KR20080050392A - 대사성 글루타메이트 수용체 길항제로서 바이시클릭피페라진 - Google Patents

대사성 글루타메이트 수용체 길항제로서 바이시클릭피페라진 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
<화학식 1>
Figure 112008009571273-PCT00103
상기 식에서,
Ar1, A, B, R1, m 및 n 은 상기에서 정의한 바와 같다. 본 발명은 또한 약제학적 조성물 및 용도, 및 화합물의 제조 방법, 뿐만 아니라 mGluR5 매개 질환의 의학적 치료 방법을 포함한다.
글루타메이트, 피페라진, 대사성 글루타메이트 수용체

Description

대사성 글루타메이트 수용체 길항제로서 바이시클릭 피페라진{BICYCLIC PIPERAZINES AS METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 일군의 신규한 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 상기 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 그로 인해 제조된 신규한 중간체에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유류 중추 신경계(central nervous system; CNS) 에 있어 주요한 자극성 신경 전달 물질이다. 글루타메이트는 세포 표면 수용체에 결합하여 이를 활성화시킴으로써 중추 신경에 작용한다. 이들 수용체는, 수용체가 신호를 세포 및 약리학적 프로파일로 도입시키는 수용체 단백질의 구조적 특징을 바탕으로 두 가지의 주요 군, 즉 이온통로성(ionotropic) 및 대사성(metabotropic) 글루타메이트 수용체로 나뉘어지고 있다.
대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 다양한 세포간 2차 메신저 시스템을 활성화시킨 후, 글루타메이트와 결합하는 G 단백질-결합 수용체이다. 비손상 포유류 뉴런(intact mammalian neuron)에서 mGluR의 활성화는 포스포리파아제 C의 활성 화; 포스포이노시타이드(PI) 가수분해의 증가; 세포 내 칼슘 방출; 포스포라파아제 D의 활성화; 안데닐 시클라아제의 활성화 또는 억제; 시클릭 아데노신 모노포노포스페이트(cAMP) 형성의 증가 또는 감소; 구아닐릴 시클라아제의 활성화; 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGAMP) 형성의 증가; 포스포리파아제 A2의 활성화; 아라키돈산 방출의 증가; 및 전압-제어 및 리간드-제어 이온 채널 활성의 증가 또는 감소와 같은 반응 중 하나 이상의 반응을 유도한다(Schoepp et al ., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14:13 ; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24:439; Pin et al ., 1995, Neuropharmacology 34:1; Bordi 및 Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59:55).
분자 클로닝으로 여덟 가지의 상이항 mGluR 아형이 동정된 바 있고, 이들은 mGluR1 내지 mGluR8로 지칭된다[ Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al ., J. Med . Chem . 38:1417 (1995)] 추가의 수용체 다양성이 특정 mGluR 아형의 다른방법으로 접합된 형태의 발현을 통해 일어난다[Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci . 15:3970 (1995)]
대사성 글루타메이트 수용체 아형은아미노산 서열 상동성, 수용체 및 이들의 약리학적 특성에 의해 이용되는 2차 메신저 시스템을 기준으로 세 가지 군인 I 군, II 군 및 III군 mGluR로 나뉘어진다. I 군 mGluR은 mGluR1, mGluR5 및 이들의 다른 방법으로 접합된 변형체를 포함한다. 이들 수용체에 길항제의 결합은 포스포리 파아제 C의 활성화 및 후속되는 세포간 칼슘 이동을 가져온다.
신경학적, 정신의학적 및 통증성 질환
I 군 mGluR의 신경생리학적 역할을 밝혀내려는 시도는 이들 수용체의 활성화가 신경 자극(neuronal excitation)을 야기시킨다는 점을 제안한다. 다양한 연구들이 I 군 mGluR 길항제가 해마, 대뇌피질, 소뇌 및 시상뿐만 아니라 다른 CNS 영역 중의 신경에 가할 때 시냅스 후부 자극을 생성시킬 수 있다는 사실을 보여준 바 있다. 이러한 자극이 시냅스 후부 mGluR의 직접 활성에 기인한다는 증거가 제시되어 있으나, 이는 또한 시냅스 전부 mGluR의 활성화도 일으킨다가 제안한 바 있다[Baskys, Trends Pharmacol . Sci . 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem . Int . 24:439 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins et al ., Trends Pharmacol . Sci . 15:33 (1994)].
대사성 글루타메이트 수용체는 포유류 CNS 에서의 다수의 통상적 작용에 연루되고 있다. mGluR 활성화가 해마 장기 강화(hippocampal long-term potentiation) 및 소뇌 장기 저하(cerebellar long-term depression)를 유발시키는데 필요하다고 나타나고 있다 [Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994)]. 통증 및 통각 상실에 있어 mGluR 활성화의 역할 또한 밝혀진 바 있다[Meller et al ., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res . 871:223 (1999)]. 또한, mGluR 활성화는 시냅스 전달, 뉴런 성장, 사멸성 뉴 런 소멸, 시냅스 적응력, 공간적 학습, 후각 기억, 심장 활성의 중추 조절, 웨이킹(waking), 운동 조절 및 전정-시각 반사의 조절을 포함하는 다른 다양한 통상의 과정에서 조절적 역할을 한다고 제안된 바 있다[Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al ., J. Med. Chem . 38:1417 (1995)].
또한, I 군 대사성 글루타메이트 수용체, 특히 mGluR5가 CNS에 영향을 끼치는 다양한 병리적 작용 및 장애에서 역할을 한다고 제안된 바 있다. 여기에는 발작, 두부 외상, 무산소 및 뇌허혈 손상, 저혈당증, 간질, 신경퇴행성 장애, 예를 들어 알츠하이머 질환 및 통증이 포함된다[Schoepp et al., Trends Pharmacol . Sci . 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci . 54:135 (1994), Hollman et al., Ann . Rev . Neurosci . 17:31 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al ., J. Med . Chem . 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol . Sci . 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr . Opin . Pharmacol . 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002)]. 이러한 증상에 있어 다양한 병상이 CNS-신경의 과도한 글루타메이트-유발 자극에 기인한다고 여겨지고 있다. I군 mGluR가 시냅스 후부 메커니즘 및 증진된 시냅스 전부 글루타메이트 방출을 통한 글루타메이트-매개 신경성 자극을 증가시킨다고 여겨지고 있기 때문에, 그들의 활성이 병상에 기여할 것이다. 따라서, I군 mGluR 수용체의 선택적 길항제가 특히 신경보호제(neuroprotective agent), 진통제 또는 항경련제로서 치료적 이점이 있을 것이다.
일반적인 대사성 글루타메이트 수용체, 특히 I 군의mGluR의 신경생리학적 역할을 밝혀내는 데 있어 최근의 진척은, 이들 수용체를 급성 및 만성 신경학상 및 정신의학상 질환, 및 만성 및 급성 통증성 질환의 치료에 있어 유망한 목표 약물로서 확증한 바 있다.
위장관내 질환
하부 식도 괄약근(lower esophageal sphincter; LES)은 간헐적으로 이완되는 경향이 있다. 그 결과, 위와 같은 순간(이하 본 명세서에서는 "역류" 칭함)에 물리적 장벽이 일시적으로 기능상실되기 때문에 위로부터의 유체가 식도를 통과할 수 있다.
위-식도 역류 질환(gastro-esophageal reflux disease; GERD)은 가장 널리 퍼져있는 상부 위장관 도 질환(upper gastrointestinal tract disease)이다. 현재의 약물 요법은 위산 분비를 감소기키거나, 식도에 존재하는 산을 중화시키는 것을 목적으로 하고 있다. 역류 미면의 주요 메커니즘은 저장성 하부 식도 괄약근에 의존한다고 여겨지고 있다. 그러나, 문헌[Holloway and Dent (1990) Gastroenterol . Clin . N. Amer . 19, pp . 517-535] 에는 대부분의 역류 현상이 일과성 하부 식도 괄약근 이완(transient lower esophageal sphincter relaxation; TLESR) 동일 일어난다고, 즉 이완이 들이켬(swallow)에 의해서는 유발되지 않는다고 보고하고 있다. 또한, 위산 분비가 통상적으로 GERD 환자들에게 일반적이라는 사실도 보고하고 있다.
본 발명에 따른 신규한 화합물은 일과성 하부 식도 괄약근 이완(TLESR)을 저해시킴으로써 위-식도 역류 질환(GERD)를 치료하는데 유용하리라 여겨진다.
본 명세서에서 일과성 하부 식도 괄약근 이완, "TLESR"이란 용어는 문헌에 의거하여 정의된 것이다[Mittal , R.K., Holloway , R.H., Penagini , R., Blackshaw , L.A., Dent , J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation . Gastroenterology 109, pp . 601-610].
본 명세서에서 "역류"란 용어는 물리적 장벽이 일시적으로 기능상실되기 때문에 그러한 때에 위로부터의 유체가 식도로 통과되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 위-식도 역류 질환, "GERD"란 용어는 문헌[van Heerwarden , M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease . Baillier's Clin . Gastroenterol. 14, pp . 759-774]에 의거하여 정의된 것이다.
생리학적 및 병리학적 현저성으로 인하여, mGluR 아형, 특히 I 군 수용체 아형, 특히 mGluR5에 대해 높은 선택성을 보여주는 신규의 강력한 mGluR 작동제 및 길항제에 대한 필요성이 존재하고 있다.
본 발명의 목적은 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR), 특히 mGluR5 수용체에서 활성을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 동종체(isoform), 호변체(tautomer), 광학 이성질체, 또는 이들의 조합에 관한 것이다:
Figure 112008009571273-PCT00001
상기 식에서:
Ar1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기로서, 여기서 치환체는 F, Cl, Br, I, OH, 니트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 -6-알킬, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, CN, CO2R2, SR2, S(O)R2, SO2R2, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 사이클릭기는 F, Cl, Br, I, OH, 니트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 -6-알킬, OC1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, CN, CO2R2, SR2, S(O)R2 및 SO2R2 로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 추가로 치환될 수 있고;
A는 Ar1, CO2R2, CONR2R3, S(O)R2 및 SO2R2로 구성된 군으로부터 선택되며;
R1은, 각각의 경우, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, C1 -6-알킬, OC1-6-알킬, C1 - 6-알킬할로, OC1 -6-알킬할로, (CO)R2, O(CO)R2, O(CO)OR2, CO2R2, -CONR2R3, C1 -6-알킬렌OR2, OC2 -6-알킬렌OR2 C1 -6-알킬렌시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2 및 R3 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐 및 사이클로알킬 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Hy는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로사이클릭 고리로서, 상기 고리는 F, Cl, Br, I, OH, 니트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 -6-알킬, OC1-6-알킬할로, CN, CO2R2, NR2R3, SR2, S(O)R2 및 SO2R2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군으로부터 선택된 정수이며;
n은 1, 2 및 3 로 구성된 군으로부터 선택된 정수이다.
본 발명의 다른 실시형태는 활성 성분으로서 치료적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물과 1 종 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형재 및(또는) 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 실시형태는, 하기에 보다 상세하게 기술한 바와 같이, 치료요법(therapy), mGluR 5 매개 질환의 치료, mGluR 5 매개 질환의 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시형태는 포유류에게 치료적 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는mGluR 5 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시형태는 mGluR 5 수용체를 함유하는 세포를 유효량의 화학식 I에 따른 화합물로 처리하는 것을 포함하는 mGluR 5 수용체의 활성을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 약제로서, 특히 대사성 글루타메이트 수용체의 길항제로서 활성을 나타내는 화합물의 발견에 기초한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 mGluR5 수용체의 길항제로서 활성을 나타냄으로써 치료요법, 특히 글루타메이트 기능장애와 관련된 신경학상, 정신의학상, 통증성 및 위장 질환의 치료에 유용하다.
정의
본 명세서에서 다른 특정한 정의가 없으면, 본 명세서에서 사용된 명명법은 일반적으로 문헌(Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979)에 언급된 예 및 규칙을 따르며, 이는 예시적인 화학물질 구조 명칭 및 화학물질 구조 명명을 위하여 본 명세서 참고문헌으로 포함된다. 임의로는, 화합물의 명칭은 화학물질 명명 프로그램(ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada)을 사용하여 생성시킬 수있다..
본 명세서에서 "알킬"이란 용어는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄- 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 "알케닐"이란 용어는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄- 또는 분지쇄 알케닐 라디칼을 의미하며, 에테닐, 1-프로페닐, 1-부테닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 "알키닐"이란 용어는 2내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄- 또는 분지쇄 알키닐 라디칼을 의미하며, 1-프로피닐(프로파르길), 1-부티닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 "사이클로알킬"이란 용어는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭기(불포화된 것일 수 있음)를 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 "헤테로사이클로알킬"이란 용어는 N, S 및 O로 구성된 군으부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3-원 내지 7-원 사이클릭기(불포화된 것일 수 있음)를 의미하고, 피페리디닐, 피페라지닐, 피르롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 "알콕시"란 용어는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 라디칼을 의미하고, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시 t-부톡시 등을 포함한다.
본 명세서에서 "할로"란 용어는 할로겐을 의미하고, 각각 방사성 및 비방사성 형태의 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 등을 포함한다.
본 명세서에서 "알킬렌"이란 용어는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 이관능성 분지 또는 비분지 포화 탄화수소를 의미하고, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌 등을 포함한다.
본 명세서에서 "알케닐렌"이란 용어는 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖고, 하나 이상의 이중결합을 갖는 이관능성 분지 또는 비분지 탄화수소 라디칼을 의미하고, 에테닐렌, n-프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 포함한다.
본 명세서에서 "알키닐렌"이란 용어는 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖고, 하나 이상의 삼중결합을 갖는 이관능성 분지 또는 비분지 탄화수소 라디칼을 의미하고, 에티닐렌, n-프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 포함한다.
본 명세서에서 "아릴"이란 용어는 5 내지 12 개의 탄소원자를 갖는 방향족 라디칼을 의미하고, 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어의 의미는 N, S 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족기를 의미하고, 피리딜, 인돌릴, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 옥사졸릴 등을 포함한다.
본 명세서에서 "사이클로알케닐" 이란 용어는 4 내지 7 개의 탄소원자를 갖는 불포화 사이클로알킬기를 의미하고, 사이클로펜트-1-에닐, 사이클로헥스-1-에닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 "알킬아릴", "알킬헤테로아릴 " 및 "알킬사이클로알킬 "이란 용어는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 라디칼을 의미하고, 2-펜에틸, 3-사이클로헥실 프로필 등을 포함한다.
본 명세서에서 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유한 "5-원 헤테로사이클릭 고리"는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 방향족 및 헤테로방향족 고리뿐만 아니라, 치환 또는 비치환된 것일 수 있고, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 등을 포함한다.
본 명세서에서 "약제학적으로 허용가능한 염"은 환자들의 치료에 적합한 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 의미한다.
"약제학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 화학식 I로 나타낸 기본 화합물 또는 그의 임의의 중간체의 임의의 비독성 유기 또는 무기 산 부가 염이다.  적절한 염을 형성하는 무기 산의 예로는 염산, 염화브롬산, 황산 및 인산, 및 산 금속 염, 예를 들어 소듐 모노하이드로겐 오르쏘인산염 및 포타슘 하이드로겐염을 포함한다.  적절한 염을 형성하는 유기산의 예로는 모노-, 디- 및 트리카복실산을 포함한다.  상기 산의 예는, 예를 들어 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, p-톨루엔술폰산 및 기타 술폰산, 예를 들어 메탄술폰산 및 2-하이드록시에탄술폰산이다.  일가- 또는 이가-산 염이 형성될 수 있고, 이러한 염은 수화된 형태, 용매화된 형태 또는 실질적으로 무수물 형태로 존재할 수 있다.  일반적으로 이러한 화합물의 산 부가 염은 물 및 다양한 친수성 유기 용매에 보다 가용성이고, 통상적으로 그들의 자유 염기 형태와 비교할 때 보다 높은 융점을 나타낸다.  적절한 염에 대한 선택의 범위는 당업계의 숙련자들에 잘 알려져 있다.  다른 약제학적으로 허용가능하지 않은 염, 예를 들어 옥살레이트도 실험실 용도로 화학식 I의 화합물을 분리하거나, 계속하여 이를 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는데 사용할 수 있다.
"약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염"은 화학식 I로 나타낸 산 화합물 또는 임의의 그의 중간체의 임의의 비독성 유기 또는 무기 염기 부가 염이다.  적절한 염을 형성하는 무기 염기의 예는 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 또는 바륨 하이드록사이드를 포함한다.  적절한 염을 형성하는 유기 염기의 예는 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예를 들어 메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린 또는 암모니아를 포함한다.  적절한 염의 선택은 분자내의 다른 곳 중의 에스터 관능기가(존재하는 경우) 수화되지 않도록 하는데 중요할 수도 있다.   적절한 염에 대한 선택의 범위는 당업계의 숙련자들에 잘 알려져 있다.
본 명세서에서 "용매화물"은 적절한 용매의 분자들이 결정 격자내에 혼입되어 있는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 의미한다.  적절한 용매는용매화물로서 투여되는 투여량에서 생리학적으로 허용가능한 것이다.  적절한 용매의 예는 에탄올, 물 등이다.  물을 용매로 사용하는 경우, 분자는 수화물로서 언급된다.
본 명세서에서 사용된 "입체이성질체"는 단지 공간내의 원자 배향만이 상이한 개별 분자들의 모든 이성질체를 지칭하는 일반 용어이다.  이는 거울 이미지 이성질체(거울상이성질체), 기하(시스/트랜스) 이성질체 및 서로 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체(부분입체이성질체)를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "치료(treat)" 또는 "처치(treating)"는 증상들을 완화시키고, 일시적 또는 영구적으로 증상의 원인을 제거하거나, 또는 지정된 질환 또는 상태의 증상들이 발현되는 것을 방지하거나 완화시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "치료적 유효량"은 지정된 질환 또는 상태의 치료에 유효한 화합물의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 약제학적 조성물의 제형화, 즉 환자에게 투여할 수 있는 투여 형태로 가능케 하기 위해 활성 성분과 혼합되는 비독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제 또는 기타 물질을 의미한다.  이러한 담체의 일례는 비경구 투여에 전형적으로 이용되는 약제학적으로 허용가능한 오일이 있다.
화합물
본 발명의 화합물은 하기 화학식에 따른다.
<화학식 I>
Figure 112008009571273-PCT00002
상기 식에서, Ar, Hy, L, R1, 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, Ar1은 임의로 치환된 페닐기이고; 예시적인 치환체는 F, Cl, Br, 니트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 -6-알킬, OC1 -6-알킬할로, 및 CN으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시형태에 있어서, A는 임의로 치환된 피리딜기, 예를 들어 2-피리딜기이고; 예시적인 치환체는 F, Cl, Br, 니트로, C1 -6-알킬, C1-6-알킬할로, OC1 -6-알킬, OC1 -6-알킬할로, 및 CN으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, Hy는 옥사졸기이고; 본 발명의 다른 일 실시형태에 있어서, 이는 이속사졸기이며, 본 발명의 또다른 일 실시형태에 있어서, 이는 옥사디아졸기 또는 트리아졸기이다.
본 발명의 다른 일 실시형태에 있어서, R1은 C1-6-알킬, C1 -6-할로알킬, -CN, -CO2R2, -CONR2R3, 및 -C1 - 6알킬렌OR2으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또다른 일 실시형태에 있어서, n은 1이고; 본 발명의 다른 일 실시형태에 있어서 n은 2이다.
본 발명의 다른 일 실시형태에 있어서, m은 0이고; 본 발명의 다른 일 실시형태에 있어서, m은 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 경우, 이들 화합물은 에난티오머 또는 부분입체이성질체 형태, 또는 라세미 혼합물로서 존재하거나, 그러한 형태로 분리될 수 있다. 본 발명은 화학식 I 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리, 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 합성, 하기에 기재한 공정을 기준으로 한 비대칭 합성에 의해 광학적으로 활성인 형태의 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 기하 이성질체로서, 예를 들어 알칸의 E 및 Z 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I 화합물의 임의의 기하 이성질체를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 화학식 I 화합물의 호변체를 포함한다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 수화된 형태와 같은 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 따라서 본 발명은 화학식 I 화합물의 모든 상기와 같은 용매화된 형태를 포함한다.
또한 본 발명의 범위에는 화학식 I 화합물의 염이 포함된다. 일반적으로, 본 발명 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려진 표준 공정, 예를 들어 알킬 아민과 같은 충분히 염기성인 화합물과 HCl 또는 아세트산과 같은 적절한 산을 반응시켜 생리학적으로 허용가능한 음이온을 생성시키는 것과 같은 공정으로 얻어진다. 또한 카복실산 또는 페놀과 같은 적절하게 산성인 양성자를 1가 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 또는 알콕사이드(예를 들어, 에톡사이드 또는 메톡사이드), 또는 수성 매질중의 적절하게 염기성인 유기 아민(예를 들어 염소 또는 메글루민)과 반응시킨 후, 통상적인 정제 기술을 거쳐 상응하는 알칼리 금속(예를 들어, 소듐, 포타슘 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘) 염을 제조할 수도 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식 I의 화합물은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 산 부가 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이토로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 특정예는 하기의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체 및 이들의 조합을 포함한다.
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약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 통상적인 약제학적 조성물로 제형화할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태의 제형은 분말, 정제, 분산형 과립, 캡슐, 카세 및 좌약을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
고체 담체는 희석제, 감미제, 가용화제, 윤활제, 현탁용 제제, 결합제 또는 정제 붕괴제로 작용할 수도 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 고체 담체는 또한 캡슐화 물질일 수도 있다.
분말에 있어서, 담체는 미분된 고체로서, 미분된 본 발명의 화합물 또는 활성 성분과의 혼합된다. 정제에 있어서, 활성 성분은 적절한 비율로 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되어 목적하는 모양 및 크기로 압착된다.
좌약 조성물을 제조하기 위하여, 우선 지방산 글리세라이드와 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 용융시키고, 활성 성분을 그 내에, 예를 들어 교반으로 분산시킨다. 이어서 용융된 균일한 혼합물을 편리한 크기의 모울드에 붓고, 냉각 및 고화되도록 놓아둔다.
적절한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 락토오스, 슈가, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 조성물이란 용어는 활성 성분(다른 담체와 함께 또는 그 없이)은 담체에 의해 둘러쌓여 그와 공동으로 캡슐을 제공하는, 활성 성분과 담체로서의 캡슐화 물질의 제제를 포함하도록 의도된다. 유사하게, 카세도 포함된다.
정제, 분말, 카세 및 캡슐은 경구 투여에 안정한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
액상 형태 조성물은 용액, 현탁제 및 에멀젼을 포함한다. 예를 들어, 활성 화합물의 멸균수 또는 수 프로필렌 글리콜 용액이 비경구 투여에 적당한 액체 제제일 수 있다. 액상 조성물은 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로 제형화될 수 있다.
활성 성분을 물에 용해시키고, 목적하는 적절한 착색제, 감미제, 안정화제 및 증점제를 가하여 경구 투여용 수성 용액을 제조할 수 있다. 경구용 수성 현탁제는 미분된 활성 성분을 다양한 물질, 예를 들어 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 및 제약 제형화 업계에 공지된 다른 현탁제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 예시적 조성물은 하나 이상의 착색, 감미, 향미 및(또는) 방부재를 포함할 수도 있다.
투여 방식에 따라서, 약제학적 조성물은 본 발명의 조성물을 약 0.05%w(중량%) 내지 99%w, 보다 구체적으로는 0.10 %w 내지 50%w 포함할 것이며, 모든 중량%는 조성물의 총 중량을 기준으로 한 것이다.
본 발명을 실시하기 위한 치료적 유효량은 개별 환자의 연령, 체중 및 감응성을 포함한 공지된 조건을 이용하여 당업계의 통상의 기술을 가진자에 의해 결정되고, 치료 또는 예방되는 질병의 정황 내에서 판단될 수 있다.
의학적 용도
본 발명의 화합물이 mGluR5를 포함한 개별 대사성 수용체(mGluR) 아형에 대한 고도의 잠재력 및 선택성을 갖는다는 사실을 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 급성 및 만성 신경학적 및 정신의학적 질환, 위장 질환 및 만성 및 급성 통증성 질환과 같은 mGluR5 매개 질환의 치료에 적합하다.
본 발명은 치료법에 이용하기 위한 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 mGluR-매개 질환의 치료에 이용하기 위한 상기에 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 알츠하이머 질환, 노인성 치매, AIDS-유발 치매, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅턴 무도병, 편두통, 간질, 정신분열증, 우울증, 불안, 급성 불안, 망막변성과 같은 안과 질환, 당뇨성 망막변성, 녹내장, 이명과 같은 청각 신경병 질환, 화학요법 유발 신경병, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 내성, 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 정신 지체, 정신분열증 및 다운증후군의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 편두통, 염증성 통증, 당뇨성 신경병증, 관절염 및 류머티즘성 질환과 같은 신경병증성 통증 질환, 허리 통증, 수술후 통증, 및 암, 협심증, 신장 또는 담도 산통, 월경, 편두통 및 통풍을 포함한 다양한 증상과 관련된 통증과 관련된 통증의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 발작, 두부 외상, 무산소 및 뇌허형 손상, 저혈당중, 심혈관 질환 및 간질의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 I 군 mGluR 수용제-매개 질환 및 상기에 열거한 임의의 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I 화합물 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 위장 질환의 치료에 있어 화학식 I 화합물의 용도에 관한것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 일과성 하부 식도 괄약근 이완의 저해, GERD의 치료, G.I. 역류의 예방, 역류의 치료, 천식의 치료, 후두염, 폐 질환, 성장 장애 관리, 과민서 장 질환(IBS)의 치료 및 기능성 소화불량(FD)의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 상기 증상을 겪고 있거나, 위험에 있는 환자에 있어, 환자들에게 유효량의 상기에서 정의한 화학식 I 화합물을 투여하는 것을 포함하는, mGluR5-매개 질환 및 상기에서 열거한 임의 질환의 치료 방법을 제공한다.
특정 질환의 치료적 또는 예방적 처리를 위해 필요한 투여량은 치료되는 환자, 투여 경로 및 치료되는 병증의 심각성에 따라 필연적으로 다양할 것이다.
본 발명의 범위내에서 "치료요법" 및 "치료"란 용어는, 반대되는 특정의 지시가 없으며, 예방 및 예방법을 포함한다. "치료적" 및 "치료적"이란 용어는 그에 따라 파악되어야 한다.
본 명세서에서, 다른 지시가 없으면, "길항제" 및 "저해제"는 임의의 수단에 의하여, 리간드에 의한 반응의 생성을 가져오는 도입 경로를 부분적으로 또는 완전하게 차단하는 화합물을 의미할 것이다.
"질환"이란 용어는, 다른 언급이 없으며, 대사성 글루타메이트 수용체 활성과 관련된 임의의 증상 또는 질병을 의미한다.
비의학적 용도
화학식 I의 화합물뿐만 아니라, 그들의 염 및 수화물은, 치료적 제약 용도에 부가하여, 신규한 치료제를 위한 검색의 일부로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험실 동물에서 mGluR-관련 활성 저해제의 효과를 평가하기 위한 in vitroin vivo 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다.
제조 방법
본 발명의 추가의 일면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 수화물의 제조방법을 제공하는 것이다. 이하에서 본 발명 화합물의 제조 방법에 대해 기술한다.
본 발명의 제조방법의 하기의 기술을 통하여, 적합한 경우, 유기 합성 분야의 숙련자들에 의해 손쉽게 이해될 수 있는 방식으로 반응물 및 중간체에 적절한 보호기를 가하고, 다시 제거할 수 있음이 이해될 것이다.
상기와 같은 보호기를 사용하기 위한 통상적인 공정뿐만 아니라 적절한 보호기의 예가 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)[에 예시되어 있다. 화학적 조작에 의한 기 또는 치환체의 다른 기 또는 치환체로의 변환을 최종 생성물에 대한 합성 경로 중의 임의의 중간체 또는 최종 생성물에서 수행할 수 있고, 여기서 가능한 변환 형태가, 상기 단계에서 분자에 보유된 다른 관능기의 본질적인 비상용성에 의해서, 변형에 이용된 조건 또는 시약에만 제한받는다는 사실 또한 이해될 것이다. 이러한 본질적 비상용성, 및 적합한 순서로 적절한 변형 및 합성 단계를 수행함에 의한 우회 방법이 유기 합성 분야의 숙련자들에게 손쉽게 이해될 것이다. 변환의 예를 하기에 나타내었고, 기재한 변환이, 변환을 실시한 일반기 또는 치환체에만 제한되지 않는다는 사실이 이해될 것이다. 다른 적절한 변화에 대한 참조문 및 기재가 문헌["Comprehensive Organic Transformations"-A Guide to Functional Group Preparations R. C. Larock,VHC Publishers, Inc.(1989)]에 제시되어 있다. 다른 적절한 반응의 참조문 및 기재가 유기 화학 교과서, 예를 들어, 문헌["Advanced Organic Chemistry" March, 4th ed. McGraw Hill (1992) or, "Organic Synthesis" Smith, McGraw Hill, (1994)]에 제시되어 있다. 중간체 및 최종 생성물의 정제 기술은, 예를 들어, 컬럼 또는 회전 플레이트 상에서의 정상 및 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액-액 또는 고-액 추출을 포함하고, 이들은 당업계의 숙련자들에게 손쉽게 이해될 것이다. 치환체 및 기들의 정의는, 다르게 정의된 곳을 제외하고 화학식 I에서와 같다. "주위 온도"라는 용어는, 다르게 특정하지 않으며, 16 내지 25 ℃ 의 온도를 의미한다.
바이시클릭 중간체는 다양한 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 단일 단계로 피르롤로-피라진 b를 메조-디브로마이드로부터 손쉽게 수득할 수 있다. 후속 관능기 조작으로 알데하이드 (e) 및 아세틸렌 잔기 (f) 를 함유한 다양한 군의 바이시클릭 피페라진을 얻을 수 있고, 이들을 다양한 헤테로사이클릭 생성물로 전환시킬 수도 있다.
<반응식1>
Figure 112008009571273-PCT00013
반응식 2에 나타낸 바와 같이, 동족체 고리 확장 피페리디노-피라지닐 알코올 k 은, 피리딜 디에스터 g를 피페리딘 디에스터 h로 환원시키고, 이를 아실화시키고, 폐환시켜 디케토피페라진 j를 얻은 후 에스터 및 아미드 잔기를 동시 환원시켜 제조할 수 있다. 아릴화 또는 보호, 동족체 알데하이드 l 및 아세틸렌 m 으로 전환을 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
<반응식 2>
Figure 112008009571273-PCT00014
Hy가 1,2,3-트리아졸인 화합물 n 은, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 상기 바이시클릭 아세틸렌 f를 문헌[Organic Letters 2004, Vol. 6, No. 22, 3897-3899]의 공정에 따라 아지드화 소듐 및 구리 촉매의 존재하에 아릴 아이오다이드로 처리하는 방법으로 제조할 수 있다. 다른 방법으로, 트리아졸은, 아닐린의 디아조화로부터 생성된 단리 아릴 아지드를 이용하고 아지드화 소듐으로 탭핑시켜 형성시킬 수 있다(WO05/080379 참조).
<반응식 3>
Figure 112008009571273-PCT00015
하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 아세틸렌 f 를, 상응하는 옥심을 NCS로 처리하여 손쉽게 얻을 수 있는 아릴 클로로 이미데이트로 처리하여 Hy가 이속사졸인 화합물 o를 제조할 수 있다.
<반응식 4>
Figure 112008009571273-PCT00016
하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 이성질체 이속사졸 r 은, 아릴 아세틸렌을 사용하여 알데하이드 e 로부터 바이시클릭 클로로 이미데이트 p 를 거쳐 제조할 수 있다 (염기성 아민을 산을 첨가로 보호하여 염, 예를 들어 HCl를 형성시킴). 다른 방법으로, 알데하이드 e에 아세틸리드 음이온을 가하여 프로파르길 알코올 q를 제조한 후, 온화한 조건하에서[예를 들어, 스원(Swern) 조건)]을 이용하여 케톤으로 산화시키고, 이어서 옥심을 형성시키고, 이속사졸 r로 고리화시켜 제조할 수 있다. 불포화 케톤 및 옥심 중간체가 불안정하기 때문에, 이들은 제조 후에 크로마토그래피로 정제하지 않고 즉시 사용하는 것이 바람직하다.
<반응식 5>
Figure 112008009571273-PCT00017
벤질 아민과 같은 아민을 메조-디브로마이드 a 로 처리하여 피르롤리딘 에스터 s를 제공하는 하기 반응식 6에 나타낸 방법으로 Hy가 테트라졸인 화합물 y를 제조할 수 있다. 벤질기의 제거 및 후속된 카베메이트(예를 들어, 테트라부틸옥시카보닐)로 보호, 이어서 디에스터의 모노하이드롤리시스로 피르롤리딘 산 s의 제조가 순조롭게 진행된다. 산은, PCT 출원 공개 WO05080386에 기재된 바와 같이, 니트릴 t를 거쳐 테트라졸 u로 전환시킬 수 있고, 이는 이어서 팔라듐 촉매(예를 들어, Pd2dba3)의 존재하의 아이오도늄 시약 및 NaOtBu와 같은 염기의 존재하에 BINAP과 같은 리간드를 사용하여 아릴화시킬 수 있다. 보호기를 제거한 후, 브로모아세틸 클로라이와 같은 아실화제를 이용하여 아릴 테트라졸 피르롤리딘 v를 예를 들어, 2 단계의 디케토피페라진 x 를 거쳐 바이시클릭 중간체로 전환시킨 후, 암모니아로 고리화시킬 수 있다. 그룹 A의 환원 및 도입으로 중간체 테트라졸 화합물 y가 제공된다.
<반응식 6>
Figure 112008009571273-PCT00018
본 발명의 몇몇 실시형태를 상세히 설명하도록 의도된 하기의 실시예에 의해 본 발명이 추가로 예시된다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되거나, 해석되어서는 안된다. 본 명세서에서 특별하게 기술된 것 이외로도 본 발명을 실시할 수 있을 것이라는 사실이 명확할 것이다. 본 명세서에 교시된 내용을 고려하여 본 발명의 다양한 개선 및 변형이 가능할 것이며, 따라서 이들은 본 발명의 범위 내에 있다.
일반적 방법
모든 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 종래 문헌에 기술되어 있는 것이다.
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 1H NMR에서는 각각 300, 400 및 400 MH로 조작되고, 다른 지시가 없으면 용매로서 중수소화 클로로포름 중의 참조로서 TMS 또는 잔류 용매 신호를 이용하는 Bruker 300, Bruker DPX400 또는 Varian +400 분광계에 기록하였다. 기록된 모든 화학적 이동은 델타-스케일의 ppm이고, 기록에 나타난 바와 같은 미세 신호 분할(s: 단일선, br s: 광폭 단일선, d: 이중선, t:삼중선, q: 사중선, m: 다중선)이다. 다른 지시가 없으며, 하기 표에 있어서, 1H NMR 데이터는 용매로서 CDCl3 를 이용하여300 MHz 에서 얻어졌다.
또한, 생성물의 정제는 켐 일루트 익스트랙션 컬럼(Chem Elut Extraction Columns; Varian, cat #1219-8002), 메가(Mega) BE-SI (Bond Elut Silica) SPE 컬럼 (Varian, cat # 12256018; 12256026; 12256034)를 이용하거나, 또는 실리카-충진 유리 컬럼 중에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행된다.
마이크로웨이브 가열은 2450 MHz에서 연속 조사를 생성시키는 스미스 신디사이저 싱글-모드 마이크로웨이브 캐비티(Smith Synthesizer Single-mode microwave cavity; Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)에서 수행하였다.
본 발명 화합물의 약리학적 특성은 기능성 활성에 대한 표준 분석법을 이용하여 분석할 수 있다. 글루타메이트 수용체 분석법의 예는 문헌(Aramori et al., 1992, Neuron, 8:757; Tanabe et al., 1992, Neuron, 8:169; Miller et al., 1995, J. Neuroscience, 15:6103; Balazs, et al., 1997, J. Neurochemistry, 1997,69:151)에 기술되어 있는 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 문헌에 기재되어 있는 방법론은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 편리하게는 본 발명의 화합물은 mGluR5를 발현시키는 세포내에서 세포내 칼슘 [Ca2 +]의 이동을 측정하는 분석법을 이용하여 연구할 수 있다.
형광 표지자 플루오-3가 적재된 세포의 형광도 변화를 검출함으로써 세포간 칼슘 이동을 측정하였다. FLIPR 시스템(분자 장비)를 이용하여 형광 신호를 측정하였다. 수용체에 활성을 나타내거나 길항작용을 하는 화합물을 검출할 수 있는 두 가지 추가의 실험을 이용하였다.
FLIPR 분석을 위하여, 인간mGluR5d을 발현시키는 세포를, 흑색 측면이 있는 콜라겐 코팅 청정 바닥 96-웰 플레이트에 접종하고, 접종 후 24 시간 동안 [Ca2 +]i 이동 분석을수행하였다.
0.800 W의 레이져 세팅 0.800 W 및 0.4 초 CCD 카메라 셔터 스피드를 이용하여 FLIPR 실험을 수행하였다. 각 FLIPR 실험은 셀 플레이트의 각 웰에 제공된 160 mL의 완충제로 개시하였다. 화합물을 각각 첨가한 후, 1 초 간격으로 50 회 형광 신호를 샘플링한 후, 3 초 간격으로 3 회 샘플링하였다. 샘플링 동안 반응의 피크 높이로서 반응을 측정하였다.
EC50 및 IC50 측정 두 번 수행한 8-포인트 농도 반응 곡선(concentration response curves; CRC)에서 얻은 데이터로 수행하였다. 플레이트에서 관찰된 최대 반응에 대한 모든 반응을 스케일링하여 작용제 CRC를 생성시켰다. 작용제 공격의 길항제 블록을 동일한 플레이트 상의 14 개의 대조 세포에서의 작용제 공격의 평균 반응으로 표준화하였다.
본 발명자들은 이노시톨 포스페이트(IP3) 턴오버를 기준으로 mGluR5d에 대한 2 차 기능성 분성을 확인하였다. IP3 축적도를 수용체 매개 포스포리파아제 C 텁오버 지수로서 측정하였다. 인간 mGluR5d 수용체를 안정적으로 발현시키는GHEK 세포를 [3H] 미요-이노시톨을 사용하여 밤새 배양하고, HEPES 완충 염수로 3 회 세척하고, 10 mM LiCl로 10 분 동안 예비배양하였다. 화합물(작용제)를 가하고, 37℃에서 30 분 동안 배양하였다. 15 분 동안 시험 화합물을 예비배양하여 길항제 활성을 측정한 후, 30 분 동안 글루타메이트 (80μM) 또는 DHPG (30 μM)의 존재하에 배양하였다. 과염소산 (5%)를 가하여 반응을 종료시켰다. 시료를 수집하여, 중화시키고, 그래비티-페드 이온-교환 컬럼(Gravity-Fed Ion-Exchange column)을 이용하여 이노시톨 포스페이트를 분리하였다.
본 발명의 화합물을 시험하기 위한 상세한 프로토콜을 하기의 약제학적 실시예에 제공하였다
약어
BOC tert-부톡시카보닐
BSA 우 혈청 알부민
CCD 전하 결합 소자
CRC 농도 반응 곡선
DBU 1,8-디아자비스사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCM 디클로로메탄
DHPG 3,5-디하이드록시페닐글리신
DIBAL 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭사이드
EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산
Et3N 트리에틸아민아민
EtOH 에탄올
FLIPR 플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더
GC/MS 가스 크로마토그래피 커플드 질량 스펙트로스코피
GHEK 글루타메이트 프랜스포터 발현 인간 배아 신장
HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페리진에탄술폰산(완충제)
IP3 이노시톨 트리포스페이트
MCPBA 3-클로로퍼벤조산
MeOH 메탄올
NMP N-메틸피르롤리디논
NMR 핵 자기 공명
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
ppm ppm(parts per million)
RT 실온
SPE 고상 추출
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
실시예 1.1: (±)-(6R,8 aS )-6-[1-(3- 플로오로페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일] 옥타하이드로피르롤로 [ 1,2-a]피라진
(i) (±)-에틸 (6R,8aS)-1-옥소옥타하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-6-카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00019
1,2-에틸렌 디아민 (20 mL, 0.28 mol), K2CO3 (40 g, 0.29 mol) 및 CH3CN (300 mL)의 혼합물에 CH3CN (200 mL) 중의 디에틸메조-2,5-디브로모아디페이트 (50 g, 0.14 mol) 용액을 실온에서 36 시간에 걸쳐 서서히 가하였다. 용매를 제거하고, DCM (300 mL)을 가하였다. 여과 후, DCM을 증발시켜 조생성물을 수득하였다 (32 g, 순도 > 90%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.30 (t, 3H), 1.96-2.18 (m, 4H), 2.52 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.23(q, 2H), 6.12 broad, 1H).
(ii) (±)-(6R,8aS)-옥타하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-6-일메탄올
Figure 112008009571273-PCT00020
THF (350 mL) 중의 LiAlH4 (16 g, 0.42 mol) 현탁액에 THF (150 mL) 중의 (±)-에틸 (6R,8aS)-1-옥소옥타하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-6-카복실레이트 (32 g, 0.15 mol) 용액을 0℃에서 30분에 걸쳐 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 NaOH aq (10% 18 mL)을 0℃에서 30분에 걸쳐 조심스럽게 가하였다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트(Celite)(상표명)를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 조 아미노알코올을 수득하였다 (20.5 g, 순도 >85%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.28 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 3.46 (broad d, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H).
(iii) (±)-Tert-부틸 (6R,8aS)-6-(하이드록시메틸)헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00021
CH3CN (120 mL) 중의 (±)-(6R,8aS)-옥타하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-6-일메탄올 (9 g, 조) 용액에 (BOC)2O (13.5 g, 62 mmol)를 0℃에서 10분에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 Na2CO3 aq (sat. 200 mL) 를 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(180 mL x 3). 결합된 추출물을 건조시키고, 회전식 증발기로 용매를 제거하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 Boc 보호된 알코올을 수득하였다 (8 g, 64%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.28 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.79 (m, 3H), 2.06 (m, 2H), 2.53 (m, 2H), 2.65-3.00 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.12 (broad, 2H).
(iv) (±)-Tert-부틸 (6R,8aS)-6-포르밀헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00022
DCM (12 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (2M, 3.3 mL, 6.6 mmol) 용액에 DMSO (0.71 mL, 10 mmol)를 -78℃에서 가하였다. 10 분 동안 교반한 후, DCM (6 mL) 중의 (±)-tert-부틸 (6R,9aS)-6-(하이드록시메틸)옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-카복실레이트 (850 mg, 3.3 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. Et3N (2 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, DCM (30 mL) / NH3-H2O (10%, 10 mL)로 따라부었다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 조 알데하이드를 수득하였다.
v) (±)-Tert-부틸 (6R,8aS)-6-에티닐헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00023
조 알데하이드에MeOH (30 mL), K2CO3 및 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스 포네이트 (768 mg, 4.0 mmol)를 실온에서 가하였다. 실온에서 50 분 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 여과하였다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 하여 순수 아세틸렌을 수득하였다 (557 mg, 64%). 1H NMR 300 MHz, (CDCl3) d (ppm) 1.48 (s, 9H), 1.55 (m, 1H), 1.66-2.2 (m, 5H), 2.34 (s, 1H), 2.63 (broad, 1H), 2.90 (broad t, 2H), 3.25 (broad d, 1H), 4.16 (broad, 2H).
(vi) (±)-(6R,8aS)-6-[1-(3-플로오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]옥타하이드로피르롤로[1,2-a]피라진
Figure 112008009571273-PCT00024
(±)-tert-부틸 (6R,8aS)-6-에티닐헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트 (256 mg, 1.0 mmol), 3-플루오로아이오도벤젠 (266 mg, 1.2 mmol), NaN3 (80 mg, 1.2 mmol), CuSO45H2O (26 mg, 0.05 mmol), 아스코르브산 소듐 (40 mg, 0.1 mmol), L-프롤린 (24 mg, 0.2 mmol), Na2CO3 (22 mg, 0.2 mmol), DMSO (1.8 mL) 및 H2O (0.2 mL)의 혼합물을 68℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 Na2CO3 ( aq )로 세척하였다. 유기상을 농축하고, 실리카겔 컬럼 처리하여 Boc-보호된 트리아졸을 수득하였다. DCM (2 mL) 중의 트리아졸에 0℃ 에서 TFA (1 mL)를 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 실온에서 90 분 동안 교반하였다. DCM 및 과량의 TFA를 진공에서 제거하였다. DCM을 가하고, 용액을 포화된 Na2CO3 aq로 세척하고, 농축하고, 진공 펌프하에서 건조하여 아민을 수득하였다 (218 mg, 71%). 1H NMR 300 MHz, (CDCl3) d (ppm) 1.58 (m, 1H), 1.85-2.35 (m, 5H), 2.61 (dd, 1H), 2.66-3.16 (m, 4H), 3.63 (dd, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.93 (s, 1H).
유사한 방식으로 하기의 화합물을 합성하였다.
Figure 112008009571273-PCT00025
실시예 2: (±)-6-[2-(3- 클로로페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일] 옥타하이드로피르롤로 [1,2-a]피라진
(i) 구리(II) 2-페닐사이클로프로판카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00026
물 (10 mL) 중의 수산화 소듐 (0.81 g, 20.25 mmol) 용액을 2-페닐사이클로 프로판카복실레이트 (32.4 g, 20.0 mmol) 에 가하고, 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 물 중의 황산구리 (II) (2.44g, 10.0 mmol) 용액을 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 엷은 청색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 추가의 정제없이 사용하였다.
ii) 비스(아세틸옥시)(3-클로로페닐)-l-3-아이오다인
Figure 112008009571273-PCT00027
과초산 (65.7mL, 40%)을 30 분에 걸쳐 3-클로로-1-아이오도벤젠 (21.0 mL, 169.6 mmol)에 가하였다. 혼합물을 30 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 4℃에서 밤새 냉각시킨 후, 물 중의 아세트산 (10%, 50 mL)을 가하였다. 여과 및 물중의 아세트산(10%, 2 x 25 mL) 및 이서(2 x 50 mL)를 사용한 연속 세정으로 표제 화합물을 수득하였다 (58.17 g, 96%, 백색 결정). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.1 (t, 1H), 7.99 (dm, 1H), 7.57 (dm, 1H), 7.46 (t, 1H), 2.04 (s, 6H)
유사한 방식으로 하기의 화합물을 합성하였다 (32% 과초산을 사용하고, 빙수와 이 서로 연속 세척함):
Figure 112008009571273-PCT00028
iii) 비스-(3-클로로-페닐)-아이오도늄 테트라플루오로보레이트
Figure 112008009571273-PCT00029
DCM (50 mL) 중의 3-클로로페닐보론산0.821g (5.25 mmol) 및 BF3 .Et2O (0.78 g, 5.5 mmol)의 교반 혼합물에 0 에서 DCM (50 mL) 중의 비스(아세틸옥시)(3-클로로페닐)-l-3-아이오다인 (1.78 g, 5 mmol) 용액을 아르곤하에 가하고, 반응 혼합물을 0 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NH4BF4 (10.5 g, 100 mol)를 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물에 따라 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 농축하여 고체 잔사를 수득하고, 이를 디에틸이서로 처리하여 표제 화합 물을 수득하였다 (회백색 고체, 1.70 g, 78%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.02 (m, 4H), 7.58 (dm, 2H), 7.4 (t, 2H).
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00030
iv) (±)-디에틸(2R,5S)-1-벤질피르롤리딘-2,5-디카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00031
벤질 아민(6 mL, 54 mmol)을 톨루엔 (100 mL) 중의 디에틸메조-2,5-디브로모아디페이트 (6.5 g, 18 mmol) 용액에 68 에서 가하고, 혼합물을 3 일 동안 가열하였다. 이를 실온까지 냉각시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트와 포화된 수성 Na2CO3사이에 분획하였다. 유기층을 건조하고, 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)로 표제 화합물을 수득하였다 (4.5 g, 82%).
v) (±)-디에틸(2R,5S)-피르롤리딘-2,5-디카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00032
EtOH (80 mL)와 HCl (20 mL, 1M aqueous) 중의 (±)-디에틸(2R,5S)-1-벤질피르롤리딘-2,5-디카복실레이트 (4.5 g, 14.7 mmol) 및 탄소 상의 Pd(OH)2 (300 mg) 의 혼합물을 H2(g) 환경하의 실온에서 밤새 교반하였다. 결정을 여과해 낸 후, EtOH를 진공에서 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트와 포화된 수성 Na2CO3사이에 분획하였다. 유기층을 건좋고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.8 g, 88%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 4.59 (t, 2H), 4.33 (q, 4H), 2.51 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.35 (t, 6H).
vi) (±)-1-tert-부틸 2,5-디에틸(2R,5S)-피르롤리딘-1,2,5-트리카복실레이 트
Figure 112008009571273-PCT00033
(BOC)2O (4.36 g, 20.0 mmol)를 CH3CN (30 mL) 중의 (±)-디에틸(2R,5S)-피르롤리딘-2,5-디카복실레이트 (2.8 g, 13.0 mmol) 용액에 0 에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카)로 표제 화합물을 수득하였다 (3.88 g, 95%).
(vii) (±)-(2R,5S)-1-(tert-부톡시카보닐)-5-(에톡시카보닐)피르롤리딘-2-카복실산
Figure 112008009571273-PCT00034
EtOH (4 mL) 중의 (±)-1-tert-부틸 2,5-디에틸(2R,5S)-피르롤리딘-1,2,5-트리카복실레이트 ( 2.1 g, 6.66 mmol) 용액에 EtOH (4mL) 중의 수산화 포타슘 (0.373 g, 6.66 mmol) 용액을 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다, 잔사를 물로 희석하고, 이서로 세척하였다. 수성 층을 3N HCl로 pH2~3까지 산성화시키고, 이서로 추출하였다. 이서층을 건조하고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(1.1 g, 57.6%, 엷은 황색 점성 오일). 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 4.25-4.70 (m, 4H), 2.0-2.6 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.35 (t, 3H).
(viii) (±)-1-tert-부틸 2-에틸 (2S,5R)-5-(아미노카보닐)피르롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00035
이소부틸 클로로포르메이트 (548 mg, 4.02 mmol)를 THF (20 mL) 및 Et3N (2.5 mL) 중의 (±)-(2R,5S)-1-(tert-부톡시카보닐)-5-(에톡시카보닐)피르롤리딘-2-카복실산 (1.1 g, 3.83 mmol) 냉 (-50) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0까지 가온하고, 1 시간 동안 교반하고, 농축된 수산화 암모늄 (20 mL)을 가하였다. 추가로 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추 출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조하고, 진공에서 농축하여 아미드 중간체를 수득하였다 (1.1 g, 100%, 엷은 황색 점성 오일). 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 8.08 및 7.82 (ws, 1H), 5.40 및 5.43 (ws, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.25 (m, 3H), 1.90-2.40 (m, 4H), 1.45 (d, 9H), 1.33 (t, 3H).
(ix) (±)-1-tert-부틸 2-에틸 (2S,5R)-5-시아노피르롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00036
(±)-1-tert-부틸 2-에틸 (2S,5R)-5-(아미노카보닐)피르롤리딘-1,2-디카복실레이트 (1.1 g, 3.83 mmol)를 DMF (3.5 mL) 중의 시아누릭 클로라이드 (0.425 g, 2.3 mmol)로 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 함수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.9 g, 87.3%, 무색 오일). 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 4.66 및 4.56(m, 1H), 4.40 및 4.22 (m, 3H), 2.12-2.50 (m, 4H), 1.53 및 1.45 (s, 9H), 1.30 (t, 3H).
(x) (±)-1-tert-부틸 2-에틸 (2S,5R)-5-(2H-테트라졸-5-일)피르롤리딘-1,2-디카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00037
(±)-1-tert-부틸 2-에틸 (2S,5R)-5-시아노피르롤리딘-1,2-디카복실레이트 (896 mg, 3.34 mmol)를 아지드화 소듐 (239 mg, 3.67 mmol) 및 DMF 중의 암모늄 클로라이드 (196 mg, 3.67 mmol)으로 밀봉 튜브내에서 110 로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 함수로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(750 mg, 72.2%, 엷은-황색 점성 오일). 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 5.54 및 5.46 (m, 1H), 4.96 및 4.18-4.50 (m, 3H), 1.90-2.60 (m, 4H), 1.20-1.50 (m, 12H). 이 반응을 115 에서 36 시간 동안 반복하였을 때, 수율이 84%까지 향상되었다.
(xi) (±)-Tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-5-(에 톡시카보닐)피르롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00038
1-Tert-부틸 2-에틸 (2S,5R)-5-(2H-테트라졸-5-일)피르롤리딘-1,2-디카복실레이트 (600 mg, 1.92 mmol), 비스-(3-클로로-페닐)-아이오도늄 테트라플루오로 보레이트 (1.17 g, 2.68 mmol), 소듐 tert-부톡사이드 (185 mg, 1.92 mmol), (±)-BINAP (48 mg, 0.077 mmol), Pd2(dba)3 (18 mg, 0.019 mmol) 및 구리 2-페닐사이클로프로판 카복실레이트 (15 mg, 0.039 mmol)를 아르곤하에세 tert-부탄올 (40 mL)에 혼합하고, 90 ℃로 36 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 (실리카, 헥산 중 8-20 % 에틸 아세테이트)로 표제 화합물을 수득하였다 (612 mg, 75%, 엷은-황색 오일). 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 5.44 및 5.31 (m, 1H), 4.52, 및 4.42 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 1.44 및 1.32 (s, 9H), 1.27(t, 3H).
탈기된 용매를 사용하여 단지 2 시간 가열하여 유사한 방식으로 하기의 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00039
(xii) (±)-에틸 (2S,5R)-5-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]피르롤리딘-2-카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00040
(±)-Tert-부틸 (2R,5S)-2-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]-5-(에톡시카보닐)피르롤리딘-1-카복실레이트 (365 mg, 0.865 mmol)를 0 ℃에서 TFA (1.2 mL) 및 DCM (1.2 mL)와 혼합하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 2M Na2CO3으로 켄칭하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 농축하 여 표제 화합물을 수득하였다 (227 mg, 81.7%, 엷은-황색 점성 오일). 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 8.18 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.99 (m, 1H), 2.10-2.50 (m, 4H), 1.29 (t, 3H). 반응을 반복한 경우, 98% 수율을 얻었다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00041
(xiii) (±)-(6R,8aS)-6-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-1,4-디온
Figure 112008009571273-PCT00042
(±)-에틸 (2S,5R)-5-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]피르롤리딘-2-카복실레이트 (460 mg, 1.43 mmol)를 CH3CN (3mL) 및 THF (1mL) 중 -50 ℃에서 브로모아세틸 클로라이드 (0.15 mL, 1.80 mmol) 및 Na2CO3 (607 mg, 5.73 mmol)와 혼합하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응을 -78℃까지 냉각하고, NH3/MeOH (7N) (1.18 mL, 8.26 mmol)로 켄칭하고, 실온까지 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 잔사를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x50mL). 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 DCM중의 2% MeOH를 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (380 mg, 80%, 백색 고체). 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 8.12 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.18 d, 1H), 4.93 (dd, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.24 (m, 1H).
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00043
(xiv) (±)-(6R,8aS)-6-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]옥타하이드로피르롤로[1,2-a]피라진
Figure 112008009571273-PCT00044
(±)-(6R,8aS)-6-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-1,4-디온 (102 mg, 0.307 mmol)을 THF중에서 50 ℃에서 15 분 동안 LiAlH4 (0.921 mL, 1M, 0.921 mmol) 와 혼합하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 가스가 방출되지 않을 때까지 포화된 황산 소듐 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 여액을 농축하고, DCM중의 2.5-5% MeOH (2M NH3) 로 컬 럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg, 42.7%, 황색 점성 오일). 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 8.17 (s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.47 (m, 2H), 3.76 (t, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.06 (d, 1H), 2.84 (dt, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.30 (m, 5H), 1.96 (m, 1H), 1.68 (m, 1H).
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00045
실시예 3.1 : (±)- Tert -부틸 (6R,8 aS )-6-[5-(3- 클로로페닐 ) 이속사졸 -3-일] 헥사하이드로피르롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-카 복실 레이트
i) (±)-Tert-부틸 (6R,8aS)-6-포르밀헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00046
DCM (9 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (2M, 2.8 mL, 5.6 mmol) 용액에 -78℃에서 DMSO (0.58 mL, 8 mmol) 를 가하였다. 10 분 동안 교반한 후, DCM (5 mL) 중의 (±)-tert-부틸 (6R,8aS)-6-(하이드록시메틸)헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트 (696 mg, 2.7 mmol) 용액을 가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, Et3N (2 mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, DCM (40 mL) / NH3-H2O (10%, 15 mL)에 따라 부었다. 유기상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 조 알데하이드를 수득하였다.
ii) (±)-Tert-부틸 (6R,8aS)-6-[3-(3-클로로페닐)-1-하이드록시프로프-2-인-1-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00047
알데하이드를 THF (10 mL)로 희석하고, -40℃까지 냉각하였다. 3-클로로페닐아세틸렌리튬[상응하는 아세틸렌 (0.533 mL, 4.3 mmol), 부틸리튬(펜탄 중2.5N, 1.72 mL, 4.3 mmol) 및 THF (6 mL)로부터 제조함]를 5 분에 걸쳐 가하였다. 포화된 NH4Cl (10 mL) 를 생성된 혼합물에 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 추출물을 건조시키고, 실리카겔 컬럼상에서 농축 및 정제하여 상응하는 알코올을 수득하였다 (814 mg, 77%).
iii) (±)-Tert-부틸 (6R,8aS)-6-[3-(3-클로로페닐)프로프-2-인oyl]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00048
알코올(392 mg, 1 mmol)을 실시예 3 i)과 동일한 과정을 따라 스웨른 산화법(Swern oxidation)으로 산화시키고, 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 순수한 케톤 생성물을 수득하였다 (275 mg, 70%).
iv) (±)-Tert-부틸 (6R,8aS)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00049
케톤 (95 mg, 0.24 mmol), H2NOH.HCl (22 mg, 0.3 mmol), Na2CO3 (17 mg, 0.16 mmol) 및 EtOH (1.5 mL)의 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. EtOH를 제거한 후, 에틸 아세테이트를 가하고, 유기 용액을 Na2CO3 aq로 세척하였다. 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 건조하여 중간체 이속사졸 을 수득하였다(89 mg, 92%). 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 1.48 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 1.85-2.38 (m, 5H), 2.65-2.85 (m, 3H), 3.57 (dd, 1H), 4.05-4.25 (br, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.78 (s, 1H).
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00050
Figure 112008009571273-PCT00051
실시예 4.1 : (±)-2-[(6R,8 aS )-6-[1-(3- 플로오로페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] 헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일] 니코티노니트릴
Figure 112008009571273-PCT00052
(±)-(6R,8aS)-6-[1-(3-플로오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]옥타하이드로피르롤로[1,2-a]피라진 (58 mg, 0.2 mmol), 2-클로로니코티노니트릴 (55 mg, 0.4mmol), Et3N (0.1 mL) 및THF (1.5 mL)의 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에서 농축 및 정제하여 생성물을 수득하였다 (58 mg, 75%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.73 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 2.4 (m, 3H), 2.95-3.18 (m, 3H), 3.71 (dd, 1H), 4.38-4.59 (m, 2H), 6.76 (dd, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.76 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.37 (d, 1H).
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00053
Figure 112008009571273-PCT00054
실시예 5.1 : (±)-3-[(6R,8 aS )-6-[2-(3- 클로로페닐 )-2H- 테트라졸 -5-일] 헥사하이드로피르롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2- 카보니트릴
Figure 112008009571273-PCT00055
(±)-(6R,8aS)-6-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]옥타하이드로피르롤로[1,2-a]피라진 (40 mg, 0.131 mmol)을 THF (1 mL) 중의3-클로로피라진-2-카보니트릴 (23.8 mg, 0.17 mmol) 및 Et3N (0.1 mL)과 밀봉 바이알에서 혼합하고 90 ℃로 30 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 생성물을 헥산 중의20 % 에틸 아세테이트로 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (23.8 mg, 44.5%, 황색 발포체). 1H NMR (CDCl3), d (ppm): 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.86 (t, 1H), 3.30 (d, 1H), 3.22 (d, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.32-2.60 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (m, 1H).
환류에서 밤새 가열한 것을 제외하고, 유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00056
Figure 112008009571273-PCT00057
실시예 6.1 : (±)-3-[(6R,8 aS )-6-[5-(3- 클로로페닐 ) 이속사졸 -3-일] 헥사하이드로피르롤로 [ 1,2-a]피라진 -2(1H)-일]피라진-2- 카보니트릴
i) (±)-(6R,8aS)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]옥타하이드로피르롤로[1,2-a]피라진
Figure 112008009571273-PCT00058
Boc 보호된 중간체를 실온에서 2 시간 동안 TFA (0.5 mL) 및 DCM (1 mL) 로 처리하였다. 상기와 같은 표준 마무리처리로 (±)-(6R,8aS)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]옥타하이드로피르롤로[1,2-a]피라진을 제공하였다(66 mg). 조생성 물을 추가의 정제없이 사용하였다.
ii)
Figure 112008009571273-PCT00059
(±)-(6R,8aS)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]옥타하이드로피르롤로[1,2-a]피라진 (66 mg) (33 mg, 0.11 mmol), 3-클로로피라진-2-카보니트릴 (28 mg, 0.2 mmol), Et3N (1.5 mL) 및 THF (0.1 mL) 을 80℃에 밤새 교반하였다. 농축 후, 조생성물을 실리카겔 컬럼 처리하여 순수한 생성물을 수득하였다 (38 mg, 두 단계에 걸쳐84% ). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.75 (m, 1H), 1.83-2.45 (m, 5H), 2.96-3.24 (m, 3H), 3.65 (dd, 1H), 4.14-4.7 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.27 (d, 1H).
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00060
Figure 112008009571273-PCT00061
실시예 7.1 : (±)-에틸 (6R,8 aS )-6-[5-(3- 클로로페닐 ) 이속사졸 -3-일] 헥사하이드로피르롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00062
(±)-(6R,8aS)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]옥타하이드로피르롤로[1,2-a]피라진 (40 mg, 0.13 mmol), Et3N (0.1 mL) 및 DCM (1 mL)의 혼합물에 에틸클로로포르메이트 (30 mg, 0.28 mmol)를 -78℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 직접 실리카겔 컬럼으로 처리하여 생성물을 수득하였다 (25 mg, 52%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.26 (t, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.83-2.3 (m, 5H), 2.68-2.98 (m, 3H), 3.58 (dd, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.0-4.4 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (s, 1H).
실시예 8.1 : 3-[(6R,8 aS )-6-[3-(3- 클로로페닐 ) 이속사졸 -5-일]헥사하이드로피르롤로[ 1,2-a]피라진 -2(1H)-일]피라진-2- 카보니트릴
(i) (±)-3-[(6R,8aS)-6-(하이드록시메틸)헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라 진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴
Figure 112008009571273-PCT00063
(±)-(6R,8aS)-옥타하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-6-일메탄올 (1.05 g, 조), 3-클로로피라진-2-카보니트릴 (860 mg, 6.2 mmol), Et3N (1.5 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 농축 후, 조생성물을 직접 실리카겔 컬럼으로 처리하여 순순한 생성물을 수득하였다 (1.03 g, 77%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.45 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 2.41 (m, 3H), 2.63 (m, 1H), 2.92 (dd, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.53 (t, 1H), 3.79 (dd, 1H), 4.61 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.27 (s, 1H).
ii) (±)-3-[(6R,8aS)-6-에티닐 헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴
Figure 112008009571273-PCT00064
실시예 1.1 iv)에서 boc 보호된 알코올에 대하여 기술한 과정과 유사한 방법 으로, (±)-3-[(6R,8aS)-6-(하이드록시메틸)헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴로부터 표제 화합물을 53% 수율로 합성하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm): 1.58 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 2.23 (m, 3H), 2.35 (s, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
iii) 3-클로로벤즈알데하이드 옥심
Figure 112008009571273-PCT00065
EtOH (16 ml) 중의 3-클로로벤즈알데하이드 (1.5 g, 10.67 mmol), 하이드록실아민하이드로클로라이드 (1.48 g, 21.34 mmol) 및 소듐 아세테이트 (875 mg, 10.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 이서를 잔사에 가하였다. 고체를 여과 제거하고, 이서성 용액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하고 (1.75 g), 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.75 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.46 (dm, 1H), 7.37 (m, 2H).
iv) 3-클로로-N-하이드록시벤즈에네카복시미도일 클로라이드
Figure 112008009571273-PCT00066
DMF (20 mL)를 N-클로로숙신이미드 (1.424 g, 10.67 mmol) 및 3-클로로벤즈알데하이드 옥심 (1.66 g, 10.67 mmol)의 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸이서로 희석하고, 물로 세척하고, 건조, 여과 및 진공 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(1.89 g, 93%, 백색 고체). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.62 (br s, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.75 (dm, 1H), 7.44 (dm, 1H), 7.36 (t,1H).
v) (±)-3-[(6R,8aS)-6-[3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴
Figure 112008009571273-PCT00067
DCM (2 mL) 중의3-클로로-N-하이드록시벤즈에네카복시미도일 클로라이드 (190 mg, 1 mmol) 용액에Et3N 를 가한 후, DCM (1.5 mL) 중의 (±)-3-[(6R,8aS)-6- 에티닐헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴 (115 mg, 0.45 mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 68℃까지 가열하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 Na2CO3 (aq)로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 실리카겔 컬럼 상에서 농축 정제하여 생성물을 수득하였다 (991 mg, 50%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.7 (m, 1H), 2.0-2.5 (m, 5H), 3.00-3.26 (m, 3H), 3.68 (dd, 1H), 4.5-4.7 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.28 (d, 1H).
실시예 9.1 : (±)-6-[(6R,9 aS )-6-[5-(3- 클로로페닐 ) 이속사졸 -3-일] 옥타하이드로 -2H- 피리도[1,2-a]피라진 -2-일]피라진-2- 카보니트릴
i) (±)-디메틸 (2R,6S)-피페리딘-2,6-디카복실레이트 하이드로클로라이드
Figure 112008009571273-PCT00068
디메틸 피리딘e-2,6-디카복실레이트 (15 g, 77 mmol)를 MeOH (150 mL) 및 1 M HCl(aq) (77 mL)에 용해시켰다. 반응 용기를 탈기시키고, 수소 가스 로 다시 채우고, 수소 풍선 하에서 5 일 동안 교반하였다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 여과 및 농축한 후, DCM에 용해시키고, Na2CO3 (aq)로 세척하였다. 유기상을 건조, 여과 및 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(13.81 g, 89%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.43 (m, 3H); 2.01 (m, 3H); 3.39 (dd, 2H), 3.75 (s, 6H).
ii) (±)-메틸 (6R,9aS)-1,4-디옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-카복실레이트
Figure 112008009571273-PCT00069
(±)-디메틸 (2R,6S)-피페리딘-2,6-디카복실레이트 (7 g, 34.8 mmol), 및 Na2CO3 (7.37 g, 69.5 mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 가하고 CH3CN (50 mL) 및 THF (25 mL)에 용해시켰다. 반응을 0 ℃까지 냉각하고, 브로모아세틸 클로라이드 (6.56 g, 41.7 mmol)를 적가하였다. 출발 물질이 더 이상 발견되지 않을 때까지 반응을 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 MeOH (40 mL)에 용해시켰다. 용액을 0 ℃까지 냉각하고, 농축된 암모니아 (20 mL)를 가하였다. 중간체가 소비되었을 때, 용매를 제거하고, 잔사를 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 재차 추출하고, DCM에 가하였다. 유기상을 건조, 여과 및 농축한 후, 컬럼 로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(6.5 g, 83%) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.66 (m, 3H); 1.93 (m, 3H); 3.75 (s, 3H); 4.04 (m, 4H); 7.15 (s, broad, 1H).
iii) (±)-(6R,9aS)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일메탄올
Figure 112008009571273-PCT00070
LiAlH4 (5.45 g, 143 mmol)를 아르곤이 퍼징딘 삼목 둥근 바닥 플라스크에 가하였다. THF (250 mL)를 가하고, 0℃까지 냉각하였다. (±)-메틸 (6R,9aS)-1,4-디옥소옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-카복실레이트 (6.5 g, 28.7 mmol)를 고체로서 가하고, 반응을 40℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응을 0 ℃까지 냉각하고, 물로 서서히 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)(상표명)로 여과하고, 이서 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 정량적 수율로 수득하였다 (4.87 g). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.15 (m, 1H); 1.42 (m, 1H); 1.66 (m, 2H); 1.71 (m, 1H); 2.02-2.07 (m, 4H); 2.53 (dd, 1H); 2.85 (t, 2H); 2.99 (m, 2H); 3.12 (m, 1H); 3.36 (dd, 1H); 3.88 (dd, 1H).
iv) (±)-3-[(6R,9aS)-6-(하이드록시메틸)옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴
Figure 112008009571273-PCT00071
(±)-(6R,9aS)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-일메탄올 (500 mg, 2.93 mmol)를 THF (7 mL) 및 Et3N (2.03 mL, 14.7 mmol)에 용해시켰다. 3-클로로피라진-2-카보니트릴 (573 mg, 4.11 mmol)를 교반하면서 가하고, 반응을 35 ℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 DCM로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다 (650 mg, 81 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.40 (m, 1H); 1.69 (m, 4H); 1.82 (m, 1H); 2.21-2.32 (m, 4H); 2.93 (dd, 1H); 3.28 (m, 2H); 3.35 (d, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.34 (d, 1H); 4.48 (d, 1H); 8.02 (d, 1H); 8.26 (d, 1H).
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00072
v) (±)-3-[(6R,9aS)-6-포르밀옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴
Figure 112008009571273-PCT00073
(CDCl)2 (3.99 mmol)를 DCM (6 mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. DMSO (5.99 mmol)를 적가하고, 30 분 동안 교반하였다. (±)-3-[(6R,9aS)-6-(하이드록시메틸)옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴 (1.99 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해시키고, 반응에 서서히 가한 후, -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. Et3N를 가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 혼합물을 DCM으 로 희석하고, 10% 수성 암모니아로 세척하였다. 유기상을 건조, 여과 및 농축하여 조 표제 알데하이드를 수득하였다.
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00074
vi) (±)-3-[(6R,9aS)-6-에티닐옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴
Figure 112008009571273-PCT00075
조 알데하이드를MeOH (20 mL)에 용해시켰다. 탄산 포타슘 (3.99 mmol)을 가한 후, 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트를 가하고, 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔사를 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (두 단계에 걸쳐40%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.33 (m, 2H); 1.70 (m, 1H); 1.76 (m, 2H); 1.97 (m, 1H); 2.09-2.18 (m, 2H); 2.34 (d, 1H); 2.80 (d, 1H); 2.89 (t, 1H); 3.26 (td, 1H); 3.64 (d, 1H); 4.27 (d, 1H); 4.44 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 8.20 (d, 1H).
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00076
(vii) 3-[(하이드록시이미노)메틸]벤조니트릴
Figure 112008009571273-PCT00077
EtOH (16 ml) 중의 3-포르밀벤조니트릴 (1.399 g, 10.67 mmol), 하이드록실 아민하이드로클로라이드 (1.48 g, 21.34 mmol) 및 소듐 아세테이트 (875 mg, 10.67 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 이서를 잔사에 가하였다. 고형물을 여과 제거하고, 이서성 용액을 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.54 g, 99%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.16 (s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.82 (dm, 1H), 7.69 (dm, 1H), 7.55 (t, 1H).
viii) 3-시아노-N-하이드록시벤즈에네카복시미도일 클로라이드
Figure 112008009571273-PCT00078
DMF (18 mL)를 N-클로로숙신이미드 (1.407 g, 10.54 mmol) 및 3-[(하이드록시이미노)메틸]벤조니트릴 (1.54 g, 10.54 mmol)의 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 40℃로 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디에틸이서로 희석한 후, 물로 세척하고, 건조, 여과 및 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.50 g, 79%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 8.32 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.12 (dm, 1H), 7.75 (dm, 1H), 7.57 (t, 1H).
ix) (±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴
Figure 112008009571273-PCT00079
DCM (9.0 mL) 중의 3-클로로-N-하이드록시벤즈에네카복시미도일 클로라이드 (292 mg, 1.54 mmol) 및 (±)-3-[(6R,9aS)-6-에티닐옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴 (274.2 mg, 1.02 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N (200 mL)를 가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 실리카겔 컬럼 상에서 농축 및 건조하여 생성물을 수득하였다 (119 mg, 26%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.48 (m, 2H), 1.75 (m, 1H); 1.90 (mm, 3H); 2.22-2.37 (m, 2H); 2.75 (d, 1H); 2.98 (dd, 1H); 3.19 (td, 1H); 3.42 (dd, 1H); 4.35 (d, 2H); 6.52 (s, 1H); 7.36 (m, 2H); 7.67 (m, 1H); 7.77 (m, 1H); 7.97 (d, 1H); 8.22 (d, 1H).
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00080
실시예 10.1 : (±)-2-[(6R,8aS)-6-[1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-5-플루오로니코티노니트릴
(i) 2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴
Figure 112008009571273-PCT00081
2-클로로-5-플루오로니코틴산 (1.28 g, 7.3 mmol)을 DCM (18 mL) 및 DMF (4 drops)에 용해시켰다. (CDCl)2 (7.3 mL, 2M in DCM)를 가하고, 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 (CDCl)2 를 진공에서 제거하고, 잔사를 THF (12 mL)에 용해시켰다. 농축된 암모늄 하이드록사이드 (4 mL)를 가하고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸이서로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조, 여과 및 농축한 후, DMF에 용해시켰다. 트리클로로트리아진 (808 mg, 4.38 mmol)을 20 분 간격으로4 부분으로 가하였다. 반응이 완료되었을 때, 혼합물을 디에틸이서로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조, 여과 및 농축하여 정량적 수율로 표제 화합물을 수득하였다 (1.13 g).
( ii ) 5- 플루오로 -2-[(6R,9 aS )-6-( 하이드록시메틸 ) 헥사하이드로피르롤로 [ 1,2-a]피라진 -2(1H)-일] 니코티노니트릴
Figure 112008009571273-PCT00082
(±)-(6R,8aS)-옥타하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-6-일메탄올 (800 mg, 4.69 mmol) 및 2-클로로-5-플루오로니코티노니트릴 (809.1 mg, 5.16 mmol)을 THF (12 mL)에 용해시켰다. Et3N (3.27 mL, 23.5 mmol)을 가하고, 반응을 35℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (600 mg, 43 %).
( iii ) 2-[(6R,9 aS )-6- 에티닐헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진 -2-일-5- 플루오로니코티노니트릴
Figure 112008009571273-PCT00083
(CDCl)2 (4.34 mL, 8.68 mmol, 2 M in DCM)를 DCM (12.2 mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각하였다. DMSO (0.916 mL, 13.02 mmol) 를 적가하고, 30 분 동안 교 반하였다. DCM (3 mL) 중의 5-플루오로-2-[(6R,9aS)-6-(하이드록시메틸)헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]니코티노니트릴 (1.2 g, 4.34 mmol)를 서서히 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. Et3N (2.4 mL)을 가하고, 반응을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% NH3 (aq)로 세척하였다. 유기상을 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 MeOH (30 mL)에 용해시키고, 탄산 포타슘 (1.19 g, 8.68 mmol)을 가한 다음 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (1.0 g, 5.21 mmol)를 가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 건조, 여과 및 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (449 mg, 38%).
(iv) (±)-2-[(6R,8aS)-6-[1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-5-플루오로니코티노니트릴
Figure 112008009571273-PCT00084
(±)-2-[(6R,9aS)-6-에티닐헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2-일-5-플루오로니코티노니트릴 (81.1 mg, 0.30 mmol), 1-클로로-3-아이오도벤젠 (71.5 mg, 0.30 mmol), 아지드화 소듐 (23.4 mg, 0.36 mmol) 구리 (II) 설페이트 펜타하이드 레이트 (3.7 mg, 0.015 mmol), 아스코르브산 소듐 (5.2 mg, 0.03 mmol), L-프롤린 (6.9 mg, 0.06 mmol) 및 Na2CO3 (6.3 mg, 0.06 mmol)를 스크류 캡 바이알에 교반하면서 가하고, DMSO (0.9 mL)에 용해시켰다. 물(0.1 mL)을 가하고, 반응을 68℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (72.9 mg, 57%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): d (ppm) 1.64 (m, 1H); 1.94-1.99 (m, 2H); 2.21-2.59 (m, 3H); 2.95 (dd, 1H); 3.04 (d, 1H); 3.15 (td, 1H); 3.71 (t, 1H); 4.20 (d, 1H); 4.36 (d, 1H); 7.42 (m, 2H); 7.53 (m, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.80 (m, 1H); 7.95 (s, 1H); 8.24 (d, 1H).
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00085
실시예 11.1 : (±)-2-[(6R,9 aS )-6-[5-(3- 클로로페닐 ) 이속사졸 -3-일] 옥타하이드로 - 2H- 피리도[1,2-a]피라진 -2(1H)-일] 니코티노니트릴
Figure 112008009571273-PCT00086
(CDCl)2 (3.67 mmol)을 DCM에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. DMSO (5.50 mmol)을 서서히 가하고, 30 분 동안 교반하였다. 2-[6-(하이드록시메틸)옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]벤조니트릴 (498 mg, 1.83 mmol)을 DCM (3 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물에 가하였다. 반응을 -78℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, Et3N을 가하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10 % NH3 (aq)로 세척하였다. 유기상을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
1-클로로-3-에티닐벤젠 (380 mg, 2.77 mmol)을 THF (5 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각하였다. n-부틸 리튬 (2.5 M) 을 서서히 가하고, 20 분 동안 교반하였다. 알데하이드를 THF에 용해시키고, 0℃까지 냉각하고, 여기에 아세틸리드 용액을 이송하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 각각의 알코올 이성질체를 컬럼 크로마토그래피로 분리해 내고, 결합하고, 상기에서와 동일한 방법으로 케톤으로 산화시켰다. 케톤 (0.914 mmol)을 EtOH 중에서 실온으로 하이드록실아민하이드로클로라이드 (79 mg, 1.14 mmol) 및 Na2CO3 (64 mg, 0.60 mmol)을 사용하여 교반하였다. 혼합물을 3 일 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피 목적 생성물을 5% 수율로 분리하였다. 1H NMR 300 MHz, (CDCl3) d: 1.52 (m, 2H); 1.89 (m, 1H); 1.98 (m, 3H); 2.23-2.38 (m, 2H); 2.78 (d, 1H); 2.99 (td, 1H); 3.18 (td, 1H); 3.47 (d, 1H); 4.28 (d, 2H); 6.54 (s, 1H); 6.77 (dd, 1H); 7.42 (m, 2H); 7.70-7.83 (m, 3H); 8.35 (dd, 1H).
실시예 12.1 : (±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-시아노페닐)-1,2,3-트리아졸-4-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴
Figure 112008009571273-PCT00087
(±)-3-[(6R,9aS)-6-에티닐옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴 (80 mg, 0.3 mmol), 3-아이오도벤조니트릴 (69 mg, 0.3 mmol), 아지드화 소듐 (23 mg, 0.36 mmol) 구리 (II) 설페이트 펜타하이드레이트 (3.7 mg, 0.015 mmol), 아스코르브산 소듐 (6 mg, 0.03 mmol), L-프롤린 (7 mg, 0.06 mmol) 및 Na2CO3 (6.4 mg, 0.06 mmol)을 교반 바를 이용하여 스크류 캡 바이알에 가하고, DMSO (0.9 mL)에 용해시켰다. 물(0.1 mL)을 가하고, 반응을 68℃에서 밤새 교반하 였다. 이어서, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기상을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다 (53%). 1H NMR 300 MHz, (CDCl3) d: 1.53 (m, 2H); 1.76 (m, 1H); 1.89 (m, 3H); 2.24 (m, 1H); 2.37 (m, 1H); 2.81 (d, 1H); 3.00 (t, 1H); 3.18 (t, 1H); 3.51 (d, 1H); 4.36 (m, 2H); 7.70 (m, 2H); 7.98 (d, 1H); 8.09 (m, 3H); 8.23 (d, 1H).
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00088
실시예 13.1 : (±)-3-[(6R,9 aS )-6-[5-(3- 시아노페닐 ) 이속사졸 -3-일] 옥타하이드로 -2H- 피리도[1,2-a]피라진 -2-일]피라진-2- 카보니트릴
(i) 3-에티닐벤조니트릴
Figure 112008009571273-PCT00089
탄산 포타슘 (421 mg, 3.0 mmol) 및 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (351 mg, 1.83 mmol)을 MeOH (10 mL) 중의 3-포르밀벤조니트릴 (200 mg, 1.52 mmol) 용액에서 실온에서 연속적으로 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 농축하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 유기층을 물로 세척하였다. 용매를 제거한 후, 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 아세틸렌을 수득하였다 (94.6 mg, 49%). 1H NMR 300 MHz, (CDCl3) d (ppm) 7.73 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 3.22 (s, 1H).
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00090
(ii) (±)-3-{(6R,9aS)-6-[(E)-(하이드록시이미노)메틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일}피라진-2-카보니트릴
Figure 112008009571273-PCT00091
THF (2 ml) 중의 (±)-3-[(6R,9aS)-6-포르밀옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴 (130 mg, 0.48 mmol) 용액을 EtOH (2 mL) 중의 하이드록실아민하이드로클로라이드 (49.9 mg, 0.72 mmol) 및 소듐 아세테이트 (39.3 mg, 0.48mmol)의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트 적정하여 표재 화합물을 수득하였다 (138 mg, 100 %).
iii) (±)-(6R,9aS)-2-(3-시아노피라진-2-일)-N-하이드록시옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-카복시미도일 클로라이드
Figure 112008009571273-PCT00092
N-클로로숙신이미드 (31.7 mg, 0.24 mmol)을 HCl (178 mL, 이서 중 2M) 및 DMF (1 mL) 중의 (±)-3-{(6R,9aS)-6-[(E)-(하이드록시이미노)메틸]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일}피라진-2-카보니트릴 (68 mg, 0.24 mmol) 용액에 실온에서 가하였다. 생성된 용액을 60 ℃까지 40 분 동안 가열한 후, 임의의 처리 또는 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
iv) (±)-3-[(6R,9aS)-6-[5-(3-시아노페닐)이속사졸-3-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴
Figure 112008009571273-PCT00093
DCM (2 mL) 중의 3-에티닐벤조니트릴 (60 mg, 0.47 mmol) 및 Et3N (99.2 mL, 0.71 mmol)의 용액을 상기의 (±)-(6R,9aS)-2-(3-시아노피라진-2-일)-N-하이드록시옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-6-카복시미돌릴 클로라이드 (77 mg, 0.24 mmol)의 DMF 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표준 마무리 공정 및 크로마토그래피에 의한 정제로 이속사졸을 수득하였다 (4.7 mg, 5%). 1H NMR 300 MHz, (CDCl3) d (ppm) 8.23 (d, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.73 (dd, 1H), 7.63 (t, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.64 (m, 1H), 1.89 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (m, 1H).
유사한 방식으로 하기의 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00094
실시예 14.1 : (±)-6-[(6R,9 aS )-6-[5-( 피리드 -2-일) 이속사졸 -3- 일] 옥타하이드로 -2H- 피리도[1,2-a]피라진 -2-일]피라진-2- 카보니트릴
Figure 112008009571273-PCT00095
N-클로로숙신이미드 (29.4 mg, 0.22 mmol)를 HCl (275mL, 2M in ether) 및 DMF (0.9 mL) 중의 피리딘e-2-카브알데하이드 옥심 (26.9 mg, 0.22 mmol) 용액에 실온에서 가하였다. 생성된 용액을 60 ℃까지 40 분 동안 가열하였다. DCM (2 mL) 중의 (±)-3-[(6R,9aS)-6-에티닐옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴 (49 mg, 0.18 mmol) 및 Et3N (76.6 mL, 0.55 mmol) 용액을 상기의DMF 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 표준 마무리 처리 및 크로마토그래피 정제로 이속사졸을 수득하였다 (10.1 mg, 14%). 1H NMR 300 MHz, (CDCl3) d (ppm) 8.71 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.95 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.53 (m, 2H)
실시예 15.1 : (±)-3-[(6R,8 aS )-6-[1-(3-메틸페닐)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일] 헥사하이드로피르롤로 [1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2- 카보니트릴
Figure 112008009571273-PCT00096
3-(6-에티닐헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피라진-2-카보니트릴 (100 mg, 0.40 mmol), 3-아이오도톨루엔 (103 mg, 0.47 mmol), 아지드화 소듐 (30 mg, 0.47 mmol), 구리 설페이트 펜타하이드레이트 (10 mg, 0.04 mmol), 소듐-L-아스코르베이트 (16 mg, 0.08 mmol), L-프롤린 (9 mg, 0.08 mmol), Na2CO3 (9 mg, 0.08 mmol), DMSO (1.8 mL) 및 H2O (0.2 mL)의 혼합물을 70℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 Na2CO3 (aq)로 희석하였다. 유기상을 소듐 설페이트상이세 건조하고, 실리카겔 크로마토그래피로 농축 및 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (160 mg, 80%). 1H NMR 400 MHz, (CDCl3) d (ppm) 8.3 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 4.7 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.8 (t, 1H), 3.3 (t, 1H), 3.2-3.0 (m, 2H), 2.6-2.3 (m, 6H), 2.1-1.9 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 1H). ESMS: m/s 387.00[M++1]
유사한 방식으로 하기 화합물을 합성하였다:
Figure 112008009571273-PCT00097
Figure 112008009571273-PCT00098
Figure 112008009571273-PCT00099
Figure 112008009571273-PCT00100
Figure 112008009571273-PCT00101
실시예 17: 약제학적 실시예
mGluR5d 를 발현하는 세포주에서 mGluR5 길항작용의 기능적 분석
본 발명 화합물의 특성은 약리학적 활성의 표준 분석법을 이용하여 분석할 수 있다. 글루타메이트 수용체 분석의 예는 문헌[Aramori et al ., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al ., J. Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, et al ., J. Neur hemistry 69:151 (1997)]에 기재된 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 문헌에 기재되어 있는 방법론은 본 명세서 참고문헌으로 포함된다. 편리하게는, 본 발명의 화합물은 mGluR5을 발현하는 세포에서의 세포간 칼슘 [Ca2 +]i 의 이동성을 측정하는 분석법(FLIPR) 또는 이노시톨 포스페이트 턴오버를 측정하는 다른 분석법(IP3)을 이용하여 연구할 수 있다.
FLIPR 분석
WO97/05252에 기재된 바와 같이 인간 mGluR5d를 발현하는 세포들을 웰 당 100,000 세포의 밀도로 흑색 면을 갖는 콜라겐 코팅 청정 바닥 96-웰에 접종하고, 실험을 접종한 후24 시간 동안 수행하였다. 모든 분석은 127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 0.7 mM NaH2PO4, 2 mM CaCl2, 0.422 mg/ml NaHCO3, 2.4 mg/ml HEPES, 1.8 mg/ml 글루코스 및 1 mg/ml BSA 분획 IV (pH 7.4)을 함유한 완충액에서 수행하였다. 96-well 플레이트 내의 세포 배양액을 60 분 동안 0.01% 플루론산 중의 아세 톡시 메틸에스터 형태의 형광성 칼슘 지지제 플루오(fluo)-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon) (특허 매약, 비이온성 계면활성제 폴리올-CAS Number 9003-11-6) 4 mM를 함유한 상기에 언급한 완충액에 적재하였다. 적재 과정에 이어, 플루오-3 완충액을 제거하고, 신선한 분석용 완충액으로 교체하였다. FLIPR 실험 0.800 W의 레이저 세팅 및 각각 여기 및 방출 파장488 nm 및 562 nm로 0.4 초 CCD 카메라 셔터 속도를 이용하여 수행하였다. 각 실험은 세포 플레이트에 존재하는 160 ml 의 완충액으로 개시하였다. 길항제 플레이트로부터 40 mL를 가한 후, 작용제 플레이트로부터 50 mL를 가하였다. 90 초 간격으로 길항제 첨가와 작동제 첨가를 구분하였다. 상기 각 두 차례 첨가 직후, 1 초 간격으로 형광 신호를 50 회 샘플링한 후, 5 초 간격으로 3 회 샘플링하였다. 샘플링 과정 내의 배경 형광도 보다 작은 작용제에 대한 반응의 피크 높이 간의 차이로서 반응을 측정하였다. 선형 최소 제곱 피팅 프로그램(linear least squares fitting program)을 이용하여 IC50 를 측정하였다. μ
IP3 분석
mGluR5d에 대한 추가의 기능성 분석은 WO97/05252에 기재되어 있고, 이는 포스파티딜이노시톨 턴오버를 기준으로 한 것이다. 수용체 활성은 포스포리파아제 C 활성을 촉진시키고 이니시톨 1,4,5-트리포스페이트(IP3) 형성의 증가를 가져온다.
인간 mGluR5d를 안정적으로 발현하는 GHEK를 24-웰 폴리-L-라이신 코팅 플레 이트 상에 1 μCi/well [3H] 미요-이노시톨 함유 매질 중에 40 x 104 cells /well로 접종하였다. 세포를 밤새(16 시간) 배양한 후, 3 회 세척하고, 1 unit/ml 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나아제 및 2 mM 피루베이트가 보충된 HEPES 완충 함수 (146 mM NaCl, 4.2 mM KCl, 0.5 mM MgCl2, 0.1% 글루코스, 20 mM HEPES, pH 7.4) 에서 37℃로 1 시간 동안 배양하였다. 세포를 HEPES 완충 함수에서 재차 세척하고, 10 mM LiCl 함유 HEPES 완충 함수에서 10 분 동안 예비배양하였다. 화합물을 37℃에서 15 분 동안 두 번 배양한 후, 글루타메이트 (80 μM) 또는 DHPG (30 μM) 중 하나를 가하고, 추가로 30 분 동안 배양하였다. 4℃에서 30 분 이상 배양하면서, 얼음 상의 0.5 ml 과염소산 (5%)을 가하여 반응을 종결시켰다. 시료를 15 mL 폴리프로필렌 튜브에 수집하고, 이온교환 수지(Dowex AG1-X8 포르메이트 form, 200-400 mesh, BIORAD) 컬럼을 이용하여 이노시톨 포스페이트를 분리하였다. 이노시톨 포스페이트의 분리는, 우선 글리세로 포스파티딜 이노시톨을 8 ml 30 mM 포름산 암모늄으로 용리시켜 수행하였다. 이어서, 전체 이노시톨 포스페이트를 8 ml 700 mM 포름산 암모늄/ 100 mM 포름산으로 용리시키고, 신틸레이션 바이알에 수집하였다. 이어서, 상기 용리액을 8 mL의 신틸란트와 혼합하고, [3H] 이노시톨 혼입을 신틸레이션 계수에 의해 측정하였다. 중복 시료의 dpm 총수를 플롯팅하고, 선형 최소 제곱 피팅 프로그램을 이용하여IC50 값을 측정하였다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 10 μM 미만의 농도 (또는 IC50 값)에서 본 명세서에 기술한 분석에서 활성이었다. 본 발명의 바람직한 화합물은 IC50 값이 1 μM 미만이고; 보다 바람직한 화합물을 약 100 nM 미만이다. 예를 들어, 실시예 4.1, 6.2, 13.1, 8.1, 5.1 및 5.4의 화합물은 EC50 값이 각각 219, 2410, 159, 377, 10 및 16 nM였다.

Claims (18)

  1. 화학식 1의 화합물, 또는 그의 화학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 이소폼(isoform), 호변체, 광학 이성질체 또는 이들의 조합.
    <화학식 1>
    Figure 112008009571273-PCT00102
    상기 식에서,
    Ar1 은 임의로 치화된 아릴기 또는 헤테로아릴기로서, 치환체는F, Cl, Br, I, OH, 니트로, C1-6-알킬, C1-6-알킬할로, OC1-6-알킬, OC1-6-알킬할로, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, CN, CO2R2, SR2, S(O)R2, SO2R2, 아릴, 헤테로아릴, 시킬로알킬 및 헤테로시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 임의의 시클릭기는 F, Cl, Br, I, OH, 니트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, ℃1-6-알킬, ℃1-6-알킬할로 ,C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, CN, CO2R2, SR2, S(O)R2 및 SO2R2 로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환될 수 있고;
    A는 Ar1, CO2R2, CONR2R3, S(O)R2 및 SO2R2로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R1은, 각각의 경우, F, Cl, Br, I, OH, CN, 니트로, C1 -6-알킬, OC1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, OC1 -6-알킬할로, (CO)R2, O(CO)R2, O(CO)OR2, CO2R2, -CONR2R3, C1 -6-알킬렌OR2, OC2 -6-알킬렌OR2 C1 -6-알킬렌시아노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2 및 R3 는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐 및 시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    Hy는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 3 또는 4 개의 헤테로원자를 함유한 5-원 헤테로시클릭 고리로서, 상기 고리는 F, Cl, Br, I, OH, 니트로, C1 -6-알킬, C1-6-알킬할로, OC1 -6-알킬, OC1 -6-알킬할로, CN, CO2R2, NR2R3, SR2, S(O)R2 및 SO2R2로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    m은 0, 1, 2, 3 및 4로 구성된 군으로부터 선택된 정수이며;
    n은 1, 2 및 3로 구성된 군으로부터 선택된 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 Ar1이 임의로 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 A가 임의로 치환된 피리딜기 및 임의로-치환된 피라지닐기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 A가 임의로 치환된 2-피리딜기 및 임의로 치환된 2-피라진닐기로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 Hy가 옥사졸, 이속사졸, 1,2,4-옥사디아졸 및 1,2,3-트리아졸로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. (±)-2-[(6R,8aS)-6-[1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] 헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]니코티노니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] 헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-2-[(6R,8aS)-6-[1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일] 헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]니코티노니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드 로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-2-[(6R,8aS)-6-[1-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]니코티노니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[1-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-2-[(6R,8aS)-6-[1-(3-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]니코티노니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[1-(3-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-2-[(6R,8aS)-6-[2-(3-클로로페닐)-2H-테트라졸-5-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]니코티노니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-2-[(6R,8aS)-6-[2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]니코티노니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-6-[(6R,8aS)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[ 1,2-a]피라진-2(1H)-일]니코티노니트릴,
    (±)-2-[(6R,8aS)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]니코티노니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-{5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[5-(3-메틸페닐)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-(5-피리딘-3-일이속사졸-3-일)헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[5-(3-메톡시페닐)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[5-(2-클로로페닐)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[5-(6-메틸피리딘-2-일)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[5-(5-플루오로피리딘-2-일)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-에틸 (6R,8aS)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-카복실레이트,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일]헥사하이드로피르롤로[ 1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2- 카보니트릴,
    (±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-시아노페닐)이속사졸-3-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-2-[(6R,9aS)-6-[3-(3-클로로페닐)이속사졸-5-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]니코티노니트릴,
    (±)-2-[(6R,9aS)-6-[3-(3-시아노페닐)이속사졸-5-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]니코티노니트릴,
    (±)-2-[(6R,8aS)-6-[1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-5-플루오로니코티노니트릴,
    (±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-시아노페닐)이속사졸-3-일] 헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2-일]-5-플루오로니코티노니트릴,
    (±)-2-[(6R,9aS)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2(1H)-일]니코티노니트릴,
    (±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-시아노페닐)-1,2,3-트리아졸-4-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-클로로-페닐)-1,2,3-트리아졸-4-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일] 피라진-2-카보니트릴,
    (±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-시아노페닐) -1,2,3-트리아졸-4-일]옥타하이드로- 2H-피리도[1,2-a]피라진-2(1H)-일] 니코티노니트릴,
    (±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(3-클로로-페닐)-1,2,3-트리아졸-4-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2(1H)-일] 니코티노니트릴,
    (±)-3-[(6R,9aS)-6-[5-(3-시아노페닐)이속사졸-3-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-3-[(6R,9aS)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-2-[(6R,9aS)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]니코티노니트릴,
    (±)-2-[(6R,9aS)-6-[5-(6-메틸피리드-2-일)이속사졸-3-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]니코티노니트릴,
    (±)-6-[(6R,9aS)-6-[5-(피리드-2-일)이속사졸-3-일]옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[1-(3-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-(1-피리딘-4-일-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    (±)-3-[(6R,8aS)-6-[1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하 이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6R,8aS)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일] 헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6S,8aR)-6-[5-(3-클로로페닐)이속사졸-3-일] 헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6R,8aS)-6-[1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일] 피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6S,8aR)-6-[1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일] 피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6R,8aS)-6-{5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6S,8aR)-6-{5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]이속사졸-3-일}헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴 ,
    3-[(6R,8aS)-6-[5-(3-메틸페닐)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6S,8aR)-6-[5-(3-메틸페닐)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6R,8aS)-6-(5-피리딘-3-일이속사졸-3-일)헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6S,8aR)-6-(5-피리딘-3-일이속사졸-3-일)헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피 라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6R,8aS)-6-[5-(3-메톡시페닐)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6S,8aR)-6-[5-(3-메톡시페닐)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6R,8aS)-6-[5-(2-클로로페닐)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6S,8aR)-6-[5-(2-클로로페닐)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6R,8aS)-6-[5-(6-메틸피리딘-2-일)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6S,8aR)-6-[5-(6-메틸피리딘-2-일)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6R,8aS)-6-[5-(5-플루오로피리딘-2-일)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6S,8aR)-6-[5-(5-플루오로피리딘-2-일)이속사졸-3-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6R,8aS)-6-[2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6S,8aR)-6-[2-(3-메틸페닐)-2H-테트라졸-5-일]헥사하이드로피르롤로[1,2 -a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6R,8aS)-6-[1-(3-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6S,8aR)-6-[1-(3-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6R,8aS)-6-(1-피리딘-4-일-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6S,8aR)-6-(1-피리딘-4-일-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6R,8aS)-6-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6S,8aR)-6-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6R,8aS)-6-[1-(3-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6S,8aR)-6-[1-(3-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴,
    3-[(6R,8aS)-6-[1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴 및
    3-[(6S,8aR)-6-[1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]헥사하이드 로피르롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]피라진-2-카보니트릴
    로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 활성 성분으로서 치료적 유효량의 화학식 1에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및(또는) 불황설 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, mGluR5-매개 질환의 치료에 사용하기 위한 것임을 특징으로하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 치료요법에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, mGluR5-매개 질환의 치료에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는 화합물.
  11. mGluR5-매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어 제1항에 따른 화합물의 용도.
  12. 포유류에게 치료적 유효량의 화학식 1에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 mGluR5-매개 질환의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 포유류가 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 질환이 신경학적 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 상기 질환이 정신의학적 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제12항에 있어서, 상기 환이 만성 및 급성 통증 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제12항에 있어서, 상기 질환이 위장관내 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
  18. mGluR5 수용체를 함유한 세포를 유효량의 화학식 1에 따른 화합물로 처리하는 것을 포함하는 mGluR5 수용체의 활성을 억제하는 방법.
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