CN115151252A - 铁死亡抑制剂-二芳基胺对乙酰胺类 - Google Patents

铁死亡抑制剂-二芳基胺对乙酰胺类 Download PDF

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Abstract

本发明提供了抑制铁死亡活性、或调节或抑制与铁死亡调节异常相关的疾病诸如神经病、缺血再灌注损伤、急性肾衰竭和癌症的化合物，包括相应的磺酰胺类，及其药学上可接受的盐、水合物和立体异构体。将化合物用于药物组合物以及制备和使用方法中，包括用有效量的化合物或组合物治疗有此需要的人，并检测由此产生的所述人的健康或病症的改善。

Description

铁死亡抑制剂-二芳基胺对乙酰胺类
简介
铁死亡是一类依赖铁且特征在于脂质过氧化物的累积的程序性细胞死亡，并且在遗传上和生化上不同于其它形式的受调节的细胞死亡诸如细胞凋亡、自噬和坏死。失调的铁死亡与许多疾病有关，包括神经病、缺血再灌注损伤、急性肾衰竭和癌症。
发明概述
本发明提供了调节或抑制铁死亡活性、或调节或抑制与铁死亡调节异常相关的疾病（诸如神经病、缺血再灌注损伤、急性肾衰竭和癌症）的化合物及其前药，它们通常在肠道或血液中水解，以产生相应的化合物/抑制剂。
在一个方面，本发明提供了式I的化合物或其盐、水合物或立体异构体或相应的磺酰胺：
Figure 335598DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R1-R11独立地是H、被取代的或未被取代的杂原子或被取代的或未被取代的烃基、被取代的或未被取代的杂烃基；
R12是被取代的或未被取代的杂原子、或被取代的或未被取代的烃基、或被取代的或未被取代的杂烃基；
R11-R-12可以连接以形成被取代的或未被取代的C3-C18或C3-C10或C3-C6杂环；且
X1-X5和Y1-Y5独立地是C或N。
在实施方案中：
R1是H、被取代的或未被取代的杂原子、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基；
R1是被取代的或未被取代的OH或NH2、被取代的或未被取代的C1-C9烷基、或被取代的或未被取代的C1-C9杂烷基；
R1是被取代的或未被取代的OH或NH2；
R1是NR'R''，其中R'和R'' 独立地是被取代的或未被取代的烃基、或被取代的或未被取代的杂烃基，其可以连接以形成任选地被取代的C4-C9杂环；
R1是NR'R''，形成被取代的或未被取代的哌啶-1-基，诸如4-CF3哌啶-1-基；
R2-R10独立地是H、卤化物、被取代的或未被取代的OH或NH2、或被取代的或未被取代的烷基、或被取代的或未被取代的杂烷基；
R2-R10独立地是H、卤化物或被取代的或未被取代的低级烷基，诸如F-取代的C1-C4烷基；
R2-R10是H；
R11是H、OH或被取代的或未被取代的C1-C4烷基；
R11是H或OH；
R11是H；
R12是被取代的或未被取代的烷基、或被取代的或未被取代的杂烷基、或被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基；
R12是被取代的或未被取代的C3-C9环烷基、被取代的或未被取代的C3-C9杂环烷基、被取代的或未被取代的C5-C9芳基、或被取代的或未被取代的C5-C9杂芳基；
R12是1-乙基、吡咯烷-2-酮-4-基；
R11-R12连接成被取代的或未被取代的C3-C10杂环；
R11-R12连接成C5-C6杂环，诸如被取代的或未被取代的哌嗪-2-酮，诸如其中位置4被甲基或乙基取代；
X1-X4中的0、1、2或3个、以及Y1-Y4中的0、1、2或3个是N；
X1-X4中的0、1或2个、以及Y1-Y4中的0、1或2个是N；
仅Y2和X4、或Y2和Y4、或X2和Y2、或X2和Y4、或X4和X2、或X4和Y4是N；或
仅X2、X3、X4、Y2或Y4是N；或
前述取代基的任意组合。
在一个方面，本发明提供了本文中公开的化合物或其盐、水合物或立体异构体：
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含在预定的单位剂型中的治疗有效量的式I的化合物(同上)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一个方面，本发明提供了本文中公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的人中抑制铁死亡活性，或调节或抑制与铁死亡调节异常相关的疾病，诸如神经病、缺血再灌注损伤、急性肾衰竭和癌症。
在一个方面，本发明提供了本文中公开的化合物或组合物，其用于在有此需要的人中抑制铁死亡活性、或调节或抑制与铁死亡调节异常相关的疾病，诸如神经病、缺血再灌注损伤、急性肾衰竭和癌症，或用于制备用在有此需要的人中的其药物。
在一个方面，本发明提供了一种方法，其包括在有此需要的人中使用本文中公开的化合物或组合物抑制铁死亡活性，或调节或抑制与铁死亡调节异常相关的疾病，诸如神经病、缺血再灌注损伤、急性肾衰竭和癌症，和任选地检测由此引起的人的健康或病症的改善。
本发明包括本文列举的特定实施方案的所有组合，如同已经费力地列举每种组合。
本发明的特定实施方案的描述
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且提示本领域技术人员可以以此为依据做出各种修饰或改变，且它们应当被包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文引述的所有出版物、专利和专利申请特此通过引用以其整体并入用于所有目的。
术语“烷基”是指选自具有1-18或1-12或1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基的烃基。烷基基团的例子包括甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)和1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。烷基基团的其它例子包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基团。
低级烷基意指1-8个、优选地1-6个、更优选地1-4个碳原子；低级烯基或炔基意指2-8个、2-6个或2-4个碳原子。
术语“烯基”是指包含至少一个C=C双键和2-18个或2-12个或2-6个碳原子的选自直链和支链烃基的烃基。烯基基团的例子可以选自乙烯基（ethenyl）或乙烯基（vinyl）、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基基团。
术语“炔基”是指包含至少一个C≡C三键和2-18个或2-12个或2-6个碳原子的选自直链和支链烃基的烃基。炔基基团的例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基团。
术语“环烷基”是指包含单环和多环（例如，二环和三环）基团的选自饱和的和部分不饱和的环状烃基的烃基。例如，环烷基基团可以具有3-12个或3-8个或3-6个碳原子。甚至进一步，例如，环烷基基团可以是3-12个或3-8个或3-6个碳原子的单环基团。单环环烷基基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基基团。二环环烷基基团的例子包括具有7-12个环原子的那些，所述环原子排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统的双环，或排列为选自二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷的桥连二环。所述环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是芳族的，如芳族在本文中定义。
术语“芳基”在本文中是指选自以下的基团：5-和6-元碳环芳族环，例如，苯基；二环环系统诸如7-12元二环环系统，其中至少一个环是碳环的和芳族的，其选自，例如，萘、茚满和1,2,3,4-四氢喹啉；和三环环系统诸如10-15元三环环系统，其中至少一个环是碳环的和芳族的，例如，芴。
例如，芳基基团选自与5-至7-元环烷基或杂环（任选地包含至少一个选自N、O和S的杂原子）稠合的5-和6-元碳环芳族环，前提条件是，当碳环芳族环与杂环稠合时，连接点是在碳环芳族环处，且当碳环芳族环与环烷基基团稠合时，连接点可以是在碳环芳族环处或在环烷基基团处。从被取代的苯衍生物形成且在环原子处具有自由价的二价基团被命名为被取代的亚苯基基团。通过从具有自由价的碳原子除去一个氢原子而从单价多环烃基（其名称结尾为“-基”）衍生出的二价基团，通过向相应的单价基团的名称添加“-亚基（idene）”而命名，例如，具有两个连接点的萘基基团被称作亚萘基。
术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。
术语“杂烷基”是指包含至少一个杂原子的烷基。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
5-至7-元芳族单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳；
8-至12-元二环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳，且其中至少一个环是芳族的且至少一个杂原子存在于所述芳族环中；和
11-至14-元三环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳，且其中至少一个环是芳族的且至少一个杂原子存在于芳族环中。
例如，杂芳基基团包括与5-至7-元环烷基环稠合的5-至7-元杂环芳族环。对于其中仅一个环包含至少一个杂原子的这样的稠合二环杂芳基环系统，连接点可以是在杂芳族环处或在环烷基环处。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在某些实施方案中，在杂芳基中的S和O原子的总数不超过2。在某些实施方案中，在芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。
杂芳基基团的例子包括、但不限于(从指定优先级1的连接位置编号)吡啶基(诸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基,苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(诸如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(诸如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(诸如苯并[d]噁唑-6-基)、喋啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(诸如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(诸如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指选自4-至12-元单环的、二环的和三环的饱和环和部分不饱和环的环，其除了包含1、2、3或4个选自氧、硫和氮的杂原子以外还包含至少一个碳原子。“杂环”也指与5-、6-和/或7-元环烷基、碳环芳族或杂芳族环稠合的包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环，前提条件是，当杂环与碳环芳族或杂芳族环稠合时，连接点是在杂环处，并且当杂环与环烷基稠合时，连接点可以是在环烷基或杂环处。
“杂环”也指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的脂族螺环，前提条件是，连接点是在杂环处。所述环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)。杂环可以被氧代取代。连接点可以是杂环中的碳或杂原子。杂环不是如本文中定义的杂芳基。
杂环的例子包括、但不限于(从指定优先级1的连接位置编号) 1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、2-吗啉基、3-吗啉基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2-二硫杂环丁基、1,3-二硫杂环丁基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环己烷基(1,4-oxathianyl)、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧杂硫杂环庚烷基、1,4-氧杂氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫杂氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环己烷基、1,4-氮杂硫杂环己烷基、氧杂氮杂环庚三烯基、二氮杂环庚三烯基、硫杂氮杂环庚三烯基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、吡唑烷基咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基和氮杂双环[2.2.2]己烷基。被取代的杂环也包括被一个或多个氧代部分取代的环系统，诸如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
术语“稠合环”在本文中是指多环环系统，例如，二环或三环环系统，其中两个环共同共享仅两个环原子和一个键。稠合环的例子可以包含：稠合的二环环烷基环诸如如上所述具有7至12个环原子排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系统的二环的那些；稠合的二环芳基环诸如如上所述的7至12元二环芳基环系统，稠合的三环芳基环诸如如上所述的10至15元三环芳基环系统；稠合的二环杂芳基环诸如如上所述的8-至12-元二环杂芳基环，稠合的三环杂芳基环诸如如上所述的11-至14-元三环杂芳基环；和如上所述的稠合的二环或三环杂环基环。
在实施方案中，取代基选自任选地被取代的杂原子和任选地被取代的, 任选地杂的、任选地环状的C1-C18烃基，特别是其中任选地被取代的、任选地杂的、任选地环状的C1-C18烃基是任选地被取代的、任选地杂的、任选地环状的烷基、烯基或炔基、或任选地被取代的、任选地杂的芳基；和/或任选地被取代的杂原子是卤素、任选地被取代的羟基(诸如烷氧基、芳氧基)、任选地被取代的酰基(诸如甲酰基、烷酰基、氨甲酰基、羧基、酰氨基)、任选地被取代的氨基(诸如氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、磺酰氨基(sulfamidyl))、任选地被取代的硫醇(诸如巯基、烷基硫醇、芳基硫醇)、任选地被取代的亚磺酰基或磺酰基(诸如烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基)、硝基或氰基。
在实施方案中，取代基选自：卤素、-R'、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR'-SO2NR'''、-NR''CO2R'、-NH-C(NH2)=NH、-NR'C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R、-CN和-NO2、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数目范围为零至三，具有零、一或二个取代基的那些基团是特别优选的。R'、R''和R'''各自独立地指氢、未被取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、被一至三个卤素取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未被取代的芳基、被一至三个卤素取代的芳基、未被取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基基团、或芳基-(C1-C4)烷基基团。当R'和R''连接至相同氮原子时，它们可以与氮原子组合以形成5-、6-或7-元环。因此，-NR'R''包括1-吡咯烷基和4-吗啉基，“烷基”包括基团诸如三卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)，并且当芳基基团是1,2,3,4-四氢萘时，它可以被以下基团取代：被取代的或未被取代的(C3-C7)螺环烷基基团。(C3-C7)螺环烷基基团可以以与在本文中关于“环烷基”定义的相同的方式被取代。
优选的取代基选自：卤素、-R'、-OR'、=O、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR''CO2R'、-NR'-SO2NR''R'''、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR''SO2R、-CN和-NO2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R'和R'' 如上文所定义。
优选的取代基在本文中公开并在表格、结构、实施例和权利要求中举例说明，并且可以应用于本发明的不同化合物，即任何给定化合物的取代基可以与其它化合物组合使用。
在特定实施方案中，适用的取代基独立地是被取代的或未被取代的杂原子、被取代的或未被取代的0-3个杂原子C1-C6烷基、被取代的或未被取代的0-3个杂原子C2-C6烯基、被取代的或未被取代的0-3个杂原子C2-C6炔基、或被取代的或未被取代的0-3个杂原子C6-C14芳基，其中每个杂原子独立地是氧、磷、硫或氮。
在更具体的实施方案中，适用的取代基独立地是醛、醛亚胺、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷基、胺、偶氮、卤素、氨甲酰基、羰基、羧酰氨基、羧基、氰基(cyanyl)、酯、卤代、卤代甲酰基、过氧羟基、羟基、亚胺、异氰化物、异氰酸酯(iscyante)、N-叔丁氧基羰基、硝酸盐、腈、亚硝酸盐、硝基、亚硝基、磷酸盐、膦酰基、硫化物、磺酰基、磺基、巯基、硫醇、硫代氰基(thiocyanyl)、三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)。
所述化合物可以含有不对称中心并因此可以作为对映异构体存在。在所述化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。意图包括所有这样的可能的立体异构体，其作为基本上纯的拆分对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物的形式。意图包括所述化合物的所有立体异构体和/或其药学上可接受的盐。除非另外特别提及，否则对一种异构体的提及适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体组成时，所有可能的异构体都包括在内。
术语“基本上纯的”意指，目标立体异构体含有按重量计不超过35％、诸如不超过30％、进一步诸如不超过25％、甚至进一步诸如不超过20%的任何其它立体异构体。在某些实施方案中，术语“基本上纯的”意指，目标立体异构体含有按重量计不超过10％、例如不超过5％、诸如不超过1%的任何其它立体异构体。
当化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则这样的双键意在包括E和Z几何异构体二者。
一些化合物可以存在不同的氢连接点，被称作互变异构体。例如，包含羰基-CH2C(O)-基团(酮形式)的化合物可以经历互变异构以形成羟基-CH=C(OH)-基团(烯醇形式)。在适用时，也意图包括单独的酮和烯醇形式以及它们的混合物。
可能有利的是，将反应产物彼此分离和/或与起始原料分离。通过本领域常用的技术，将每个步骤或一系列步骤的期望产物分离和/或纯化(在下文中称为分离)至期望的同质程度。通常，这样的分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱。色谱可以涉及任何数目的方法，包括例如：反相和正相色谱；尺寸排阻色谱；离子交换色谱；高、中、低压液相色谱方法和装置；小规模分析型色谱；模拟移动床(“SMB”)色谱和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱的技术。本领域技术人员将应用最可能实现期望分离的技术。
通过本领域技术人员众所周知的方法，诸如通过色谱和/或分步结晶，基于其物理化学差异，可以将非对映异构体混合物分离成它们的各非对映异构体。可以如下分离对映异构体：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂诸如手性醇或Mosher氏酰基氯)反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将各非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体。也可以通过使用手性HPLC柱分离对映异构体。
使用方法诸如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体拆分外消旋混合物，可以获得单一立体异构体，例如基本上纯的对映异构体。通过任何合适的方法可以分开和分离本发明的手性化合物的外消旋混合物，包括：(1)与手性化合物形成离子性非对映异构体盐，并通过分步结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生化试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并转化为纯的立体异构体，和(3)直接在手性条件下分离基本上纯的或富集的立体异构体。
“药学上可接受的盐”包括、但不限于与无机酸形成的盐，其选自例如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐和硝酸盐；以及与有机酸形成的盐，其选自例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、烷酸盐(诸如乙酸盐以及与HOOC-(CH2)n-COOH形成的盐，其中n选自0-4)。类似地，药学上可接受的阳离子的例子包括、但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
另外，如果化合物作为酸加成盐获得，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以如下生产加成盐，诸如药学上可接受的加成盐：根据从碱化合物制备酸加成盐的常规方法，将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸处理该溶液。本领域技术人员会认识到无需过多实验即可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”是指将至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种药学上可接受的盐施用给被认为有需要的对象。
“有效量”是指这样的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种药学上可接受的盐的量：其有效“治疗”对象的疾病或障碍，并且其将在某种显著程度上引起所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答，诸如当施用时足以预防所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在某种程度上减轻所述症状。治疗有效量将根据化合物、疾病及其严重程度以及要治疗的哺乳动物的年龄、体重等变化。
术语“至少一个取代基”包括例如1至4个、诸如1至3个、进一步1个或2个取代基。例如，“至少一个取代基R16”在本文中包括1至4个、诸如1至3个、进一步1个或2个选自本文所述的R16列表的取代基。
主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐可以单独使用或与至少一种其它治疗剂联合使用用于治疗。在某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐可以与至少一种另外的治疗剂联合使用。本文公开的化合物和/或一种药学上可接受的盐可以与至少一种其它治疗剂一起在单一剂型中或作为分开的剂型施用。当作为分开的剂型施用时，可以在施用本文公开的化合物和/或一种药学上可接受的盐之前、同时或之后施用至少一种其它治疗剂。
还提供了一种组合物，其包含主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
包含主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐的组合物可以以各种已知方式施用，诸如口服地、局部地、直肠地、胃肠外地、通过吸入喷雾或经由植入的蓄池，尽管在任何给定情况下的最合适途径将取决于特定宿主、以及为其施用活性成分的病症的性质和严重程度。本文中使用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。本文公开的组合物可以方便地以单位剂型存在并通过本领域众所周知的任何方法制备。
主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐可以在以下剂型中口服施用：固体剂型，诸如胶囊剂、片剂、糖锭、糖锭剂、颗粒剂和粉剂，或液体剂型，诸如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散剂和混悬剂。本文公开的主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐也可以在无菌液体剂型诸如分散剂、混悬剂或溶液中胃肠外地施用。也可以用于施用本文公开的主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐的其它剂型是：用于局部施用的软膏剂、乳膏剂、滴剂、透皮贴剂或粉剂，用于眼部施用的眼用溶液或混悬剂制剂，即滴眼剂，用于吸入或鼻内施用的气溶胶喷雾或粉末组合物，或者用于直肠或阴道施用的乳膏剂、软膏剂、喷雾剂或栓剂。
也可以使用明胶胶囊剂，其含有本文公开的化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐以及粉状载体，诸如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可以用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂均可以制成持续释放产品，以在一段时间内提供药物的连续释放。可以将压制片剂包糖衣或包薄膜衣以掩蔽任何令人不悦的味道并保护片剂不受大气影响，或者可以包肠溶衣以在胃肠道中选择性崩解。
用于口服施用的液体剂型可以进一步包含至少一种选自着色剂和矫味剂的试剂以增加患者接受度。
一般而言，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和相关的糖溶液以及二醇类诸如丙二醇或聚乙二醇可以是胃肠外溶液的合适载体的例子。用于胃肠外施用的溶液可以包含本文所述的至少一种化合物的水溶性盐、至少一种合适的稳定剂、以及如果必要的话至少一种缓冲物质。单独的或组合的抗氧化剂诸如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸可以是合适的稳定剂的例子。柠檬酸及其盐和EDTA钠也可以用作合适的稳定剂的例子。另外，胃肠外溶液可以进一步包含至少一种防腐剂，其选自，例如，苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及氯丁醇。
药学上可接受的载体例如选自与组合物的活性成分相容(并且在某些实施方案中，能够稳定活性成分)并且对要治疗的对象无害的载体。例如，增溶剂诸如环糊精(其可以与本文公开的至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐形成特定的、更易溶的复合物)可以用作药物赋形剂用于递送活性成分。其它载体的例子包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠和颜料，诸如D&C Yellow#10。合适的药学上可接受的载体描述于本领域的标准参考教科书Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol中。
对于通过吸入施用，可以方便地从增压包或喷雾器以气溶胶喷雾递送形式递送主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐。主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐也可以作为粉剂递送，可以将其配制并可以借助于吹入式粉末吸入器装置吸入粉末组合物。一种示例性的用于吸入的递送系统可以是计量剂量吸入(MDI)气雾剂，其可以配制成本文公开的主题化合物及其立体异构体、及其药学上可接受的盐在至少一种合适的推进剂中的悬浮液或溶液，所述推进剂选自例如碳氟化合物和碳氢化合物。
对于眼部施用，可以用适当重量百分比的主题化合物及其立体异构体、及其药学上可接受的盐在适当的眼用媒介物中的溶液或悬浮液配制眼用制剂，使得主题化合物及其立体异构体、及其至少一种药学上可接受的盐与眼表面保持接触足够的时间段，以允许所述化合物渗入眼的角膜和内部区域。
用于施用本文公开的主题化合物及其立体异构体及其药学上可接受的盐的有用的药物剂型包括、但不限于硬和软明胶胶囊剂、片剂、胃肠外注射剂和口服混悬剂。
施用的剂量将取决于诸如以下因素：接受者的年龄、健康和体重，疾病的程度，并行治疗的类型(如果存在的话)，治疗的频率，以及期望效果的性质。一般而言，活性成分的日剂量可以变化，例如每天0.1至2000毫克。例如，每天一次或多次10-500毫克可以有效获得期望的结果。
在某些实施方案中，可以如下制备大量的单位胶囊剂：给标准的两半式硬明胶胶囊各自填充例如100毫克的粉末形式的本文公开的主题化合物及其立体异构体、及其药学上可接受的盐、150毫克乳糖、50毫克纤维素和6毫克硬脂酸镁。
在某些实施方案中，可以制备所述化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、可消化的油诸如大豆油、棉籽油或橄榄油的混合物，并借助于容积泵将其注入明胶中以形成含有100毫克活性成分的软明胶胶囊剂。将胶囊剂洗涤并干燥。
在某些实施方案中，可以通过常规程序制备大量片剂，以使得剂量单位包含例如100毫克化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、0.2毫克胶体二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以施加适当的包衣以增加适口性或延迟吸收。
在某些实施方案中，可以如下制备适用于通过注射施用的胃肠外组合物：将1.5重量%的本文公开的化合物和/或至少其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐在10％体积的丙二醇中搅拌。将溶液用注射用水补充至预期体积并灭菌。
在某些实施方案中，可以制备水性混悬剂用于口服施用。例如，可以使用每5毫升包含100毫克精细粉碎的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐、100毫克羧甲基纤维素钠、5毫克苯甲酸钠、1.0克山梨醇溶液（美国药典，USP）和0.025毫升香草醛的水性混悬剂。
当将所述化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐分步施用或与至少一种其它治疗剂联合施用时，通常可以使用相同的剂型。当以物理组合方式施用药物时，应当根据组合药物的相容性选择剂型和施用途径。因此，术语共同施用应理解为包括至少两种药剂的同时或依次施用，或可替换地以至少两种活性组分的固定剂量组合形式施用。
本文公开的化合物、其立体异构体及其药学上可接受的盐可以作为唯一的活性成分或与至少一种第二活性成分联合施用。
将主题化合物掺入药物组合物或制剂中。所述组合物将含有药学上可接受的稀释剂和/或载体，即，具有生理相容性且基本不含病原性杂质的稀释剂或载体。合适的赋形剂或载体以及用于制备可施用组合物的方法对于本领域技术人员而言是已知的或显而易见的，并且更详细地描述于诸如Remington's Pharmaceutical Science, Mack PublishingCo, NJ (1991)等出版物中。所述组合物也可以是本领域已知的控释或持续释放组合物的形式。对于许多应用，施用主题化合物用于早晨/白天施用，晚上为停药期。
可以使用主题化合物本身，或以其药学上可接受的盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐、三氟乙酸盐等的形式使用。当化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过添加纯的或在合适的惰性溶剂中的期望碱来获得盐。药学上可接受的碱加成盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐等。当化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过添加纯的或在合适的惰性溶剂中的期望酸来获得盐。药学上可接受的酸加成盐的例子包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、软木酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、酞酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸诸如精氨酸等的盐，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge等人, “Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。
通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，可以再生所述化合物的中性形式。所述化合物的母体形式在某些物理性能（诸如在极性溶剂中的溶解度）方面不同于各种盐形式，但是在其它方面所述盐等同于用于本发明的目的的化合物的母体形式。
除了盐形式之外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易地经历化学变化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，通过在离体环境中的化学或生化方法，可以将前药转化成本发明的化合物。例如，当与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂蓄池中时，前药可以被缓慢地转化成本发明的化合物。前药经常是有用的，因为在某些情形下，它们可能比母体药物更容易施用。例如，它们通过口服施用的生物利用度可能比母体药物更高。前药也可以具有比母体药物提高的在药理学组合物中的溶解度。多种前药衍生物是本领域已知的，诸如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的那些。前药的一个非限制性例子是作为酯(“前药”)施用的本发明的化合物，但其随后代谢水解成羧酸，即活性实体。
本发明的某些化合物可以以未溶剂化形式以及溶剂化形式（包括水化形式）存在。一般而言，所述溶剂化形式等同于未溶剂化形式，且意图被包括在本发明范围内。本发明的某些化合物可以以多晶形或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明涵盖的用途而言是等效的，并且意图在本发明的范围内。
某些主题化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体、几何异构体和各种异构体都意图被包括在本发明范围内。
本发明的化合物还可以在构成这样的化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素，诸如氘（例如-CD3、CD2H或CDH2）代替甲基。例如，所述化合物可以用放射性同位素诸如例如氚(3H)、碘-125 (125I)或碳-14 (14C)放射性地标记。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都意图包括在本发明的范围内。
所述化合物通常以“治疗有效量”施用，即，将引起研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的主题化合物的量。术语“治疗有效量”包括这样的化合物的量：当施用时，其足以预防所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在某种程度上减轻所述症状。治疗有效量将根据化合物、疾病及其严重程度以及要治疗的哺乳动物的年龄、体重等变化。
接触通常通过给对象施用有效量的一种或多种具有通式I(同上)的化合物（包括上述的各种实施方案）来实现。通常调整施用以达到约0.1至50、优选地0.5至10、更优选地1至10 mg/kg的治疗剂量，但是最佳剂量是化合物特异性的，并且通常凭经验为每种化合物确定。
术语“单位剂型”是指物理上离散的单位，其适宜作为用于人对象和其它哺乳动物的单位剂量，每个单位含有与适宜的药物赋形剂混合的经计算可产生所需疗效的预定量的活性物质。典型的单位剂型包括液体组合物的预先填充的、预先计量的安瓿或注射器，或在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊剂、锭剂等。在这样的组合物中，模拟物通常是次要组分(从约0.1至约50重量%或优选地从约1至约40重量%)，余量为对于形成希望的给药形式而言有帮助的各种媒介物或载体和加工助剂。单位剂量制剂优选为每单位约5、10、25、50、100、250、500或1,000 mg。在一个特定实施方案中，将单位剂型包装在适用于依次使用的多包装中，如包含至少6、9或12个单位剂型的片材的泡罩包装。
也可以将主题组合物与不同的化合物一起共同配制和/或共同施用以治疗适用适应症，以抑制铁死亡活性，或调节或抑制与铁死亡调节异常相关的疾病，诸如神经病、缺血再灌注损伤、急性肾衰竭和癌症。在实施方案中，适用适应症包括癌症，中枢或周围神经系统的神经病和神经变性疾病，肌营养不良，缺血和缺血再灌注损伤，肾脏疾病和衰竭，退行性关节炎，视网膜坏死，心脏病，肝、胃肠或胰腺疾病，无血管性坏死，糖尿病，癌症-化学/辐射疗法诱导的细胞死亡和中毒。
表1： 活性化合物：结构
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表2： 活性化合物： 结构
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证实了活性化合物抑制铁死亡：
表3：生物活性(RSL3诱导的HT-1080细胞铁死亡测定(10% FBS)：
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表4： 生物活性(RSL3诱导的HT-1080细胞铁死亡测定(10% FBS)：
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活性化合物组I： 代表性合成
N-(4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(1)
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步骤1. 在氮气氛下将4-(叔丁基)-3-氟苯胺(2.17 g, 13mmol)、4-溴苯甲醛(1.85 g, 10 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (147 mg, 0.2 mmol)、XantPhos (231 mg, 0.4 mmol)和Cs2CO3(4.89 g, 15 mmol)溶解在甲苯中并在100℃搅拌过夜。反应结束以后，将反应产物冷却至室温，并用DCM稀释和穿过硅胶塞，此后在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA=5/1)纯化以产生作为黄色固体的期望产物(1.8 g, 66%)。质量(m/z)： 272.3 [M+H]+。
步骤2.
向4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苯甲醛(928 mg, 3.4 mmol)在THF/H2O/EtOH(2/1/5, 40 mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(261 mg, 3.8 mmol)。然后将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩。将粗制物直接用于下一步(100%)。质量(m/z)： 287.2[M+H]+。
步骤3.
向(Z)-4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苯甲醛肟(972 mg, 3.4 mmol)在EtOH(40 mL)中的溶液中加入硼烷-吡啶(632 mg, 6.8 mmol)。然后在0℃逐滴加入10% HCl(6.8 mL)。将溶液在室温搅拌3小时。用碳酸钠溶液将溶液的PH调至8-9。然后将混合物用DCM (15 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(20 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM=1/40)纯化以产生作为黄色固体的期望产物(242mg, 25%)。质量(m/z)： 289.3 [M+H]+。
步骤4.
将1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酸(25.2 mg, 0.15 mmol)溶解在DCM (1 mL)中。将溶液冷却至0℃。然后加入草酰氯(0.0165 mL, 0.195 mmol)和DMF (0.05 mL)。将反应混合物搅拌2h，在减压下浓缩并重新溶解在无水CH2Cl2中。将溶液直接用于下一步。
步骤5
将4-(叔丁基)-3-氟-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(20 mg, 0.07 mmol)溶解在1.0 ml的THF/H2O (1：1, v/v)和1.2 ml的饱和NaHCO3水溶液中。将溶液冷却至0℃并加入1-(三氟甲基)环丁烷-1-碳酰氯，并将混合物在室温搅拌16 h。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥并在真空中浓缩以产生粗产物。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/10)纯化以产生作为白色固体的期望产物(13.9 mg, 45.9%)。1HNMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.23 - 7.13 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 -6.70 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.51 (br m, 2H), 1.36 (m, 9H),1.30 - 1.22 (m, 2H)。质量(m/z)： 439.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基金刚烷-1-甲酰胺(2)
Figure 839488DEST_PATH_IMAGE047
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.3Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 4.88 (s, 2H), 2.04 (s, 9H), 1.70 (s, 6H),1.31 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z： 433.2, [M+H] +。
N-羟基-N-(4-(吡啶-4-基氨基)苄基)金刚烷-1-甲酰胺(3)
Figure 685084DEST_PATH_IMAGE048
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.00 (m, 6H), 4.86(s, 2H), 2.04 (s, 9H), 1.71 (m, 6H)。LC-MS (ESI) m/z： 378.2, [M+H] +。
N-(4-((4-氟苯基)氨基)苄基)-N-羟基金刚烷-1-甲酰胺(4)
Figure 695766DEST_PATH_IMAGE049
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06-6.88 (m, 6H),4.84 (s, 2H), 2.02 (s, 9H), 1.73 (m, 6H)。LC-MS (ESI) m/z： 395.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(N,N-二乙基氨磺酰基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基金刚烷-1-甲酰胺(5)
Figure 398142DEST_PATH_IMAGE050
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H),7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.21 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 2.05 (s, 9H), 1.73 (s, 6H), 1.30-1.22 (m, 6H)。LC-MS (ESI) m/z：512.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(6)
Figure 291012DEST_PATH_IMAGE051
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.04 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 4.83 (s, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z： 355.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基环丙烷甲酰胺(7)
Figure 2616DEST_PATH_IMAGE052
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.02 (dd, J = 11.8, 8.4 Hz, 4H), 4.83 (s, 2H), 1.89-1.64 (m, 1H),1.32 (s, 6H), 1.02 (m, 2H), 0.98-0.78 (m, 2H)。LC-MS (ESI) m/z： 339.3, [M+H] +。
N-羟基-N-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)金刚烷-1-甲酰胺(8)
Figure 602225DEST_PATH_IMAGE053
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H),2.05 (s, 9H), 1.70 (s, 6H)。LC-MS (ESI) m/z： 445.3, [M+H] +。
N-羟基-N-(4-(吡啶-4-基氨基)苄基)新戊酰胺(9)
Figure 413186DEST_PATH_IMAGE054
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28-8.21 (m, 2H), 7.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H),7.17 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 6.86-6.78 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.18 (s,9H)。LC-MS (ESI) m/z： 300.3, [M+H] +。
N-(4-((4-氟苯基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(10)
Figure 731035DEST_PATH_IMAGE055
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.97 (m, 6H), 4.79(s, 2H), 1.30 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z： 317.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(N,N-二乙基氨磺酰基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(11)
Figure 777488DEST_PATH_IMAGE056
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H),3.24-3.10 (m, 4H), 1.29 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。LC-MS (ESI) m/z：434.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基乙酰胺(12)
Figure 762762DEST_PATH_IMAGE057
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H),7.03 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z：313.2. [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2,2-二甲基丁酰胺(13)
Figure 806941DEST_PATH_IMAGE058
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.28 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.07-6.99 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 1.69 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.27(s, 6H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。LC-MS (ESI) m/z： 369.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺(14)
Figure 48304DEST_PATH_IMAGE059
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 8.0, 6.2 Hz, 4H), 4.92 (s, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s,9H), 1.26 (m, 1H), 1.05 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 5.0 Hz, 2H)。LC-MS(ESI) m/z： 353.2, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-6-甲氧基-2,2-二甲基己酰胺(15)
Figure 836132DEST_PATH_IMAGE060
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.02 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 3.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H),1.76-1.64 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.27(s, 6H)。LC-MS (ESI) m/z： 427.2, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-2,2,2-三氟-N-羟基乙酰胺(16)
Figure 472650DEST_PATH_IMAGE061
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H),1.32 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z： 367.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基环戊烷甲酰胺(17)
Figure 953309DEST_PATH_IMAGE062
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.03(m, Hz, 4H), 4.78 (s, 2H), 2.90 (m, 1H), 1.83 (m, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.32 (s,9H)。LC-MS (ESI) m/z： 367.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基苯甲酰胺(18)
Figure 980171DEST_PATH_IMAGE063
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 (m, 3H),7.36-7.29 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09- 6.97 (m, 4H), 4.77 (s,2H), 1.31 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z： 375.2, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(19)
Figure 509373DEST_PATH_IMAGE064
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.03 (m, 4H), 4.74 (s, 2H), 2.75 (dd, J = 22.4, 10.2 Hz, 2H), 2.51(m, 2H), 2.19-2.01 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.31 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z：421.4, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(20)
Figure 938080DEST_PATH_IMAGE065
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.02 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.31 (m,9H)。LC-MS (ESI) m/z： 371.4 [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-4-甲氧基-2,2-二甲基丁酰胺(21)
Figure 589641DEST_PATH_IMAGE066
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.25 (m, 4H), 7.04-6.97 (m, 4H), 4.67(s, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.29 (s, 6H), 1.26(m, 2H)。LC-MS (ESI) m/z： 399.3, [M+H] +。
N-羟基-2,2-二甲基-N-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)丁酰胺(22)
Figure 431695DEST_PATH_IMAGE067
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.6Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.85 (s, 2H),1.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LC-MS (ESI)m/z： 381.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基烟酰胺(23)
Figure 561325DEST_PATH_IMAGE068
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H),7.37-7.18 (m, 6H), 7.00 (dd, J = 15.2, 8.4 Hz, 4H), 4.83 (s, 2H), 1.31 (s,9H)。LC-MS (ESI) m/z： 376.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(24)
Figure 782222DEST_PATH_IMAGE069
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.01 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 3.78-3.65 (m, 2H), 3.60 (t, J = 9.6 Hz,2H), 2.23 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.65-1.48 (m, 2H), 1.31 (s, 12H)。LC-MS (ESI)m/z： 397.2, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-3,3,3-三氟-N-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(25)
Figure 870264DEST_PATH_IMAGE070
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.06 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.32 (m, 9H)。LC-MS (ESI)m/z： 409.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-甲基环己烷-1-甲酰胺(26)
Figure 871718DEST_PATH_IMAGE071
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.02 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 2.14 (dd, J = 13.4, 5.5 Hz, 2H), 1.59-1.43 (m, 5H), 1.43-1.33 (m, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.25 (s, 3H)。LC-MS (ESI) m/z：395.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-4,4-二氟-N-羟基环己烷-1-甲酰胺(27)
Figure 867356DEST_PATH_IMAGE072
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.03 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 2.56 (s, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.73 (m,6H), 1.32 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z： 317.3, [M+H] +。
N-(4-((3-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(28)
Figure 5076DEST_PATH_IMAGE073
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.17 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (m,2H), 6.93 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.30 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z： 371.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(29)
Figure 936123DEST_PATH_IMAGE074
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.09 -6.95 (m, 4H), 4.91 (s, 2H), 1.37 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 2H)。LC-MS (ESI) m/z： 407.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(30)
Figure 424873DEST_PATH_IMAGE075
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.02 -6.92 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 3.55-3.22 (m, 2H), 3.01 (m, 3H),2.70 (s, 3H), 2.07-1.72 (m, 4H), 1.25 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z： 396.3, [M+H] +。
1-乙酰基-N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基哌啶-4-甲酰胺(31)
Figure 161885DEST_PATH_IMAGE076
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.01 -6.93 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.05(m, 2H), 2.68-2.51 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.63-1.30 (m, 2H),1.23 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z： 424.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺(32)
Figure 482008DEST_PATH_IMAGE077
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.00 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.73-3.60 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z： 387.2, [M+H] +
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺(33)
Figure 646273DEST_PATH_IMAGE078
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 6H), 6.99 (m, 4H), 6.63 (s, 1H),4.81 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.31(s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z： 406.2, [M+H] +
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺(34)
Figure 792958DEST_PATH_IMAGE079
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.08-6.96 (m, 4H), 6.54 (d, J = 7.7 Hz,2H), 4.83 (s, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.04 (m, 4H), 1.31 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z：444.2, [M+H] +
N-(4-((3-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(35)
Figure 333661DEST_PATH_IMAGE080
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.15 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.02-6.89 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.84-3.71 (m, 2H), 3.68-3.57(m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.25 (s, 3H)。LC-MS(ESI) m/z： 397.3, [M+H] +
N-(4-((3-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺(36)
Figure 711553DEST_PATH_IMAGE081
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (m, 2H),6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.26 (m, 9H), 1.06 (m,2H), 0.94-0.84 (m, 2H)。LC-MS (ESI) m/z： 353.3, [M+H] +
N-(4-((3-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(37)
Figure 843457DEST_PATH_IMAGE082
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (t, J = 6.8Hz, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.17-2.03(m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.31 (s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z： 421.3, [M+H] +
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)新戊酰胺(38)
Figure 306799DEST_PATH_IMAGE083
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.28 (d, J = 8.6 Hz，2H), 7.14 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.06-6.97 (m, 4H), 4.36 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.23(s, 9H)。LC-MS (ESI) m/z： 339.4, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)新戊酰胺(39)
Figure 57718DEST_PATH_IMAGE084
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 2H), 7.04 -6.97 (m, 4H), 4.35 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.42-1.33 (m, 1H),1.32 (s, 9H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 2H)。LC-MS (ESI) m/z： 323.4, [M+H] +。
1-异丙基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺（40）
Figure 555695DEST_PATH_IMAGE085
从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(30 mg, 0.09mmol)和1-异丙基哌啶-4-甲酸(16 mg, 0.09 mmol)以41.01%的收率制备作为淡蓝色粉末的标题化合物40 (13.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.25 - 6.74 (m, 8H), 4.26(s, 2H), 3.55 - 3.44 (m, 3H), 3.05 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.54 (s, 1H), 2.36- 2.18 (m, 1H), 2.16 - 1.87 (m, 7H), 1.72 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 1.35 (d, J =6.7 Hz, 6H)。LC-MS (m/z) 503.4 [M+H]+。
N-(4-((4-环己基苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(41)
Figure 796183DEST_PATH_IMAGE086
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 6.4Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J =8.4, 4.0 Hz, 4H), 4.76 (s, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.69 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 2H)。质量(m/z)： 405.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(二乙基氨基)苯基)氨基)苄基)-4-(二甲基氨基)-N-羟基丁酰胺(42)
Figure 809139DEST_PATH_IMAGE087
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.34 - 6.57 (m, 8H), 4.64 (s, 2H), 3.01 -2.93 (m, 2H), 2.86-2.80 (m, 4H), 2.72 (s, 6H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.97(m, 2H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。质量(m/z)： 399.3 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((3-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(43)
Figure 426065DEST_PATH_IMAGE088
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (s, 1H), 7.20 - 6.92 (m, 5H), 6.37 -6.23 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.54 - 3.28 (m, 8H), 3.25 (s, 2H), 3.18 (br m,4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 4H)。质量(m/z)： 424.2 [M+H]+。
1-甲基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺（44）
Figure 450653DEST_PATH_IMAGE089
从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(30 mg, 0.09mmol)和1-甲基哌啶-4-甲酸(14 mg, 0.09 mmol)以31.90%的收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物44 (13.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.10 (s, 8H), 4.54 - 3.95(br, 2H), 3.80 - 3.51 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 3H), 2.99 (td, J = 12.2, 3.6Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.53 (tt, J = 10.8, 4.3 Hz, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 1H),2.13 - 1.85 (m, 7H), 1.72 (d, J = 12.7 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 475.7 [M+H]+。
N-羟基-2,2-二甲基-N-(4-(苯基氨基)苄基)丁酰胺(45)
Figure 393201DEST_PATH_IMAGE090
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.29 - 7.12 (m, 4H), 7.07 - 6.88 (m, 5H),4.74 (s, 2H), 1.71 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz,3H)。质量(m/z)： 313.2 [M+H]+。
N-羟基-N-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)新戊酰胺(46)
Figure 565556DEST_PATH_IMAGE091
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 27.4, 8.2 Hz, 4H), 4.82 (s, 2H), 1.31 (s, 9H)。质量(m/z)： 367.3 [M+H]+。
N-羟基-N-(4-(吡啶-2-基氨基)苄基)新戊酰胺(47)
Figure 782911DEST_PATH_IMAGE092
步骤1. 4-(吡啶-2-基氨基)苯甲醛（47-3）的制备：将吡啶-2-胺(200 mg, 2.12mmol)、4-溴苯甲醛(433 mg, 2.33 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (264 mg, 0.36 mmol)、Xantphos(368 mg, 0.637 mmol)、Cs2CO3 (1.73 g, 5.31 mmol)在甲苯(20 mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温以后，加入30 mL水。将固体通过过滤进行收集。得到作为黄色固体的目标产物(380 mg)。
步骤2. (E)-4-(吡啶-2-基氨基)苯甲醛肟（47-4）的制备： 根据80-3的程序从4-(吡啶-2-基氨基)苯甲醛(380 mg, 1.91 mmol)、盐酸羟胺(146 mg, 2.1 mmol)以100%的总收率制备作为粗制物的作为黄色固体的标题化合物47-4 (406 mg)。
步骤3. N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)吡啶-2-胺（47-5）的制备： 根据1的程序从(E)-4-(吡啶-2-基氨基)苯甲醛肟(406 mg, 1.91 mmol)、硼烷-吡啶复合物(1.15 ml, 2.1mmol)和0.64 mL的9% HCl以65.4%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物47-5 (105mg)。
步骤4. N-羟基-N-(4-(吡啶-2-基氨基)苄基)新戊酰胺(47）的制备： 根据1的程序从N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)吡啶-2-胺(105 mg, 0.49 mmol)、新戊酰氯(76 mg, 0.63mmol)和NaHCO3水溶液(0.6 ml)以45%的总收率制备作为白色固体的标题化合物47 (40mg)。1H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ 11.71 (s, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J =6.6 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 1.25 (d, J = 1.0 Hz, 9H)。
N-(4-((2-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(48)
Figure 989901DEST_PATH_IMAGE093
根据1的程序从2-(叔丁基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(94 mg, 0.35mmol)、新戊酰氯(55 mg, 0.45 mmol)和NaHCO3水溶液(0.42 ml)以40%的总收率制备作为白色固体的标题化合物48 (50 mg)。1H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.41 (dd, J = 8.0,1.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 4H), 6.77 - 6.72(m, 2H), 4.78 (s, 2H), 1.40 (d, J = 0.6 Hz, 9H), 1.29 (d, J = 0.6 Hz, 9H。
N-(4-((3-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(49)
Figure 837772DEST_PATH_IMAGE094
根据1的程序从3-(叔丁基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(69 mg, 0.256mmol)、新戊酰氯(40 mg, 0.332 mmol)和NaHCO3水溶液(0.3 ml)以40%的总收率制备作为白色固体的标题化合物49 (50 mg)。1H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.21 - 7.10 (m, 4H),7.03 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 3H), 6.94 (ddd, J = 7.8, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 4.79(s, 2H), 1.29 (d, J = 2.6 Hz, 18H)。
N-(4-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(50)
Figure 435106DEST_PATH_IMAGE095
步骤1. 4-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)苯甲醛（50-3）的制备： 将N1,N1-二甲基苯-1,4-二胺(100 mg, 0.73 mmol)、4-溴苯甲醛(149mg, 0.8 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (27mg, 0.03 mmol)、Xantphos (42 mg, 0.07mmol)、Cs2CO3 (598 mg, 1.83 mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温以后，加入30 ml的水。将固体通过过滤进行收集。得到作为黄色固体的目标产物(110 mg)。
步骤2. 根据1的程序从4-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)苯甲醛(110 mg, 0.46mmol)、盐酸羟胺(35 mg, 0.5 mmol)以100%的总收率制备作为粗制物的作为黄色固体的标题化合物50-4 (130 mg)。
步骤3. 根据1的程序从(E)-4-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)苯甲醛肟(130 mg,0.5 mmol)、硼烷-吡啶复合物(0.3 ml, 2.8 mmol)和0.93 mL的9% HCl以65.4%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物50-5（28 mg）。
步骤4. 根据1的程序从N1-(4-((羟氨基)甲基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二胺(28 mg, 0.11 mmol)、新戊酰氯(17 mg, 0.14 mmol)和NaHCO3水溶液(0.13 ml)以40%的总收率制备作为白色固体的标题化合物50 (14 mg)。
N-(4-((2,4-二氟苯基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(51)
Figure 393835DEST_PATH_IMAGE096
根据1的程序从2,4-二氟-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(58 mg, 0.23 mmol)、新戊酰氯(36 mg, 0.3 mmol)和NaHCO3水溶液(0.28 ml)以40%的总收率制备作为白色固体的标题化合物51 (28 mg)。1H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.99 -6.94 (m, 2H), 6.87 (ddd, J = 11.0, 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.78 (dddd, J = 8.8,7.8, 2.8, 1.6 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 1.29 (s, 9H)。
N-羟基-N-(4-((2,4,6-三氟苯基)氨基)苄基)新戊酰胺(52)
Figure 517649DEST_PATH_IMAGE097
根据1的程序从2,4,6-三氟-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(56 mg, 0.207mmol)、新戊酰氯(33 mg, 0.27 mmol)和NaHCO3水溶液(0.25 ml)以40%的总收率制备作为白色固体的标题化合物52 (42 mg)。1H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.17 - 7.10 (m, 2H),6.79 - 6.71 (m, 2H), 6.70 - 6.65 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 9H)。
N-羟基-N-(4-(吡啶-3-基氨基)苄基)新戊酰胺(53)
Figure 802000DEST_PATH_IMAGE098
根据1的程序从N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)吡啶-3-胺(93 mg, 0.43 mmol)、新戊酰氯(68 mg, 0.56 mmol)和NaHCO3水溶液(0.51 ml)以45%的总收率制备作为白色固体的标题化合物53 (35 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 9.06 (s, 1H),8.35 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J =8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 1.18 (d, J = 1.0 Hz,9H)。
N-羟基-N-(4-((4-甲氧基苯基)氨基)苄基)新戊酰胺(54)
Figure 948947DEST_PATH_IMAGE099
根据1的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)苯胺(95 mg, 0.39 mmol)、新戊酰氯(61 mg, 0.15 mmol)和NaHCO3水溶液(0.47 ml)以40%的总收率制备作为白色固体的标题化合物54 (23 mg)。1H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.12 (s, 4H), 6.86 (t, J =10.0 Hz, 4H), 4.79 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 9H)。质量(m/z)：329.4 [M+H]+。
N-羟基-N-(4-(均三甲苯基氨基)苄基)新戊酰胺(55)
Figure 882006DEST_PATH_IMAGE100
根据1的程序从N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)-2,4,6-三甲基苯胺(108 mg, 0.42mmol)、新戊酰氯(66 mg, 0.55 mmol)和NaHCO3水溶液(0.5 ml)以40%的总收率制备作为白色固体的标题化合物55 (50 mg)。1H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.05 (d, J = 8.2 Hz,2H), 6.92 (s, 2H), 6.48 - 6.42 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (s,6H), 1.28 (d, J = 1.0 Hz, 9H)。
N-(4-((2,5-双(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(56)
Figure 798009DEST_PATH_IMAGE101
根据1的程序从N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)-2,5-双(三氟甲基)苯胺(110 mg,0.31 mmol)、新戊酰氯(0.05 ml, 0.41mmol)和NaHCO3水溶液(0.38 ml)以40%的总收率制备作为白色固体的标题化合物56 (40 mg)。1H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.64 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m,3H), 4.87 (s, 2H), 1.31 (d, J = 0.6 Hz, 9H)。
N-(4-((4-(叔丁基)-2,6-二甲基苯基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(57)
Figure 49999DEST_PATH_IMAGE102
根据1的程序从4-(叔丁基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)-2,6-二甲基苯胺(150mg, 0.5 mmol)、新戊酰氯(0.08 ml, 0.65mmol)和NaHCO3水溶液(0.6 ml)以40%的总收率制备作为白色固体的标题化合物57 (43 mg)。1H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.11 - 7.03(m, 4H), 6.50 - 6.43 (m, 2H), 4.78 - 4.75 (m, 2H), 2.20 - 2.16 (m, 6H), 1.31- 1.27 (m, 18H)。质量(m/z)： 383.6 [M+H]+。
N-羟基-N-(4-(苯基氨基)苄基)新戊酰胺(58)
Figure 684243DEST_PATH_IMAGE103
根据1的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-苯基苯胺(38 mg, 0.18 mmol)、新戊酰氯(0.028 ml, 0.23mmol)和NaHCO3水溶液(0.2 ml)以40%的总收率制备作为白色固体的标题化合物58 (7 mg)。1H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.17 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 4H), 6.93 (tt, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.81 (s,2H), 1.31 - 1.28 (s, 9H)。
N-羟基-N-(4-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)苄基)新戊酰胺(59)
Figure 250353DEST_PATH_IMAGE104
根据1的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)苯胺(15 mg, 0.05mmol)、新戊酰氯(0.01 ml, 0.07mmol)和NaHCO3水溶液(0.06 ml)以40%的总收率制备作为白色固体的标题化合物59 (10 mg)。
N-(4-(苯基氨基)苄基)金刚烷-1-甲酰胺(60)
Figure 958546DEST_PATH_IMAGE105
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.06-7.00 (m, 4H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.03 (s, 3H),1.86 (d, J = 2.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 361.3 [M+H]+。
N-羟基-N-(4-(苯基氨基)苄基)金刚烷-1-甲酰胺(61)
Figure 319121DEST_PATH_IMAGE106
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.25 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H),7.10-7.03 (m, 4H), 6.95 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.05 (s, 9H), 1.71 (s, 6H)。LC-MS (ESI) m/z： 377.3, [M+H] +。
N-(4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(62)
Figure 502977DEST_PATH_IMAGE107
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.31-7.15 (m, 3H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz,2H), 6.80 - 6.69 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.35 (s,9H)。质量(m/z)： 389.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酰胺(63)
Figure 607199DEST_PATH_IMAGE108
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.11 (m, 1H),7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.80 - 6.64 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.80 -3.41 (m, 8H), 3.24 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)。质量(m/z)： 449.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(64)
Figure 497795DEST_PATH_IMAGE109
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.23 - 7.11 (m, 3H), 7.09 - 7.01 (m, 2H),6.80 - 6.70 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.31 (s, 9H)。质量(m/z)：373.2 [M+H]+。
3-((4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苄基)(羟基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(65)
Figure 966954DEST_PATH_IMAGE110
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.24 - 7.09 (m, 3H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz,2H), 6.78 - 6.67 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.22 - 3.91 (m, 4H), 3.77 - 3.61 (m,1H), 1.40 (s, 9H), 1.35 (s, 9H)。质量(m/z)： 472.3 [M+H]+。
4-((4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苄基)(羟基)氨甲酰基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(66)
Figure 310210DEST_PATH_IMAGE111
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.23 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 7.00 (m, 2H),6.79 - 6.71 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.76 -3.61 (m, 2H), 3.18-3.04 (m, 2H),2.28-2.21 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.30 (s,3H)。质量(m/z)： 514.3 [M+H]+。
4-(2-((4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)(羟基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(67)
Figure 483703DEST_PATH_IMAGE112
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.31 - 7.15 (m, 4H), 7.06 - 6.92 (m, 4H),4.69 (s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.95-2.91 (m, 8H), 1.46 (s, 9H), 1.31 (s, 9H)。质量(m/z)： 497.3 [M+H]+。
N-羟基-2-甲氧基-2-甲基-N-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)丙酰胺(68)
Figure 291122DEST_PATH_IMAGE113
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H),3.27 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。质量(m/z)： 383.3 [M+H]+。
N-羟基-1-甲基-N-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)环己烷-1-甲酰胺(69)
Figure 993498DEST_PATH_IMAGE114
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 - 7.23 (m,2H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 2.16-2.11 (m, 2H), 1.64 - 1.29 (m, 8H), 1.26 (s, 3H)。质量(m/z)： 407.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-4-(二甲基氨基)-N-羟基丁酰胺(70)
Figure 761734DEST_PATH_IMAGE115
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 3.10-3.06 (m, 2H), 2.82 (s, 6H),2.67-2.64 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 384.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-3-吗啉代丙酰胺(71)
Figure 942180DEST_PATH_IMAGE116
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 4H), 4.66 (s, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 4H), 2.84 - 2.65(m, 4H), 2.56-2.43 (m, 4H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 412.2 [M+H]+。
N-(4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)苄基)-N-羟基-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(72)
Figure 869685DEST_PATH_IMAGE117
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.60 - 7.47 (m, 4H), 7.45 - 7.39 (m, 2H),7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.3-7.11 (m, 6H), 4.83 (s, 2H), 3.83 - 3.56 (m, 4H),2.34 - 2.14 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.33 (s, 3H)。质量(m/z)： 417.3 [M+H]+。
N-(4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)苄基)-2,2,2-三氟-N-羟基乙酰胺(73)
Figure 8542DEST_PATH_IMAGE118
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.59-7.52 (m, 4H), 7.46 - 7.28 (m, 3H),7.22 - 7.05 (m, 6H), 4.83 (m, 2H)。质量(m/z)： 387.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1,4-二甲基哌啶-4-甲酰胺(74)
Figure 326391DEST_PATH_IMAGE119
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.29 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.08 - 6.99 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.13-3.02 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 4H), 1.34(s, 3H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 410.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺(75)
Figure 746746DEST_PATH_IMAGE120
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.54 (br s, 8H), 3.26(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 425.2[M+H]+。
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基乙酰胺(76)
Figure 466440DEST_PATH_IMAGE121
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 2H),7.03-6.98 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.88 (br s, 4H), 3.44 (br s,4H), 2.15 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 439.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-(2,2,2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(77)
Figure 776199DEST_PATH_IMAGE122
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 4H), 4.70 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.00 (brs, 4H), 3.54 (br s, 4H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 493.2 [M+H]+。
N-(4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(78)
Figure 643660DEST_PATH_IMAGE123
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.57 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 6H), 4.70 (s, 2H),3.81 (s, 2H), 3.39 (br s, 4H), 3.16 (br s, 4H), 2.90 (s, 3H)。质量(m/z)： 449.2[M+H]+。
N-羟基-4-甲基-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(79)
Figure 431488DEST_PATH_IMAGE124
以33.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物79 (13.5 mg)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 7.35 - 6.67 (m, 8H), 4.60 (s, 2H), 3.73 (br s, 4H), 3.22-3.01(m, 8H), 2.78 (s, 3H), 2.04-1.77 (m, 4H), 1.75-1.51 (m, 2H)。质量(m/z)： 424.3[M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺(80)
Figure 943372DEST_PATH_IMAGE125
步骤1. 在氮气氛下将4-(叔丁基)-3-氟苯胺(2.17 g, 13mmol)、4-溴苯甲醛(1.85 g, 10 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (147 mg, 0.2 mmol)、XantPhos (231 mg, 0.4 mmol)、和Cs2CO3(4.89 g, 15 mmol)溶解在甲苯中并在100℃搅拌过夜。反应结束以后，将反应产物冷却至室温，并用DCM稀释和穿过硅胶塞，此后在减压下除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(PE/EA=5/1)纯化以产生作为黄色固体的期望产物(1.8 g, 66%)。质量(m/z)： 272.3 [M+H]+。
步骤2. 向4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苯甲醛(928 mg, 3.4 mmol)在THF/H2O/EtOH (2/1/5, 40 mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(261 mg, 3.8 mmol)。然后将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩。将粗制物直接用于下一步(100%)。质量(m/z)： 287.2 [M+H]+。
步骤3. 向(Z)-4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苯甲醛肟(972 mg, 3.4 mmol)在EtOH (40 mL)中的溶液中加入硼烷-吡啶(632 mg, 6.8 mmol)。然后在0℃逐滴加入10%HCl (6.8 mL)。将溶液在室温搅拌3小时。用碳酸钠溶液将溶液的PH调至8-9。然后将混合物用DCM (15 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(20 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(MeOH/DCM=1/40)纯化以产生作为黄色固体的期望产物(242 mg, 25%)。质量(m/z)： 289.3 [M+H]+。
步骤4. 将4-(叔丁基)-3-氟-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(20 mg, 0.07mmol)溶解在1.0 ml的THF/H2O (1：1, v/v)和1.2 ml的饱和NaHCO3水溶液中。将溶液冷却至0℃并加入1-甲基环丙烷-1-碳酰氯(9.1 mg, 0.077 mmol)，并将混合物在室温搅拌16 h。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以产生粗产物。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/10)纯化以产生作为白色固体的期望产物(8.0 mg, 30.9%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.23-7.14 (m, 3H), 7.07 (d, J =8.0 Hz, 2H), 6.78-6.73 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 9H),1.09-1.01 (m, 2H), 0.74-0.66 (m, 1H)。质量(m/z)： 371.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苄基)-N-羟基-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(81)
Figure 158452DEST_PATH_IMAGE126
根据化合物80的程序从4-(叔丁基)-3-氟-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(20mg, 0.07 mmol)、4-甲基四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯(12.5 mg, 0.077 mmol)以29.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物81 (8.6 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.21-7.13 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77-6.72 (m, 2H), 4.81 (s, 2H),3.81-3.49(m, 4H), 2.26-2. 21(m, 2H), 1.61-1.53(m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.32 (s,3H)。质量(m/z)： 415.6 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-吗啉代乙酰胺(82)
Figure 247631DEST_PATH_IMAGE127
根据化合物1的程序从4-(叔丁基)-3-氟-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(20mg, 0.07 mmol)、2-吗啉代乙酰氯(12.6 mg, 0.077 mmol)以37.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物82 (11 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) 7.21-7.09 (m, 3H), 7.04(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79-6.66 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.07-3.87(m, 4H), 3.76-3.47(m, 2H), 3.21-2.93(m, 2H), 1.35 (s, 9H)
质量(m/z)： 416.6 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(83)
Figure 104729DEST_PATH_IMAGE128
根据1的程序从N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)-[1,1'-联苯]-4-胺(30 mg, 0.1mmol)、新戊酰氯(16.2 mg, 0.13 mmol)和NaHCO3水溶液(0.13 ml)以45%的总收率制备作为白色固体的标题化合物83 (16 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H),8.30 (s, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.23 (m,1H), 7.17 - 7.04 (m, 6H), 4.61 (s, 2H), 1.22 (s, 9H)。
N-(4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苄基)-N-羟基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺(84)
Figure 533436DEST_PATH_IMAGE129
根据化合物1的程序从4-(叔丁基)-3-氟-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(20mg, 0.07 mmol)、5,6,7,8-四氢萘-2-碳酰氯(0.077 mmol)以96%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物84 (30 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.85-7.74 (m, 3H), 7.38-6.96 (m, 6H), 6.79-6.65 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.91-2.69 (m, 4H), 1.89-1.71(m, 4H), 1.35 (s, 9H) 质量(m/z)： 447.7 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苄基)-4-(二甲基氨基)-N-羟基丁酰胺(85)
Figure 857101DEST_PATH_IMAGE130
根据化合物1的程序从4-(叔丁基)-3-氟-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(20mg, 0.07 mmol)、4-(二甲基氨基)丁酰氯(0.077 mmol)以8.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物85 (2.4 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.20-7.07 (m, 3H), 7.03(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77-6.64 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.54 (t, J = 8.0 Hz,2H), 2.38 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.90 - 1.63 (m, 2H), 1.35 (s,9H) 质量(m/z)： 402.6 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(86)
Figure 636838DEST_PATH_IMAGE131
根据化合物1的程序从4-(叔丁基)-3-氟-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(20mg, 0.07 mmol)、2,3-二氢-1H-茚-2-碳酰氯(0.077 mmol)以90%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物86 (32 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.22-6.90 (m, 9H), 6.77-6.64 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.42-2.98 (m, 5H), 1.35 (s, 9H) 质量(m/z)：433.4[M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)-3-氟苯基)氨基)苄基)-N-羟基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(87)
Figure 563206DEST_PATH_IMAGE132
根据化合物1的程序从4-(叔丁基)-3-氟-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(20mg, 0.07 mmol)、3-(氯羰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.077 mmol)以15.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物87 (4.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.22-7.08(m, 3H), 7.04-6.93 (m, 3H), 6.79-6.69 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.39 (m, 1H),4.23-3.75 (m, 4H), 1.35 (s, 9H) 质量(m/z)： 372.4 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺(88)
Figure 751480DEST_PATH_IMAGE133
根据化合物1的程序从4-(叔丁基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(20 mg,0.074 mmol)、苯并[d]噻唑-6-碳酰氯(0.077 mmol)以13.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物88 (4.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.00 (s, 1H), 8.21 (s, 1H),8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06-6.96 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 1.30 (s,9H)。432.3[M+H]+。
N-羟基-4-甲基-N-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(89)
Figure 573942DEST_PATH_IMAGE134
根据化合物1的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(28 mg,0.1 mmol)、4-甲基四氢-2H-吡喃-4-碳酰氯(0.11 mmol)以13.2%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物89 (5.4 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.53-7.42 (m, 3H), 7.18-6.99 (m, 5H), 4.86 (s, 2H), 3.82-3.58(m, 4H), 2.29-2. 17(m, 2H), 1.65-1.53(m,2H), 1.34 (s, 3H)。质量(m/z)： 408.3 [M+H]+。
N-羟基-N-(4-((6-异丙基吡啶-3-基)氨基)苄基)新戊酰胺(90)
Figure 513079DEST_PATH_IMAGE135
根据1的程序从N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)-6-异丙基吡啶-3-胺(20 mg, 0.08mmol)、新戊酰氯(12.3 mg, 0.1 mmol)和NaHCO3水溶液(0.1 ml)以40%的总收率制备作为白色固体的标题化合物90 (12 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.08 (s, 1H), 7.98(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 5.47 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 1.36 (dd, J= 6.8, 0.8 Hz, 6H), 1.27 (s, 9H)。质量(m/z)： 342.5 [M+H]+。
N-羟基-1-(三氟甲基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)环丁烷-1-甲酰胺(91)
Figure 180821DEST_PATH_IMAGE136
根据化合物80的程序以23.8%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物91 (7.2mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.50-7.44 (m, 2H),7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.01 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H),2.57-2.45 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 2H)。质量(m/z)： 433.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(92)
Figure 646437DEST_PATH_IMAGE137
根据化合物80的程序以26.3%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物92 (10.8mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.97-6.91 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.52 - 3.11 (m, 8H),2.87 (s, 3H), 1.23 (s, 9H)。质量(m/z)： 411.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-吗啉代乙酰胺(93)
Figure 905380DEST_PATH_IMAGE138
根据化合物80的程序以50.3%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物93 (14.8mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.08-3.78 (m, 4H),3.66-3.47 (m, 2H), 3.26-3.13 (m, 2H),1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 398.2 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-4-甲基哌啶-4-甲酰胺(94)
Figure 128551DEST_PATH_IMAGE139
根据化合物80的程序以20.3%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物94 (3.0mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.99-6.93 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 3.29-2.92 (m, 4H), 2.64-2.46 (m,2H), 1.75-1.56 (m, 2H),1.27 (s, 9H), 1.25 (s, 3H)。质量(m/z)： 396.3 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-2-甲基苄基)-N-羟基新戊酰胺(95)
Figure 740929DEST_PATH_IMAGE140
根据化合物80的程序以47.1%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物95 (17.4mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88-6.83 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.25 (s,3H), 1.32 (s, 9H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 369.2 [M+H]+
N-(4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)苄基)-N-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(96)
Figure 998735DEST_PATH_IMAGE141
根据化合物80的程序以61.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物96 (26.5mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 4H), 4.72 (s, 2H),3.20 (s, 3H), 1.46 (s, 6H)。质量(m/z)： 391.4 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)-2,6-二甲基苯基)氨基)苄基)-N-羟基-4-甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(97)
Figure 959738DEST_PATH_IMAGE142
根据化合物80的程序以41.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物97 (28mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.12 (s, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.46(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.80-3.52 (m, 4H), 2.37-2.10 (m, 8H),1.58-1.52 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.30 (s, 3H)。质量(m/z)： 425.2 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)-2,6-二甲基苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺(98)
Figure 201364DEST_PATH_IMAGE143
根据化合物80的程序以53.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物98 (21.4mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.14 - 7.08 (m, 4H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H),4.64 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.49 (s, 6H), 1.32 (s, 9H)。质量(m/z)： 399.4 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)-3-氟苄基)-N-羟基新戊酰胺(99)
Figure 788072DEST_PATH_IMAGE144
根据化合物80的程序以70.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物99 (25.6mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25- 7.20 (m, 1H),7.06- 7.00 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 1.31 (s, 9H),1.29 (s, 9H)。质量(m/z)： 373.2 [M+H]+
N-羟基-N-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)苄基)新戊酰胺(100)
Figure 369226DEST_PATH_IMAGE145
根据80的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-吗啉代苯基)苯胺(20 mg, 0.067mmol)、新戊酰氯(10 mg, 0.087 mmol)和NaHCO3水溶液(0.08 ml)以40%的总收率制备作为白色固体的标题化合物100 (13 mg)。
N-(4-([1,1'-联苯]-4-基氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(101)
Figure 875031DEST_PATH_IMAGE146
根据化合物80的程序以9.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物101 (2.3mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 3H), 7.16-7.09 (m, 4H), 4.69(s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.36-3.15 (m, 8H), 2.88 (s, 3H)。质量(m/z)： 431.4 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)-2,6-二甲基苯基)氨基)苄基)-2,2,2-三氟-N-羟基乙酰胺(102)
Figure 72794DEST_PATH_IMAGE147
根据化合物80的程序以76.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物102 (30mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.15-7.08 (m, 4H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H),4.73 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.33 (s, 9H)。质量(m/z)： 395.3 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)-2,6-二甲基苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(103)
Figure 213926DEST_PATH_IMAGE148
根据化合物80的程序以12.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物103 (3.1mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.12 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.06-3.00 (m, 3H), 2.86(s, 3H), 2.1 (s, 6H), 2.10-1.85 (m, 4H),1.31 (s, 9H)。质量(m/z)： 424.4 [M+H]+
N-(4-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(104)
Figure 446324DEST_PATH_IMAGE149
根据化合物80的程序以48.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物104(19.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.56 - 7.41 (m, 4H), 7.22 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 6H), 4.86 (s, 2H), 1.32 (s, 9H)。质量(m/z)： 393.1 [M+H]+。
N-(4-((4-环丙基苯基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(105)
Figure 358916DEST_PATH_IMAGE150
根据化合物80的程序以29.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物105(10.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03-6.93 (m,6H), 4.81 (s, 2H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.65-0.63 (m, 2H)。质量(m/z)： 339.4 [M+H]+
N-(4-((4-(1H-咪唑-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(106)
Figure 371872DEST_PATH_IMAGE151
根据化合物80的程序以37.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物106(13.7 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.85-7.95 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 6H),7.14 -7.07 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 1.20 (s, 9H)。质量(m/z)： 365.4 [M+H]+
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(107)
Figure 988798DEST_PATH_IMAGE152
根据化合物80的程序以35.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物107(13.3 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.16-7.10 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.51-3.39(m, 4H),3.37 - 3.22 (m, 4H), 2.93 (s, 3H)。质量(m/z)： 423.3 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺(108)
Figure 341282DEST_PATH_IMAGE153
步骤1-3. 根据化合物80-4的程序以27%的总收率制备作为黄色固体的化合物108-4 (1.45 g)。质量(m/z)： 271.3 [M+H]+。
步骤4.向4-(叔丁基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(54 mg, 0.2 mmol)和2-(4-环丙基哌嗪-1-基)乙酸(47.8 mg, 0.26 mmol)在DMF (1 ml)中的溶液中加入DIEA(0.045 mL, 0.26 mmol)。随后加入DMT-MM (76.4mg, 0.26 mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌2小时。加入10 mL水。然后将混合物用DCM (10 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(10 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/10)纯化以产生作为白色固体的期望产物(27.2 mg, 31.1%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 4H), 4.68(s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 4H), 3.23 - 3.17 (m, 4H), 2.24 (m,1H), 1.30 (s, 9H), 0.74 - 0.63 (m, 4H)。质量(m/z)： 437.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺(109)
Figure 690354DEST_PATH_IMAGE154
根据化合物108的程序以16.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物109(5.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.29-7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.07-7.00 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.70-3.48(m, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.31 (s, 9H)。质量(m/z)： 425.4 [M+H]+
2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基乙酰胺(110)
Figure 862710DEST_PATH_IMAGE155
根据化合物80的程序以49%的总收率制备作为白色固体的标题化合物110 (7.4mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.53 - 7.43 (m, 5H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.31 (s, 2H),4.08-3.4 (m, 8H), 1.30 (m, 9H)。质量(m/z)： 501.4 [M+H]+
N-羟基-N-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苄基)新戊酰胺(111)
Figure 345644DEST_PATH_IMAGE156
根据化合物80的程序以73.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物111(28.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.06-7.00 (m, 4H), 4.83 (s, 2H), 1.31 (s, 9H)。质量(m/z)： 383.1[M+H]+
N-(4-((4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(112)
Figure 287055DEST_PATH_IMAGE157
根据化合物80的程序以33.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物112(14.5mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.58-7.41 (m, 6H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.16-7.05 (m, 4H), 4.84 (s, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (s, 9H)。质量(m/z)：431.4 [M+H]+
N-羟基-N-(4-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)苄基)新戊酰胺(113)
Figure 72608DEST_PATH_IMAGE158
根据化合物80的程序以27.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物113 (7.3mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.67-7.74 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.09 (m, 4H), 4.87 (s, 2H), 1.33 (s, 9H)。质量(m/z)： 443.2 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺(114)
Figure 997839DEST_PATH_IMAGE159
根据化合物108的程序以13.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物114(5.7 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.03-7.00 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.03 - 3.90 (m, 2H),3.84 - 3.57 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.48 (s, 3H),1.30 (s, 9H)。质量(m/z)：425.4 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-2-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺(115)
Figure 956568DEST_PATH_IMAGE160
根据化合物108的程序以81.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物115(11.4 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.03-7.00 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (br s, 4H),3.48 (br s, 4H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.92 - 0.87 (m, 4H)。质量(m/z)： 465.3 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙酰胺(116)
Figure 80382DEST_PATH_IMAGE161
根据化合物108的程序以42.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物116(20.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.03-7.00 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.54 (br s, 8H),2.97 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 475.4 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-2-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺(117)
Figure 99153DEST_PATH_IMAGE162
根据化合物108的程序以42.0%的总收率制备作为白色固体的标题化合物117(17.7 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.08-6.95 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.66-3.33 (m,7H), 2.91 (s, 3H), 1.38 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 425.3 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺(118)
Figure 246101DEST_PATH_IMAGE163
根据化合物108的程序以30.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物118(9.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.07-6.97 (m, 8H), 4.71 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.95-2.94 (m,8H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 491.2 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺(119)
Figure 444739DEST_PATH_IMAGE164
根据化合物134的程序以33.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物119(13.3 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 4H), 4.44 (s, 2H), 3.60 - 3.39 (m, 4H), 3.29 -3.16 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 397.3 [M+H]+
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(120)
Figure 360742DEST_PATH_IMAGE165
根据化合物108的程序以6.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物120(13.4 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03(d, J =8.0 Hz, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.00-3.89 (m,2H), 3.81 (s, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.39 (br s, 4H), 3.17 (br s, 4H), 2.91(s, 3H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H)。质量(m/z)： 455.3 [M+H]+
N-(4-((4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(121)
Figure 612732DEST_PATH_IMAGE166
根据化合物108的程序以27.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物121(13.5 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.53-7.46 (m, 6H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.40 (br s, 4H), 3.20 (br s, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.34 (s, 9H)。质量(m/z)： 487.3 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-2-(4-(6-氟吡啶-3-基)哌嗪-1-基)-N-羟基乙酰胺(122)
Figure 246975DEST_PATH_IMAGE167
根据化合物108的程序以8.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物122 (2.5mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.89 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.28 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03-7.00 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 4.35(s, 2H), 3.58 (br s, 8H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 492.2 [M+H]+
4-(二甲基氨基)-N-羟基-N-(4-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)氨基)苄基)丁酰胺(123)
Figure 813086DEST_PATH_IMAGE168
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 13.6, 8.8 Hz, 4H), 4.63 (s, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.02 -3.88 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 2.62-2.55 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.06 - 1.85(m, 4H), 1.77 - 1.63 (m, 2H)。质量(m/z)： 428.2 [M+H]+。
4-(二甲基氨基)-N-羟基-N-(4-((4-(N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)苄基)丁酰胺(124)
Figure 521279DEST_PATH_IMAGE169
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.29 - 7.20 (m, 2H), 7.14-7.04 (m, 6H),4.69 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.53(s, 6H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.86 (s, 3H)。质量(m/z)： 399.2 [M+H]+。
N-羟基-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)氨基)苄基)新戊酰胺(125)
Figure 881853DEST_PATH_IMAGE170
根据化合物80的程序以88.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物125(35.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.93-6.89 (m, 4H), 4.82 (s, 2H), 4.32 (q, J = 8.4 Hz，2H), 1.31(s, 9H)。质量(m/z)： 397.3 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺(126)
Figure 800131DEST_PATH_IMAGE171
根据化合物108的程序以73.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物126(29.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.03-6.98 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.05 (m, 2H),2.80-2.57 (m, 8H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 479.3 [M+H]+
N-(4-((4-氯苯基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(127)
Figure 904353DEST_PATH_IMAGE172
根据化合物80的程序以98.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物127(33.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.20-7.16 (m, 4H), 6.99-6.94 (m, 4H),4.78 (s, 2H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 333.2 [M+H]+
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)苄基)乙酰胺(128)
Figure 60528DEST_PATH_IMAGE173
根据化合物108的程序以45.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物128(23.4 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.34-7.20 (m, 4H), 7.16-7.09 (m, 4H), 4.70 (s, 2H), 3.92 (s,2H), 3.45 (br s, 4H), 3.29 (br s, 4H), 2.92 (s, 3H)。质量(m/z)： 515.3 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(129)
Figure 529686DEST_PATH_IMAGE174
根据化合物108的程序以90.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物129(25.5 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.30-7.24 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.04-6.99 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.38 (m,2H), 2.91 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 439.4 [M+H]+
N-(4-((4-氰基苯基)氨基)苄基)-N-羟基新戊酰胺(130)
Figure 872943DEST_PATH_IMAGE175
根据化合物80的程序以30.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物130(10.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.52-7.41 (m, 2H), 7.33-7.22 (m, 2H),7.18-7.11 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 1.32 (s, 9H)。质量(m/z)：324.3 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酰胺(131)
Figure 780856DEST_PATH_IMAGE176
根据化合物108的程序以39.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物131(10.6 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.03-6.99 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 4.27 (s, 2H),4.04-3.44 (m, 6H),3.01 (s, 3H), 2.50 (br s, 2H), 1.30 (s, 9H)。质量(m/z)： 423.3 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-甲氧基新戊酰胺(132)
Figure 588275DEST_PATH_IMAGE177
根据化合物80的程序以86.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物132(32.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.34-7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.04-6.98 (m, 4H), 4.75 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.27 (s,9H)。质量(m/z)： 369.3 [M+H]+
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酰胺(133)
Figure 290652DEST_PATH_IMAGE178
根据化合物108的程序以45.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物133(38.4 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.31 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.08(m, 4H), 7.08 - 6.89 (m, 4H), 6.59 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.91(br s, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.86 (br s, 4H), 1.28 (s, 9H)。质量(m/z)： 475.2 [M+H]+
1-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-3-环丙基-1-羟基脲(134)
Figure 58888DEST_PATH_IMAGE179
向4-(叔丁基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(27.1 mg, 0.1 mmol)在DCM (2mL)中的溶液中加入三光气(29.7 mg, 0.1 mmol)和DIEA (39 mg, 0.3 mmol)。将反应混合物搅拌2小时以后，加入DIEA (39 mg, 0.3 mmol)和环丙胺(5.7 mg, 0.1 mmol)。然后将反应混合物搅拌1小时。将反应溶液用水(3x 5 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/10)纯化以产生作为黄色固体的期望产物(21.5 mg，65.7%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.32-7.27 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.05-6.95 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 2.63 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.76-0.71(m, 2H), 0.60-0.44 (m, 2H)。质量(m/z)： 354.2 [M+H]+
N-(4-((4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(135)
Figure 504913DEST_PATH_IMAGE180
根据化合物108的程序以26.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物135(12.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.13 (ddd, J= 8.4, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.20- 7.14 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 3H), 4.71 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.45 (br s,4H), 3.29 (br s, 4H), 2.93 (s, 3H)。质量(m/z)： 450.2 [M+H]+
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(136)
Figure 635680DEST_PATH_IMAGE181
根据化合物108的程序以13.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物136(5.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.38-6.68 (m, 8H), 4.65 (s, 2H), 3.55 (s,2H), 3.27 - 3.15 (m, 4H), 2.89 (br s, 8H), 2.80 (s, 3H), 2.09 - 1.85 (m, 4H)。质量(m/z)： 424.3 [M+H]+
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(137)
Figure 571275DEST_PATH_IMAGE182
向4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)苯胺(130 mg, 0.42mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(66 mg, 0.42 mmol)和DIEA (129 mg, 1 mmol)在DMF(1 ml)中的溶液中加入DMT-MM (151 mg, 0.55 mmol)。然后将混合物在室温搅拌3小时。将反应物在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以提供作为白色固体的期望产物(6mg, 1.6%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.15 - 7.10 (m,2H), 7.06 - 6.99 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H),3.41 - 3.32 (m, 4H), 3.19 - 3.07 (m, 6H), 2.90 (d, J = 5.1 Hz, 6H), 2.82 -2.75 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H)。质量(m/z)： 452.3 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-吗啉代苯基)氨基)苄基)乙酰胺(138)
Figure 623544DEST_PATH_IMAGE183
根据化合物108的程序以86.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物138(38.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.93-6.86 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 4H), 3.39 (s,2H), 3.07 - 2.91 (m, 4H), 2.75-2.46 (m, 8H), 2.29 (s, 3H)。质量(m/z)： 440.2 [M+H]+
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(139)
Figure 309478DEST_PATH_IMAGE184
根据137的程序从1-(4-((4-((羟氨基)甲基)苯基)氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(100 mg, 0.33 mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(52 mg, 0.33 mmol)和DMT-MM (118mg, 0.43 mmol)以3.4%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物139 (5 mg)。1H NMR(400MHz, 甲醇-d4) δ 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.27 - 7.10 (m, 8H), 6.63 (dd, J = 10.0,1.4 Hz, 1H), 6.48 (td, J = 6.8, 1.4 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.69 - 3.64 (m,2H), 3.38 - 3.32 (m, 4H), 3.08 - 2.94 (m, 4H), 2.88 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。448.3质量(m/z)： [M+H]+
N-羟基-N-(4-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(140)
Figure 29173DEST_PATH_IMAGE185
N-羟基. 根据137的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)苯胺(60 mg, 0.21 mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(33 mg, 0.21 mmol)和DMT-MM (63mg, 0.23 mmol)以18.0%的总收率制备作为白色固体的标题化合物140 (16 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.92 - 6.82(m, 4H), 4.63 (s, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 3.55 (s,2H), 3.42 (s, 3H), 3.24 - 3.08 (m, 4H), 2.98 - 2.82 (m, 4H), 2.78 (s, 3H)。质量(m/z)：429.4 [M+H]+。
N-羟基-N-(4-((4-(N-甲基乙酰氨基)苯基)氨基)苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(141)
Figure 135669DEST_PATH_IMAGE186
根据化合物108的程序以23.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物141(10.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.38-7.32 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 6H),4.80 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.50 (br s, 4H), 3.44 - 3.38 (m, 3H), 3.35 - 3.18(br s, 4H), 3.01 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。质量(m/z)： 426.3 [M+H]+
4-(二甲基氨基)-N-羟基-N-(4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)苄基)丁酰胺(142)
Figure 940814DEST_PATH_IMAGE187
根据137的程序从(4-((4-((羟氨基)甲基)苯基)氨基)苯基)(哌啶-1-基)甲酮(32.5 mg, 0.1 mmol)、4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐(16.7 mg, 0.1 mmol)、DMT-MM (63mg, 0.23 mmol)、DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)和DMF (1 mL)以18.32%的总收率制备作为白色固体的标题化合物142 (8 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.30 - 7.23 (m, 4H),7.15 - 7.05 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 3.65 - 3.46 (m, 4H), 3.15 - 3.06 (m, 2H),2.85 (s, 6H), 2.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.74 - 1.56 (m,6H)。
质量(m/z)： 439.3 [M+H]+。
N-(4-((4-丁氧基苯基)氨基)苄基)-4-(二甲基氨基)-N-羟基丁酰胺(143)
Figure 728641DEST_PATH_IMAGE188
根据化合物108的程序以13.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物143(5.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 - 7.00(m, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.13 - 3.05 (m,2H), 2.83 (s, 6H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.74 (m,2H), 1.61 - 1.40 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6, 3H)。质量(m/z)： 400.3 [M+H]+
N-羟基-2-(哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(144)
Figure 240525DEST_PATH_IMAGE189
根据137的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)苯胺(52mg, 0.18 mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(28 mg, 0.18 mmol)、DMT-MM (53 mg, 0.19mmol)、DIEA (113 mg, 0.88 mmol)和DMF (1 mL)以22.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物144 (19 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.26 -7.21 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.57 (s, 2H),3.53 - 3.40 (m, 4H), 3.24 - 3.07 (m, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.77 - 2.63 (m, 2H),2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H)。质量(m/z)： 439.3 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((3-吗啉代苯基)氨基)苄基)乙酰胺(145)
Figure 455606DEST_PATH_IMAGE190
根据137的程序从N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)-3-吗啉代苯胺(60 mg, 0.2mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(32 mg, 0.2 mmol)、DMT-MM (61 mg, 0.22 mmol)、DIEA(78 mg, 0.6 mmol)和DMF (2 mL)以16.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物145(14.3 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.1Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 6.66 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H),6.53 - 6.49 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.27 -3.11 (m, 4H), 3.11 - 3.07 (m, 4H), 2.95 - 2.69 (m, 7H)。质量(m/z)：440.3 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(146)
Figure 810364DEST_PATH_IMAGE191
根据化合物108的程序以24.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物146(5.4 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.18-7.13 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.80 (br s, 8H),3.63-3.55 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 4H), 1.98-1.88 (m, 2H)。质量(m/z)： 438.2 [M+H]+
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(147)
Figure 401882DEST_PATH_IMAGE192
根据137的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)苯胺(29.8 mg, 0.1 mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(15.8 mg, 0.1 mmol)、DMT-MM (27.6mg, 0.1 mmol)、DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)和DMF (1 mL)以29.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物147 (13.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.17 (d, J = 8.2 Hz,2H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 4.02 (dt, J =11.1, 3.0 Hz, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 4H), 2.94 - 2.64 (m, 9H), 2.56 (s, 3H),1.79 - 1.65 (m, 4H)。质量(m/z)：439.3 [M+H]+。
N-羟基-N-(4-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(148)
Figure 96169DEST_PATH_IMAGE193
根据化合物108的程序以16.0%的总收率制备作为白色固体的标题化合物148(2.9 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.51 - 6.54 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 3.91(m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.35 (br s, 8H), 3.28-3.21 (m, 2H), 2.99 - 2.86 (m,2H), 2.83 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 2H)。质量(m/z)： 454.3 [M+H]+
N-(4-((4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(149)
Figure 419834DEST_PATH_IMAGE194
根据化合物108的程序以24.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物149(5.3 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (ddd, J =8.3, 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.27 - 7.07 (m, 7H), 4.70 (s,2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.86 (s, 3H),2.18 - 1.85 (m, 4H)。质量(m/z)： 435.3 [M+H]+
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-戊基苯基)氨基)苄基)乙酰胺(150)
Figure 933992DEST_PATH_IMAGE195
根据137的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-戊基苯基)苯胺(56.8 mg, 0.2mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(31.6 mg, 0.2 mmol)、DMT-MM (60.0 mg, 0.22 mmol)、DIEA (76.0 mg, 0.6 mmol)和DMF (1.5 mL)以23.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物150 (20.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.06 - 7.01(m, 2H), 7.01 - 6.92 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.94 - 2.66 (m,8H), 2.57 - 2.44 (m, 5H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 4H), 0.94 -0.85 (m, 3H)。质量(m/z)：425.3 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-苯氧基苯基)氨基)苄基)乙酰胺(151)
Figure 329201DEST_PATH_IMAGE196
根据137的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-苯氧基苯基)苯胺(50.0 mg, 0.16mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(25 mg, 0.16 mmol)、DMT-MM (49.0 mg, 0.18 mmol)、DIEA (62.0 mg, 0.48 mmol)和DMF (2.0 mL)以42.0%的总收率制备作为白色固体的标题化合物151 (30.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.18 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 3H), 6.95 - 6.89 (m,4H), 4.65 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.96 - 2.72 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)。质量(m/z)：447.3 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(吡啶-4-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(152)
Figure 940311DEST_PATH_IMAGE197
根据化合物108的程序以23.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物152(5.8 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.26 (d, J =7.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24-7.19(m, 4H), 4.75 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.45-3.27 (m, 4H), 3.18-2.97 (m, 4H),2.90 (s, 3H)。质量(m/z)： 432.2 [M+H]+
N-(4-((4-环己基苯基)氨基)苄基)-4-(二甲基氨基)-N-羟基丁酰胺(153)
Figure 497194DEST_PATH_IMAGE198
根据化合物108的程序以29.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物153(12.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 3.23 - 3.08 (m, 2H), 2.87 (s,6H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.90- 1.78 (m, 4H), 1.49 - 1.35 (m, 4H), 1.35 - 1.21 (m, 2H)。质量(m/z)： 410.3 [M+H]+
N-(4-((4-(环己氧基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺（154）
Figure 436331DEST_PATH_IMAGE199
根据137的程序从4-(环己氧基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(50.0 mg,0.16 mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(28 mg, 0.18 mmol)、DMT-MM (53 mg, 0.19mmol)、DIEA (62.0 mg, 0.48 mmol)和DMF (1 mL)以19.7%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物154 (14.3 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.15 - 7.10 (m, 2H), 7.04- 6.98 (m, 2H), 6.91 - 6.87 (m, 2H), 6.86 - 6.81 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.22- 4.16 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.28 - 3.14 (m, 4H), 2.99 - 2.78 (m, 7H), 2.02- 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.60 - 1.33 (m, 6H)。质量(m/z)：453.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基氨基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(155)
Figure 369652DEST_PATH_IMAGE200
步骤1. N-(叔丁基)-4-硝基苯胺(155-3)的制备： 将1-氟-4-硝基苯(3 g, 21.3mg)和2-甲基丙烷-2-胺(4.66 g, 63.9 mmol)在DMSO (15 mL)中的溶液在80℃搅拌18小时。冷却至室温以后，加入20 mL水。将得到的溶液用3x50 mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水(3x100 mL)洗涤，干燥并在真空下浓缩。将残余物应用在硅胶柱上并用乙酸乙酯/己烷(1/20-1/5)洗脱以得到作为黄色固体的期望产物(3.0 g, 72.6%)。质量(m/z)：195.2 [M+H]+。
步骤2. N1-(叔丁基)苯-1,4-二胺(155-4)的制备： 向N-(叔丁基)-4-硝基苯胺(1.5 g, 7.7 mmol)在EtOH (100 mL)中的溶液中加入10% Pd/C (81.6 mg, 0.08 ml)。然后将反应物在氢气氛下在室温搅拌过夜。滤出Pd/C。将滤液在真空下浓缩以提供作为黑色油的目标产物(1.11 g, 87.4%)。质量(m/z)：165.2 [M+H]+。
步骤3. 4-((4-(叔丁基氨基)苯基)氨基)苯甲醛(155-6)的制备：根据137-3的程序从N1-(叔丁基)苯-1,4-二胺(1.11 g, 6.0 mmol)、4-溴苯甲醛(740 mg, 4.0 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (59 mg, 0.08 mmol)、Xantphos (93 mg, 0.16 mmol)、Cs2CO3 (1.96 g, 6.0mmol)以59.2%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物155-6 (620 mg)。质量(m/z)：269.2 [M+H]+。
步骤4. (E)-4-((4-(叔丁基氨基)苯基)氨基)苯甲醛肟(155-7)的制备：根据137-4的程序从4-((4-(叔丁基氨基)苯基)氨基)苯甲醛(404 mg, 1.5 mmol)、盐酸羟胺(155mg, 2.25 mmol)以100%的总收率制备作为粗制物作为黄色固体的标题化合物155-7 (425mg)。质量(m/z)： 284.2[M+H]+。
步骤5. N1-(叔丁基)-N4-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯-1,4-二胺（155-8)的制备：根据137-5的程序从(E)-4-((4-(叔丁基氨基)苯基)氨基)苯甲醛肟(425 mg, 1.5 mmol)、硼烷-吡啶复合物(279 mg, 3.0 mmol)和5 mL的10% HCl以30.6%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物155-8 (130 mg)。质量(m/z)： 307.2 [M+H]+。
步骤6. N-(4-((4-(叔丁基氨基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(155)的制备： 根据137的程序从N1-(叔丁基)-N4-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯-1,4-二胺(69 mg, 0.24 mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(38 mg, 0.24 mmol)、DMT-MM(73 mg, 0.26 mmol)、DIEA (93 mg, 0.72 mmol)和DMF (1.0 mL)以20.0%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物155 (20.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.24 - 7.16(m, 2H), 7.09 - 6.96 (m, 6H), 4.66 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.86 - 2.64 (m,8H), 2.50 (s, 3H), 1.27 (s, 9H)。质量(m/z)：426.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(二乙基氨基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(156)
Figure 38531DEST_PATH_IMAGE201
根据化合物108的程序以37.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物156(15.9 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.34-6.58 (m, 8H), 4.64 (s, 2H), 3.40(s, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.81-2.44 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz,6H)。质量(m/z)： 426.3 [M+H]+
4-(二甲基氨基)-N-羟基-N-(4-((4-异丙氧基苯基)氨基)苄基)丁酰胺(157)
Figure 828632DEST_PATH_IMAGE202
根据137的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-异丙氧基苯基)苯胺(54 mg, 0.2mmol)、4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐(37 mg, 0.22 mmol)、DMT-MM (66 mg, 0.24 mmol)、DIEA (77 mg, 0.6 mmol)和DMF (1.0 mL)以13.4%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物157 (10.3 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.06 - 6.98(m, 2H), 6.94 - 6.80 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 4.48 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.09 -3.01 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 2H),1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。质量(m/z)：386.3 [M+H]+。
4-(二甲基氨基)-N-羟基-N-(4-((4-丙氧基苯基)氨基)苄基)丁酰胺(158)
Figure 317383DEST_PATH_IMAGE203
根据化合物108的程序以60.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物158(23.5 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.62 (s,2H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7. 2Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.91- 1.72 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 386.1 [M+H]+
N-(4-((4-(庚基氧基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(159)
Figure 490613DEST_PATH_IMAGE204
根据化合物108的程序以24.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物159(11.6 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.64 (s,2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.26 (br s, 4H), 2.92 (br s,4H), 2.84 (s, 3H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.57-1.18 (m, 8H), 0.96-0.84 (m, 3H)。质量(m/z)： 469.3 [M+H]+
N-(4-((4-(2,6-二甲基吗啉代)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(160)
Figure 13998DEST_PATH_IMAGE205
根据化合物108的程序以19.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物160(9.1 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.86 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.51 - 3.21 (m, 6H),2.94 - 2.61 (m, 8H), 2.49 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。质量(m/z)： 468.2[M+H]+
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(161)
Figure 912684DEST_PATH_IMAGE206
根据化合物163的程序以19.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物161(4.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.25 - 6.91 (m, 8H), 4.30 (s, 2H), 3.07(s, 2H), 3.04 (br s, 4H), 2.59 (br s, 8H), 2.35 (s, 3H), 1.77-1.71 (m, 4H),1.64 - 1.51 (m, 2H)。质量(m/z)： 422.2 [M+H]+
N-羟基-N-(4-((4-(2-甲基吗啉代)苯基)氨基)苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(162)
Figure 951047DEST_PATH_IMAGE207
根据化合物108的程序以41.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物162(37.6 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.97-6.84 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m,2H), 3.47 (s, 2H), 3.39 -3.28 (m, 4H), 2.80 (br m, 8H), 2.53 (s, 3H), 1.19(d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 454.1 [M+H]+
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-戊基苯基)氨基)苄基)乙酰胺(163)
Figure 226171DEST_PATH_IMAGE208
步骤1. 4-(氨基甲基)-N-(4-戊基苯基)苯胺(163-1)的制备： 向(E)-4-((4-戊基苯基)氨基)苯甲醛肟(423 mg, 1.5 mmol)在EtOH (20 mL)中的溶液中加入10% Pd/C (16mg, 0.015 ml)和AcOH (0.5 mL)。然后将反应物在氢气氛下在室温搅拌过夜。滤出Pd/C。用碳酸钠溶液将滤液的PH调至8-9。然后将混合物用DCM (20 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生作为黄色固体的期望产物。(190 mg,47.3%)。252.3 [M-NH2]+。
步骤2. 2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-戊基苯基)氨基)苄基)乙酰胺(163)的制备： 向4-(氨基甲基)-N-(4-戊基苯基)苯胺(53.4 mg, 0.2 mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(34.8 mg, 0.22 mmol)在DMF (1 ml)中的溶液中加入DIEA (77.4 mg, 0.6mmol)。随后加入HATU (83.6 mg, 0.22 mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌2小时。加入10 mL水。然后将混合物用DCM (10 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(10 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/10)纯化以产生作为白色固体的期望产物(38.1 mg, 46.7%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.14 - 7.11(m, 2H), 7.05 - 7.01 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 4H), 4.31 (s, 2H), 3.11 (s,2H), 2.91 - 2.77 (m, 4H), 2.73 - 2.59 (m, 4H), 2.55 - 2.50 (m, 5H), 1.63 -1.55 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。质量(m/z)：409.4[M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(1-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苯基)乙基)乙酰胺(164)
Figure 604062DEST_PATH_IMAGE209
根据137的程序从4-(1-(羟氨基)乙基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)苯胺(50 mg,0.16 mmol)、4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐(25 mg, 0.16 mmol)、DMT-MM (44 mg, 0.16mmol)、DIEA (62 mg, 0.48 mmol)和DMF (1.0 mL)以8.8%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物164 (6.4 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.25 - 5.75 (m, 8H), 4.64 -4.52 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.29 - 3.09 (m, 6H), 3.01 - 2.75 (m, 9H), 1.99 -1.56 (m, 6H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。质量(m/z)：226.7 [M/2+H]+。
N-(4-((4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)氨基)苄基)-4-(二甲基氨基)-N-羟基丁酰胺(165)
Figure 876912DEST_PATH_IMAGE210
根据化合物108的程序以52.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物165(15.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.83 (s,4H), 4.61 (s, 2H), 3.95 (s, 4H), 2.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.8Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.87 (p, J = 6.8 Hz, 2H)。质量(m/z)： 425.3 [M+H]+
N-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)丁酰胺(166)
Figure 74675DEST_PATH_IMAGE211
根据化合物108的程序以31.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物166(7.4 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07-6.86 (m,6H), 4.63 (s, 2H), 3.21 - 2.88 (m, 4H), 2.75 - 2.01 (m, 15H), 1.95-1.85 (m,2H), 1.81-1.69 (m, 4H), 1.63-1.54 (m, 2H)。质量(m/z)： 466.2 [M+H]+
2-(二甲基氨基)-N-羟基-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(167)
Figure 215806DEST_PATH_IMAGE212
根据化合物108的程序以58.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物167(11.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02-6.74 (m,6H), 4.67 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.05 (br s, 4H), 2.75 (s, 6H), 1.77-1.72 (m,4H), 1.63-1.54 (m, 2H)。质量(m/z)： 383.2 [M+H]+
N-(4-((4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure 182625DEST_PATH_IMAGE213
根据174的程序从4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(30mg, 0.090 mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(18 mg, 0.117 mmol)以35.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物168 (15.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (t,J = 10.0 Hz, 4H), 4.63 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 2.80 (d, J = 36.8Hz, 8H), 2.53 (s, 3H), 2.08 (tt, J = 13.6, 5.7 Hz, 5H)。质量(m/z)： 574.3 [M+H]+。
N-羟基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(169)
Figure 626376DEST_PATH_IMAGE214
根据化合物108的程序以55.0%的总收率制备作为白色固体的标题化合物169(12.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.31-6.77 (m, 8H), 4.63 (s, 2H), 3.56 -3.39 (m, 4H), 3.11-2.93 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11(br s, 1H), 1.99-1.55 (m, 10H)。质量(m/z)： 437.2 [M+H]+
N-(4-((4-丁氧基苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(170)
Figure 577015DEST_PATH_IMAGE215
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.93 - 6.79 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.57 (s,2H), 3.24 (br s, 4H), 2.90 (br s, 4H), 2.83 (s, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 2H),1.57 - 1.42 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 427.3 [M+H]+。
N-羟基-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)奎宁环-4-甲酰胺(171)
Figure 193941DEST_PATH_IMAGE216
根据化合物108的程序以25.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物171(15.4 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.37 - 6.73 (m, 8H), 4.64 (s, 2H), 3.49- 3.34 (m, 6H), 3.26 - 3.07 (m, 4H), 2.37-2.25 (m, 6H), 2.04 - 1.51 (m, 6H)。质量(m/z)： 435.3 [M+H]+
N-羟基-1-甲基-5-氧代-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(172)
Figure 343162DEST_PATH_IMAGE217
向4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯胺(36.5 mg,0.1 mmol)、1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(21.6 mg, 0.15 mmol)和DIEA (38.7 mg, 0.3mmol)在DMF (1 ml)中的溶液中加入DMT-MM (33.1 mg, 0.12 mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌3小时。加入5 mL水。然后将混合物用DCM (5 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(10 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/10)纯化以产生作为黄色固体的期望产物(16.4 mg, 33.5%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 5H), 4.86 (s, 2H), 3.86 - 3.78 (m,1H), 3.70 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 4H), 2.84(s, 3H), 2.66 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 4H), 1.62 - 1.55 (m, 2H)。质量(m/z)： 491.3 [M+H]+
5-(二甲基氨基)-N-羟基-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)戊酰胺(173)
Figure 20131DEST_PATH_IMAGE218
根据化合物108的程序以51.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物173(21.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.37 - 6.65 (m, 8H), 4.67 (s, 2H), 3.19-3.03 (m, 4H), 2.87 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.70 - 2.50 (m, 2H), 1.90 - 1.42(m, 10H)。质量(m/z)： 425.2 [M+H]+
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(174)
Figure 130170DEST_PATH_IMAGE219
向4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(30 mg, 0.096 mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(20 mg, 0.125 mmol)在DMF (3 mL)中的溶液中加入DMT-MM(37 mg, 0.125 mmol)和DIPEA (16 mg, 0.125 mmol)，然后将混合物在室温搅拌2 h。将混合物用EA (25 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生粗产物，将其通过TLC (MeOH/DCM = 1：8)纯化以产生作为白色固体的期望产物(13.2 mg, 30.0%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.20 - 6.81 (m, 8H), 4.64 (s,2H), 3.46 (s, 2H), 2.80 (d, J = 36.0 Hz, 9H), 2.52 (s, 3H), 1.76 (s, 2H),1.55 - 1.26 (m, 5H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 452.3 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(175)
Figure 816366DEST_PATH_IMAGE220
根据174的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(30 mg, 0.082 mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(17 mg, 0.107 mmol)以39.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物175 (16.3 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.43 -6.70 (m, 8H), 4.65 (s, 2H), 3.58 - 3.50 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 4H), 2.96 -2.83 (m, 3H), 2.80 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.35 - 2.14 (m, 2H), 2.01 (s, 2H),1.72 (s, 3H)。质量(m/z)： 506.3 [M+H]+。
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(2,2,2-三氟-1-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苯基)乙基)乙酰胺（176）
Figure 757777DEST_PATH_IMAGE221
根据163的程序从4-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)苯胺(25mg, 0.07 mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(12.5 mg, 0.08 mmol)、DIEA (27 mg, 0.21mmol)和HATU (30.4 mg, 0.08 mmol)以23.5%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物176 (8.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.15 - 6.88 (m,6H), 5.63 - 5.54 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.23 - 3.05 (m, 8H), 2.87 - 2.70 (m,7H), 1.81 - 1.72 (m, 4H), 1.64 - 1.56 (m, 2H)。质量(m/z)： 490.3 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(3-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(177)
Figure 667964DEST_PATH_IMAGE222
根据化合物108的程序以61.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物177(28.3 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.26-6.77 (m, 8H), 4.64 (s, 2H), 3.54-3.39 (m, 6H), 2.78 (br s, 8H), 2.49 (s, 3H), 1.88-1.54 (m, 5H), 0.96 (d, J =6.8 Hz，3H)。质量(m/z)： 452.4 [M+H]+
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(178)
Figure 327616DEST_PATH_IMAGE223
根据化合物108的程序以75.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物178(34.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04-6.89 (m,6H), 4.61 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.06 - 2.80 (m, 3H), 2.60 (br s, 8H), 2.30(s, 3H), 1.88-1.42 (m, 6H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 452.4 [M+H]+
2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(179)
Figure 551924DEST_PATH_IMAGE224
向N-(4-(氨基甲基)苯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺(30 mg, 0.086mmol)和2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(20 mg, 0.112 mmol)在DMF (3 mL)中的溶液中加入DMT-MM (33 mg, 0.112 mmol)和DIPEA (15 mg, 0.112 mmol)，然后将混合物在室温搅拌2 h。将混合物用EA (25 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生粗产物，将其通过TLC (MeOH/DCM = 1：10)纯化以产生作为白色固体的期望产物(41.2 mg, 89.1%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.30 (d, J =8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.38(dd, J = 6.3, 4.7 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.77 (q,J = 5.4 Hz, 6H), 1.65 (p, J = 5.6 Hz, 4H), 1.58 - 1.49 (m, 2H)。
质量(m/z)： 504.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(氮杂环辛烷-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(180)
Figure 49639DEST_PATH_IMAGE225
根据化合物108的程序以34.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物180(16.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.35 - 6.49 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 3.47(s, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 4H),2.95 (br s, 4H), 2.78 (br s, 4H), 2.60 (s, 3H),1.81-1.66 (m, 4H), 1.64-1.49 (m, 6H)。质量(m/z)： 466.2 [M+H]+
N-(4-((4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(181)
Figure 802831DEST_PATH_IMAGE226
根据137的程序从4-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(26.9mg, 0.1 mmol)、4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐(15.8 mg, 0.1 mmol)、DMT-MM (26.7 mg,0.1 mmol)、DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)和DMF (1.0 mL)以20.0%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物181 (9.1 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 6.99 - 6.94 (m, 8H),4.63 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.28 - 3.01 (m, 6H), 2.99 - 2.61 (m, 7H), 2.38 -2.27 (m, 2H)。质量(m/z)：410.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(182)
Figure 12096DEST_PATH_IMAGE227
向4-(4-氟哌啶-1-基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(30 mg, 0.095 mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(20 mg, 0.124 mmol)在DMF (3 mL)中的溶液中加入DMT-MM(37 mg, 0.125 mmol)和DIPEA (16 mg, 0.125 mmol)，然后将混合物在室温搅拌2 h。将混合物用EA (25 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生粗产物，将其通过TLC (MeOH/DCM = 1：8)纯化以产生作为白色固体的期望产物(8.1 mg, 29%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J= 34.2 Hz, 6H), 4.64 (s, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 3.06(d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 45.6 Hz, 10H), 2.55 (s, 3H), 2.12 - 1.87(m, 6H)。质量(m/z)： 456.3 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(183)
Figure 774515DEST_PATH_IMAGE228
根据182的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)苯基)苯胺(30 mg, 0.086 mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(18 mg, 0.111 mmol)以60%的总收率制备作为白绿色的标题化合物183 (25.1 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.54 -6.58 (m, 8H),4.63(s, 2H), 3.77 - 3.57 (m, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.02 (s,4H), 2.83 (s, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.36 - 2.06 (m, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 2H)。质量(m/z)： 492.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(3,3-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(184)
Figure 956098DEST_PATH_IMAGE229
根据137的程序从4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(33.3 mg, 0.1 mmol)、4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐(15.8 mg, 0.1 mmol)、DMT-MM (26.7mg, 0.1 mmol)、DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)和DMF (1.0 mL)以21.1%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物184 (10.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.16 - 7.11 (m,2H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 3.54 (s, 2H),3.25 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.95 (m, 6H), 2.92 - 2.80 (m, 4H), 2.74 (s,3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H)。质量(m/z)：237.7 [M/2+H]+。
N-羟基-1-异丙基-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(185)
Figure 83454DEST_PATH_IMAGE230
根据化合物108的程序以40.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物185(12.3 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.28-6.77 (m, 8H), 4.66 (s, 2H), 3.55-3.43 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 4H), 2.22 - 1.88 (m, 5H),1.87-1.71 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)：451.3 [M+H]+
1-异丙基-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(186)
Figure 452118DEST_PATH_IMAGE231
根据化合物163的程序以43.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物186(16.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.26 - 6.78 (m, 8H), 4.26 (s, 2H), 3.61- 3.40 (m, 4H), 3.23 - 2.87 (m, 5H), 2.57 (m, 1H), 2.16 - 1.91 (m, 4H), 1.74(br s, 4H), 1.59 (br s, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 435.3 [M+H]+
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(187)
Figure 814967DEST_PATH_IMAGE232
根据化合物108的程序以32.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物187(16.5 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 4.64 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.55 -3.38 (s, 2H), 2.97 - 2.49 (m, 12H), 2.45 (s, 3H), 2.08-1.82 (m, 2H), 1.79-1.36 (m, 2H)。质量(m/z)： 506.3 [M+H]+
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(188)
Figure 116635DEST_PATH_IMAGE233
根据化合物108的程序以22.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物188(13.5 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.28 - 7.17 (m, 5H), 6.98 (d, J = 8.4Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 4H), 2.98 (br s, 4H),2.82 (br s, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 4H)。质量(m/z)： 492.2 [M+H]+
1-甲基-6-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-3-甲酰胺（189）
Figure 477209DEST_PATH_IMAGE234
步骤1. 从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(30 mg,0.09 mmol)和1-甲基-6-氧代哌啶-3-甲酸(15 mg, 0.09 mmol)以43.63%的收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物189 (18.3 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.02 (d, J =63.1 Hz, 8H), 4.27 (s, 2H), 3.54 (dd, J = 12.4, 9.7 Hz, 3H), 3.40 (ddd, J =12.4, 5.4, 1.3 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.77 (tdd, J = 9.7, 5.4, 4.3 Hz, 1H),2.49 - 2.16 (m, 4H), 2.07 - 1.90 (m, 4H), 1.72 (d, J = 13.5 Hz, 2H)。LC-MS (m/z) 489.3 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)乙酰胺(190)
Figure 270853DEST_PATH_IMAGE235
根据化合物108的程序以50.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物190(22.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.93 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86-6.79 (m, 3H), 4.63 (s, 2H), 3.47 (s, 2H),3.45-3.38 (m, 4H), 2.86 (br s, 4H), 2.76 (br s, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.72-1.65(m, 6H)。质量(m/z)： 439.3 [M+H]+
N-(4-((4-(2,6-二甲基吗啉代)苯基)氨基)苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(191)
Figure 375075DEST_PATH_IMAGE236
根据化合物163的程序以72.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物191(31.4 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.96 - 6.79 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.43-3.33(m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.77-2.48 (m, 10H), 2.36 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz,6H)。质量(m/z)： 452.3 [M+H]+
N-羟基-N-(4-((2-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(192)
Figure 327988DEST_PATH_IMAGE237
根据化合物108的程序以56.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物192(20.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.19 - 6.52 (m, 7H), 4.61 (s, 2H), 3.41(s, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.63 (br s, 8H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 2H)。质量(m/z)： 452.3 [M+H]+
N-羟基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(193)
Figure 125042DEST_PATH_IMAGE238
根据化合物108的程序以21.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物193(10.4 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.30-6.69 (m, 8H), 4.65 (s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.29-3.19 (m, 4H),3.15-2.69 (m, 13H), 2.56 (s, 3H), 2.01-1.91 (m,2H), 1.81-1.67 (m, 6H), 1.59 (s, 2H)。质量(m/z)： 521.4 [M+H]+
N-羟基-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2-(吡嗪-2-基)乙酰胺(194)
Figure 468299DEST_PATH_IMAGE239
根据化合物108的程序以31.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物194(15.9 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.58-8.53 (m, 2H), 8.48-8.46 (m, 1H),7.48-6.78 (m, 8H), 4.73 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.29-3.19 (m, 4H),1.80 (br s,4H), 1.63 (br s, 2H)。质量(m/z)： 418.3 [M+H]+
4-(羟基(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基)-4-氧代丁酸(195)
Figure 48316DEST_PATH_IMAGE240
在0℃向4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)苯胺(59.4 mg, 0.2 mmol)在甲苯(1 ml)中的溶液中加入二氢呋喃-2,5-二酮(20.0 mg, 0. 2 mmol)。然后将反应物搅拌3小时。结束以后，将反应溶液浓缩并通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/10)纯化以产生作为白色固体的期望产物(18.2 mg, 23.1%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.32-6.77 (m,8H), 4.66 (s, 2H), 3.28 - 2.91 (m, 4H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.61 (br s, 2H)。质量(m/z)： 398.3 [M+H]+
N-羟基-N-(3-甲基-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(196)
Figure 793418DEST_PATH_IMAGE241
根据化合物108的程序以52.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物196(26.5 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.15 - 6.85 (m, 7H), 4.63 (s, 2H), 3.40(s, 2H), 3.00 (br s, 4H), 2.60 (br s, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.63-1.52 (m, 2H)。质量(m/z)： 452.3[M+H]+
N-(3-氟-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(197)
Figure 558112DEST_PATH_IMAGE242
根据化合物108的程序以41.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物197(20.6 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.12 - 6.88 (m, 7H), 4.65 (s, 2H), 3.47(s, 2H), 3.13-3.02 (m, 4H), 2.77 (br s, 8H), 2.49 (s, 3H), 1.76-1.69 (m, 4H),1.60-1.54 (m, 2H)。质量(m/z)： 456.2[M+H]+
N-羟基-N-(3-甲基-4-((2-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(198)
Figure 388665DEST_PATH_IMAGE243
根据137的程序从4-((羟氨基)甲基)-2-甲基-N-(2-甲基-4-(哌啶-1-基)苯基)苯胺(32.5 mg, 0.1 mmol)、4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐(15.8 mg, 0.1 mmol)、DMT-MM(26.7 mg, 0.1 mmol)、DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)和DMF (1.0 mL)以21.9%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物198 (10.2 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.07 (s,1H), 6.96- 6.81 (m, 4H), 6.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.52 (s,2H), 3.14 - 2.99 (m, 8H), 2.90 - 2.76 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.22 (s, 3H),2.15 (s, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 4H), 1.62 - 1.54 (m, 4H)。质量(m/z)：233.7 [M/2+H]+。
N-羟基-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)噁唑-4-甲酰胺(199)
Figure 100269DEST_PATH_IMAGE244
根据化合物108的程序以37.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物199(12.5 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.47-6.77(m, 8H), 4.62 (s, 2H), 3.25 - 2.90 (m, 4H), 1.77 (br s, 4H), 1.60 (br s, 2H)。质量(m/z)： 393.2[M+H]+
2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-羟基-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(200)
Figure 136095DEST_PATH_IMAGE245
根据化合物108的程序以25.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物200(10.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.44-6.78 (m, 8H), 5.12 (s, 2H), 4.67(s, 2H), 3.26 - 2.87 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.79 (br s, 4H),1.62 (br s, 2H)。质量(m/z)： 435.3[M+H]+
N,1-二乙基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(201)
Figure 9374DEST_PATH_IMAGE246
步骤1. 根据中间体的程序从1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(367 mg, 2.34mmol)和N-(4-溴苄基)乙胺(500 mg, 2.34 mmol)以56.61%的收率制备作为棕色油的中间体N-(4-溴苄基)-N,1-二乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(467 mg)。LC-MS (m/z) 353.2,355.1 [M+H]+。
步骤2. 从4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(50 mg, 0.20 mmol)和N-(4-溴苄基)-N,1-二乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(72 mg, 0.20 mmol)以5.58%的收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物201 (5.9 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.67 - 6.72 (m,8H), 3.81 - 3.51 (m, 6H), 3.51 - 3.34 (m, 5H), 2.77 - 2.44 (m, 4H), 1.30 (d,J = 3.8 Hz, 2H), 1.25 - 1.05 (m, 9H)。LC-MS (m/z) 517.6 [M+H]+。
1-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌嗪-2-酮(202)
Figure 389539DEST_PATH_IMAGE247
步骤1. 4-(4-溴苄基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(202-2)的制备： 向1-溴-4-(溴甲基)苯(992 mg, 4.0 mmol)和3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(800 mg, 4.0 mmol)在DMSO(10.0 mL)中的溶液中加入KOH (828 mg, 6.0 mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。冷却至室温以后，加入20 mL水。将得到的溶液用3x20 mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水(3x30 mL)洗涤，干燥并在真空下浓缩以提供作为黄色油的期望产物(500 mg, 34.0%)。质量(m/z)： 313.1[M+H]+。
步骤2. 3-氧代-4-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（202-3)的制备：根据137-3的程序从4-(哌啶-1-基)苯胺(310 mg, 1.77 mmol)、4-(4-溴苄基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500 mg, 1.36 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (20 mg, 0.03mmol)、Xantphos (32 mg, 0.05 mmol)、Cs2CO3 (665 mg, 2.04 mmol)以27.6%的总收率制备作为黄色油的标题化合物202-3 (173 mg)。质量(m/z)： 465.4 [M+H]+。
步骤3. 1-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌嗪-2-酮（202）的制备：向3-氧代-4-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(162 mg, 0.35 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入TFA (2 mL)。然后将反应物在室温搅拌30min。将反应溶液在真空下浓缩。加入10 ml水。用Na2CO3将溶液的pH值调至8。将得到的溶液用3x10 mL的乙基DCM萃取。将有机层合并，用水(3x10 mL)洗涤，干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM=1/5)纯化以提供作为黄色固体的期望产物(74.0 mg, 61.2%)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 - 6.84 (m, 6H), 4.50 (s, 2H),3.50 (s, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 3.15 - 2.89 (m, 6H), 1.79 - 1.70 (m, 4H),1.63 - 1.53 (m, 2H)。质量(m/z)： 365.3[M+H]+。
5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(203)
Figure 904834DEST_PATH_IMAGE248
向4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(105 mg, 0.302mmol)和5-氧代吡咯烷-3-甲酸(30 mg, 0.233 mmol)在DMF (3 mL)中的溶液中加入DMT-MM(89 mg, 0.302 mmol)和DIPEA (39 mg, 0.302 mmol)，然后将混合物在室温搅拌2 h。将混合物用EA (25 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生粗产物，将其通过TLC (MeOH/DCM = 1：10)纯化以产生作为白色固体的期望产物(56.7 mg, 53.0%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.90 - 6.84(m, 4H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.10 (m,2H), 2.60 (td, J = 12.4, 2.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.27 (dd, J = 8.4,5.0 Hz, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.55 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz, 2H)。质量(m/z)：461.3 [M+H]+。
1-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-2-酮(204)
Figure 358949DEST_PATH_IMAGE249
步骤1. 1-(4-溴苄基)吡咯烷-2-酮(204-2)的制备： 向1-溴-4-(溴甲基)苯(992mg, 4.0 mmol)和吡咯烷-2-酮(744 mg, 4.0 mmol)在DMSO (10.0 mL)中的溶液中加入KOH(828 mg, 6.0 mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。冷却至室温以后，加入20 mL水。将得到的溶液用3x20 mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水(3x30 mL)洗涤，干燥并在真空下浓缩以提供作为黄色油的期望产物(460 mg, 45.5%)。质量(m/z)： 254.1[M+H]+。
步骤2. 1-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-2-酮(204)的制备： 根据137-3的程序从4-(哌啶-1-基)苯胺(176 mg, 1.0 mmol)、1-(4-溴苄基)吡咯烷-2-酮(121 mg, 0.5 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (7.3 mg, 0.01 mmol)、Xantphos (11.6 mg, 0.02mmol)、Cs2CO3 (244 mg, 0.75 mmol)以22.9%的总收率制备作为黄色油的标题化合物304(40.1 mg)。1H NMR(400 MHz, 氯仿-d) δ 7.65 - 6.32 (brm, 8H), 4.70 - 4.10 (brs,2H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 2.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.89- 1.65 (m, 4H), 1.62- 1.53 (m, 2H)。质量(m/z)： 350.3 [M+H]+。
1-乙基-N-异丙基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(205)
Figure 340812DEST_PATH_IMAGE250
步骤1. 根据中间体的程序从1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(69 mg, 0.44 mmol)和N-(4-溴苄基)环丙胺(100 mg, 0.44 mmol)以93.17%的收率制备作为棕色油的中间体N-(4-溴苄基)-1-乙基-N-异丙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(150 mg)。LC-MS (m/z) 367.2,369.2 [M+H]+。
步骤2. 从4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(100 mg, 0.41 mmol)和N-(4-溴苄基)-1-乙基-N-异丙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(150 mg, 0.41 mmol)以6.44%的收率制备作为蓝色粉末的标题化合物205 (14 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.06 - 6.78(m, 8H), 4.54 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H),4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 3H), 3.47 (q, J = 4.3 Hz, 1H), 3.26 -3.10 (m, 3H), 2.62 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 1H), 1.88 (d, J =12.7 Hz, 2H), 1.57 (qd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H), 1.09 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz,3H), 1.07 - 1.00 (m, 5H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H)。LC-MS (m/z) 531.5 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(206)
Figure 145957DEST_PATH_IMAGE251
根据化合物108的程序以21.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物206(5.6mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.52 - 6.55 (m, 8H), 4.65 (s, 2H), 3.50 (s,2H), 3.39-3.23(m, 8H), 2.94 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.75 (br s, 4H), 1.59 ((brs, 2H)。质量(m/z)： 452.3[M+H]+。
N-(4-((4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)苯基)氨基)苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(207)
Figure 996101DEST_PATH_IMAGE252
根据化合物163的程序以50.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物207(21.8 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.12 -6.40 (m, 8H), 4.81 (s, 4H), 4.28(s, 2H), 3.95 (s, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.66 (br s, 8H), 2.43 (s, 3H)。质量(m/z)：436.2[M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄基)乙酰胺(208)
Figure 570302DEST_PATH_IMAGE253
根据化合物108的程序以58.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物208(28.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 6.94 (m,5H), 4.85 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.12 - 3.02 (m, 4H), 2.93-2.64 (m, 8H), 2.52(s, 3H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.65-1.51 (m, 2H)。质量(m/z)： 506.3[M+H]+。
1-乙基-N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(209)
Figure 50962DEST_PATH_IMAGE254
步骤1. 将1,4-二氧杂环己烷4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(375 mg, 2.0 mmol)、4-溴苯甲醛(281 mg, 1.5 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)、Xantphos (35 mg,0.06 mmol)、Cs2CO3 (734 mg, 2.3 mmol) (5 mL)的混合物在110℃搅拌过夜。冷却至室温以后，加入5 mL水。然后将混合物用DCM (5 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(10 mL x3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/10)纯化以产生作为黄色固体的期望产物(490 mg, 86.0%)。质量(m/z)： 295.3 [M+H]+
步骤2. 向4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苯甲醛(490 mg, 5 mmol)在EtOH (20 mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(230 mg, 3.34)。然后将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩。将粗制物直接用于下一步(100%)。质量(m/z)： 310.3 [M+H]+。
步骤3. 向(E)-4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苯甲醛肟(516 mg, 1.67mmol)在EtOH (20 mL)中的溶液中加入10% Pd/C (18 mg, 16.7 ummol)和AcOH (0.5 mL)。然后将反应物在氢气氛下在室温搅拌过夜。滤出Pd/C。用碳酸钠溶液将滤液的PH调至8-9。然后将混合物用DCM (20 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生作为黄色固体的期望产物。(120 mg, 24.3%)。296.3 [M+H]+。
步骤4. 向4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(29.6 mg, 0.1mmol)和1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(15.7 mg, 0.1 mmol)在DCM (1 ml)中的溶液中加入DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)。随后加入HATU (38 mg, 0.1 mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌2小时。加入5 mL水。然后将混合物用DCM (5 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(10 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/5)纯化以产生作为白色固体的期望产物(16.9 mg, 28.9%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4)δ 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 4H), 4.87 (s, 1H)4.39 - 4.26 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 4H), 3.34 - 3.32 (m, 2H), 3.28 - 3.16(m, 2H), 2.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 1H),1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.18 - 1.02 (m, 6H)。质量(m/z)： 435.4[M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(210)
Figure 281086DEST_PATH_IMAGE255
根据209的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(31mg, 0.1 mmol)、1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(15.7 mg, 0.1 mmol)、DIEA (38.7 mg,0.3 mmol)、HATU (38 mg, 0.1 mmol)以58.9%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物210 (26.4 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m,2H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 4.87 (s, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.69 - 3.49 (m,4H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.91- 1.75 (m, 4H), 1.23 - 1.06 (m, 9H)。质量(m/z)： 449.4 [M+H]+。
N-(4-((4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(211)
Figure 607025DEST_PATH_IMAGE256
根据209的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基)苯胺(56.2 mg, 0.2 mmol)、1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(31.4 mg, 0.2 mmol)、DIEA (77.4mg, 0.6 mmol)、HATU (76 mg, 0.2 mmol)以6.8%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物211 (5.7 mg)。1H NMR NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.26 -7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 4.87 (s, 1H), δ3.69 - 3.51 (m, 3H), 3.37 -3.31 (m, 4H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H),1.11 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 421.4 [M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰胺(212)
Figure 98049DEST_PATH_IMAGE257
根据174的程序从4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(30mg, 0.090 mmol)和1-异丙基哌啶-4-甲酸盐酸盐(25 mg, 0.117 mmol)以49.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物212 (21.8 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.20 -6.85 (m, 8H), 4.65 (s, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 4H), 3.14 (d, J = 31.6 Hz, 4H),2.09 (tt, J = 13.6, 5.7 Hz, 7H), 1.96 (s, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。质量(m/z)： 487.4 [M+H]+。
N-环丙基-1-乙基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(213)
Figure 749611DEST_PATH_IMAGE258
步骤1. 在氩气氛下在室温向N-(4-溴苄基)环丙胺(200 mg, 0.88 mmol, 1.0当量)和1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(139 mg, 0.89 mmol 1.1当量)在超干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10 mL)中的溶液中加入2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐(340 mg, 1.06 mmol, 1.5当量)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(438 mmL,2.65 mmol, 3.0当量)，并搅拌过夜。将反应物用水(10 mL)稀释，并用二氯甲烷(5 mL)萃取3次。将有机层合并，并分别用水、饱和NH4Cl(水溶液)和盐水洗涤。然后经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物N-(4-溴苄基)-N-环丙基-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(275mg)在真空中浓缩和干燥以后不经进一步纯化直接用在下一步中。LC-MS (m/z) 365.2,367.1 [M+H]+。
步骤2. 在氩气氛下向4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(100 mg, 0.41 mmol,1.0当量)和N-(4-溴苄基)-N-环丙基-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(150 mg, 0.41mmol, 1.0当量)在1,4-二氧杂环己烷(10 mL)中的溶液中分别加入(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基磷烷) (18.95 mg, 0.032 mmol, 0.08当量)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II) (11.98 mg, 0.016 mmol, 0.04当量)和碳酸铯(200.0 mg,0.64mmol, 1.5当量)。将得到的混合物加热至100℃并在相同温度搅拌过夜。将反应物用水(10 mL)稀释，并用乙酸乙酯(5 mL)萃取3次。将有机层合并，并分别用水、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。然后经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/AcOEt, 1/6)纯化以产生108.2 mg的作为蓝色固体的N-环丙基-1-乙基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺299，收率为50.00%。1HNMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.11- 6.80 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.08 (dtt, J = 12.8, 9.1, 6.8 Hz, 2H), 3.67 (q,J = 9.3 Hz, 2H), 3.55 (ddd, J = 9.7, 5.7, 4.0 Hz, 2H), 2.75 - 2.50 (m, 5H),2.23 (dtd, J = 15.9, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 1.70 (td, J =12.9, 12.5, 4.2 Hz, 1H), 1.10 (td, J = 7.2, 1.7 Hz, 4H), 0.96 - 0.74 (m, 6H)。LC-MS (m/z) 529.4 [M+H]+。
1-甲基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(214)
Figure 529348DEST_PATH_IMAGE259
根据化合物276的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(40 mg, 0.11 mmol)和1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸盐酸盐(31 mg, 0.17 mmol)以26.14%的收率制备作为淡蓝色固体的标题化合物214 (14.2 mg)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 7.00- 6.94 (m, 2H), 6.93 - 6.83 (m, 4H), 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (d, J =12.1 Hz, 2H), 3.49 (dd, J = 9.6, 9.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 1H),3.31 (s, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 2.69 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.62 (td, J =13.8, 12.3, 3.3 Hz, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 2H), 1.88 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.58(td, J = 12.5, 4.0 Hz, 2H)。LC-MS (m/z) 475.4 [M+H]+。
N-羟基-1-异丙基-N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(215)
Figure 596661DEST_PATH_IMAGE260
根据174的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(30mg, 0.096 mmol)和1-异丙基哌啶-4-甲酸盐酸盐(26 mg, 0.125 mmol)以51.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物215 (23.2 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.37 -6.85 (m, 8H), 4.65 (s, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 4H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.10(t, J = 12.4 Hz, 3H), 2.15 - 1.93 (m, 5H), 1.77 (s, 3H), 1.57 - 1.44 (m, 2H),1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 465.4 [M+H]+。
N-(环丙基甲基)-1-乙基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(216)
Figure 145454DEST_PATH_IMAGE261
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.23 - 6.68 (m, 8H), 4.61 (s, 2H), 3.77 -3.12 (m, 10H), 2.72 - 2.40 (m, 3H), 2.31 - 2.13 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 2H),1.74-1.63 (m, 2H), 1.09 (dt, J = 18.2, 7.4 Hz, 3H), 0.99-0.87 (m, 1H), 0.57-0.43 (m, 2H), 0.23-0.17 (m, 2H)。质量(m/z)： 543.3 [M+H]+。
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄基)乙酰胺(217)
Figure 764654DEST_PATH_IMAGE262
根据化合物163的程序以35.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物217(20.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.52-6.99 (m, 7H), 4.61 (s, 2H), 3.44(s, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 4H), 3.05 - 2.74 (m, 8H), 2.52 (s, 3H), 1.87 (br s,4H), 1.72 (br s, 2H)。质量(m/z)： 490.3[M+H]+。
N-羟基-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)烟酰胺(218)
Figure 31687DEST_PATH_IMAGE263
根据化合物108的程序以41.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物218(15.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.83 (s, 1H), 8.66-8.51 (m, 1H), 8.13(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.40-6.77 (m, 8H), 4.72(s, 2H), 3.29 - 2.97 (m, 4H), 1.86 (br s, 4H), 1.67 (br s, 2H)。质量(m/z)：403.2[M+H]+。
N-(4-((2,6-二甲基-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-3-甲基苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(219)
Figure 965008DEST_PATH_IMAGE264
根据化合物108的程序以43.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物219(16.8 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.04 (s, 1H), 6.92 - 6.75 (m, 3H), 5.92(d, J = 8.0, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.27 -2.88 (br m, 12H), 2.77(s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (s, 6H), 1.86 - 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.53 (m,2H)。质量(m/z)： 480.2[M+H]+。
N-(2-氟-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(220)
Figure 804526DEST_PATH_IMAGE265
根据化合物108的程序以48.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物220(20.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.22 - 6.86 (m, 5H), 6.72-6.58 (m, 2H),4.70 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.06 (br s, 4H), 2.83 (br m, 8H), 2.56 (s, 3H),1.81 - 1.67 (m, 4H), 1.64 - 1.51 (m, 2H)。质量(m/z)： 456.3[M+H]+。
4-乙酰基-1-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌嗪-2-酮(221)
Figure 532311DEST_PATH_IMAGE266
在0℃向1-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌嗪-2-酮(36.5 mg, 0.1mmol)和DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中逐滴加入乙酰氯(15.7 mg,0.2 mmol)。然后将反应物在0℃搅拌2小时。将反应溶液用水(3x 5 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/10)纯化以提供作为黄色固体的期望产物。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.27 - 6.72 (m, 8H), 4.52 (s, 2H), 4.22(d, J = 15.0 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.25 -2.82 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.76 (p, J = 5.6 Hz, 4H), 1.65 - 1.51 (m, 2H)。质量(m/z)： 407.3[M+H]+
4-(环丙基甲基)-1-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌嗪-2-酮(222)
Figure 83378DEST_PATH_IMAGE267
向1-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌嗪-2-酮(18.2 mg, 0.05 mmol)和K2CO3 (10.4 mg, 0.75 mmol)在ACN (2.0 mL)中的混合物中加入(溴甲基)环丙烷(8.1 mg,0.6 mmol)。然后将反应物在室温搅拌过夜。加入10 mL水。将得到的溶液用3x10 mL的乙基DCM萃取。将有机层合并，用水(3x10 mL)洗涤，干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM=1/20)纯化以提供作为黄色固体的期望产物(7.0 mg, 33.4%)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d4) δ 7.37 - 6.56 (m, 8H), 4.52 (s, 2H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 3.28- 2.90 (m, 4H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86 - 1.74(m, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 2H), 0.97 - 0.86 (m, 1H), 0.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H),0.17 (q, J = 4.7 Hz, 2H)。质量(m/z)： 419.3[M+H]+。
1-乙基-5-氧代-N-丙基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(223)
Figure 820390DEST_PATH_IMAGE268
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.04-6.97 (m, 8H), 4.51 (s, 2H), 3.77 -3.12 (m, 10H), 2.70 - 2.40 (m, 3H), 2.35 - 2.09 (m, 1H), 1.92 (d, J = 12.7Hz, 2H), 1.80 - 1.46 (m, 4H), 1.09 (dt, J = 17.6, 7.4 Hz, 3H), 0.87 (dt, J =9.8, 7.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 531.2 [M+H]+。
2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(224)
Figure 78196DEST_PATH_IMAGE269
从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(100 mg, 0.29mmol)和2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酸(66 mg, 0.31 mmol)以12.77%的收率制备作为淡蓝色固体的标题化合物224 (18.4 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (t, J =5.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.25 - 6.63 (m, 8H), 4.14 (s, 2H), 3.61 (s, 2H),3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 4H), 2.34 - 2.26 (m, 2H),1.92 (ddd, J = 13.1, 5.8, 2.8 Hz, 3H), 1.77 (dddd, J = 13.3, 10.5, 8.4, 7.2Hz, 1H), 1.57 (s, 2H)。LC-MS (m/z) 504.4 [M+H]+。
1-乙基-N-甲基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(225)
Figure 180144DEST_PATH_IMAGE270
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.41 - 6.55 (m, 8H), 4.48 (s, 2H), 3.75 -3.43 (m, 4H), 3.39 - 3.17 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.68 - 2.45 (m, 3H), 2.21(br m, 1H), 1.93 (br m, 2H), 1.68 (br m, 2H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 503.3 [M+H]+。
N-羟基-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)己酰胺(226)
Figure 156190DEST_PATH_IMAGE271
根据化合物108的程序以38.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物226(11.3 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.43-6.64 (m, 8H), 4.75 (s, 2H), 3.03(br s, 4H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.73 (br, 4H), 1.60- 1.16 (m, 8H), 1.04- 0.81 (m, 3H)。质量(m/z)： 396.3[M+H]+。
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-3-(三氟甲基)苄基)乙酰胺(227)
Figure 228051DEST_PATH_IMAGE272
根据化合物163的程序以56.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物227(15.9 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.47 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.05-6.89 (m, 5H), 4.34 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.10-2.75 (br m, 12H), 2.66(s, 3H), 1.74 (br s, 4H), 1.60 (br s, 2H)。质量(m/z)： 490.3[M+H]+。
1-甲基-2-氧代-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(228)
Figure 871522DEST_PATH_IMAGE273
根据化合物163的程序以47.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物228(21.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.46 - 6.87 (m, 7H), 4.44 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.19 (br s, 4H), 2.93 (s, 3H), 2.81 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m,2H), 2.11 - 1.89 (m, 2H), 1.81 (br s, 4H), 1.64 (br s, 2H)。质量(m/z)： 489.3[M+H]+。
N-(4-((3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(229)
Figure 941109DEST_PATH_IMAGE274
根据化合物108的程序以27.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物229(11.9 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.07 -2.95 (m, 4H), 2.72 (br s, 8H), 2.43 (s, 3H), 1.69-1.62 (m, 4H), 1.57-1.50 (m,2H)。质量(m/z)： 474.2[M+H]+。
1-甲基-2-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(230)
Figure 342135DEST_PATH_IMAGE275
在室温向4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(100 mg,0.29 mmol, 1.0当量)和1-甲基-2-氧代哌啶-4-甲酸(49 mg, 0.31 mmol, 1.1当量)在超干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中的溶液中分别加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓氯化物(87 mg, 0.31 mmol, 1.1当量)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(142 mmL, 0.86 mmol, 3.0当量)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物在搅拌下逐滴加入水(25 mL)中。将沉淀物过滤，将滤饼用水洗涤3次并在真空中干燥。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/AcOEt, 1/5)纯化以产生作为淡蓝色固体的1-甲基-2-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺296，收率为31.32%。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.05 (d, J =8.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 4.16 (d, J =5.8 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.06 (d, J= 8.5 Hz, 4H), 2.81 (s, 3H), 2.71 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.63 (q, J = 12.1,10.1 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 12.8 Hz, 2H)。LC-MS (m/z) 489.4 [M+H]+。
N-(叔丁基)-1-乙基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(231)
Figure 155370DEST_PATH_IMAGE276
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.25-6.72 (m, 8H), 4.62 (s, 2H), 3.79 -3.37 (m, 5H), 3.27 - 3.13 (m, 3H), 2.55 (m, 3H), 2.38 - 2.19 (m, 1H), 1.99(br m, 2H), 1.73 (br m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。质量(m/z)： 545.3 [M+H]+。
1-(4-((4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-4-乙基哌嗪-2-酮(232)
Figure 653347DEST_PATH_IMAGE277
将1-(4-溴苄基)-4-乙基哌嗪-2-酮(91 mg, 0.307 mmol)、4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺(50 mg, 0.236 mmol)、Pd2(dppf)2Cl2 (4 mg, 0.005 mmol)、Xantphos (6 mg,0.010 mmol)、Cs2CO3 (116 mg, 0.354 mmol)和Tol (5 mL)的混合物在100℃搅拌16 h。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化以产生作为白色固体的期望产物(10.0 mg,9.9%)。1HNMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.29 - 7.11 (m, 8H), 4.82 - 4.75 (m, 2H), 4.07 (s,2H), 3.55 (td, J = 21.4, 20.6, 10.4 Hz, 6H), 3.34 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H),2.87 (s, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.38 (td, J = 7.3,1.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 429.3 [M+H]+。
N-(2,6-二氟-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(233)
Figure 221732DEST_PATH_IMAGE278
根据化合物163的程序以46.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物233(20.7 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J =8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.21 (brs, 4H), 2.89 (br m, 8H), 2.41 (s, 3H), 1.74 - 1.48 (m, 6H)。质量(m/z)： 458.3[M+H]+。
3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)丙酰胺(234)
Figure 906791DEST_PATH_IMAGE279
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.12-6.93 (m, 8H), 4.23 (s, 2H), 3.66-3.52(m, 4H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.70 (br m, 2H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H),2.31-2.26 (m, 3H), 2.07 - 1.82 (m, 4H), 1.79-1.68 (m, 2H)。质量(m/z)： 490.2 [M+H]+。
1-乙酰基-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(235)
Figure 461401DEST_PATH_IMAGE280
根据化合物163的程序以30.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物235(4.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.45 - 6.85 (m, 8H), 4.26 (s, 2H), 3.60 -3.39 (m, 4H), 3.25 - 2.87 (m, 4H), 2.49 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.98 - 1.47(m, 10H)。质量(m/z)： 435.3[M+H]+
1-(环丙烷羰基)-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(236)
Figure 548305DEST_PATH_IMAGE281
根据化合物163的程序以35.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物236(5.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.47 - 6.76 (m, 8H), 4.27 (s, 2H), 3.35(br s, 4H), 3.26- 2.62 (m, 4H), 2.52 (m, 1H), 1.98 - 1.47 (m, 11H), 0.94 -0.74 (m, 4H)。质量(m/z)： 461.3[M+H]+
N-(4-((3-氯-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(237)
Figure 287591DEST_PATH_IMAGE282
根据化合物163的程序以48.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物237(20.7 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H),7.03 - 6.93 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.88 (br m, 4H), 2.73 (br m,8H), 2.50 (s, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.57 (br s, 2H)。质量(m/z)： 456.2[M+H]+
1-(4-((4-(2,6-二甲基吗啉代)苯基)氨基)苄基)-4-乙基哌嗪-2-酮(238)
Figure 725526DEST_PATH_IMAGE283
根据化合物202的程序以26.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物238(11.3 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.46-6.65 (m, 8H), 4.53 (s, 2H), 3.79(m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.05 (br m, 4H), 2.78-2.71 (m, 4H), 2.55 (q, J = 7.2Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 423.3[M+H]+
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(239)
Figure 880563DEST_PATH_IMAGE284
根据163的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺(34.9 mg, 0.1 mmol)、4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐(19.0 mg, 0.12 mmol)、HATU (45.6mg, 0.12 mmol)、DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)和DMF (1.0 mL)以25.5%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物239 (12.5 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.79 - 7.72 (m,2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.55 -3.45 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.05 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 2.85 (s, 3H),2.18 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.96 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H),1.51 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)：490.4 [M+H]+。
4-乙基-1-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-2-酮(240)
Figure 523772DEST_PATH_IMAGE285
步骤1. 根据化合物1-(3-溴-5-氟苄基)-4-乙基哌嗪-2-酮(241-1)的程序从4-溴-1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(500 mg, 1.57 mmol)和4-乙基哌嗪-2-酮盐酸盐(259mg, 1.57 mmol)以92.28%的收率制备作为淡黄色油的1-(4-溴-2-(三氟甲基)苄基)-4-乙基哌嗪-2-酮(240-1)(530 mg)。LC-MS (m/z) 365.2, 367.2 [M+H]+。
步骤2. 根据化合物253的程序，从1-(4-溴-2-(三氟甲基)苄基)-4-乙基哌嗪-2-酮(240-1) (50 mg, 0.14 mmol)和4-(哌啶-1-基)苯胺(29 mg, 0.16 mmol)以63.6%的收率制备作为淡黄色固体的标题化合物240 (40.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.17(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.95 (d, J = 18.1 Hz, 3H),5.69 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 2H), 3.11 (s, 4H),2.66 - 2.60 (m, 2H), 2.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72 (p, J = 5.5 Hz, 4H), 1.57(p, J = 5.8 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 461.4 [M+H]+。
4-(二甲基氨基)-N-(4-((4-(哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)丁酰胺(241)
Figure 371642DEST_PATH_IMAGE286
根据179的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-4-(哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺(30mg, 0.086 mmol)和4-(二甲基氨基)丁酸盐酸盐(19 mg, 0.122 mmol)以76.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物241 (32.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.30 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 4H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.85 -2.74 (m, 6H), 2.61 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 1.92 (p, J = 7.2Hz, 2H), 1.65 (p, J = 5.6 Hz, 4H), 1.53 (q, J = 6.1 Hz, 2H)。质量(m/z)： 463.3[M+H]+。
1-(叔丁基)-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(242)
Figure 296873DEST_PATH_IMAGE287
从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(100 mg, 0.29mmol)和1-(叔丁基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(58 mg, 0.31 mmol)以69.74%的收率制备作为白色固体的标题化合物242 (97.2 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (t, J = 5.8Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.91 -6.84 (m, 4H), 4.15 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 3.45-3.40(m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz,2H), 1.87 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.56 (qd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H), 1.30 (s,9H)。LC-MS (m/z) 517.4 [M+H]+。
1-乙基-N-(2-羟基乙基)-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(243)
Figure 317919DEST_PATH_IMAGE288
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.32 - 6.68 (m, 8H), 4.64 (s, 2H), 3.81 -3.17 (m, 12H), 2.73 - 2.44 (m, 3H), 2.26 (br m, 1H), 1.96 (br m, 2H), 1.71(br m, 2H), 1.10 (dt, J = 15.0, 7.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 533.4 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(244)
Figure 113836DEST_PATH_IMAGE289
根据179的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)苯基)苯胺(30 mg, 0.094 mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(19 mg, 0.122 mmol)以57.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物244 (24.6 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.48- 7.36 (m, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.91 - 6.55 (m, 5H), 4.63 (s, 2H), 3.54 (s,2H), 3.17 (d, J = 10.4 Hz, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.77 (s, 4H), 2.46 (d, J = 16.1Hz, 3H)。质量(m/z)： 460.3 [M+H]+。
N-乙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(245)
Figure 70291DEST_PATH_IMAGE290
步骤1. 根据N-(4-溴苄基)-N-乙基-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺(289-1)的程序从N-(4-溴苄基)乙胺(500 mg, 2.34 mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(406mg, 2.57 mmol)制备作为无色油的N-(4-溴苄基)-N-乙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(245-1)。将残余物在真空中浓缩和干燥以后不经进一步纯化直接用在下一步中。LC-MS(m/z) 354.2, 356.1 [M+H]+。
步骤2. 从4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(100 mg, 0.41 mmol)和N-(4-溴苄基)-N-乙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(145 mg, 0.41 mmol)以26.52%的收率制备作为蓝色固体的标题化合物245 (56.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.56 - 7.51 (m,1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.05 (dt, J = 13.2, 7.2 Hz,2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.44- 3.34 (m, 6H), 2.66 (s, 2H), 2.40 (d, J = 1.9 Hz, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 2H),1.73 (qd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 - 1.15 (m,4H), 1.08 (td, J = 7.0, 4.3 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 518.4 [M+H]+。
N-羟基-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙酰胺(246)
Figure 482818DEST_PATH_IMAGE291
步骤1. 在0℃冰水浴中向1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪二盐酸盐(300 mg, 1.24mmol, 1.0当量)在水(5 mL)中的溶液中分别缓慢地加入2-溴乙酸(190 mg, 1.37 mmol,1.1当量)和碳酸钾(516 mg, 3.73 mmol, 3.0当量)。将反应物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用1N盐酸酸化至pH=4，然后用二氯甲烷(5 mL)萃取3次。将有机层合并和经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙酸(246-1)在真空中浓缩和干燥以后不经进一步纯化直接用在下一步中。LC-MS (m/z) 227.4[M+H]+。
步骤2. 根据化合物290的程序从2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙酸(246-1) (46 mg, 0.16 mmol)和4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)苯胺(50 mg, 0.17mmol)以17.53%的收率制备作为棕色固体的标题化合物246 (14.9 mg)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.35-7.11 (br, 2H), 7.10-6.65 (br, 6H), 5.89 - 5.17 (br, 1H), 4.70(s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.29 - 3.00 (br, 3H), 2.95 (q, J = 9.5 Hz, 3H), 2.76-2.51 (m, 8H), 1.82-1.61 (m, 4H), 1.57 (s, 2H)。LC-MS (m/z) 506.7 [M+H]+。
N-(2-氯-4-((5-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(247)
Figure 245238DEST_PATH_IMAGE292
根据179的程序从N-(3-氯-4-((羟氨基)甲基)苯基)-5-(哌啶-1-基)吡啶-2-胺(30 mg, 0.090 mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(19 mg, 0.117 mmol)以42.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物247 (17.9 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.18 -6.90 (m, 7H), 4.78 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.11 (d, J = 22.2 Hz, 8H), 2.88 (s,3H), 2.75 (s, 3H), 1.75 (p, J = 5.6 Hz, 4H), 1.59 (s, 3H)。质量(m/z)： 473.3 [M+H]+。
N-(4-((5-氟-6-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺(248)
Figure 223558DEST_PATH_IMAGE293
根据化合物163的程序以41.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物248(16.9 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.80 (s, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.95(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 6H), 3.15(s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 6H)。质量(m/z)：455.2[M+H]+
N-(4-((4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰胺(249)
Figure 147652DEST_PATH_IMAGE294
根据化合物108的程序以33.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物249(10.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.65 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.31 - 6.82(m, 8H), 6.67 (s, 1H), 6.55 - 6.38 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.30- 3.06 (m, 4H), 2.13-2.03 (m, 4H)。质量(m/z)： 469.3[M+H]+
1-(4-((4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-4-氟吡啶-2(1H)-酮(250)
Figure 719578DEST_PATH_IMAGE295
根据化合物202的程序以48.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物250(20.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.86 - 7.68 (m, 1H), 7.28 - 6.56 (m,8H), 6.35 - 6.17 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 4H), 2.14-2.03 (m,4H)。质量(m/z)： 414.3[M+H]+
N-(4-((4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-甲基-6-氧代哌啶-3-甲酰胺(251)
Figure 20110DEST_PATH_IMAGE296
根据174的程序从4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(30mg, 0.090 mmol)和1-甲基-6-氧代哌啶-3-甲酸(18.5 mg, 0.117 mmol)以23.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物251 (9.9 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.83 -6.43(m,8H), 4.65 (s, 2H),3.80 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.56 (dd,J = 9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.30 (dq, J = 3.2, 1.6 Hz, 7H), 2.67 - 2.60 (m, 2H),2.40 (s, 4H), 1.11 (td, J = 7.2, 0.6 Hz, 3H)。质量(m/z)： 473.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-N-羟基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(252)
Figure 321778DEST_PATH_IMAGE297
根据174的程序从4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(30mg, 0.090 mmol)和1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(18.5 mg, 0.117 mmol)以17%的总收率制备作为白色固体的标题化合物251 (7.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.74 -6.73(m,8H), 4.65 (s, 2H),3.49 (ddd, J = 22.8, 13.5, 9.6 Hz, 5H), 2.94 (s,4H), 2.42 - 2.34 (m, 4H), 2.03 (d, J = 0.4 Hz, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H)。质量(m/z)： 473.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺(253)
Figure 479090DEST_PATH_IMAGE298
根据179的程序从4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(30mg, 0.090 mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸(16 mg, 0.117 mmol)以10.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物253 (8.2 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.29 - 7.11(m, 8H), 4.37 (s, 2H), 3.72 - 3.67 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.36 (d, J =0.5 Hz, 3H), 2.41 (s, 4H), 1.78 - 1.55(m, 6)。质量(m/z)： 450.3 [M+H]+。
1-(环丙基甲基)-N-羟基-2-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(254)
Figure 600630DEST_PATH_IMAGE299
根据179的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(30 mg, 0.082 mmol)和1-(环丙基甲基)-2-氧代哌啶-4-甲酸(21 mg, 0.107 mmol)以26.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物254 (11.6 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.18 - 6.81 (m, 8H), 4.65 (q, J = 16.0, 15.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.38 (m,5H), 3.22 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.65 (s, 2H), 2.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H),2.25 (dtt, J = 16.1, 7.7, 4.0 Hz, 1H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.01 - 1.89(m, 3H), 1.71 (qd, J = 12.6, 3.9 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.05 -0.98 (m, 1H), 0.50 (ddd, J = 8.2, 4.1, 2.3 Hz, 2H), 0.29 - 0.17 (m, 2H)。质量(m/z)： 545.3 [M+H]+。
3-(4-((4-((N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)氨基)苯基)-N,N-二甲基丙酰胺(255)
Figure 642535DEST_PATH_IMAGE300
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.65 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.96 (s, 3H),2.91 (s, 3H), 2.89 - 2.68 (m, 10H), 2.63 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H)。质量(m/z)： 454.3 [M+H]+。
4-(二甲基氨基)-N-(4-((4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基丁酰胺(256)
Figure 533131DEST_PATH_IMAGE301
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.37 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.50 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.06 (m, 5H), 4.70 (s, 2H), 2.82 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.06 - 1.88 (m, 2H)。质量(m/z)： 423.3 [M+H]+。
N-羟基-1-甲基-6-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-3-甲酰胺(257)
Figure 64606DEST_PATH_IMAGE302
步骤1. 根据化合物290的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(20 mg, 0.054 mmol)和1-甲基-6-氧代哌啶-3-甲酸(10.3 mg, 0.066mmol)以38.02%的收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物257 (10.5 mg)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 7.81 - 6.16 (m, 8H), 4.81 - 4.42 (br, 2H), 3.55 - 3.38 (m,4H), 2.93 (s, 3H), 2.42 - 2.20 (m, 4H), 2.12 - 1.85 (m, 5H), 1.72 (s, 3H)。LC-MS (m/z) 505.4 [M+H]+。
N-羟基-1-甲基-6-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-3-甲酰胺(258)
Figure 470180DEST_PATH_IMAGE303
根据化合物290的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(20 mg, 0.054 mmol)和1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(9.4 mg, 0.066 mmol)以72.06%的收率制备作为淡黄色固体的标题化合物258 (19.9 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.37-7.10 (br, 3H), 7.076.55 (br, 5H), 4.66 (s, 2H), 3.81 - 3.47 (m,5H), 2.83 - 2.42 (m, 4H), 2.34-2.20(m, 1H), 2.06-1.86 (m, J = 24.3 Hz, 3H),1.84 - 1.55 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 1H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (m/z)491.2 [M+H]+。
3-(羟基(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(259)
Figure 378093DEST_PATH_IMAGE304
根据化合物108的程序以46.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物259(164.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.27 - 6.79 (m, 8H), 4.67 (s, 2H), 4.05(br m, 4H), 3.25-3.16 (m, 4H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H),1.76-1.72 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。质量(m/z)： 549.3[M+H]+
N-羟基-1-甲基-2-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(260)
Figure 388774DEST_PATH_IMAGE305
根据137的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(55.0 mg, 0.15 mmol)、1-甲基-2-氧代哌啶-4-甲酸(28.0 mg, 0.18 mmol)、DMT-MM(48.0 mg, 0.18 mmol)、DIEA (58.0 mg, 0.45 mmol)和DMF (1.0 mL)以40.4%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物260 (36.6 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.34 -6.41 (m, 8H), 4.64 (s, 2H), 3.74 - 3.31 (m, 6H), 2.92 (s, 3H), 2.47 (d, J =7.3 Hz, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.09 - 1.88 (m, 4H), 1.79 - 1.64(m, 2H)。质量(m/z)：505.3 [M/2+H]+。
1-乙基-5-氧代-N-(4-((4-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(261)
Figure 550807DEST_PATH_IMAGE306
根据209的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)苯基)苯胺(20 mg, 0.06 mmol)、1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(11.8 mg, 0.08 mmol)、DIEA (23.2mg, 0.18 mmol)、HATU (30.4 mg, 0.08 mmol)以32.9%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物261 (9.4 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.26 -7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 4H), 4.87 (s, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.71 -3.49 (m, 3H), 3.46 - 3.32 (m, 4H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.60 (d, J = 8.1 Hz,2H), 1.41 - 1.25 (m, 3H), 1.16 - 1.07 (m, 3H)。质量(m/z)： 475.3 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄基)乙酰胺(262)
Figure 381359DEST_PATH_IMAGE307
步骤1. 根据137-3的程序从4-(哌啶-1-基)苯胺(1.76 g, 10.0 mmol)、4-溴-2-(三氟甲基)苯甲醛(2.53 g, 10.0 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (73.1 mg, 0.2 mmol)、Xantphos(231.6 mg, 0.4 mmol)、Cs2CO3 (4.89 g, 15 mmol)以60.3%的总收率制备作为黄色油的标题化合物262-3 (2.1 g)。质量(m/z)： 349.3 [M+H]+。
步骤2. 根据137-4的程序从4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-(三氟甲基)苯甲醛（2.1 g, 6.03 mmol)、盐酸羟胺(625 mg, 9.05 mmol)以64.0%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物262-4 (1.4 g)。质量(m/z)： 364.2[M+H]+。
步骤3. 根据137-5的程序从(E)-4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-(三氟甲基)苯甲醛肟(720 mg, 2.0 mmol)、硼烷-吡啶复合物(370 mg, 0.4 mmol)和15 mL的10% HCl以50.0%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物262-5 (720 mg)。质量(m/z)： 366.2 [M+H]+。
步骤4. 根据137的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯胺(55 mg, 0.15 mmol)、2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(41 mg, 0.20mmol)、DMT-MM (65 mg, 0.23 mmol)、DIEA (58 mg, 0.45 mmol)和DMF (1.0 mL)以38.5%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物262 (30.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ7.30 - 7.03 (m, 7H), 4.88 - 4.85 (m, 7H), 4.41 (s, 2H), 3.49 - 3.43 (m, 2H),3.19 (s, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 4H), 2.81 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H),1.78 (p, J = 5.9 Hz, 4H), 1.64 - 1.54 (m, 7H)。质量(m/z)：520.3 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺（263）
Figure 889701DEST_PATH_IMAGE308
根据137的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(55 mg, 0.15 mmol)、2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(41 mg, 0.20 mmol)、DMT-MM (65 mg, 0.23 mmol)、DIEA (58 mg, 0.45 mmol)和DMF (1.0 mL)以24.4%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物263 (19.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.17 -6.87 (m, 8H), 4.64 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.47 - 3.38(m, 2H), 3.20 - 3.15 (m, 2H), 2.80 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 2H),2.39 (d, J = s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.78 - 1.66(m, 2H)。质量(m/z)：260.7 [M/2+H]+。
1-乙基-5-氧代-N-((5-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)吡啶-2-基)甲基)吡咯烷-3-甲酰胺(264)
Figure 489310DEST_PATH_IMAGE309
根据209的程序从6-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)吡啶-3-胺(35 mg, 0.1 mmol)、1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(15.7 mg, 0.1 mmol)、DIEA (38.7mg, 0.3 mmol)、HATU (38.0 mg, 0.1 mmol)以48.2%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物264 (23.6 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.27 - 8.09 (m, 1H), 7.99 - 7.86(m, 1H), 7.71 - 7.54 (m, 1H), 7.46 - 7.13 (m, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.60 - 4.43(m, 2H), 3.83 - 3.55 (m, 4H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 2.67 - 2.48 (m, 3H), 2.22- 2.07 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。质量(m/z)：490.3 [M+H]+。
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(嘧啶-5-基氨基)苄基)乙酰胺(265)
Figure 300271DEST_PATH_IMAGE310
根据232的程序从N-(4-溴苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(50 mg, 0.153mmol)和嘧啶-5-胺(22 mg, 0.230 mmol)以12.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物265 (6.7 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.55 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.51 -8.47 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.10(s, 2H), 2.64 (d, J = 15.7 Hz, 8H), 2.39 (s, 3H)。质量(m/z)： 341.3 [M+H]+。
1-甲基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(266)
Figure 883699DEST_PATH_IMAGE311
根据203的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(30mg, 0.086 mmol)和1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(14 mg, 0.112 mmol)以32.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物266 (12.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (t, J =6.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 4H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz,2H), 3.80 (s, 3H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 2.59 (td, J = 12.4, 2.4 Hz, 2H),1.88- 1.82 (m, 2H), 1.54 (qd, J = 12.6, 4.0 Hz, 3H)。质量(m/z)： 458.3 [M+H]+。
6-氯-N-(4-((4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基吡嗪-2-甲酰胺(267)
Figure 867836DEST_PATH_IMAGE312
根据化合物290的程序从4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(200 mg, 0.60 mmol)和6-氯吡嗪-2-甲酸(105 mg, 0.66 mmol)以4.01%的收率制备作为粉红色粉末的标题化合物267 (11.4 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.38 - 7.24(m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.02 (t, J = 9.0 Hz, 5H), 5.01 (s, 2H),4.11 - 3.97 (m, 4H), 2.18 (q, J = 14.2, 11.8 Hz, 4H)。19F NMR (376 MHz, 甲醇-d 4) δ -99.35。 LC-MS (m/z) 474.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酰胺(268)
Figure 649847DEST_PATH_IMAGE313
步骤1. 根据2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)乙酸(246-1)的程序从2-(三氟甲基)哌嗪(150 mg, 0.97 mmol)和2-溴乙酸(162 mg, 1.17 mmol)制备作为黄色粉末的2-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸(268-1) (190 mg)。将残余物在真空中浓缩和干燥以后不经进一步纯化直接用在下一步中。LC-MS (m/z) 213.4 [M+H]+。
步骤2. 根据化合物290的程序从4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(40 mg, 0.12 mmol)和2-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙酸(268-1) (31 mg,0.14 mmol)以34.26%的收率制备作为白色粉末的标题化合物268 (22.0 mg)。1H NMR (400MHz, 甲醇-d 4) δ 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (t,J = 8.9 Hz, 4H), 4.73 (s, 2H), 3.58 (d, J = 17.6 Hz, 3H), 3.20 (d, J = 11.1Hz, 1H), 3.07 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.05-2.97 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 2.94 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.24-2.09 (m, 4H)。LC-MS (m/z) 578.4 [M+H]+。
4-(二甲基氨基)-N-羟基-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)丁酰胺(269)
Figure 694026DEST_PATH_IMAGE314
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.30-6.79 (m, 8H), 4.66 (s, 2H), 3.06 (brm, 4H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.74 (br s, 4H), 1.59 (br s, 2H)。质量(m/z)： 411.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-吗啉代乙酰胺(270)
Figure 764750DEST_PATH_IMAGE315
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.39 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.51 (d, J =8.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 5H), 4.73 (s, 2H),4.29 (s, 2H), 3.96 (br s, 4H), 3.41 (br s, 4H)。质量(m/z)： 437.3 [M+H]+。
N-(4-((4-环己基苯基)氨基)苄基)-N-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(271)
Figure 490261DEST_PATH_IMAGE316
1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 4H), 4.65 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.19 (brs, 4H), 2.89 (br s, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.52 - 2.34 (m, 1H), 1.91 - 1.67 (m,6H), 1.49 - 1.34 (m, 4H)。质量(m/z)： 437.3 [M+H]+。
N-羟基-1-甲基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(272)
Figure 64462DEST_PATH_IMAGE317
根据174的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(30 mg, 0.082 mmol)和1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸(14 mg, 0.107 mmol)以51.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物272 (20.1 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.70 (d,J = 10.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 - 6.89 (m, 6H), 4.77 (s,2H), 3.89 (s, 3H), 3.57 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.24 (ddd,J = 12.4, 8.2, 4.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.69 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz,2H)。质量(m/z)： 474.3 [M+H]+。
1-乙基-N-羟基-2-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(273)
Figure 341859DEST_PATH_IMAGE318
根据174的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(30 mg, 0.082 mmol)和1-乙基-2-氧代哌啶-4-甲酸(14 mg, 0.107 mmol)以34.0%的总收率制备作为白色固体的标题化合物273 (14.5 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.16 -6.88 (m, 8H), 4.73 - 4.52 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 5H), 2.70(d, J = 29.6 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.27 (dtd, J = 12.4, 8.4, 4.0Hz, 1H), 2.06 - 1.90 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.11 (td, J = 7.2, 1.6 Hz,3H)。质量(m/z)： 519.4 [M+H]+。
N-((5-((4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)-3-氟吡啶-2-基)甲基)-N-羟基-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺(274)
Figure 368721DEST_PATH_IMAGE319
根据174的程序从N-(4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-5-氟-6-((羟氨基)甲基)吡啶-3-胺(30 mg, 0.085 mmol)和2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(23 mg, 0.111mmol)以26.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物274 (11.6 mg)。1H NMR(400 MHz,甲醇-d 4) δ 7.13 - 6.98 (m, 6H), 4.54 (d, J = 17.2 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 2.6Hz, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.35 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.95 (d, J = 2.6 Hz, 3H),2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 5H), 1.35 - 1.27 (m, 2H)。质量(m/z)：507.3 [M+H]+。
1-(环丙烷羰基)-N-羟基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(275)
Figure 897923DEST_PATH_IMAGE320
根据化合物108的程序以22.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物275(13.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.47-6.58 (m, 8H), 4.67 (s, 2H), 3.96-3.79 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 2.40 - 2.11(m, 3H), 2.11 - 1.88 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 3H), 0.99 - 0.73 (m, 4H)。质量(m/z)： 531.3[M+H]+
N-羟基-1-异丙基-N-(4-((4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(276)
Figure 592209DEST_PATH_IMAGE321
根据179的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(30mg, 0.096 mmol)和1-异丙基哌啶-4-甲酸(26 mg, 0.125 mmol)以30.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物276 (13.5 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.17 (s, 8H),4.67 (s, 2H), 3.48 (dd, J = 11.5, 5.3 Hz, 3H), 3.25 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz,1H), 3.14 - 3.00 (m, 3H), 2.17 - 1.71 (m, 10H), 1.59 (s, 2H), 1.34 (d, J =6.6 Hz, 6H), 0.95 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 465.3 [M+H]+。
N-羟基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(277)
Figure 978191DEST_PATH_IMAGE322
根据化合物108的程序以42.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物277(86.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.21 - 6.86 (m, 8H), 4.63 (s, 2H), 4.32- 4.13 (m, 4H), 3.27 - 3.18 (m, 4H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H),1.81-1.63 (m, 2H)。质量(m/z)： 449.3 [M+H]+
N-羟基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(278)
Figure 820245DEST_PATH_IMAGE323
根据化合物108的程序以44.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物278(90.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.23 - 6.81 (m, 8H), 4.64 (s, 2H), 3.88- 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.38 (m, 6H), 2.43 - 2.19 (m, 3H), 2.19 - 2.07 (m,1H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H)。质量(m/z)： 463.2 [M+H]+
1-乙酰基-N-羟基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(279)
Figure 949875DEST_PATH_IMAGE324
根据化合物108的程序以31.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物279(15.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.33-6.68 (m, 8H), 4.67 (s, 2H), 4.40 -4.27 (m, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.83-3.46 (m, 4H), 2.39-2.20 (m, 2H),2.10-1.91 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.81-1.64 (m, 2H)。质量(m/z)： 491.3 [M+H]+
1-(环丙烷羰基)-N-羟基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(280)
Figure 498668DEST_PATH_IMAGE325
根据化合物108的程序以32.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物280(17.5 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.51 - 6.47 (m, 8H), 4.66 (s, 2H), 4.50- 4.38 (m, 2H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.90- 3.81 (m, 4H), 2.39 - 2.18 (m, 2H),1.98 (br s, 2H), 1.72 (br s, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 0.91 - 0.74 (m, 4H)。质量(m/z)： 517.3 [M+H]+
N-羟基-1-异丙基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(281)
Figure 757349DEST_PATH_IMAGE326
根据179的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(30 mg, 0.082 mmol)和1-异丙基哌啶-4-甲酸盐酸盐(22 mg, 0.107 mmol)以32.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物281 (14.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.12(s, 8H), 4.65 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 3H), 3.17 - 3.04 (m,2H), 2.66 (d, J = 63.8 Hz, 2H), 2.27 (dq, J = 8.4, 5.0, 4.4 Hz, 1H), 2.04(dd, J = 54.4, 9.9 Hz, 6H), 1.71 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.40 - 1.37 (m, 2H),1.37 - 1.34 (m, 6H)。质量(m/z)： 519.3 [M+H]+。
N-羟基-1-异丙基-N-(4-((4-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(282)
Figure 758803DEST_PATH_IMAGE327
根据179的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(30 mg, 0.082 mmol)和1-异丙基哌啶-4-甲酸盐酸盐(22 mg, 0.107 mmol)以45.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物282 (19.6 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.17- 6.81 (m, 8H), 4.65 (s, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 3H), 3.10 (t, J = 13.0 Hz, 2H),2.52 (d, J = 9.7 Hz, 4H), 2.00 (ddd, J = 51.6, 24.7, 13.0 Hz, 7H), 1.72 (tdd,J = 12.9, 8.7, 4.0 Hz, 1H), 1.38 - 1.36 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。质量(m/z)： 519.3 [M+H]+。
4-乙基-1-(4-((3-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄基)哌嗪-2-酮(283)
Figure 754441DEST_PATH_IMAGE328
根据232的程序从1-(4-溴-2-(三氟甲基)苄基)-4-乙基哌嗪-2-酮(50 mg, 0.137mmol)和3-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(47 mg, 0.178 mmol)以12%的总收率制备作为白色固体的标题化合物283 (6.1 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.29 (d, J =10.1 Hz, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.82 - 4.75 (m, 2H), 4.07 (s, 2H),3.55 (td, J = 21.4, 20.6, 10.4 Hz, 6H), 3.34 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 2.87(s, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.38(td, J = 7.3, 1.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 547.3 [M+H]+。
4-乙基-1-(4-((3-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌嗪-2-酮(284)
Figure 892161DEST_PATH_IMAGE329
根据232的程序从1-(4-溴苄基)-4-乙基哌嗪-2-酮(50 mg, 0.168 mmol)和3-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(57 mg, 0.218 mmol)以3.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物284 (2.9 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.29 (d, J = 10.1 Hz,3H), 7.11 (s, 2H), 6.89 (s, 2H), 4.82 - 4.75 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.55 (td,J = 21.4, 20.6, 10.4 Hz, 6H), 3.34 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H),2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.38 (td, J =7.3, 1.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 479.3 [M+H]+。
N-羟基-1-甲基-2-氧代-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(285)
Figure 151104DEST_PATH_IMAGE330
根据137的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯胺(55 mg, 0.15 mmol)、1-甲基-2-氧代哌啶-4-甲酸(28 mg, 0.18 mmol)、DMT-MM (48mg, 0.18 mmol)、DIEA (58 mg, 0.45 mmol)和DMF (1.0 mL)以17.7%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物285 (13.4 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.53 - 7.47 (m,2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 3.64 - 3.57 (m,4H), 3.42 - 3.38 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.53 - 2.50 (m,2H), 2.11 - 1.97 (m, 6H)。质量(m/z)：505.3 [M+H]+。
N-羟基-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(286)
Figure 577537DEST_PATH_IMAGE331
根据137的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(54mg, 0.17 mmol)、2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酸盐酸盐(42 mg, 0.20 mmol)、DMT-MM(55 mg, 0.20 mmol)、DIEA (66 mg, 0.51 mmol)和DMF (1.0 mL)以31.0%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物286 (24.5 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.21 - 6.87(m, 8H), 4.63 (s, 2H), 3.56 - 3.43 (m, 4H), 3.39 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.29 -3.26 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.54 (m, 2H),1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 0.99 (d, J =6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)：466.2 [M+H]+。
N-羟基-2,4-二甲基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)噁唑-5-甲酰胺(287)
Figure 48970DEST_PATH_IMAGE332
根据174的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(30 mg, 0.082 mmol)和2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(15 mg, 0.107 mmol)以37.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物287 (15.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.06 (d,J = 89.8 Hz, 8H), 3.99 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.39(dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 3H), 2.29 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 5H), 1.98 (d, J = 20.6Hz, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H)。质量(m/z)： 489.3 [M+H]+。
2,4-二甲基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)噁唑-5-甲酰胺(288)
Figure 369093DEST_PATH_IMAGE333
根据203的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(30mg, 0.086 mmol)和2,4-二甲基噁唑-5-甲酸(16 mg, 0.112 mmol)以21.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物288 (8.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (t, J =6.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 - 6.93 (m, 2H),6.89 - 6.83 (m, 4H), 4.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 2.59 (td,J = 12.4, 2.4 Hz, 2H),2.40(s, 3H), 2.29(s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.54(qd, J = 12.6, 4.0 Hz, 3H)。质量(m/z)： 473.3 [M+H]+。
N-乙基-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(289)
Figure 533358DEST_PATH_IMAGE334
步骤1. 在氩气氛下在室温向N-(4-溴苄基)乙胺(200 mg, 0.93 mmol, 1.0当量)和2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酸(177 mg, 1.03 mmol, 1.1当量)在超干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中的溶液中加入2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐(390 mg, 1.21 mmol, 1.3当量)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(463 mmL,2.80 mmol, 3.0当量)，并搅拌过夜。将反应物用水(10 mL)稀释，并用二氯甲烷(5 mL)萃取3次。将有机层合并，并分别用水、饱和NH4Cl(水溶液)和盐水洗涤。然后经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物N-(4-溴苄基)-N-乙基-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺(289-1)在真空中浓缩和干燥以后不经进一步纯化直接用在下一步中。LC-MS (m/z)368.2, 370.1 [M+H]+。
步骤2. 根据化合物253的程序从4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(100 mg,0.41 mmol)和N-(4-溴苄基)-N-乙基-2-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)乙酰胺(151 mg, 0.41mmol)以17.55%的收率制备作为白色粉末的标题化合物289 (38.2 mg)。1H NMR (400 MHz,氯仿-d) δ 7.30 - 6.37 (br, 8H), 4.76 (s, 3H), 4.65 - 4.19 (br, 3H), 3.75 -3.32 (m, 3H), 2.75 (dd, J = 6.3, 4.8 Hz, 2H), 2.69 (dd, J = 6.2, 4.8 Hz, 2H),2.24-2.09 (m, 2H), 1.94-1.78 (m, 3H), 1.60 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.09 - 1.02(m, 3H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 532.5 [M+H]+。
1-乙基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(290)
Figure 509404DEST_PATH_IMAGE335
步骤1. 在氩气氛下向(E)-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苯甲醛肟(900 mg, 2.48 mmol)在甲醇(100 mL)中的溶液中加入活性炭载钯(100 mg, 10%)。逐滴加入乙酸(1.5 mL)。将烧瓶抽真空并用氢气冲刷3次。将混合物在室温在氢(气球)气氛下搅拌过夜。将完成反应的混合物用硅藻土过滤，将滤液浓缩并将残余物4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(290-1)在真空中浓缩和干燥以后不经进一步纯化直接用在下一步中。LC-MS (m/z) 350.2 [M+H]+。
步骤2. 在室温向4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(290-1) (100 mg, 0.29 mmol, 1.0当量)和1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(49 mg, 0.31mmol, 1.1当量)在超干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中的溶液中分别加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓氯化物(87 mg, 0.31 mmol, 1.1当量)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(142 mmL, 0.86 mmol, 3.0当量)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物在搅拌下逐滴加入水(25 mL)中。将沉淀物过滤，将滤饼用水洗涤3次并在真空中干燥。得到作为浅白色固体的1-乙基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(290)，收率为79.38%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.99 - 6.94 (m,2H), 6.92 - 6.85 (m, 4H), 4.16 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 12.3 Hz,2H), 3.51 (dd, J = 9.6, 8.9 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.19 (qd, J =7.3, 1.7 Hz, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.62 (td, J = 12.1, 2.3 Hz, 2H), 2.41(dt, J = 8.2, 2.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.59 (td, J = 12.5, 4.1Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LC-MS (m/z) 389.3 [M+H]+。
2-(2,6-二甲基吗啉代)-N-羟基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(291)
Figure 722211DEST_PATH_IMAGE336
根据化合物108的程序以55.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物291(31.4 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.25 - 6.82 (m, 8H), 4.63 (s, 2H), 3.80- 3.51 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.71-2.58(m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.00-1.71 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。质量(m/z)：521.3 [M+H]+
N-羟基-2,2-二甲基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(292)
Figure 100103DEST_PATH_IMAGE337
根据化合物108的程序以21.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物292(10.1mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.49 - 6.56 (m, 8H), 4.63 (s, 2H), 3.80 -3.66 (m, 2H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H),2.03-1.91 (m, 2H), 1.83-1.57 (m, 6H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)。质量(m/z)：506.2 [M+H]+
N-(4-((4-(3,3-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-N-羟基-1-异丙基哌啶-4-甲酰胺(293)
Figure 232007DEST_PATH_IMAGE338
根据179的程序从4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(30mg, 0.090 mmol)和1-异丙基哌啶-4-甲酸盐酸盐(24 mg, 0.117 mmol)以43.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物293 (19.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.17 -6.87 (m, 8H), 4.65 (s, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 3H), 3.28 - 3.00 (m, 7H), 2.16 -1.82 (m, 9H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。质量(m/z)： 487.3 [M+H]+。
根据方案1的方法制备化合物294-302。
Figure 695349DEST_PATH_IMAGE339
方案1
根据方案2的方法制备化合物303-314。
Figure 446267DEST_PATH_IMAGE340
方案2
根据方案3的方法制备化合物315-326。
Figure 944245DEST_PATH_IMAGE341
方案3
根据方案4的方法制备化合物327-338。
Figure 184733DEST_PATH_IMAGE342
方案4
根据方案5的方法制备化合物339-350。
Figure 197689DEST_PATH_IMAGE343
方案5
根据方案6的方法制备化合物351-362。
Figure 814615DEST_PATH_IMAGE344
方案6。
活性化合物组II： 代表性合成
N-(4-((4-(叔丁基(乙基)氨基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(363)
Figure 167099DEST_PATH_IMAGE345
步骤1. (4-((4-(叔丁基(乙基)氨基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(363-3)的制备：将N1-(叔丁基)-N1-乙基苯-1,4-二胺(192 mg, 1.0 mmol)、(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯(220 mg, 0.77 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (14.6 mg, 0.02 umol)、Xantphos (23.2 mg,0.04 mmol)、Cs2CO3 (489 mg, 1.5 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10 mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温以后，加入15 mL水。然后将混合物用DCM (15 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(20 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA)纯化以产生作为黄色固体的期望产物(204 mg, 67.8%)。质量(m/z)： 398.4 [M+H]+
步骤2. N 1 -(4-(氨基甲基)苯基)-N4-(叔丁基)-N4-乙基苯-1,4-二胺(363-4)的制备： 将(4-((4-(叔丁基(乙基)氨基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(204 mg, 0.51mmol)在10 mL的在1,4-二氧杂环己烷中的HCl中的溶液在室温搅拌30分钟并浓缩。加入5ml水。用碳酸钠溶液将滤液的PH调至8-9。然后将混合物用DCM (5 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(10 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/5)纯化以提供作为黄色固体的期望产物。质量(m/z)：298.3 [M+H]+
步骤3. N-(4-((4-(叔丁基(乙基)氨基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(363)的制备： 向1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(31.4 mg, 0.2 mmol)在DCM(5 ml)中的溶液中加入HATU (76.0 mg, 0.2 mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌1小时。加入N 1-(4-(氨基甲基)苯基)-N4-(叔丁基)-N4-乙基苯-1,4-二胺(59.4 mg, 0.2 mmol)和DIEA (77.4 mg, 0.6 mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌3小时。加入5 mL水。然后将混合物用DCM (5 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(10 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/15)纯化以产生作为白色固体的期望产物(13.2 mg, 15.0%)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.33 - 7.04 (m, 9H), 4.33 (d, J= 5.0 Hz, 2H), 3.77 - 3.54 (m, 5H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 2.62 (d, J = 8.2 Hz,2H), 1.41 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。质量(m/z)： 437.4[M+H]+。
N-(4-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(364)
Figure 280286DEST_PATH_IMAGE346
步骤1. (4-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(364-3)的制备：根据363的程序从N 1 ,N 1 -二甲基苯-1,4-二胺(204 mg, 1.5 mmol)、(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯(286 mg, 1.0 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (14.6 mg, 0.02 mmol)、Xantphos (23.2 mg,0.04 mmol)、Cs2CO3 (489 mg, 1.5 mmol)以46.9%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物364-3 (160 mg)。质量(m/z)： 342.3 [M+H]+。
步骤2. N 1 -(4-(氨基甲基)苯基)-N4,N4-二甲基苯-1,4-二胺(364-4)的制备：根据363-4的程序从(4-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(160 mg, 0.47mmol)、在1,4-二氧杂环己烷中的HCl（5.0 mL）以100%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物364-4 (147 mg)。质量(m/z)： 242.3 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((4-(二甲基氨基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(364)的制备： 根据363的程序从N 1 -(4-(氨基甲基)苯基)-N 4 ,N 4 -二甲基苯-1,4-二胺(48.4 mg, 0.2 mmol)、1-甲基哌嗪(31.4 mg, 0.2 mmol)、DIEA (77.4 mg, 0.6 mmol)和HATU (76.0 mg, 0.02 mmol)以28.4%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物364 (21.6mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) 7.51 - 6.83 (m, 8H), 4.41 (d, J = 5.0 Hz, 2H),3.78 - 3.52 (m, 4H), 3.30 (s, 6H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.60 (d, J = 8.4 Hz,2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 381.3 [M+H]+。
1-乙基-N-(1-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(365)
Figure 452641DEST_PATH_IMAGE347
步骤1. N-(1-(4-溴苯基)乙基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(365-2)的制备：根据363的程序从1-(4-溴苯基)乙烷-1-胺(400 mg, 2.0 mmol)、1-甲基哌嗪(345 mg,2.2 mmol)、DIEA (774 mg, 6.0 mmol)和HATU (836 mg, 2.2 mmol)以82.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物(365-2 (560 mg)。质量(m/z)： 339.1 [M+H]+。
步骤2. 1-乙基-N-(1-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苯基)乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(365)的制备： 根据363-3的程序从N-(1-(4-溴苯基)乙基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(84.5 mg, 0.25 mmol)、4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(63 mg, 0.33mmol)、Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.5 umol)、X-Phos (5.9 mg, 12.5 umol)、t-BuONa (36 mg,0.38 mmol)以3.8%的总收率制备作为灰色固体的标题化合物365 (4.2 mg)。1H NMR(400MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.24 - 6.84 (m, 8H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 3.71 - 3.44 (m,4H), 3.37 - 3.34 (m, 2H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.73 - 2.50 (m, 4H), 1.86 -1.73 (m, 2H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 5H), 1.13 (dt, J = 13.0,7.3 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 449.4 [M+H]+。
N-(2-氯-4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(366)
Figure 669996DEST_PATH_IMAGE348
步骤1. (4-溴-2-氯苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备： 在25℃向化合物366-1 (600mg, 2.72 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入Boc2O (891 mg, 4.08 mmol)和TEA (551mg, 5.44 mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入H2O中，并用DCM (50 mL*3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物通过硅胶色谱用EA/PE(20：1)纯化以产生作为黄色油的(4-溴-2-氯苄基)氨基甲酸叔丁酯366-2 (854 mg, 97%收率)。MS (ESI) m/z 264.0, 266.0 [M+H]+。
步骤2. (2-氯-4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备： 在氮气下向化合物366-2 (400 mg, 1.25 mmol)、化合物366-3 (275 mg,1.25 mmol)和二环己基(2’,6’-二异丙氧基联苯-2-基)膦(116 mg, 0.25 mmol)在二氧杂环己烷(20 mL)中的混合物溶液中加入Cs2CO3 (610 mg, 1.87 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(114 mg, 0.12 mmol)。将反应混合物在90℃搅拌16小时。然后将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以产生作为黄色固体的(2-氯-4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯366-4 (351 mg, 61%收率)。MS (ESI) m/z 460.2[M+H]+。
步骤3. N-(4-(氨基甲基)-3-氯苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺的制备： 在室温向化合物366-4 (351 mg, 0.76 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入4 N的在二氧杂环己烷中的HCl(5 mL)。然后将混合物在室温搅拌过夜。LCMS表明反应结束。将混合物过滤并干燥以产生作为棕色固体的N-(4-(氨基甲基)-3-氯苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺366-5 (253 mg, 92%收率)。MS (ESI) m/z 360.2 [M+H]+。
步骤4. N-(2-氯-4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(SIR-00005284)的制备： 在氮气下向化合物366-5 (253 mg,0.70 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸366-6 (91 mg, 0.70 mmol)在DMF (10 mL)中的搅拌溶液中加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(321 mg, 0.84 mmol)和DIEA (136 mg,1.05 mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物倒入H2O (10 mL)中，并用EA (20mL*3)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化以产生作为白色固体的366 (93 mg)。MS (ESI) m/z 471.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.19 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H),6.66 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.62 -3.53 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.61-2.44 (m, 2H), 1.81 -1.70 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.27-1.14 (m, 2H), 0.93(d, J = 6.8 Hz, 6H)。
1-乙基-5-氧代-N-(1-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苯基)乙基)吡咯烷-3-甲酰胺(367)
Figure 876986DEST_PATH_IMAGE349
根据363-3的程序从N-(1-(4-溴苯基)乙基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(42.3 mg, 0.125 mmol)、4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(40 mg, 0.16 mmol)、Pd2(dba)3 (1.1 mg, 1.6 umol)、X-Phos (3.0 mg, 6.2 umol)、t-BuONa (18 mg, 0.19mmol)以6.5%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物367(4.1 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 - 6.89 (m,4H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.30 -3.14 (m, 2H), 2.75 - 2.59 (m, 4H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H),1.75 (qd, J = 12.5, 4.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 3H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz,3H)。质量(m/z)： 503.3 [M+H]+。
N 1 -(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)琥珀酰胺(368)
Figure 724857DEST_PATH_IMAGE350
根据363的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(52mg, 0.15 mmol)、4-氨基-4-氧代丁酸(18 mg, 0.15 mmol)、DIEA (58 mg, 0.45 mmol)和HATU (57 mg, 0.15 mmol)以16.7%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物368 (11.2mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.09 - 6.76 (m, 8H), 4.16 (s, 2H), 3.58 - 3.45(m, 2H), 2.64 - 2.49 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 4H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.92- 1.83 (m, 2H), 1.64 (qd, J = 12.9, 3.7 Hz, 2H)。质量(m/z)： 449.3 [M+H]+。
1-环丙基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(369)
Figure 322191DEST_PATH_IMAGE351
根据363的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(52mg, 0.15 mmol)、1-环丙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(25 mg, 0.15 mmol)、DIEA (58 mg,0.45 mmol)和HATU (57 mg, 0.15 mmol)以14.1%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物369 (10.6 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.07 - 6.74 (m, 8H), 4.15 (s, 2H),3.55 - 3.36 (m, 4H), 3.10 - 2.99 (m, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 5H), 2.26 - 2.12(m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.62 (qd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H), 0.67 - 0.60(m, 4H)。质量(m/z)： 501.3 [M+H]+。
N 1 -(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)草酰胺(370)
Figure 280920DEST_PATH_IMAGE352
根据363的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(52mg, 0.15 mmol)、2-氨基-2-氧代乙酸(13.4 mg, 0.15 mmol)、DIEA (58 mg, 0.45 mmol)和HATU (57 mg, 0.15 mmol)以16.3%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物370 (10.3mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.63 - 6.47 (m, 8H), 4.34 (s, 2H), 3.79 - 3.33(m, 2H), 2.85 - 2.42 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.78- 1.63 (m, 2H)。质量(m/z)： 421.3 [M+H]+。
N 1 ,N 1 -二甲基-N 2 -(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)草酰胺(371)
Figure 404734DEST_PATH_IMAGE353
根据363的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(52.0 mg, 0.15 mmol)、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸(17.6 mg, 0.15 mmol)、DIEA (58mg, 0.45 mmol)和HATU (57 mg, 0.15 mmol)以24.4%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物371 (16.4 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H),6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 11.4, 8.5 Hz, 4H), 4.24 (s, 2H), 3.55- 3.49 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.22 - 2.14(m, 1H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.63 (qd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H)。质量(m/z)：449.3 [M+H]+。
4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)丁酰胺(372)
Figure 423505DEST_PATH_IMAGE354
根据363的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(70.0 mg, 0.2 mmol)、4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁酸(41.0 mg, 0.24 mmol)、DIEA (77.4mg, 0.6 mmol)和HATU (91.2 mg, 0.24 mmol)以24.4%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物372 (16.4 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.03 - 6.80 (m, 8H), 4.15 (s,2H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.9 Hz, 2H),2.59 - 2.39 (m, 6H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 4H), 1.81 - 1.75(m, 2H), 1.63 (qd, J = 12.5, 4.0 Hz, 2H)。质量(m/z)： 503.4 [M+H]+。
N-(4-((2-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(373)
Figure 836032DEST_PATH_IMAGE355
根据363-3的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25mmol)、2-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(89 mg, 0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.0mg, 2.5 umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、t-BuONa (36.0 mg, 0.38 mmol)以3.4%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物373 (4.2 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.48- 6.01 (m, 7H), 4.18 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.64 - 3.29 (m, 5H), 2.80 - 2.30(m, 4H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H)。质量(m/z)： 591.3 [M+H]+。
N-(4-((2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(374)
Figure 270556DEST_PATH_IMAGE356
根据363-3的程序从N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(81.0 mg,0.25 mmol)、2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(72 mg, 0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.0mg, 2.5 umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、t-BuONa (36.0 mg, 0.38 mmol)以30.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物374 (35.1 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.23 (s,2H), 3.68 - 3.52 (m, 4H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.78 -2.56 (m, 4H), 2.15 (s, 6H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.44 -1.34 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)：463.4 [M+H]+。
1-(2-乙氧基乙基)-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(375)
Figure 186559DEST_PATH_IMAGE357
根据363的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(77.0 mg, 0.2 mmol)、1-(2-乙氧基乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(40.2 mg, 0.2mmol)、DIEA (77.9 mg, 0.6 mmol)和HATU (76.0 mg, 0.2 mmol)以11.4%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物375 (11.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.93 - 5.89(m, 8H), 4.30 (s, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 10.0, 6.3 Hz, 1H),3.47 - 3.29 (m, 8H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.27 - 2.10(m, 1H), 2.04 - 1.80 (m, 2H), 1.72 - 1.51 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。质量(m/z)： 533.4 [M+H]+。
N 1 ,N 1 -二甲基-N 4 -(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)琥珀酰亚胺(376)
Figure 438549DEST_PATH_IMAGE358
根据363的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(60.3 mg, 0.15 mmol)、4-(二甲基氨基)-4-氧代丁酸(21.8 mg, 0.15 mmol)、DIEA(58.0 mg, 0.45 mmol)和HATU (57 mg, 0.15 mmol)以22.3%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物376 (15.9 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.13 (d, J = 7.9 Hz,2H), 7.07 - 6.88 (m, 6H), 4.27 (s, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.09 (s, 3H),2.94 (s, 3H), 2.78 - 2.63 (m, 4H), 2.53 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34 - 2.21 (m,1H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.75 (qd, J = 12.6, 4.1 Hz, 2H)。质量(m/z)： 477.4 [M+H]+。
N 1 -(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)戊二酰胺(377)
Figure 72793DEST_PATH_IMAGE359
步骤1. 5-氧代-5-((4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基)戊酸(377-2)的制备： 向4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(115 mg, 3.0 mmol)在DCM (10.0 mL)中的溶液中加入DIEA (1.16 g, 9 mmol)。随后加入二氢-2H-吡喃-2,6(3H)-二酮(410.8 mg, 3.6 mmol)，然后将反应物在室温搅拌2小时。将溶液用2x10 mL水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/10)纯化以提供作为黄色固体的期望产物(42 mg, 30.2%)。质量(m/z)： 464.3 [M+H]+。
步骤2. N 1 -(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)戊二酰胺(377)的制备：向5-氧代-5-((4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基)戊酸(42mg, 0.09 mmol)在DMF (1.0 mL)中的溶液中加入HATU (41 mg, 0.11 mmol)。然后将反应物在室温搅拌5小时。加入NH3.H2O (0.2 mL)。然后将混合物在室温搅拌过夜。加入5 ml水。将得到的溶液用3x5 mL EA萃取。将有机层合并，用3x10 mL水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM=1/20)纯化以提供作为黄色固体的期望产物(6.5 mg, 15.5%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.22 - 6.86 (m, 8H), 4.27 (s, 2H),3.72 - 3.55 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.30 - 2.24 (m, 4H), 2.08 - 1.86(m, 5H), 1.80 - 1.69 (m, 2H)。质量(m/z)： 463.3 [M+H]+。
N 1 -(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)丙二酰胺(378)
Figure 311007DEST_PATH_IMAGE360
根据363的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(77.1 mg, 0.2 mmol)、3-氨基-3-氧代丙酸(33.8 mg, 0.24 mmol)、DIEA (77.4 mg,0.6 mmol)和HATU (91.2 mg, 0.24 mmol)以6.1%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物378 (5.3 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.12 - 6.69 (m, 8H), 4.20 (s, 2H),3.67 - 359 (m, 1H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.17 - 3.10 (m, 1H), 2.65 - 2.44 (m,2H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H)。质量(m/z)：435.3 [M+H]+。
5-氧代-5-(吡咯烷-1-基)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)戊酰胺(379)
Figure 347096DEST_PATH_IMAGE361
根据363的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(77.1 mg, 0.2 mmol)、5-氧代-5-(吡咯烷-1-基)戊酸(37.0 mg, 0.2 mmol)、DIEA(77.4 mg, 0.6 mmol)和HATU (76.0 mg, 0.2 mmol)以17.2%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物379 (17.7 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.09 - 5.94 (m, 8H)，4.16 (s, 2H), 3.26 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.23 - 2.09 (m, 5H), 1.94 - 1.69 (m,8H), 1.68 - 1.53 (m, 2H)。质量(m/z)： 517.4 [M+H]+。
3-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(380)
Figure 707670DEST_PATH_IMAGE362
向4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(34.9 mg, 0.1mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入CDI (17.8 mg, 0.11 mmol)。然后将反应物在室温搅拌1小时。加入哌嗪-2-酮(11.0 mg, 0.11 mmol)和DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)。然后将反应物在室温搅拌3小时。然后将溶液用3x10 mL水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/15)纯化以提供作为浅黄色固体的期望产物(26.7 mg,56.2%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.50 - 6.40 (m, 8H), 4.30 (s, 2H), 4.05 (s,2H), 3.84 - 3.47 (m, 4H), 3.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.45 (m, 2H), 2.36- 2.22 (m, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 2H)。质量(m/z)： 476.3 [M+H]+。
4-甲基-3-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(381)
Figure 891527DEST_PATH_IMAGE363
根据380的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(34.9 mg, 0.1 mmol)、1-甲基哌嗪-2-酮(12.5 mg, 0.11 mmol)、CDI (17.8 mg, 0.11mmol)和DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)以20.0%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物381(9.8 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.77 - 6.65 (m, 8H), 4.37 (s, 2H), 4.06(s, 2H), 3.99 - 3.36 (m, 8H), 3.03 - 2.97 (m, 3H), 2.88 - 2.69 (m, 1H), 2.42- 1.74 (m, 4H)。质量(m/z)： 490.3 [M+H]+。
2-(1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(382)
Figure 995749DEST_PATH_IMAGE364
根据363的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(34.9 mg, 0.1 mmol)、2-(1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸(17.1 mg, 0.1 mmol)、DIEA(38.7 mg, 0.3 mmol)和HATU (38.0 mg, 0.1 mmol)以41.0%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物382 (20.6 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.17 - 7.09 (m, 2H),7.08 - 6.87 (m, 6H), 4.27 (s, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 2H),3.19 (dd, J = 10.1, 6.0 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 2H),2.56 (dd, J = 16.9, 8.8 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32- 2.23 (m,1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.12 (t,J = 7.3 Hz, 3H)。质量(m/z)： 503.3 [M+H]+。
1-甲基-2-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)咪唑烷-4-甲酰胺(383)
Figure 886345DEST_PATH_IMAGE365
根据363的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(34.9 mg, 0.1 mmol)、1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(14.3 mg, 0.1 mmol)、DIEA (38.7mg, 0.3 mmol)和HATU (38.0 mg, 0.1 mmol)以32.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物383 (15.6 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 12.0, 8.6 Hz, 4H), 4.22 (s, 2H), 4.04 (dd,J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.58 (t, J = 12.1Hz, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.64 (qd, J = 12.5, 4.1Hz, 2H)。质量(m/z)： 476.3 [M+H]+。
1-乙基-N-(2-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(384)
Figure 854039DEST_PATH_IMAGE366
步骤1. 2-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苯甲醛(384-3)的制备：根据363-3的程序从4-溴-2-甲基苯甲醛(995 mg, 5 mmol)、4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(1.06 g, 4.34 mmol)、Pd2(dba)3 (46 mg, 50 umol)、X-Phos (119 mg, 0.25mol)、Cs2CO3 (2.72 g, 7.5 mmol)以77.7%的总收率制备作为黄色油的标题化合物384-3(1.22 g)。质量(m/z)： 363.3 [M+H]+。
步骤2. (E)-2-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苯甲醛肟(384-4)的制备：向2-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苯甲醛(1.22 g,3.36 mmol)在EtOH溶液(20 mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(318 mg, 5 mmol)。然后将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物施加在硅胶柱上并用乙酸乙酯/己烷(0-1/1)洗脱以提供作为黄色油的粗产物(1.01 g, 79.5%)。质量(m/z)： 378.2 [M+H]+。
步骤3. 4-(氨基甲基)-3-甲基-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(384-5)的制备： 向(E)-2-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苯甲醛肟(500mg, 1.32 mmol)在EtOH (20 mL)中的溶液中加入10% Pd/C (16 mg, 0.015 ml)和AcOH(0.5 mL)。然后将反应物在氢气氛下在室温搅拌过夜。滤出Pd/C。用碳酸钠溶液将滤液的PH调至8-9。然后将混合物用DCM (20 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生作为黄色固体的期望产物。(190 mg, 40.0%)。364.2 [M+H]+。
步骤4. 1-乙基-N-(2-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(384)的制备： 根据363的程序从4-(氨基甲基)-3-甲基-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(36.3 mg, 0.1 mmol)、1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(15.7 mg, 0.1 mmol)、DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)和HATU (38.0 mg, 0.1 mmol)以35.7%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物384 (17.9 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ7.09 - 6.56 (m, 8H), 4.21 (s, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 4H),3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.67 - 2.47 (m, 4H), 2.22 - 2.12 (m, 4H), 1.93 - 1.84(m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。质量(m/z)： 503.3 [M+H]+。
N-(2-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(385)
Figure 197295DEST_PATH_IMAGE367
根据363的程序从4-(氨基甲基)-3-甲基-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(36.3 mg, 0.1 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(12.8 mg, 0.1 mmol)、DIEA (38.7 mg,0.3 mmol)和HATU (38.0 mg, 0.1 mmol)以37.3%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物385 (17.7 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 6.98 - 6.91 (m, 3H), 6.89 - 6.84(m, 2H), 6.73 - 6.67 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.57 - 3.37 (m, 5H), 2.65 - 2.35(m, 6H), 2.23 - 2.12 (m, 4H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.70 - 1.58 (m, 2H)。质量(m/z)： 475.3 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((4-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(386)
Figure 370788DEST_PATH_IMAGE368
步骤1. 1-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷(386-3)的制备： 将1-氟-4-硝基苯(241 mg, 1.71 mmol)、3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(250 mg, 1.55 mmol)和K2CO3 (320 mg, 2.32 mmol)在DMSO (5 mL)中的溶液在80℃搅拌18小时。冷却至室温以后，加入10 mL水。将得到的溶液用3x10 mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水(3x15 mL)洗涤，干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (EA/PE=1/10)纯化以提供作为黄色固体的期望产物(275 mg, 72.2%)。质量(m/z)：247.1 [M+H]+。
步骤2. 4-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯胺(386-4)的制备：向1-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷(135 mg, 0.55 mmol)在EtOH (10 mL)中的溶液中加入10%Pd/C (5.8 mg, 5.5 umol)。然后将反应物在氢气氛下在室温搅拌过夜。滤出Pd/C。将滤液在真空下浓缩以提供作为黄色油的目标产物(99 mg, 83.2%)。质量(m/z)：217.2 [M+H]+。
步骤3. (4-((4-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(386-5)的制备：根据363-3的程序从(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯(109 mg, 0.38mmol)、4-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯胺(99 mg, 0.46 mmol)、Pd2(dba)3 (3.5 mg,3.8 umol)、X-Phos (9.0 mg, 19 umol)、Cs2CO3 (206 mg, 0.57 mmol)以72.5%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物386-5 (116 mg)。质量(m/z)： 422.3 [M+H]+。
步骤4. 4-(氨基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(386-6)的制备： 根据363-4的程序从(4-((4-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(116 mg, 0.28 mmol)、在1,4-二氧杂环己烷中的HCl（5.0 mL）以100%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物386-6 (98 mg)。质量(m/z)： 322.3 [M+H]+。
步骤5. 5-氧代-N-(4-((4-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(386)的制备： 根据363的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(49 mg, 0.14 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(18 mg, 0.14mmol)、DIEA (53.4 mg, 0.41 mmol)和HATU (52 mg, 0.14 mmol)以5.0%的总收率制备作为深蓝色粉末的标题化合物386 (3.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.16 - 6.48(m, 8H), 4.87 (s, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.37 - 3.34(m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 2.64 - 2.46 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.07- 2.02 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H)。质量(m/z)： 433.3 [M+H]+。
1-乙基-5-氧代-N-(4-((4-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(387)
Figure 178207DEST_PATH_IMAGE369
根据363的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(49 mg, 0.14 mmol)、1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(21.8 mg, 0.14 mmol)、DIEA (53.4 mg, 0.41 mmol)和HATU (52 mg, 0.14 mmol)以6.5%的总收率制备作为深蓝色粉末的标题化合物387 (4.1 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.79 - 6.15 (m, 8H),4.77 (s, 2H), 3.59 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 4H), 3.14 - 3.05 (m, 1H),2.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。质量(m/z)： 461.3 [M+H]+。
N 1 -(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)丙二酰胺(388)
Figure 880583DEST_PATH_IMAGE370
根据363的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(59 mg,0.2 mmol)、3-氨基-3-氧代丙酸(30.9 mg, 0.3 mmol)、DIEA (77.4 mg, 0.6 mmol)和HATU(91.2 mg, 0.24 mmol)以20.1%的总收率制备作为深蓝色粉末的标题化合物388 (15.3mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.04 (dd, J = 13.4, 8.3 Hz, 4H), 4.27 (s, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 4H), 3.23(s, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 2H), 1.01(d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 381.3 [M+H]+。
N 1 -(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)戊二酰胺(389)
Figure 648819DEST_PATH_IMAGE371
根据363的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(59 mg,0.2 mmol)、3-氨基-3-氧代丙酸(39.3 mg, 0.3 mmol)、DIEA (77.4 mg, 0.6 mmol)和HATU(91.2 mg, 0.24 mmol)以20.1%的总收率制备作为深蓝色粉末的标题化合物389 (15.3mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.04 (dd, J = 12.6, 8.4 Hz, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 4H), 2.22- 2.13 (m, 4H), 1.99 - 1.91 (m, 4H), 1.88 - 1.71 (m, 3H), 1.65 - 1.51 (m,2H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)：409.3 [M+H]+。
N-(2-氯-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(390)
Figure 829265DEST_PATH_IMAGE372
步骤1. 2-氯-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄腈(390-2)的制备：根据363-3的程序从4-溴-2-氯苄腈(860 mg, 4 mmol)、4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(1.27 g, 5.2 mmol)、Pd2(dba)3 (36.6 mg, 0.04 mmol)、X-Phos (95.4 mg, 0.2 mmol)、Cs2CO3 (1.96 g, 6 mmol)以82.9%的总收率制备作为灰色固体的标题化合物390-2 (1.26g)。质量(m/z)： 380.2 [M+H]+。
步骤2. 4-(氨基甲基)-3-氯-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(390-3)的制备： 向2-氯-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄腈(379 mg, 1 mmol)在THF (20 mL)中的溶液中加入LiAlH4 (380 mg, 10 mmol)。然后将反应物在室温回流过夜。在0℃加入20 mL水。将得到的溶液用3x20 mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水(3x50 mL)洗涤，干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/15)纯化以提供作为黄色固体的期望产物(50 mg, 13.0%)。质量(m/z)：384.2 [M+H]+。
步骤3. N-(2-氯-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(390)的制备： 根据363的程序从4-(氨基甲基)-3-氯-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(50 mg, 0.13 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(33.0 mg, 0.26mmol)、DIEA (50.0 mg, 0.40 mmol)和HATU (59 mg, 0.16 mmol)以63.9%的总收率制备作为深蓝色粉末的标题化合物390 (40.9 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.98 - 6.52(m, 7H), 4.33 (s, 2H), 3.88 - 3.37 (m, 4H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 2.78 - 2.37(m, 4H), 2.35 - 1.43 (m, 5H)。质量(m/z)： 495.3 [M+H]+。
N-(3-甲氧基-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(391)
Figure 756770DEST_PATH_IMAGE373
根据363的程序从4-(氨基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(37.9 mg, 0.1 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(12.8 mg, 0.1 mmol)、DIEA (38.7mg, 0.1 mmol)和HATU (38.0 mg, 0.1 mmol)以26.1%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物391 (12.8 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.52 - 6.34 (m, 7H), 4.23 (s,2H), 3.80 (s, 3H), 3.61 - 3.38 (m, 3H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 3.20 (m,1H), 2.79 - 2.35 (m, 4H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.00 - 1.79 (m, 2H), 1.73 -1.55 (m, 2H)。质量(m/z)： 491.3 [M+H]+。
N-(4-((4-环己基苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(392)
Figure 895627DEST_PATH_IMAGE374
根据363-3的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25mmol)、4-环己基苯胺(58 mg, 0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.5 umol)、X-Phos (6.0mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122 mg, 0.38 mmol)以9.5%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物392 (9.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93(s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 4H), 6.93 - 6.87 (m, 4H), 4.10 (d, J =5.6 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.37 - 2.29 (m,1H), 2.23 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 2H), 1.74 - 1.67 (m, 4H), 1.66 - 1.58 (m,4H), 1.33 - 1.24 (m, 4H)。质量(m/z)： 392.3 [M+H]+。
N-(3-氟-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(393)
Figure 213476DEST_PATH_IMAGE375
步骤1. 3-氟-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄腈(393-2)的制备：根据363-3的程序从4-溴-3-氟苄腈(1.0 g, 5 mmol)、4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(1.59 g, 6.5 mmol)、Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol)、X-Phos (119 mg, 0.25 mmol)、Cs2CO3 (2.45 g, 7.5 mmol)以85.7%的总收率制备作为灰色固体的标题化合物393-2(1.56 g)。质量(m/z)： 364.2 [M+H]+。
步骤2. 4-(氨基甲基)-2-氟-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(393-3)的制备：向3-氟-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄腈(363 mg, 1 mmol)在EtOH (10 mL)中的溶液中加入兰尼镍。然后将反应物在室温在氢气氛下搅拌过夜。将兰尼镍滤出。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/5)纯化以提供作为黄色固体的目标产物(220 mg, 60.0%)。质量(m/z)：368.1 [M+H]+。
步骤3. N-(3-氟-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(393)的制备：根据363的程序从4-(氨基甲基)-2-氟-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(50 mg, 0.14 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(35.0 mg, 0.27mmol)、DIEA (52.6 mg, 0.41 mmol)和HATU (62 mg, 0.16 mmol)以43.1%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物393 (28.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (t, J =5.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.97 - 6.88 (m,5H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.66- 3.60 (m, 2H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.28- 3.17 (m, 2H), 2.63 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.28(m, 2H), 1.91- 1.85 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 2H)。质量(m/z)： 479.3 [M+H]+。
N-(4-((4-氟-3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(394)
Figure 135295DEST_PATH_IMAGE376
步骤1. 1-(2-氟-5-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(394-3)的制备： 根据363-3的程序从2-溴-1-氟-4-硝基苯(1.1 g, 5 mmol)、4-(三氟甲基)哌啶(995 mg, 6.5 mmol)、Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol)、X-Phos (119 mg, 0.25 mmol)、Cs2CO3 (2.45 g, 7.5mmol)以39.0%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物394-3 (570 mg)。
步骤2. 4-氟-3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(394-4)的制备：向1-(2-氟-5-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(570 mg, 1.92 mmol)在EtOH (10 mL)中的溶液中加入10%Pd/C (20.6 mg, 20 umol)。然后将反应物在氢气氛下在室温搅拌过夜。滤出Pd/C。将滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/5)纯化以提供作为黄色油的目标产物(390 mg, 76.3%)。质量(m/z)：263.2 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((4-氟-3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(394)的制备：根据363-3的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25 mmol)、1-(2-氟-5-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(87 mg, 0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.5 umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122 mg, 0.38mmol)以5.0%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物394 (5.0 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.10 (d, J =8.5 Hz, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 6.71 - 6.58 (m, 2H), 4.18 (d, J = 5.7 Hz,2H), 3.45 - 3.37 (m, 3H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.60 (qd, J = 12.6,4.0 Hz, 2H)。质量(m/z)： 479.3 [M+H]+。
N-(4-((3-氯-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(395)
Figure 854990DEST_PATH_IMAGE377
步骤1. N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(395-2)的制备： 根据386-3的程序从2-氯-1-氟-4-硝基苯(700 mg, 4.0 mmol)、4-(三氟甲基)哌啶(612 mg, 4.0 mmol)和K2CO3 (828 mg, 6.0 mmol)以50.0%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物395-2 (616mg)。
步骤2. 3-氯-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(395-3)的制备：根据386-4的程序从在EtOH (20 mL)中的1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(616 mg, 2.0 mmol)和10% Pd/C (21.2 mg, 0.02 mmol)以89.9%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物395-3 (500 mg)。质量(m/z)：279.3 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((3-氯-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(395)的制备： 根据363-3的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25 mmol)、3-氯-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(92 mg, 0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.5 mg, 2.5 umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122 mg, 0.38mmol)以24.3%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物395 (30.0 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15 - 7.10(m, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 3H), 4.19 (d, J = 5.7 Hz, 2H),3.29 - 3.15 (m, 5H), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.31 (dd, J =8.4, 3.4 Hz, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 12.3, 4.0 Hz, 2H)。质量(m/z)： 495.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(396)
Figure 164748DEST_PATH_IMAGE378
根据363-3的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25mmol)、4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯胺(70 mg, 0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.5umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122 mg, 0.38 mmol)以33.8%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物396 (36.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (t, J =5.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (q, J= 8.8 Hz, 4H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 6H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 4H)。质量(m/z)： 429.3 [M+H]+。
N-(4-((3-溴-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(397)
Figure 32210DEST_PATH_IMAGE379
步骤1. 1-(2-溴-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(397-2)的制备：根据386-3的程序从2-溴-1-氟-4-硝基苯(2.19 g, 10 mmol)、4-(三氟甲基)哌啶(1.53 g, 10 mmol)和K2CO3 (2.07 g, 15 mmol)以67.6%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物397-2 (2.38g)。
步骤2. 3-溴-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(397-3)的制备：根据386-4的程序从在EtOH (20 mL)中的4-(三氟甲基)哌啶(704 mg, 2.0 mmol)和10% Pd/C (21.2 mg,0.02 mmol)以48.9%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物397-3 (315 mg)。质量(m/z)：323.1 [M+H]+。
步骤3. (4-((3-溴-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(397-4)的制备：根据363-3的程序从(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯(143 mg, 0.5 mmol)、3-溴-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(209 mg, 0.65 mmol)、Pd2(dba)3 (4.6 mg, 5.0umol)、X-Phos (11.9 mg, 25 umol)、Cs2CO3 (245 mg, 0.75 mmol)以38.6%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物397-4 (102 mg)。质量(m/z)： 528.3 [M+H]+。
步骤4. N-(4-(氨基甲基)苯基)-3-溴-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(397-5)的制备：根据363-4的程序从(4-((3-溴-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(102 mg, 0.19 mmol)、在1,4-二氧杂环己烷中的HCl（5.0 mL）以39.8%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物397-5 (32.9 mg)。质量(m/z)： 428.1 [M+H]+。
步骤5. N-(4-((3-溴-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(397)的制备：根据363的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-3-溴-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(32.9 mg, 77 umol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(11.9 mg, 92 umol)、DIEA (30.0 mg, 0.23 mmol)和HATU (35.1 mg, 92 umol)以27.3%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物397 (9.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (t, J = 5.8 Hz,1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 - 7.02 (m,2H), 7.01 - 6.89 (m, 4H), 4.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.24 - 3.08 (m, 5H), 2.61- 2.52 (m, 2H), 2.37 - 2.26 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 2H), 1.86 -1.80 (m, 2H), 1.54 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz, 2H)。质量(m/z)： 539.3 [M+H]+。
N-(4-((5-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(398)
Figure 820038DEST_PATH_IMAGE380
步骤1. 1-(2-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌啶(398-3)的制备：根据386-3的程序从1,2-二氟-4-甲基-5-硝基苯(1.0 g, 5.7 mmol)、4-甲基哌啶(1.72 g, 17.3 mmol)以88.2%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物398-3 (1.27 g)。
步骤2. 5-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(398-4)的制备：根据386-4的程序从在EtOH (20 mL)中的1-(2-氟-5-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌啶(1.27 g, 5.0 mmol)和10% Pd/C (53 mg, 0.05 mmol)以100%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物398-4(1.16 g)。质量(m/z)：223.2 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((5-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(398)的制备：根据363-3的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25 mmol)、5-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(74 mg, 0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.5 mg, 2.5 umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122 mg, 0.38mmol)以20.2%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物398 (22.1 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.40 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.18 - 7.02(m, 3H), 6.94 - 6.77 (m, 3H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.14 (m, 5H),3.03 - 2.73 (m, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 2H),1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)：439.4 [M+H]+。
N-(4-((5-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(399)
Figure 331922DEST_PATH_IMAGE381
步骤1. 1-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌啶(399-2)的制备：根据386-3的程序从1-氯-2-氟-4-甲基-5-硝基苯(1.08 g, 5.7 mmol)、4-甲基哌啶(1.72 g, 17.3mmol)以88.2%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物399-2 (1.35 g)。
步骤2. 5-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(399-3)的制备：根据386-4的程序从在EtOH (20 mL)中的1-(2-氯-5-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌啶(1.35 g, 5.0 mmol)和10% Pd/C (53 mg, 0.05 mmol)以100%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物399-3(1.19 g)。质量(m/z)：239.2 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((5-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(399)的制备：根据363-3的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25 mmol)、5-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(79 mg, 0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.5 mg, 2.5 umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122 mg, 0.38mmol)以18.5%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物399 (21.0 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.13 - 6.98(m, 4H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 4.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 8.9 Hz,1H), 3.28 - 3.14 (m, 4H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.15 (s,3H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.37 - 1.26 (m, 2H), 0.97 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 455.4 [M+H]+。
N-(4-((2-氟-3-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(400)
Figure 547002DEST_PATH_IMAGE382
步骤1. 1-(3-氟-2-甲基-4-硝基苯基)-4-甲基哌啶(400-2)的制备：将1,3-二氟-2-甲基-4-硝基苯(1 g, 5.7 mmol)、4-甲基哌啶(1.72 g, 17.3 mmol)在DMSO (10 mL)中的溶液在室温搅拌过夜。逐滴加入10 mL水。将沉淀物通过过滤进行收集以提供作为黄色固体的期望产物(1.20 g, 83.3%)。质量(m/z)：253.2 [M+H]+。
步骤2. 5-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(400-3)的制备：根据386-4的程序从在EtOH (20 mL)中的2-氟-3-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(1.20 g, 4.8 mmol)和10% Pd/C (53 mg, 0.05 mmol)以100%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物400-3(1.1 g)。质量(m/z)：239.2 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((2-氟-3-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(400)的制备：根据363-3的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25 mmol)、2-氟-3-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(74 mg, 0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.5 mg, 2.5 umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122 mg, 0.38mmol)以15.7%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物400 (17.2 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 3H), 6.92- 6.80 (m, 3H), 4.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.29 -2.93 (m, 6H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 2H),1.56 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)：439.3 [M+H]+。
N-(4-((3-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(401)
Figure 839443DEST_PATH_IMAGE383
根据398的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25 mmol)、3-氟-2-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(74 mg, 0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.5 mg, 2.5umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122 mg, 0.38 mmol)以10.7%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物401 (11.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (t, J =5.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 -6.95 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 4.17 (d, J = 5.6Hz, 2H), 3.41 - 3.11 (m, 5H), 3.00 - 2.73 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.08(s, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 0.97(d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 439.3 [M+H]+。
N-(4-((2,3-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(402)
Figure 493279DEST_PATH_IMAGE384
根据398的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25 mmol)、2,3-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(73 mg, 0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.5 mg, 2.5umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122 mg, 0.38 mmol)以10.2%的总收率制备作为黄色粉末的标题化合物402 (11.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (t, J =5.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.92 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 - 6.53 (m, 2H), 4.13 (d, J = 5.4Hz, 2H), 3.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H),2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s,3H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 1.28 - 1.36 (m, 2H), 0.97 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 435.4 [M+H]+。
N-(4-((5-甲基-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(403)
Figure 921986DEST_PATH_IMAGE385
步骤1. 4-(三氟甲基)哌啶(403-2)的制备：根据386-3的程序从2-氟-3-甲基-5-硝基吡啶(624 mg, 4 mmol)、4-(三氟甲基)哌啶(734 mg, 4.8 mmol)和K2CO3 (828 mg, 6mmol)以83.1%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物403-2 (959 mg)。
步骤2. 5-甲基-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(403-3)的制备：根据386-4的程序从在EtOH (20 mL)中的3-甲基-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶(578 mg, 2 mmol)和10% Pd/C (22 mg, 0.02 mmol)以72.5%的总收率制备作为紫色固体的标题化合物403-3 (390 mg)。质量(m/z)：260.3 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((5-甲基-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(403)的制备：根据363-3的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25 mmol)、5-甲基-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(86 mg,0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.5 mg, 2.5 umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122mg, 0.38 mmol)以21.2%的总收率制备作为浅黄色粉末的标题化合物403 (25.2 mg)。1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H),7.66 (s, 1H), 7.36 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m,2H), 4.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.19 (m, 4H),2.79 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 2H), 1.99 -1.91 (m, 2H), 1.67 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz, 2H)。质量(m/z)： 476.3 [M+H]+。
N-(4-((2-甲基-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(404)
Figure 744186DEST_PATH_IMAGE386
步骤1. 2-甲基-3-硝基-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶(404-2)的制备：根据386-3的程序从6-氟-2-甲基-3-硝基吡啶(624 mg, 4 mmol)、4-(三氟甲基)哌啶(734 mg,4.8 mmol)和K2CO3 (828 mg, 6 mmol)以89.0%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物404-2 (1.03 g)。
步骤2. 2-甲基-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(404-3)的制备：根据386-4的程序从在EtOH (20 mL)中的2-甲基-3-硝基-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶(578 mg, 2 mmol)和10% Pd/C (21 mg, 0.02 mmol)以78.3%的总收率制备作为黄色油的标题化合物404-3 (406 mg)。质量(m/z)：260.2 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((2-甲基-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(404)的制备：根据363-3的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25 mmol)、2-甲基-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(86 mg,0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.5 mg, 2.5 umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122mg, 0.38 mmol)以15.6%的总收率制备作为浅黄色粉末的标题化合物404 (18.6 mg)。1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H),6.57 - 6.49 (m, 2H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39 (t,J = 8.8 Hz, 3H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m,1H), 2.29 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.45(qd, J = 12.4, 3.9 Hz, 2H)。质量(m/z)： 476.4 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(405)
Figure 523923DEST_PATH_IMAGE387
根据363-3的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(30 mg, 0.10mmol)、3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(30 mg, 0.12 mmol)、Pd2(dba)3 (0.9 mg, 1.0umol)、X-Phos (2.4 mg, 5.0 umol)、Cs2CO3 (50 mg, 0.15 mmol)以9.8%的总收率制备作为浅黄色粉末的标题化合物405 (4.6 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (t, J =5.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 4H), 6.59 (s, 1H),6.54 - 6.50 (m, 1H), 6.47 - 6.43 (m, 1H), 4.19 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.73 -3.67 (m, 2H), 3.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m,2H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H)。质量(m/z)：461.3 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(406)
Figure 919132DEST_PATH_IMAGE388
根据363-3的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25mmol)、2,3-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(73 mg, 0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.5 mg,2.5 umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122 mg, 0.38 mmol)以31.5%的总收率制备作为紫色粉末的标题化合物406 (72.4 mg)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35(dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 6.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H),6.80 - 6.73 (m, 2H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.76 (td, J = 12.5, 2.2 Hz, 2H), 2.61 -2.52 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (qd, J = 12.5,4.2 Hz, 2H)。质量(m/z)： 435.4 [M+H]+。
N-(4-((2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(407)
Figure 264663DEST_PATH_IMAGE389
根据397的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2,6-二甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(53 mg, 0.16 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(25.4 mg, 0.20 mmol)、DIEA (62 mg,0.48 mmol)和HATU (76 mg, 0.20 mmol)以13.7%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物407 (8.6 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (s,1H), 7.35 - 7.10 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H),4.13 - 4.09 (m, 2H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 3.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.24 -3.16 (m, 2H), 2.28 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.86 - 1.77 (m,2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 435.3 [M+H]+。
N-(4-((5-氯-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(408)
Figure 87126DEST_PATH_IMAGE390
根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(99 mg, 0.33 mmol)、5-氯-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(126 mg, 0.43 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0mg, 3.3 umol)、X-Phos (7.9 mg, 16.5 umol)、Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol)以18.2%的总收率制备作为黄色粉末的标题化合物408 (30.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38(t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 3H), 7.01(s, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 4.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 8.8 Hz,1H), 3.28 - 3.13 (m, 4H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.15 (s,3H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H)。质量(m/z)： 509.3 [M+H]+。
N-(4-((3-氟-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(409)
Figure 26263DEST_PATH_IMAGE391
根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(99 mg, 0.33 mmol)、3-氟-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(119 mg, 0.43 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0mg, 3.3 umol)、X-Phos (7.9 mg, 16.5 umol)、Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol)以8.0%的总收率制备作为黄色粉末的标题化合物409 (13.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38(t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.91 -6.81 (m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 2H), 4.15 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.43 - 3.39 (m,1H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.48 -2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.06 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 1.93 - 1.86 (m,2H), 1.61 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H)。质量(m/z)： 493.3 [M+H]+。
N-(4-((5-氟-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(410)
Figure 694005DEST_PATH_IMAGE392
根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(99 mg, 0.33 mmol)、5-氟-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(119 mg, 0.43 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0mg, 3.3 umol)、X-Phos (7.9 mg, 16.5 umol)、Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol)以17.6%的总收率制备作为黄色粉末的标题化合物410 (28.9 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38(t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.90(d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 2H), 4.16 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.25 - 3.13(m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.43 (dp, J = 12.2, 4.2, 3.8 Hz, 1H), 2.34 -2.23 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz,2H)。质量(m/z)： 493.3 [M+H]+。
N-(4-((2-氟-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(411)
Figure 362883DEST_PATH_IMAGE393
根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(99 mg, 0.33 mmol)、2-氟-3-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(119 mg, 0.43 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0mg, 3.3 umol)、X-Phos (7.9 mg, 16.5 umol)、Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol)以23.8%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物411 (38.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37(t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 3H), 6.86 -6.77 (m, 3H), 4.16 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.04(m, 4H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.16(d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.63 (qd, J = 12.4, 3.9 Hz, 2H)。质量(m/z)： 493.3 [M+H]+。
N-(4-((2,3-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(412)
Figure 418564DEST_PATH_IMAGE394
根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(99 mg, 0.33 mmol)、2,3-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(107 mg, 0.40 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0 mg,3.3 umol)、X-Phos (7.9 mg, 16.5 umol)、Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol)以6.6%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物412 (10.6 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (t,J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.57 (m, 2H), 4.13 (d, J =5.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.15 (m, 2H), 3.10 - 3.02 (m,2H), 2.69 - 2.59 (m, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.20 (s,3H), 2.06 (s, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H)。质量(m/z)： 489.4[M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(413)
Figure 641735DEST_PATH_IMAGE395
步骤1. 4,4-二甲基-4'-硝基-2,3,4,5-四氢-1,1'-联苯(413-3)的制备： 向1-溴-4-硝基苯(6.06 g, 30 mmol)、2-(4,4-二甲基环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(8.52 g, 36 mmol)和Pd(PPh3)4 (690 mg, 0.6 mmol)在100 mL的1,4-二氧杂环己烷和20 mL水中的混合物中加入K2CO3 (6.24 g, 45 mmol)。在110℃在氩气下搅拌过夜以后，将反应物冷却至室温(RT)。将混合物用EtOAc (100 mL)处理，用H2O (3x200mL)和盐水(200 mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱(0-10% EtOAc/己烷)纯化以产生作为淡黄色油的期望产物(6.5 g, 94.0%)。
步骤2. 4-(4,4-二甲基环己基)苯胺(413-4)的制备：向4,4-二甲基-4'-硝基-2,3,4,5-四氢-1,1'-联苯(2.5 g, 10.8 mmol)在THF (50 mL)中的溶液中加入10% Pd/C(114.7 mg, 0.11 ml)和1.0 mL浓HCl。然后将反应物在60℃在氢气氛下搅拌过夜。将反应物冷却至室温(RT)。滤出Pd/C。将滤液在真空下浓缩。加入50 ml水，用碳酸钠溶液将溶液的PH调至8-9。然后将混合物用DCM (50 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以提供作为黄色固体的期望产物(1.8 g, 81.8%)。质量(m/z)：204.3 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((4-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(413)的制备： 根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(73.5 mg,0.25 mmol)、4-(4,4-二甲基环己基)苯胺(58 mg, 0.29 mmol)、Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.5umol)、X-Phos (5.9 mg, 12.4 umol)、Cs2CO3 (121 mg, 0.37 mmol)以32.2%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物413 (33.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (t, J =5.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 4H), 7.06 - 6.92 (m,4H), 4.17 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 2H),2.32 - 2.28 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 4H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 1.34 - 1.24(m, 2H), 0.95 (d, J = 10.0 Hz, 6H)。质量(m/z)： 420.4 [M+H]+。
N-(4-((4-氟-3-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(414)
Figure 316430DEST_PATH_IMAGE396
根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(112 mg, 0.38 mmol)、4-氟-3-(哌啶-1-基)苯胺(90 mg, 0.46 mmol)、Pd2(dba)3 (3.5 mg, 3.8 umol)、X-Phos(9.1 mg, 19 umol)、Cs2CO3 (186 mg, 0.57 mmol)以37.1%的总收率制备作为黄色粉末的标题化合物414 (57.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (t, J = 5.7 Hz, 1H),7.99 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.99 - 6.91 (m, 3H), 6.61 -6.55 (m, 1H), 6.58 (ddt, J = 7.8, 3.7, 2.7 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.7 Hz, 2H),3.40 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 4H), 2.33 -2.25 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 4H), 1.54 - 1.47 (m, 2H)。质量(m/z)： 411.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(氮杂环辛烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(415)
Figure 839815DEST_PATH_IMAGE397
根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(99 mg, 0.33 mmol)、4-(氮杂环辛烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺(117 mg, 0.43 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0 mg, 3.3umol)、X-Phos (7.9 mg, 16.5 umol)、Cs2CO3 (163 mg, 0.5 mmol)以39.1%的总收率制备作为黄色粉末的标题化合物415 (63.6 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (t, J =5.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.07 -7.01 (m, 2H), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.16(m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 4H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 10H)。质量(m/z)： 489.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(416)
Figure 738501DEST_PATH_IMAGE398
根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(99 mg, 0.33 mmol)、4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺(117 mg, 0.43 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0 mg,3.3 umol)、X-Phos (7.9 mg, 16.5 umol)、Cs2CO3 (163 mg, 0.5 mmol)以33.3%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物416 (54.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26(dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H),7.05 - 7.00 (m, 2H), 4.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.27 -3.16 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 4H), 2.30 (dd, J = 8.4, 3.4 Hz, 2H), 1.46 -1.36 (m, 4H), 0.98 (s, 6H)。质量(m/z)： 489.3 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)环己基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(417)
Figure 776864DEST_PATH_IMAGE399
根据413的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25 mmol)、4-(4-(三氟甲基)环己基)苯胺(73 mg, 0.30 mmol)、Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.5 umol)、X-Phos (5.9 mg, 12.4 umol)、Cs2CO3 (121 mg, 0.37 mmol)以8.4%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物417 (9.6 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (t, J = 5.7 Hz,1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 4H), 7.03 - 6.92 (m, 4H),4.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 2.69- 2.64 (m, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 8H)。质量(m/z)： 460.3 [M+H]+。
N-(4-((3-(二乙基氨基)-4-氟苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(418)
Figure 51988DEST_PATH_IMAGE400
根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(99 mg, 0.33 mmol)、4-(4-(三氟甲基)环己基)苯胺(73 mg, 0.30 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0 mg, 3.3 umol)、X-Phos (7.9 mg, 16.5 umol)、Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol)以6.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物418 (9.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (t, J = 5.9 Hz,1H), 8.11 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.15 - 6.94 (m, 5H), 6.83 - 6.56 (m, 2H),4.18 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.16 (m, 6H), 2.34- 2.25 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.0 Hz, 6H)。质量(m/z)： 399.3 [M+H]+。
N-(4-((6-(氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(419)
Figure 101983DEST_PATH_IMAGE401
根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(99 mg, 0.33 mmol)、6-(氮杂环庚烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(88 mg, 0.43 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0 mg, 3.3umol)、X-Phos (7.9 mg, 16.5 umol)、Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol)以11.5%的总收率制备作为黄色粉末的标题化合物419 (16.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H),7.58 (s, 1H), 7.27 - 7.08 (m, 2H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 6.56 - 6.28 (m, 3H),4.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.50 (m, 4H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.25 -3.13 (m, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 4H),1.56 - 1.45 (m, 4H)。质量(m/z)： 422.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(420)
Figure 437150DEST_PATH_IMAGE402
根据397的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-(三氟甲基)苯胺(37.7 mg, 0.1 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(15.5 mg, 0.12 mmol)、DIEA (38.7mg, 0.3 mmol)和HATU (45.6 mg, 0.12 mmol)以18.8%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物420 (9.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 4H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.67 - 6.61 (m, 2H), 4.13(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 6H), 2.34 -2.25 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 4H), 0.96 (s, 6H)。质量(m/z)： 489.3 [M+H]+。
N-(4-((2,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(421)
Figure 900492DEST_PATH_IMAGE403
根据394的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(99 mg, 0.33 mmol)、2,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(117 mg, 0.43 mmol)、Pd2(dba)3 (3.3 mg,3.3 umol)、X-Phos (7.9 mg, 16.5 umol)、Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol)以10.4%的总收率制备作为浅黄色粉末的标题化合物421 (17.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34(t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.92(s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 2H), 4.14 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.44 -3.36 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H),2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.93 -1.83 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 12.3, 4.0 Hz, 2H)。质量(m/z)： 489.3 [M+H]+。
N-(4-((2-氯-5-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(422)
Figure 41623DEST_PATH_IMAGE404
根据397的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-氯-5-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(31 mg, 0.1 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(12.9 mg, 0.1 mmol)、DIEA (31.2mg, 0.24 mmol)和HATU (38 mg, 0.1 mmol)以24.5%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物422 (10.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 6.99 - 6.92 (m, 3H), 4.19 (d, J =5.7 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m,2H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.59 (qd,J = 12.3, 3.7 Hz, 2H)。质量(m/z)： 513.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-甲基环己基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(423)
Figure 274022DEST_PATH_IMAGE405
根据413的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基环己基)苯基)苯胺(21.6 mg, 74umol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(11.4 mg, 88 umol)、DIEA (28.6 mg, 0.22 mmol)和HATU(33.4 mg, 88 umol)以10.0%的总收率制备作为白色固体的标题化合物423 (4.1 mg)。1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58 (s, 1H),7.13 - 7.07 (m, 4H), 7.01 - 6.94 (m, 4H), 4.17 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.40 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m,2H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.69 - 1.45 (m, 9H), 1.00 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。质量(m/z)： 406.3 [M+H]+。
N 1 -(4-((4-环己基苯基)氨基)苄基)琥珀酰胺(424)
Figure 950728DEST_PATH_IMAGE406
根据413的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-环己基苯基)苯胺(28.0 mg, 0.1 mmol)、4-氨基-4-氧代丁酸(14 mg, 0.2 mmol)、DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)和HATU (38.7 mg,0.3 mmol)以45.1%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物424 (17.1 mg)。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 -7.04 (m, 4H), 6.98 - 6.91 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 4.14 (d, J = 5.8 Hz, 2H),2.45 - 2.24 (m, 6H), 1.83 - 1.66 (m, 6H), 1.39 - 1.29 (m, 4H)。质量(m/z)：380.3 [M+H]+。
(R)-N-(4-((4-环己基苯基)氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺(425)
Figure 166946DEST_PATH_IMAGE407
根据413的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-环己基苯基)苯胺(28.0 mg, 0.1 mmol)、(R)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(15.6 mg, 0.12 mmol)、DIEA (38.7 mg, 0.3mmol)和HATU(45.6 mg, 0.12 mmol)以15.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物425 (9.9 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.13 - 7.03(m, 4H), 7.01 - 6.91 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.21 - 4.16 (m,2H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.44 -2.34 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 5H), 1.41 - 1.09 (m, 6H)。质量(m/z)： 393.3 [M+H]+。
N-(4-((3,5-双(二乙基氨基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(426)
Figure 783872DEST_PATH_IMAGE408
根据397的程序从N 1 -(4-(氨基甲基)苯基)-N 3 ,N 3 ,N 5 ,N 5 -四乙基苯-1,3,5-三胺(60.6 mg, 0.18 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(27.6 mg, 0.21 mmol)、DIEA (69 mg,0.53mmol)和HATU (81.3 mg, 0.21 mmol)以20.0%的总收率制备作为绿色固体的标题化合物426 (15.7 mg)。质量(m/z)： 452.3 [M+H]+。
N-(4-((3-氯-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(427)
Figure 933094DEST_PATH_IMAGE409
步骤1. N-(4-溴-3-氯-2-甲基苯基)新戊酰胺(427-2)的制备： 在0℃向4-溴-3-氯-2-甲基苯胺(4.36 g, 20 mmol)和DIEA (3.87 g, 30 mmol)在DCM (30 mL)中的溶液中逐滴加入新戊酰氯(2.88 g, 24 mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将溶液用H2O(3x50 mL)和盐水(50 mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱(0-10% EtOAc/己烷)纯化以产生作为淡黄色油的期望产物(5.6 g, 92.4%)。质量(m/z)： 304.2 [M+H]+。
步骤2. N-(3-氯-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)新戊酰胺(427-3)的制备： 根据394-3的程序从N-(4-溴-3-氯-2-甲基苯基)新戊酰胺(1.52 g, 5 mmol)、4-(三氟甲基)哌啶(765 mg, 5.0 mmol)、Pd2(dba)3 (91.5 mg, 0.05 mmol)、X-Phos (119 mg,0.25 mmol)、Cs2CO3 (2.45 g, 7.5 mmol)以29.0%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物427-3 (545 mg)。
步骤3. 3-氯-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(427-4)的制备：在压力管中，将N-(3-氯-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)新戊酰胺(545 mg, 1.45mmol)在10 mL浓HCl中的溶液在100℃搅拌过夜。然后将溶液浓缩。加入10 ml水。用碳酸钠溶液将滤液的PH调至8-9。然后将混合物用DCM (10 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC (EA/PE=1/2)纯化以提供作为黄色固体的期望产物(87.6 mg, 20.7%)。质量(m/z)：293.3 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((3-氯-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(427)的制备：根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25 mmol)、3-氯-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(87.6 mg, 0.3mmol)、Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.5 umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122 mg,0.38 mmol)以15.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物427 (19.3 mg)。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.09 -6.96 (m, 4H), 6.71 - 6.64 (m, 2H), 4.15 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.42 - 3.36 (m,1H), 3.28 - 3.14 (m, 4H), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.34 -2.25 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.63 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz,2H)。质量(m/z)： 509.3 [M+H]+。
N-(4-((4-氯-3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(428)
Figure 344483DEST_PATH_IMAGE410
根据397的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-4-氯-3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(35 mg, 0.09 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(14.0 mg, 0.11 mmol)、DIEA (34.8 mg,0.27 mmol)和HATU (41.8 mg, 0.11 mmol)以10.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物428 (4.6 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.26 (s,1H), 7.59 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 2H), 7.06 - 6.99(m, 2H), 6.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.20 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H),2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.61 (qd, J =12.1, 3.6 Hz, 2H)。质量(m/z)： 495.2 [M+H]+。
N-(4-((2-氟-5-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(429)
Figure 454522DEST_PATH_IMAGE411
根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(111 mg, 0.38 mmol)、2-氟-5-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(100 mg, 0.45 mmol)、Pd2(dba)3 (3.5 mg, 3.8umol)、X-Phos (9.7 mg, 19 umol)、Cs2CO3 (186 mg, 0.57 mmol)以15.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物429 (19.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (t, J =5.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 3H), 6.86 (d, J =13.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 4.15 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.43 - 3.36 (m,1H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.32 -2.24 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.69 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 1H),1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。质量(m/z)： 439.3 [M+H]+。
N-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(430)
Figure 140718DEST_PATH_IMAGE412
根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(98 mg, 0.33 mmol)、6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(92 mg, 0.40 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0 mg, 3.3umol)、X-Phos (7.9 mg, 16.5 umol)、Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol)以15.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物430 (19.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (t, J =5.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 -6.93 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.46 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m,2H), 4.11 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.70- 2.60 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.48- 1.38 (m, 1H), 1.27 - 1.10 (m, 4H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。质量(m/z)：450.3 [M+H]+。
N-(4-((6-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(431)
Figure 82129DEST_PATH_IMAGE413
根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(98 mg, 0.33 mmol)、6-(4-丁基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(99 mg, 0.40 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0 mg, 3.3umol)、X-Phos (7.9 mg, 16.5 umol)、Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol)以14.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物431 (22.9 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (t, J =5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 -6.94 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 - 6.47 (m, 2H), 4.26 - 4.18 (m,2H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.72 -2.63 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.74 -1.68 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 6H), 1.14 - 1.05 (m, 2H),0.90 - 0.85 (m, 3H)。质量(m/z)： 4564.4 [M+H]+。
4-氨基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)丁酰胺(432)
Figure 992317DEST_PATH_IMAGE414
步骤1. (4-氧代-4-((4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(432-2)的制备： 根据397的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(116 mg, 0.3 mmol)、4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(73 mg,0.0.36 mmol)、DIEA (116 mg, 0.3 mmol)和HATU (137 mg, 0.36 mmol)以68.8%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物432-2 (110 mg)。质量(m/z)： 535.4 [M+H]+。
步骤2. 4-氨基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)丁酰胺(432)的制备： 根据363-4的程序从(4-氧代-4-((4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(110 mg, 0.20 mmol)、在1,4-二氧杂环己烷中的HCl（10.0 mL）以52.0%的总收率制备作为灰色固体的标题化合物432 (45.2 mg)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42 (s, 1H),7.24 - 6.83 (m, 8H), 4.26 - 4.06 (m, 2H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 2.83 - 2.73(m, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H),1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.65 - 1.51 (m, 2H)。质量(m/z)： 435.2 [M+H]+。
5-氧代-N-(2-(三氟甲基)-4-((2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(433)
Figure 651968DEST_PATH_IMAGE415
根据397的程序从N-(4-(氨基甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(31 mg, 0.07 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(11.5 mg, 0.09 mmol)、DIEA(28.6 mg, 0.22 mmol)和HATU (33.7 mg, 0.09 mmol)以16.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物433 (6.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (t, J = 5.5 Hz,1H), 8.29 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.02(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.4 Hz,2H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 2.96- 2.87 (m, 3H), 2.31 - 2.27 (m, 2H), 1.91 - 1.85 (m, 2H), 1.43 - 1.35 (m,3H)。质量(m/z)： 531.3 [M+H]+。
(S)-N-(4-((4-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基)苄基)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酰胺(434)
Figure 548380DEST_PATH_IMAGE416
根据413的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4,4-二甲基环己基)苯基)苯胺(25 mg,0.08 mmol)、(S)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酸(15.8 mg, 0.1 mmol)、DIEA (38.7 mg,0.3mmol)和HATU (38.0 mg, 0.1 mmol)以13.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物434 (6.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (s, 1H), 8.47 (t, J = 5.7 Hz,1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 4H), 6.99 - 6.92 (m, 4H),4.20 - 4.12 (m, 2H), 4.01 (dt, J = 7.3, 3.5 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 16.6, 7.2Hz, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 2H), 1.34- 1.24 (m, 2H), 0.95 (d, J = 10.0 Hz, 6H)。质量(m/z)：449.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基)苄基)-2,6-二氧代哌啶-4-甲酰胺(435)
Figure 875456DEST_PATH_IMAGE417
根据413的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4,4-二甲基环己基)苯基)苯胺(25 mg,0.08 mmol)、2,6-二氧代哌啶-4-甲酸(15.7 mg, 0.1 mmol)、DIEA (38.7 mg, 0.3mmol)和HATU (38.0 mg, 0.1 mmol)以54.7%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物435(19.6 mg)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H),7.98 (s, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 4H), 6.98 - 6.92 (m, 4H), 4.15 (d, J = 5.7 Hz,2H), 2.89 - 3.10 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 4H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.62 -1.51 (m, 4H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 2H), 0.94 (d, J = 7.5 Hz,6H)。质量(m/z)： 448.3 [M+H]+。
(R)-N-(4-((4-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺(436)
Figure 894228DEST_PATH_IMAGE418
根据413的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4,4-二甲基环己基)苯基)苯胺(25 mg,0.08 mmol)、(R)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(13.0 mg, 0.1 mmol)、DIEA (38.7 mg, 0.3mmol)和HATU (38.0 mg, 0.1 mmol)以37.5%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物436(12.6 mg)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H),7.12 - 7.05 (m, 4H), 6.99 - 6.92 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.18(d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 (dd, J = 9.7, 6.1 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 9.3 Hz,1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 1.58 - 1.35 (m, 8H), 0.94 (d, J = 7.5 Hz, 6H)。质量(m/z)： 421.3 [M+H]+。
4-胍基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)丁酰胺(437)
Figure 837913DEST_PATH_IMAGE419
向4-氨基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)丁酰胺(33.6mg, 7.7 umol)和DIEA (29.8 mg, 23.1 ummol)在MeCN (3.0 mL)中的溶液中加入1H-吡咯-1-甲脒(10.1 mg, 9.3 ummol)。然后将混合物在60℃搅拌16小时。冷却至室温以后，将固体通过过滤进行收集，并用5 mL的MeCN洗涤，以提供作为白色固体的期望产物(16.5 mg,45.1%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H),7.70 (s, 1H), 7.35 (s, 3H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.91 -6.85 (m, 4H), 4.14 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.10 (q, J = 6.7Hz, 2H), 2.62 (td, J = 12.2, 2.4 Hz, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.18 (t, J =7.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.71 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.57 (qd, J =12.4, 4.1 Hz, 2H)。质量(m/z)： 477.3 [M+H]+。
N-(4-((2-氟-6-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(438)
Figure 600332DEST_PATH_IMAGE420
根据427的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(99 mg, 0.33 mmol)、2-氟-6-甲基-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(95 mg, 0.43 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0 mg, 3.3umol)、X-Phos (7.9 mg, 16.5 umol)、Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol)以4.0%的总收率制备作为白色固体的标题化合物438 (5.9 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (t, J =5.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.67 (d, J =2.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 13.5, 2.7 Hz, 1H), 6.43 - 6.35 (m, 2H), 4.10 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 3.38 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.14 (m,2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.71 - 1.65 (m,2H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。质量(m/z)： 439.4 [M+H]+。
4-(甲基氨基)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)丁酰胺(439)
Figure 781915DEST_PATH_IMAGE421
根据363-4的程序从甲基(4-氧代-4-((4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(15.6 mg, 2.8 umol)、在1,4-二氧杂环己烷中的HCl（3.0 mL），以31.5%的总收率制备作为灰色固体的标题化合物439 (4.0 mg)。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.10 - 6.79 (m,8H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.65 -2.58 (m, 1H), 2.54 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.92 - 1.77(m, 4H), 1.63 - 1.49 (m, 2H)。质量(m/z)： 449.3 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((4-(戊烷-3-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(440)
Figure 909271DEST_PATH_IMAGE422
步骤1. 1-硝基-4-(戊烷-3-基)苯(440-2)： 在-5℃向戊烷-3-基苯(444 mg, 3.0mol)在乙酸酐(2.0 mL)和CHCl3 (5.0 mL)中的搅拌溶液中缓慢地加入浓HNO3 (0.3 mL)。将反应物在0℃维持1小时，然后在室温维持18小时。加入水(10 mL)。将反应物用EtOAc (3x10mL)萃取，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/PE=1/10)纯化以提供标题化合物(482 mg, 83.2%)。
步骤2. 4-(戊烷-3-基)苯胺(440-3)的制备： 根据386-4的程序从在EtOH (20mL)中的1-硝基-4-(戊烷-3-基)苯(578 mg, 2 mmol)和10% Pd/C (22 mg, 0.02 mmol)以72.5%的总收率制备作为紫色固体的标题化合物440-3 (390 mg)。质量(m/z)：164.2 [M+H]+。
步骤3. 5-氧代-N-(4-((4-(戊烷-3-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(440)的制备：根据427的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(99 mg, 0.33 mmol)、4-(戊烷-3-基)苯胺(70 mg, 0.43 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0 mg, 3.3 umol)、X-Phos (7.9 mg,16.5 umol)、Cs2CO3 (163 mg, 0.50 mmol)以23.4%的总收率制备作为淡黄色固体的标题化合物440 (29.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 6H), 4.18 (d, J =5.7 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 2.31 (td, J =8.9, 4.4 Hz, 2H), 2.20 (dt, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.51 -1.40 (m, 2H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。质量(m/z)： 439.4 [M+H]+。
N-(4-((4-环戊基苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(441)
Figure 543515DEST_PATH_IMAGE423
根据413的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-环戊基苯基)苯胺盐酸盐(60 mg, 0.2mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(31 mg, 0.24 mmol)、DIEA (77.4 mg, 0.6 mmol)和HATU(91.2 mg, 0.24 mmol)以27.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物441 (20.5 mg)。1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H),7.13 - 7.06 (m, 4H), 7.00 - 6.93 (m, 4H), 4.17 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m,2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.53 -1.41 (m, 2H)。质量(m/z)： 378.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基)苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(442)
Figure 906363DEST_PATH_IMAGE424
步骤1. N-(4-溴苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(442-2)的制备： 向1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(568 mg, 4.4 mmol)在DCM (20ml)中的溶液中加入HATU (1.67 mg,4.4 mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌1小时。加入2-(4-溴苯基)乙烷-1-胺(800 mg,4.0 mmol)和DIEA (1.55 mg, 12.0 mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌3小时。加入5 mL水。然后将混合物用DCM (5 mL x 3)萃取。将沉淀物通过过滤进行收集以提供作为白色固体的期望产物(1.14 g, 91.9%)。质量(m/z)：311.1 [M+H]+。
步骤2. N-(4-((4-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基)苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(442)的制备： 根据427的程序从N-(4-溴苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(78 mg,0.25 mmol)、4-(4,4-二甲基环己基)苯胺(61 mg, 0.3 mmol)、Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.5umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122 mg, 0.40 mmol)以12.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物442 (14.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (t, J =5.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 7.04 - 7.01 (m,2H), 6.98 - 6.92 (m, 4H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 4H), 2.61 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 4H), 1.62 - 1.50 (m, 4H), 1.47- 1.39 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 2H), 0.95 (d, J = 10.1 Hz, 6H)。质量(m/z)：434.3 [M+H]+。
N-(4-((2-氟-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺(443)
Figure 942452DEST_PATH_IMAGE425
根据397的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-氟-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺盐酸盐(50 mg, 0.12 mmol)、2-氧代咪唑烷-4-甲酸(18.6 mg, 0.14 mmol)、DIEA(46.0 mg, 0.36 mmol)和HATU (55.0 mg, 0.14 mmol)以8.3%的总收率制备作为浅白色固体的标题化合物443 (4.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (t, J = 5.9 Hz,1H), 7.55 (dd, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.73(dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.64 - 6.59 (m, 2H), 6.55 - 6.49 (m, 1H), 6.31 (s,1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 9.7, 6.2 Hz,1H), 3.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 2.84 (td, J =12.8, 2.1 Hz, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.43 (qd, J =13.0, 12.2, 3.5 Hz, 2H)。质量(m/z)： 481.3 [M+H]+。
N-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(444)
Figure 303026DEST_PATH_IMAGE426
根据427的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25 mmol)、2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(73 mg, 0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.5 umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122 mg, 0.38 mmol)以36.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物444 (40.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (t, J = 5.8Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.74- 6.68 (m, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 2H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J =8.6 Hz, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.75 (td, J = 12.8, 2.5 Hz, 2H), 2.32 -2.20 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 1H),1.10 (qd, J = 12.4, 4.1 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。质量(m/z)： 437.4 [M+H]+。
N-(4-((2-(4-乙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(445)
Figure 595205DEST_PATH_IMAGE427
根据427的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25 mmol)、2-(4-乙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(68 mg, 0.33 mmol)、Pd2(dba)3 (2.3 mg, 2.5 umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122 mg, 0.38 mmol)以22.0%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物445 (23.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (t, J = 5.8Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.76- 6.67 (m, 2H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.42 - 3.36(m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.81 (td, J = 12.8, 2.7 Hz, 2H), 2.32 - 2.22(m, 2H), 1.75 - 1.69 (m, 2H), 1.40 (s, 1H), 1.25 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.08 -0.99 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 423.4 [M+H]+。
N-(4-((4-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(446)
Figure 699427DEST_PATH_IMAGE428
根据413的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(21 mg, 57 umol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.9 mg, 69 umol)、DIEA (22.0 mg,0.17 mmol)和HATU (26 mg, 69 umol)以15.1%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物446 (4.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09 (s,1H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.52 - 6.46 (m, 2H),4.80 - 4.68 (m, 2H), 4.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.23 -3.12 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 2H),2.18 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.38 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H)。质量(m/z)：477.3 [M+H]+。
N-(3-(4-((4-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基)苯基)丙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(447)
Figure 652340DEST_PATH_IMAGE429
根据442的程序从N-(3-(4-溴苯基)丙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(32.4 mg,0.1 mmol)、4-(4,4-二甲基环己基)苯胺(24.5 mg, 0.12 mmol)、Pd2(dba)3 (1.8 mg, 2umol)、X-Phos (4.8 mg, 10 umol)、Cs2CO3 (99 mg, 0.3 mmol)以16.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物447 (6.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (t, J = 5.5Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m,2H), 6.98 - 6.91 (m, 4H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.23 - 3.04 (m, 4H), 2.49 -2.44 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 3H), 1.68 - 1.39 (m, 8H), 1.33 - 1.21 (m, 2H),0.95 (d, J = 10.1 Hz, 6H)。质量(m/z)： 448.4 [M+H]+。
N-(4-((3-(4-甲氧基丁氧基)-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(448)
Figure 183815DEST_PATH_IMAGE430
步骤1. 2-(叔丁基)-5-硝基苯酚(448-2)的制备： 在0℃向2-叔丁基-5-硝基苯胺(582 g, 3.0 mmol)在10 mL的15% H2SO4中的混合物中逐滴加入NaNO2 (217 mg, 3.15mmol)在水(3 mL)中的溶液。将得到的混合物在0-5℃搅拌20 min。然后将溶液逐滴加入在100℃搅拌的5 mL的H2SO4 -H2O (V/V=1/2)溶液中。将得到的混合物在100℃搅拌20 min。冷却至室温后，用DCM (20 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM/PE=1/3)纯化以提供作为黄色油的标题化合物(300mg, 51.5%)。质量(m/z)：194.0 [M-H]+。
步骤2. 1-(叔丁基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-硝基苯(448-3)的制备： 向2-(叔丁基)-5-硝基苯酚(150 mg, 0.77 mmol)、KI (12.8 mg, 77 ummol)和K2CO3 (212 mg, 1.54mmol)在DMSO (2.0 mL)中的混合物中加入1-溴-4-甲氧基丁烷(190 mg, 1.15 mmol)。然后将混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，加入5 mL水，并用DCM (10 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(10 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以提供作为粗制物作为黄色油的标题化合物(216 mg, 100%)。
步骤3. 4-(叔丁基)-3-(4-甲氧基丁氧基)苯胺(448-4)的制备：根据386-4的程序从1-(叔丁基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-4-硝基苯(216 mg, 0.77 mmol)和10% Pd/C (81.6mg, 77 umol)以100%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物448-4 (193 mg)。质量(m/z)：252.4 [M+H]+。
步骤4. N-(4-((3-(4-甲氧基丁氧基)-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(448)的制备：根据442的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(59.2 mg, 0.2 mmol)、4-(叔丁基)-3-(4-甲氧基丁氧基)苯胺(83 mg, 0.24mmol)、Pd2(dba)3 (1.8 mg, 2 umol)、X-Phos (4.8 mg, 10 umol)、Cs2CO3 (99 mg, 0.3mmol)以8.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物448 (9.2 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.22 - 6.92 (m, 5H), 6.73 - 6.60 (m,2H), 4.19 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.85 - 3.67 (m, 4H), 3.56- 3.45 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 5H), 2.62 - 2.54 (m,1H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.72 -1.64 (m, 2H)。
N-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(449)
Figure 792651DEST_PATH_IMAGE431
步骤1. 5-溴-2-(4-异丙基哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶(449-3)的制备： 将4-异丙基哌啶(254 mg, 2.0 mmol)、5-溴-2-氯-4-甲基嘧啶(414 mg, 2.0 mmol)和DIEA(774 mg,6.0 mmol)在EtOH (10 mL)中的溶液在100℃搅拌18小时。冷却至室温以后，加入20 mL水。将沉淀物通过过滤进行收集以提供作为白色固体的期望产物(414 mg, 69.5%)。质量(m/z)：298.1 [M+H]+。
步骤2. N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶-5-胺(449-5)的制备： 根据427的程序从5-溴-2-(4-异丙基哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶(100 mg,0.33 mmol)、(4-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯(111 mg, 0.50 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0 mg,3.3 umol)、X-Phos (7.9 mg, 16.5 umol)、t-BuOK (56 mg, 0.50 mmol)以14.4%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物449-5 (16.3 mg)。质量(m/z)： 340.3 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(449)的制备：根据413的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)-4-甲基嘧啶-5-胺(16.3 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(7.8 mg, 0.06mmol)、DIEA (19.4 mg, 0.15 mmol)和HATU (20.9 mg, 0.06 mmol)以15.2%的总收率制备作为灰色固体的标题化合物449 (3.4 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (t, J =5.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H),6.46 - 6.40 (m, 2H), 4.70 - 4.64 (m, 2H), 4.08 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.37 -3.33 (m, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.27 - 2.20 (m, 2H),2.12 (s, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.1 Hz,1H), 1.14 - 0.99 (m, 2H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 451.1 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(450)
Figure 372668DEST_PATH_IMAGE432
根据413的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-胺(53.7 mg, 0.15 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(23.2 mg, 0.18 mmol)、DIEA (58 mg,0.45 mmol)和HATU (57 mg, 0.15 mmol)以12.3%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物450 (10.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.22 (s,2H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.73 - 6.69 (m, 2H),4.69 - 4.61 (m, 2H), 4.10 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.20- 3.09 (m, 2H), 2.85 (td, J = 12.9, 2.6 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.25(dd, J = 8.4, 3.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H)。质量(m/z)： 463.3 [M+H]+。
N-(4-((2-乙基-6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(451)
Figure 117770DEST_PATH_IMAGE433
步骤1. 6-氯-2-乙基吡啶-3-胺(451-2)的制备： 在室温向2,6-二氯吡啶-3-胺(1.63 g, 10 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(25 ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(231 mg, 0.2 mmol)和三乙基铝(2.2 mL, 2M在己烷中，10.4 mmol)，并将混合物在100℃搅拌3小时。将混合物在冷却后用2 M HCl水溶液淬灭，然后将它在水相和有机相之间分离。将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc (2：1)洗脱，以得到标题化合物(25 mg, 16.0%)。157.3 [M+H]+。
步骤2. N-(6-氯-2-乙基吡啶-3-基)新戊酰胺(451-3)的制备： 在0℃向6-氯-2-乙基吡啶-3-胺(250 mg, 1.59 mmol)和DIEA (410 mg, 3.18 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中逐滴加入新戊酰氯(289 mg, 2.39 mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将溶液用H2O (3x20 mL)和盐水(20 mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱(0-10% EtOAc/己烷)纯化以产生作为淡黄色油的期望产物(300 mg,78.9%)。质量(m/z)： 241.2 [M+H]+。
步骤3. N-(2-乙基-6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)新戊酰胺(451-4)的制备：根据394-3的程序从N-(6-氯-2-乙基吡啶-3-基)新戊酰胺(300 mg, 1.25 mmol)、4-甲基哌啶(186 mg, 1.9 mmol)、Pd2(dba)3 (11.4 mg, 12.5 umol)、X-Phos (29.8 mg, 62.5mmol)、Cs2CO3 (611 mg, 1.08 mmol)以87.3%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物451-4 (330 mg)。
步骤4. 2-乙基-6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-胺(451-5)的制备： 在压力管中，将N-(2-乙基-6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)新戊酰胺(330 mg, 1.09 mmol)在10 mL浓HCl中的溶液在100℃搅拌过夜。然后将溶液浓缩。加入10 ml水。用碳酸钠溶液将滤液的PH调至8-9。然后将混合物用DCM (10 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(15 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC (EA/PE=1/2)纯化以提供作为黄色固体的期望产物(230 mg, 98.2%)。质量(m/z)：220.3 [M+H]+。
步骤5. N-(4-((2-乙基-6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(451)的制备： 根据404的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(97 mg, 0.33 mmol)、2-乙基-6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-胺(87 mg, 0.4 mmol)、Pd2(dba)3 (3.0 mg, 3.3 umol)、X-Phos (7.9 mg, 16.5 umol)、Cs2CO3 (163 mg, 0.50mmol)以10.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物451 (15.5 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (s,1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.52 - 6.46 (m, 2H), 4.28 - 4.20 (m,2H), 4.11 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 2.78- 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.28 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H), 1.71 -1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.17 - 1.07 (m, 5H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz,3H)。质量(m/z)： 436.4 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((2-丙氧基嘧啶-5-基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(452)
Figure 882464DEST_PATH_IMAGE434
步骤1. 5-硝基-2-丙氧基嘧啶(452-2)的制备： 向2-氯-5-硝基嘧啶(474 mg, 3mmol)在1-丙烷(10 mL)中的溶液中加入丙醇化钠(492 mg, 6 mmol)。然后将混合物在80℃搅拌2小时。冷却至室温以后，加入15 mL水。然后将混合物用DCM (15 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(20 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA/PE=1/10)纯化以产生作为黄色固体的期望产物(80 mg, 14.6%)。质量(m/z)： 184.1[M+H]+
步骤2. 2-丙氧基嘧啶-5-胺(452-3)的制备： 根据386-4的程序从5-硝基-2-丙氧基嘧啶(80 mg, 0.43 mmol)和10% Pd/C (4.6 mg, 4.3 umol)以92.3%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物452-3 (60 mg)。质量(m/z)：154.1 [M+H]+。
步骤3. 5-氧代-N-(4-((2-丙氧基嘧啶-5-基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(452)的制备： 根据442的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(107 mg, 0.36 mmol)、2-丙氧基嘧啶-5-胺(60mg, 0.4 mmol)、Pd2(dba)3 (3.3 mg, 3.6 umol)、X-Phos (8.6 mg,18 umol)、Cs2CO3 (176 mg, 0.54 mmol)以17.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物452 (23.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.22 -6.92 (m, 5H), 6.73 - 6.60 (m, 2H), 4.19 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.96 (m,2H), 3.85 - 3.67 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 3H), 3.29 -3.17 (m, 5H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 1.93 (m, 2H),1.86 - 1.79 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H)。质量(m/z)： 370.2 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苯乙基)吡咯烷-3-甲酰胺(453)
Figure 978596DEST_PATH_IMAGE435
根据442的程序从N-(4-溴苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(62 mg, 0.2 mmol)、4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(63 mg, 0.26 mmol)、Pd2(dba)3 (1.8 mg, 2.0 umol)、X-Phos (4.8 mg, 10 umol)、Cs2CO3 (98 mg, 0.3 mmol)以18.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物453 (17.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (t, J = 5.6 Hz,1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 4H), 6.87 - 6.80 (m, 4H),3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.34 - 3.29 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 3H), 3.10 - 3.03(m, 1H), 2.56 (td, J = 7.6, 6.7, 3.4 Hz, 4H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.21 (dd,J = 8.5, 3.1 Hz, 2H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.54 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz, 2H)。质量(m/z)： 475.2 [M+H]+。
5-氧代-N-(3-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苯基)丙基)吡咯烷-3-甲酰胺(454)
Figure 424621DEST_PATH_IMAGE436
根据442的程序从N-(3-(4-溴苯基)丙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.15mmol)、4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(41.1 mg, 0.17 mmol)、Pd2(dba)3 (1.8 mg, 2.0umol)、X-Phos (4.8 mg, 10 umol)、Cs2CO3 (83 mg, 0.26 mmol)以10.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物454 (8.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (t, J = 5.6Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 4H), 6.86 - 6.80 (m,4H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 3.11- 2.99 (m, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.44 - 2.37 (m, 4H), 2.26 - 2.21 (m,2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 4H)。质量(m/z)： 489.2 [M+H]+。
N-(3-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苯基)丙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(455)
Figure 227492DEST_PATH_IMAGE437
根据442的程序从N-(3-(4-溴苯基)丙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.15mmol)、2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(37.4 mg, 0.17 mmol)、Pd2(dba)3 (1.8 mg,2.0 umol)、X-Phos (4.8 mg, 10 umol)、Cs2CO3 (83 mg, 0.26 mmol)以9.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物455 (7.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (t, J =5.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.97 - 6.89 (m, 4H), 6.86 - 6.80 (m,4H), 3.60 - 3.53 (m, 2H), 3.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 3.11- 2.99 (m, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 3H), 2.44 - 2.37 (m, 4H), 2.26 - 2.21 (m,2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 4H)。质量(m/z)： 465.2 [M+H]+。
N-(4-((6-(4-(2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(456)
Figure 100770DEST_PATH_IMAGE438
根据427的程序从N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(74 mg, 0.25 mmol)、6-(4-(2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(87 mg, 0.33 mmol)、Pd2(dba)3(2.3 mg, 2.5 umol)、X-Phos (6.0 mg, 12.5 umol)、Cs2CO3 (122 mg, 0.38 mmol)以18.3%的总收率制备作为浅黄色固体的标题化合物456 (22.0 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.27 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H),7.14 (s, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 - 6.44 (m,2H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 4.08 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 3.23- 3.10 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz,2H), 2.16 (s, 3H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.20 (td, J =12.9, 4.3 Hz, 2H), 1.02 (s, 6H)。质量(m/z)： 480.3 [M+H]+。
N-(4-((3-氟-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺(457)
Figure 215356DEST_PATH_IMAGE439
根据413的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-3-氟-2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺盐酸盐(81.4 mg, 0.2 mmol)、2-氧代咪唑烷-4-甲酸(52 mg, 0.4 mmol)、DIEA(77.4 mg, 0.6 mmol)和HATU (91.2 mg, 0.24 mmol)以31.4%的总收率制备作为浅蓝色固体的标题化合物457 (31.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (t, J = 5.8 Hz,1H), 7.40 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 6.75 - 6.68(m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.57- 3.49 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.45(s, 1H), 2.05 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 1.93 - 1.87 (m, 2H), 1.61 (qd, J = 12.3,4.1 Hz, 2H)。质量(m/z)： 494.2 [M+H]+。
1-乙基-5-氧代-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(458)
Figure 730651DEST_PATH_IMAGE440
步骤1. 1-乙基-5-氧代-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(458)的制备： 向1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(39 mg, 0.25 mmol)和DMT-MM (69 mg,0.25 mmol)在超干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5 mL)中的溶液中加入4-(氨基甲基)-N-(4-(哌啶-1-基)苯基)苯胺(70 mmL, 0.25 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(75 mg, 0.75mmol)，将得到的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物在搅拌下逐滴加入水(15 mL)中。将沉淀物过滤，将滤饼用水洗涤3次并在真空中干燥。将残余物通过制备型TLC纯化以产生作为淡蓝色粉末的期望产物458 (36.2 mg)，产率为34.60%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.89 (s, 1H), 8.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.12 (dd, J = 28.8,10.1 Hz, 6H), 4.21 (s, 3H), 3.51 (t, J = 9.2 Hz, 4H), 3.37 (dd, J = 9.5, 6.3Hz, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 3H), 2.41 (dd, J = 8.5, 4.0 Hz, 2H), 1.87 (s, 4H),1.54 (s, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 421.4 [M+H]+。
1-乙基-5-氧代-N-(4-((4-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(459)
Figure 450346DEST_PATH_IMAGE441
根据458的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)苯胺(70 mg, 0.26mmol)和1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(41 mg, 0.26 mmol)以28.19%的收率制备作为淡蓝色粉末的标题化合物459 (30.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 7.56-6.45 (m, 7H), 4.79 (s, 3H), 3.51 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 9.5, 6.3Hz, 2H), 3.19 (qd, J = 7.3, 1.6 Hz, 4H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.41 (dd, J =8.5, 1.7 Hz, 2H), 2.25-1.82 (br, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)：407.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(460)
Figure 432208DEST_PATH_IMAGE442
根据458的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(95 mg,0.32 mmol)和5-氧代吡咯烷-3-甲酸(46 mg, 0.35 mmol)以19.66%的收率制备作为淡浅灰色粉末的标题化合物460 (25.7 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H),7.58 (s, 1H), 7.34-6.45 (m, 6H), 4.16 (s, 2H), 3.64 - 3.36 (m, 4H), 3.20(ddt, J = 23.6, 15.6, 7.2 Hz, 2H), 2.29 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 2H), 1.69 (s,2H), 1.44 (s, 2H), 1.19 (d, J = 35.5 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。质量(m/z)： 407.3 [M+H]+。
1-乙基-N-(4-((4-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(461)
Figure 971774DEST_PATH_IMAGE443
在氩气氛下向1-(4-氨基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇(50 mg, 0.15 mmol,1.0当量)和N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(40 mg, 0.15 mmol, 1.0当量)在超干燥的1,4-二氧杂环己烷(5 mL)中的溶液中分别加入二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)磷烷(7.12 mg, 0.012 mmol, 0.08当量)和三(二亚苄基丙酮)钯(O) (4.5 mg, 0.006 mmol, 0.04当量)和碳酸铯(75 mg, 0.23 mmol, 1.5当量)。将得到的混合物加热至110℃并在相同温度搅拌过夜。将反应物用水(20 mL)稀释，并用乙酸乙酯(5 mL)萃取3次。将有机层合并，并分别用水、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。然后经MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以产生作为淡花白色粉末的期望产物461 (9.5 mg)，产率为12.25%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (t, J =6.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 2H),6.93 - 6.83 (m, 4H), 5.93 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5.9 Hz, 2H),3.82 (d, J = 10.3 Hz, 6H), 3.44 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.86 (td, J = 12.2, 2.9Hz, 2H), 1.77 (ddd, J = 23.5, 15.3, 12.3 Hz, 4H)。质量(m/z)： 505.3 [M+H]+。
N-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)-2-甲基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(462)
Figure 821918DEST_PATH_IMAGE444
步骤1. (4-溴-2-甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备： 在25℃向化合物462-1(600 mg, 3.00 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入Boc2O (982 mg, 4.50 mmol)和TEA(607 mg, 6.00 mmol)。然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入H2O中，并用DCM (50mL*3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物通过硅胶色谱用EA/PE (20：1)纯化以产生作为黄色油的(4-溴-2-甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯462-2 (745 mg,83%收率)。MS (ESI) m/z 322.0, 324.1 [M+H]+。
步骤2. (4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)-2-甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备： 在氮气下向化合物462-2 (300 mg, 1.00 mmol)、化合物462-3 (220 mg,1.00 mmol)和二环己基(2’,6’-二异丙氧基联苯-2-基)膦(93 mg, 0.20 mmol)在二氧杂环己烷(15 mL)中的混合物溶液中加入Cs2CO3 (488 mg, 1.50 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(92 mg, 0.10 mmol)。将反应混合物在90℃搅拌16小时。然后将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以提供作为黄色固体的(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)-2-甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯462-4 (283 mg, 64%收率)。MS (ESI) m/z 440.1 [M+H]+。
步骤3. N-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺的制备： 在室温向化合物462-4 (283 mg, 0.64 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入4 N 的在二氧杂环己烷中的HCl(5 mL)。然后将混合物在室温搅拌过夜。LCMS表明反应结束。将混合物过滤并干燥以产生作为棕色固体的N-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺462-5 (165 mg, 76%收率)。MS (ESI) m/z 340.2 [M+H]+。
步骤4. N-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)-2-甲基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(462)的制备： 在氮气下向化合物462-5 (165 mg,0.49 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸462-6 (63 mg, 0.49 mmol)在DMF (5 mL)中的搅拌溶液中加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(222 mg, 0.58 mmol)和DIEA (94 mg, 0.73 mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物倒入H2O (10 mL)中，并用EA (20 mL*3)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化以产生作为白色固体的462 (10 mg)。MS (ESI) m/z 451.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.28 (s, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 4.55 (d, J =12.7 Hz, 2H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 9.8, 8.9 Hz, 1H), 3.49 (dd,J = 9.9, 6.4 Hz, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 2H), 2.61-2.46 (m, 2H), 2.27 (s, 3H),1.86 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.46 - 1.24 (m, 5H), 0.94 (d, J= 6.7 Hz, 6H)。
2-乙基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(463)
Figure 661698DEST_PATH_IMAGE445
根据458的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(100mg, 0.29 mmol)和2-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(49 mg, 0.31 mmol)以4.65%的收率制备作为淡灰色粉末的标题化合物463 (6.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s,1H), 7.84 (s, 1H), 7.35 - 6.84 (m, 7H), 4.18 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.49 (q,J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 3H), 2.04 (d, J = 26.4Hz, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 1.25 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 2H),0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 489.4 [M+H]+。
1-乙基-N-(4-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(464)
Figure 876779DEST_PATH_IMAGE446
根据461的程序从2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(50 mg, 0.19 mmol)和N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(63 mg, 0.19 mmol)以31.97%的收率制备作为白色粉末的标题化合物464 (31.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H),6.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.63 - 6.54 (m,2H), 4.32 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 10.9 Hz, 6H), 3.76 - 3.59 (m,2H), 3.30 (s, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.11 (s, 3H),1.88 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.56 (qd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H)。质量(m/z)： 503.3[M+H]+。
1-乙基-N-(4-((2-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(465)
Figure 605438DEST_PATH_IMAGE447
根据461的程序从2-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(50 mg, 0.18mmol)和N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(59 mg, 0.18 mmol)以31.2%的收率制备作为白色粉末的标题化合物465 (29.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32(t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.97 (m, 4H), 6.74 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 2H),6.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.8Hz, 2H), 3.82 (d, J = 10.7 Hz, 6H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (d, J = 12.3 Hz, 2H),3.34-3.31 (m, 3H), 2.66 (td, J = 12.3, 2.4 Hz, 2H), 2.44 (ddd, J = 12.3, 8.4,3.7 Hz, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.58 (qd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H)。质量(m/z)：519.3 [M+H]+。
1-乙基-2-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(466)
Figure 931377DEST_PATH_IMAGE448
根据458的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(50mg, 0.14 mmol)和1-乙基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(27 mg, 0.17 mmol)以17.6%的收率制备作为白色粉末的标题化合物466 (12.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 - 7.90(m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.9 Hz, 2H),6.93 - 6.80 (m, 4H), 4.22 - 4.09 (m, 2H), 3.62 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.34 (s,2H), 3.20 - 3.08 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.41 (td, J = 8.6, 4.1 Hz,1H), 1.89 (ddd, J = 12.4, 7.5, 5.3 Hz, 3H), 1.81 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H),1.69 - 1.48 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 489.3 [M+H]+。
N-(4-((2-氰基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(467)
Figure 687981DEST_PATH_IMAGE449
根据461的程序从2-氨基-5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苄腈(50 mg, 0.18 mmol)和N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(60 mg, 0.18 mmol)以63.13%的收率制备作为白色粉末的标题化合物467 (60.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H),7.11 - 7.06 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.73 (d, J =12.2 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.30 (s, 1H),3.18 (qd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.69 (td, J = 12.4, 2.5Hz, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.54 (qd, J = 12.6, 4.1Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 514.3 [M+H]+。
4-甲基-3-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(468)
Figure 339542DEST_PATH_IMAGE450
根据458的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(100mg, 0.49 mmol)和4-甲基-3-氧代哌嗪-1-甲酸(49 mg, 0.53 mmol)以7.09%的收率制备作为浅粉红色粉末的标题化合物468 (9.0 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.16 (s,3H), 6.93 (s, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 3.54 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.66(s, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 2H),1.72 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 1H),0.97 - 0.83 (m, 3H)。质量(m/z)： 489.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2-脲基乙酰胺(469)
Figure 853700DEST_PATH_IMAGE451
根据458的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(50mg, 0.14 mmol)和氨甲酰基甘氨酸(18 mg, 0.15 mmol)以3.58%的收率制备作为淡灰色粉末的标题化合物469 (2.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (t, J = 5.9 Hz,1H), 7.77 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87(t, J = 8.6 Hz, 4H), 6.16 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H),4.15 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 11.9 Hz,2H), 2.00 (q, J = 7.0, 6.5 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.54(m, 2H)。质量(m/z)： 450.2 [M+H]+。
1-乙基-N-(4-((2-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(470)
Figure 921013DEST_PATH_IMAGE452
根据461的程序从2-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(50 mg, 0.19 mmol)和N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(68 mg, 0.21 mmol)以46.60%的收率制备作为淡灰色粉末的标题化合物470 (45.4 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 9.8, 8.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.99 (m,2H), 6.85 (dd, J = 14.3, 2.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 6.71 - 6.66 (m,2H), 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 9.2Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.18 (qd, J = 7.2, 1.4 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m,1H), 2.68 (td, J = 12.5, 2.6 Hz, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m,2H), 1.54 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)：507.3 [M+H]+。
N-(4-((3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-3,5-二氧代哌嗪-1-甲酰胺(471)
Figure 469806DEST_PATH_IMAGE453
N-(4-((3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-3,5-二氧代哌嗪-1-甲酰胺（471)的制备： 将N-(4-(氨基甲基)苯基)-3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺(50 mg, 0.14mmol)、CDI (46 mg, 0.28 mmol)和TEA (43 mg, 0.42 mmol)在MeCN (10 mL)中的混合物溶液在室温搅拌2小时。然后将哌嗪-2,6-二酮(19 mg, 0.17 mmol)加入混合物中并在室温搅拌过夜。将溶剂在真空下除去，将残余物用EA (20 mL)稀释，用水(10 mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化以产生471(6.3 mg, 11.96%)。质量(m/z)： 457.7 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 - 7.16 (m, 2H), 7.03 -6.98 (m, 2H), 6.52 - 6.44 (m, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.28 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz,4H), 3.02 - 2.96 (m, 4H), 1.66 - 1.58 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 2H)。
N-(4-((4-(氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(472)
Figure 89006DEST_PATH_IMAGE454
根据461的程序从4-(氮杂环庚烷-1-基)苯胺(50 mg, 0.26 mmol)和N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(94 mg, 0.28 mmol)以75.58%的收率制备作为淡橄榄色固体的标题化合物472 (86.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 2H),7.42-6.56 (m, 6H), 4.12 (s, 3H), 3.50 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 10H),2.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 85.1 Hz, 5H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz,3H)。质量(m/z)： 435.4 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(473)
Figure 90460DEST_PATH_IMAGE455
根据461的程序从4-(叔丁基)苯胺(50 mg, 0.34 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(100 mg, 0.34 mmol)以12.60%的收率制备作为暗灰色粉末的标题化合物473 (15.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.01 (s,1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 - 6.93(m, 4H), 4.17 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.17 (dd, J = 15.4, 8.1 Hz, 1H), 2.30 (dd,J = 8.4, 4.2 Hz, 3H), 2.00 (q, J = 7.0, 6.5 Hz, 1H), 1.25 (s, 9H)。质量(m/z)：366.3 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((4-(2,2,2-三氟乙基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(474)
Figure 289361DEST_PATH_IMAGE456
根据461的程序从4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(59 mg, 0.34 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(100 mg, 0.34 mmol)以26.19%的收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物474 (34.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.22 (s,1H), 7.58 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 7.06 - 6.99(m, 4H), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J =8.7 Hz, 1H), 3.21 (ddt, J = 23.4, 15.5, 7.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H)。质量(m/z)： 366.3 [M+H]+。质量(m/z)： 392.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(氮杂环辛烷-1-基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(475)
Figure 630343DEST_PATH_IMAGE457
根据461的程序从4-(氮杂环辛烷-1-基)苯胺(100 mg, 0.49 mmol)和N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(191 mg, 0.59 mmol)以65.45%的收率制备作为灰色固体的标题化合物475 (143.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (t, J = 5.6 Hz,1H), 7.59 - 6.35 (m, 8H), 4.12 (s, 2H), 3.49 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.33(m, 4H), 3.17 (qd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.39 (d, J =8.6 Hz, 2H), 1.66 (s, 5H), 1.49 (s, 5H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)：449.3 [M+H]+。
(R)-N-(4-((4-(氮杂环庚烷-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(476)
Figure 358128DEST_PATH_IMAGE458
根据461的程序从4-(氮杂环庚烷-1-基)苯胺(64 mg, 0.34 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(100 mg, 0.34 mmol)以16.59%的收率制备作为灰色粉末的标题化合物476 (23.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 7.57 (s, 1H),7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 5H), 4.23 (t, J = 5.8Hz, 1H), 3.29 - 3.03 (m, 5H), 2.33 - 2.25 (m, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.88- 1.33 (m, 7H), 0.88 - 0.78 (m, 1H)。质量(m/z)： 407.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(氮杂环辛烷-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(477)
Figure 909195DEST_PATH_IMAGE459
根据461的程序从4-(氮杂环辛烷-1-基)苯胺(69 mg, 0.34 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(100 mg, 0.34 mmol)以20.00%的收率制备作为灰色粉末的标题化合物477 (28.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 1H), 7.56 (s, 1H),6.99 (s, 7H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.30 - 3.05 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 8.4, 5.2Hz, 3H), 1.99 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.33 (m, 11H), 0.89 - 0.76 (m, 2H)。质量(m/z)： 421.3 [M+H]+。
(R)-5-氧代-N-(4-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(478)
Figure 911786DEST_PATH_IMAGE460
根据461的程序从4-(哌啶-1-基)苯胺(59 mg, 0.34 mmol)和(R)-N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(100 mg, 0.34 mmol)以20.82%的收率制备作为暗灰色粉末的标题化合物478 (27.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.74 (s, 1H),7.57 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.86 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 3.39(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 3H), 3.00 (s, 4H), 2.32 - 2.24 (m, 2H),1.98 (p, J = 7.0, 6.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H)。质量(m/z)： 393.3 [M+H]+。
(R)-N-(4-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(479)
Figure 169592DEST_PATH_IMAGE461
根据461的程序从4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯胺(69 mg, 0.34 mmol)和(R)-N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(100 mg, 0.34 mmol)以11.87%的收率制备作为灰色粉末的标题化合物479 (16.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.86 (s, 4H), 4.14 (s,2H), 3.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.34 - 2.25(m, 4H), 1.99 (q, J = 7.0, 6.4 Hz, 2H), 0.94 (s, 6H)。质量(m/z)：421.3 [M+H]+。
N-(4-((3-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(480)
Figure 5961DEST_PATH_IMAGE462
根据461的程序从3-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(115 mg, 0.39mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(100 mg, 0.39 mmol)以16.44%的收率制备作为白色粉末的标题化合物480 (30.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.99 - 6.90(m, 3H), 6.90 - 6.81 (m, 2H), 4.16 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 11.3 Hz,2H), 2.72 - 2.56 (m, 3H), 2.45 - 2.25 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m,1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.60 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 1H)。质量(m/z)：476.3 [M+H]+。
1-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(481)
Figure 982007DEST_PATH_IMAGE463
根据461的程序从4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(36 mg, 0.15 mmol)和1-(4-溴苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(42 mg, 0.15 mmol)以5.74%的收率制备作为白色粉末的标题化合物481 (3.8 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.39 (s, 4H), 7.19 (d, J = 24.9Hz, 4H), 4.31 (d, J = 33.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.45 (d, J =11.3 Hz, 3H), 2.59 (d, J = 48.1 Hz, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.09 -1.90 (m, 3H)。质量(m/z)： 447.4 [M+H]+。
N-(4-((4-(2-氟乙基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(482)
Figure 522710DEST_PATH_IMAGE464
根据461的程序从4-(2-氟乙基)苯胺(100 mg, 0.72 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(213 mg, 0.72 mmol)以3.29%的收率制备作为白色粉末的标题化合物482 (8.4 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.17 - 7.07 (m, 4H), 7.05 - 6.97 (m,4H), 4.61 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.58(dd, J = 9.9, 8.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 9.9, 6.5 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 6.6Hz, 1H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.54 (qd, J = 17.0, 8.6 Hz, 2H), 1.31 (dt,J = 7.4, 3.3 Hz, 1H)。质量(m/z)： 356.2 [M+H]+。
5-氧代-N-(2-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苯基)丙烷-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺(483)
Figure 697339DEST_PATH_IMAGE465
根据461的程序从4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(67 mg, 0.20 mmol)和N-(2-(4-溴苯基)丙烷-2-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.20 mmol)以9.7%的收率制备作为淡蓝色粉末的标题化合物483 (9.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 - 7.99(m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 - 6.70 (m, 7H), 3.42 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 3.29 -3.12 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.53 (s, 6H)。质量(m/z)： 489.3 [M+H]+。
N-(4-((2-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(484)
Figure 32506DEST_PATH_IMAGE466
根据461的程序从2-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(50 mg, 0.17 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(44 mg, 0.17 mmol)以7.95%的收率制备作为灰色粉末的标题化合物484 (6.4 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (t, J = 5.7 Hz,1H), 7.58 (s, 2H), 7.11 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88(d, J = 14.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H),4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.31 - 3.08 (m, 2H), 2.72(t, J = 12.6 Hz, 3H), 2.36 - 2.22 (m, 3H), 1.89 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.55(tt, J = 12.4, 6.4 Hz, 2H)。质量(m/z)： 479.3 [M+H]+。
N-(4-((2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(485)
Figure 666487DEST_PATH_IMAGE467
根据461的程序从2-甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(50 mg, 0.17 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(43 mg, 0.17 mmol)以5.64%的收率制备作为灰色粉末的标题化合物485 (4.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 - 6.78 (m, 5H), 6.67 (s, 2H), 4.14 (d, J = 5.5Hz, 2H), 3.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.28 - 3.04 (m, 3H), 2.29 (dd, J = 8.4,4.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (p, J = 7.1 Hz, 3H), 1.64 (s, 2H), 1.47 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 2H)。质量(m/z)： 475.3[M+H]+。
N-(4-((2-氯-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(486)
Figure 745301DEST_PATH_IMAGE468
根据461的程序从2-氯-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(100 mg, 0.34 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(93 mg, 0.34 mmol)以5.70%的收率制备作为灰色粉末的标题化合物486 (9.5 mg)。1H NMR(400 MHz, 吡啶-d 5) δ 9.27 (d, J = 6.1 Hz,1H), 8.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.24 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.76 -4.62 (m, 2H), 3.93 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.48 (m, 4H), 3.15 (dd,J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 16.5, 9.5 Hz, 1H), 2.56 (td, J = 12.3,2.5 Hz, 2H), 2.19 (dtt, J = 12.6, 8.2, 4.2 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 12.9 Hz,2H), 1.65 (qd, J = 12.5, 4.2 Hz, 2H)。质量(m/z)： 495.6 [M+H]+。
N-(2,6-二氟-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(487)
Figure 774437DEST_PATH_IMAGE469
根据458的程序从4-(氨基甲基)-3,5-二氟-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(100 mg, 0.26 mmol)和5-氧代吡咯烷-3-甲酸(40 mg, 0.31 mmol)以7.22%的收率制备作为淡蓝色粉末的标题化合物487 (9.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51(s, 1H), 8.26 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.09 (s, 4H), 6.50 (d, J =10.1 Hz, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 2H), 3.68 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.35 (t, J =8.8 Hz, 1H), 3.23 - 3.01 (m, 3H), 2.95 (s, 2H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 1.96 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H)。质量(m/z)： 497.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-(三氟甲基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(488)
Figure 546084DEST_PATH_IMAGE470
根据458的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)-3-(三氟甲基)苯胺(50 mg, 0.14 mmol)和5-氧代吡咯烷-3-甲酸(35 mg, 0.27 mmol)以79.65%的收率制备作为灰白色粉末的标题化合物488 (52.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.13(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz,2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.55 (dt, J = 12.5,3.5 Hz, 2H), 3.40 (q, J = 6.5, 5.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 2.67 - 2.52(m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.37 (m, 1H), 1.34- 1.13 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。质量(m/z)： 475.3 [M+H]+。
N1-(4-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)草酰胺(489)
Figure 231144DEST_PATH_IMAGE471
步骤1. 2-((4-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(489-3)的制备：将N-(4-(氨基甲基)苯基)-3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(0.2 g, 0.52 mmol)和Et3N (0.16 g, 1.56 mmol)的混合物在DCM(10 mL)中在0℃搅拌0.5 h。将2-氯-2-氧代乙酸乙酯溶解在DCM (5 mL)中，然后在25℃滴入搅拌的混合物溶液中，然后在室温搅拌过夜。将混合物用DCM (100 mL)稀释，并用水(100mL x 3)洗涤。将有机相浓缩和蒸发以产生作为无色油的2-((4-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯489-3 (0.2 g, 78.8%)。质量(m/z)： 486.1 [M+H]+。
步骤2. N1-(4-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)草酰胺(489)的制备： 将2-((4-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基)-2-氧代乙酸酯(0.2 g, 0.41 mmol)和NH4OH (0.5 mL, 13 mmol)在THF (10 mL)中的溶液在25℃搅拌2小时。将混合物用EA (100 mL)稀释并用水(100 mL x 2)洗涤，将有机相在真空下除去并将残余物通过制备型HPLC(柱-Xbridge-C18 150 x 21.2 mm, 5um；流动相： ACN-H2O (0.1%FA), 40%-60%)纯化以提供作为白色固体的489 (38.3 mg, 18.5%)。质量(m/z)： 456.6 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H),8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.05(s, 4H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 1.83 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H)。
5-氧代-N-(4-((3-戊基苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(490)
Figure 785753DEST_PATH_IMAGE472
根据461的程序从3-戊基苯胺(55 mg, 0.34 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(100 mg, 0.34 mmol)以16.83%的收率制备作为白色粉末的标题化合物490(9.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H),7.58 (s, 1H), 7.10 (dt, J = 8.6, 3.8 Hz, 3H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.84 (dq,J = 4.2, 1.6 Hz, 2H), 6.62 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5.7 Hz,2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 2H), 2.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.37- 2.22 (m, 2H), 1.54 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 1.28 (qdt, J = 12.0, 7.8, 4.5 Hz,4H), 0.93 - 0.79 (m, 3H)。质量(m/z)： 380.5 [M+H]+。
N-(2-氟-3-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(491)
Figure 872657DEST_PATH_IMAGE473
根据458的程序从4-(氨基甲基)-3-氟-2-甲基-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(100 mg, 0.26 mmol)和5-氧代吡咯烷-3-甲酸(37 mg, 0.29 mmol)以37.95%的收率制备作为玫瑰棕色粉末的标题化合物491 (49.6 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.36 (s, 1H), 7.69 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.90 (s,4H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.63 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.20(s, 2H), 2.62 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H),1.88 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 1H), 1.23 (s,1H), 0.91 (s, 1H)。质量(m/z)： 493.6 [M+H]+。
N-(2-氟-5-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(492)
Figure 611943DEST_PATH_IMAGE474
根据458的程序从4-(氨基甲基)-5-氟-2-甲基-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(100 mg, 0.26 mmol)和5-氧代吡咯烷-3-甲酸(37 mg, 0.29 mmol)以18.20%的收率制备作为暗灰色粉末的标题化合物492 (23.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ8.33 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.04 - 6.85 (m, 5H),6.56 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 12.1 Hz,2H), 3.38 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 2.64 (td, J = 12.4, 2.5Hz, 2H), 2.43 (tt, J = 8.6, 3.7 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 1.88(d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.58 (pd, J = 13.6, 12.5, 5.6 Hz, 3H)。质量(m/z)： 493.3[M+H]+。
N-(3-甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(493)
Figure 49878DEST_PATH_IMAGE475
根据461的程序从4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(134 mg, 0.55 mmol)和N-(4-溴-3-甲基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(180 mg, 0.58 mmol)以11.02%的收率制备作为灰色粉末的标题化合物493 (28.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H),7.58 (s, 1H), 7.27 - 6.91 (m, 5H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.30 - 4.13 (m,2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.40 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.12 (m, 3H), 2.72-2.51 (br, 1H), 2.29 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (s, 2H),1.76 (s, 2H)。质量(m/z)： 475.6 [M+H]+。
(S)-N-(4-((4-环己基苯基)氨基)苄基)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酰胺(494)
Figure 470495DEST_PATH_IMAGE476
根据458的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-环己基苯基)苯胺(30 mg, 0.11 mmol)和(S)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酸(61 mg, 0.16 mmol)以69.13%的收率制备作为灰白色粉末的标题化合物494 (31.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.03 (d, J = 1.8 Hz,1H), 8.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.12 -7.02 (m, 4H), 7.00 - 6.88 (m, 4H), 4.25 - 4.09 (m, 2H), 4.00 (dt, J = 7.1,3.5 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.13 (s, 1H), 2.96 - 2.78 (m, 1H), 2.42 (d, J =23.3 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.35 (dd,J = 11.5, 8.5 Hz, 4H)。质量(m/z)： 421.5 [M+H]+。
N-(2,5-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(495)
Figure 349589DEST_PATH_IMAGE477
根据458的程序从4-(氨基甲基)-2,5-二甲基-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(66 mg, 0.17 mmol)和5-氧代吡咯烷-3-甲酸(34 mg, 0.26 mmol)以43.55%的收率制备作为淡灰色粉末的标题化合物495 (37.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26(t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.93 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 6.89 - 6.82 (m,4H), 6.79 (s, 1H), 4.13 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.29- 3.14 (m, 2H), 2.60 (td, J = 12.3, 2.5 Hz, 2H), 2.40 (dq, J = 12.4, 3.8 Hz,1H), 2.35 - 2.20 (m, 3H), 2.11 (d, J = 5.3 Hz, 6H), 1.87 (d, J = 12.6 Hz,2H), 1.56 (qd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H)。质量(m/z)： 489.4 [M+H]+。
4-氧代-4-((4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基)丁酸(496)
Figure 197460DEST_PATH_IMAGE478
向4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(100 mg,0.26 mmol)在甲苯(5 mL)中的溶液中加入二氢呋喃-2,5-二酮(26 mg, 0.26 mmol)和三乙胺(26 mg, 0.26 mmol)，将得到的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物在搅拌下逐滴加入水(15 mL)中。将沉淀物过滤，将滤饼用水洗涤3次并在真空中干燥。将残余物通过制备型TLC纯化以产生作为淡灰色粉末的期望产物496 (36.2 mg)，产率为31.25%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.22-12.33 (br, 1H), 8.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H),7.09 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.81 (m, 4H), 4.13 (d, J =5.8 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.62 (td, J = 12.4, 2.5 Hz, 2H), 2.48- 2.40 (m, 3H), 2.35 (td, J = 6.7, 1.3 Hz, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.57(qd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H)。质量(m/z)： 450.3 [M+H]+。
N-(2,3-二甲基-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(497)
Figure 122690DEST_PATH_IMAGE479
根据458的程序从4-(氨基甲基)-2,3-二甲基-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(30 mg, 0.08 mmol)和5-氧代吡咯烷-3-甲酸(16 mg, 0.12 mmol)以43.55%的收率制备作为灰白色粉末的标题化合物497 (11.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (s, 1H),6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67(s, 1H), 4.20 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.09 (m,2H), 2.28 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 5H), 1.92 - 1.81 (m,2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 6.7 Hz, 4H)。质量(m/z)： 489.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-乙基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(498)
Figure 143736DEST_PATH_IMAGE480
根据461的程序从4-(4-乙基哌啶-1-基)苯胺(152 mg, 0.51 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(100 mg, 0.49 mmol)以20.11%的收率制备作为白色粉末的标题化合物498 (41.4 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H),7.74 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.90 -6.81 (m, 4H), 4.14 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.43 -3.36 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 2H),1.74 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 15.1 Hz, 7H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz,3H)。质量(m/z)： 421.4 [M+H]+。
4-氧代-4-((4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基)丁酸甲酯(499)
Figure 205233DEST_PATH_IMAGE481
根据458的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(100 mg, 0.26 mmol)和4-甲氧基-4-氧代丁酸(41 mg, 0.31 mmol)以37.71%的收率制备作为灰白色粉末的标题化合物499 (45.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (t,J = 5.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.88(ddd, J = 8.6, 6.0, 2.5 Hz, 4H), 4.13 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.58 (m,2H), 3.57 (s, 3H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.54 (s, 2H), 2.40 (t, J = 6.7 Hz,3H), 1.87 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.57 (qd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H)。质量(m/z)：464.4 [M+H]+。
N-(4-((3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(500)
Figure 896108DEST_PATH_IMAGE482
根据461的程序从3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(100 mg, 0.36mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(113mg, 0.38 mmol)以66.86%的收率制备作为淡灰色粉末的标题化合物500 (53.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.1 Hz,2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H),4.21 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.51 (d, J = 25.7 Hz, 3H), 3.47 -3.36 (m, 2H), 3.32 - 3.12 (m, 2H), 2.30 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 2.01 (d, J= 23.0 Hz, 4H)。质量(m/z)： 491.4 [M+H]+。
N-羟基-N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2,6-二氧代哌啶-4-甲酰胺(501)
Figure 43056DEST_PATH_IMAGE483
根据458的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(100mg, 0.32 mmol)和2,6-二氧代哌啶-4-甲酸(60 mg, 0.39 mmol)以20.60%的收率制备作为淡蓝色粉末的标题化合物501 (29.8 mg)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H),10.04 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 16.0,8.7 Hz, 5H), 4.59 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.64 - 3.37 (m, 4H), 2.62 (qd, J =16.7, 5.7 Hz, 3H), 1.89 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.55 (s, 2H), 0.98 (d, J = 6.2Hz, 3H)。质量(m/z)： 451.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(502)
Figure 867792DEST_PATH_IMAGE484
步骤1. 3-((4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备： 根据458的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(200 mg, 0.57 mmol)和1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(123 mg, 0.57mmol)以47.94%的收率制备作为淡灰色粉末的中间体3-((4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(151 mg)。
步骤2. N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(502)的制备： 向3-((4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100 mg, 0.18 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入TFAOH (2 mL)，将得到的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物加入水(15 mL)中，并用乙酸乙酯(5 mL)萃取3次。将有机层合并，并分别用水、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。然后经MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以产生作为浅白色粉末的期望产物502(35.2 mg)，产率为40.09%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 2H), 8.59 (t, J =5.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.88(dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 4H), 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 11.7 Hz,2H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 3.27 - 3.02 (m, 4H), 2.62 (td, J = 12.3, 2.4 Hz,2H), 2.42 (ddt, J = 12.4, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.92(m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.57 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz, 2H)。质量(m/z)：447.6 [M+H]+。
1-甲基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(503)
Figure 49375DEST_PATH_IMAGE485
根据458的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(100 mg, 0.26 mmol)和1-甲基吡咯烷-3-甲酸(40 mg, 0.31 mmol)以18.77%的收率制备作为白色粉末的标题化合物503 (22.4 mg)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 - 6.92 (m, 2H),6.87 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 4H), 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 12.0Hz, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.62 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.42(dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 16.5 Hz,2H), 1.88 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.57 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz, 3H)。质量(m/z)：461.2 [M+H]+。
N-(4-((2-甲基-6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(504)
Figure 239048DEST_PATH_IMAGE486
根据461的程序从2-甲基-6-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-胺(50 mg, 0.24 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(70mg, 0.24 mmol)以39.25%的收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物504 (40.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (t, J = 5.7Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.64 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.54 - 6.45 (m, 2H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 4.11 (d, J = 5.7 Hz,2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.71 (t, J = 12.5 Hz, 2H),2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.67 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.61 - 1.49 (m,1H), 1.11 (qd, J = 12.4, 4.1 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。质量(m/z)：422.4 [M+H]+。
N-(4-((6-(4-乙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(505)
Figure 43931DEST_PATH_IMAGE487
根据461的程序从6-(4-乙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(50 mg, 0.23 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(68mg, 0.23 mmol)以41.29%的收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物505 (41.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (t, J = 5.7Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03 - 6.94(m, 2H), 6.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 - 6.46 (m, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 2H),4.11 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 2.69(t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 2H),1.33 (s, 1H), 1.25 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.09 (qd, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H), 0.89(t, J = 7.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 436.4 [M+H]+。
N-(4-((6-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(506)
Figure 344462DEST_PATH_IMAGE488
根据461的程序从6-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-胺(51 mg, 0.25 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(75 mg, 0.25 mmol)以8.78%的收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物506 (9.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 12.26 (s, 1H), 8.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H),4.69 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.39 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 3H), 2.76 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.32 - 2.27 (m,2H), 1.76 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.46 (s, 1H)。质量(m/z)：420.3 [M+H]+。
N-(4-((6-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(507)
Figure 442868DEST_PATH_IMAGE489
根据461的程序从6-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(48 mg,0.25 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(75 mg, 0.25 mmol)以14.58%的收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物507 (15.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32(t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H),7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.50 - 6.42 (m, 2H), 6.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10 (d,J = 5.7 Hz, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.24 - 3.12 (m, 3H), 2.27 (dd, J = 8.4, 4.9Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.26 (s, 6H)。质量(m/z)： 408.2 [M+H]+。
N-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(508)
Figure 69021DEST_PATH_IMAGE490
根据461的程序从6-(4-异丙基哌啶-1-基)吡啶-3-胺(37 mg, 0.17 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.17 mmol)以68.63%的收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物508 (50.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (t, J = 5.7Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.33 (dd, J =9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.83 - 6.71 (m, 3H), 4.20 (d, J = 12.9Hz, 2H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H),2.63 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 1.69 (d, J = 10.4 Hz, 2H),1.49 - 1.35 (m, 1H), 1.29 - 1.10 (m, 4H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)：436.7 [M+H]+。
N-(4-((6-(4-乙基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(509)
Figure 924982DEST_PATH_IMAGE491
根据461的程序从6-(4-乙基哌啶-1-基)吡啶-3-胺(35 mg, 0.17 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.17 mmol)以25.24%的收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物509 (17.9 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (t, J = 5.8 Hz,1H), 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 9.0,2.9 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 3H), 4.23 - 4.09 (m, 4H),3.39 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.68 (td, J = 12.5, 2.5 Hz,2H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 2.00 (q, J = 6.9, 6.5 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 12.5Hz, 2H), 1.17 - 1.02 (m, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 4H)。质量(m/z)： 422.6 [M+H]+。
N-(4-((2-甲基-6-(4-丙基哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(510)
Figure 966887DEST_PATH_IMAGE492
根据461的程序从2-甲基-6-(4-丙基哌啶-1-基)吡啶-3-胺(63 mg, 0.21 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.21 mmol)以29.59%的收率制备作为白色粉末的标题化合物510 (28.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (t, J = 5.6Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.98 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 - 6.46 (m, 2H), 4.22 (d, J = 12.8Hz, 2H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.26 - 3.10 (m,3H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 3H), 1.99 (dt, J = 13.2, 7.3 Hz,1H), 1.71 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.32 (p, J = 7.3 Hz,3H), 1.09 (qd, J = 12.5, 4.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 4H)。质量(m/z)：450.4 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((2-(3-丙基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(511)
Figure 857483DEST_PATH_IMAGE493
根据461的程序从2-(3-丙基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-胺(60 mg, 0.31 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(97 mg, 0.32 mmol)以11.53%的收率制备作为黄色粉末的标题化合物511 (14.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (t, J = 5.7Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.76- 6.66 (m, 2H), 4.14 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.63 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H),2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 3H), 1.66 - 1.48 (m, 3H), 0.98 - 0.81(m, 5H)。质量(m/z)： 409.3 [M+H]+。
N-(4-((2-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(512)
Figure 451275DEST_PATH_IMAGE494
根据461的程序从2-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)嘧啶-5-胺(50 mg,0.26 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(78 mg, 0.26 mmol)以32.57%的收率制备作为黄色粉末的标题化合物512 (34.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34(t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.06 - 6.97(m, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 4.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 -3.36 (m, 2H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 1.73 -1.60 (m, 3H), 1.59 - 1.52 (m, 1H), 1.46 (dq, J = 9.3, 1.5 Hz, 1H), 1.36 (ddd,J = 9.4, 7.3, 2.2 Hz, 1H)。质量(m/z)： 407.2 [M+H]+
N-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(513)
Figure 794532DEST_PATH_IMAGE495
根据461的程序从6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(40 mg, 0.17mmol)和N-(4-溴苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.17 mmol)以22.65%的收率制备作为黄色粉末的标题化合物513 (18.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 - 7.98(m, 2H), 7.55 (s, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H),6.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.24 - 3.15 (m, 4H),2.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (dd, J =14.6, 6.9 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 0.89 (d, J= 6.8 Hz, 7H)。质量(m/z)： 464.3 [M+H]+
N-(3-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苯基)丙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(514)
Figure 702445DEST_PATH_IMAGE496
根据461的程序从6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(40 mg, 0.17mmol)和N-(3-(4-溴苯基)丙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.17 mmol)以19.54%的收率制备作为黄色粉末的标题化合物514 (16 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97(t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H),6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 - 6.46 (m, 2H), 4.27 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz, 1H), 3.16 -3.09 (m, 1H), 3.04 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.42 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.26 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.70 (d, J =11.1 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.26- 1.10 (m, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 478.6 [M+H]+
1-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)脲(515)
Figure 385230DEST_PATH_IMAGE497
向N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(30 mg,0.09 mmol)在DMSO (5 mL)中的溶液中加入氨基甲酸苯酯(24 mg, 0.18 mmol)，将得到的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物加入水(15 mL)中，并用乙酸乙酯(5 mL)萃取3次。将有机层合并，并分别用水、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。然后经MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以产生作为浅白色粉末的期望产物515 (9.4mg)，产率为27.80%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13(s, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 - 6.44 (m, 2H),6.17 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 5.8 Hz,2H), 2.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.69 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.42(dq, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 1.26 - 1.07 (m, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 381.2 [M+H]+
N1-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)草酰胺(516)
Figure 87607DEST_PATH_IMAGE498
根据458的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(30 mg, 0.09 mmol)和2-氨基-2-氧代乙酸(50 mg, 0.15 mmol)以19.56%的收率制备作为黄色粉末的标题化合物516 (7.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (s, 1H),8.04 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.7 Hz,1H), 6.98 (dd, J = 11.7, 8.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.48 (dd, J =8.5, 3.2 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.61(d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.99 (q, J = 6.8, 6.1 Hz, 3H), 1.69 (d, J = 11.2 Hz,3H), 1.42 (dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。质量(m/z)：410.5 [M+H]+
(S)-N-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酰胺(517)
Figure 980477DEST_PATH_IMAGE499
根据458的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(30 mg, 0.09 mmol)和(S)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酸(21 mg, 0.15 mmol)以15.32%的收率制备作为黄色粉末的标题化合物517 (6.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.01 (s, 1H), 8.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz,1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.50(d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H),3.99 (dt, J = 7.1, 3.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.63 (d, J = 11.9 Hz,2H), 2.20 (s, 3H), 1.71 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.22 -1.12 (m, 4H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 479.3 [M+H]+
N-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(518)
Figure 692081DEST_PATH_IMAGE500
根据458的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(30 mg, 0.09 mmol)和2-氧代吡咯烷-3-甲酸(17 mg, 0.15 mmol)以28.86%的收率制备作为黄色粉末的标题化合物518 (11.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s,1H), 7.79 (s, 1H), 7.23 (d, J = 34.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65(s, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.16 - 4.05 (m,2H), 3.61 (dtd, J = 13.2, 6.6, 4.1 Hz, 2H), 3.24 (td, J = 8.9, 4.0 Hz, 2H),3.13 (qd, J = 7.3, 4.2 Hz, 3H), 2.28 - 2.09 (m, 5H), 1.70 (d, J = 11.4 Hz,2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 450.3 [M+H]+
(R)-N-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(519)
Figure 291689DEST_PATH_IMAGE501
根据458的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(30 mg, 0.09 mmol)和(R)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(15 mg, 0.15 mmol)以17.61%的收率制备作为黄色粉末的标题化合物519 (6.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (s,1H), 7.35 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.65(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 12.9 Hz, 2H),4.18 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.04 -1.95 (m, 1H), 1.71 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m,6H), 1.23 - 1.10 (m, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 436.4 [M+H]+
(S)-N-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺(520)
Figure 102651DEST_PATH_IMAGE502
根据458的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(30 mg, 0.09 mmol)和(S)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(19 mg, 0.15 mmol)以30.18%的收率制备作为黄色粉末的标题化合物520 (12.4 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25(t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 2H),4.27 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.12 (qd, J = 14.6, 5.8 Hz, 2H), 3.86 (td, J =5.6, 2.7 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (t, J = 6.5Hz, 2H), 1.84 (dq, J = 9.5, 5.1, 4.7 Hz, 1H), 1.68 (ddd, J = 12.9, 8.6, 4.8Hz, 4H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.20 - 1.07 (m, 3H), 0.87(d, J = 6.7 Hz, 6H)。质量(m/z)： 464.5 [M+H]+
N-(4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(521)
Figure 420499DEST_PATH_IMAGE503
步骤1. 1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶的制备： 向4-(三氟甲基)哌啶(2.0 g, 13.06 mmol)和2-氟-1,3-二甲基-5-硝基苯(2.21 g, 13.06 mmol)在DMF(30 mL)中的溶液中加入K2CO3 (5.11 g, 15.67 mmol)，将得到的溶液用微波在165℃搅拌过夜。将反应混合物在搅拌下逐滴加入水(150 mL)中。将沉淀物过滤，将滤饼用水洗涤3次并在真空中干燥。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/AcOEt, 10/1)纯化以产生1.3g的作为淡黄色固体的1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶，收率为32.93%。质量(m/z)： 303.5 [M+H]+
步骤2. 3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺的制备： 在氩气氛下向1-(2,6-二甲基-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(1.3 g, 4.3 mmol)在乙醇(50 mL)中的溶液中加入炭载钯(130 mg, 0.1当量)的悬浮液。用气球用氢气鼓泡10 min。将得到的混合物在氢气氛下在相同温度搅拌过夜。将完成的反应混合物用气球用氩气鼓泡，然后加入硅藻土，用硅藻土过滤，将滤饼用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/AcOEt, 1/1至0/1)纯化以产生920 mg的作为棕色油的3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺，收率为78.56%。质量(m/z)： 273.3 [M+H]+
步骤3. N-(4-((3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(521)的制备： 根据461的程序从3,5-二甲基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(70 mg, 0.26 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(84 mg,0.28 mmol)以5.89%的收率制备作为白色粉末的标题化合物521 (7.4 mg)。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 6.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.22(m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 3H), 2.90 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.31 (dd, J = 8.4,4.3 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 10.3 Hz, 6H), 1.82 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.56 (qd,J = 12.0, 4.2 Hz, 2H)。质量(m/z)： 489.3 [M+H]+
N-(4-((6-(4-乙氧基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(522)
Figure 732532DEST_PATH_IMAGE504
根据461的程序从6-(4-乙氧基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(70 mg, 0.30mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(88 mg, 0.30 mmol)以18.84%的收率制备作为黄色粉末的标题化合物522 (18.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (t, J =5.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.01 -6.93 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.54 - 6.47 (m, 2H), 4.12 (d, J = 5.7Hz, 2H), 3.95 (dt, J = 12.8, 4.3 Hz, 2H), 3.49 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.39 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 3.02 (ddd, J =13.1, 10.1, 3.0 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.94 -1.83 (m, 2H), 1.41 (dtd, J = 13.0, 9.4, 3.9 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz,3H)。质量(m/z)： 452.4 [M+H]+
2-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(523)
Figure 452226DEST_PATH_IMAGE505
向4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(50 mg,0.145 mmol)和2-氧代哌啶-4-甲酸(27 mg, 0.188 mmol)在DMF (3 mL)中的溶液中加入HATU (72 mg, 0.188 mmol)和DIEA (25 mg, 0.188 mmol)，然后将混合物在室温搅拌2 h。将混合物用EA (25 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以产生作为白色固体的期望产物(32.8mg, 47.7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H),7.41 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.82 (dd, J =8.8, 2.4 Hz, 4H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.05 (tdd,J = 16.4, 9.5, 4.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 4H), 2.36 (dtd, J = 12.4, 8.4,3.6 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.80 (td, J = 11.1, 8.4, 3.5 Hz, 3H), 1.53(tdd, J = 25.2, 12.8, 4.8 Hz, 3H)。质量(m/z)： 475.3 [M+H]+。
6-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-3-甲酰胺(524)
Figure 496406DEST_PATH_IMAGE506
根据523的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(50 mg, 0.145 mmol)、6-氧代哌啶-3-甲酸(27 mg, 0.188 mmol)、HATU(72 mg, 0.188mmol)、DIEA (25 mg, 0.188 mmol)和DMF(3 mL)以35.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物524 (24.6 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H),7.80 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 -6.94 (m, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 4H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.62 (d, J = 12.4 Hz,2H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 3H), 2.43 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz,1H), 2.17 (ddd, J = 13.2, 10.4, 6.4 Hz, 2H), 1.88 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 3H),1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.57 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz, 2H)。质量(m/z)： 475.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(二乙基氨基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(525)
Figure 737769DEST_PATH_IMAGE507
向N1,N1-二乙基苯-1,4-二胺(33 mg, 0.202 mmol)和N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5 mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)，然后将混合物在110℃搅拌16 h。将混合物用EA (25 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生粗产物，将其通过TLC(MeOH/DCM = 1/15)纯化以产生作为浅绿色固体的期望产物(11.7 mg, 18.3%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.13(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 1H), 3.31 - 3.12 (m, 6H), 2.29 (dd, J = 8.4,5.0 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。质量(m/z)： 381.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(526)
Figure 525596DEST_PATH_IMAGE508
步骤1. 4-氟-1-(4-硝基苯基)哌啶：(526-1)。 向4-氟哌啶(357 mg, 2.55 mmol)和1-氟-4-硝基苯(300 mg, 2.13 mmol)在DMSO (5 mL)中的溶液中加入K2CO3 (440 mg,3.20 mmol)。然后将反应物在80℃搅拌过夜。将混合物用EA (25 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生粗产物，将其通过硅胶色谱(EA/PE = 1：3)纯化以产生作为黄色固体的期望产物(454 mg, 95%)。质量(m/z)： 225.2 [M+H]+。
步骤2. 4-(4-氟哌啶-1-基)苯胺： (526-2)。 向4-氟-1-(4-硝基苯基)哌啶(454mg, 2.03 mmol)在MeOH (10 mL)中的溶液中加入Pd/C(50 mg)。将溶液在H2下在室温搅拌3小时。将反应混合物过滤并在真空下浓缩以提供作为紫色固体的期望产物(310 mg, 79%)。质量(m/z)： 195.3 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺：(526)。 根据525的程序从4-(4-氟哌啶-1-基)苯胺(39 mg, 0.202 mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos(6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以27.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物526 (18.9 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ8.45 (dt, J = 71.2, 5.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m,1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.93- 6.83 (m, 2H), 4.81 (dtt, J = 49.2, 7.2, 3.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz,1H), 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.29 - 3.12 (m, 3H), 3.00(ddd, J = 12.0, 7.6, 3.6 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 1H),1.81 (dqd, J = 14.8, 7.6, 4.0 Hz, 1H)。质量(m/z)： 411.3 [M+H]+。
1-乙基-N-(4-((4-(4-氟哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(527)
Figure 162114DEST_PATH_IMAGE509
根据525的程序从4-(4-氟哌啶-1-基)苯胺(36 mg, 0.185 mmol)、N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.154 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (76 mg, 0.231 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以63.8%的总收率制备作为浅绿色固体的标题化合物527 (43.1 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.99- 6.95 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 4H), 4.81 (dtt, J = 49.2, 7.2, 3.6 Hz, 1H),4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H),3.26 - 3.10 (m, 5H), 2.99 (ddd, J = 12.0, 7.6, 3.6 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 8.4Hz, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 439.3 [M+H]+。
1-异丙基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(528)
Figure 642774DEST_PATH_IMAGE510
根据523的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(50 mg, 0.145 mmol)、1-异丙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(32 mg, 0.188 mmol)、HATU(72mg, 0.188 mmol)、DIEA (25 mg, 0.188 mmol)和DMF(3 mL)以22.0%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物528 (17.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (t, J = 5.6Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.17 -6.63 (m, 8H), 4.12 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 3.62 (s,2H), 3.47 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 3.30 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 3H), 3.08 (td, J =8.4, 6.4 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 2H), 1.66 - 1.44(m, 2H), 1.05 (t, J = 6.4 Hz, 6H)。质量(m/z)： 503.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(二乙基氨基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(529)
Figure 935215DEST_PATH_IMAGE511
根据525的程序从N1,N1-二乙基苯-1,4-二胺(30 mg, 0.185 mmol)、N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.154 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (76 mg, 0.231 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5mL)以37.3%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物529 (23.4 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 11.47 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.57 - 6.93 (m, 8H), 4.22 (s, 2H),3.53 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 3.38 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 2H), 3.26 - 3.08 (m,4H), 2.42 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 9H)。质量(m/z)：409.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(530)
Figure 198837DEST_PATH_IMAGE512
步骤1. 2-(4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷：(530-1)。 根据526-1的程序从2-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(800 mg, 2.817 mmol)和1-氟-4-硝基苯(662 mg, 4.695mmol)以97.7%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物530-1 (1 g)。质量(m/z)： 219.2[M+H]+。
步骤2. 4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯胺： (530-2)。 根据526-2的程序从2-(4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(1 g, 4.587 mmol)以96%的总收率制备作为紫色固体的标题化合物530-2 (836 mg)。质量(m/z)： 189.3 [M+H]+。
步骤3. 4-((4-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)氨基)苯甲醛(530)。 根据525的程序从4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯胺(38 mg, 0.202 mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以14.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物530 (10.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 - 6.30 (m, 2H),4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.17(m, 2H), 2.29 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.82 (p, J= 7.6 Hz, 2H)。质量(m/z)： 405.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(531)
Figure 627545DEST_PATH_IMAGE513
根据525的程序从4-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯胺(38 mg, 0.185 mmol)、N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.154 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg,0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (76 mg, 0.231 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以78.8%的总收率制备作为棕色固体的标题化合物531 (52.4 mg)。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 2H),6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 6.40 - 6.34 (m, 2H), 4.14 (d, J =5.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 4H), 3.50 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 6.4 Hz,1H), 3.23 - 3.05 (m, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 2.16 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.87- 1.77 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 433.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(532)
Figure 341423DEST_PATH_IMAGE514
步骤1. 1-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷：(532-1)。根据526-1的程序从1-氟-4-硝基苯(1 g, 7.09 mmol)和氮杂环丁烷(445 mg, 7.80 mmol)以79%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物532-1 (995 mg)。质量(m/z)： 279.2 [M+H]+。
步骤2. 4-(氮杂环丁烷-1-基)苯胺： (532-2)。根据526-2的程序从1-(4-硝基苯基)氮杂环丁烷(995 g, 5.59 mmol)以95%的总收率制备作为紫色固体的标题化合物532-2(788 mg)。质量(m/z)： 149.3 [M+H]+。
Step3.N-(4-((4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺：(532)。 根据525的程序从4-(氮杂环丁烷-1-基)苯胺(30 mg, 0.202 mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以20.8%的总收率制备作为棕色固体的标题化合物532 (12.7 mg)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.09 - 6.64 (m, 8H), 6.36 (s,1H), 4.12 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.27 - 3.10 (m,3H), 2.33 - 2.23 (m, 3H)。质量(m/z)： 365.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(533)
Figure 121160DEST_PATH_IMAGE515
根据525的程序从4-(氮杂环丁烷-1-基)苯胺(27 mg, 0.185 mmol)、N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.154 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (76 mg, 0.231 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5mL)以44.0%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物533 (26.6 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ 8.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.09 - 6.64 (m, 8H),4.24(s, 3H), 3.51 (td, J = 9.0, 1.8 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m,5H), 2.44 - 2.37 (m, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 393.3 [M+H]+。
N-(4-((4-丁氧基苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(534)
Figure 250790DEST_PATH_IMAGE516
根据525的程序从4-丁氧基苯胺(33 mg, 0.202 mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg,0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以5.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物534 (3.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J =6.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H),7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.90 - 6.81 (m, 4H), 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 2H), 2.35 - 2.24(m, 2H), 1.67 (dq, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 0.93 (t, J =7.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 382.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(环己氧基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(535)
Figure 737266DEST_PATH_IMAGE517
根据525的程序从4-(环己氧基)苯胺(39 mg, 0.202 mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以55.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物535 (37.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.08 - 7.02 (m,2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 4.16 (dd,J = 12.8, 4.8 Hz, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 1.90 (dt, J= 8.4, 4.0 Hz, 2H), 1.70 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 1H),1.43 - 1.21 (m, 6H)。质量(m/z)： 408.3 [M+H]+。
N-(4-((4-丁氧基苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(536)
Figure 294149DEST_PATH_IMAGE518
根据525的程序从4-丁氧基苯胺(31 mg, 0.185 mmol)、N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.154 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (76 mg, 0.231 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以19.0%的总收率制备作为白色固体的标题化合物536 (12.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H),6.90 - 6.82 (m, 4H), 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 3.19 (qd, J = 7.2, 1.6Hz, 2H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.67 (dq, J = 8.4,6.4 Hz, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.03 - 0.90 (m, 8H)。质量(m/z)： 410.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(环己氧基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(537)
Figure 357920DEST_PATH_IMAGE519
根据525的程序从4-(环己氧基)苯胺(35 mg, 0.185 mmol)、N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.154 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (76 mg, 0.231 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以26.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物537 (17.6 mg)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00- 6.93 (m, 2H), 6.90 - 6.79 (m, 4H), 4.16 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 3.50 (t, J =9.3 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 3H), 2.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.56 -1.48 (m, 1H), 1.46 - 1.22 (m, 6H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 436.3[M+H]+。
1-乙基-N-(4-((4-(乙基(戊基)氨基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(538)
Figure 556820DEST_PATH_IMAGE520
根据525的程序从N1-乙基-N1-戊基苯-1,4-二胺(38 mg, 0.185 mmol)、N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.154 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (76 mg, 0.231 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5mL)以63.8%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物538 (44.2 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.12 (s, 6H), 4.22 (s,2H), 3.53 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.17 (ddd, J = 16.4, 8.0,2.0 Hz, 3H), 2.42 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 2H), 1.48 (s, 1H), 1.26 - 1.19 (m,4H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.84 - 0.77 (m, 3H)。质量(m/z)： 451.3 [M+H]+。
1-乙基-N-(4-((4-(乙基(3-甲氧基丙基)氨基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(539)
Figure 960120DEST_PATH_IMAGE521
根据525的程序从N1-乙基-N1-(3-甲氧基丙基)苯-1,4-二胺(39 mg, 0.185mmol)、N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.154 mmol)、Pd2(dba)3(2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (76 mg, 0.231 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以70.7%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物539 (49.2 mg)。1HNMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 2H), 7.50 - 6.97 (m, 8H), 4.13 (s, 4H), 3.52(t, J = 9.3 Hz, 3H), 3.37 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.18 (s,3H), 3.18 - 3.10 (m, 3H), 2.42 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.2Hz, 6H)。质量(m/z)： 453.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(乙基(3-甲氧基丙基)氨基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(540)
Figure 625588DEST_PATH_IMAGE522
根据525的程序从N1-乙基-N1-(3-甲氧基丙基)苯-1,4-二胺(42 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以15.0%的总收率制备作为黑色固体的标题化合物540 (10.7 mg)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 2H), 7.50 - 6.97 (m, 8H), 4.13 (s, 2H), 3.52(t, J = 9.3 Hz, 3H), 3.37 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 2H), 3.20 (s, 1H), 3.18 (s,3H), 3.18 - 3.10 (m, 3H), 2.42 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H)。质量(m/z)： 425.3 [M+H]+。
1-乙基-N-(4-((3-甲氧基-4-(戊氧基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(541)
Figure 114338DEST_PATH_IMAGE523
根据525的程序从3-甲氧基-4-(戊氧基)苯胺(39 mg, 0.185 mmol)、N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.154 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (76 mg, 0.231 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5mL)以64.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物541 (45.3 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ 8.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.95- 6.89 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd,J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H),3.71 (s, 3H), 3.51 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.23 - 3.08(m, 3H), 2.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.46 - 1.28 (m, 4H),1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 - 0.85 (m, 3H)。质量(m/z)： 454.3 [M+H]+。
N-(4-((3-甲氧基-4-(戊氧基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(542)
Figure 648087DEST_PATH_IMAGE524
根据525的程序从3-甲氧基-4-(戊氧基)苯胺(42 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以35.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物542 (25.1 mg)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz,1H), 6.56 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 (t, J =6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.14 (m, 2H),2.30 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 2H), 1.66 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.37 (ddt, J =12.0, 8.7, 4.5 Hz, 4H), 0.94 - 0.85 (m, 3H)。质量(m/z)： 426.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(乙基(戊基)氨基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(543)
Figure 171472DEST_PATH_IMAGE525
根据525的程序从N1-乙基-N1-戊基苯-1,4-二胺(43 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以9.2%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物543 (6.5 mg)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ 8.32 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 21.3, 8.2Hz, 4H), 6.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 5.7Hz, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 6H), 2.29 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H),1.30 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 - 0.86 (m, 3H)。质量(m/z)： 423.3 [M+H]+。
N-(4-((2-(二乙基氨基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(544)
Figure 335738DEST_PATH_IMAGE526
根据525的程序从N1,N1-二乙基苯-1,2-二胺(33 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以23.5%的总收率制备作为橙色固体的标题化合物544 (15.0 mg)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.10 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.02 (s, 3H), 4.18 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 3H), 3.29 -3.13 (m, 4H), 2.30 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。质量(m/z)： 381.3 [M+H]+。
N-(4-((2-(二乙基氨基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(545)
Figure 748002DEST_PATH_IMAGE527
根据525的程序从N1,N1-二乙基苯-1,2-二胺(30 mg, 0.185 mmol)、N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.154 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (76 mg, 0.231 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5mL)以73.4%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物545 (46.1 mg)。1H NMR(300 MHz,DMSO-d 6) δ 8.46 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.22 (s,1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 5.7 Hz, 2H),3.51 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 3H), 3.16 (ddt, J =12.9, 8.7, 6.3 Hz, 4H), 2.41 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H), 0.99 (td, J = 7.1,5.7 Hz, 9H)。质量(m/z)： 409.3 [M+H]+。
5-氧代-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(546)
Figure 757546DEST_PATH_IMAGE528
根据523的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(50 mg, 0.145 mmol)、5-氧代-1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)吡咯烷-3-甲酸(45mg, 0.188 mmol)、HATU(72 mg, 0.188 mmol)、DIEA (25 mg, 0.188 mmol)和DMF(3 mL)以19.6%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物546 (16.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 8H), 4.17 (s, 2H), 3.75 - 3.68(m,4H), 3.58 (s, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 5H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.21 (qd, J =8.8, 8.0, 3.6 Hz, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 2H),2.15 (td, J = 7.6, 2.8 Hz, 2H), 1.86 (td, J = 8.0, 6.0 Hz, 2H)。质量(m/z)：572.3 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((4-戊基苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(547)
Figure 401017DEST_PATH_IMAGE529
根据525的程序从4-戊基苯胺(33 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以14.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物547 (9.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (t, J = 5.6Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J =8.0 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 4H), 4.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39(d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.30 (dd,J = 8.4, 4.4 Hz, 2H), 1.53 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 5H), 0.86 (t,J = 6.8 Hz, 3H)。质量(m/z)： 380.3 [M+H]+。
1-乙基-5-氧代-N-(4-((4-戊基苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(548)
Figure 532921DEST_PATH_IMAGE530
根据525的程序从4-戊基苯胺(30 mg, 0.185 mmol)、N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.154 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (76 mg, 0.231 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以19.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物548 (12.4 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 4H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 3H), 2.48 (s, 1H),2.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.53 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (ddt, J = 14.4, 9.2,5.2 Hz, 5H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。质量(m/z)：408.3 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((3-丙氧基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(549)
Figure 996264DEST_PATH_IMAGE531
根据525的程序从3-丙氧基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(61 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以14.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物549 (12.4 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H),6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 - 6.57 (m, 2H), 4.17(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.18(tt, J = 10.4, 5.2 Hz, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.41 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.87 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 1.59 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz, 2H)。质量(m/z)： 520.3 [M+H]+。
1-乙基-5-氧代-N-(4-((3-丙氧基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(550)
Figure 747182DEST_PATH_IMAGE532
根据525的程序从3-丙氧基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(56 mg, 0.185mmol)、N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.154 mmol)、Pd2(dba)3(2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (76 mg, 0.231 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以41.7%的总收率制备作为棕色固体的标题化合物550 (35.1 mg)。1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H),6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H),6.59 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.0Hz, 2H), 3.52 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.18 (tt, J = 10.4, 5.2 Hz, 3H), 2.54 (s,1H), 2.41 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.87 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.75 (q, J = 6.8Hz, 2H), 1.58 (tt, J = 12.4, 6.1 Hz, 2H), 1.01 (td, J = 7.2, 5.2 Hz, 6H)。质量(m/z)： 547.3 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((2-丙氧基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(551)
Figure 979580DEST_PATH_IMAGE533
根据525的程序从2-丙氧基-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(61 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以17.7%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物551 (15.4 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23 - 6.56 (m, 7H), 4.10(d, J = 5.6 Hz, 5H), 3.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 3H), 2.89 (s,1H), 2.29 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 2H), 2.00 (dd, J = 16.0, 8.4 Hz, 2H), 1.69(s, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 519.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)异丁酰胺(552)
Figure 547965DEST_PATH_IMAGE534
根据523的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(50 mg, 0.145 mmol)、异丁酸(17 mg, 0.188 mmol)、HATU(72 mg, 0.188 mmol)、DIEA(25 mg, 0.188 mmol)和DMF(3 mL)以47.0%的总收率制备作为白色固体的标题化合物552(28.6 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H),7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.91 - 6.84 (m, 4H), 4.12 (d, J =5.6 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m,1H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.57 (qd, J = 12.8, 4.2 Hz, 3H), 1.01 (d, J =6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 420.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(553)
Figure 233024DEST_PATH_IMAGE535
向4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺盐酸盐(50 mg,0.145 mmol)和氨基甲酸苯酯(26 mg, 0.188 mmol)在DMSO (3 mL)中的溶液中加入Et3N(43 mg, 0.435 mmol)，然后将混合物在室温搅拌2 h。将混合物用EA (25 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以产生作为白色固体的期望产物(29.0 mg, 51.1%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 7.00 -6.94 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 4H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (d, J =12.0 Hz, 2H), 2.62 (td, J = 12.4, 2.4 Hz, 2H), 2.42 (dp, J = 12.4, 4.4, 3.6Hz, 1H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.57 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz,3H)。质量(m/z)： 392.3 [M+H]+。
1-乙基-N-(4-((4-(4-甲氧基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(554)
Figure 115530DEST_PATH_IMAGE536
根据525的程序从4-(4-甲氧基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(51 mg, 0.185mmol)、N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.154 mmol)、Pd2(dba)3(2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (76 mg, 0.231 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以39.2%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物554 (31.3 mg)。1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.08 (s, 8H), 3.52 (t, J =9.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.82(m, 3H), 3.46 - 3.32 (m, 5H), 3.22 - 3.07 (m, 4H),3.00 (s, 1H), 2.41 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 2H), 2.17 - 1.86 (m, 3H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 519.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(555)
Figure 140117DEST_PATH_IMAGE537
根据525的程序从1-(4-氨基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇(55 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以17.9%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物555 (14.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.21 - 6.84 (m,8H), 4.17 (s, 2H), 3.87 - 3.82(m, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 3H),2.99 (s, 2H), 2.30 (dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 25.4, 9.2 Hz,4H)。质量(m/z)： 491.3 [M+H]+。
1-乙基-5-氧代-N-(4-(苯基氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(556)
Figure 817086DEST_PATH_IMAGE538
根据525的程序从苯胺(17 mg, 0.185 mmol)、N-(4-溴苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.154 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01mmol)和Cs2CO3 (76 mg, 0.231 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以62.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物556 (34.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (t, J =5.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.06 -7.00 (m, 4H), 6.79 (tt, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52(t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.40 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 3H), 2.45 - 2.38(m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 338.3 [M+H]+。
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(苯基氨基)苄基)乙酰胺(557)
Figure 51759DEST_PATH_IMAGE539
根据525的程序从苯胺(17 mg, 0.184 mmol)、N-(4-溴苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(50 mg, 0.153 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01mmol)和Cs2CO3 (75 mg, 0.229 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以78.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物557 (40.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 - 8.19 (m,2H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 7.04 (td, J = 6.8, 1.6 Hz,4H), 6.79 (tt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H),2.81 - 2.53(m, 8H), 2.41 (s, 3H)。质量(m/z)： 339.3 [M+H]+。
N-(4-((3-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(558)
Figure 206796DEST_PATH_IMAGE540
步骤1. 1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶：(558-1)。 根据526-1的程序从4-(三氟甲基)哌啶(1.9 g, 12.5 mmol)和1,2-二氟-4-硝基苯(1.8 g, 11.3 mmol)以93%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物558-1 (3.4 g)。质量(m/z)： 293.2 [M+H]+。
步骤2. 3-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺： (558-2)。 根据526-2的程序从1-(2-氟-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(3.4 g, 12.0 mmol)以92%的总收率制备作为紫色固体的标题化合物558-2 (2.9 g)。质量(m/z)： 263.3 [M+H]+。
Step3. N-(4-((3-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺：(558)。根据525的程序从3-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(53 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以66.9%的总收率制备作为-白色固体的标题化合物558 (53.7 mg)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s,1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.02 - 6.91 (m, 3H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 4.18 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 4H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m,1H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.60 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz,2H)。质量(m/z)： 479.3 [M+H]+。
N-(4-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(559)
Figure 679366DEST_PATH_IMAGE541
步骤1. 1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶：(559-1)。 根据526-1的程序从4-(三氟甲基)哌啶(0.95 g, 5.6 mmol)和1,2,3-三氟-5-硝基苯(1 g, 6.2 mmol)以96.4%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物559-1 (1.5 g)。质量(m/z)： 311.2 [M+H]+。
步骤2. 3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺： (559-2)。 根据526-2的程序从1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(1.5 g, 4.8 mmol)以96%的总收率制备作为紫色固体的标题化合物559-2 (1.3 g)。质量(m/z)： 281.3 [M+H]+。
Step3. N-(4-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基) -5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺：(559)。 根据525的程序从3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(57 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以29.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物559(24.9 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H),7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.62 - 6.53 (m, 2H), 4.21 (d, J =5.6 Hz, 2H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 2H), 3.03 (d, J = 14.0 Hz,4H), 2.41 (dq, J = 8.4, 4.8, 4.4 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 2H),1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.54 (qd, J = 12.0, 5.2 Hz, 2H)。质量(m/z)： 497.3 [M+H]+。
N-(4-((4-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(560)
Figure 464919DEST_PATH_IMAGE542
步骤1. (1R,4S)-2-(4-硝基苯基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷：(560-1)。 根据526-1的程序从(1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(500 mg, 5.155 mmol)和4-溴苯甲醛(606mg, 4.296 mmol)以92%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物560-1 (970 mg)。质量(m/z)： 219.2 [M+H]+。
步骤2. 4-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯胺： (560-2)。根据526-2的程序从(1R,4S)-2-(4-硝基苯基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(970 mg, 4.450 mmol)以90%的总收率制备作为紫色固体的标题化合物560-2 (906 mg)。质量(m/z)： 189.3 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((4-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(560-3)。 根据525的程序从4-((1R,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯胺(38 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg,0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以6.2%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物560 (4.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 2H), 7.58(s, 3H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 3H), 4.28 (d, J =6.0 Hz, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 6H), 2.00 (q, J = 6.8, 6.4 Hz, 2H), 1.65 (s,4H)。质量(m/z)： 405.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(561)
Figure 124571DEST_PATH_IMAGE543
根据525的程序从4-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)苯胺(36 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5mL)以15.2%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物561 (10.0 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.41 - 6.75 (m, 8H), 4.27 - 4.16 (m,2H), 3.40 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 4H), 2.30 (dd, J = 8.4, 3.6Hz, 3H), 1.31 (d, J = 2.0 Hz, 6H)。质量(m/z)： 393.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(3-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(562)
Figure 348879DEST_PATH_IMAGE544
根据525的程序从4-(3-甲基哌啶-1-基)苯胺(39 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以21.6%的总收率制备作为绿色固体的标题化合物562 (14.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.22 - 6.98 (m, 8H), 3.42 (d, J= 8.8 Hz, 4H), 3.23 (dt, J = 15.2, 7.2 Hz, 4H), 2.30 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz,3H), 1.95 - 1.77 (m, 3H), 0.92 (s, 3H)。质量(m/z)： 407.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(563)
Figure 207113DEST_PATH_IMAGE545
根据525的程序从4-(2-甲基哌啶-1-基)苯胺(39 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以27.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物563 (19.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.57 - 8.42 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.20 - 7.05 (m, 6H), 4.22 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 2H), 3.57 - 3.38 (m,4H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 2.02 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 1.93- 1.77 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)：407.3 [M+H]+。
5-氧代-N-(3-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(564)
Figure 225885DEST_PATH_IMAGE546
根据525的程序从4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(49 mg, 0.202mmol)、N-(3-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以29.1%的总收率制备作为棕色固体的标题化合物564 (22.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 6.64(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 12.0 Hz, 2H),3.47 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 2.69 (t, J = 12.0 Hz, 2H),2.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 2H), 1.95 (d, J = 12.4 Hz, 2H),1.73 - 1.55 (m, 2H)。质量(m/z)： 461.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(565)
Figure 809051DEST_PATH_IMAGE547
步骤1. 2-(4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷：(565-1)。 根据526-1的程序从2-氮杂螺[3.4]辛烷(250 mg, 2.252 mmol)和1-氟-4-硝基苯(265 mg, 1.877 mmol)以98%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物565-1 (510 mg)。质量(m/z)： 233.2 [M+H]+。
步骤2. 4-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯胺： (565-2)。 根据526-2的程序从2-(4-硝基苯基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷(510 mg, 2.198 mmol)以65%的总收率制备作为紫色固体的标题化合物565-2 (290 mg)。质量(m/z)： 203.3 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((4-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(565)。 根据525的程序从4-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯胺(41 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以30.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物565 (21.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 7.54 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 6.90 (dd, J =31.2, 8.4 Hz, 4H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.06(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.53 (s, 4H), 3.21 - 3.06 (m, 3H), 2.22 (dd, J = 8.4,5.2 Hz, 2H), 1.71 (td, J = 6.0, 4.8, 2.8 Hz, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 4H)。质量(m/z)： 419.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-(二氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(566)
Figure 571470DEST_PATH_IMAGE548
根据525的程序从4-(4-(二氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(46 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以27.1%的总收率制备作为棕色固体的标题化合物566 (20.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.05 - 6.69 (m, 8H), 4.08 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.20 -3.09 (m, 2H), 2.50 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.84 (s, 1H),1.69 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.41 (d, J = 12.4 Hz, 2H)。质量(m/z)： 443.3 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((4-(哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(567)
Figure 549791DEST_PATH_IMAGE549
根据525的程序从4-(哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺(50 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以34.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物567 (26.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 -7.12 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 4.20 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.46 - 3.39 (m,1H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.73 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.31 (dd, J = 8.4, 4.4Hz, 2H), 1.59 (p, J = 5.2 Hz, 4H), 1.49 (s, 2H)。质量(m/z)： 461.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(568)
Figure 739464DEST_PATH_IMAGE550
根据525的程序从4-(4-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯胺(52 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以16.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物568 (13.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.59 (s, 1H),7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 4.20 (d, J = 5.6 Hz, 2H),3.41 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 3.30 - 3.12 (m, 3H), 2.82 (d, J = 11.2 Hz, 2H),2.67 (td, J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 2.30 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.60(m, 2H), 1.44 (q, J = 7.2, 6.4 Hz, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.4Hz, 3H)。质量(m/z)： 475.3 [M+H]+。
N1-(4-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)戊二酰胺(569)
Figure 373707DEST_PATH_IMAGE551
根据523的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(50mg, 0.162 mmol)、5-氨基-5-氧代戊酸(28 mg, 0.210 mmol)、HATU(80 mg, 0.210 mmol)、DIEA (27 mg, 0.210 mmol)和DMF(3 mL)以29.1%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物569 (19.9 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.27 (t, J = 6.0 Hz,1H), 7.53 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (dd, J =15.6, 8.0 Hz, 4H), 6.74 (s, 1H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 2.13 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72 (p, J = 7.6 Hz, 4H), 1.07 (s, 6H)。质量(m/z)： 423.3 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(570)
Figure 611922DEST_PATH_IMAGE552
步骤1. 5-硝基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶：(570-1)。 根据526-1的程序从4-(三氟甲基)哌啶(1.1 g, 7.382 mmol)和2-氯-5-硝基嘧啶(1 g, 6.711 mmol)以86.4%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物570-1 (1.6 g)。质量(m/z)： 277.2 [M+H]+。
步骤2. 2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-胺： (570-2)。 根据526-2的程序从5-硝基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶(1.6 g, 5.80 mmol)以84%的总收率制备作为紫色固体的标题化合物570-2 (1.2 g)。质量(m/z)： 247.3 [M+H]+。
步骤3. 5-氧代-N-(4-((2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(570)。根据525的程序从2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(52 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以24.0%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物570 (18.6 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.58 (s, 1H),7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 4.69 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.14 (d,J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 2.89 (td, J =12.8, 2.6 Hz, 2H), 2.62 (ddd, J = 12.4, 8.4, 3.6 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 8.4,3.42 Hz, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.38 (qd, J = 12.4, 4.4 Hz, 2H)。质量(m/z)：463.3 [M+H]+。
(S)-N-(4-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酰胺(571)
Figure 648011DEST_PATH_IMAGE553
根据523的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(50mg, 0.162 mmol)、(S)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酸(33 mg, 0.210 mmol)、HATU(80 mg,0.210 mmol)、DIEA (27 mg, 0.210 mmol)和DMF(3 mL)以9.8%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物571 (7.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H),8.50 (s, 2H), 7.64 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.29 - 6.92 (m, 7H),4.21 (s, 2H), 4.01 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 2H), 3.54 - 3.35(m, 3H), 3.10 (qd, J= 7.2, 4.8 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 16.4, 7.2 Hz, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.14 -0.99 (m, 6H)。质量(m/z)： 450.3 [M+H]+。
(R)-N-(4-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺(572)
Figure 805323DEST_PATH_IMAGE554
根据523的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(50mg, 0.162 mmol)、(R)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(27 mg, 0.210 mmol)、HATU(80 mg, 0.210mmol)、DIEA (27 mg, 0.210 mmol)和DMF(3 mL)以63.3%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物572 (43.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 1H), 8.38 (t, J =6.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 16.0, 8.4Hz, 4H), 6.57 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.23 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.11 (dd, J =9.6, 6.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.22 (dd, J = 889, 6.2 Hz, 1H),3.10 (qd, J = 7.2, 4.8 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.07 (s, 6H)。质量(m/z)： 422.3[M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2,6-二氧代哌啶-4-甲酰胺(573)
Figure 192442DEST_PATH_IMAGE555
根据523的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(50mg, 0.162 mmol)、2,6-二氧代哌啶-4-甲酸(33 mg, 0.210 mmol)、HATU(80 mg, 0.210mmol)、DIEA (27 mg, 0.210 mmol)和DMF(3 mL)以9.6%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物573 (7.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.50 (s, 1H),7.52 (s, 1H), 7.10 (d, J = 19.6 Hz, 8H), 4.19 (s, 2H), 3.47 - 3.27(m, 5H),3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.61 (qd, J = 16.8, 6.2 Hz, 5H), 1.62 (s, 3H), 1.05 (s,6H)。质量(m/z)： 449.3 [M+H]+。
N-(4-((5-氟-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(574)
Figure 296664DEST_PATH_IMAGE556
根据525的程序从5-氟-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(53 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以10.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物574 (8.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87 (dd, J =2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.08(m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 2H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 12.4 Hz,2H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.81 (td, J = 12.8, 2.4 Hz, 2H), 2.30 (dd, J = 8.4,3.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.57 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz, 2H)。质量(m/z)：480.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-异丙基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(575)
Figure 859363DEST_PATH_IMAGE557
步骤1. 4-异丙基-1-(4-硝基苯基)哌啶：(575-1)。 根据526-1的程序从4-异丙基哌啶(297 mg, 2.340 mmol)和1-氟-4-硝基苯(300 mg, 2.128 mmol)以92%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物575-1 (485 mg)。质量(m/z)： 249.2 [M+H]+。
步骤2. 4-(4-异丙基哌啶-1-基)苯胺： (575-2)。 根据526-2的程序从4-异丙基-1-(4-硝基苯基)哌啶(485 mg, 1.956 mmol)以95.1%的总收率制备作为紫色固体的标题化合物575-2 (405 mg)。质量(m/z)： 219.3 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((4-(4-异丙基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(575)： 根据525的程序从4-(4-异丙基哌啶-1-基)苯胺(44 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以19.9%的总收率制备作为棕色固体的标题化合物575 (14.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 2H),7.58 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 4H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz,2H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.62(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.48 - 1.37(m, 1H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 435.3 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(576)
Figure 390839DEST_PATH_IMAGE558
步骤1. 1-(4-硝基苯基)-4-丙基哌啶：(576-1)。 根据526-1的程序从4-丙基哌啶(247 mg, 1.950 mmol)和1-氟-4-硝基苯(250 mg, 1.773 mmol)以93%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物576-1 (410 mg)。质量(m/z)： 249.2 [M+H]+。
步骤2. 4-(4-丙基哌啶-1-基)苯胺： (576-2)。 根据526-2的程序从1-(4-硝基苯基)-4-丙基哌啶(410 mg, 1.653 mmol)以95.1%的总收率制备作为紫色固体的标题化合物576-2 (350 mg)。质量(m/z)： 219.3 [M+H]+。
步骤3. 5-氧代-N-(4-((4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(576)。 根据525的程序从4-(4-丙基哌啶-1-基)苯胺(44 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以38.3%的总收率制备作为棕色固体的标题化合物576 (27.9 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.12 - 6.79 (m, 8H), 4.15 (s,2H), 3.50 (s, 2H), 3.40 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.29 (dd, J= 8.4, 4.8 Hz, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 3H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz,4H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 435.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(577)
Figure 796413DEST_PATH_IMAGE559
步骤1. 4-丁基-1-(4-硝基苯基)哌啶：(577-1)。根据526-1的程序从4-丁基哌啶盐酸盐(500 mg, 2.809 mmol)和1-氟-4-硝基苯(360 mg, 2.554 mmol)以92.7%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物577-1 (620 mg)。质量(m/z)： 263.2 [M+H]+。
步骤2. 4-丁基-1-(4-硝基苯基)哌啶： (577-2)。 根据526-2的程序从4-丁基-1-(4-硝基苯基)哌啶(620 mg, 2.366 mmol)以92%的总收率制备作为紫色固体的标题化合物577-2 (505 mg)。质量(m/z)： 233.3 [M+H]+。
步骤3. N-(4-((4-(4-丁基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(577)。 根据525的程序从4-(4-丁基哌啶-1-基)苯胺(45 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以44.5%的总收率制备作为棕色固体的标题化合物577 (33.9 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 1H), 7.83 (d, J = 27.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.14 - 6.75 (m,8H), 4.15 (s, 2H), 3.40 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 2.29 (dd,J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.36 - 1.20 (m, 9H), 0.91 - 0.86 (m, 3H)。质量(m/z)： 449.3 [M+H]+。
N-(4-((6-(4-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(578)
Figure 969905DEST_PATH_IMAGE560
根据525的程序从6-(4-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(52 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以25.7%的总收率制备作为灰白色固体的标题化合物578 (20.5 mg)。1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H),7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 4.21 (d, J =5.6 Hz, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.08 (d, J = 11.6 Hz,2H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.30 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.4Hz, 2H), 1.47 (dt, J = 10.8, 5.2 Hz, 1H), 1.25 (qd, J = 12.4, 3.6 Hz, 2H),0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 476.3 [M+H]+。
N-(4-((2-氟-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(579)
Figure 715007DEST_PATH_IMAGE561
根据525的程序从2-氟-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(52 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以4.2%的总收率制备作为灰白色固体的标题化合物579 (3.4 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.46 (s,1H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.66 - 6.60 (m,2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 9.2 Hz, 1H),3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.30 (td, J =8.8, 4.4 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.43 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz, 2H)。质量(m/z)： 480.3 [M+H]+。
N-(4-((4-甲基-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基) -5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(580)
Figure 355067DEST_PATH_IMAGE562
根据525的程序从4-甲基-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(52 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以13.2%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物580 (10.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 2H),7.27 (s, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.75 - 6.63 (m, 2H), 4.24 (d, J = 13.6 Hz,3H), 4.16 (dd, J = 5.6, 1.6 Hz, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 3.09 (t, J = 12.8Hz, 2H), 2.69 (dq, J = 16.4, 6.8, 5.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.27 (m, 2H), 2.23 (s,3H), 1.93 (dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 2H), 1.53 (qd, J = 12.8, 4.0 Hz, 2H)。质量(m/z)： 476.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-乙氧基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(581)
Figure 185620DEST_PATH_IMAGE563
根据525的程序从4-(4-乙氧基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(58 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以7.2%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物581 (6.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22 - 6.82 (m, 8H), 4.17(s, 2H), 3.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H),3.26 - 3.12 (m, 3H), 2.98 (s, 1H), 2.30 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 2H), 2.15 -1.89(m, 4H), 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。质量(m/z)： 505.3 [M+H]+。
(R)-2-氧代-N-(4-((4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)咪唑烷-4-甲酰胺(582)
Figure 693961DEST_PATH_IMAGE564
根据523的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)苯胺(50 mg,0.155 mmol)、(R)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(26 mg, 0.201 mmol)、HATU(76 mg, 0.201mmol)、DIEA (26 mg, 0.201 mmol)和DMF(3 mL)以52.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物582 (35.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H),7.23 - 6.76 (m, 8H), 6.60 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 3H), 3.54(t, J = 9.2 Hz, 3H), 3.23 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.37 -1.18 (m, 7H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 436.3 [M+H]+。
(S)-2,6-二氧代-N-(4-((4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)六氢嘧啶-4-甲酰胺(583)
Figure 293570DEST_PATH_IMAGE565
根据523的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)苯胺(50 mg,0.155 mmol)、(S)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酸(32 mg, 0.201 mmol)、HATU(76 mg,0.201 mmol)、DIEA (26 mg, 0.201 mmol)和DMF(3 mL)以2.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物583 (2.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (d, J = 1.4 Hz,1H), 8.47 (s, 1H), 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.28 - 6.91 (m, 8H), 4.20 (s,2H), 4.01 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 16.4, 7.2Hz, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 4H), 1.33 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J =7.2 Hz, 3H)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (s,1H), 7.41 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.82 (dd, J= 8.8, 2.4 Hz, 4H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.05(tdd, J = 16.4, 9.5, 4.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 4H), 2.36 (dtd, J = 12.4,8.4, 3.6 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.80 (td, J = 11.1, 8.4, 3.5 Hz, 3H),1.53 (tdd, J = 25.2, 12.8, 4.8 Hz, 3H)。质量(m/z)： 464.3 [M+H]+。
2,6-二氧代-N-(4-((4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(584)
Figure 432427DEST_PATH_IMAGE566
根据523的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)苯胺(50 mg,0.155 mmol)、2,6-二氧代哌啶-4-甲酸(32 mg, 0.201 mmol)、HATU(76 mg, 0.201 mmol)、DIEA (26 mg, 0.201 mmol)和DMF(3 mL)以25.8%的总收率制备作为红色固体的标题化合物584 (18.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 7.73(s, 2H), 7.12 (dd, J = 16.0, 9.2 Hz, 6H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03(ddd, J = 7.2, 5.2, 2.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 4H), 1.85 (s, 4H), 1.66 (s,1H), 1.43 - 1.16 (m, 7H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 463.3 [M+H]+。
N1-(4-((4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)草酰胺(585)
Figure 186494DEST_PATH_IMAGE567
根据523的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)苯胺(50 mg,0.155 mmol)、2-氨基-2-氧代乙酸(18 mg, 0.201 mmol)、HATU(76 mg, 0.201 mmol)、DIEA(26 mg, 0.201 mmol)和DMF(3 mL)以32.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物585(19.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.09 (s, 1H),7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.13 (d, J = 36.4 Hz, 7H), 4.23 (d, J =6.4 Hz, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 3H), 1.95 - 1.56 (m, 6H), 1.33 (td, J = 8.8,7.2, 5.2 Hz, 4H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 395.3 [M+H]+。
1-(4-((4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)脲(586)
Figure 170631DEST_PATH_IMAGE568
根据553的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)苯胺(50 mg,0.155 mmol)、氨基甲酸苯酯(28 mg, 0.201 mmol)、Et3N (46 mg, 0.465 mmol)和DMSO(3mL)以22.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物586 (12.9 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 7.74 (s, 1H), 7.23 - 6.70 (m, 8H), 6.58 - 6.38 (m, 1H), 5.56 (s,2H), 4.09 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.40 - 1.17 (m, 6H), 0.89 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 367.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基)苄基)乙酰胺(587)
Figure 952642DEST_PATH_IMAGE569
根据553的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4,4-二甲基环己基)苯基)苯胺(50 mg,0.162 mmol)、氨基甲酸苯酯(29 mg, 0.210 mmol)、Et3N (48 mg, 0.486 mmol)和DMSO(3mL)以22.8%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物587 (13.0 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 4H), 6.97(dq, J = 9.2, 2.4 Hz, 4H), 6.49 - 6.32 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.06 (d, J =6.0 Hz, 2H), 2.31 (tt, J = 10.0, 50 Hz, 1H), 1.60 - 1.54 (m, 3H), 1.43 (dd, J= 8.8, 6.0 Hz, 2H), 1.30 (td, J = 12.4, 5.6 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 10.0 Hz,6H)。质量(m/z)： 352.3 [M+H]+。
N1-(4-((4-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基)苄基)草酰胺(588)
Figure 996822DEST_PATH_IMAGE570
根据523的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4,4-二甲基环己基)苯基)苯胺(50 mg,0.162 mmol)、2-氨基-2-氧代乙酸(19 mg, 0.210 mmol)、HATU(80 mg, 0.210 mmol)、DIEA(27 mg, 0.210 mmol)和DMF(3 mL)以11.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物588(6.9 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H),7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 6.0 Hz, 4H), 6.96 (dd, J =8.4, 4.0 Hz, 4H), 4.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.31 (tt, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H),1.61 - 1.54 (m, 3H), 1.44 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.30 (td, J = 12.4, 5.2 Hz,2H), 0.94 (d, J = 10.0 Hz, 6H)。质量(m/z)： 380.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(589)
Figure 67546DEST_PATH_IMAGE571
根据525的程序从4-(3,5-二甲基哌啶-1-基)苯胺(41 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以9.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物589 (6.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.12 (d, J = 33.2 Hz,5H), 4.21 (s, 2H), 3.42 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 3.30 - 3.13 (m, 3H), 3.02 (s,2H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.79 (s, 1H), 0.93 (s, 6H)。质量(m/z)： 421.3 [M+H]+。
N-(4-((6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(590)
Figure 793056DEST_PATH_IMAGE572
根据525的程序从6-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(44 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以6.2%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物590 (4.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (d, J =35.2 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92 - 6.81 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (s, 5H), 3.26 - 3.13 (m, 3H), 2.28(qd, J = 8.0, 7.6, 2.4 Hz, 5H), 1.41 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 0.98 (s, 6H)。质量(m/z)： 436.3 [M+H]+。
(R)-N-(4-((4-甲基-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺(591)
Figure 367257DEST_PATH_IMAGE573
根据523的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-4-甲基-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(50 mg, 0.137 mmol)、(R)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(23 mg, 0.179 mmol)、HATU(68 mg, 0.179 mmol)、DIEA (23 mg, 0.179 mmol)和DMF(3 mL)以10.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物591 (7.0 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (t, J = 5.6Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.54(s, 1H), 6.52 - 6.47 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.35 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.13(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08 (ddd, J = 9.6, 6.0, 1.6 Hz, 1H), 3.21 (ddd, J =8.8, 6.0, 1.2 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.57 (dt, J = 7.6, 3.6 Hz,1H), 2.08 (s, 3H), 1.86 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.43 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz,2H), 1.28 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H)。质量(m/z)： 477.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(592)
Figure 644655DEST_PATH_IMAGE574
根据525的程序从1-(4-氨基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇(53 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以19.1%的总收率制备作为蓝色固体的标题化合物592 (15.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.09 (s, 8H),4.18 (s, 2H), 3.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.28 - 3.13 (m, 4H), 2.30 (dd, J =8.4, 2.4 Hz, 2H), 2.00 (q, J = 7.2, 6.4 Hz, 2H), 1.87 (s, 2H)。质量(m/z)：477.3 [M+H]+。
(R)-N-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺(593)
Figure 671516DEST_PATH_IMAGE575
根据523的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2- 甲基吡啶-3-胺(50 mg, 0.148 mmol)、(R)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(25 mg, 0.192 mmol)、HATU(73mg, 0.192 mmol)、DIEA (25 mg, 0.192 mmol)和DMF(3 mL)以29.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物593 (19.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (t, J = 6.0Hz, 1H), 7.33 - 7.18 (m, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 10.0 Hz,3H), 6.31 (s, 1H), 4.27 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08(dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 8.8, 6.0Hz, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.71 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.31 -1.21 (m, 5H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 451.3 [M+H]+。
N-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-2,6-二氧代哌啶-4-甲酰胺(594)
Figure 200718DEST_PATH_IMAGE576
根据523的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2- 甲基吡啶-3-胺(50 mg, 0.148 mmol)、2,6-二氧代哌啶-4-甲酸(30 mg, 0.192 mmol)、HATU(73mg, 0.192 mmol)、DIEA (25 mg, 0.192 mmol)和DMF(3 mL)以6.9%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物594 (4.9 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.42(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 40.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H),6.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz,2H), 3.01 - 2.84 (m, 3H), 2.68 - 2.53 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.75 (d, J =12.4 Hz, 2H), 1.45 (dq, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.33 - 1.17 (m, 3H), 0.88 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 478.3 [M+H]+。
N1-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)丙二酰胺(595)
Figure 895004DEST_PATH_IMAGE577
根据523的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(50 mg, 0.148 mmol)、3-氨基-3-氧代丙酸(20 mg, 0.192 mmol)、HATU(73 mg,0.192 mmol)、DIEA (25 mg, 0.192 mmol)和DMF(3 mL)以16.3%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物595 (10.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (t, J = 5.6 Hz,1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.60 (d, J = 8.0Hz, 2H), 4.22 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H),2.32 (s, 3H), 1.76 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.46 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H),1.34 - 1.17 (m, 5H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 424.3 [M+H]+。
N1-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)戊二酰胺(596)
Figure 280986DEST_PATH_IMAGE578
根据523的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(50 mg, 0.148 mmol)、5-氨基-5-氧代戊酸(25 mg, 0.192 mmol)、HATU(73 mg,0.192 mmol)、DIEA (25 mg, 0.192 mmol)和DMF(3 mL)以20.7%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物596 (13.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (t, J = 6.0 Hz,1H), 7.74 - 7.41 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.73 (s,1H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 5.6Hz, 2H), 2.98 (q, J = 12.0, 11.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (dt, J = 24.4,7.6 Hz, 4H), 1.72 (ddd, J = 22.4, 15.6, 9.6 Hz, 4H), 1.46 (dq, J = 13.2, 6.4Hz, 1H), 1.37 - 1.16 (m, 4H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 452.3 [M+H]+。
N1-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)丙二酰胺(597)
Figure 123040DEST_PATH_IMAGE579
根据523的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(50mg, 0.154 mmol)、3-氨基-3-氧代丙酸(21 mg, 0.200 mmol)、HATU(76 mg, 0.200 mmol)、DIEA (26 mg, 0.200 mmol)和DMF(3 mL)以20.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物597 (9.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 - 8.29 (m, 1H), 8.18 (s, 1H),7.62 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 3H),6.69 - 6.66 (m, 1H), 4.60 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.24 - 4.06 (m, 3H), 3.01 (d,J = 14.0 Hz, 3H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 1.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.43 - 1.35(m, 1H), 1.08 (td, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)：411.3 [M+H]+。
(R)-N-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺(598)
Figure 252671DEST_PATH_IMAGE580
根据523的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(50mg, 0.154 mmol)、(R)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(26 mg, 0.200 mmol)、HATU(76 mg, 0.200mmol)、DIEA (26 mg, 0.200 mmol)和DMF(3 mL)以31.9%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物598 (21.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m,1H), 7.06 - 6.93 (m, 2H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 6.57 (d, J = 17.6 Hz, 1H),6.30 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 6.0 Hz,1H), 4.14 - 4.01 (m, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 3.17 (ddt, J = 7.4, 6.0, 3.2Hz, 1H), 2.71 (td, J = 12.8, 2.4 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.42 -1.36 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 438.3[M+H]+。
N-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(599)
Figure 473567DEST_PATH_IMAGE581
根据523的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(50mg, 0.154 mmol)、1-甲基吡咯烷-3-甲酸(26 mg, 0.200 mmol)、HATU(76 mg, 0.200mmol)、DIEA (26 mg, 0.200 mmol)和DMF(3 mL)以24.3%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物599 (16.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 - 8.48 (m, 2H), 8.18 (s,2H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.71 -6.63 (m, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 6.0Hz, 2H), 3.10 (d, J = 18.4 Hz, 4H), 2.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H),2.71 (td, J = 12.8, 2.4 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 2.09 (dq, J =13.2, 7.2, 6.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.91 (m, 3H), 1.69 - 1.63 (m, 2H), 1.42 - 1.35(m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 1.12 - 1.01 (m, 3H), 0.84 (s, 3H), 0.82 (s,3H)。质量(m/z)： 437.3 [M+H]+。
N-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-2,6-二氧代哌啶-4-甲酰胺(600)
Figure 561609DEST_PATH_IMAGE582
根据523的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(50mg, 0.154 mmol)、2,6-二氧代哌啶-4-甲酸(31 mg, 0.200 mmol)、HATU(76 mg, 0.200mmol)、DIEA (26 mg, 0.200 mmol)和DMF(3 mL)以3.8%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物600 (2.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.42 (t, J = 6.0Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 2H), 6.75 - 6.67 (m, 2H), 4.64 (d, J =12.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.96 (dt, J = 7.2, 5.2 Hz, 1H), 2.81- 2.71 (m, 2H), 2.59 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz, 3H), 1.99 (p, J = 7.2, 6.4 Hz,2H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.43 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 2H), 1.27 (d, J =11.6 Hz, 2H), 1.10 (qd, J = 12.0, 4.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 465.3 [M+H]+。
N-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-2,6-二氧代哌啶-4-甲酰胺(601)
Figure 563063DEST_PATH_IMAGE583
根据523的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(50mg, 0.154 mmol)、2,6-二氧代哌啶-4-甲酸(31 mg, 0.200 mmol)、HATU(76 mg, 0.200mmol)、DIEA (26 mg, 0.200 mmol)和DMF(3 mL)以4.5%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物601 (3.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.08- 6.96 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 6.68 - 6.58 (m, 2H), 4.60 (dt, J = 13.2,2.4 Hz, 2H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H),2.53 - 2.49 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 17.6, 5.1 Hz, 1H), 1.96 (q, J = 6.8, 6.4Hz, 1H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H),1.06 (qd, J = 12.8, 12.4, 4.4 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)：465.3 [M+H]+。
N,N-二甲基-3-(4-((4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)氨基)苯基)丙酰胺(602)
Figure 558701DEST_PATH_IMAGE584
根据523的程序从3-(4-((4-(氨基甲基)苯基)氨基)苯基)-N,N- 二甲基丙酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(31 mg, 0.218 mmol)、HATU(83 mg,0.218 mmol)、DIEA (28 mg, 0.218 mmol)和DMF(3 mL)以21.9%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物602 (16.1 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (t, J = 6.0 Hz,1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz,4H), 4.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.65(q, J = 5.6, 4.0 Hz, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 4H), 2.33 (s, 3H)。质量(m/z)： 438.3[M+H]+。
5-氧代-N-(4-((2-(4-丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(603)
Figure 696421DEST_PATH_IMAGE585
根据525的程序从2-(4-丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(44 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以39.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物603 (28.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H),7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 2H), 4.59 - 4.47 (m, 2H), 4.09 (d, J =5.6 Hz, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.77 (td, J = 12.8,2.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 2H), 1.66 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 2H), 1.46 (ddp,J = 11.2, 6.8, 3.6 Hz, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 2H), 1.06 -0.92 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 437.3 [M+H]+。
N-(4-((2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(604)
Figure 955364DEST_PATH_IMAGE586
根据525的程序从2-(3,3-二甲基环丁基)嘧啶-5-胺(36 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以32.4%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物604 (21.4 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (s, 1H),7.02 - 6.96 (m, 2H), 6.71 - 6.66 (m, 2H), 4.09 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.66 (s,4H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.50 - 2.47（m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 1.24 (s,6H)。质量(m/z)： 395.3 [M+H]+。
N-(4-((2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(605)
Figure 880333DEST_PATH_IMAGE587
根据525的程序从2-(4,4-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(42 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5mL)以2.9%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物605 (2.1 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.02 - 6.97(m, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 2H), 4.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 4H),3.35 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.22 - 3.06 (m, 3H), 2.26 (td, J = 9.2, 3.6 Hz,3H), 1.95 (p, J = 7.2, 6.4 Hz, 1H), 1.32 - 1.27 (m, 4H), 0.94 (s, 6H)。质量(m/z)： 423.3 [M+H]+。
N-(4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(606)
Figure 351765DEST_PATH_IMAGE588
根据525的程序从2-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(39 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以17.4%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物606 (11.9 mg)。1H NMR(400 MHz, 乙醇-d 6) δ 8.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.05 - 6.99 (m,2H), 6.74 - 6.69 (m, 2H), 4.55 (dq, J = 12.4, 2.6, 2.4 Hz, 2H), 4.13 (d, J =5.6 Hz, 4H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 2H),2.28 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 2H), 1.63 (ddt, J = 14.4, 10.4, 3.9 Hz, 3H), 1.11- 1.00 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 409.3 [M+H]+。
1-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)脲(607)
Figure 671888DEST_PATH_IMAGE589
根据553的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(50mg, 0.154 mmol)氨基甲酸苯酯(27 mg, 0.200 mmol)、Et3N (46 mg, 0.462 mmol)和DMSO(3 mL)以28.1%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物607 (15.9 mg)。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.75 - 6.69(m, 2H), 6.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.64 (dt, J = 12.8, 2.5 Hz,2H), 4.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (td, J = 12.8, 2.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.64(m, 2H), 1.44 (dt, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.28 (dq, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H),1.12 (td, J = 12.4, 4.4 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 369.3 [M+H]+。
N1-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)草酰胺(608)
Figure 836153DEST_PATH_IMAGE590
根据523的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(50mg, 0.154 mmol)、2-氨基-2-氧代乙酸(18 mg, 0.200 mmol)、HATU(76 mg, 0.200 mmol)、DIEA (26 mg, 0.200 mmol)和DMF(3 mL)以57.6%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物608 (31.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.06 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.22 (s,2H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.75 -6.68 (m, 2H), 4.69 - 4.60 (m, 2H), 4.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (td, J =12.8, 2.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.10 (qd, J =12.4, 4.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 397.3 [M+H]+。
(S)-N-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酰胺(609)
Figure 484304DEST_PATH_IMAGE591
根据523的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(50mg, 0.154 mmol)、(S)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酸(32 mg, 0.200 mmol)、HATU(76 mg,0.200 mmol)、DIEA (26 mg, 0.200 mmol)和DMF(3 mL)以29.2%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物609 (20.9 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 8.45 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.06 -6.98 (m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 2H), 4.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.13 (d, J =5.6 Hz, 2H), 4.00 (dt, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 16.8, 7.2 Hz, 1H),2.75 (td, J = 12.8, 2.4 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.42 (dt, J =13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.30 - 1.27 (m, 1H), 1.11 (qd, J = 12.4, 4.2 Hz, 3H), 0.87(d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 466.3 [M+H]+。
(R)-N-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(610)
Figure 25006DEST_PATH_IMAGE592
根据523的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(50mg, 0.154 mmol)、D-脯氨酸(23 mg, 0.200 mmol)、HATU(76 mg, 0.200 mmol)、DIEA (26mg, 0.200 mmol)和DMF(3 mL)以37.4%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物610(24.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H),7.92 (s, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 21.2, 8.4 Hz, 2H), 4.64 (d,J = 12.8 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 3H), 2.69 (s, 2H), 1.69 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 1.43 (td, J = 12.8, 6.0 Hz, 2H), 1.29 (s, 1H), 1.11 (tt, J =12.4, 6.0 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 423.3 [M+H]+。
(S)-N-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺(611)
Figure 402898DEST_PATH_IMAGE593
根据523的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(50mg, 0.154 mmol)、(S)-6-氧代哌啶-2-甲酸(29 mg, 0.200 mmol)、HATU(76 mg, 0.200mmol)、DIEA (26 mg, 0.200 mmol)和DMF(3 mL)以58.2%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物611 (40.3 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H),8.22 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H),6.75 - 6.68 (m, 2H), 4.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.15 (qd, J = 14.4, 5.6 Hz,2H), 3.89 (td, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 2.75 (td, J = 11.6, 10.4, 2.8 Hz, 2H),2.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85 (ddd, J = 13.2, 6.0, 3.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.64(m, 4H), 1.60 (td, J = 6.8, 6.0, 3.6 Hz, 1H), 1.42 (dt, J = 11.6, 6.0 Hz,1H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 1.10 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 6.8Hz, 6H)。质量(m/z)： 451.3 [M+H]+。
N-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(612)
Figure 534802DEST_PATH_IMAGE594
根据525的程序从2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(42 mg, 0.193mmol)、N-(4-溴苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.161 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (79 mg, 0.242 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5mL)以33.7%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物612 (24.4 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.21 (s, 2H), 8.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s,1H), 6.99 - 6.94 (m, 2H), 6.72 - 6.68 (m, 2H), 4.69 - 4.59 (m, 2H), 3.19 (h,J = 6.8 Hz, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 2.75 (td, J = 13.2, 2.8 Hz, 2H), 2.57(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.44 (dt, J =13.2, 6.8 Hz, 1H), 1.12 (td, J = 12.4, 4.0 Hz, 2H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 451.3 [M+H]+。
N-(4-((3,5-二氟-4-(4-异丙基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(613)
Figure 998144DEST_PATH_IMAGE595
根据525的程序从3,5-二氟-4-(4-异丙基哌啶-1-基)苯胺(51 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5mL)以8.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物613 (7.0 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 - 7.10(m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.56 - 6.49 (m, 2H), 4.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H),3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.01 - 2.86 (m, 4H), 2.27 (dd, J =8.4, 3.2 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.41 (dt, J = 13.2, 6.4 Hz, 1H),1.30 - 1.20 (m, 3H), 1.12 - 0.99 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)：471.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(614)
Figure 76959DEST_PATH_IMAGE596
根据525的程序从3,4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺(48 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以8.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物614 (6.8 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.54 (s, 1H),7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.57 - 6.48 (m, 2H), 4.17 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 2H), 2.91 (t, J =5.6 Hz, 4H), 2.27 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 4H), 0.92 (s,6H)。质量(m/z)： 457.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-乙基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(615)
Figure 247040DEST_PATH_IMAGE597
根据525的程序从4-(4-乙基哌啶-1-基)-3,5-二氟苯胺(48 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5mL)以4.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物625 (3.2 mg)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.15 - 7.09(m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.57 - 6.48 (m, 2H), 4.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H),3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 2H), 2.92 (d, J = 14.0 Hz, 4H), 2.52 -2.48 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.23(d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 457.3 [M+H]+。
N-(4-((6-(4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(616)
Figure 487529DEST_PATH_IMAGE598
根据525的程序从6-(4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(50 mg,0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以8.6%的总收率制备作为白色固体的标题化合物616 (6.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 -6.47 (m, 2H), 4.23 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.46 -3.37 (m, 3H), 3.28 - 3.12 (m, 4H), 2.72 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, 2H), 2.28 (dd,J = 8.4, 5.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.72 (dd, J = 12.0, 3.2 Hz, 3H), 1.22 -1.13 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 466.3 [M+H]+。
N-(4-((5-(4-异丙基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(617)
Figure 500484DEST_PATH_IMAGE599
根据525的程序从5-(4-异丙基哌啶-1-基)吡嗪-2-胺(44 mg, 0.202mmol)、N-(4-溴苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(50 mg, 0.168 mmol)、Pd2(dba)3 (2 mg, 0.002 mmol)、x-phos (6 mg, 0.01 mmol)和Cs2CO3 (83 mg, 0.252 mmol)和1,4-二氧杂环己烷(5 mL)以12.6%的总收率制备作为黄色固体的标题化合物617 (9.2 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.83 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 2H),7.58 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz,2H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.62(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.48 - 1.37(m, 1H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)： 437.3 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((4-(叔戊基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(618)
Figure 117410DEST_PATH_IMAGE600
步骤1. (4-((4-(叔戊基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(618-2)： 在氮气氛下向4-(叔戊基)苯胺(600 mg, 3.68 mmol)和(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.05g,3.68mmol)在二氧杂环己烷(15 mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3 (168 mg, 0.184 mmol)、X-phos (176 mg, 0.368 mmol)和Cs2CO3 (1.8g, 5.52mmol)。然后将混合物在100℃搅拌过夜。将混合物用EA (25 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生粗产物，将其通过柱色谱(PE/EA= 4：1)纯化以产生作为白色固体的期望产物(800 mg, 59.1%)。质量(m/z)： 369.3 [M+H]+。
步骤2. 4-(氨基甲基)-N-(4-(叔戊基)苯基)苯胺(618-3)： 向(4-((4-(叔戊基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(800 mg, 2.17 mmol)在DCM (15 mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(5 mL)。然后将混合物在室温搅拌0.5 h。将混合物用EA (25 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生作为黄色油的粗产物。质量(m/z)： 269.3 [M+H]+。
步骤3. 5-氧代-N-(4-((4-(叔戊基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(618)：向5-氧代吡咯烷-3-甲酸(29 mg, 0.223 mmol)、HATU (102 mg, 0.268 mmol)和DIPEA (58mg, 0.446 mmol)在DMF (3 mL)中的溶液中加入618-3 (60 mg, 0.223 mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用EA (25 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以产生作为白色固体的期望产物(20.3 mg, 24.0%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (t, J = 5.7 Hz,1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 2H),7.00 - 6.90 (m, 4H), 4.14 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 2.35 -2.20 (m, 2H), 1.53 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.60 (t, J = 7.4 Hz,3H)。质量(m/z)： 380.2 [M+H]+。
(R)-2-氧代-N-(4-((4-(叔戊基)苯基)氨基)苄基)咪唑烷-4-甲酰胺(619)
Figure 141998DEST_PATH_IMAGE601
根据SIR-00004702的程序从(R)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(29 mg, 0.223 mmol)、HATU (102 mg, 0.268 mmol)和DIPEA (58 mg, 0.446 mmol)以20.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物619 (17.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (t, J = 5.9Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.20 - 7.02 (m, 4H), 6.99 - 6.88 (m, 4H), 6.51 (s,1H), 6.28 (s, 1H), 4.15 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.06 (ddd, J = 9.8, 6.2, 1.8 Hz,1H), 3.51 (ddd, J = 9.8, 8.9, 1.1 Hz, 1H), 3.19 (ddd, J = 8.9, 6.2, 1.3 Hz,1H), 1.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.60 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 381.2 [M+H]+。
N1-(4-((4-(叔戊基)苯基)氨基)苄基)琥珀酰胺(620)
Figure 84546DEST_PATH_IMAGE602
根据SIR-00004702的程序从4-氨基-4-氧代丁酸(26.1 mg, 0.223 mmol)、HATU(102 mg, 0.268 mmol)和DIPEA (58 mg, 0.446 mmol)以7.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物620 (6.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H),7.95 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.98 -6.88 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 4.11 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.30 - 2.27 (m, 4H),1.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.60 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。质量(m/z)：368.3 [M+H]+。
(S)-2,6-二氧代-N-(4-((4-(叔戊基)苯基)氨基)苄基)六氢嘧啶-4-甲酰胺(621)
Figure 256902DEST_PATH_IMAGE603
根据SIR-00004702的程序从(S)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酸(35.2 mg, 0.223mmol)、HATU (102 mg, 0.268 mmol)和DIPEA (58 mg, 0.446 mmol)以22.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物621 (20.5 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (d, J = 3.0 Hz,1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 4H), 4.17 (dd,J = 6.1, 1.7 Hz, 2H), 4.00 (dt, J = 7.2, 3.5 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 16.6, 7.2Hz, 1H), 1.57 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H), 0.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 409.2 [M+H]+。
2,6-二氧代-N-(4-((4-(叔戊基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(622)
Figure 474256DEST_PATH_IMAGE604
根据SIR-00004702的程序从2,6-二氧代哌啶-4-甲酸(35 mg, 0.223 mmol)、HATU(102 mg, 0.268 mmol)和DIPEA (58 mg, 0.446 mmol)以28.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物622 (25.7 mg)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (s, 1H), 7.38 (s,1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 6.93 -6.87 (m, 3H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 17.8,9.2 Hz, 1H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 2.43 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.53 (q, J = 7.4Hz, 2H), 1.17 (s, 6H), 0.59 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 408.3 [M+H]+。
N-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)-3-甲基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(623)
Figure 681247DEST_PATH_IMAGE605
步骤1. (4-溴-3-甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯(623-2)的制备：将(4-溴-3-甲基苯基)甲胺(0.2 g, 1.0 mmol)、Boc2O (0.26 g, 1.2 mmol)、三乙胺(0.30 g, 3.0 mmol)在DCM (20 mL)中的混合物溶液在25℃搅拌3小时。将混合物用DCM (100 mL)稀释，并用水(100 mL x 3)洗涤。将有机相浓缩并通过快速色谱纯化，用PE/EA = 10：1洗脱，以产生作为黄色油的(4-溴-3-甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.26 g, 87.8%)。质量(m/z)： 243.8 [M+H]+。
步骤2. (4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)-3-甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯(623-4)的制备：将(4-溴-3-甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.26 g, 0.87 mmol)、2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(3) (0.23 g, 1.04 mmol)、Ruphos (81 mg, 0.17mmol)、Pd2(dba)3 (80 mg, 0.34 mmol)和Cs2CO3 (0.85 g, 2.60 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20 mL))中的溶液在N2气氛下在100℃搅拌12小时。将混合物浓缩并通过combiflash纯化，用PE/EA = 10：1至1：1洗脱，以产生作为黄色固体的(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)-3-甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.45 g, 88.7%)。质量(m/z)： 440.3 [M+H]+。
步骤3. N-(4-(氨基甲基)-2-甲基苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(623-5)的制备：将(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)-3-甲基苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.45 g, 0.92 mmol)在二氧杂环己烷中的4 N HCl(10 mL)中的溶液在25℃搅拌2小时。用饱和NaHCO3 (30 mL)淬灭，用EA (50 mL*3)萃取，将有机相在真空下浓缩以提供作为黄色油的N-(4-(氨基甲基)-2-甲基苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺623-5(0.35 g, 94.5%)。质量(m/z)： 339.2 [M+H]+。
步骤4. N-(4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)-3-甲基苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(623)的制备： 将N-(4-(氨基甲基)-2-甲基苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(0.1 g, 0.3 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(6) (0.04 g, 0.33 mmol)、DIEA(0.12 g, 0.9 mmol)、HATU (0.13 g, 0.33 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物溶液在25℃搅拌3小时。将混合物在真空下除去并将残余物通过制备型HPLC (柱-Xbridge-C18 150 x21.2 mm, 5um；流动相： ACN-H2O (0.1%FA), 40%-60%)纯化以提供作为黄色固体的623(106.5 mg, 74.9%)。质量(m/z)： 451.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.97 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.87(dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.27 -3.12 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.77 (dd, J = 12.7, 2.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.27 (m,1H), 2.19 (s, 3H), 1.69 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.42 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz,1H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
5-氧代-N-(3-(4-((4-(叔戊基)苯基)氨基)苯基)丙基)吡咯烷-3-甲酰胺(624)
Figure 699756DEST_PATH_IMAGE606
步骤1. 3-(4-溴苯基)丙酰胺(624-2)： 向3-(4-溴苯基)丙酸(1.2 g, 5.26mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中加入CDI (1.7 g, 10.52 mmol)并在氮气氛下在80℃搅拌过夜。冷却至室温以后，在0℃将反应混合物缓慢地倒入28% 氢氧化铵水溶液(30 ml)中。将混合物用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。过滤，随后在减压下蒸发，得到作为白色固体的3-(4-溴苯基)丙烷-1-胺(1.1 g, 92%)。质量(m/z)： 227.9 [M+H]+。
步骤2. 3-(4-溴苯基)丙烷-1-胺(624-3)： 向3-(4-溴苯基)丙烷-1-胺(1.1 g,4.84 mmol)在THF (15 mL)中的溶液中加入LAH (276 mg, 7.26 mmol)并在氮气氛下在0℃搅拌4 h。将反应混合物倒入1N氢氧化钠水溶液(100 ml)中。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用水和盐水洗涤并经硫酸镁干燥。过滤，随后在减压下蒸发，然后通过快速色谱纯化以产生作为白色固体的3-(4-溴苯基)丙烷-1-胺(180 mg, 17%)。质量(m/z)： 214.0 [M+H]+。
步骤3. N-(3-(4-溴苯基)丙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(624-4)： 向3-(4-溴苯基)丙烷-1-胺(180 mg, 0.84 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(163 mg, 1.26 mmol)在DMF(2 mL)中的溶液中加入3-DIEA (327 mg, 2.53 mmol)和HATU (481 mg, 1.26 mmol)。然后将混合物在氮气氛下在0℃搅拌1 h。将混合物通过快速色谱纯化以产生作为白色固体的N-(3-(4-溴苯基)丙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(138 mg, 50%)。质量(m/z)： 325.0 [M+H]+。
步骤4. 5-氧代-N-(3-(4-((4-(叔戊基)苯基)氨基)苯基)丙基)吡咯烷-3-甲酰胺(624)： 在氮气氛下向4-(叔戊基)苯胺(83 mg, 0.51 mmol)和N-(3-(4-溴苯基)丙基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(138 mg, 3.68 mmol)在二氧杂环己烷(1.5 mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3 (39 mg, 0.04 mmol)、Xphos (40 mg, 0.08 mmol)和Cs2CO3 (277 mg, 0.85mmol)。然后将混合物通过制备型TLC纯化，然后通过制备型HPLC纯化，以产生作为白色固体的5-氧代-N-(3-(4-((4-(叔戊基)苯基)氨基)苯基)丙基)吡咯烷-3-甲酰胺(20.8 mg,12%)。质量(m/z)： 408.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (t, J = 5.5 Hz,1H), 7.90 (br, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H),7.02 - 6.91 (m, 4H), 3.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 9.3, 6.5 Hz,1H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 3.05 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.27(dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H), 1.57 (q, J = 7.4 Hz, 2H),1.20 (s, 6H), 0.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
(S)-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(625)
Figure 359407DEST_PATH_IMAGE607
步骤1. 1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(625-3)的制备： 将1-氟-4-硝基苯(1.41 g, 10.0 mmol)、4-(三氟甲基)哌啶(1.99 g, 13.0 mmol)和Cs2CO3 (6.51 g, 20.0mmol)在DMSO (50 mL)中的溶液在室温搅拌18小时。冷却至室温以后，逐滴加入200 mL水。将得到的溶液用3x100 mL乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水(3x150 mL)洗涤，干燥并在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(EA/PE=1/10)纯化以提供作为黄色固体的期望产物(2.10 g, 76.6%)。质量(m/z)：275.1 [M+H]+。
步骤2. 4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(625-4)的制备： 向1-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶(1.37 g, 5.0 mmol)在EtOH (50 mL)中的溶液中加入10% Pd/C (53mg, 5.0 umol)。然后将反应物在氢气氛下在室温搅拌过夜。滤出Pd/C。用碳酸钠溶液将滤液的PH调至8-9。然后将混合物用DCM (100 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100 mLx 3)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生作为黄色固体的期望产物(1.04 g, 85.2%)。质量(m/z)：245.2 [M+H]+。
步骤3. (4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(625-6)的制备： 将4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(878 mg, 3.6 mmol)、(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯(858 mg, 3.0 mmol)、Pd2(dba)3 (27.5 mg, 0.03 mmol)、X-Phos (71.55mg, 0.15 mmol)、Cs2CO3 (1.47 g, 4.5 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(30 mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。冷却至室温以后，加入100 mL水。然后将混合物用DCM (100 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(100 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱(EA/PE=1/2)纯化以产生作为黄色固体的期望产物(1.03 g, 76.3%)。质量(m/z)：450.3 [M+H]+。
步骤4. 4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(625-7)的制备： 将(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.03 g,2.28 mmol)在10 mL的HCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液中的溶液在室温搅拌30分钟并浓缩。加入5 ml水。用碳酸钠溶液将滤液的PH调至8-9。然后将混合物用DCM (10 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(20 mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(MeOH/DCM=1/10)纯化以提供作为黄色固体的期望产物。质量(m/z)：350.2 [M+H]+。
步骤5. (S)-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(625)的制备： 向4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(146.6 mg, 0.42 mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(64.5 mg, 0.5 mmol)在DMF (2 mL)中的溶液中加入DIEA (0.023 mL, 1.26 mmol)。随后加入DMT-MM (147.4 mg, 0.5 mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌3小时。加入20 mL水。然后将混合物用DCM (10 mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(10 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/10)纯化以产生作为黄色固体的期望产物(135 mg, 70.0%)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99- 6.88 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 3.68 - 3.43 (m, 4H), 3.28 (m, 1H), 2.73 - 2.43(m, 4H), 2.31 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H)。质量(m/z)：461.2 [M+H]+。
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-乙基-N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(626)
Figure 380453DEST_PATH_IMAGE608
步骤1. N-(4-溴苄基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(626-3)的制备： 根据625的程序从N1-(4-溴苄基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(288mg, 1.12 mmol)、1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(229 mg, 1.46 mmol)、DIEA (0.293 mL,1.68 mmol)和HATU (554 mg, 1.46 mmol)以82.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物(626-3)。质量(m/z)： 396.1 [M+H]+。
步骤2. N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-乙基-N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(626)的制备： 根据625-3的程序从N-(4-溴苄基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(39.6 mg, 0.1 mmol)、4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺(25 mg, 0.13 mmol)、Pd2(dba)3 (1.83 mg, 2 umol)、X-Phos (1.91mg, 4 umol)、Cs2CO3 (48.8 mg, 0.15 mmol)以32.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物626 (16.4 mg)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.28 - 6.91 (m, 8H), 4.60 (s,2H), 3.78 - 3.44 (m, 6H), 3.37 (m, 1H), 3.25- 3.08 (m, 4H), 2.97 (s, 6H),2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.78 (m, 1H),1.65 - 1.50 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。质量(m/z)： 506.3 [M+H]+。
1-乙酰基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(627)
Figure 707529DEST_PATH_IMAGE609
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、1-乙酰基吡咯烷-3-甲酸(10.2 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以52.1%的总收率制备作为小麦色粉末的标题化合物627 (12.8 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.14 - 6.91 (m, 8H), 4.26(s, 2H), 4.03 - 3.83 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.36(m, 1H), 2.99 - 2.78 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 1.97 - 1.71 (m,4H), 1.66 - 1.51 (m, 2H)。质量(m/z)： 489.3 [M+H]+。
1-(环丙烷羰基)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(628)
Figure 726301DEST_PATH_IMAGE610
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-甲酸(11.9 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以47.6%的总收率制备作为小麦色粉末的标题化合物628 (12.3 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.15 - 6.88 (m, 8H),4.28 (s, 2H), 4.05 - 3.69 (m, 4H), 3.59 - 3.44 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.97 -2.78 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.71 (m, 4H), 1.66 -1.51 (m, 2H), 0.89 - 0.75 (m, 4H)。质量(m/z)： 515.2 [M+H]+。
1-乙酰基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(629)
Figure 810932DEST_PATH_IMAGE611
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、1-乙酰基氮杂环丁烷-3-甲酸(9.3 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以50.5%的总收率制备作为小麦色粉末的标题化合物629 (12.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.14 - 6.87 (m, 8H), 4.39 -4.23 (m, 4H), 4.17 - 3.99 (m, 2H), 3.54 - 3.67(m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.76 -2.54(m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.79 - 1.65 (m,2H)。质量(m/z)： 475.2 [M+H]+。
1-(环丙烷羰基)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(630)
Figure 307772DEST_PATH_IMAGE612
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(11.0 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以57.5%的总收率制备作为小麦色粉末的标题化合物630 (14.4 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.14 - 7.06 (m,8H), 4.23 (s, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 4H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 2.79 - 2.55 (m,2H), 2.21 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.97 - 1.71 (m, 2H), 1.64 - 1.46 (m,2H), 0.89 - 0.78 (m, 4H)。质量(m/z)： 501.3 [M+H]+。
1,1-二甲基-3-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)脲(631)
Figure 286092DEST_PATH_IMAGE613
在0℃向4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(34.9 mg,0.1 mmol)和DIEA (39.0 mg, 0.3 mmol)在DCM (2 ml)中的溶液中逐滴加入二甲基氨基甲酰氯(12.8 mg, 0.12 mmol)。然后将反应物在室温搅拌2小时。将反应溶液浓缩并通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/10)纯化以产生作为黄色固体的期望产物(21.0 mg, 49.9%)。1H NMR(400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.15-7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06-6.82 (m, 6H), 4.24(s, 2H), 3.70-3.52 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.56-2.78 (m, 2H), 2.27 (m, 1H),2.03-1.93 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H)。质量(m/z)： 421.3 [M+H]+。
1-乙酰基-N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(632)
Figure 475765DEST_PATH_IMAGE614
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(14.8 mg, 0.05 mmol)、1-乙酰基吡咯烷-3-甲酸(10.2 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以32.1%的总收率制备作为小麦色粉末的标题化合物632 (7.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.43 - 6.87 (m, 8H), 4.34 (s,2H), 4.01 - 3.68 (m, 4H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.20 - 2.98 (m,2H), 2.21 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.91 - 1.58 (m, 5H), 1.04 (d, J = 6.4Hz, 3H)。质量(m/z)： 435.3 [M+H]+。
1-(环丙烷羰基)-N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(633)
Figure 47692DEST_PATH_IMAGE615
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(14.8 mg, 0.05 mmol)、1-(环丙烷羰基)吡咯烷-3-甲酸(11.9 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以52.9%的总收率制备作为淡天蓝色固体的标题化合物633 (12.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.46 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.32 - 7.04 (m, 6H), 4.33 (s, 2H), 4.01 - 3.79 (m, 2H), 3.75 - 3.50 (m,6H), 3.20 - 2.98 (m, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.90 -1.59 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 - 0.76 (m, 4H)。质量(m/z)： 461.3[M+H]+。
1-乙酰基-N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(634)
Figure 348223DEST_PATH_IMAGE616
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(14.8 mg, 0.05 mmol)、1-乙酰基氮杂环丁烷-3-甲酸(9.3 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以38.5%的总收率制备作为深灰色固体r的标题化合物634 (8.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 - 7.08 (m, 4H), 4.43 - 4.26 (m, 4H), 4.18 -3.99 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.93 -1.83 (m,3H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 421.3 [M+H]+。
1-(环丙烷羰基)-N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(635)
Figure 181050DEST_PATH_IMAGE617
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(14.8 mg, 0.05 mmol)、1-(环丙烷羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(11.0 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以68.9%的总收率制备作为深灰色固体r的标题化合物635 (15.4 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.46 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.35 - 7.06 (m, 6H), 4.51 - 4.40 (m, 4H), 4.13 - 4.04 (m, 6H), 3.51- 3.41 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.07(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 - 0.78 (m, 4H)。质量(m/z)： 447.3 [M+H]+。
4-氧代-4-(吡咯烷-1-基)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)丁酰胺(636)
Figure 213728DEST_PATH_IMAGE618
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、1-乙基-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(10.3 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以32.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物636 (8.0 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.38 - 6.64 (m, 8H), 4.38 -4.21 (m, 3H), 3.66 - 3.38 (m, 6H), 3.07 - 2.88 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.04 -1.92 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 490.3[M+H]+。
5-氧代-1-丙基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(637)
Figure 335268DEST_PATH_IMAGE619
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、5-氧代-1-丙基吡咯烷-3-甲酸(11.1 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以49.3%的总收率制备作为深灰色固体的标题化合物637 (12.8 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.45 - 6.65 (m, 8H),4.26 (s, 2H), 3.79 - 3.49 (m, 4H), 3.28 - 3.12 (m, 5H), 2.65 - 2.52 (m, 2H),2.25 (s, 2H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 0.89 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 503.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代-1-丙基吡咯烷-3-甲酰胺(638)
Figure 236228DEST_PATH_IMAGE620
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(14.8 mg, 0.05 mmol)、5-氧代-1-丙基吡咯烷-3-甲酸(11.1 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以45.4%的总收率制备作为原木色固体的标题化合物638 (10.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.46 - 6.71 (m, 8H), 4.28(s, 2H), 3.76 - 3.47 (m, 4H), 3.28 - 3.13 (m, 5H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 3H), 1.38 - 1.33 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 3H),0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 449.3 [M+H]+。
1-乙基-N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺(639)
Figure 392403DEST_PATH_IMAGE621
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(14.8 mg, 0.05 mmol)、1-乙基-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(10.3 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以82.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物639 (18.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.48 - 6.67 (m, 8H), 4.14 (s,2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m,4H), 1.58 - 1.27 (m, 5H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 436.4 [M+H]+。
1-甲基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(640)
Figure 383534DEST_PATH_IMAGE622
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、1-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸(7.5 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以43.0%的总收率制备作为白色固体的标题化合物640 (9.6 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.50 - 6.70 (m, 8H), 4.37 -4.15 (m, 6H), 3.65 - 3.52 (m, 5H), 2.93 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.12 - 1.90(m, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 2H)。质量(m/z)： 447.2 [M+H]+。
1-甲基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(641)
Figure 992370DEST_PATH_IMAGE623
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、1-甲基吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以45.6%的总收率制备作为淡灰色固体的标题化合物641 (10.5 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.55 - 6.75 (m, 8H), 4.29 (s,2H), 3.80 - 3.55 (m, 3H), 3.51 - 3.35 (m, 4H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.95 (s,3H), 2.44 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.10 - 1.86 (m, 2H), 1.79 -1.58 (m, 2H)。质量(m/z)： 461.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(642)
Figure 837966DEST_PATH_IMAGE624
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、吡咯烷-3-甲酸(7.5 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以58.6%的总收率制备作为淡灰色固体的标题化合物642 (13.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.24 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.19 - 7.04 (m, 4H), 4.33 (s, 2H), 3.86 - 3.62 (m, 4H), 3.54 -3.21 (m, 5H), 2.70 (m, 1H), 2.41 - 2.09 (m, 6H)。质量(m/z)： 447.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(643)
Figure 583068DEST_PATH_IMAGE625
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、氮杂环丁烷-3-甲酸(6.5 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以28.6%的总收率制备作为沙棕色固体的标题化合物643 (6.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.34(s, 2H), 4.25 (m, 4H), 3.81 - 3.68 (m, 5H), 2.83 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m,4H)。质量(m/z)： 433.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)烟酰胺(644)
Figure 236510DEST_PATH_IMAGE626
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、烟酸(8.0 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU(25 mg, 0.065 mmol)以73.8%的总收率制备作为浅绿色固体的标题化合物644(16.8 mg)。1HNMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.98 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.59 -7.50 (m, 1H), 7.28 - 6.84 (m, 8H), 4.48 (s, 2H), 3.84 - 3.45 (m, 2H), 2.91 -2.41 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 2H)。质量(m/z)： 455.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-1-甲酰胺(645)
Figure 535904DEST_PATH_IMAGE627
根据化合物631的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、吡咯烷-1-碳酰氯(8.0 mg, 0.06 mmol)和DIEA (19 mg, 0.15mmol)以41.2%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物645(9.2 mg)。1H NMR (400 MHz,甲醇-d 4) δ 7.45 - 6.65 (m, 8H), 4.24 (s, 2H), 3.83 - 3.45 (m, 2H), 3.39 -3.32 (m, 4H), 2.83 - 2.54 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.06 - 1.84 (m, 6H), 1.78 -1.65 (m, 2H)。质量(m/z)： 447.2 [M+H]+。
6-氯-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡嗪-2-甲酰胺(646)
Figure 247508DEST_PATH_IMAGE628
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、6-氯吡嗪-2-甲酸(10.3 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以95.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物646(23.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.16 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.32 - 6.67(m, 8H), 4.48 (s, 2H), 3.81 - 3.46 (m, 2H), 2.91 - 2.42 (m, 2H), 2.25 (m,1H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 2H)。质量(m/z)： 490.2 [M+H]+。
2-甲基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(647)
Figure 80073DEST_PATH_IMAGE629
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(9.3 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以60.2%的总收率制备作为小麦色粉末的标题化合物647 (14.3 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.56 - 6.65 (m, 8H),4.27 (s, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.77 (m, 1H),2.73 - 2.44 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1.81 - 1.65(m, 2H),1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 475.3 [M+H]+。
2-甲基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(648)
Figure 625455DEST_PATH_IMAGE630
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、2-甲基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(9.3 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以38.7%的总收率制备作为小麦色粉末的标题化合物648 (9.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.51 - 6.64 (m, 8H), 4.27(s, 2H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.74 (m,1H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.08 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.71(m,2H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)： 475.3 [M+H]+。
3-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲酰胺(649)
Figure 740041DEST_PATH_IMAGE631
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、3-氧代四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-甲酸(10.9 mg, 0.065mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以64.2%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物649 (16.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.52 - 6.71(m, 8H), 4.31 (s, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 2.82 - 2.62(m, 2H), 2.51 - 2.32 (m, 6H), 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.93 - 1.83(m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H)。质量(m/z)： 501.2 [M+H]+。
2-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)咪唑烷-4-甲酰胺(650)
Figure 396282DEST_PATH_IMAGE632
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、2-氧代咪唑烷-4-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以43.8%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物650 (10.1 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 - 6.66 (m, 8H), 4.17 (s, 2H),4.12 - 4.06 (m, 1H), 3.82 - 3.46 (m, 2H), 3.26 - 3.05 (m, 2H), 2.78 - 2.54(m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.47 (m, 2H)。质量(m/z)：462.2 [M+H]+。
2-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(651)
Figure 912714DEST_PATH_IMAGE633
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、2-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以56.4%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物651(13 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.23 - 6.72 (m, 8H), 4.18 (s, 2H),3.72 - 3.51 (m, 2H), 3.31 - 3.12 (m, 3H), 2.73 - 2.52 (m, 2H), 2.42 (m, 1H),2.32 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 2H)。质量(m/z)：461.2 [M+H]+。
(S)-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(652)
Figure 737319DEST_PATH_IMAGE634
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、(S)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以40.4%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物652(9.3 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.31 - 6.68 (m, 8H), 4.31 (s,2H), 4.20 (m, 1H), 3.78 - 3.38 (m, 2H), 2.53 - 2.12 (m, 4H), 2.12 - 1.82 (m,3H), 1.78 - 1.62 (m, 2H)。质量(m/z)： 461.2 [M+H]+。
(R)-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(653)
Figure 11306DEST_PATH_IMAGE635
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、(R)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以42.5%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物653 (9.8 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.42 - 6.65 (m, 8H), 4.29 (s,2H), 4.17 (m, 1H), 3.82 - 3.55 (m, 2H), 2.48 - 2.19 (m, 4H), 2.14 - 1.88 (m,3H), 1.84 - 1.57 (m, 2H)。质量(m/z)： 461.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(叔丁基氨基)苯基)氨基)苄基)-1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(654)
Figure 330292DEST_PATH_IMAGE636
根据化合物625的程序从N1-(4-(氨基甲基)苯基)-N4-(叔丁基)苯-1,4-二胺(13.5 mg, 0.05 mmol)、1-乙基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(10.2 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以35.2%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物654 (7.2 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.37 - 7.00 (m, 8H), 4.32 (s,2H), 3.82 - 3.66 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 2.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.39 (s,9H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 409.3 [M+H]+。
(S)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(655)
Figure 842175DEST_PATH_IMAGE637
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、L-脯氨酸(7.5 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以39.4%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物655 (8.8mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.11 - 6.81 (m, 8H), 4.20 (s, 2H), 4.12 (m,1H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.41 (m,1H), 1.95 - 1.76 (m, 4H), 1.71 - 1.44 (m, 4H)。质量(m/z)： 447.3 [M+H]+。
(R)-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(656)
Figure 588415DEST_PATH_IMAGE638
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、D-脯氨酸(7.5 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以35.8%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物656 (8.0mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.12 - 6.82 (m, 8H), 4.22 (s, 2H), 4.14 (m,1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.40 (m,1H), 1.98 - 1.76 (m, 4H), 1.73 - 1.48 (m, 4H)。质量(m/z)： 447.3 [M+H]+。
(S)-6-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-2-甲酰胺(657)
Figure 51495DEST_PATH_IMAGE639
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、(S)-6-氧代哌啶-2-甲酸(9.3 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以61.5%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物657 (14.6 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 - 6.55 (m, 8H), 4.19 (s, 2H),3.70 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.13(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.50 (m, 6H)。质量(m/z)：475.2 [M+H]+。
(S)-2,6-二氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)六氢嘧啶-4-甲酰胺(658)
Figure 643013DEST_PATH_IMAGE640
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、(S)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酸(10.3 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以53.6%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物658 (13.1 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.17 - 6.65 (m, 8H),4.16 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.73 - 3.50 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.75 -2.56 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.02 - 1.82 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H)。质量(m/z)： 490.2 [M+H]+。
(S)-1-甲基-2,6-二氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)六氢嘧啶-4-甲酰胺(659)
Figure 134037DEST_PATH_IMAGE641
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、(S)-1-甲基-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酸(11.2 mg, 0.065mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以77.0%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物659 (19.4 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.21 - 6.65(m, 8H), 4.14 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.75 - 3.46 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.95(s, 3H), 2.78 - 2.54 (m, 3H), 2.44 (m, 1H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.47(m, 2H)。质量(m/z)： 504.3 [M+H]+。
4-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)咪唑烷-1-甲酰胺(660)
Figure 192123DEST_PATH_IMAGE642
向4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(34.9 mg, 0.1mmol)在DMF (10 mL)中的溶液中加入CDI (17.8 mg, 0.11 mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入咪唑烷-4-酮(9.5 mg, 0.11 mmol)和DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)，并将反应物搅拌另外3小时。然后将溶液用3x10 mL水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/15)纯化以提供作为浅黄色固体的期望产物(10.1 mg,21.9%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25 - 6.57 (m, 8H), 4.61 (s, 2H), 4.14 (s,2H), 3.72 (s, 2H), 3.68 - 3.42 (m, 2H), 2.78 - 2.55 (m, 2H), 2.41 (m, 1H),1.98 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 2H)。质量(m/z)： 462.2 [M+H]+。
(R)-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(661)
Figure 237439DEST_PATH_IMAGE643
根据化合物625的程序，加入DIEA (0.023 mL, 1.26 mmol)，从在DMF (2 mL)中的4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(146.6 mg, 0.42 mmol)和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(64.5 mg, 0.5 mmol)以63.1%的总收率制备作为小麦色固体的标题化合物661 (122 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 - 6.88 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 3.69 - 3.42 (m,4H), 3.27 (m, 1H), 2.75 - 2.44 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H),1.79 - 1.66 (m, 2H)。质量(m/z)： 461.2 [M+H]+。
1-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)脲(662)
Figure 367069DEST_PATH_IMAGE644
在0℃向4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(34.9 mg,0.1 mmol)在DMSO (2 mL)中的溶液中加入DIEA (39.0 mg, 0.3 mmol)和氨基甲酸苯酯(16.4 mg, 0.12 mmol)。然后将反应物在室温搅拌2小时。然后将溶液用3x10 mL水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC (MeOH/DCM=1/15)纯化以提供作为浅黄色固体的期望产物(30.1 mg, 77.2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.05 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 4H), 4.04 (s, 2H),3.65 - 3.56 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 2H),1.63 - 1.50 (m, 2H)。质量(m/z)： 393.2 [M+H]+。
(R)-2,6-二氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)六氢嘧啶-4-甲酰胺(663)
Figure 712600DEST_PATH_IMAGE645
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、(R)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酸(10.3 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以63.0%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物663 (15.4 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.05 (d, J = 8.4 Hz,2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 4.01 (m,1H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.48 - 2.34 (m,2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 2H)。质量(m/z)： 490.2 [M+H]+。
(R)-6-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-2-甲酰胺(664)
Figure 941587DEST_PATH_IMAGE646
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、(R)-6-氧代哌啶-2-甲酸(9.3 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以62.3%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物664 (14.8 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.30 - 6.68 (m, 8H), 4.17 (s, 2H),3.89 (m, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 2H), 2.79 - 2.56 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.13(t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93 -1.82 (m, 2H), 1.76 -1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m,2H), 1.31 - 1.22 (m, 2H)。质量(m/z)： 475.2 [M+H]+。
N3-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酰胺(665)
Figure 208621DEST_PATH_IMAGE647
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、1-氨甲酰基氮杂环丁烷-3-甲酸(9.3 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以52.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物665 (12.4 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.20 - 6.68 (m, 8H), 4.16(s, 2H), 3.92 - 3.73 (m, 4H), 3.69 - 3.53 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.72 - 2.54(m, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H)。质量(m/z)：476.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-3-氧代哌嗪-1-甲酰胺(666)
Figure 938679DEST_PATH_IMAGE648
根据化合物660的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(29mg, 0.1 mmol)、哌嗪-2-酮(11.0 mg, 0.11 mmol)、CDI (17.8 mg, 0.11 mmol)和DIEA(38.7 mg, 0.3 mmol)以38.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物666 (8.2 mg)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.28 - 6.64 (m, 8H), 4.15 (s, 2H), 3.86 (s, 2H),3.65 - 3.45 (m, 4H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.80 - 2.55 (m, 2H), 1.83 -1.60 (m,2H), 1.46 (m, 1H), 1.38 - 1.16 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)：422.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺(667)
Figure 341979DEST_PATH_IMAGE649
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(14.8 mg, 0.05 mmol)、2-氧代咪唑烷-4-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以68.5%的总收率制备作为小麦色粉末的标题化合物667 (14.0 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.30 - 6.69 (m, 8H), 4.17 (s,2H), 4.09 (m, 1H), 3.65 - 3.43 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.72 - 2.54 (m, 2H),1.82 - 1.58 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.37 - 1.10 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz,3H)。质量(m/z)： 408.2 [M+H]+。
(S)-N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酰胺(668)
Figure 7446DEST_PATH_IMAGE650
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(14.8 mg, 0.05 mmol)、(S)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以33.9%的总收率制备作为小麦色粉末的标题化合物668 (7.4 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31 - 6.63 (m, 8H), 4.15(s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.67 - 3.42 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m,2H), 1.87 - 1.62 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.39 - 1.15 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.4Hz, 3H)。质量(m/z)： 436.2 [M+H]+。
N-(2-甲氧基-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(669)
Figure 292934DEST_PATH_IMAGE651
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-3-甲氧基-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(19.5 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以33.4%的总收率制备作为小麦色粉末的标题化合物669 (8.2 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.06 - 6.85 (m, 5H), 6.58- 6.44 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.41 (m,1H), 3.28 - 3.11 (m, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m,2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 2H)。质量(m/z)： 491.2 [M+H]+。
N-(2-氟-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(670)
Figure 29946DEST_PATH_IMAGE652
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-3-氟-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(18.3 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以45.5%的总收率制备作为小麦色固体的标题化合物670 (10.9 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.12 - 6.86 (m, 5H), 6.72 -6.56 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.28 - 3.06(m, 2H), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 1.92 - 1.83(m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H)。质量(m/z)： 479.2 [M+H]+。
1-乙基-3-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)脲(671)
Figure 723970DEST_PATH_IMAGE653
根据化合物660的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(34.9 mg, 0.1 mmol)、乙胺(4.9 mg, 0.11 mmol)、CDI (17.8 mg, 0.11 mmol)和DIEA(38.7 mg, 0.3 mmol)以33.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物671 (14.0 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25 - 6.70 (m, 8H), 4.06 (s, 2H), 3.75 - 3.47 (m,2H), 3.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.97 - 1.75(m, 2H), 1.68 - 1.45 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)： 421.3 [M+H]+。
1-(叔丁基)-3-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)脲(672)
Figure 622656DEST_PATH_IMAGE654
根据化合物660的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(34.9 mg, 0.1 mmol)、2-甲基丙烷-2-胺(10.3 mg, 0.11 mmol)、CDI (17.8 mg, 0.11mmol)和DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)以35.3%的总收率制备作为白色固体的标题化合物672(8.0 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.09 - 6.82 (m, 8H), 4.02 (s, 2H), 3.68 -3.55 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.63 -1.51 (m, 2H), 1.22 (s, 9H)。质量(m/z)： 449.3 [M+H]+。
(S)-2-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)咪唑烷-4-甲酰胺(673)
Figure 661019DEST_PATH_IMAGE655
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、(S)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(8.5 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以52.8%的总收率制备作为小麦色固体的标题化合物673 (12.2 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 - 6.67 (m, 8H), 4.18(s, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.78 - 3.47 (m, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.71 - 2.54 (m,2H), 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.77 (m, 2H), 1.69 - 1.44 (m, 2H)。质量(m/z)： 462.2[M+H]+。
(R)-2-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)咪唑烷-4-甲酰胺(674)
Figure 201722DEST_PATH_IMAGE656
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、(R)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(8.5 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以36.0%的总收率制备作为小麦色固体的标题化合物674 (8.2 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31 - 6.72 (m, 8H), 4.18 (s,2H), 4.12 (m, 1H), 3.73 - 3.50 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 2.78 - 2.54 (m, 2H),2.40 (m, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 2H)。质量(m/z)： 462.2 [M+H]+。
1-乙基-5-亚氨基-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(675)
Figure 314035DEST_PATH_IMAGE657
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、1-乙基-5-亚氨基吡咯烷-3-甲酸(10.1 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以32.7%的总收率制备作为小麦色固体的标题化合物675 (8.0 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 - 6.70 (m, 8H), 4.35(s, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 6H), 3.73 (m, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 2.71 - 2.55(m, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.65 - 1.46 (m, 2H), 0.85 (t, J =6.8 Hz, 3H)。质量(m/z)： 488.3 [M+H]+。
3,5-二氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(676)
Figure 508256DEST_PATH_IMAGE658
根据化合物660的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(34.9 mg, 0.1 mmol)、DIEA (39.0 mg, 0.3 mmol)、CDI (17.8 mg, 0.11 mmol)和哌嗪-2,6-二酮(12.1 mg, 0.11 mmol)以36.8%的总收率制备作为淡灰色固体的标题化合物676 (18.0 mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.23 - 6.75 (m, 8H), 4.40 (s, 2H),3.98 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.65 - 3.44 (m, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 2.43(m, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 2H)。质量(m/z)： 490.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-3,5-二氧代哌嗪-1-甲酰胺(677)
Figure 174860DEST_PATH_IMAGE659
根据化合物660的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(29mg, 0.1 mmol)、哌嗪-2,6-二酮(12.1 mg, 0.11 mmol)、CDI (17.8 mg, 0.11 mmol)和DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)以29.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物677 (13.0mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31 - 6.67 (m, 8H), 4.42 (s, 2H), 4.00 (s,2H), 3.89 (s, 2H), 3.68 - 3.42 (m, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 2H), 1.83 - 1.57(m,2H), 1.46 (m, 1H), 1.35 - 1.14 (m, 2H), 0.94 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。质量(m/z)：436.2 [M+H]+。
2,6-二氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(678)
Figure 784833DEST_PATH_IMAGE660
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、2,6-二氧代哌啶-4-甲酸(10.2 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以49.1%的总收率制备作为灰色固体的标题化合物678 (12.0 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.15 - 6.79 (m, 8H), 4.15 (s,2H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.74 - 2.52 (m, 6H), 2.40 (m, 1H),1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.48 (m, 2H)。质量(m/z)： 489.2 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((4-丙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(679)
Figure 187870DEST_PATH_IMAGE661
根据化合物625的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-4-丙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-胺(14.9 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以42.1%的总收率制备作为灰色固体的标题化合物679 (8.6 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25 - 6.35 (m, 7H),4.14 (s, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 5H), 2.54 - 2.51 (m, 4H), 2.36 - 2.21 (m, 2H),1.62 - 1.45 (m, 2H), 0.98 - 0.76 (m, 3H)。质量(m/z)： 409.2 [M+H]+。
2,4-二氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)咪唑烷-1-甲酰胺(680)
Figure 897200DEST_PATH_IMAGE662
根据化合物660的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(34.9 mg, 0.1 mmol)、CDI (17.8 mg, 0.11 mmol)、DIEA (39.0 mg, 0.3 mmol)和咪唑烷-2,4-二酮(11.0 mg, 0.11 mmol))以43.8%的总收率制备作为白色固体的标题化合物680 (10.1 mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.43 - 6.71 (m, 8H), 4.38 (s, 2H),4.19 (s, 2H), 3.66 - 3.47 (m, 2H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.92 -1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H)。质量(m/z)： 476.2 [M+H]+。
5-氧代-N-(4-((2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(681)
Figure 378997DEST_PATH_IMAGE663
根据化合物625的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(17.5 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以36.4%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物681 (8.4 mg)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.21 - 6.76 (m, 8H), 4.19 (s, 2H),3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 2H),2.34 - 2.27 (m, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 2H)。质量(m/z)：461.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(二乙基氨基)-3-氟苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(682)
Figure 668027DEST_PATH_IMAGE664
根据化合物625的程序从N4-(4-(氨基甲基)苯基)-N1,N1-二乙基-2-氟苯-1,4-二胺(14.5 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以42.1%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物682 (8.4 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 - 6.68 (m, 7H), 4.21 (s, 2H),3.54 - 3.31 (m, 5H), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 0.99 (t, J =7.2 Hz, 6H)。质量(m/z)： 399.2 [M+H]+。
N-(4-((3-氯-4-(二乙基氨基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(683)
Figure 551670DEST_PATH_IMAGE665
根据化合物625的程序从N4-(4-(氨基甲基)苯基)-2-氯-N1,N1-二乙基苯-1,4-二胺(15.2 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以63.6%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物683 (13.2 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.14 - 7.03 (m, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.55 - 3.35 (m, 5H), 3.27 - 3.11 (m,2H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。质量(m/z)：415.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(二乙基氨基)-3-甲基苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(684)
Figure 900743DEST_PATH_IMAGE666
根据化合物625的程序从N4-(4-(氨基甲基)苯基)-N1,N1-二乙基-2-甲基苯-1,4-二胺(14.1 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以21.3%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物684 (4.2 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.26 - 6.67 (m, 7H), 4.18 (s, 2H),3.62 - 3.45 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 3H), 2.41 - 2.25(m, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。质量(m/z)：395.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2,6-二氧代哌啶-4-甲酰胺(685)
Figure 869836DEST_PATH_IMAGE667
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(14.8 mg, 0.05 mmol)、2,6-二氧代哌啶-4-甲酸(10.2 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以29.7%的总收率制备作为小麦色粉末的标题化合物685 (12.6 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25 - 6.73 (m, 8H), 4.14 (s,2H), 3.65 - 3.36 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.70 - 2.52 (m, 6H), 1.87 - 1.58 (m,2H), 1.55 - 1.17 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)：435.2 [M+H]+。
N-(4-((2-(氮杂环辛烷-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(686)
Figure 290453DEST_PATH_IMAGE668
根据化合物625的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(氮杂环辛烷-1-基)嘧啶-5-胺(15.7 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以56.9%的总收率制备作为小麦色粉末的标题化合物686 (12.1 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (s, 2H), 7.07 - 6.96 (m,2H), 6.74 - 6.62 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.75 - 3.57 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m,1H), 3.27 - 3.09 (m, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.55 -1.38 (m, 6H)。质量(m/z)：423.2 [M+H]+。
N-(4-((5-氯-2-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(687)
Figure 402503DEST_PATH_IMAGE669
根据化合物625的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-5-氯-2-氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺(25.2 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以38.9%的总收率制备作为小麦色粉末的标题化合物687 (10.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.25 - 7.17 (m, 2H),7.13 (m, 1H), 7.06 - 6.93 (m, 3H), 4.32 (s, 2H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 3.26(m, 1H), 2.70 - 2.46 (m, 4H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.94- 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H)。质量(m/z)：513.2 [M+H]+。
N-羟基-5-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(688)
Figure 312690DEST_PATH_IMAGE670
根据化合物625的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(18.2 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以41.9%的总收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物688 (10.5 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H),6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 - 6.84 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 3.75 - 3.55 (m,3H), 3.46 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.37 -2.24 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 2H)。质量(m/z)：477.2 [M+H]+。
N-羟基-2,6-二氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌啶-4-甲酰胺(689)
Figure 237921DEST_PATH_IMAGE671
根据化合物625的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(18.2 mg, 0.05 mmol)、2,6-二氧代哌啶-4-甲酸(10.2 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以41.9%的总收率制备作为浅黄色粉末的标题化合物689 (10.5 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.03 (d, J = 8.4 Hz,2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 - 6.84 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 3.67 - 3.58(m, 2H), 3.52 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 2.75 - 2.53 (m, 6H), 2.42 (m, 1H), 1.93 -1.82 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H)。质量(m/z)：505.3 [M+H]+。
1-乙酰基-N-(4-((4-环己基苯基)氨基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(690)
Figure 196650DEST_PATH_IMAGE672
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-环己基苯基)苯胺(14.0 mg, 0.05mmol)、1-乙酰基氮杂环丁烷-3-甲酸(9.3 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以35.6%的总收率制备作为黄色粉末的标题化合物690 (7.2mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.17 - 6.88 (m, 8H), 4.19 (s, 2H), 4.17 - 4.06(m, 2H), 3.95 - 3.79 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.87 - 1.65(m, 5H), 1.73 (s, 3H), 1.39 - 1.13 (m, 5H)。质量(m/z)：406.3 [M+H]+。
N-(4-((4-环己基苯基)氨基)苄基)-2,6-二氧代哌啶-4-甲酰胺(691)
Figure 195830DEST_PATH_IMAGE673
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-环己基苯基)苯胺(14.0 mg, 0.05mmol)、2,6-二氧代哌啶-4-甲酸(10.2 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以41.4%的总收率制备作为黄色粉末的标题化合物691 (8.7mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.12 - 6.91 (m, 8H), 4.15 (s, 2H), 2.99 (m,1H), 2.72 - 2.52 (m, 4H), 2.39 (m, 1H), 1.83 - 1.63 (m, 5H), 1.43 - 1.13 (m,5H)。质量(m/z)：420.2 [M+H]+。
N-(4-((4-环己基苯基)氨基)苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(692)
Figure 214601DEST_PATH_IMAGE674
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-环己基苯基)苯胺(14.0 mg, 0.05mmol)、氮杂环丁烷-3-甲酸(5.1 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25mg, 0.065 mmol)以64.3%的总收率制备作为黄色粉末的标题化合物692 (11.7 mg)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.18 - 6.88 (m, 8H), 4.18 (s, 2H), 4.03 - 3.85 (m,4H), 3.59 (p, J = 8.4 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 5H), 1.42 - 1.15(m, 5H)。质量(m/z)：364.2 [M+H]+。
(S)-N-羟基-2-氧代-N-(4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)咪唑烷-4-甲酰胺(693)
Figure 158286DEST_PATH_IMAGE675
根据化合物625的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(18.2 mg, 0.05 mmol)、(S)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(8.5 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以40.1%的总收率制备作为天蓝色粉末的标题化合物693 (9.7 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31 - 6.86 (m, 8H), 4.59(s, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.73 - 3.51 (m, 4H), 3.29 - 3.02 (m, 2H), 2.61 (m,1H), 2.10 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.65 (m, 2H)。质量(m/z)：478.1 [M+H]+。
N-(3-氟-4-((2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(694)
Figure 186285DEST_PATH_IMAGE676
根据化合物625的程序从N-(4-(氨基甲基)-2-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(18.5 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以44.5%的总收率制备作为小麦色固体的标题化合物694 (10.7 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 - 7.50 (m, 2H),7.03 (m, 1H), 6.91 - 6.69 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.46 -3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.34 -2.25 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 2H)。质量(m/z)：481.2 [M+H]+。
N-(4-((4-环己基苯基)氨基)苄基)-N-羟基-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(695)
Figure 102289DEST_PATH_IMAGE677
根据化合物625的程序从4-环己基-N-(4-((羟氨基)甲基)苯基)苯胺(14.8 mg,0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以43.2%的总收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物695 (8.8mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16 - 6.91 (m, 8H), 4.59 (s, 2H), 3.76 - 3.57(m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.45 - 2.24 (m, 3H), 1.83 - 1.65 (m,5H), 1.43 - 1.27 (m, 5H)。质量(m/z)：408.1 [M+H]+。
N1-(4-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)草酰胺(696)
Figure 229645DEST_PATH_IMAGE678
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(15.4 mg, 0.05 mmol)、2-氨基-2-氧代乙酸(4.5 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以47.2%的总收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物696 (9.0 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.90 - 6.80 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 4H), 1.52 -1.36 (m, 4H), 0.94 (s, 6H)。质量(m/z)：381.3 [M+H]+。
1-(4-((4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)脲(697)
Figure 863888DEST_PATH_IMAGE679
根据化合物662的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4,4-二甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(15.4 mg, 0.05 mmol)、氨基甲酸苯酯(8.2 mg, 0.06 mmol)和DIEA (19 mg, 0.15 mmol)以61.9%的总收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物697 (10.9 mg)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 7.35 - 6.67 (m, 8H), 4.04 (s, 2H), 3.31 - 2.69 (m, 4H), 1.55 -1.37 (m, 4H), 0.95 (s, 6H)。质量(m/z)：353.2 [M+H]+。
3,5-二氧代-N-(4-((4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(698)
Figure 429999DEST_PATH_IMAGE680
根据化合物660的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)苯胺(32.3 mg, 0.1 mmol)、哌嗪-2,6-二酮(12.1 mg, 0.11 mmol)、CDI (17.8 mg, 0.11mmol)和DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)以21.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物698(10.1 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.56 - 6.98 (m, 8H), 4.61 (s, 2H), 4.07(s, 4H), 3.80 - 3.51 (m, 2H), 2.23 - 1.94 (m, 3H), 1.86 - 1.53 (m, 4H), 1.48- 1.36 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)：464.3 [M+H]+。
2,4-二氧代-N-(4-((4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)咪唑烷-1-甲酰胺(699)
Figure 262826DEST_PATH_IMAGE681
根据化合物660的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-丙基哌啶-1-基)苯基)苯胺(32.3 mg, 0.1 mmol)、咪唑烷-2,4-二酮(11.0 mg, 0.11 mmol)、CDI (17.8 mg, 0.11mmol)和DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)以20.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物699(9.3 mg)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 7.55 - 6.85 (m, 8H), 4.41 (s, 2H), 4.28(s, 2H), 3.78 - 3.45 (m, 2H), 2.19 - 1.95 (m, 3H), 1.86 - 1.53 (m, 4H), 1.48- 1.36 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)：450.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基)苄基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(700)
Figure 623400DEST_PATH_IMAGE682
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4,4-二甲基环己基)苯基)苯胺(15.4 mg, 0.05 mmol)、1-甲基吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以53.3%的总收率制备作为淡灰色固体的标题化合物700 (11.2 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16 - 6.90 (m, 8H), 4.18 (s,2H), 3.29 - 3.12 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.39 - 2.13 (m, 2H), 2.11 - 1.95 (m1H), 1.65 - 1.20 (m, 10H), 0.95 (s, 6H)。质量(m/z)：420.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(701)
Figure 417044DEST_PATH_IMAGE683
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4,4-二甲基环己基)苯基)苯胺(15.4 mg, 0.05 mmol)、吡咯烷-3-甲酸(7.5 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以44.3%的总收率制备作为淡灰色固体的标题化合物701 (9.1 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.01 - 6.94(m, 4H), 4.17 (s, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 4H), 1.47 - 1.39 (m, 2H), 1.37 - 1.16(m, 4H), 0.94 (s, 6H)。质量(m/z)：406.3 [M+H]+。
N1-(4-((4-(4-乙基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)草酰胺(702)
Figure 521266DEST_PATH_IMAGE684
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-乙基哌啶-1-基)苯基)苯胺(15.4 mg, 0.05 mmol)、2-氨基-2-氧代乙酸(4.5 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以47.2%的总收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物702(9.0 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 - 6.58 (m, 8H), 4.18 (s, 2H),3.67 - 3.44 (m, 2H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.06 - 1.55 (m, 2H), 1.33 - 1.10(m, 5H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。质量(m/z)：381.2 [M+H]+。
N1-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)草酰胺(703)
Figure 474178DEST_PATH_IMAGE685
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(14.8 mg, 0.05 mmol)、2-氨基-2-氧代乙酸(4.5 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以45.2%的总收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物703 (8.3 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.28 - 6.64 (m, 8H), 4.18 (s, 2H),3.70 - 3.41 (m, 2H), 2.71 - 2.53 (m, 2H), 1.83 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (m, 1H),1.34 - 1.13 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)：367.2 [M+H]+。
1-(4-((4-(4-乙基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)脲(704)
Figure 271233DEST_PATH_IMAGE686
根据化合物662的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-乙基哌啶-1-基)苯基)苯胺(15.4 mg, 0.05 mmol)、氨基甲酸苯酯(8.2 mg, 0.06 mmol)和DIEA (19 mg, 0.15 mmol)以50.9%的总收率制备作为淡黄色粉末的标题化合物704 (8.9 mg)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 7.30 - 6.66 (m, 8H), 4.04 (s, 2H), 3.65 - 3.43 (m, 2H), 2.65 -2.53 (m, 2H), 1.86 - 1.63 (m, 2H), 1.33 - 1.11 (m, 5H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz,3H)。质量(m/z)：353.3 [M+H]+。
1-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)脲(705)
Figure 614490DEST_PATH_IMAGE687
根据化合物662的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(14.8 mg, 0.05 mmol)、氨基甲酸苯酯(8.2 mg, 0.06 mmol)和DIEA (19 mg, 0.15 mmol)以91.4%的总收率制备作为白色粉末的标题化合物705 (15.5 mg)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 7.24 - 6.60 (m, 8H), 4.04 (s, 2H), 3.65 - 3.41 (m, 2H), 2.71 -2.52 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.34 - 1.14 (m, 2H), 0.93(d, J = 6.4 Hz, 3H)。质量(m/z)：339.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(4,4-二甲基环己基)苯基)氨基)苄基)-3,5-二氧代哌嗪-1-甲酰胺(706)
Figure 693042DEST_PATH_IMAGE688
根据化合物660的程序从4-(氨基甲基)-N-(4-(4,4-二甲基环己基)苯基)苯胺(30.8 mg, 0.1 mmol)、哌嗪-2,6-二酮(12.1 mg, 0.11 mmol)、CDI (17.8 mg, 0.11mmol)和DIEA (38.7 mg, 0.3 mmol)以70.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物706(8.1 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.13 - 7.03 (m, 4H), 7.00 - 6.91 (m, 4H),4.19 (s, 4H), 4.13 (s, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.63 - 1.20 (m, 8H), 0.95 (s, 3H),0.93 (s, 3H)。质量(m/z)：449.3 [M+H]+。
N-(4-((3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(707)
Figure 438144DEST_PATH_IMAGE689
根据化合物625的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-3-(氮杂环庚烷-1-基)-4-氟苯胺(15.6 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以36.7%的总收率制备作为黄色粉末的标题化合物707 (7.8 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 1H), 6.40 - 6.31 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 4.15(s, 2H), 3.45 - 3.13(m, 4H), 2.97 - 2.84 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.24 -2.15 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 4H), 1.28 - 1.18 (m, 2H)。质量(m/z)：425.2 [M+H]+。
N-(4-((4-氟-3-(吡咯烷-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(708)
Figure 406100DEST_PATH_IMAGE690
根据化合物625的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-4-氟-3-(吡咯烷-1-基)苯胺(14.2 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以71.0%的总收率制备作为黄色粉末的标题化合物708 (14.1 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 -6.81 (m, 3H), 6.42 - 6.28 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.31 - 3.12(m, 6H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 4H)。质量(m/z)：397.2 [M+H]+。
N-羟基-N-(4-((4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(709)
Figure 298970DEST_PATH_IMAGE691
根据化合物625的程序从4-((羟氨基)甲基)-N-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)苯胺(15.5 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA (19 mg,0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以56.7%的总收率制备作为白色固体的标题化合物709 (12.1 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.30 - 6.99 (m, 8H), 4.63 (s, 2H),3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.56- 3.41 (m, 4H), 3.26 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 2H),1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz,3H)。质量(m/z)：423.3 [M+H]+。
N-(4-((2-甲基-6-(4-(三氟甲基)环己基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(710)
Figure 744994DEST_PATH_IMAGE692
根据化合物625的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-甲基-6-(4-(三氟甲基)环己基)吡啶-3-胺(18.2 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以43.5%的总收率制备作为白色固体的标题化合物710 (10.3 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53 - 7.36 (m, 2H), 7.15- 7.00 (m, 2H), 6.93 - 6.73 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.30 - 3.11 (m, 2H), 2.87(m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.34 - 2.19 (m, 3H), 2.15 -1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.50(m, 6H)。质量(m/z)：475.2 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-1-甲基吡咯烷-3-甲酰胺(711)
Figure 875761DEST_PATH_IMAGE693
根据化合物625的程序从1-(4-((4-(氨基甲基)苯基)氨基)苯基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-醇(15.4 mg, 0.05 mmol)、1-甲基吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以40.2%的总收率制备作为淡黄色固体的标题化合物711 (9.6 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14 - 6.82 (m, 8H), 4.16(s, 2H), 3.33 - 3.09 (m, 6H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.23 (m,1H), 2.05 (m, 1H), 1.85 - 1.66 (m, 4H)。质量(m/z)：477.3 [M+H]+。
N-(4-((4-氟-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(712)
Figure 686723DEST_PATH_IMAGE694
根据化合物625的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-4-氟-6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-胺(18.4 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以42.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物712 (10.5 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (s, 1H), 7.00 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.15 -4.09 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.25 - 3.11(m, 2H), 2.90 - 2.76 (m, 2H), 2.63 (m,1H), 2.31 - 2.23(m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.49 - 1.34 (m, 2H)。质量(m/z)：480.2 [M+H]+。
N-(4-((2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(713)
Figure 738992DEST_PATH_IMAGE695
根据化合物625的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)嘧啶-5-胺(14.8 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以22.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物713 (4.5 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H),7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.96 (s,4H), 3.38 (m, 1H), 3.27 - 3.11 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.17 (t, J = 7.6Hz, 4H), 1.86 - 1.76 (m, 2H)。质量(m/z)：407.2 [M+H]+。
N-(4-((2-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(714)
Figure 51025DEST_PATH_IMAGE696
根据化合物625的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)嘧啶-5-胺(15.5 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065 mmol)、DIEA(19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以34.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物714 (7.2 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H),7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.84 (s,4H), 3.40 (m, 1H), 3.26 - 3.08 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.79 (t, J =6.8, 4H), 1.63 - 1.53 (m, 4H)。质量(m/z)：421.3 [M+H]+。
N-(2-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(715)
Figure 770719DEST_PATH_IMAGE697
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(21.0 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg,0.065 mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以25.2%的总收率制备作为白色固体的标题化合物715 (6.7 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.21 (s,1H), 7.15 - 6.73 (m, 6H), 4.21 (s, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.42 (m, 1H),3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.17 - 3.11(m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.80 (s, 6H),2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 2H),1.68 - 1.51 (m, 2H)。质量(m/z)：532.3 [M+H]+。
N-(2-(2-甲氧基乙基)-4-((4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(716)
Figure 80478DEST_PATH_IMAGE698
根据化合物625的程序从4-(氨基甲基)-3-(2-甲氧基乙基)-N-(4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)苯胺(20.3 mg, 0.05 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(8.4 mg, 0.065mmol)、DIEA (19 mg, 0.15 mmol)和HATU (25 mg, 0.065 mmol)以26.9%的总收率制备作为白色固体的标题化合物716 (7.0 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.05 - 6.66 (m,7H), 4.18 (s, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40 (m,1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.79 - 2.54 (m, 4H), 2.42 (m, 1H),2.36 - 2.21 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 2H)。质量(m/z)：519.3[M+H]+。
N-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-甲酰胺(717)
Figure 557727DEST_PATH_IMAGE699
根据化合物660的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(16.9 mg, 0.05 mmol)、咪唑烷-2,4-二酮(5.5 mg, 0.055 mmol)、CDI (8.9mg, 0.055 mmol)和DIEA (19.4 mg, 0.15 mmol)以18.1%的总收率制备作为白色固体的标题化合物717 (4.2 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H),7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H),4.28 (s, 2H), 4.22 - 4.19 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 2H), 2.20(s, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.49 -1.37 (m, 1H), 1.21 - 1.13 (m, 3H), 0.88(d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)：465.3 [M+H]+。
N-(4-((6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)氨基)苄基)-3,5-二氧代哌嗪-1-甲酰胺(718)
Figure 345554DEST_PATH_IMAGE700
根据化合物660的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-(4-异丙基哌啶-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(16.9 mg, 0.05 mmol)、哌嗪-2,6-二酮(6.1 mg, 0.055 mmol)、CDI (8.9mg, 0.055 mmol)和DIEA (19.4 mg, 0.15 mmol)以43.4%的总收率制备作为白色固体的标题化合物718 (10.4 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H),6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H),4.27 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.20(s, 3H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.27 - 1.05 (m, 3H), 0.88(d, J = 6.8 Hz, 6H)。质量(m/z)：479.3 [M+H]+。
N-(4-((4-(4-(2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(719)
Figure 982072DEST_PATH_IMAGE701
根据化合物625的程序从N-(4-(氨基甲基)苯基)-4-(4-(2-甲氧基丙烷-2-基)哌啶-1-基)-2-甲基苯胺(36.7 mg, 0.1 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(12.8 mg, 0.13mmol)、DIEA (39.0 mg, 0.3 mmol)和HATU (49.4 mg, 0.13 mmol)以63.0%的总收率制备作为沙棕色固体的标题化合物719 (30.2 mg)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.23 -7.12 (m, 2H), 7.01 - 6.92(m, 5H), 4.25 (s, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 3.71 -3.62 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.36 -2.23(m, 4H), 2.10 (s, 3H),1.75 - 1.62(m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.43 -1.30 (m, 2H), 1.06 (s, 6H)。质量(m/z)：479.3 [M+H]+。
N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(720)
Figure 197152DEST_PATH_IMAGE702
步骤1. 5-硝基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶的制备： 在室温向化合物720-1 (2 g, 12.6 mmol)在DMF (40 mL)中的溶液中加入K2CO3 (3.5 g, 25.2 mmol)和化合物720-2 (1.93 g, 12.6 mmol)，然后将混合物在70℃搅拌2小时。TLC表明反应结束。将混合物倒入H2O (150 mL)中。将混合物过滤，将固体收集和在减压下干燥以产生作为黄色固体的5-硝基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶720-3 (2.2 g, 63%收率)。MS (ESI) m/z276.1 [M+H]+。
步骤2. 2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-胺的制备： 向化合物720-3 (0.1g, 0.4 mmol)在EtOH (5 mL)中的溶液中加入Pd/C (20 mg)，然后在1大气压的H2下在25℃搅拌2小时。然后将混合物过滤并浓缩以产生作为棕色固体的2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-胺720-4 (0.1 g, 100%收率)。MS (ESI) m/z 246.1 [M+H]+。
步骤3. (4-((2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备： 在氮气下向化合物720-4 (0.1 g, 0.4 mmol)和化合物720-5 (0.12 g, 0.4mmol)在二氧杂环己烷中的搅拌溶液中加入Cs2CO3 (0.39 g, 1.2 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.037 g, 0.04 mmol)和Ruphos(38 mg, 0.08 mmol)，然后在90℃搅拌16小时。然后将混合物过滤并浓缩，将残余物通过combi-flash用EA/PE (1：1)纯化以提供作为黄色固体的(4-((2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯720-6(0.07 g, 38.5%收率)。MS (ESI) m/z 452.3 [M+H]+。
步骤4. N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-胺的制备：在室温向化合物720-6 (0.07 g, 0.15 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入在二氧杂环己烷中的4 N HCl(2 mL)。然后将混合物在室温搅拌1 h。LCMS表明反应结束。将混合物过滤，将固体收集和干燥以产生作为棕色固体的N-(4-(氨基甲基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-胺720-7 (50 mg,%收率)。MS (ESI) m/z 352.2 [M+H]+。
步骤5. 5-氧代-N-(4-((2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(720)的制备： 向在氮气下搅拌的化合物720-7 (0.05 g, 0.14 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(22.1 mg, 0.17 mmol)在DMF (3 mL)中的溶液中加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(53.2 mg, 0.14 mmol)和DIEA (54 mg, 0.42 mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物倒入H2O (10 mL)中，并用EA (10 mL*3)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的720(29 mg, 45%收率)。MS (ESI) m/z 462.7 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 8.21 (s, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H),4.91 - 4.74 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.46 - 3.30 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 2H),2.60 - 2.30 (m, 3H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 2H)。
N-(4-((6-丁基吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(721)
Figure 755173DEST_PATH_IMAGE703
步骤1. 2-丁基-5-硝基吡啶(721-3)的制备： 向正丁基硼酸(1004 mg, 9.85mmol)、2-溴-5-硝基吡啶(1000 mg, 4.93 mmol)、K2CO3 (1361 mg, 9.85 mmol)在甲苯/H2O= 10：1 (20 mL)中的溶液中加入二乙酸钯(110 mg, 0.49 mmol)、三环己基膦(138 mg,0.49 mmol)，然后在N2下在100℃加热和搅拌16小时。冷却至环境温度以后，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化以提供作为黄色固体的2-丁基-5-硝基吡啶721-3 (520 mg,58.58%收率)。MS (ESI) m/z 181.2 [M+H]+。
步骤2. 6-丁基吡啶-3-胺（721-4）的制备： 向2-丁基-5-硝基吡啶(520 mg, 2.88mmol)在MeOH(10 mL)中的溶液中加入Pd/C(200 mg, 10%)，然后在1大气压的H2下在室温搅拌16小时，然后过滤，将滤液在真空下浓缩以产生作为黄色固体的6-丁基吡啶-3-胺721-4(420 mg, 96.89%收率)。MS (ESI) m/z 151.0 [M+H]+。
步骤3. (4-((6-丁基吡啶-3-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(721-6)的制备： 向化合物721-4 (420 mg, 2.79 mmol)、化合物721-5 (1200 mg, 4.19 mmol)、Cs2CO3 (1821mg, 5.59 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20 mL)中的溶液中加入RuPhos (130 mg, 0.28mmol)、Pd2(dba)3 (256 mg, 0.28 mmol)，然后在N2下在90℃加热和搅拌16小时。冷却至环境温度以后，将混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化以提供作为黄色固体的(4-((6-丁基吡啶-3-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯721-6 (640 mg, 64.39%收率)。MS (ESI)m/z 355.9 [M+H]+。
步骤4. N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-丁基吡啶-3-胺(721-7)的制备： 将化合物721-6 (640 mg, 1.80 mmol)在1,4-二氧杂环己烷中的HCl(10 mL, 4 N)中的溶液在室温搅拌16小时。然后将溶液浓缩至干燥以产生作为白色固体的N-(4-(氨基甲基)苯基)-6-丁基吡啶-3-胺721-7 (450 mg, 97.88%收率)。MS (ESI) m/z 256.2 [M+H]+。
步骤5. N-(4-((6-丁基吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(721)的制备： 向化合物721-7 (0.2 g, 0.78 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(151 mg, 1.17 mmol)在DMF (3 mL)中的搅拌溶液中加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(446 mg, 1.17 mmol)和TEA (237 mg, 2.35 mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入H2O (20 mL)中，用EA (20 mL*2)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的721 (72 mg, 25%收率)。MS (ESI) m/z 367.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.26 -8.20 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J =8.4, 4.8 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.41(s, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.30 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz,2H), 1.61 (dd, J = 8.7, 6.5 Hz, 2H), 1.31 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 0.90(t, J = 7.4 Hz, 3H)。
N-(4-((3-(2-氨基乙氧基)-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(722)
Figure 18795DEST_PATH_IMAGE704
步骤1. (4-溴苄基)氨基甲酸苄酯(722-7)的制备： 将CbzCl (920 mg, 5.4mmol)加入(4-溴苯基)甲胺盐酸盐(100 mg, 4.5 mmol)、三乙胺(910 mg, 9.0 mmol)在DCM(50 mL)中的溶液中，使混合物在25℃反应16小时，然后在真空下除去溶剂以产生作为黄色固体的(4-溴苄基)氨基甲酸苄酯7 (900 mg, 62.22%收率)。MS (ESI) m/z 341.6 [M+H]+。
步骤2. (2-(2-氟-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(722-3)的制备： 向化合物722-1 (3 g, 19.09 mmol)、化合物722-2 (4.28 g, 19.09 mmol)在CH3CN (50 mL)中的溶液中加入K2CO3(7.9 g, 57.29 mmol)，然后在80℃搅拌16小时。冷却至环境温度以后，过滤并浓缩，将残余物通过combi-flash用EA/PE (1：3)纯化以提供作为黄色固体的(2-(2-氟-5-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯722-3 (5.3 g, 92.43%收率)。MS (ESI) m/z322.8 [M+Na]+。
步骤3. (2-(5-硝基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯（722-5）的制备： 向722-3 (5300 mg, 17.65 mmol)、722-4 (2703 mg, 17.65 mmol)在DMSO (50 mL)和水(2 mL)中的溶液中加入K2CO3 (7307 mg, 52.95 mmol)，然后在100℃搅拌3小时。冷却至环境温度以后，倒入水(150 mL)中，用EA (50 mL*3)萃取。将合并的有机层用盐水(50 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化以提供作为黄色固体的(2-(5-硝基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯722-5(5100 mg, 66.67%收率)。MS (ESI) m/z 434.1 [M+H]+。
步骤4. (2-(5-氨基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(722-6)的制备： 向化合物722-5 (5000 mg, 11.54 mmol)在MeOH (50 mL)中的溶液中加入Pd/C(1000 mg, 10%)，然后在1大气压的H2下搅拌16小时，然后过滤，将滤液浓缩至干燥以产生作为黄色固体的(2-(5-氨基-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯722-6 (5000 mg, 100%收率)。MS (ESI) m/z 404.2 [M+H]+。
步骤5. (2-(5-((4-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)苯基)氨基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(722-8)的制备： 向化合物722-6 (190.46 mg,0.59 mmol)、化合物722-7 (200 mg, 0.4957 mmol)、Cs2CO3 (323.02 mg, 0.99 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20 mL)中的溶液中加入RuPhos (23 mg, 0.04957 mmol)、Pd2(dba)3(45.39 mg, 0.04957 mmol)，然后在N2下在90℃加热和搅拌16小时。冷却至环境温度以后，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化以提供作为黄色固体的(2-(5-((4-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)苯基)氨基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯722- 8 (300 mg, 94.17%收率)。MS (ESI) m/z 642.6 [M+H]+。
步骤6. (2-(5-((4-(氨基甲基)苯基)氨基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(722-9)的制备： 向化合物722-8 (220 mg, 0.34 mmol)在MeOH(20 mL)中的溶液中加入Pd/C(50 mg, 10%)，然后在1大气压的H2下搅拌16小时，然后过滤，将滤液浓缩至干燥以产生作为黄色固体的(2-(5-((4-(氨基甲基)苯基)氨基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯722-9 (175 mg, 100%收率)。MS (ESI) m/z 509.3 [M+H]+。步骤7. (2-(5-((4-((5-氧代吡咯烷-3-甲酰氨基)甲基)苯基)氨基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(722-11)的制备： 向化合物722-9 (0.175 g, 0.3441 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(53.31 mg, 0.41 mmol)在DMF (3 mL)中的搅拌溶液中加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(196 mg,0.516mmol)和TEA (104.26 mg, 1.032 mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入H2O (15 mL)中，并用EA (15 mL*3)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化以提供作为黄色固体的(2-(5-((4-((5-氧代吡咯烷-3-甲酰氨基)甲基)苯基)氨基)-2-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯722-11(160 mg, 74.92%收率)。MS (ESI) m/z 620.3 [M+H]+。
步骤8. N-(4-((6-丁基吡啶-3-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(722)的制备： 将化合物722-11 (160 mg, 1.80 mmol)在1,4-二氧杂环己烷中的HCl(5 mL, 4 N)中的溶液在25℃搅拌2小时。然后浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的722 (7.7 mg, 5.74%收率)。MS (ESI) m/z 520.3 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 8.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7,2.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 3.2 Hz, 5H), 3.51 (s, 2H), 3.40 (d, J = 8.7 Hz,1H), 3.31 - 3.16 (m, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 2.00 (d, J= 10.5 Hz, 2H), 1.88 (s, 2H)。
(4-((5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(723)
Figure 713082DEST_PATH_IMAGE705
步骤1. (4-((5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备： 在25℃向化合物723-1 (3 g, 12.6 mmol)在DMSO (40 mL)中的溶液中加入Cs2CO3 (6.16 g, 18.9 mmol)和化合物723-2 (1.93 g, 12.6 mmol)。然后将混合物在100℃搅拌2小时。LCMS表明反应结束。将混合物倒入H2O (120 mL)中。将混合物过滤，将固体收集和干燥以产生作为黄色固体的(4-((5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯723-3 (4 g, 100%收率)。MS (ESI) m/z 310.0 [M+H]+。
步骤2. (4-((5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备：在氮气下向化合物723-3 (0.5 g, 1.6 mmol)、化合物723-4 (0.39 g, 1.76mmol)和二环己基(2’,6’-二异丙氧基联苯-2-基)膦(0.15 g, 0.32 mmol)在二氧杂环己烷中的混合物溶液中加入Cs2CO3 (1.04 g, 3.2 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.15 g,0.16 mmol)。将反应混合物在90℃搅拌16小时。然后将混合物过滤并浓缩。将残余物通过combi-flash用EA/PE (1：1)纯化以提供作为黄色固体的(4-((5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯723-5 (0.3 g, 69.8%收率)。MS (ESI) m/z452.3 [M+H]+。
步骤3. N-(4-(氨基甲基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-胺的制备：在室温向化合物723-5 (0.1 g, 0.22 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入在二氧杂环己烷中的4 N HCl(2 mL)。然后将混合物在室温搅拌1 h。LCMS表明反应结束。将混合物过滤并干燥以产生作为棕色固体的N-(4-(氨基甲基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-胺723-6 (70 mg, 89.7%收率)。MS (ESI) m/z 351.8 [M+H]+。
步骤4. 5-氧代-N-(4-((5-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)氨基)苄基)吡咯烷-3-甲酰胺(723)的制备： 在氮气下向化合物723-6 (0.1 g,0.3 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸723-7 (40 mg, 0.3 mmol)在DMF (3 mL)中的搅拌溶液中加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(110 mg, 0.3 mmol)和DIEA (0.06 g, 0.45 mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将混合物倒入H2O (10 mL)中，并用EA (10 mL*3)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化以产生作为黄色固体的723 (40 mg)。MS (ESI) m/z 463.2 [M+H]+。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.88- 7.75 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.25 (s,2H), 4.14 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.74 (t, J = 12.6 Hz,2H), 2.61 - 2.30 (m, 4H), 1.91 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 2H)。
N-(4-((2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(724)
Figure 161380DEST_PATH_IMAGE706
步骤1. 5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备： 在0℃向化合物724-1(3 g, 14.2 mmol)在DMF (40 mL)中的溶液中加入NaH (0.78 g, 32.6 mmol)。然后将混合物在25℃搅拌30分钟。然后加入MeI (4.44 g, 31.2 mmol)。TLC表明反应结束。将混合物倒入H2O (120 mL)中，并用EA (50 mL*3)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥以产生作为黄色油的5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮724-2 (2.4 g,70.6%收率)。
步骤2. 5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚的制备： 向化合物724-2 (2.4 g, 10mmol)在TFA (10 mL)中的溶液中加入Et3SiH (10 mL)。将反应混合物在70℃搅拌2小时。然后将混合物倒入H2O (50 mL)中，并用EA (30 mL*2)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过combi-flash用EA/PE (1：4)纯化以提供作为黄色固体的5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚724-3 (2 g, 80%收率)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.28 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.69 (s, 2H),2.64 (s, 2H), 1.13 (s, 6H)。
步骤3. (4-((2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(724-4)的制备： 将5-溴-2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚(1 g, 4.4 mmol)、(4-((2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.08 g, 4.8 mmol)、Cs2CO3 (4.3g, 13.2 mmol)、Ruphos (410 mg, 0.8 mmol)和Pd2(dba)3(400 mg, 0.4 mmol))在二氧杂环己烷(50 mL)中的混合物溶液在N2下在100℃搅拌16小时。然后在减压下除去溶剂，将残余物用EA (50 mL)稀释，用水(50 mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化以产生(4-((2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯724-4 (900 mg, 52.27%)。质量(m/z)： 366.7 [M+H] +。
步骤4. N-(4-((2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)苄基) -5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(724-5)的制备： 将(4-((2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(900 mg, 2.45 mmol)在二氧杂环己烷中的4 N HCl中的溶液在室温搅拌2小时。然后将溶剂在真空下除去以产生N-(4-((2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺724-5 (800 mg, 98.7%)。质量(m/z)： 366.7 [M+H] +。
步骤5. N-(4-((2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺（724）的制备： 将N-(4-((2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(200 mg, 0.66 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(103 mg, 0.8 mmol)、TEA (258 mg, 1.99 mmol)和HATU (506 mg, 1.33 mmol)在DCM (20 mL)中的混合物溶液在室温搅拌2小时。然后将溶剂在真空下除去，将残余物用EA (20 mL)稀释，用水(20 mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化以产生724 (90 mg)。质量(m/z)： 377.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 - 7.08 (m, 2H), 7.01 - 6.94(m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.57(dd, J = 9.9, 8.9 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 9.9, 6.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 5.8,2.9 Hz, 4H), 2.53 (qd, J = 16.9, 8.6 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H)。
(S)-N-(4-((2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-4-甲酰胺(725)
Figure 675538DEST_PATH_IMAGE707
步骤1. (4-((2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(725)的制备： 将N-(4-((2,2-二甲基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(200 mg, 0.66 mmol)、(S)-2-氧代咪唑烷-4-甲酸(103 mg, 0.8 mmol)、TEA(258 mg, 1.99 mmol)和HATU (506 mg, 1.33 mmol)在DCM(20 mL)中的混合物溶液在室温搅拌2小时。然后将溶剂在真空下除去，将残余物用EA (20 mL)稀释，用水(10 mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化以得到725 (61 mg, 21.47%)。质量(m/z)： 378.8 [M+H] +。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.15 - 7.10 (m, 2H), 7.01 -6.94 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H),4.29 - 4.26 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10.1, 9.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 9.3, 6.5Hz, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 4H), 1.14 (s, 6H)。
N-(4-((3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(726)
Figure 70748DEST_PATH_IMAGE708
步骤1. 1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)哌啶(726-2)的制备： 将1,2,3-三氟-5-硝基苯(1 g, 5.65 mmol)、哌啶(962 mg, 11.3 mmol)和K2CO3 (2.36 g, 16.8 mmol)在乙腈(50mL)中的混合物溶液在60℃搅拌2小时。然后将残余物用EA (200 mL)稀释，用水(100 mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化以提供1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)哌啶726-2 (1.5 g, 100%)。
步骤2. 3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺（726-3）的制备： 向1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)哌啶(1.5 g, 5.6 mmol)在THF中的溶液中加入Pd/C(200 mg)，然后将混合物在1大气压的H2下在室温搅拌16 h。然后过滤，将滤液在真空下浓缩以提供3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺726-3 (1.3 g, 98.39%)。质量(m/z)： 212.9 [M+H] +。
步骤3. (4-((3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯（726-5）的制备： 将3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺(500 mg, 2.36 mmol)、(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯(809 g, 2.83 mmol)、Cs2CO3 (2.3 g, 7.07 mmol)、Ruphos (220 mg, 0.47 mmol)和Pd2(dba)3 (216 mg, 0.24 mmol))在二氧杂环己烷(50 mL)中的混合物溶液在N2下在100℃搅拌16 h。然后将溶剂在真空下除去，将残余物用EA (50 mL)稀释，用水(50 mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱色谱纯化以产生(4-((3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯726-5 (1.2 g, 97.6%)。质量(m/z)： 417.8 [M+H]+。
步骤4. N-(4-(氨基甲基)苯基)-3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺（726-6）的制备：将(4-((3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.2 g, 2.3 mmol)在二氧杂环己烷中的4 N HCl(50 mL)中的溶液在室温搅拌2小时。然后将溶剂在真空下除去以产生N-(4-(氨基甲基)苯基)-3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺726-6 (1 g, 96.55%)。质量(m/z)： 317.8 [M+H] +。
步骤5. N-(4-((3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺（726）的制备： 将N-(4-(氨基甲基)苯基)-3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯胺(100 mg,0.28 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(44 mg, 0.34 mmol)、TEA (86 mg, 0.85 mmol)和HATU(216 mg, 0.57 mmol)在DCM (20 mL)中的混合物溶液在室温搅拌2小时。然后将溶剂在真空下除去，将残余物用EA (20 mL)稀释，用水(10 mL×3)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化以产生726 (45.6 mg, 37.44%)。质量(m/z)： 429.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz,2H), 6.54 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.58 (dd, J = 9.8, 8.9 Hz, 1H),3.49 (dd, J = 9.9, 6.4 Hz, 1H), 3.12 (br, 4H), 2.58-2.47 (m, 2H), 1.70 (br,4H), 1.58 (br, 2H)。
(R)-N-(4-((3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(727)
Figure 55759DEST_PATH_IMAGE709
步骤1. (R)-2-((4-((3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(727-3)的制备： 向化合物727-1 (0.1 g, 0.3151 mmol)、化合物727-2(68.14 mg, 0.3151mmol)在DMF (3 mL)中的搅拌溶液中加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(119.8 mg, 0.3151 mmol)和TEA (95.6 mg, 0.9453 mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。将混合物倒入H2O (10 mL)中，并用EA (15 mL*2)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化以提供作为黄色固体的(R)-2-((4-((3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯727-3 (90 mg, 55.38%收率)。MS (ESI) m/z 620.3 [M+H]+。
步骤2. (R)-N-(4-((3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺（727）的制备： 将化合物727-3 (160 mg, 1.80 mmol)在1,4-二氧杂环己烷中的HCl(5mL, 4 N)中的溶液在25℃搅拌2小时。然后浓缩，将残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的727 (16.7 mg, 23.09%收率)。MS (ESI) m/z 414.7 [M+H]+。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 5.9Hz, 2H), 3.71 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 2.54 (d, J = 5.0Hz, 1H), 2.06 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.68 (dd, J = 11.4, 5.3 Hz, 4H), 1.60 -1.45 (m, 6H)。
N-(2-氟-4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(728)
Figure 612642DEST_PATH_IMAGE710
步骤1. (4-溴-2-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯(728-5)的制备： 将(Boc)2O (427.9mg, 1.96 mmol)加入(4-溴-2-氟苯基)甲胺(200 mg, 0.98 mmol)、DIEA(380 mg, 2.94mmol)在THF(10 mL)中的溶液中，然后在室温搅拌16小时，在真空下除去溶剂，将残余物通过combi-flash用EA/PE (1：3)纯化以提供作为黄色固体的(4-溴-2-氟苄基)氨基甲酸叔丁酯728-5 (0.18 g, 60.17%收率)。MS (ESI) m/z 326 [M+Na]+。
步骤2. 2-(4-异丙基哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶(728-3)的制备： 向化合物728-1(3 g, 18.8 mmol)、化合物728-2 (2.39 g, 18.8 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(50 mL)中的溶液中加入Cs2CO3 (12.25 g, 37.61 mmol)，然后在100℃搅拌2小时。冷却至环境温度以后，过滤并浓缩。将残余物通过combi-flash用EA/PE (1：3)纯化以提供作为黄色固体的2-(4-异丙基哌啶-1-基)-5-硝基嘧啶728-3 (3.6 g, 76.48%收率)。MS (ESI) m/z 251.2 [M+H]+。
步骤3. 2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺（728-4）的制备： 向化合物728-3(3600 mg, 14.4 mmol)在EtOAc(50 mL)中的溶液中加入Pd/C(360 mg, 10%)，然后在1大气压的H2下搅拌16小时，然后过滤，在真空下除去溶剂以产生作为黄色固体的2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺728-4 (3000 mg, 94.44%收率)。MS (ESI) m/z 221.0 [M+H]+。
步骤4. (2-氟-4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(728-6)的制备： 向化合物728-4 (100 mg,0.45 mmol)、化合物728-5 (138.5 mg,0.45 mmol)、Cs2CO3 (295.8 mg, 0.90 mmol)在甲苯(20 mL)中的溶液中加入RuPhos (42mg, 0.091 mmol)、Pd2(dba)3 (41.5 mg, 0.04539 mmol)，然后在N2下在80℃加热和搅拌16小时。冷却至环境温度以后，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化以提供作为黄色固体的(2-氟-4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯728-6 (110mg, 54.64%收率)。MS (ESI) m/z 443.8 [M+H]+。
步骤5. N-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺(728-7)的制备： 将化合物728-6 (110 mg, 0.25 mmol)在1,4-二氧杂环己烷中的HCl(10 mL, 4N)中的溶液在25℃搅拌1 h。然后浓缩至干燥以产生作为白色固体的N-(4-(氨基甲基)-3-氟苯基)-2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-胺728-7 (95 mg, 100%收率)。MS (ESI) m/z343.8 [M+H]+。
步骤6. N-(2-氟-4-((2-(4-异丙基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(728)的制备： 向化合物728-7 (95 mg, 0.25 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(32 mg, 0.25 mmol)在DMF (3 mL)中的搅拌溶液中加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(95 mg, 0.25 mmol)和TEA (75.9 mg, 0.75 mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。将混合物倒入H2O (10 mL)中，并用EA (10 mL*3)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的728(35.3 mg, 31%收率)。MS (ESI) m/z 455.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.03 (t, J =8.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 12.6, 2.2 Hz, 1H),4.62 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.34 (t, J = 8.5 Hz,1H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.73 (td, J = 12.8, 2.4 Hz, 2H), 2.23 (dd, J = 8.5,1.9 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.39 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.24- 1.04 (m, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
N-(4-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(729)
Figure 676413DEST_PATH_IMAGE711
步骤1. 1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-(三氟(fleoro)甲基)哌啶的制备： 在室温向化合物729-1 (4.75 g, 31 mmol)在DMSO (50 mL)中的溶液中加入K2CO3 (5.8 g, 42.3mmol)和1,2,3-三氟-5-硝基苯729-2 (5 g, 28.2 mmol)。然后将混合物在室温搅拌4小时。TLC表明反应结束。将混合物过滤并干燥以产生作为黄色固体的1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)哌啶729-3 (6 g, 68.5%收率)。MS (ESI) m/z 310.07 [M+H]+。
步骤2. 3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺的制备： 在25℃向化合物729-3 (6 g, 19.3 mmol)在THF (100 mL)中的溶液中加入Pd/C (1 g)。然后将混合物在1大气压的H2下在25℃搅拌过夜。然后将混合物过滤并浓缩。将残余物通过combi-flash用EA/PE (1：0)纯化以提供作为棕色固体的3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺729-4 (3.5 g, 64%收率)。MS (ESI) m/z 281.2 [M+H]+。
步骤3. (4-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备： 在氮气下向化合物729-4 (3.5 g, 12.5 mmol)、(4-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯(3.59 g, 12.5 mmol)和二环己基(2’,6’-二异丙氧基联苯-2-基)膦(1.17 g, 2.5mmol)在二氧杂环己烷中的搅拌溶液中加入Cs2CO3 (8.15 g, 25 mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1.14 g, 1.25 mmol)。将反应混合物在90℃搅拌16小时。然后将混合物过滤并浓缩。将残余物通过combi-flash用EA/PE (1：1)纯化以提供作为黄色固体的(4-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯729-5 (1.2 g, 19.8%收率)。MS (ESI) m/z 485.6 [M+H]+。
步骤4. N-(4-(氨基甲基)苯基)-3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺的制备： 在25℃向化合物729-5 (1.2 g, 2.5 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入在二氧杂环己烷中的4 N HCl(5 mL)。然后将混合物在25℃搅拌1 h。LCMS表明反应结束。将混合物浓缩以产生作为棕色固体的N-(4-(氨基甲基)苯基)-3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯胺729-6 (1 g, 100%收率)。MS (ESI) m/z 385.7 [M+H]+
步骤5. N-(4-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(729)的制备： 向化合物729-6 (0.1 g, 0.3 mmol)、2-氧代吡咯烷-3-甲酸(0.04 g, 0.3 mmol)和HATU (0.11 g, 0.3 mmol)在DMF (3 mL)中的混合物溶液中加入DIEA (0.06 g, 0.45 mmol)。将反应混合物在25℃搅拌6小时。将混合物倒入H2O (10mL)中，并用EA (10 mL*3)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将残余物通过combi-flash用EA/PE (1：1)纯化以提供作为黄色固体的729 (0.0782 g, 60.7%收率)。MS (ESI) m/z 496.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 - 7.19 (m, 2H),7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.55 - 6.46 (m, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 3.46 - 3.26(m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 4H), 2.46 - 2.13 (m, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.71- 1.61 (m, 2H)。
(S)-N-(4-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酰胺(730)
Figure 609734DEST_PATH_IMAGE712
向730-1 (100 mg, 0.26 mmol)和(S)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酸(49.24 mg,0.31 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液中加入HATU (148 mg, 0.39 mmol)、DIEA (134.15 mg,1.04 mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌16小时。将10 mL水加入混合物，用EA (10 mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(10 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以提供作为白色固体的期望产物730 (30.8 mg)。质量(m/z)： 526. 2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.53 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 6.8,4.4 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 12.0 Hz, 4H), 2.92 (dd, J = 16.8, 7.0 Hz, 1H), 2.73(dd, J = 16.8, 4.4 Hz, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.88 (d, J = 12.2 Hz, 2H),1.75-1.65 (m, 2H)。
(S)-N-(4-((3,5-二氟-4-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-2,6-二氧代六氢嘧啶-4-甲酰胺(731)
Figure 278613DEST_PATH_IMAGE713
向731-1(100 mg, 0.26 mmol)和TMSNCO (29.89 mg, 0.26 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入TEA (105 mg, 1.04 mmol)、DMAP (6.3 mg, 0.05 mmol)。然后将反应混合物在室温搅拌16小时。将10 mL水加入混合物，用EA (10 mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10 mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以提供作为白色固体的731 (40.8 mg)。质量(m/z)： 429. 2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.56 - 6.48 (m, 2H), 4.23 (s,2H), 3.15 - 3.03 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.87 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.70(d, J = 4.8 Hz, 2H)。
(S)-N-(4-((3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺(732)
Figure 944080DEST_PATH_IMAGE714
步骤1. (S)-N-(4-((3,5-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-6-氧代哌啶-2-甲酰胺(732)的制备： 在氮气下向化合物732-1 (0.1 g, 0.315mmol)、化合物732-2 (45mg,0.315 mmol)在DMF(3 mL)中的溶液中加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(120 mg, 0.315 mmol)和TEA (96 mg, 0.94 mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。将混合物倒入H2O (10 mL)中，并用EA (10 mL*3)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的732 (45.2 mg,32.4%收率)。MS (ESI) m/z 443.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (dd, J =11.5, 5.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 10.2, 5.9 Hz,2H), 3.91 - 3.88 (m, 1H), 2.94 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 2.13 (t, J = 6.5 Hz, 2H),1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.71 (dd, J = 11.0, 4.3 Hz,2H), 1.57 (s, 5H), 1.49 (d, J= 4.0 Hz,2H)。
N-(4-((3,5-二氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(733)
Figure 432831DEST_PATH_IMAGE715
步骤1. (4-((3,5-二氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(733-3)的制备： 向化合物733-1 (150 mg, 0.66 mmol)、化合物733-2 (190 mg, 0.66mmol)、Cs2CO3 (431 mg, 1.33 mmol)在甲苯(20 mL)中的溶液中加入RuPhos (61mg, 0.13mmol)、Pd2(dba)3 (61 mg, 0.066 mmol)，然后在N2下在90℃加热和搅拌16小时。冷却至环境温度以后，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化以提供作为黄色固体的(4-((3,5-二氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)氨基甲酸叔丁酯733-3 (200 mg, 69.92%收率)。MS (ESI) m/z 432.3 [M+H]+。
步骤2. N-(4-(氨基甲基)苯基)-3,5-二氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺（733-4）的制备： 将化合物733-3 (200 mg, 0.46 mmol)在1,4-二氧杂环己烷中的HCl(5 mL, 4 N)中的溶液在25℃搅拌16小时。浓缩至干燥以产生作为白色固体的N-(4-(氨基甲基)苯基)-3,5-二氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯胺733-4 (150 mg, 97.65%收率)。MS (ESI) m/z 332.2[M+H]+。
步骤3. N-(4-((3,5-二氟-4-(4-甲基哌啶-1-基)苯基)氨基)苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(733)的制备： 在氮气下向化合物733-4 (0.15 g, 0.45 mmol)、5-氧代吡咯烷-3-甲酸(58 mg, 0.45 mmol)在DMF (3 mL)中的搅拌溶液中加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓(172 mg, 0.45 mmol)和TEA (137 mg, 1.35 mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。将混合物倒入H2O (10 mL)中，并用EA (10 mL*3)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的733 (81.6 mg, 40.4%收率)。MS (ESI) m/z 443.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 2H),7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 5.8 Hz,2H), 3.41 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.95 (d, J = 7.7 Hz, 4H),2.30 (dd, J = 8.4, 3.4 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.46 - 1.39 (m,1H), 1.24 (dd, J = 17.2, 10.5 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。

Claims (35)

1.式I的化合物、或其盐、水合物或立体异构体：
Figure 84789DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R1-R11独立地是H、被取代的或未被取代的杂原子、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基；
R12是被取代的或未被取代的杂原子、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基；
R11-R-12可以连接以形成被取代的或未被取代的C3-C18或C3-C10或C3-C6杂环；且
X1-X5和Y1-Y5独立地是C或N。
2.权利要求1所述的化合物，其中：
R1是H、被取代的或未被取代的杂原子、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基；
R1是被取代的或未被取代的OH或被取代的或未被取代的NH2、被取代的或未被取代的C1-C9烷基、或被取代的或未被取代的C1-C9杂烷基；
R1是被取代的或未被取代的OH或被取代的或未被取代的NH2；
R1是NR'R''，其中R'和R'' 独立地是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基，其可以连接以形成被取代的或未被取代的C4-C9杂环；
R1是NR'R''，形成被取代的或未被取代的哌啶-1-基，诸如4-CF3哌啶-1-基；
R2-R10独立地是H、卤化物、被取代的或未被取代的OH或被取代的或未被取代的NH2、或被取代的或未被取代的烷基、或被取代的或未被取代的杂烷基；
R2-R10独立地是H、卤化物或被取代的或未被取代的低级烷基，诸如F-取代的C1-C4烷基；
R2-R10是H；
R11是H、OH或被取代的或未被取代的C1-C4烷基；
R11是H或OH；
R11是H；
R12是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基；
R12是被取代的或未被取代的C3-C9环烷基、被取代的或未被取代的C3-C9杂环烷基、被取代的或未被取代的C5-C9芳基、或被取代的或未被取代的C5-C9杂芳基；
R12是1-乙基-吡咯烷-2-酮-4-基；
R11-R12连接成被取代的或未被取代的C3-C10杂环；
R11-R12连接成C5-C6杂环，诸如被取代的或未被取代的哌嗪-2-酮，诸如其中位置4被甲基或乙基取代；
X1-X4中的0、1、2或3个、以及Y1-Y4中的0、1、2或3个是N；
X1-X4中的0、1或2个、以及Y1-Y4中的0、1或2个是N；
仅Y2和X4、或Y2和Y4、或X2和Y2、或X2和Y4、或X4和X2、或X4和Y4是N；或
仅X2、X3、X4、Y2或Y4是N；或
前述取代基的任意组合。
3.权利要求1所述的化合物，其中：
R1是H、被取代的或未被取代的杂原子、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基。
4.权利要求1所述的化合物，其中：
R1是被取代的或未被取代的OH或被取代的或未被取代的NH2、被取代的或未被取代的C1-C9烷基、或被取代的或未被取代的C1-C9杂烷基。
5.权利要求1所述的化合物，其中：
R1是被取代的或未被取代的OH或被取代的或未被取代的NH2。
6.权利要求1所述的化合物，其中：
R1是NR'R''，其中R'和R'' 独立地是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基，其可以连接以形成被取代的或未被取代的C4-C9杂环。
7.权利要求1所述的化合物，其中：
R1是NR'R''，其中R'和R'' 独立地是被取代的或未被取代的烷基、或被取代的或未被取代的杂烷基，并且连接以形成被取代的或未被取代的C4-C9杂环。
8.权利要求1所述的化合物，其中：
R1是NR'R''，形成被取代的或未被取代的哌啶-1-基。
9.权利要求1所述的化合物，其中：
R1是NR'R''，形成哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基或4-CF3哌啶-1-基。
10.权利要求3、4、5、6、7、8或9所述的化合物，其中：
R2-R10独立地是H、卤化物、被取代的或未被取代的OH或被取代的或未被取代的NH2、被取代的或未被取代的烷基、或被取代的或未被取代的杂烷基。
11.权利要求3、4、5、6、7、8或9所述的化合物，其中：
R2-R10独立地是H、卤化物或被取代的或未被取代的低级烷基。
12.权利要求3、4、5、6、7、8或9所述的化合物，其中：
R2-R10是H。
13.权利要求3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物，其中：
R11是H、OH或被取代的或未被取代的C1-C4烷基。
14.权利要求3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物，其中：
R11是H或OH。
15.权利要求3、4、5、6、7、8、9、10、11或12所述的化合物，其中：
R11是H。
16.权利要求3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的化合物，其中：
R12是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的杂烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的杂芳基。
17.权利要求3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的化合物，其中：
R12是被取代的或未被取代的C3-C9环烷基、被取代的或未被取代的C3-C9杂环烷基、被取代的或未被取代的C5-C9芳基、或被取代的或未被取代的C5-C9杂芳基。
18.权利要求3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的化合物，其中：
R12是被取代的或未被取代的C3-C9环烷基、或被取代的或未被取代的C3-C9杂环烷基。
19.权利要求3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的化合物，其中：
R12是吡咯烷-2-酮-4-基、1-甲基-吡咯烷-2-酮-4-基或1-乙基-吡咯烷-2-酮-4-基。
20.权利要求3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的化合物，其中：
R11-R12连接成被取代的或未被取代的C3-C10杂环。
21.权利要求3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15所述的化合物，其中：
R11-R12连接成C5-C6杂环，诸如被取代的或未被取代的哌嗪-2-酮，诸如其中位置4被甲基或乙基取代。
22.权利要求3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21所述的化合物，其中：
X1-X4中的0、1、2或3个、以及Y1-Y4中的0、1、2或3个是N。
23.权利要求3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21所述的化合物，其中：
X1-X4中的0、1或2个、以及Y1-Y4中的0、1或2个是N。
24.权利要求3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21所述的化合物，其中：
X1-X4中的0个、以及Y1-Y4中的0个是N。
25.权利要求3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21所述的化合物，其中：
仅Y2和X4、或Y2和Y4、或X2和Y2、或X2和Y4、或X4和X2、或X4和Y4是N。
26.权利要求3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21所述的化合物，其中：
仅X2、X3、X4、Y2或Y4是N。
27.具有表1的结构的权利要求1所述的化合物。
28.具有选自以下的结构的权利要求1所述的化合物：
Figure 470771DEST_PATH_IMAGE002
。
29.具有表2的结构的权利要求1所述的化合物。
30.具有选自以下的结构的权利要求1所述的化合物：
Figure 516088DEST_PATH_IMAGE003
。
31.具有选自以下的结构的权利要求1所述的化合物：
Figure 989926DEST_PATH_IMAGE004
。
32.药物组合物，其包含在预定的单位剂型中的治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
33.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31所述的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有此需要的人中抑制铁死亡活性，或调节或抑制与铁死亡调节异常相关的疾病，诸如神经病、缺血再灌注损伤、急性肾衰竭和癌症。
34.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31所述的化合物或组合物，其用于在有此需要的人中抑制铁死亡活性，或调节或抑制与铁死亡调节异常相关的疾病，诸如神经病、缺血再灌注损伤、急性肾衰竭和癌症，或用于制备用在有此需要的人中的其药物。
35.使用根据权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31所述的化合物或组合物抑制铁死亡活性、或调节或抑制与铁死亡调节异常相关的疾病诸如神经病、缺血再灌注损伤、急性肾衰竭和癌症并任选地检测由此引起的人的健康或病症的改善的方法。
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