63mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。此后，向反应混合物中添加饱和NaHCO3溶液，并将水相用AOEt萃取3次。收集有机部分，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过FC在硅胶上(用100％cHEx至AcOEt/cHex 1:1洗脱)纯化，得到作为外消旋混合物的式3-氟-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯甲腈的产物。
产率：887mg
LC-MS:m/z 324.20(MH+)
制备：3-氟-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]苯甲腈
Figure BDA0004026105470002191
标题化合物的合成以与3-氟-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯甲腈的合成类似的方式实现，其中使用4-(三氟甲基)哌啶；盐酸盐代替1-甲基-3-苯基哌嗪。以98％(894mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 301.13(MH+)。
制备：4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯甲腈
Figure BDA0004026105470002192
将3-氟-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯甲腈(887.0mg,2.74mmol)和吡咯烷(0.68mL,8.23mmol)于MeCN(5.486mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。次日，将反应加热至回流，保持4小时。此后，将反应冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至AcOEt/cHex6:4洗脱)纯化，得到作为外消旋混合物的式4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯甲腈的产物。
产率：560mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80-6.86(m,8H),5.88-4.35(m,1H),3.48-3.33(m,2H),3.30-3.20(m,1H),3.16-2.58(m,4H),2.47-2.01(m,5H),2.01-1.86(m,3H),1.81-1.48(m,2H),LC-MS:m/z 375.22(MH+)。
制备：3-吡咯烷-1-基-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]苯甲腈
Figure BDA0004026105470002201
标题化合物的合成以与4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯甲腈的合成类似的方式实现，其中使用3-氟-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]苯甲腈代替3-氟-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯甲腈。以68％(715mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-6.98(m,3H),4.61(t,1H),3.52(dd,1H),3.30-2.94(m,5H),2.88-2.71(m,1H),2.62(t,1H),1.99-1.83(m,5H),1.76(d,1H),1.41(dqd,2H),LC-MS:m/z 352.18(MH+)。
制备：(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470002202
向4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯甲腈(295.0mg,0.790mmol)和N-羟基乙脒(92.22mg,1.18mmol)于DMSO(2.626mL)中的搅拌溶液中添加乙酸铜(28.93mg,0.160mmol)、碳酸铯(774.78mg,2.36mmol)和硫酸钠(794.39mg,5.51mmol)，并将反应混合物在120℃搅拌过夜。次日，将反应冷却至室温并通过FC在RP上使用酸性条件(用CH3CN/H2O 5:95+0.1％甲酸至CH3CN/H2O 6:4+0.1％甲酸洗脱)直接纯化，并且通过SCX进一步纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗涤，得到作为外消旋混合物的式(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]甲酮的产物。
产率：9.1mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.61(s,1H),8.03-6.72(m,8H),5.91-4.61(m,1H),4.55-3.40(m,3H),3.32(d,3H),3.15-2.60(m,4H),2.46-2.12(m,6H),1.96(s,2H),1.80-1.60(m,2H)；LC-MS:m/z 431.25(MH+)。
然后通过手性半制备型HPLC将外消旋混合物(实施例150c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470002211
制备：[4-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002221
标题化合物的合成以与实施例150a、150b的化合物((4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]甲酮)的合成类似的方式实现，其中使用N-羟基环丙烷甲脒(N-hydroxycyclopropanecarboximidamide)代替N-羟基乙脒。以10％(30mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 13.74(br s,1H),7.83-7.44(m,2H),7.43-7.09(m,5H),7.16-6.93(m,1H),5.95-4.62(m,1H),4.73-3.20(m,1H),3.35-2.23(m,9H),2.27-2.12(m,3H),2.10-1.98(m,1H),1.98-1.51(m,4H),1.08-0.76(m,4H)；LC-MS:m/z 457.27(MH+)。
然后通过手性半制备型HPLC将外消旋混合物(实施例151c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470002222
Figure BDA0004026105470002231
制备：[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲酮
Figure BDA0004026105470002232
在N2下，向在氮气气氛下的3-吡咯烷-1-基-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]苯甲腈(100.0mg,0.280mmol)和N-羟基乙脒(33.32mg,0.430mmol)于DMF(0.569mL)中的混合物中添加无水氯化锌(11.81mg,0.090mmol)和三氟乙酸(0.01mL,0.090mmol)。将反应混合物在MW辐照下在120℃加热30分钟。此后，向混合物中添加饱和NaHCO3溶液，并将水相用EtOAc萃取3次。收集有机部分，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过FC在RP上使用酸性条件(用CH3CN/H2O 5:95+0.1％甲酸至CH3CN/H2O 8:2+0.1％甲酸洗脱)纯化，得到式[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲酮的产物。
产率：10.4mg
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.54-7.42(m,2H),7.37-7.19(m,1H),4.84-4.73(m,1H),3.80-3.63(m,1H),3.42-3.34(m,2H),3.26-2.78(m,4H),2.60-2.47(m,1H),2.44(s,3H),2.13-1.42(m,8H)；LC-MS:m/z 409.19(MH+)。
制备：[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲酮
Figure BDA0004026105470002241
向3-吡咯烷-1-基-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]苯甲腈(100.0mg,0.280mmol)和N-羟基乙脒(33.32mg,0.430mmol)于DMSO(0.949mL)中的搅拌溶液中添加乙酸铜(10.45mg,0.060mmol)、碳酸铯(279.91mg,0.850mmol)和硫酸钠(287.0mg,1.99mmol)，并将反应混合物在120℃搅拌过夜。次日，再添加N-羟基乙脒(33.32mg,0.430mmol)和乙酸铜(10.45mg,0.060mmol)，并将反应在120℃再搅拌12h。次日，将反应冷却至室温，并通过FC在RP上使用酸性条件(用CH3CN/H2O 5:95+0.1％甲酸至CH3CN/H2O 6:4+0.1％甲酸洗脱)直接纯化，得到式[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲酮的产物。
产率：5.7mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.73(s,1H),7.43-7.23(m,2H),7.09(dd,1H),4.64(t,1H),3.60(d,1H),3.28-2.93(m,5H),2.89-2.65(m,2H),2.38(s,3H),1.90(s,5H),1.77(d,1H),1.39(dq,2H)；LC-MS:m/z408.18(MH+)。
制备：[4-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲酮
Figure BDA0004026105470002242
标题化合物的合成以与实施例153的化合物([4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-吡咯烷-1-基苯基]-[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲酮)的合成类似的方式实现，其中使用N-羟基环丙烷甲脒代替N-羟基乙脒。以6％(6.7mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 14.40-13.26(m,1H),7.97-6.54(m,3H),4.76-4.53(m,1H),3.76-3.45(m,1H),3.29-2.91(m,5H),2.83-2.68(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.16-1.99(m,1H),1.97-1.67(m,6H),1.50-1.28(m,2H),1.15-0.83(m,4H)；LC-MS:m/z434.21(MH+)。
合成方案15
Figure BDA0004026105470002251
制备：2-(3-甲基吡唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯
Figure BDA0004026105470002252
将2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯(2g,7.69mmol)、3-甲基-1H-吡唑3(1.24mL,15.38mmol)、碳酸铯(5042.92mg,15.38mmol)、N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.24mL,1.54mmol)和碘化亚铜(I)(73.63mg,0.380mmol)于1,4-二噁烷(12.6mL)/水(0.200mL)的混合物中的悬浮液用Schlenk线技术脱气并加热至100℃，保持4小时。此后，将反应混合物用H2O稀释并用3N HCl调至pH 2，并且将混合物用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到式2-(3-甲基吡唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯的产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：1.8g
LC-MS:m/z 262.08(MH+)
制备：2-(3-甲基吡唑-1-基)-4-硝基苯甲酸
Figure BDA0004026105470002261
向2-(3-甲基吡唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.8g,6.89mmol)于THF(8.05mL)和甲醇(2.68mL)中的溶液中添加氢氧化锂(384.38mg,15.4mmol)于水(2.68mL)中的溶液。将反应在50℃搅拌过夜。次日，将反应冷却至室温并用3N HCl调至pH 2，并且将混合物用AcOEt萃取3次。然后将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过半制备型MDAP方法纯化粗物质：
Figure BDA0004026105470002262
制备：(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基吡唑-1-基)-4-硝基苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470002271
向2-(3-甲基吡唑-1-基)-4-硝基苯甲酸(60.0mg,0.240mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(78.42mg,0.610mmol)、HATU：[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(0.12mL,0.240mmol)，并将混合物在室温下搅拌30min。此后，添加1-甲基-3-苯基哌嗪(49.2mg,0.280mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。次日，将反应混合物用水稀释并用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为外消旋混合物的式(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基吡唑-1-基)-4-硝基苯基]甲酮的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：100mg
LC-MS:m/z 406.5(MH+)
制备：[4-氨基-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002272
向(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基吡唑-1-基)-4-硝基苯基]甲酮(100.0mg,0.250mmol)于甲醇(2.466mL)中的溶液中添加10％ Pd-C(26.25mg,0.020mmol)。将所得溶液在H2气氛(1atm)下在室温下搅拌1h。此后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并在减压下浓缩，得到式[4-氨基-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮的产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：69mg
LC-MS:m/z 376.1(MH+)。
制备：N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002281
向[4-氨基-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮(68.9mg,0.180mmol)(0.918mL)和三乙胺(0.08mL,0.550mmol)的溶液中添加环丙甲酰氯(0.04mL,0.460mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。次日，将反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤，通过相分离器干燥并在减压下浓缩。将粗物质通过FC在RP上使用碱性条件(用H2O+0.1％氢氧化铵/CH3CN 95:5至H2O+0.1％氢氧化铵/CH3CN 5:95洗脱)纯化，得到作为外消旋混合物的式N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-(3-甲基吡唑-1-基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：27.5mg
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.59-10.44(m,1H),7.89(br d,1H),7.88-7.67(m,1H),7.65-7.51(m,1H),7.47-7.19(m,6H),6.45-6.07(m,1H),5.78-4.38(m,1H),2.32-2.15(m,3H),2.20-2.00(m,3H),1.83-1.71(m,1H),4.36-1.17(m,6H),0.87-0.76(m,4H)；LC-MS:m/z444.3(MH+)。
然后通过手性半制备型HPLC将外消旋混合物(实施例155c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470002282
Figure BDA0004026105470002291
制备：4-氨基-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸
Figure BDA0004026105470002292
向溶液2-(3-甲基吡唑-1-基)-4-硝基苯甲酸(340.0mg,1.38mmol)于甲醇(25mL)中的溶液中添加碳载钯(146.36mg,0.140mmol)(10％w/w)，并在H2气氛下搅拌3h。此后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用甲醇洗涤。将有机相在减压下浓缩，得到式4-氨基-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸的产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：290mg
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.10(d,1H),7.63-7.80(m,1H),6.64-6.77(m,1H),6.48-6.60(m,1H),6.28-6.37(m,1H),3.51(s,2H),2.41(s,3H)；LC-MS:m/z 218.0(MH+)。
制备：4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸
Figure BDA0004026105470002301
将环丙烷甲酸(0.11mL,1.34mmol)、HATU：[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(507.63mg,1.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.58mL,3.34mmol)于DMF(8.35mL)中的溶液在室温下搅拌45min。此后，向此溶液中添加溶解在DMF(5mL)中的4-氨基-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸(290.0mg,1.34mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。次日，将反应混合物用H2O稀释，用3M NaOH将pH调节至pH＝10，并将反应用DCM洗涤。然后用3N HCl将水溶液酸化至pH＝2，并将其用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到式4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸的产物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：340mg
LC-MS:m/z 286.10(MH+)
制备：N-[3-(3-甲基吡唑-1-基)-4-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002302
标题化合物的合成以与(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[2-(3-甲基吡唑-1-基)-4-硝基苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中分别使用4-(环丙烷羰基氨基)-2-(3-甲基吡唑-1-基)苯甲酸和4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐代替2-(3-甲基吡唑-1-基)-4-硝基苯甲酸和1-甲基-3-苯基哌嗪。以3.2％(16mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.52(s,1H),7.98-7.87(m,1H),7.87-7.75(m,1H),7.55(dd,1H),7.40-7.19(m,1H),6.29(d,1H),4.66-3.32(m,2H),3.08-2.62(m,2H),2.60-2.49(m,1H),2.28-2.16(m,3H),1.83-1.74(m,1H),0.86-0.80(m,4H),1.93-0.68(m,4H)；LC-MS:m/z 421.1(MH+)。
制备：N-[4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002311
在小瓶中，将N-[3-溴-4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(150.0mg,0.380mmol)、磷酸三钾(171.99mg,0.800mmol)、3-(三氟甲基)吡唑(62.12mg,0.460mmol)悬浮在无水1,4-二噁烷(1.869mL)中。将所得悬浮液通过N2鼓泡而脱气15分钟，然后在通氮气下添加碘化亚铜(I)(3.64mg,0.020mmol)和N,N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(6.0uL,0.040mmol)，并用Schlenk线技术再次脱气。将小瓶密封并在100℃搅拌48h。次日，将反应混合物用AcOEt稀释并通过硅藻土垫过滤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下移除溶剂。将残余物通过FC在RP上使用酸性条件(用5:95CH3CN/H2O+0.1％甲酸至30:70CH3CN/H2O+1％ FA洗脱)纯化，得到式N-[4-(4-丙基哌嗪-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：69mg
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),8.21(dd,J＝2.5,1.1Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝2.5Hz,1H),3.62(s,2H),3.17-2.90(m,2H),2.33(d,J＝60.4Hz,2H),2.20-2.02(m,3H),1.90-1.73(m,2H),1.38(h,J＝7.4Hz,2H),0.92-0.77(m,7H)；LC-MS:m/z 450.2。
制备：3-(3-氯苯基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002321
标题化合物的合成以与实施例136的化合物(4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成类似的方式实现，其中使用3-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以55％(67mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 553.30(MH+)
制备：3-(2-氯苯基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002322
标题化合物的合成以与实施例136的化合物(4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成类似的方式实现，其中使用3-(2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以37％(45mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 553.27(MH+)
制备：3-(5-氯吡啶-3-基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002331
标题化合物的合成以与实施例136的化合物(4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成类似的方式实现，其中使用3-(5-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以44％(55mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 554.27(MH+)。
制备：4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002332
标题化合物的合成以与实施例136的化合物(4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成类似的方式实现，其中使用3-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以56％(64mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 520.26(MH+)。
制备：3-(3-氯吡啶-4-基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002341
标题化合物的合成以与实施例136的化合物(4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成类似的方式实现，其中使用3-(3-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以20％(25mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 554.26(MH+)。
制备：4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-嘧啶-5-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002342
标题化合物的合成以与实施例136的化合物(4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成类似的方式实现，其中使用3-嘧啶-5-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以46％(52mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 521.28(MH+)。
制备：3-(4-氯苯基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470002351
标题化合物的合成以与实施例136的化合物(4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成类似的方式实现，其中使用3-(4-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-(4-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以43％(52mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
制备：N-[3-吡咯烷-1-基-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002352
向4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酸(50.0mg,0.180mmol)和HATU([二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵；六氟磷酸盐(100.84mg,0.270mmol))于DMF(1.13mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.18mL,1.06mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。此后，添加2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(40.65mg,0.210mmol)和二异丙基乙胺(0.09mL,0.53mmol)于(DMF 1mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌8小时。向反应混合物中添加饱和NaHCO3溶液，并用EtOAc萃取水相(x3)。收集有机部分，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用100％DCM至DCM/AcOEt 70/30洗脱)纯化，得到式N-[3-吡咯烷-1-基-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：50mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(d,J＝14.3Hz,1H),7.22-6.86(m,3H),4.56-3.81(m,3H),3.71-3.45(m,2H),3.15(dd,J＝14.4,7.1Hz,4H),2.97(d,J＝28.1Hz,2H),1.89(d,J＝13.2Hz,4H),1.76(qd,J＝7.2,5.2Hz,1H),0.78(dd,J＝6.2,3.4Hz,4H)；LC-MS:m/z 412.2(MH+)。
制备：N-[4-(3-苯基吗啉-4-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002361
标题化合物的合成以与实施例166的化合物(N-[3-吡咯烷-1-基-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-苯基吗啉代替2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐。以98％(75mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.30-9.97(m,1H),7.69-7.18(m,5H),7.17-6.72(m,3H,5.73-4.55(m,1H),4.52-3.40(m,4H),4.40-3.07(m,2H),3.40-2.65(m,4H),2.03-1.52(m,5H),0.89-0.67(m,4H)；LC-MS:m/z 420.47(MH+)。
制备：N-[4-(4-氟哌啶-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002362
标题化合物的合成以与实施例166的化合物(N-[3-吡咯烷-1-基-4-[2-(三氟甲基)吗啉-4-羰基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-氟哌啶；盐酸盐代替2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐。以35％(23mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),7.06(d,1H),6.93(d,2H),5.00-4.78(m,1H),3.91-3.66(m,2H),3.51(d,1H),3.23-2.90(m,5H),2.00-1.44(m,9H),0.78(ddd,4H)；LC-MS:m/z 360.2(MH+)。
制备：N-[4-(1-氧代-3-苯基-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002371
向N-[4-(3-苯基硫代吗啉-4-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺(40.0mg,0.090mmol)于DCM(6mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(3-chlorobenzenecarboperoxoicacid)(33.28mg,0.190mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。此后，将反应用饱和NaHCO3溶液稀释并用DCM萃取。使用相分离器干燥有机相并浓缩，得到粗品，将该粗品通过FC在硅胶上(用100％ AcOEt至AcOEt/MeOH 90:10洗脱)纯化，得到作为外消旋混合物的式N-[4-(1-氧代-3-苯基-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：22.5mg
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.35 -10.00(m,1H),7.50-7.21(m,5H),7.22-7.06(m,1H),7.26-6.71(m,2H),6.38-5.11(m,1H),5.07-3.71(m,2H),3.66-2.53(m,8H),2.08-1.58(m,5H),1.00-0.55(m,4H)；LC-MS:m/z 452.24。
制备：N-[4-[2-(2-氯苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002381
标题化合物的合成以与实施例157的化合物(N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-(2-氯苯基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以96％(35mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
Lc-MS:m/z 453.39(MH+)
制备：N-[4-[2-(3-氯苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002382
标题化合物的合成以与实施例157的化合物(N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-(3-氯苯基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以84％(46mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
制备：N-[4-[2-(5-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002391
标题化合物的合成以与实施例157的化合物(N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-(5-氯吡啶-3-基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以87％(39mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 454.20(MH+)。
制备：N-[4-(2-吡啶-3-基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002392
标题化合物的合成以与实施例157的化合物(N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以91％(47mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 420.22(MH+)。
制备：N-[4-[2-(3-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002401
标题化合物的合成以与实施例157的化合物(N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-(3-氯吡啶-4-基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以100％(20mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 454.12(MH+)。
制备：N-[4-(2-嘧啶-5-基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002402
标题化合物的合成以与实施例157的化合物(N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-嘧啶-5-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以100％(45mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 421.28(MH+)。
制备：N-[4-[2-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002411
标题化合物的合成以与实施例157的化合物N-[4-[2-(2-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的合成类似的方式实现，其中使用3-(4-氯苯基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-3-(2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以76％(33mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 453.27(MH+)
制备：N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002412
标题化合物的合成以与实施例88a-88c的化合物N-[4-[2-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的合成类似的方式实现，其中使用N-[4-[2-(2-氯苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[4-[2-(3-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺。以78％(28mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.20-9.92(m,1H),7.95-6.41(m,7H),5.98-5.04(m,1H),4.65-3.38(m,2H),3.28-3.08(m,4H),2.20-2.09(m,3H),1.82-1.72(m,1H),3.10-1.66(m,4H),2.05-1.63(m,4H),0.78(br s,4H)；LC-MS:m/z 467.24(MH+)。
然后通过制备型HPLC将外消旋混合物(实施例170c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470002421
制备：N-[4-[2-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002422
标题化合物的合成以与实施例88a-88c的化合物N-[4-[2-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的合成类似的方式实现，其中使用N-[4-[2-(3-氯苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[4-[2-(3-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺。以82％(39mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.25-10.00(m,1H),7.75-7.19(m,4H),7.18-7.02(m,1H),7.01-6.76(m,2H),5.88-4.64(m,1H),4.50-3.13(m,4H),2.29-2.17(m,3H),3.11-2.12(m,6H),1.81-1.72(m,1H),2.10-1.58(m,4H),0.83-0.71(m,4H)；LC-MS:m/z467.28(MH+)。
然后通过制备型HPLC将外消旋混合物(实施例171c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470002431
制备：N-[4-[2-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002432
标题化合物的合成以与实施例88a-88c的化合物N-[4-[2-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的合成类似的方式实现，其中使用N-[4-[2-(5-氯吡啶-3-基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[4-[2-(3-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺。以63％(25mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.18-10.09(m,1H),8.82(d,J＝1.76Hz,1H),8.64-8.47(m,1H),8.33-8.08(m,1H),7.98-7.16(m,1H),7.16(br s,1H),7.12-6.78(m,1H),5.84(br d,J＝2.64Hz,1H),5.73(d,J＝3.52Hz,1H),3.43(br dd,J＝11.33,2.97Hz,1H),3.27-3.17(m,2H),3.09-2.82(m,2H),2.82-2.59(m,2H),2.39(dd,J＝11.99,4.29Hz,1H),2.34-2.16(m,3H),2.10-1.94(m,1H),1.94-1.84(m,2H),1.82-1.61(m,3H),0.84-0.71(m,4H)；LC-MS:m/z 468.30(MH+)。
制备：N-[4-(4-甲基-2-吡啶-3-基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002441
标题化合物的合成以与实施例88a-88c的化合物N-[4-[2-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的合成类似的方式实现，其中使用N-[4-(2-吡啶-3-基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[4-[2-(3-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺。以88％(43mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(d,1H),8.93-8.27(m,2H),8.16-7.61(m,1H),7.53-7.29(m,1H),7.24-6.76(m,3H),5.93-4.18(m,1H),3.31(s,4H),3.08-2.59(m,4H),2.46-2.12(m,4H),1.98(d,3H),1.85-1.54(m,3H),0.78(dd,4H)；LC-MS:m/z 434.26(MH+)。
制备：N-[4-[2-(3-氯吡啶-4-基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002451
标题化合物的合成以与实施例88a-88c的化合物N-[4-[2-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的合成类似的方式实现，其中使用N-[4-[2-(3-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[4-[2-(3-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺。以73％(17mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.75-8.38(m,2H),7.92-7.42(m,1H),7.20-6.84(m,3H),6.19-4.31(m,1H),3.74-3.45(m,2H),3.29-3.00(m,4H),3.00-2.62(m,2H),2.47-2.30(m,1H),2.21-2.09(m,3H),2.02-1.64(m,6H),0.93-0.53(m,4H)；LC-MS:m/z468.25(MH+)。
制备：N-[4-(4-甲基-2-嘧啶-5-基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002452
标题化合物的合成以与实施例88a-88c的化合物N-[4-[2-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的合成类似的方式实现，其中使用N-[4-(2-嘧啶-5-基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[4-[2-(3-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺。以55％(26mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(d,1H),9.10(d,2H),8.91-8.53(m,1H),7.30-6.76(m,3H),5.96-4.28(m,1H),3.44(d,1H),3.23(s,2H),3.13-2.93(m,2H),2.92-2.62(m,2H),2.45-2.16(m,4H),2.11-1.84(m,4H),1.82-1.60(m,3H),0.78(td,4H)；LC-MS:m/z435.21(MH+)。
制备：N-[4-[2-(4-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002461
标题化合物的合成以与实施例88a-88c的化合物N-[4-[2-(3-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的合成类似的方式实现，其中使用N-[4-[2-(4-氯苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[4-[2-(3-氟苯基)哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺。以88％(30mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.26-9.99(m,1H),7.79-7.17(m,4H),7.17-7.00(m,1H),7.02-6.75(m,2H),5.88-4.61(m,1H),3.47-3.10(m,4H),2.27-2.15(m,3H),3.27-2.11(m,6H),1.79-1.73(m,1H),2.04-1.58(m,4H),0.83-0.71(m,4H)；LC-MS:m/z 467.25(MH+)。
制备：4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯甲腈
Figure BDA0004026105470002462
标题化合物的合成以与4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯甲腈的合成类似的方式实现，其中使用3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐代替3吡咯烷。以60％(163mg)的产率获得作为非对映异构体的混合物的标题化合物。
LC-MS:m/z 443.23(MH+)。
制备：(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470002471
将碳酸铯(360.07mg,1.11mmol)、溴铜(bromocopper)(2.64mg,0.020mmol)、4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯甲腈(163.0mg,0.370mmol)和乙脒盐酸盐(52.24mg,0.550mmol)于DMSO(2.709mL)中的混合物在110℃加热24h。此后，将反应冷却至室温，并通过FC在NH柱上(用cHex/AcOEt 80:20至cHex/AcOEt 40:60洗脱)纯化，得到作为非对映异构体的混合物的式(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的产物，产率为76％(140mg)。
LC-MS:m/z 499.2(MH+)
然后通过手性半制备型HPLC将非对映异构体的混合物分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470002472
Figure BDA0004026105470002481
Figure BDA0004026105470002482
Figure BDA0004026105470002491
合成方案16
Figure BDA0004026105470002492
制备：(2-溴-4-硝基苯基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002493
将2-溴-4-硝基苯甲酸(3.0g,12.19mmol)和亚硫酰二氯(thionyl dichloride)(17.79mL,243.89mmol)的混合物加热至回流，保持1h。此后，将反应冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解在DCM(10.16mL)中并冷却至0℃。10min后，添加1,4-噻嗪烷1,1-二氧化物盐酸盐(2.09g,12.19mmol)和三乙胺(6.8mL,48.78mmol)于DCM(50.81mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌1h。此后，将反应用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液洗涤3次。将有机相经相分离器干燥并真空浓缩，得到式(2-溴-4-硝基苯基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：3.3g
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(d,J＝2.2Hz,1H),8.36(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),4.50-4.36(m,1H),3.74(ddd,J＝13.6,9.8,2.9Hz,1H),3.60-3.51(m,2H),3.42(d,J＝14.6Hz,1H),3.28-3.23(m,1H),3.07(s,2H)；LC-MS:m/z 364.94(MH+)。
制备：(4-氨基-2-溴苯基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002501
将(2-溴-4-硝基苯基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮(3.9g,10.74mmol)和氯化锡(III)脱水物(4.89g,21.48mmol)溶解在乙醇(53.69mL)中，并将混合物加热至回流，保持8h。此后，将反应冷却至室温并在真空下蒸发。将残余物通过FC在NH柱上(用100％DCM至DCM/MeOH 95:5洗脱)纯化，获得式(4-氨基-2-溴苯基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的产物。
产率：2.96g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝2.1Hz,1H),6.57(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.75(s,2H),4.27(s,1H),3.40(d,J＝44.2Hz,7H)；LC-MS:m/z333.0(MH+)。
制备：N-[3-溴-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002502
在0℃，向(4-氨基-2-溴苯基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮(3.0g,9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.3mL,13.51mmol)于DCM(136.42mL)中的混合物中逐滴添加环丙甲酰氯(0.74mL,8.1mmol)，并使其达到室温。1h后，将反应真空浓缩，并添加饱和NaHCO3溶液。将水相用AcOEt萃取三次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下移除溶剂，得到式N-[3-溴-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：1.6g
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.49(s,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),4.35(s,1H),3.75(s,1H),3.56(s,3H),3.23(s,2H),3.06(s,1H),1.78(p,J＝6.3Hz,1H),0.84(d,J＝7.4Hz,4H)；LC-MS:m/z 401.27,403.27(MH+)。
制备：N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002511
在小瓶中依序添加N-[3-溴-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(150.0mg,0.370mmol)、磷酸三钾(169.0mg,0.780mmol)、3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(67.33mg,0.450mmol)，并悬浮在无水1,4-二噁烷(1.869mL)中。将所得悬浮液通过N2鼓泡而脱气15分钟，然后在通氮气下添加碘化亚铜(I)(3.58mg,0.020mmol)和N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(5.89uL,0.040mmol)，并用Schlenk线技术再次脱气。将小瓶密封并在100℃搅拌48h。此后，将反应冷却至室温，用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在RP上使用酸性条件(用CH3CN/H2O 5:95+0.1％甲酸至CH3CN/H2O 50:50+0.1％甲酸洗脱)纯化，得到式N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：19.5mg
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.67(s,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(s,1H),4.08-3.60(m,4H),3.26-2.70(m,4H),2.26(s,3H),1.91-1.70(m,1H),0.93-0.75(m,4H)；LC-MS:m/z 471.39(MH+)。
制备：N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-(3-丙-2-基吡唑-1-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002521
标题化合物的合成以与实施例178的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-丙-2-基-1H-吡唑代替3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑。以6.5％(7mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),7.91(dd,J＝6.4,2.2Hz,2H),7.57(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.39(d,J＝2.5Hz,1H),4.02(s,1H),3.86(t,J＝11.0Hz,1H),3.66-3.43(m,2H),3.30(s,1H),3.10(d,J＝13.4Hz,1H),2.93(dt,J＝13.8,6.9Hz,2H),2.83(d,J＝10.5Hz,1H),1.80(p,J＝6.2Hz,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H),0.83(d,J＝6.3Hz,4H)；LC-MS:431.3(MH+)。
制备：N-[3-(3-环丙基吡唑-1-基)-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002522
标题化合物的合成以与实施例178的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-环丙基-1H-吡唑代替3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑。以13％(14mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.55(s,1H),7.92(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),6.21(d,J＝2.5Hz,1H),3.51-4.23(m,4H),2.94-3.31(m,4H),1.87-1.98(m,1H),1.80(quin,J＝6.2Hz,1H),0.88-0.96(m,2H),0.77-0.87(m,4H),0.60-0.75(m,2H)；m/z 429.2(MH+)。
制备：N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002531
标题化合物的合成以与实施例178的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用3-(三氟甲基)-1H-吡唑代替3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑。以18％(42mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),8.37(dd,J＝2.5,1.0Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝2.5Hz,1H),4.01(s,1H),3.84(s,1H),3.68(t,J＝5.5Hz,2H),3.25-2.85(m,4H),1.81(p,J＝6.3Hz,1H),0.88-0.82(m,4H)；LC-MS:m/z 457.4(MH+)。
制备：N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002532
实施例182
标题化合物的合成以与实施例178的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[5-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-(三氟甲基)-1H-吡唑代替3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑。以5％(11mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.83(s,1H),8.18(s,1H),8.02(d,1H),7.65-7.60(m,1H),7.52(d,1H),3.92(s,2H),3.62(s,2H),3.11(d,4H),1.81(p,1H),0.84(dd,4H)；LC-MS:m/z 457.10(MH+)。
合成方案17
Figure BDA0004026105470002541
制备：(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-(2-氟-3-甲基-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0004026105470002542
将2-氟-3-甲基-4-硝基苯甲酸(145.0mg,0.730mmol)和亚硫酰二氯(1.06mL,14.56mmol)在80℃搅拌2h。此后，将反应冷却至室温并真空浓缩。将混合物用环己烷汽提三次以移除过量的亚硫酰二氯。将残余物用无水DCM(20mL)溶解并冷却至0℃。10min.后，添加1,4-噻嗪烷1,1-二氧化物盐酸盐(124.98mg,0.730mmol)和三乙胺(0.3mL,2.18mmol)于无水DCM(10mL)中的溶液。使反应混合物达到室温并搅拌过夜。次日，将反应用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤3次。收集有机相，用盐水洗涤，经相分离器干燥并真空浓缩，得到式(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-(2-氟-3-甲基-4-硝基苯基)甲酮的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：193mg。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.80-7.54(m,1H),4.34(d,J＝39.6Hz,2H),3.65(s,4H),2.98(d,J＝65.2Hz,2H),2.41(d,J＝2.2Hz,3H)；LC-MS:317.09(MH+)。
制备：(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470002551
向(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-(2-氟-4-硝基苯基)甲酮(216.0mg,0.710mmol)和3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(250.93mg,1.43mmol)于DMSO(3.15mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.5mL,2.86mmol)。将反应在120℃搅拌48h。此后，将反应冷却至室温并用水稀释。然后将混合物用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用cHex/AcOEt 90:10至50:50洗脱)纯化，得到式(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的产物。
产率：209mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50-7.62(m,2H),7.47(dd,J＝6.8,1.9Hz,1H),4.48(t,J＝7.3Hz,1H),3.78-3.49(m,4H),3.44-3.31(m,5H),3.30-3.15(m,2H),3.12-2.97(m,1H),2.25(dt,J＝12.8,6.7Hz,1H),2.07(dt,J＝11.7,7.6Hz,1H)；LC-MS:422.1(MH+)。
制备：[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-硝基苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002561
标题化合物的合成以与(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用3,3-二氟吡咯烷；盐酸盐代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以32％(62mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(d,J＝1.2Hz,2H),7.48(d,J＝1.3Hz,1H),4.48(d,J＝14.1Hz,1H),3.80-3.59(m,5H),3.52(dtd,J＝16.5,9.6,7.2Hz,2H),3.45-3.36(m,1H),3.30-3.21(m,2H),3.12-3.02(m,1H),2.46(d,J＝7.3Hz,2H)；LC-MS:390.0(MH+)。
制备：(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470002562
标题化合物的合成以与(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用3-(三氟甲基)哌啶盐酸盐代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以60％(254mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.00(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.97-7.86(m,1H),7.49-7.38(m,1H),4.60-4.45(m,1H),4.15-3.99(m,1H),3.66(q,J＝5.8Hz,3H),3.44(dd,J＝66.7,11.8Hz,1H),3.18(dq,J＝10.2,5.4Hz,3H),3.08-2.96(m,2H),2.87(ddt,J＝19.9,12.6,6.3Hz,1H),2.69-2.59(m,1H),2.46-2.20(m,1H),2.06(dd,J＝22.8,10.4Hz,2H),1.71-1.58(m,1H)；LC-MS:m/z 436.1(MH+)。
制备：(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470002571
标题化合物的合成以与(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以15％(50mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(ddd,J＝8.4,2.2,1.2Hz,1H),7.92(dd,J＝5.5,2.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.56-4.28(m,2H),4.14-3.93(m,1H),3.81-3.42(m,5H),3.29-3.07(m,5H),2.99-2.71(m,2H)；LC-MS:m/z 438.1(MH+)。
制备：[2-(3-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-4-硝基苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002572
标题化合物的合成以与(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用2-氮杂二环[2.2.1]庚烷代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以73％(273mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 380.2(MH+)。
制备：[2-[(反式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-4-硝基苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002581
标题化合物的合成以与(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用反式-2,6-二甲基吗啉代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以87％(344mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(ddd,J＝20.0,8.3,2.1Hz,1H),7.81(dd,J＝13.0,2.2Hz,1H),7.69(t,J＝8.9Hz,1H),4.70(t,J＝14.9Hz,1H),4.01(q,J＝7.2,4.9Hz,2H),3.61-3.32(m,4H),3.26-3.11(m,2H),3.03-2.87(m,4H),2.65(dd,J＝11.7,5.9Hz,1H),1.16(dd,J＝11.8,6.3Hz,6H)；LC-MS:m/z 398.4(MH+)。
制备：[2-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)-4-硝基苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002582
标题化合物的合成以与(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以90％(234mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),4.31(d,J＝14.2Hz,1H),3.83(dd,J＝13.7,9.0Hz,1H),3.55-3.36(m,3H),3.30-3.07(m,4H),2.95(d,J＝11.5Hz,1H),2.90-2.80(m,1H),2.60(d,J＝11.5Hz,1H),1.68(s,2H),1.48-1.29(m,2H),0.35(ddt,J＝13.2,8.8,5.1Hz,4H)；LC-MS:m/z 394.2(MH+)。
制备：(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470002591
标题化合物的合成以与(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以88％(231mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),4.35(d,J＝14.4Hz,1H),3.83-3.69(m,3H),3.61-3.35(m,4H),3.25-3.04(m,4H),2.96-2.82(m,2H),0.78-0.45(m,4H)；LC-MS:m/z 396.1(MH+)。
制备：[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-4-硝基苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002592
标题化合物的合成以与(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用3,3-二氟哌啶；盐酸盐代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以26％(106mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),4.31-4.23(m,1H),3.82(t,J＝11.1Hz,1H),3.57-3.43(m,2H),3.30(s,2H),3.24-3.10(m,4H),3.00(ddd,J＝16.9,6.2,3.2Hz,2H),1.99(s,2H),1.75(ddd,J＝10.5,6.7,3.8Hz,2H)；LC-MS:404.1(MH+)。
制备：(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470002601
标题化合物的合成以与(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以81％(305mg)的产率获得作为非对映异构体的混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64-7.41(m,3H),4.53(dd,J＝39.7,14.5Hz,3H),3.97-3.37(m,6H),3.19-2.62(m,3H),2.04-1.75(m,2H),1.33-1.05(m,2H)；LC-MS:m/z 382.36(MH+)。
制备：(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470002602
标题化合物的合成以与(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷盐酸盐代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以25％(95mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.59(d,J＝2.3Hz,2H),4.60(dd,J＝52.2,10.7Hz,3H),3.85-3.37(m,10H),3.09(d,J＝7.8Hz,2H),1.16(s,1H)；LC-MS:m/z382.3(MH+)。
制备：(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470002611
标题化合物的合成以与(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以25％(95mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),4.76(d,J＝13.2Hz,1H),4.35(d,J＝39.1Hz,2H),3.62-3.34(m,4H),3.27-3.07(m,4H),2.89(td,J＝27.3,24.1,12.7Hz,3H),1.83(s,3H),1.70(d,J＝8.9Hz,1H)；LC-MS:m/z 396.1(MH+)。
制备：[2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)-4-硝基苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002612
标题化合物的合成以与(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用3-氮杂二环[3.1.1]庚烷盐酸盐代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以58％(145mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 380.36(MH+)。
制备：[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-硝基苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002621
标题化合物的合成以与(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用4,4-二氟哌啶代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以54％(215mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.49(dd,J＝12.1,6.8Hz,1H),3.71(ddd,J＝13.7,10.2,2.9Hz,1H),3.65-3.42(m,2H),3.30(s,3H),3.25-2.88(m,5H),2.15-1.97(m,4H)；LC-MS:m/z404.1(MH+)。
制备：(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-(4-硝基-2-哌啶-1-基苯基)甲酮
Figure BDA0004026105470002622
标题化合物的合成以与(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用哌啶代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以97％(177mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(dd,1H),7.79(d,1H),7.56(d,1H),4.33(d,1H),3.81(dd,1H),3.55-3.47(m,2H),3.38(t,1H),3.19-3.01(m,5H),2.90-2.80(m,2H),1.66-1.49(m,6H)；LC-MS:368.19(MH+)。
制备：(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-(2-吗啉-4-基-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0004026105470002631
标题化合物的合成以与(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用吗啉代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以50％(121mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),4.35(d,J＝13.9Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),3.74-3.62(m,4H),3.55(t,J＝5.7Hz,2H),3.39(t,J＝10.2Hz,1H),3.25-3.11(m,4H),3.09-3.01(m,1H),2.94-2.83(m,2H)；LC-MS:m/z 370.2(MH+)。
制备：[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002632
将(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮(209.0mg,0.500mmol)和10％ Pd-C(52.78mg,0.050mmol)的混合物在H2气氛(1atm)下在室温下搅拌过夜。此后，将反应过滤并真空浓缩。将残余物通过SCX盒纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M于MeOH中的NH3洗脱。蒸发碱性部分，得到式[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的产物。
产率：136mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.03(d,J＝18.2Hz,2H),5.24(d,J＝7.5Hz,2H),4.23(s,1H),3.66(s,4H),3.31-2.92(m,8H),2.17(dq,J＝12.9,6.2Hz,1H),1.96(dq,J＝13.9,7.0Hz,1H)；
LC-MS:m/z 392.1。
制备：[4-氨基-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002641
标题化合物的合成以与[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-硝基苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以87％(50mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.91(d,1H),6.10(dd,1H),6.01(d,1H),5.32(s,2H),3.70(d,2H),3.55-3.00(m,8H),2.45-2.31(m,2H),1.77(s,2H)；LC-MS:360.1(MH+)。
制备：[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002642
标题化合物的合成以与[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯基]甲酮代替1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以76％(181mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.93(d,1H),6.32-6.25(m,2H),5.36(s,2H),4.35(s,3H),3.57(s,4H),3.30(s,4H),2.37(d,1H),1.83(dd,2H),1.61-1.08(m,2H),0.85(d,1H)；LC-MS:406.2(MH+)。
制备：[4-氨基-2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002651
标题化合物的合成以与[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]苯基]甲酮代替1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以82％(38mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 370.2(MH+)。
制备：[4-氨基-2-(3-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002652
标题化合物的合成以与[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用[2-(3-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-4-硝基苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以78％(195mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 350.3(MH+)
制备：[4-氨基-2-[(反式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002661
标题化合物的合成以与[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用[2-[(反式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-4-硝基苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以47％(80mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.25(d,J＝7.1Hz,2H),5.33(s,2H),4.59(s,1H),3.94(s,2H),3.66(s,1H),3.24-2.62(m,10H),1.14(d,J＝6.5Hz,6H)；LC-MS:m/z 368.4(MH+)。
制备：[4-氨基-2-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002662
标题化合物的合成以与[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用[2-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)-4-硝基苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以63％(136mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.85(d,J＝7.9Hz,1H),6.22(d,J＝7.8Hz,2H),5.30(s,2H),4.08(d,J＝5.9Hz,2H),3.55(s,2H),3.12(dd,J＝40.5,16.0Hz,5H),2.77-2.61(m,2H),2.42(d,J＝7.3Hz,1H),1.63(s,2H),1.34(s,2H),0.31(d,J＝10.0Hz,4H)；LC-MS:m/z364.2(MH+)。
制备：[4-氨基-2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002671
标题化合物的合成以与[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯基]甲酮代替1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以11％(25mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.93-6.86(m,1H),6.29-6.22(m,2H),5.34(d,J＝7.3Hz,2H),4.13(s,1H),3.85(s,1H),3.73-3.42(m,4H),3.24-2.85(m,6H),2.80-2.63(m,2H),0.60(d,J＝71.4Hz,4H)；LC-MS:m/z 366.2(MH+)。
制备：[4-氨基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002672
标题化合物的合成以与[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-4-硝基苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以96％(94mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.89(d,J＝8.6Hz,1H),6.29(dq,J＝4.3,2.0Hz,2H),5.37(d,J＝7.2Hz,2H),4.07(d,J＝7.7Hz,1H),3.83(s,1H),3.51(s,2H),3.24(d,J＝49.7Hz,2H),2.91(d,J＝102.7Hz,6H),1.97(td,J＝13.8,6.4Hz,2H),1.70(s,2H)；LC-MS:m/z 374.1(MH+)。
制备：[4-氨基-2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002681
标题化合物的合成以与[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)苯基]甲酮代替1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以100％(283mg)的产率获得作为非对映异构体的混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.87(d,J＝8.2Hz,1H),6.18-5.83(m,2H),5.18(s,2H),4.49(s,1H),4.22(s,2H),4.14-3.43(m,6H),3.25-3.13(m,3H),3.03(s,2H),1.80(s,2H)；LC-MS:m/z 352.36。
制备：[4-氨基-2-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002682
标题化合物的合成以与[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)苯基]甲酮代替1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以70％(58mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.94(dd,J＝29.9,8.2Hz,1H),6.39-6.03(m,2H),4.45(dd,J＝99.7,5.5Hz,3H),3.83(s,1H),3.69-3.51(m,3H),3.24-2.93(m,9H),2.08(s,2H)；LC-MS:m/z 352.36(MH+)。
制备：[4-氨基-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002691
标题化合物的合成以与[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基]甲酮代替1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以68％(185mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 366.2(MH+)。
制备：[4-氨基-2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002692
标题化合物的合成以与[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用[2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)-4-硝基苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以100％(140mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.85(d,J＝8.1Hz,1H),6.16(d,J＝2.0Hz,1H),6.03(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),5.16(s,2H),4.43(s,2H),3.95-3.34(m,9H),3.02(d,J＝13.9Hz,1H),2.46(t,J＝6.1Hz,2H),2.15-1.98(m,2H),1.35(dd,J＝6.3,2.8Hz,2H)；LC-MS:m/z 350.2(MH+)。
制备：[4-氨基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002701
标题化合物的合成以与[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用[2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-硝基苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以87％(174mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.32-6.23(m,2H),5.35(d,J＝7.2Hz,2H),4.44-4.10(m,1H),3.54(d,J＝66.5Hz,3H),3.32-2.70(m,8H),2.01(tt,J＝13.6,5.5Hz,4H)；LC-MS:m/z 374.1(MH+)。
制备：(4-氨基-2-哌啶-1-基苯基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002702
标题化合物的合成以与[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-(4-硝基-2-哌啶-1-基苯基)甲酮代替1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以92％(150mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.88(d,1H),6.29-6.16(m,2H),5.31(s,2H),4.17-4.07(m,1H),3.86(s,1H),3.56(s,2H),3.19-2.63(m,8H),1.51(d,6H)；LC-MS:m/z 338.17(MH+)。
制备：(4-氨基-2-吗啉-4-基苯基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002711
标题化合物的合成以与[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-(2-吗啉-4-基-4-硝基苯基)甲酮代替1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以56％(62mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.90(d,J＝8.6Hz,1H),6.29-6.22(m,2H),5.37(s,2H),4.14(s,1H),3.63(s,7H),3.26-2.59(m,8H)；LC-MS:m/z 340.4(MH+)。
制备：N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002712
在0℃，向[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮(136.0mg,0.350mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.22mmol)于DCM(3.892mL)中的混合物中逐滴添加环丙甲酰氯(0.06mL,0.630mmol)。使反应达到室温并在此温度下搅拌1h。此后，将反应真空浓缩，并通过FC在RP上使用碱性条件(用H2O+0.1％氢氧化铵/CH3CN 95:5至H2O+0.1％氢氧化铵/CH3CN 60:40洗脱)直接纯化，得到作为外消旋混合物的式N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：95mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(d,1H),7.21-7.13(m,2H),7.04(dd,1H),4.36(s,1H),3.64(ddt,3H),3.31(s,9H),2.21(s,1H),2.01(dt,1H),1.75(dt,1H),0.84-0.74(m,4H)；LC-MS:460.2(MH+)。
然后通过手性半制备型HPLC将外消旋混合物(实施例183c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470002721
制备：N-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002731
标题化合物的合成以与实施例183a-183c的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[4-氨基-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以43％(29mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),7.22-7.13(m,2H),7.09(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),4.32(d,J＝14.2Hz,1H),3.78-3.68(m,2H3.65-3.44(m,3H),3.36(t,J＝7.2Hz,3H),3.19(d,J＝10.5Hz,2H),3.06(d,J＝14.0Hz,1H),2.43(dd,J＝14.3,7.2Hz,2H),1.77(tt,J＝7.1,5.5Hz,1H),0.88-0.74(m,4H)；LC-MS:m/z 428.2(MH+)。
制备：N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002732
标题化合物的合成以与实施例183a-183c的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以25％(50mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(d,J＝5.7Hz,1H),7.46(d,J＝29.1Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,1H),4.38(dd,J＝35.1,13.8Hz,1H),3.79-3.42(m,4H),3.29-2.88(m,6H),2.78(t,J＝11.0Hz,1H),2.50(d,J＝2.1Hz,1H),1.98-1.68(m,3H),1.63-1.48(m,1H),1.36(td,J＝12.3,8.4Hz,1H),0.84-0.76(m,4H)；LC-MS:m/z 474.1(MH+)。
然后通过手性半制备型HPLC将外消旋混合物(实施例185c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470002741
制备：N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002751
标题化合物的合成以与实施例183a-183c的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[4-氨基-2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以43％(20mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(d,J＝28.3Hz,1H),7.34(d,J＝10.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),4.54-4.18(m,2H),4.02(dd,J＝50.7,11.3Hz,1H),3.64(dd,J＝34.4,18.7Hz,4H),3.38(d,J＝11.5Hz,1H),3.26-2.83(m,6H),2.72-2.54(m,1H),1.77(s,1H),0.80(d,J＝7.5Hz,4H)；LC-MS:476.2(MH+)。
制备：N-[3-(3-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002752
标题化合物的合成以与实施例183a-183c的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[4-氨基-2-(3-氮杂二环[2.2.1]庚-3-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以23％(53mg)的产率获得作为非对映异构体的混合物的标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.14-10.07(m,1H),7.14-7.04(m,1H),7.03-7.00(m,1H),6.97-6.88(m,1H),4.53-4.26(m,1H),4.01-3.83(m,1H),4.01-3.37(m,3H),3.46-2.91(m,5H),2.54-2.44(m,1H),2.64-2.20(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.84-1.19(m,6H),0.87-0.70(m,4H)；LC-MS:m/z 418.2(MH+)。
制备：N-[3-[(反式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002761
标题化合物的合成以与实施例183a-183c的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[4-氨基-2-[(反式)-2,6-二甲基吗啉-4-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以32％(57mg)的产率获得作为外消旋混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),7.45-7.37(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.24(t,J＝8.9Hz,1H),4.68-4.57(m,1H),4.00-3.93(m,1H),3.58(d,J＝15.9Hz,1H),3.47(q,J＝13.8,11.8Hz,2H),3.34(s,2H),3.22-2.91(m,4H),2.75(d,J＝4.7Hz,3H),1.76(tt,J＝6.7,5.4Hz,1H),1.14(dd,J＝11.2,6.4Hz,6H),0.83-0.74(m,4H)；LC-MS:m/z 436.4(MH+)。
制备：N-[3-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002771
标题化合物的合成以与实施例183a-183c的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[4-氨基-2-(5-氮杂螺[2.5]辛-5-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以40％(65mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.26(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),4.21-4.05(m,1H),3.96(d,J＝8.1Hz,1H),3.50(s,2H),3.30(s,1H),3.14(dd,J＝23.5,9.5Hz,5H),2.88-2.62(m,2H),1.83-1.55(m,3H),1.36(s,2H),0.89-0.66(m,4H),0.32(d,J＝11.8Hz,4H)；LC-MS:m/z 432.4(MH+)。
制备：N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002772
标题化合物的合成以与实施例183a-183c的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[4-氨基-2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以64％(19mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),7.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.30(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),4.17(s,1H),3.88(t,J＝11.3Hz,1H),3.70(q,J＝4.4Hz,2H),3.60-3.45(m,2H),3.28(s,1H),3.16-3.00(m,5H),2.83-2.75(m,1H),2.71(d,J＝11.5Hz,1H),1.77(p,J＝6.2Hz,1H),0.83-0.76(m,4H),0.74-0.65(m,2H),0.53(q,J＝4.5,4.1Hz,2H)；LC-MS:m/z 434.2(MH+)。
制备：N-[3-(3,3-二氟哌啶-1-基)-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002781
标题化合物的合成以与实施例183a-183c的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[4-氨基-2-(3,3-二氟哌啶-1-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以60％(66mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),7.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.31(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),4.12(t,J＝10.8Hz,1H),3.91(t,J＝10.8Hz,1H),3.47(q,J＝6.0Hz,2H),3.30(s,2H),3.10-2.99(m,5H),2.85(s,1H),2.00(d,J＝7.1Hz,2H),1.77(p,J＝6.2Hz,3H),0.83-0.76(m,4H)；LC-MS:m/z 442.2(MH+)。
制备：N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002791
标题化合物的合成以与实施例183a-183c的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[4-氨基-2-(2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚-5-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以66％(221mg)的产率获得作为非对映异构体的混合物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),7.29-6.86(m,3H),4.52(d,J＝9.9Hz,1H),4.38(s,1H),4.26(s,1H),3.96-3.33(m,7H),3.24(s,1H),3.11-2.60(m,3H),1.98-1.66(m,3H),0.79(dt,J＝7.9,2.3Hz,4H)；LC-MS:m/z 420.5(MH+)。
制备：N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002792
标题化合物的合成以与实施例183a-183c的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[4-氨基-2-(6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以12％(8mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.20(s,1H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),4.61(s,2H),4.46(d,J＝14.5Hz,1H),3.80(d,J＝14.9Hz,1H),3.59(t,J＝12.1Hz,2H),3.50-3.33(m,5H),3.25-3.13(m,2H),3.04(q,J＝7.2Hz,2H),1.93(d,J＝8.4Hz,1H),1.78(p,J＝7.1Hz,1H),0.80(dt,J＝7.6,2.2Hz,4H)；LC-MS:m/z420.47(MH+)。
制备：N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002801
标题化合物的合成以与实施例183a-183c的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[4-氨基-2-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以40％(88mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),7.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.29(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),4.76-4.65(m,1H),4.37(s,1H),4.25(s,1H),3.62(d,J＝14.9Hz,1H),3.47(d,J＝11.6Hz,1H),3.34(d,J＝10.9Hz,2H),3.19(dd,J＝11.6,3.7Hz,1H),3.12-2.91(m,4H),2.74(d,J＝10.8Hz,1H),2.69-2.61(m,1H),1.86-1.66(m,5H),0.83-0.74(m,4H)；LC-MS:m/z 434.2(MH+)。
制备：N-[3-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002811
标题化合物的合成以与实施例183a-183c的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[4-氨基-2-(3-氮杂二环[3.1.1]庚-3-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以6％(10mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.17(s,1H),7.27(d,J＝1.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.01(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),4.51(d,J＝14.1Hz,2H),3.82(d,J＝14.9Hz,2H),3.51(dd,J＝21.8,10.7Hz,5H),3.25-3.11(m,3H),3.03(d,J＝13.6Hz,2H),2.08(s,2H),1.76(q,J＝6.1Hz,1H),1.35(dd,J＝6.4,2.8Hz,2H),0.98-0.51(m,4H)；LC-MS:m/z 418.2(MH+)。
制备：N-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002812
标题化合物的合成以与实施例183a-183c的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[4-氨基-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以45％(93mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),4.31(d,J＝13.9Hz,1H),3.79(t,J＝11.6Hz,1H),3.56(d,J＝5.6Hz,2H),3.32(s,1H),3.21-3.03(m,4H),3.02-2.87(m,3H),2.03(s,4H),1.76(p,J＝6.2Hz,1H),0.83-0.74(m,4H)；LC-MS:m/z 442.4(MH+)。
制备：N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-哌啶-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002821
标题化合物的合成以与实施例183a-183c的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用(4-氨基-2-哌啶-1-基苯基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以75％(135mg)的产率获得标题化合物。
H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.29(s,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),4.30-3.43(m,4H),3.37-3.04(m,4H),3.05-2.67(m,4H),1.81-1.73(m,1H),1.66-1.43(m,6H),0.83-0.76(m,4H)；LC-MS:m/z 406.2(MH+)。
制备：N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-吗啉-4-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002822
       
Figure BDA0004026105470002831
标题化合物的合成以与实施例183a-183c的化合物(N-[4-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用(4-氨基-2-吗啉-4-基苯基)-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲酮。以61％(45mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.32(s,1H),7.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.30(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),3.76-3.58(m,4H),4.30-3.45(m,4H),3.37-3.07(m,4H),3.07-2.70(m,4H),1.81-1.72(m,1H),0.86-0.75(m,4H)；LC-MS:m/z 408.2(MH+)。
合成方案18
Figure BDA0004026105470002832
制备：(2-氟-4-硝基苯基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002833
将2-氟-4-硝基苯甲酸(2.0g,10.8mmol)和亚硫酰二氯(7.84mL,108.04mmol)的混合物加热至回流，保持2h。此后，将反应冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解在DCM(3.0mL)中并冷却至0℃。10min后，添加N,N-二异丙基乙胺(3.76mL,21.61mmol)和1-甲基-3-苯基哌嗪(1.9g,10.8mmol)于DCM(20mL)中的溶液。使反应达到室温并搅拌过夜。次日，将反应用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相用盐水洗涤，经相分离器干燥并真空浓缩，得到式(2-氟-4-硝基苯基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：3.46g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32-8.09(m,2H),7.87-7.72(m,1H),7.49(br d,J＝7.48Hz,1H),7.44-7.19(m,4H),3.54-3.46(m,1H),3.24-3.06(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.72-2.57(m,1H),2.42-2.29(m,1H),2.26-2.12(m,3H),2.10-1.88(m,1H)；LC-MS:m/z 344.1(MH+)。
制备：(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470002841
将3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(204.55mg,1.16mmol)和(2-氟-4-硝基苯基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮(200.0mg,0.580mmol)于DMSO(2.566mL)中的混合物加热至120℃，保持12h。此后，将反应用水稀释并用AcOEt萃取(x3)。将有机相用盐水洗涤3次，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到作为非对映异构体的混合物的式(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：214mg
LC:MS:m/z 463.21(MH+)。
制备：(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-(2-吗啉-4-基-4-硝基苯基)甲酮
Figure BDA0004026105470002851
标题化合物的合成以与(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用吗啉代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以79％(0.94g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.01-7.74(m,3H),7.58-7.18(m,5H),5.82-5.72(m,1H),4.52-4.40(m,1H),3.93-3.71(m,2H),3.35(br d,J＝2.86Hz,2H),3.23-3.14(m,1H,)3.07-2.60(m,6H),2.45-2.05(m,5H)；LC-MS:m/z 411.24(MH+)。
制备：(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-(4-硝基-2-哌啶-1-基苯基)甲酮
Figure BDA0004026105470002852
标题化合物的合成以与(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用哌啶代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以92％(1.1g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.99-7.69(m,3H),7.54-7.16(m,5H),5.83-5.71(m,1H),4.50-4.34(m,1H),3.33(br s,1H),3.28-3.12(m,1H),3.07-2.57(m,6H),2.43-2.29(m,1H),2.21(br d,J＝9.90Hz,3H),1.87-1.52(m,4H),1.41-1.23(m,2H)；LC-MS:m/z409.23(MH+)。
制备：[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-硝基苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002861
标题化合物的合成以与(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮的合成类似的方式实现，其中使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐代替3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐。以33％(0.415g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.80-7.20(m,8H),5.86-5.69(m,1H),4.67-4.39(m,1H),3.83(s,3H),3.26-3.01(m,2H),2.57(br s,2H),2.47-1.90(m,7H)；LC-MS:m/z431.24(MH+)。
制备：4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002862
向(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮(214.0mg,0.460mmol)于乙醇(4mL)中的溶液中添加10％ Pd-C(98.49mg,0.090mmol)。将反应在H2气氛下在室温下搅拌6h。此后，过滤混合物，并且用乙醇洗涤两次并真空浓缩，得到作为非对映异构体的混合物的式[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮的产物。
产率：180mg
LC-MS:m/z 433.25(MH+)
制备：(4-氨基-2-吗啉-4-基苯基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002871
标题化合物的合成以与实施例化合物4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-(2-吗啉-4-基-4-硝基苯基)甲酮代替(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以99％(0.277g)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 381.16(MH+)
制备：(4-氨基-2-哌啶-1-基苯基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002872
标题化合物的合成以与实施例化合物4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-(4-硝基-2-哌啶-1-基苯基)甲酮代替(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以91％(0.253g)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 380.54(MH+)
制备：[4-氨基-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002881
标题化合物的合成以与实施例化合物4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮的合成类似的方式实现，其中使用[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-硝基苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮代替(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]甲酮。以95％(0.177g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.73-7.65(m,1H),7.44-7.20(m,5H),6.88-6.68(m,1H),6.16-5.97(m,2H),5.28-5.19(m,2H),3.70-3.34(m,6H),3.16-2.61(m,4H),2.48-2.41(m,1H),2.37-1.89(m,4H)；LC-MS:m/z 401.27(MH+)。
制备：N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002882
向N,N-二异丙基乙胺(0.14mL,0.830mmol)和[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮(180.0mg,0.420mmol)于DCM(4.557mL)中的搅拌溶液中逐滴添加环丙甲酰氯(0.05mL,0.540mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。次日，将反应用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤(x2)。将有机相用水洗涤(X1)，然后用盐水洗涤，经相分离器干燥并在减压下蒸发溶剂，得到粗品，将该粗品通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 80:20洗脱)纯化，得到作为非对映异构体的混合物的式N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：178mg
LC-MS:m/z 501.24(MH+)
然后通过手性半制备型HPLC将非对映异构体的混合物分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470002891
Figure BDA0004026105470002901
制备：(2S,3R)或(2R,3S)或(2R,3R)或(2S,3S)N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0004026105470002902
将(2S,3R)或(2R,3S)或(2R,3R)或(2S,3S)N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺(非对映异构体1，对映异构体1，实施例198a，20mg)溶解在MeOH(1.5mL)中，并用1当量的二噁烷中的HCl处理，在蒸发后得到式(2S,3R)或(2R,3S)或(2R,3R)或(2S,3S)N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺盐酸盐的产物。
产率：20.8mg
LC-MS:m/z 501.31(MH+)。
制备：N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吗啉-4-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002911
标题化合物的合成以与实施例199a-199e的化合物(N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用(4-氨基-2-吗啉-4-基苯基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮。以64％(0.209g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.34-10.20(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.51-6.99(m,7H),5.82-5.72(m,1H),4.55-4.35(m,1H),3.93-3.44(m,3H),3.29-3.13(m,3H),3.10 -2.99(m,1H),2.95-2.55(m,5H),2.40-2.16(m,3H),2.12-1.95(m,1H),1.86-1.69(m,1H),0.85-0.73(m,4H)；LC-MS:m/z 450.01(MH+)。
制备：N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-哌啶-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002912
标题化合物的合成以与实施例199a-199e的化合物(N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用(4-氨基-2-哌啶-1-基苯基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮。以23.4％(0.072g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.28 -10.15(m,1H),7.78-6.98(m,8H),5.83-4.37(m,2H),3.51-3.33(m,1H),3.27(s,1H),3.19-2.98(m,2H),2.95-2.55(m,4H),2.41-1.97(m,5H),1.84 -1.51(m,4H),1.36(br s,2H),0.83-0.73(m,4H)；LC-MS:m/z 447.28(MH+)。
然后通过手性半制备型HPLC将外消旋混合物(实施例201c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470002921
制备：N-[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002931
标题化合物的合成以与实施例199a-199e的化合物(N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用[4-氨基-2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮代替[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮。以80.5％(0.167g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.29-10.15(m,1H),7.76-6.91(m,8H),5.82-4.34(m,1H),3.30(s,3H),2.41-1.66(m,13H),0.91-0.66(m,4H)；LC-MS:m/z 469.3(MH+)。
然后通过手性半制备型HPLC将外消旋混合物(实施例202c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470002932
Figure BDA0004026105470002941
合成方案19
Figure BDA0004026105470002942
制备：(2-溴-4-硝基苯基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002943
将2-溴-4-硝基苯甲酸(1.05g,4.27mmol)和亚硫酰二氯(6.23mL,85.36mmol)的混合物加热至回流，保持1.30h。此后，将反应冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解在DCM(3mL)中并冷却至0℃。10min后，添加N,N-二异丙基乙胺(1.78mL,12.8mmol)和1-甲基-3-苯基哌嗪(0.75g,4.27mmol)于DCM(20mL)中的溶液。使反应达到室温并搅拌过夜。次日，将反应用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相用盐水洗涤，经相分离器干燥并真空浓缩，得到式(2-溴-4-硝基苯基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：1.77g
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.38(s,8H),5.83-4.36(m,2H),3.56-3.33(m,1H),3.13-2.95(m,2H),2.87-2.58(m,1H),2.45-2.34(m,1H),2.29-1.92(m,3H)；LC-MS:m/z405.96,407.8(MH+)。
制备：(4-氨基-2-溴苯基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470002951
向(2-溴-4-硝基苯基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮(1.0g,2.47mmol)于乙酸(40mL)中的溶液中添加锌(1.62g,24.74mmol)。在室温下搅拌反应混合物。2h后，将反应在赫氏漏斗(hirsch funnel)上过滤，用EtOAc洗涤并真空浓缩。将粗品溶解在2.5ml MeOH中，并置于SCX盒中(20g，用MeOH洗涤，然后用1N于MeOH中的NH3洗脱)。在减压下蒸发溶剂，并将产物通过FC在硅胶上(用100％cHex至cHex/AcOEt 20:80洗脱)纯化，得到式(4-氨基-2-溴苯基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮的产物。
产率：0.850g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.34(br s,8H),5.81-5.49(m,3H),3.54-3.35(m,1H),3.23 -2.55(m,3H),2.40-2.01(m,4H),1.89(s,1H)；LC-MS:m/z 374.09,376.1(MH+)。
制备：N-[3-溴-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002952
在0℃，向(4-氨基-2-溴苯基)-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)甲酮(0.85g,2.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.78mL,4.54mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加环丙甲酰氯(0.27mL,2.95mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。此后，将混合物用饱和NaHCO3溶液稀释并用DCM萃取(X3)。将有机相用盐水洗涤，经相分离器干燥并真空浓缩。将粗品通过色谱柱sfar Amino D 28g(梯度为从cHex/AcOEt 80:20至cHex/AcOEt10:90)纯化，得到式N-[3-溴-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：0.850g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.57-10.37(m,1H),8.14-7.20(m,8H),5.84-5.72(m,1H),3.71-3.41(m,3H),3.20-2.57(m,3H),2.40-1.70(m,4H),0.84(br s,4H)；LC-MS:m/z 442.11,444.1(MH+)。
制备：N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002961
在5mL微波小瓶中，添加N-[3-溴-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(100.0mg,0.230mmol)、叔丁醇钠(32.59mg,0.340mmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(28.42uL,0.270mmol)和二环己基-[2-[2,6-二(丙-2-基氧基)苯基]苯基]膦(26.37mg,0.060mmol)和NMP(1.5mL)。使用shlenk线技术，通过N2-真空循环将所得悬浮液脱气。将反应混合物在120℃在PLS上振荡4h。将粗品溶解在0.5ml MeOH中，并置于SCX盒中(10g，用MeOH洗脱，然后用1N于MeOH中的NH3洗涤)。在减压下蒸发溶剂，得到粗品，将该粗品通过色谱Sfar NH 11g(梯度为从cHex/AcOEt 70:30至AcOEt 100％)纯化，得到式N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：0.016g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.22-10.06(m,1H),7.83-6.84(m,8H),5.85-5.67(m,1H),4.71-4.21(m,6H),3.57-3.37(m,4H),3.17-2.58(m,4H),2.23(s,3H),2.03-1.69(m,3H),0.78(br d,J＝4.18Hz,4H)；LC-MS:m/z 475.49(MH+)。
制备：N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002971
标题化合物的合成以与实施例203的化合物(N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷代替2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷。以24％(0.025g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.11(m,5H),6.89(dd,J＝45.0,23.6Hz,3H),5.72(s,1H),4.74(s,3H),4.57-4.28(m,2H),4.01(d,J＝13.2Hz,2H),3.54(dd,J＝102.7,8.0Hz,3H),2.68(s,1H),2.22(d,J＝7.9Hz,5H),1.76(s,1H),0.79(s,4H)；LC-MS:m/z 461.26(MH+)。
制备：N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002981
标题化合物的合成以与实施例203的化合物(N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷代替2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷。以7％(0.004g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.28-10.04(m,1H),7.82-7.11(m,5H),7.11-6.70(m,3H),5.84-4.52(m,1H),2.46-2.25(m,1H),2.24-2.17(m,3H),2.00-1.83(m,2H),4.55-1.81(m,13H),1.83-1.64(m,1H),0.85-0.67(m,4H)；LC-MS:m/z 476.3(MH+)。
制备：N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002982
在5mL微波小瓶中依序添加N-[3-溴-4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)苯基]环丙烷甲酰胺(200.0mg,0.450mmol)、磷酸三钾(204.41mg,0.950mmol)、3-(三氟甲基)吡唑(61.53mg,0.450mmol)和无水1,4-二噁烷(0.507mL)。将所得悬浮液通过N2鼓泡而脱气15分钟，然后在通氮气下添加碘化亚铜(I)(4.33mg,0.020mmol)和N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(6.43mg,0.050mmol)，并用Schlenk线技术再次脱气。将小瓶密封并在120℃搅拌过夜。次日，将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。在减压下蒸发有机层，并通过FC SfarC18(洗脱剂：水/0.1％ NH4OH 100％至水/0.1％ NH4OH/MeCN 60:40)纯化，得到式N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：0.058g
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.32-10.88(m,1H),7.87-8.37(m,2H),6.56-7.82(m,8H),4.43-5.74(m,1H),3.07-4.34(m,2H),2.76-3.05(m,1H),2.39-2.78(m,1H),1.33-2.38(m,6H),0.72-0.95(m,4H)；LC-MS:m/z 498.20(MH+)。
制备：N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-[4-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470002991
标题化合物的合成以与实施例206的化合物(N-[4-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用4-(三氟甲基)-1H-吡唑代替3-(三氟甲基)吡唑。以10％(0.023g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(d,1H),8.69(d,1H),8.33-7.91(m,2H),7.76-7.12(m,7H),5.89-4.10(m,1H),3.42(d,1H),3.17-2.60(m,4H),2.41-1.58(m,5H),0.84(d,4H)；LC-MS:m/z 498.19(MH+)。
合成方案20
Figure BDA0004026105470003001
制备：3-溴-4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯甲腈
Figure BDA0004026105470003002
向[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(841.11mg,2.21mmol)、2-溴-4-氰基苯甲酸(0.5g,2.21mmol)和4,4-二氟哌啶(267.95mg,2.21mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.18mL,6.64mmol)。将反应在室温下搅拌5h。此后，将反应用H2O稀释。然后将混合物用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用cHex至AcOEt/cHex 1:1洗脱)纯化，得到式3-溴-4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯甲腈的产物。
产率：0.530g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,1H),7.97(dd,1H),7.66(d,1H),3.86(dt,1H),3.66(ddd,1H),3.22(t,2H),2.24-1.80(m,4H)；LC-MS:m/z 329.06,331.09(MH+)。
制备：4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲腈
Figure BDA0004026105470003011
在小瓶中，将3-溴-4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯甲腈(150.0mg,0.460mmol)、磷酸三钾(206.04mg,0.960mmol)、3-(三氟甲基)吡唑(74.42mg,0.550mmol)悬浮在无水1,4-二噁烷(2.492mL)中。将所得悬浮液通过N2鼓泡而脱气15分钟，然后在通氮气下添加碘化亚铜(I)(4.36mg,0.020mmol)和N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(6.48mg,0.050mmol)，并用Schlenk线技术再次脱气。将小瓶密封并在120℃搅拌过夜。次日，将反应混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土垫过滤。在减压下蒸发有机层，并将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 3:7洗脱)纯化，得到式4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲腈的产物。
产率：122mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(dd,1H),8.39(d,1H),8.06(dd,1H),7.74(d,1H),7.09(d,1H),3.88(d,1H),3.48-3.41(m,1H),3.35(d,2H),2.17-1.84(m,4H)；LC-MS:m/z385.2(MH+)。
制备：3-(3-环丙基吡唑-1-基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯甲腈
Figure BDA0004026105470003012
标题化合物的合成以与4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲腈的合成类似的方式实现，其中使用3-环丙基-1H-吡唑代替3-(三氟甲基)吡唑。以44％(96mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(dd,J＝5.3,2.0Hz,2H),7.85(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),6.30(d,J＝2.5Hz,1H),3.73(dt,J＝12.3,5.7Hz,1H),3.63(ddd,J＝13.1,7.8,4.5Hz,1H),3.29-3.22(m,1H),3.19-3.08(m,1H),2.21-1.68(m,5H),0.98-0.86(m,2H),0.70(ddd,J＝9.5,5.0,3.2Hz,1H),0.62(ddd,J＝9.3,6.3,3.2Hz,1H)；LC-MS:m/z357.3(MH+)。
制备：4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-(3-丙-2-基吡唑-1-基)苯甲腈
Figure BDA0004026105470003021
标题化合物的合成以与4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲腈的合成类似的方式实现，其中使用3-丙-2-基-1H-吡唑代替3-(三氟甲基)吡唑。以28％(62mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(dd,J＝7.7,2.0Hz,2H),7.86(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),6.44(d,J＝2.5Hz,1H),3.77-3.58(m,2H),3.28-3.23(m,1H),3.11(ddd,J＝13.4,7.7,4.4Hz,1H),2.89(p,J＝7.0Hz,1H),2.18-1.65(m,4H),1.26-1.13(m,6H)；LC-MS:m/z359.2(MH+)。
制备：(4,4-二氟哌啶-1-基)-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470003022
将4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲腈(123.19mg,0.320mmol)、碳酸铯(313.32mg,0.960mmol)、乙脒盐酸盐(45.46mg,0.480mmol)和溴铜(5.0mg,0.030mmol)于DMSO(3.429mL)中的混合物在120℃搅拌3h。此后，将反应冷却至室温并添加H2O。然后将混合物用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(DCM至DCM/MeOH 9:1)纯化，并通过FC在RP上使用酸性条件(用5:95CH3CN/H2O+0.1％ FA至30:70CH3CN/H2O+1％ FA洗脱)再次纯化，得到式(4,4-二氟哌啶-1-基)-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲酮的产物。
产率：42mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.90(s,1H),8.57(dd,1H),8.21(s,1H),8.16-8.12(m,1H),7.60(s,1H),7.04(d,1H),3.94(d,1H),3.38(d,3H),2.44(s,3H),2.09(s,1H),1.96(dd,3H)；LC-MS:m/z 441.2(MH+)。
制备：[2-(3-环丙基吡唑-1-基)-4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-(4,4-二氟哌啶-1-基)甲酮
Figure BDA0004026105470003031
标题化合物的合成以与实施例208的化合物((4,4-二氟哌啶-1-基)-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲酮)的合成类似的方式实现，其中使用3-(3-环丙基吡唑-1-基)-4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯甲腈代替4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲腈。以28％(30mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.88(s,1H),8.11(d,J＝1.5Hz,1H),8.08(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),6.26(d,J＝2.5Hz,1H),3.93-3.78(m,1H),3.52(t,J＝9.2Hz,1H),3.27-3.14(m,2H),2.42(s,3H),1.90(tt,J＝8.4,5.0Hz,4H),1.76-1.52(m,1H),0.92(ddd,J＝8.3,3.2,0.9Hz,2H),0.75-0.68(m,1H),0.67-0.57(m,1H)；LC-MS:m/z 413.3(MH+)。
制备：(4,4-二氟哌啶-1-基)-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(3-丙-2-基吡唑-1-基)苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470003041
标题化合物的合成以与实施例208的化合物((4,4-二氟哌啶-1-基)-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲酮)的合成类似的方式实现，其中使用4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-(3-丙-2-基吡唑-1-基)苯甲腈代替4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲腈。以57％(40mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.88(s,1H),8.12(d,J＝1.5Hz,1H),8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),6.41(d,J＝2.5Hz,1H),3.86-3.78(m,1H),3.53(ddd,J＝13.3,8.5,4.1Hz,1H),3.24(dt,J＝8.2,4.7Hz,1H),3.20-3.07(m,1H),2.93(hept,J＝6.9Hz,1H),2.42(s,3H),2.06(s,1H),1.87(s,2H),1.64-1.43(m,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H)；415.3(MH+)。
合成方案21
Figure BDA0004026105470003051
制备：3-(2-氯苯基)-4-(2-氟-4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470003052
将2-氟-4-硝基苯甲酸(300.0mg,1.62mmol)和亚硫酰二氯(1.18mL,16.21mmol)的混合物加热至回流，保持1.30h。此后，将反应冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶解在DCM(0.500mL)中并冷却至0℃。10min后，添加N,N-二异丙基乙胺(1.13mL,6.48mmol)和3-(2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(481.0mg,1.62mmol)于DCM(3mL)中的溶液。将反应在室温下搅拌过夜。此后，将反应用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液洗涤3次。将有机相用盐水洗涤，经相分离器干燥并真空浓缩，得到式3-(2-氯苯基)-4-(2-氟-4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：0.74g
LC-MS:m/z 408.17(MH+)。
制备：3-(3-氯苯基)-4-(2-氟-4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470003061
标题化合物的合成以与3-(2-氯苯基)-4-(2-氟-4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似的方式实现，其中使用3-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-(2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以80％(0.6g)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 408.17(MH+)。
制备：3-(2-氯苯基)-4-[4-硝基-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470003062
将3-(2-氯苯基)-4-(2-氟-4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(739.0mg,1.59mmol)、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷(270.4mg,2.39mmol)和三乙胺(0.44mL,3.19mmol)于DMSO(13.2mL)中的混合物在80℃搅拌5h。此后，将反应冷却至室温并用H2O稀释。将反应混合物用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到式3-(2-氯苯基)-4-[4-硝基-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：0.9g
LC-MS:m/z 557.22(MH+)。
制备：3-(3-氯苯基)-4-[4-硝基-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470003071
标题化合物的合成以与3-(2-氯苯基)-4-[4-硝基-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似的方式实现，其中使用3-(3-氯苯基)-4-(2-氟-4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯代替3-(2-氯苯基)-4-(2-氟-4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸酯。以90％(0.6g)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 557.22(MH+)。
制备：4-[4-氨基-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]-3-(2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470003072
向3-(2-氯苯基)-4-[4-硝基-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,1.788mmol)于乙酸(40mL)中的溶液中添加锌(1.62g,24.74mmol)。在室温下搅拌反应混合物。2h后，将反应在赫氏漏斗上过滤，用EtOAc洗涤并真空浓缩。将粗品溶解在2.5ml MeOH中，并置于SCX盒中(20g，用MeOH洗涤，然后用1N于MeOH中的NH3洗脱)。在减压下蒸发溶剂，并将产物通过FC在硅胶上(用100％cHex至cHex/AcOEt 20:80洗脱)纯化，得到式3-(3-氯苯基)-4-[4-硝基-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的产物。
产率：802mg
LC-MS:m/z 527.22(MH+)。
制备：4-[4-氨基-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]-3-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470003081
标题化合物的合成以与实施例化合物4-[4-氨基-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]-3-(2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似的方式实现，其中使用3-(3-氯苯基)-4-[4-硝基-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-(2-氯苯基)-4-[4-硝基-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以98％(0.6g)的产率获得标题化合物。
制备：3-(2-氯苯基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470003082
在0℃，向4-[4-氨基-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]-3-(2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.85g,1.522mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.53mL,3.04mmol)于DCM(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加环丙甲酰氯(0.2mL,1.98mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。此后，用饱和NaHCO3溶液稀释混合物并用DCM萃取(X3)。将有机相用盐水洗涤，经相分离器干燥并真空浓缩。将粗品通过FC在NH柱上(用cHex/AcOEt80:20至cHex/AcOEt 10:90洗脱)纯化，得到式3-(2-氯苯基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的产物。
产率：0.5g
LC-MS:m/z 595.30(MH+)。
制备：3-(3-氯苯基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470003091
标题化合物的合成以与3-(2-氯苯基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成类似的方式实现，其中使用4-[4-氨基-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]-3-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替4-[4-氨基-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]-3-(2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以42％(0.3g)的产率获得标题化合物。
制备：N-[4-[2-(2-氯苯基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470003092
向3-(2-氯苯基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.54g,0.914mmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2mL,27.4mmol)。将反应在室温下搅拌1h。此后，将反应真空浓缩。将残余物通过SCX纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1M NH3溶液洗脱。收集碱性部分并真空浓缩。将产物通过FC在RP上使用碱性条件(用100％用氨调节至pH 10的碳酸氢铵水溶液至100％CH3CN洗脱)纯化，得到式N-[4-[2-(2-氯苯基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：145mg
LC-MS:m/z 495.31(MH+)。
制备：N-[4-[2-(3-氯苯基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470003101
标题化合物的合成以与N-[4-[2-(2-氯苯基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺的合成类似的方式实现，其中使用3-(3-氯苯基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替3-(2-氯苯基)-4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。以20％(50mg)的产率获得标题化合物。
LC-MS:m/z 495.31(MH+)。
制备：N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470003102
向N-[4-[2-(2-氯苯基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺(163mg,0.290mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加甲醛(235.78mg,2.9mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(369mg,1.74mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。次日，将反应在减压下浓缩至干燥，并通过SCX纯化，首先用MeOH洗涤，然后用1N于MeOH中的NH3洗脱。蒸发碱性部分，并将残余物通过FC在NH柱上(用100％cHex至cHex/AcOEt 1:1洗脱)纯化，得到作为外消旋混合物的式N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：99mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(d,1H),8.13-7.65(m,1H),7.56-7.23(m,3H),7.21-6.81(m,3H),4.71-4.16(m,4H),3.47(dt,3H),3.25-2.65(m,5H),2.45-2.10(m,6H),2.03-1.71(m,3H),0.79(s,4H)；LC-MS:m/z 509.23(MH+)。
制备：N-[4-[2-(3-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470003111
标题化合物的合成以与实施例化合物N-[4-[2-(2-氯苯基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺的合成类似的方式实现，其中使用N-[4-[2-(3-氯苯基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺代替N-[4-[2-(2-氯苯基)哌嗪-1-羰基]-3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛-7-基)苯基]环丙烷甲酰胺。以64％(33mg)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(d,1H),7.92-7.50(m,1H),7.48-7.13(m,3H),7.11-6.82(m,2H),5.86-4.14(m,4H),3.31(s,5H),3.19-2.63(m,4H),2.40-2.12(m,6H),2.06-1.64(m,3H),0.85-0.72(m,4H)；LC-MS:m/z 509.23(MH+)。
合成方案22
Figure BDA0004026105470003121
制备：(2-氟-4-硝基苯基)-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮
Figure BDA0004026105470003122
将2-氟-4-硝基苯甲酸(391.0mg,2.11mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.16mL,12.67mmol)和HATU([二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸盐(1.2g,3.17mmol))于DMF(9.11mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟。然后添加2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷草酸(436.48mg,1.27mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。次日，向反应混合物中添加饱和NaHCO3溶液，并用AcOEt萃取水相(x3)。收集有机部分，用盐水洗涤，通过Na2SO4移除残余水，过滤并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过FC在硅胶上(用cHex:AcOEt 80:20至20:80洗脱)纯化，得到式(2-氟-4-硝基苯基)-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮的产物。
产率：545mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),8.15(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,6.7Hz,1H),4.43-4.21(m,4H),3.59(t,J＝5.8Hz,2H),3.13(t,J＝5.6Hz,2H),1.85(t,J＝5.8Hz,2H),1.74(dd,J＝7.0,4.2Hz,2H)；LC-MS:m/z 295.1(MH+)。
制备：[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮
Figure BDA0004026105470003131
在适当的小瓶中，将(2-氟-4-硝基苯基)-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮(273.0mg,0.930mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.63mL,3.71mmol)、3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(325.77mg,1.86mmol)溶解在DMSO(3.981mL)中，并在120℃搅拌48h。此后，将反应冷却至室温并添加H2O。然后将混合物用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在RP上使用酸性条件(用H2O+0.1％ HCOOH/CH3CN从90:10至50:50洗脱)纯化，得到式[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮的产物。
产率：138mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(ddd,J＝10.2,8.3,2.2Hz,1H),7.45(dd,J＝4.2,2.2Hz,1H),7.29(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),4.39-4.27(m,4H),3.74-3.28(m,7H),3.30-3.02(m,2H),2.31-2.18(m,1H),2.11-2.00(m,1H),1.88-1.66(m,4H)；LC-MS:m/z 414.2(MH+)。
制备：[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮
Figure BDA0004026105470003132
将[4-硝基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮(138.0mg,0.330mmol)和10％ Pd-C(35.53mg,0.030mmol)的混合物在H2气氛(1atm)下在室温下搅拌过夜。此后，将反应过滤，真空浓缩，得到式[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮的产物。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
产率：130mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.68(d,J＝8.1Hz,1H),6.03-5.95(m,2H),5.13(d,J＝7.8Hz,2H),4.34-4.28(m,4H),3.45(d,J＝22.0Hz,2H),3.25(d,J＝21.7Hz,7H),2.14(dt,J＝12.6,6.3Hz,1H),2.00-1.87(m,1H),1.71(dd,J＝18.3,9.8Hz,4H)；LC-MS:m/z 384.2(MH+)。
制备：N-[4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470003141
在0℃，向[4-氨基-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)甲酮(130.0mg,0.340mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.14mL,0.850mmol)于DCM(3.72mL)中的混合物中逐滴添加环丙甲酰氯(0.04mL,0.410mmol)。反应在室温下1h后终止，并真空浓缩。将残余物通过FC在RP上使用碱性条件(用H2O+0.1％ NH3/CH3CN从90:10至65:35洗脱)纯化，蒸发适当的部分，提供作为外消旋混合物的式N-[4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]苯基]环丙烷甲酰胺的化合物。
产率：100mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(d,J＝4.9Hz,1H),7.13(dd,J＝10.1,1.8Hz,1H),7.00(td,J＝9.5,8.8,1.7Hz,1H),6.92(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),4.37-4.25(m,4H),3.63-3.53(m,1H),3.51-3.41(m,1H),3.33(s,6H),3.09(t,J＝5.7Hz,1H),2.18(dt,J＝12.3,6.3Hz,1H),2.04-1.90(m,1H),1.84-1.60(m,5H),0.81-0.73(m,4H)；LC-MS:m/z452.2(MH+)。
然后通过手性半制备型HPLC将外消旋混合物(实施例213c)分离成单一的对映异构体
Figure BDA0004026105470003151
合成方案23
Figure BDA0004026105470003152
制备：4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-溴苯甲腈
Figure BDA0004026105470003161
向[二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]-二甲基铵；六氟磷酸盐(841.11mg,2.21mmol)、2-溴-4-氰基苯甲酸(0.5g,2.21mmol)和6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(326.62mg,2.21mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(857.67mg,6.64mmol)。将反应在室温下搅拌5h。此后，将反应用H2O稀释。然后将混合物用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用cHex至AcOEt/cHex 1:1洗脱)纯化。收集纯净部分，真空浓缩，得到式4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-溴苯甲腈的产物。
产率：760mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,1H),7.94(dd,1H),7.57(d,1H),3.67(t,2H),3.14-3.06(m,2H),1.47-1.13(m,4H),0.39-0.24(m,4H)；LC-MS:319.14,321.10m/z(MH+)。
制备：4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲腈
Figure BDA0004026105470003162
在小瓶中依序添加4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-溴苯甲腈(150.0mg,0.470mmol)、磷酸三钾(212.46mg,0.990mmol)、3-(三氟甲基)吡唑(76.74mg,0.560mmol)、N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(6.68mg,0.050mmol)和碘化亚铜(I)(4.5mg,0.020mmol)。将混合物悬浮在无水1,4-二噁烷(2.492mL)中，并将所得悬浮液通过N2鼓泡而脱气5分钟，然后实施3次真空/N2循环。将反应在120℃搅拌过夜。次日，将反应混合物冷却至室温并用H2O稀释。将反应用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在硅胶上(用cHex至cHex/AcOEt 4:6洗脱)纯化，得到式4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲腈的产物。
产率：146mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(dt,1H),8.33(d,1H),8.02(dd,1H),7.68(d,1H),7.06(d,1H),3.71-3.60(m,1H),3.45(td,1H),3.23-3.01(m,2H),1.50-0.99(m,4H),0.42-0.13(m,4H)；LC-MS:m/z 375.1(MH+)。
制备：6-氮杂螺[2.5]辛-6-基-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲酮
Figure BDA0004026105470003171
将4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯甲腈(187.0mg,0.500mmol)、碳酸铯(488.26mg,1.5mmol)、乙脒盐酸盐(70.84mg,0.750mmol)和溴铜(3.58mg,0.020mmol)于DMSO(5mL)中的混合物在120℃搅拌3h。此后，将反应冷却至室温并添加H2O。然后将混合物用AcOEt萃取3次。将合并的有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过FC在NH柱上(用100％ DCM至DCM/MOH9:1洗脱)纯化，得到式6-氮杂螺[2.5]辛-6-基-[4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯基]甲酮的产物。
产率：38mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.42(m,1H),8.19(d,1H),8.11(dd,1H),7.55(d,1H),7.03(d,1H),3.69(s,1H),3.43(s,1H),3.18(d,2H),2.42(s,3H),1.48-1.00(m,4H),0.41-0.14(m,4H)；LC-MS:m/z 431.5(MH+)。
合成方案24
Figure BDA0004026105470003181
制备：N-[4-(4-甲基磺酰基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470003182
向N-[4-(2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺(25.0mg,0.060mmol)于DCM(0.500mL)中的溶液中添加三乙胺(0.02mL,0.120mmol)，随后添加甲磺酰氯(0.01mL,0.070mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。次日，将反应用水稀释并用DCM萃取(X2)。使用相分离器干燥有机相并在减压下浓缩。将粗品通过FC在硅胶上(用cHex/AcOEt50:50至cHex/AcOEt 20:80洗脱)纯化，得到式N-[4-(4-甲基磺酰基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：21.1mg
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.24-10.04(m,1H),7.63-7.23(m,5H),7.22-6.81(m,3H),6.04-4.79(m,1H),4.33-3.87(m,1H),2.97-2.86(m,3H),4.67-2.73(m,5H),3.08-2.71(m,4H),1.83-1.74(m,1H),2.05-1.60(m,4H),0.86-0.74(m,4H)；LC-MS:m/z497.25(MH+)。
制备：4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-N,N-二甲基-3-苯基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0004026105470003191
标题化合物的合成以与实施例215的化合物(N-[4-(4-甲基磺酰基-2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用N,N-二甲基氨基甲酰氯代替甲磺酰氯。以77％(0.018g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.21-9.96(m,1H),7.55-6.61(m,8H),5.90-4.70(m,1H),4.59-2.70(m,10H),2.73-2.56(m,6H),2.05-1.47(m,5H),0.90-0.63(m,4H)；LC-MS:m/z 490.29(MH+)。
制备：4-[4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酰基]-N-甲基-3-苯基哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0004026105470003192
向N-[4-(2-苯基哌嗪-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺(20.0mg,0.050mmol)于DMF(0.500mL)中的溶液中添加羰基二咪唑(7.75mg,0.050mmol)，并将反应在室温下搅拌2h。然后添加N,N-二异丙基乙胺(0.050mL,0.288mmol)和甲胺盐酸盐(19.45mg,0.288mmol)，并将反应在50℃过夜。次日，将反应冷却至室温，用H2O稀释并用EtOAc萃取(x3)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品，将该粗品通过半制备型HPLC纯化：柱CSH C18(30x100 mm,3μm)(条件：[A1：水+0.1％HCOOH]；[B1：MeCN]。梯度：在10min内从33.0％ B1至34.0％ B1(流速：40.00mL/min)。检测：UV/Vis检测范围为210nm至350nm MS(ES+/ES-)扫描范围为100至1000AMU。)
产率：6.5mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.20-10.02(m,1H),7.51-6.69(m,8H),6.55-6.40(m,1H),5.74-5.56(m,1H),4.89-4.13(m,2H),3.77-3.34(m,3H),3.26-2.81(m,5H),2.64-2.53(m,3H),1.98-1.61(m,5H),0.79(br s,4H)；LC-MS:m/z 476.27(MH+)。
合成方案25
Figure BDA0004026105470003201
制备：N-[4-(4-甲基磺酰基哌啶-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470003202
向4-(环丙烷羰基氨基)-2-吡咯烷-1-基苯甲酸(50.0mg,0.180mmol)于DMF(1.165mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.19mL,1.09mmol)和HATU([二甲基氨基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亚甲基]二甲基铵六氟磷酸盐(103.96mg,0.270mmol))，并将反应在室温下搅拌15分钟。然后添加4-甲基磺酰基哌啶盐酸盐(43.68mg,0.220mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加饱和NaHCO3溶液，并用EtOAc萃取水相(x3)。收集有机部分，用盐水洗涤，通过Na2SO4移除残余水，过滤并在减压下蒸发溶剂。将粗品通过FC在RP上使用碱性条件(用H2O+0.1％ NH3/CH3CN从95:5至70:30洗脱)纯化，得到式N-[4-(4-甲基磺酰基哌啶-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺的产物。
产率：14mg
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.13-7.04(m,1H),7.00-6.86(m,2H),4.64(d,J＝12.1Hz,1H),3.63(s,1H),3.44-3.31(m,1H),3.20-3.10(m,3H),2.94(d,J＝1.6Hz,5H),2.75(q,J＝14.2,13.3Hz,1H),2.12(d,J＝12.9Hz,1H),1.97(d,J＝16.1Hz,1H),1.90-1.82(m,4H),1.76(tt,J＝7.3,5.1Hz,1H),1.61-1.41(m,2H),0.82-0.73(m,4H)；LC-MS:m/z 420.5(MH+)。
制备：N-[4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470003211
标题化合物的合成以与实施例218的化合物(N-[4-(4-甲基磺酰基哌啶-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷；草酸代替4-甲基磺酰基哌啶盐酸盐。以50％(0.035g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),7.03(s,1H),6.89(q,J＝8.5Hz,2H),4.32(td,J＝15.9,14.9,5.8Hz,4H),3.73-3.66(m,1H),3.29-2.95(m,7H),1.94-1.57(m,9H),0.77(dd,J＝6.3,3.9Hz,4H)；LC-MS:m/z384.3(MH+)。
制备：N-[4-(6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470003212
实施例220
标题化合物的合成以与实施例218的化合物(N-[4-(4-甲基磺酰基哌啶-1-羰基)-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺)的合成类似的方式实现，其中使用6-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐代替4-甲基磺酰基哌啶盐酸盐。以51％(0.034g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),7.03(s,1H),6.91(s,2H),3.80-3.72(m,1H),3.48(t,J＝9.4Hz,1H),3.28(s,1H),3.25-3.17(m,3H),3.08(d,J＝6.1Hz,2H),1.91-1.83(m,4H),1.76(qd,J＝7.4,5.1Hz,1H),1.51-1.10(m,4H),0.78(q,J＝6.8,5.2Hz,4H),0.38-0.30(m,4H)；LC-MS:m/z 368.5(MH+)。
合成方案26
Figure BDA0004026105470003221
制备：3-嘧啶-5-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470003222
在室温下，向SnAP Pip试剂(642.86mg,1.39mmol)于无水DCM(7.05mL)中的溶液中添加5-嘧啶甲醛(150.0mg,1.39mmol)和MS 3A。将反应在室温下搅拌5h，并通过硅藻土薄层(short layer)(DCM冲洗)过滤。在减压下浓缩滤液，得到亚胺。单独地，将2,6-二甲基吡啶(148.68mg,1.39mmol)一次性添加至无水HFIP(5.5mL,1.39mmol)和无水三氟甲磺酸铜(II)(501.87mg,1.39mmol)的悬浮液中，并在室温下搅拌1h，在此期间形成均质悬浮液。一次性添加亚胺于无水DCM(22.5mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。18h后，用10％NH40H水溶液(4mL)淬灭反应，并剧烈搅拌15min。分离各层，并将水层用DCM x3萃取。将合并的有机层用H2O x3和盐水x1洗涤，使用相分离器干燥并浓缩。将粗品通过柱色谱(Sfar C1812g，洗脱剂：H2O+NH4OH 0.1％100％至H2O+NH4OH 0.1％/AcCN 80:20)纯化，得到式3-嘧啶-5-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的产物。
产率：0.090g
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.20(s,1H),9.92(s,2H),5.11-4.73(m,3H),4.23-3.68-4.23(m,5H),2.50(s,9H)；LC-MS:m/z 265.12(MH+)。
制备：3-(3-氯吡啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470003231
标题化合物的合成以与实施例221的化合物(3-嘧啶-5-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成类似的方式实现，其中使用3-氯-4-吡啶甲醛代替5-嘧啶甲醛。以37％(0.116g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(s,1H),8.57-8.50(m,1H),7.70-7.61(m,1H),3.72(br t,J＝5.83Hz,4H),3.08-2.62(m,4H),1.53-1.36(m,9H)；LC-MS:m/z 298.11(MH+)。
制备：3-吡啶-3-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0004026105470003241
标题化合物的合成以与实施例221的化合物(3-嘧啶-5-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成类似的方式实现，其中使用3-吡啶甲醛代替5-嘧啶甲醛。以32％(0.118g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.65-8.58(m,1H),8.52-8.46(m,1H),7.84-7.78(m,1H),7.42-7.31(m,1H),3.93-3.76(m,2H),3.69-3.58(m,1H),3.28(s,1H),3.00-2.57(m,4H),1.41(s,9H)；LC-MS:m/z264.36(MH+)。
制备：N-[4-[2-(5-氯吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪-1-羰基]-3-吡咯烷-1-基苯基]环丙烷甲酰胺
Figure BDA0004026105470003242
标题化合物的合成以与实施例221的化合物(3-嘧啶-5-基哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的合成类似的方式实现，其中使用5-氯烟醛代替5-嘧啶甲醛。以45％(0.067g)的产率获得标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.61-8.51(m,2H),7.97-7.91(m,1H),3.93-3.65(m,3H),3.05-2.58(m,5H),1.41(s,9H)；LC-MS:m/z 298.13(MH+)。
高血压
为了确定GPR39基因缺失是否会改变血压(BP)，使用无线电遥测术在GPR39敲除小鼠(由Cyagen生产)及其野生型(WT)同窝小鼠中测量BP，从而允许在有意识的、不受限制的小鼠中连续数周监测BP。图1显示了MAP的昼夜节律波动(每小时)，当喂食正常(0.4％ Na)或缺钠(0.1％ Na)食物时，两组之间没有差异。然而，当置于高盐饮食(添加4.0％ NaCl)时，GPR39 KO小鼠(n＝10)免受WT小鼠中由高盐饮食诱导的BP升高(Combe R,Mudgett J,ElFertak L,Champy MF,Ayme-Dietrich E,Petit-Demoulière B,Sorg T,Herault Y,MadwedJB,Monassier L.How Does Circadian Rhythm Impact Salt Sensitivity of BP inMice？A Study in Two Close C57Bl/6Substrains.(昼夜节律如何影响小鼠中BP的盐敏感性？两种相近的C57Bl/6亚品系中的研究。)PLoS One.2016年4月18日；11(4):e0153472)(当饮食从低盐饮食转变为高盐饮食时，WT小鼠中的BP短暂升高)。WT小鼠中BP的总体升高平均为12.6±6.0mmHg(相对于基线，n＝5)，相比之下，GPR39 KO小鼠中为5.0±1.3mmHg(n＝10)(p＝0.075)。GPR39 KO小鼠对盐诱导的高血压的抗性为开发GPR39抑制剂来治疗高血压，尤其是盐敏感性高血压提供了基本原理，其中环氧二十碳三烯酸(EET)的作用已得到充分证明。
测定了实施例34的急性静脉内施用对自发性高血压大鼠(SHR)中BP的影响。图2显示，在高于10mg/kg的浓度下，实施例34显著降低了SHR中的BP(在异氟醚麻醉下通过股动脉导管测量)。在10mg/kg下，BP降低了15％，并且在25mg/kg下，降低超过施用前基线的20％。实施例34在由100％ PEG 400组成的媒介物中通过颈静脉经弹丸式注射(bolusinjection)施用，并将施用后BP的变化(10分钟内的最低值)相对于施用前基线标准化。这是在完善建立的高血压动物模型中，对GPR39进行药理学抑制急剧降低BP这一原理的首次证明。
心脏病发作(急性心肌梗塞)
检查了周细胞在冠状动脉闭塞后组织坏死中的作用(图3A)。然而，暴露于45分钟左冠状动脉闭塞然后进行2小时再灌注的野生型NG2-dsRed小鼠显示健康灌注毛细血管数量显著减少，如通过内皮的CD31免疫标记所显示的，而在整体GPR39敲除小鼠中毛细血管灌注显著增强(图3B)。在整体GPR39敲除小鼠(图3C)和用实施例34处理的小鼠(图3D)中，梗塞大小/风险区域(AAR)比也显著更小。
无复流
这种现象描述了在心脏病发作期间尽管动脉开放，但缺乏微血管灌注，并且与不良后果相关。
在单独一组动物中，检查了周细胞在再灌注后无复流中的作用，因为无法在相同动物中测量死后无复流和梗塞大小。再灌注后，将灌注标记物硫黄素S注射至左冠状动脉中。然后，将左冠状动脉短暂地再闭塞，并注射0.2ml伊文思蓝(1％)。然后切除心脏，横向切成5-6片，在UV光下(在该条件下硫黄素S发出蓝色荧光)拍照以鉴定无复流区域，并在标准光照下拍照以鉴定AAR，并且无复流区表示为占AAR的百分比。与对照相比，整体GPR39敲除小鼠和野生型小鼠(其用实施例34(1.5mg/kg i.v.)处理)显示可忽略的无复流区(图4A-D)。

Claims (105)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004026105460000011
其中：
X1选自以下的组：
Figure FDA0004026105460000012
na是选自0、1和2的整数；
nb是选自0、1、2、3和4的整数；
条件是na+nb的和不小于2且不大于4；
或者X1和Z1一起形成式(Ia)的稠环系统：
Figure FDA0004026105460000013
Ra选自氢和C1-C3烷基；
X2选自以下的组：
Figure FDA0004026105460000021
在每种情况下，波浪线
Figure FDA0004026105460000022
表示键，每个X1和X2部分通过所述键结合；
Y1选自C和N；
Y2选自C、N、S和O，条件是当Y2是O时，R4不存在，并且条件是当Y2是S时，R4不存在或存在一次或两次；
条件是Y1和Y2中不超过一个是C；
Z1、Z2和Z3各自独立地选自C和N，条件是Z1、Z2和Z3中不超过两个可以是N，并且进一步条件是Z1、Z2和Z3当与R2结合时是C；
R1选自C1-C6烷基、-(CH2)n1-C3-C6环烷基、-NRxRy、苯基和苄基，其中所述C1-C6烷基以及所述-(CH2)n1-C3-C6环烷基、苯基和苄基基团的环经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代，并且其中Rx和Ry各自独立地选自H和经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代的C1-C6烷基；
n1是选自0、1、2和3的整数；
R2选自苯基和单环杂环或二环或螺环杂环系统，所述杂环系统通过氮杂原子结合并且含有3、4、5、6、7或8个环碳原子和0、1、2、3或4个选自N和O的附加环杂原子，其中所述R2单环或二环或螺环系统经0、1、2或3个选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-(CH2)n1-C3-C6环烷基、-CF3、卤素和苯基的取代基取代；
R3存在一次或多次，并且独立地选自以下的组：
a)氢；
b)-CO2H或-CO2-(C1-C6烷基)；
c)C1-C6烷基，其经0、1、2、3、4或5个选自卤素、CF3和OH的取代基取代；
d)苯基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基，所述苯基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基中的每一个的环经0、1、2或3个选自OH、卤素和C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基进一步经0、1、2、3、4或5个选自卤素、-CF3和OH的取代基取代；
e)含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5元或6元杂环，所述5元或6元杂环经0、1、2或3个选自OH、卤素、苄基和C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基进一步经0、1、2、3、4或5个选自卤素和OH的取代基取代；
R4存在一次或两次，并且独立地选自H、氧代、C1-C6烷基、-(CH2)n2-C3-C6环烷基、-O-(CH2)n2-C3-C6环烷基、-C(＝O)-O-C1-C6烷基、-S(＝O)2-C1-C6烷基、-C(＝O)-NRxRy、苯基、苄基或具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子并且其中1、2、3或4个环原子选自N、O和S的杂环，其中Rx和Ry各自独立地选自H和经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代的C1-C6烷基；
并且，当Y2是碳时，R4还可以是-O-C1-C6烷基，或者两个R4可以形成碳环或杂环；
其中所述R4C1-C6烷基、-C(＝O)-O-C1-C6烷基和-O-C1-C6烷基以及所述-(CH2)n2-C3-C6环烷基和-O-(CH2)n2-C3-C6环烷基、苯基和苄基的环各自独立地经0、1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、CF3、OH、具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子并且其中1、2、3或4个环原子选自N、O和S的杂环、经取代或未经取代的苯基和-O-C1-C3烷基，条件是当Y1是氮且Y2是碳时，则R4不是未经取代的苄基，并且条件是当Y1是氮且Y2是氮时，则R4不是未经取代的吡啶基或者经取代或未经取代的苯基；
R5选自H和C1-C6烷基，其中所述R5C1-C6烷基进一步经0、1、2、3、4或5个选自卤素、-CF3、-NRxRy和OH的取代基取代，其中Rx和Ry各自独立地选自H和经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代的C1-C6烷基；
R6选自H、C1-C6烷基、具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子并且其中1、2、3或4个环原子选自N、O和S的杂环、苯基和苄基，其中所述R6C1-C6烷基进一步经0、1、2、3、4或5个选自卤素、-CF3、-NRxRy和OH的取代基取代，并且所述R6苯基和苄基以及所述杂环的环经0、1、2、3、4或5个选自C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、卤素、-CF3和OH的取代基取代，其中Rx和Ry各自独立地选自H和经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代的C1-C6烷基；并且
n2在每种情况下是选自0、1、2和3的整数；
条件是，当R2是邻位于X2的未经取代的氮杂环庚烷基环，X1是
Figure FDA0004026105460000041
部分，Ra是H，R1是未经取代的环丙基，X2是
Figure FDA0004026105460000042
和Y1是N，并且a)Y2是O，b)Y2是N且R4是H或烷基，或c)Y2是C且R4是H、烷基或-C(＝O)-O-C1-C6烷基时，则R3不是H。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有式(I-A)：
Figure FDA0004026105460000043
并且其中X1、X2、R2、Z1、Z2和Z3如权利要求1中所定义；或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中化合物具有式(I-B)：
Figure FDA0004026105460000051
并且其中X1、X2、R2、Z1和Z3如权利要求1中所定义；或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000052
其中，X1、Z1、Z2、Z3、Y1、Y2、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000053
其中，X1、Z1、Z2、Z3、R2和R3如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000061
其中，X1、Z1、Z2、Z3、R2和R3如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000062
其中，X1、Z1、Z2、Z3、R2和R4如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000063
其中，X1、Z1、Z2、Z3、R2、R4、R5和R6如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000071
其中，Z1、Z2、Z3、Y1、Y2、Ra、R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
10.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000072
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
11.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000073
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2和R4如权利要求1中所定义。
12.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000081
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
13.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000082
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2、R5和R6如权利要求1中所定义。
14.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000083
其中，Z1、Z2、Z3、Y1、Y2、Ra、R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
15.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000091
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
16.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000092
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2和R4如权利要求1中所定义。
17.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000093
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2和R4如权利要求1中所定义。
18.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000094
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2、R5和R6如权利要求1中所定义。
19.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000101
其中，Z1、Z2、Z3、Y1、Y2、Ra、R1、R2和R4如权利要求1中所定义。
20.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000102
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
21.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000103
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2和R4如权利要求1中所定义。
22.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000111
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
23.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000112
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2、R5和R6如权利要求1中所定义。
24.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000113
其中，Z1、Z2、Z3、Y1、Y2、Ra、R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
25.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000121
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
26.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000122
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2和R4如权利要求1中所定义。
27.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000123
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
28.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000131
其中，Z1、Z2、Z3、Ra、R1、R2、R5和R6如权利要求1中所定义。
29.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000132
其中，Z1、Z2、Z3、Y1、Y2、R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
30.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000133
其中，Z1、Z2、Z3、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
31.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000134
其中，Z1、Z2、Z3、R1、R2和R4如权利要求1中所定义。
32.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000141
其中，Z1、Z2、Z3、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
33.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000142
其中，Z1、Z2、Z3、Y1、Y2、R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
34.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000143
其中，Z1、Z2、Z3、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
35.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000151
其中，Z1、Z2、Z3、R1、R2和R4如权利要求1中所定义。
36.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000152
其中，Z1、Z2、Z3、R1、R2和R3如权利要求1中所定义。
37.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000153
其中，Z1、Z2、Z3、R1、R2、R5和R6如权利要求1中所定义。
38.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000161
其中，Z1、Z2、Z3、Y1、Y2、R2、R3、R4、na和nb如权利要求1中所定义。
39.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000162
其中，Z1、Z2、Z3、R2、R3、na和nb如权利要求1中所定义。
40.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000163
其中，Z1、Z2、Z3、R2、R4、na和nb如权利要求1中所定义。
41.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000171
其中，Z1、Z2、Z3、R2、R3、na和nb如权利要求1中所定义。
42.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000172
其中，Z1、Z2、Z3、R2、R5和R6如权利要求1中所定义。
43.根据权利要求1和3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有下式：
Figure FDA0004026105460000173
其中，Z1、Z3、Y1、Y2、Ra、R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义。
44.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1、Z2和Z3各自为C。
45.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1、Z2和Z3各自为N。
46.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1和Z2各自为C。
47.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1和Z3各自为C并且Z2是N。
48.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1和Z3各自为N并且Z2是C。
49.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1和Z2各自为N并且Z3是C。
50.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2和Z3各自为N并且Z1是C。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自以下的组：
Figure FDA0004026105460000181
Figure FDA0004026105460000191
其中R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基和-CF3。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自以下的组：
Figure FDA0004026105460000192
53.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自以下的组：
Figure FDA0004026105460000201
其中R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基和-CF3。
54.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是以下的组：
Figure FDA0004026105460000202
其中R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基和-CF3。
55.根据权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R2选自以下的组：
Figure FDA0004026105460000203
其中R5和R6各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基和-CF3。
56.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6各自独立地选自氢、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基。
57.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6各自独立地选自氢、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基。
58.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3存在1-3次、存在2次或仅存在1次；并且任选地，或者其中R3选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-CF3、-C1-C4烷基-OH、苯基、苄基、吡唑基和噻吩基，其中所述苯基、吡唑基和噻吩基环经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代；或者其中R3选自苯基、苄基、吡唑基和噻吩基，其经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。
59.根据权利要求1、4、9、14、19、24、29、33、38和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1和Y2各自为N。
60.根据权利要求1、4、9、14、19、24、29、33、38和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是N并且Y2是C。
61.根据权利要求1、4、9、14、19、24、29、33、38和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是C并且Y2是N。
62.根据权利要求1至61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代的C1-C6烷基。
63.根据权利要求1至61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代的C1-C4烷基。
64.根据权利要求1至61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自-(CH2)n1-C3-C6环烷基、苯基和苄基，其中所述-(CH2)n1-C3-C6环烷基、苯基和苄基基团的环经0、1、2或3个选自卤素、OH、CF3和-O-C1-C3烷基的取代基取代。
65.根据权利要求1和9-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是H。
66.根据权利要求1和9-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是C1-C3烷基。
67.根据权利要求1、4至6、9、10、12、14、15、17、19、20、22、24、25、27、29、30、32至34、36、38、39、41和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是H。
68.根据权利要求1、4至6、9、10、12、14、15、17、19、20、22、24、25、27、29、30、32至34、36、38、39、41和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是C1-C3烷基。
69.根据权利要求1、4至6、9、10、12、14、15、17、19、20、22、24、25、27、29、30、32至34、36、38、39、41和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自CO2H和-CO2-(C1-C6烷基)。
70.根据权利要求1、4至6、9、10、12、14、15、17、19、20、22、24、25、27、29、30、32至34、36、38、39、41和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自苯基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基，所述苯基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基基团中的每一个的环经0、1、2或3个选自OH、卤素和C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基进一步经0、1、2、3、4或5个选自卤素、-CF3和OH的取代基取代。
71.根据权利要求1、4至6、9、10、12、14、15、17、19、20、22、24、25、27、29、30、32至34、36、38、39、41和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5元或6元杂环，所述5元或6元杂环经0、1、2或3个选自OH、卤素和C1-C6烷基的取代基取代，其中所述C1-C6烷基进一步经0、1、2、3、4或5个选自卤素和OH的取代基取代。
72.根据权利要求1和38至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中na+nb的和是3。
73.根据权利要求1和38至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中na+nb的和是4。
74.根据权利要求1、4、7、9、11、14、16、19、21、24、26、29、31、33、35、38、40和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是经0、1、2或3个选自卤素、CF3、OH和-O-C1-C3烷基的取代基取代的C1-C6烷基。
75.根据权利要求1、4、7、9、11、14、16、19、21、24、26、29、31、33、35、38、40和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是经0、1、2或3个选自卤素、CF3、OH和-O-C1-C3烷基的取代基取代的C1-C4烷基。
76.根据权利要求1、4、7、9、11、14、16、19、21、24、26、29、31、33、35、38、40和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是经0、1、2或3个卤素和OH取代的C1-C4烷基。
77.根据权利要求1、4、7、9、11、14、16、19、21、24、26、29、31、33、35、38、40和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是-(CH2)n2-C3-C6环烷基，其中所述-(CH2)n2-C3-C6环烷基基团的环烷基环经0、1、2或3个选自卤素、CF3、OH和-O-C1-C3烷基的取代基取代；并且n2是选自0、1、2和3的整数。
78.根据权利要求1、4、7、9、11、14、16、19、21、24、26、29、31、33、35、38、40和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自苯基和苄基，所述苯基和苄基基团的环经0、1、2或3个选自卤素、CF3、OH和-O-C1-C3烷基的取代基取代。
79.根据权利要求1、4、7、9、11、14、16、19、21、24、26、29、31、33、35、38、40和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4是具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子并且其中1、2、3或4个环原子选自N、O和S的杂环或杂芳族环；其中所述苯基和苄基基团的环各自独立地经0、1、2或3个选自卤素、CF3、OH和-O-C1-C3烷基的取代基取代。
80.根据权利要求1、4、7、9、11、14、16、19、21、24、26、29、31、33、35、38、40和43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y2是C，并且或者R4选自H、-O-C1-C6烷基和-O-(CH2)n2-C3-C6环烷基，其中所述O-C1-C6烷基基团以及所述-O-(CH2)n2-C3-C6环烷基的环烷基环各自独立地经0、1、2或3个选自卤素、CF3、OH和-O-C1-C3烷基的取代基取代；或者两个R4形成C3-C6环烷基碳环或含有2-5个环碳原子和1或2个选自N和O的环杂原子的杂环。
81.根据权利要求80所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述-C1-C6烷基以及所述-O-(CH2)n2-C3-C6环烷基的环烷基环各自独立地经0、1、2或3个选自卤素和OH的取代基取代。
82.一种药物组合物，其包含药物有效量的选自权利要求1至81中任一项的化合物、选自实施例1至220的化合物、式(I')化合物或前述任意化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
83.选自权利要求1至81中任一项的化合物、选自实施例1至220的化合物、式(I')化合物或前述任意化合物的药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
84.选自权利要求1至81中任一项的化合物、选自实施例1至220的化合物、式(I')化合物或前述任意化合物的药学上可接受的盐，其用作药物。
85.一种抑制受试者中GPR39蛋白活性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物有效量的选自权利要求1至81中任一项的化合物、选自实施例1至220的化合物、式(I')化合物或前述任意化合物的药学上可接受的盐。
86.一种治疗有需要的人的高血压的方法，所述方法包括向所述人施用药物有效量的选自权利要求1至81中任一项的化合物、选自实施例1至220的化合物、式(I')化合物或前述任意化合物的药学上可接受的盐。
87.根据权利要求86所述的方法，其中所述高血压是原发性高血压。
88.根据权利要求86所述的方法，其中所述高血压是继发性高血压。
89.根据权利要求86所述的方法，其中所述高血压是耐治疗性或难治性高血压。
90.根据权利要求86所述的方法，其中所述高血压是肺性高血压。
91.一种治疗人的心力衰竭的方法，所述方法包括向有需要的人施用药物有效量的选自权利要求1至81中任一项的化合物、选自实施例1至220的化合物、式(I')化合物或前述任意化合物的药学上可接受的盐。
92.一种针对有需要的人的乳腺癌的方法，所述方法包括向所述人施用药物有效量的选自权利要求1至81中任一项的化合物、选自实施例1至220的化合物、式(I')化合物或前述任意化合物的药学上可接受的盐。
93.一种针对有需要的人的胃腺癌的方法，所述方法包括向所述人施用药物有效量的选自权利要求1至81中任一项的化合物、选自实施例1至220的化合物、式(I')化合物或前述任意化合物的药学上可接受的盐。
94.一种促进或增强人的结肠上皮功能和紧密连接屏障完整性的方法，所述方法包括向有需要的人施用药物有效量的选自权利要求1至81中任一项的化合物、选自实施例1至220的化合物、式(I')化合物或前述任意化合物的药学上可接受的盐。
95.一种治疗人的溃疡性结肠疾病的方法，所述方法包括向有需要的人施用药物有效量的选自权利要求1至81中任一项的化合物、选自实施例1至220的化合物、式(I')化合物或前述任意化合物的药学上可接受的盐。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述溃疡性结肠疾病是溃疡性结肠炎。
97.根据权利要求95所述的方法，其中所述溃疡性结肠疾病是克罗恩氏病。
98.一种治疗人的炎性肠病的方法，所述方法包括向有需要的人施用药物有效量的选自权利要求1至81中任一项的化合物、选自实施例1至220的化合物、式(I')化合物或前述任意化合物的药学上可接受的盐。
99.一种治疗人的腹泻的方法，所述方法包括向有需要的人施用药物有效量的选自权利要求1至81中任一项的化合物、选自实施例1至220的化合物、式(I')化合物或前述任意化合物的药学上可接受的盐。
100.一种增强麻醉剂向正经历微血管并发症的人的递送的方法，所述方法包括向有需要的人施用药物有效量的选自权利要求1至81中任一项的化合物、选自实施例1至220的化合物、式(I')化合物或前述任意化合物的药学上可接受的盐，以及药物有效量的所述麻醉剂。
101.根据权利要求100所述的方法，其中所述人正经历与前驱糖尿病相关或由前驱糖尿病引起的微血管并发症。
102.根据权利要求100所述的方法，其中所述人正经历与糖尿病相关或由糖尿病引起的微血管并发症。
103.一种治疗有需要的人的中风的方法，所述方法包括向所述人施用药物有效量的选自权利要求1至81中任一项的化合物、选自实施例1至220的化合物、式(I')化合物或前述任意化合物的药学上可接受的盐。
104.一种试剂盒，其包括：
a)一种或多种组合物，每种组合物包含药物有效量的选自权利要求1至81中任一项的化合物、选自实施例1至220的化合物、式(I')化合物或前述任意化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂；以及
b)用于将所述一种或多种组合物施用至有需要的人的说明书。
105.一种实施例1至34、37至42、44、47、48、50、51和53至220中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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