WO2020259683A1 - 2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
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- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Definitions
- the invention belongs to the field of chemistry and medicine, and specifically relates to 2,4-disubstituted pyrimidine derivatives, and preparation methods and uses thereof.
- it relates to the application of a 2,4-disubstituted pyrimidine derivative as an inhibitor of Janus tyrosine kinase 2 and FMS-like tyrosine kinase 3 (JAK2-FLT3).
- MPNs Myeloproliferative neoplasms
- pluripotent hematopoietic stem cells which are manifested by the excessive proliferation of one or more lines of myeloid cells, and the increase in one or more lines of peripheral blood.
- thrombus thrombus, extramedullary hematopoiesis, bone marrow fibrosis and transform into acute leukemia.
- diseases include polycythaemia vera (PV), primary thrombocytosis (PT) and primary myelofibrosis (PMF).
- JAK2 kinase in the Janus kinase (JAK) family plays an important role in MPNs.
- JAK-signal converter and activator of transcription (JAK-STAT) pathways control the survival, proliferation and differentiation of various cells through cytokine-mediated signal transmission.
- JAK-STAT JAK-signal converter and activator of transcription
- the phosphorylation of JAK2, phosphorylation of downstream STAT, and activation of gene transcription will eventually lead to the increase of red blood cell and myeloid cell proliferation, differentiation and survival.
- JAK2 inhibitors There are a variety of JAK2 inhibitors in clinical trials.
- Ruxolitinib has been approved by the FDA for myelofibrosis, and the others such as Lestaurtinib (CEP701), CYT-387, LY2784544, BMS-911543, etc. are still undergoing clinical trials .
- FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) mutations are also closely related to MPNs: ITD (internal tandem repeat) mutations knocked into mouse FLT3 can cause mice to develop myeloproliferative diseases.
- FLT3 is a receptor tyrosine kinase that plays a vital role in the development of hematopoietic progenitor cells.
- AML acute myeloid leukemia
- ITD internal tandem repeat
- Small molecule FLT3 inhibitors have been in clinical trials as single drugs or combination chemotherapy.
- JAK2/FLT3 dual-target inhibitors for the treatment of MPNs have gradually become a research and development hotspot.
- the JAK2/FLT3 dual-target inhibitor Fedratinib has been approved by the FDA for priority use in myelofibrosis, and the macrocyclic structure compound Pacritinib is also undergoing clinical trials. Phase III study (for the treatment of myelofibrosis).
- the existing JAK2/FLT3 dual-target inhibitors have poor enzymatic activity, low oral bioavailability, and still cannot meet medical needs. Therefore, they have developed better selectivity, higher activity, and better in vivo pharmacokinetics.
- Property inhibitors are currently a hot spot in research and development.
- the present invention provides a 2,4-disubstituted pyrimidine derivative with JAK2 and FLT3 dual function targets.
- Q is N or CH; Z 2 and Z 3 are independently C, CH or N; Z 1 is N, O, S or CR 8 ; Z 4 is CR 8 or
- R 6 is -H, C 1 ⁇ C 10 alkyl, C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl,
- R 7 ⁇ R 9 are independently -H or C 1 ⁇ C 10 alkyl
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 ⁇ C 10 alkyl or C 1 ⁇ C 10 alkoxy;
- R 15 and R 16 are independently -H, substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 10 alkyl or The substituents of the substituted C 1 ⁇ C 10 alkyl group are -OH, C 1 ⁇ C 10 alkoxy, C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl,
- R 17 is C 2 ⁇ C 10 alkenyl or C 1 ⁇ C 10 alkyl substituted by hydroxy
- R 19 is -H or C 1 ⁇ C 10 alkyl
- R 13 and R 14 are independently substituted or unsubstituted C 2 ⁇ C 10 alkenyl, substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 10 alkyl, C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl,
- the substituent of the substituted C 2 ⁇ C 10 alkenyl group is
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 10 alkyl group is Halogen or
- R 20 and R 21 are independently -H or C 1 to C 10 alkyl.
- R 6 is -H, C 1 ⁇ C 8 alkyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl,
- R 6 is -H, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl,
- R 6 is -H, C 1 to C 4 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl,
- R 6 is C 1 ⁇ C 4 alkyl
- R 7 to R 9 are independently -H or C 1 to C 8 alkyl.
- R 7 to R 9 are independently -H or C 1 to C 6 alkyl.
- R 7 to R 9 are independently -H or C 1 to C 4 alkyl.
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 ⁇ C 8 alkyl or C 1 -C 8 alkoxy group.
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy.
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy.
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy.
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, -F, methyl or methoxy.
- R 15 and R 16 are independently -H, substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 8 alkyl or
- the substituents of the substituted C 1 ⁇ C 8 alkyl group are -OH, C 1 ⁇ C 8 alkoxy group, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl group,
- R 18 is -CN, -OH or halogen
- R 15 and R 16 are independently -H, a substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group or The substituents of the substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group are -OH, C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group,
- R 18 is -CN, -OH or halogen
- R 15 and R 16 are independently -H, a substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group or The substituents of the substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group are -OH, ethoxy,
- R 18 is -CN, -OH or -Cl
- R 17 is a C 2 -C 8 alkenyl group or a hydroxy-substituted C 1 -C 8 alkyl group.
- R 17 is a C 2 -C 6 alkenyl group or a hydroxy-substituted C 1 -C 6 alkyl group.
- R 17 is a C 2 -C 4 alkenyl group or a hydroxy-substituted C 1 -C 4 alkyl group.
- R 17 is C 2 ⁇ C 4 alkenyl or
- R 13 and R 14 are independently substituted or unsubstituted C 2 to C 8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl
- the substituent of the substituted C 2 ⁇ C 8 alkenyl group is
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 8 alkyl group is Halogen or R 20 and R 21 are independently -H or C 1 -C 8 alkyl.
- R 13 and R 14 are independently substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl,
- the substituents of the substituted C 2 ⁇ C 6 alkenyl group are
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group is Halogen or
- R 20 and R 21 are independently -H or C 1 to C 6 alkyl.
- R 13 and R 14 are independently substituted or unsubstituted C 2 to C 4 alkenyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl,
- the substituents of the substituted C 2 ⁇ C 4 alkenyl group are
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 4 alkyl group is Halogen or R 20 and R 21 are independently -H or C 1 -C 4 alkyl.
- R 13 and R 14 are independently substituted or unsubstituted C 2 to C 4 alkenyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl,
- the substituents of the substituted C 2 ⁇ C 4 alkenyl group are
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 4 alkyl group is -Cl or
- the above-mentioned 2,4-disubstituted pyrimidine derivative has a structure as shown in formula II:
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 ⁇ C 10 alkyl or C 1 ⁇ C 10 alkoxy;
- R 15 and R 16 are independently -H, substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 10 alkyl or The substituents of the substituted C 1 ⁇ C 10 alkyl group are -OH, C 1 ⁇ C 10 alkoxy, C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl,
- R 17 is C 2 ⁇ C 10 alkenyl or C 1 ⁇ C 10 alkyl substituted by hydroxy
- R 19 is -H or C 1 ⁇ C 10 alkyl
- R 13 and R 14 are independently substituted or unsubstituted C 2 ⁇ C 10 alkenyl, substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 10 alkyl, C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl,
- the substituent of the substituted C 2 ⁇ C 10 alkenyl group is
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 10 alkyl group is Halogen or
- R 20 and R 21 are independently -H or C 1 to C 10 alkyl.
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 ⁇ C 8 alkyl or C 1 -C 8 alkoxy group.
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy.
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy.
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy.
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, -F, methyl or methoxy.
- R 15 and R 16 are independently -H, substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 8 alkyl or
- the substituents of the substituted C 1 ⁇ C 8 alkyl group are -OH, C 1 ⁇ C 8 alkoxy group, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl group,
- R 18 is -CN, -OH or halogen
- R 15 and R 16 are independently -H, a substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group or The substituents of the substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group are -OH, C 1 ⁇ C 6 alkoxy group, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl group,
- R 18 is -CN, -OH or halogen
- R 15 and R 16 are independently -H, a substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group or The substituents of the substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group are -OH, ethoxy,
- R 18 is -CN, -OH or -Cl
- R 17 is a C 2 -C 8 alkenyl group or a hydroxy-substituted C 1 -C 8 alkyl group.
- R 17 is a C 2 -C 6 alkenyl group or a hydroxy-substituted C 1 -C 6 alkyl group.
- R 17 is a C 2 -C 4 alkenyl group or a hydroxy-substituted C 1 -C 4 alkyl group.
- R 17 is C 2 ⁇ C 4 alkenyl or
- R 13 and R 14 are independently substituted or unsubstituted C 2 to C 8 alkenyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl, and C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl
- the substituents of the substituted C 2 ⁇ C 8 alkenyl group are
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 8 alkyl group is Halogen or R 20 and R 21 are independently -H or C 1 -C 8 alkyl.
- R 13 and R 14 are independently substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl,
- the substituents of the substituted C 2 ⁇ C 6 alkenyl group are
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group is Halogen or
- R 20 and R 21 are independently -H or C 1 to C 6 alkyl.
- R 13 and R 14 are independently substituted or unsubstituted C 2 to C 4 alkenyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl, C 3 to C 6 cycloalkyl,
- the substituents of the substituted C 2 ⁇ C 4 alkenyl group are
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 4 alkyl group is Halogen or R 20 and R 21 are independently -H or C 1 -C 4 alkyl.
- R 13 and R 14 are independently substituted or unsubstituted C 2 to C 4 alkenyl, substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl,
- the substituents of the substituted C 2 ⁇ C 4 alkenyl group are
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 4 alkyl group is -Cl or
- R 6 is -H, C 1 ⁇ C 10 alkyl, C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl or
- R 7 is -H or C 1 ⁇ C 10 alkyl
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 ⁇ C 10 alkyl or C 1 ⁇ C 10 alkoxy;
- R 4 is -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 ⁇ C 10 alkyl or C 1 ⁇ C 10 alkoxy;
- R 10 is -H, C 1 ⁇ C 10 alkyl, C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl, R 17 is a C 1 -C 10 alkyl group substituted by a hydroxy group.
- R 6 is -H, C 1 ⁇ C 8 alkyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl or R 7 is -H or C 1 to C 8 alkyl.
- R 6 is -H, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl or R 7 is -H or C 1 to C 6 alkyl.
- R 6 is C 1 ⁇ C 4 alkyl
- R 7 is -H or C 1 to C 4 alkyl.
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 ⁇ C 8 alkyl or C 1 -C 8 alkoxy;
- R 4 is -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 -C 8 alkyl or C 1 -C 8 alkoxy.
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 ⁇ C 6 alkyl or C 1 ⁇ C 6 alkoxy;
- R 4 is -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy.
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 ⁇ C 4 alkyl or C 1 ⁇ C 4 alkoxy; R 4 It is -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy.
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, C 1 ⁇ C 4 alkyl or C 1 ⁇ C 4 alkoxy; R 4 is -H, halogen or C 1 ⁇ C 4 Alkoxy.
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, -F, methyl or methoxy; R 4 is -H, -F or methoxy.
- R 10 is -H, C 1 to C 8 alkyl, C 3 to C 8 cycloalkyl, R 17 is a C 1 -C 8 alkyl group substituted by a hydroxy group.
- R 10 is -H, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, R 17 is a C 1 -C 6 alkyl group substituted by a hydroxy group.
- R 10 is -H, C 1 ⁇ C 4 alkyl
- R 1 is -H, halogen, C 1 ⁇ C 4 alkyl or C 1 ⁇ C 4 alkoxy
- R 4 is -H, halogen or C 1 ⁇ C 4 alkoxy
- R 1 is -H, -F, methyl or methoxy
- R 4 is -H, -F or methoxy
- R 15 and R 16 are independently -H, substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 8 alkyl or
- the substituents of the substituted C 1 ⁇ C 8 alkyl group are -OH, C 1 ⁇ C 8 alkoxy group, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl group,
- R 18 is -CN, -OH or halogen;
- R 19 is -H or C 1 -C 8 alkyl;
- b 0-5.
- R 12 is -H, C 1 ⁇ C 10 alkyl, C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl, hydroxy substituted C 1 ⁇ C 10 alkyl or R 17 is a C 2 -C 10 alkenyl group.
- R 12 is -H, C 1 ⁇ C 8 alkyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, hydroxy substituted C 1 ⁇ C 8 alkyl or R 17 is a C 2 -C 8 alkenyl group.
- R 12 is -H, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 6 cycloalkyl, hydroxy substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl or R 17 is a C 2 -C 6 alkenyl group.
- R 12 is -H, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkyl substituted by hydroxy or R 17 is a C 2 -C 4 alkenyl group.
- R 13 is a substituted or unsubstituted C 2 to C 10 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 1 to C 10 alkyl group,
- the substituent of the substituted C 2 ⁇ C 10 alkenyl group is
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 10 alkyl group is Halogen or R 20 and R 21 are independently -H or C 1 to C 10 alkyl.
- R 13 is a substituted or unsubstituted C 2 to C 8 alkenyl group, a substituted unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group,
- the substituents of the substituted C 2 ⁇ C 8 alkenyl group are
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 8 alkyl group is Halogen or R 20 and R 21 are independently -H or C 1 -C 8 alkyl.
- R 13 is a substituted or unsubstituted C 2 to C 6 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 1 to C 6 alkyl group,
- the substituent of the substituted C 2 ⁇ C 6 alkenyl group is
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 6 alkyl group is Halogen or R 20 and R 21 are independently -H or C 1 to C 6 alkyl.
- R 13 is a substituted or unsubstituted C 2 to C 4 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl group,
- the substituents of the substituted C 2 ⁇ C 4 alkenyl group are
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 4 alkyl group is Halogen or R 20 and R 21 are independently -H or C 1 -C 4 alkyl.
- R 13 is a substituted or unsubstituted C 2 to C 4 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl group,
- the substituent of the substituted C 2 ⁇ C 4 alkenyl group is
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 4 alkyl group is -Cl or
- the present invention also provides a preparation method of the above 2,4-disubstituted pyrimidine derivatives, and the synthetic route is as follows:
- intermediate 1 and 2,4-disubstituted pyrimidine compounds are protected by nitrogen and basic conditions to obtain intermediate 2 through Suzuki reaction under the conditions of dioxane, water and ethanol;
- the base is sodium carbonate or Potassium carbonate;
- the solvent for the reaction is any one of a dioxane/water/ethanol mixed system, a toluene/water mixed system, and a 1,2-dichloroethane/water mixed system;
- the reaction temperature is 80-95°C ;
- the reaction time is 2 to 5 hours; wherein the amount of boric acid ester is 1.3 equivalents;
- Q is N or CH; Z 2 and Z 3 are independently C, CH or N; Z 1 is N, O, S or CR 8 ; Z 4 is CR 8 or
- R 6 is -H, C 1 ⁇ C 10 alkyl, C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl,
- R 7 ⁇ R 9 are independently -H or C 1 ⁇ C 10 alkyl
- R 1 , R 2 , and R 5 are independently -H, halogen, -OH, -NH 2 , -CF 3 , C 1 ⁇ C 10 alkyl or C 1 ⁇ C 10 alkoxy;
- R 15 and R 16 are independently -H, substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 10 alkyl or The substituents of the substituted C 1 ⁇ C 10 alkyl group are -OH, C 1 ⁇ C 10 alkoxy, C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl,
- R 17 is C 2 ⁇ C 10 alkenyl or C 1 ⁇ C 10 alkyl substituted by hydroxy
- R 19 is -H or C 1 ⁇ C 10 alkyl
- R 13 and R 14 are independently substituted or unsubstituted C 2 ⁇ C 10 alkenyl, substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 10 alkyl, C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl,
- the substituent of the substituted C 2 ⁇ C 10 alkenyl group is
- the substituent of the substituted C 1 ⁇ C 10 alkyl group is Halogen or
- R 20 and R 21 are independently -H or C 1 to C 10 alkyl.
- the above-mentioned 2,4-disubstituted pyrimidine derivatives of the present invention include tautomers, stereoisomers and mixtures thereof in all ratios, and also include isotopically substituted compounds.
- the present invention also provides pharmaceutically acceptable salts of the above 2,4-disubstituted pyrimidine derivatives.
- the formation of a salt with an acid means that it is obtained by the reaction of the free base of the parent compound with an inorganic acid or an organic acid.
- Inorganic acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, sulfuric acid, sulfurous acid, or perchloric acid.
- Organic acids include acetic acid, propionic acid, acrylic acid, oxalic acid, (D) or (L) malic acid, fumaric acid, maleic acid, hydroxybenzoic acid, ⁇ -hydroxybutyric acid, methoxybenzoic acid, phthalic acid , Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, naphthalene-1-sulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, mandelic acid, succinic acid or malonic acid.
- the salt includes p-toluenesulfonate, oxalate, citrate, malate, salicylate, tartrate, phosphate, methanesulfonate, sulfate, fumarate, Hydrochloride or/and maleate.
- pharmaceutically acceptable means that within the scope of reasonable medical judgment, it can be used to contact human and other mammalian tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc.
- the compound or prodrug of the compound of the present invention can be provided directly or indirectly when administered to the recipient.
- the present invention also provides pharmaceutically acceptable hydrates of the above 2,4-disubstituted pyrimidine derivatives.
- hydrate refers to a compound that further binds stoichiometric or non-stoichiometric water through non-covalent intermolecular forces.
- the present invention also provides pharmaceutically acceptable polymorphs of the above 2,4-disubstituted pyrimidine derivatives.
- polymorph refers to a solid crystalline form of a compound or a complex thereof, which can be characterized by physical methods, such as X. ray powder diffraction patterns or infrared spectroscopy.
- the present invention also provides a pharmaceutically acceptable pharmaceutical composition of the above 2,4-disubstituted pyrimidine derivative, which is a 2,4-disubstituted pyrimidine derivative represented by formula I to VI, and a salt thereof Or a hydrate prepared by adding pharmaceutically acceptable auxiliary ingredients.
- the auxiliary components are cyclodextrin, arginine or meglumine.
- the cyclodextrin is selected from ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, (C 1-4 alkyl)- ⁇ -cyclodextrin, (C 1-4 alkyl)- ⁇ -cyclodextrin, (C 1-4 alkyl)- ⁇ -cyclodextrin, (hydroxy-C 1-4 alkyl)- ⁇ -cyclodextrin, (hydroxy-C 1-4 alkyl)- ⁇ -Cyclodextrin, (hydroxy-C 1-4 alkyl)- ⁇ -cyclodextrin, (carboxy-C 1-4 alkyl)- ⁇ -cyclodextrin, (carboxy-C 1-4 alkyl)- ⁇ -cyclodextrin, (carboxy-C 1-4 alkyl)- ⁇ -cyclodextrin, (carboxy-C 1-4 alkyl)- ⁇ -cyclodextrin, (carboxy-C
- the auxiliary components also include medically acceptable carriers, adjuvants or vehicles. It can also be used in pharmaceutically acceptable pharmaceutical compositions as ion exchangers, alumina, aluminum stearate, ovogel; buffer substances include phosphate, glycine, arginine, sorbic acid and the like.
- the aforementioned pharmaceutical composition may be in liquid form or solid form.
- the liquid form may be an aqueous solution form.
- the solid form can be powder, granule, tablet or freeze-dried powder form.
- the pharmaceutical composition also contains water for injection, saline solution, aqueous glucose solution, saline for injection/infusion, glucose for injection/infusion, Green's solution or Green's solution containing lactate.
- the preparation is a tablet, capsule, powder, granule, ointment, solution, suspension, injection, inhalant, gel, microsphere or aerosol.
- the tumor includes solid tumor and/or hematoma.
- the solid tumors include: lymphoma, B-cell lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, chronic lymphocytic lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma, ovarian cancer, breast cancer, prostate cancer, bladder Cancer, kidney cancer, esophageal cancer, neck cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, stomach cancer, non-small cell lung cancer, thyroid cancer, brain cancer, lymphoma, epidermal hyperplasia, psoriasis, prostate cancer, and combinations thereof.
- the hematoma includes: acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, myeloma, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, acute promyelocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic neutrophil leukemia, Acute undifferentiated cell leukemia, myelodysplastic syndrome, myelodysplasia, myelofibrosis, multiple myeloma, spinal sarcoma, and combinations thereof.
- the immune diseases include: psoriasis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases (for example, Crohn’s disease, ulcerative colitis, etc.), Sjogren’s syndrome, Behçet’s Disease, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, ankylosing spondyloarthritis, polymyositis, dermatomyositis (DM), nodular periarteritis (PN), mixed connective tissue disease (MCTD), scleroderma , Deep lupus erythematosus, chronic thyroiditis, Graves' disease, autoimmune gastritis, type I and type II diabetes, autoimmune hemolytic anemia, autoimmune neutropenia, thrombocytopenia, atopic dermatitis, chronic active type Hepatitis, myasthenia gravis, graft versus host disease, Addison's disease, abnormal immune response, arthritis, dermatitis
- the inflammatory related diseases include: inflammatory bowel disease, acute pancreatitis, chronic pancreatitis, asthma, adult respiratory distress syndrome, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), inflammatory bone disease, inflammatory lung disease, Inflammatory bowel disease, celiac disease, hepatitis, systemic inflammatory response syndrome (SIRS), inflammation after surgery or trauma, pneumonia, nephritis, meningitis, cystitis, pharyngitis, gastric mucosal injury, meningitis, spondylitis , Arthritis, dermatitis, chronic pneumonia, bronchitis, pulmonary infarction, silicosis, pulmonary sarcoidosis, etc.
- COPD chronic obstructive pulmonary disease
- the compound of the present invention may be administered as a raw material chemical substance, or it may be formulated as a pharmaceutical composition for administration.
- the pharmaceutical composition of the present invention comprises a compound of structure I, II, III, IV, V or VI and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
- the compounds of structure I, II, III, IV, V, or VI are present in the composition in an amount effective to treat the specific disease or condition of interest-that is, in an amount sufficient to treat different cancers and preferably with acceptable toxicity for the patient.
- the JAK2 and/or FLT3 kinase activity of compounds of structure I, II, III, IV, V, or VI can be determined by those skilled in the art, for example, as described in the Examples below. Those skilled in the art can easily determine the appropriate concentration and dosage.
- the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in pure form or in the form of a suitable pharmaceutical composition can be administered by an acceptable active agent administration mode for similar purposes.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by combining the compound of the present invention with a suitable pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient, and they can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous forms, such as tablets , Capsules, powders, granules, ointments, solutions, suspensions, injections, inhalants, gels, microspheres and aerosols.
- Typical routes of administration of such pharmaceutical compositions include, but are not limited to oral, topical, transdermal, inhalation, parenteral, sublingual, rectal, vaginal and intranasal.
- parenteral as used herein includes subcutaneous injection, intravenous, intramuscular, intrasternal injection or infusion techniques.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated so as to allow the active ingredients contained therein to be bioavailable when the composition is adapted to the patient.
- the composition administered to a subject or patient may take the form of one or more dosage units, for example, where a tablet may be a single dosage unit, and a container of the compound of the present invention in aerosol form may carry multiple dosage units .
- the administered composition contains a therapeutically effective amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is used to treat the disease or condition of interest in accordance with the teachings of the present invention.
- the pharmaceutical composition of the present invention may be in solid or liquid form.
- the carrier is granules such that the composition is in the form of a tablet or powder, for example.
- the carrier may be a liquid, where the composition is, for example, an oral syrup, an injectable liquid or an aerosol, which is used for inhalation administration, for example.
- the pharmaceutical composition When intended for oral administration, the pharmaceutical composition is preferably in a solid or liquid form, wherein the solid or liquid forms recognized herein include semi-solid, semi-liquid, suspension and gel forms.
- the pharmaceutical composition can be formulated into powder, granule, compressed tablet, pill, capsule, chewing gum, wafer and other forms.
- Such solid compositions typically contain one or more inert diluents or edible carriers.
- one or more of the following ingredients may be present: binders such as carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, microcrystalline cellulose, tragacanth gum or gelatin; excipients such as starch, lactose or paste Essence; disintegrant, such as alginic acid, sodium alginate, Primogel, corn starch, etc.; lubricant, such as magnesium stearate or hydrogenated vegetable oil; glidant, such as colloidal silicon dioxide; sweetener, such as sucrose or saccharin : Flavoring agents such as peppermint, methyl salicylate or orange flavor; and coloring agents.
- the pharmaceutical composition when in the form of a capsule, for example, a gelatin capsule, it may contain a liquid carrier such as polyethylene glycol or oil in addition to the above-mentioned types of substances.
- a liquid carrier such as polyethylene glycol or oil in addition to the above-mentioned types of substances.
- the pharmaceutical composition may be in liquid form, for example, an acid, syrup, solution, emulsion, or suspension.
- liquids can be used for oral administration or delivered by injection.
- preferred compositions also contain one or more of sweeteners, preservatives, dyes/colorants and flavor enhancers.
- one or more of surfactants, preservatives, wetting agents, dispersing agents, suspending agents, buffers, stabilizers and isotonic agents may be included.
- the liquid compositions of the present invention can include one or more of the following excipients: sterile diluents, such as water for injection, saline solution, preferably physiological saline, Ringer Liquid and isotonic sodium chloride, fixed oils, such as synthetic monoglycerides or diacylglycerides, polyethylene glycol, glycerol, propylene glycol or other solvents that can serve as a solvent or suspending medium; antibacterial agents, such as Benzyl alcohol or methyl parahydroxybenzoate; antioxidants, such as ascorbic acid or sodium bisulfite; chelating agents, such as ethylenediaminetetraacetic acid; buffers, such as acetate, citrate or phosphate: and for adjustment Tonicity reagents such as sodium chloride or glucose.
- the parenteral preparation can be enclosed in ampoules, disposable syringes, or multiple dose vials made of glass or rate.
- liquid pharmaceutical composition of the present invention to be used for parenteral or oral administration should contain a certain amount of the compound of the present invention so that a suitable dosage can be obtained.
- the carrier may suitably contain a solution, emulsion, inoculant or gel base.
- the base may include one or more of the following ingredients: petrolatum, lanolin, polyethylene glycol, beeswax, mineral oil, diluents such as water and alcohol, and emulsifiers and stabilizers.
- a thickener may be present in the pharmaceutical composition for topical application. If transdermal administration is intended, the composition may include a transdermal patch or iontophoresis device.
- the pharmaceutical composition of the present invention is intended for rectal administration, for example, in the form of a suppository, which melts in the rectum and releases the drug.
- the composition for rectal administration may contain an oil-containing base as a suitable non-irritating excipient.
- bases include, but are not limited to lanolin, cocoa butter, and polyethylene glycols.
- the pharmaceutical composition of the present invention may include various materials that change the physical form of the solid or liquid dosage form.
- the composition may include materials that form a coating shell around the active ingredients.
- the material forming the coating shell is typically inert and can be selected from, for example, sugar, shellac and other enteric coating materials.
- the active ingredient can be packaged in gelatin capsules.
- the pharmaceutical composition of the present invention in solid or liquid form may include an agent that binds the compound of the present invention and thereby facilitates the delivery of the compound.
- Suitable reagents that can play a role in this ability include monoclonal or polyclonal antibodies, proteins, or liposomes.
- the pharmaceutical composition of the present invention may consist of dosage units that can be administered as an aerosol.
- aerosol is used to denote various systems ranging from those of colloidal nature to systems consisting of pressurized packaging. Delivery can be by liquefied or pressurized gas or by a suitable pump system that dispenses the active ingredient. Aerosols of the compounds of the present invention may be delivered in the form of a single-phase, two-phase or three-phase system to deliver the active ingredient.
- the delivered aerosol includes necessary containers, starters, valves, subcontainers, etc., which together can form a kit. Those skilled in the art can determine the preferred aerosol without undue experimentation.
- the present invention also provides the use of the 2,4-disubstituted pyrimidine derivatives, salts, hydrates or pharmaceutical compositions represented by the above formulas I to VI in the preparation of oral or intravenous injection preparations.
- the oral or intravenous injection preparations comprise at least one 2,4-disubstituted pyrimidine derivative represented by formula I to VI, its salt, hydrate or pharmaceutical composition, and any excipients and/or adjuvants.
- the 2,4-disubstituted pyrimidine derivatives provided by the present invention can be used as kinase inhibitors with dual functional targets of JAK2 and FLT3, and can also be kinase inhibitors with separate functional targets of JAK2 or FLT3, for the preparation of therapeutics and / Or drugs that prevent tumors, inflammatory diseases, and immune diseases provide new options.
- Figure 2 In vivo pharmacodynamic experiment of compound CLJ-44; (A) anti-tumor activity of CLJ-44 in MV4-11 xenograft model; (B) tumor weight per mouse on the 14th day; (C) MV4-11 CLJ-44 in leukemia xenograft mice is well tolerated and has no adverse effect on body weight; (D) the anti-tumor activity of CLJ-44 in the SET-2 xenograft model; (E) the tumor weight of each mouse on the 14th day; (F) CLJ-44 in SET-2 xenograft mice is well tolerated and has no adverse effect on body weight.
- Figure 3 The therapeutic effect of compound CLJ-44 on Ba/F3-EpoR-JAK2V617F-driven malignant tumors; A: mouse spleen photo, B: tumor mouse spleen weight, compared with the blank control group **, P ⁇ 0.01; ** *, P ⁇ 0.001
- FIG. 4 Compound CLJ-44 treatment JAK2V617F induces myelofibrosis; A: picture of mouse spleen, B: weight of mouse spleen, compared with the blank control group*, P ⁇ 0.05
- Step 2 Preparation of 2-chloro-5-fluoro-4-(5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)furan-2-yl)pyrimidine (compound of formula 3)
- Step 3 Preparation of 5-(4-Boc-piperazin-1-ylmethyl)-2-chloropyridine (compound of formula 5)
- step 2 The method is the same as in step 1, using 2-chloro-5-pyridinecarbaldehyde instead of 5-formaldehyde furan-2-boronic acid, and Boc piperazine instead of pyrrole to obtain the compound of formula 5.
- Step 4 Preparation of 5-(4-isopropylpiperazin-1-ylmethyl)-2-chloropyridine (compound of formula 6)
- Step 5 Preparation of 5-(4-isopropylpiperazine-1-methylene)-2-aminopyridine (compound of formula 7)
- the synthesis method is the same as step 4 in Example 1, replacing 2-iodopropane with iodoethane to obtain the compound of formula 3.
- Step 3 5-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-2-aminopyridine (preparation of compound of formula 4)
- step 6 5-(4-ethylpiperazin-1-yl)-2-aminopyridine was used to replace 5-(4-isopropylpiperazine-1-methylene) )-2-Aminopyridine to obtain the final product CLJ-2.
- step 1 The synthesis method is the same as in Example 1. In step 1, indoline is used instead of pyrrole to obtain the final product CLJ-3.
- Step 2 Synthesis of 2-chloro-5-fluoro-4-(1-propyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidine (compound of formula 3)
- the synthesis method of the aromatic amine part of CLJ-5 compound is the same as that of Example 1.
- step 3 2-chloro-5-fluoro-4-pyridinecarboxaldehyde is used instead of 2-chloro-5-pyridinecarboxaldehyde, and iodoethane is substituted for 2 -Iodopropane; the synthesis of its pyrimidine part is the same as in Example 4 to obtain the final product CLJ-5.
- Step 2 Synthesis of (4-methylpiperazin-1-yl)-2-fluoronitrobenzene (compound of formula 3)
- the synthesis method is the same as that in step 4 of Example 1, using methyl iodide instead of 2-iodopropane to obtain the compound of formula 3.
- Step 3 Synthesis of (4-methylpiperazin-1-yl)-2-fluoroaniline (compound of formula 4)
- Step 1 Preparation and synthesis of tert-butyl 4-(4-(2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)piperidine-1-carboxylate (compound of formula 2)
- the method is the same as the step 2 of Example 1, using 1-(N-BOC-piperidin-4-yl)pyrazole-4-boronic acid pinacol ester instead of 5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-2-furanboronic acid.
- Step 2 Preparation of 2-chloro-5-fluoro-4-(1-(1-propylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)pyrimidine (compound of formula 3)
- the synthesis method is the same as step 4 of Example 1, using 1-iodopropane instead of 2-iodopropane to obtain the compound of formula 3.
- the method is the same as step 1 of Example 1, using 4-Boc-aminopiperidine instead of Boc piperazine to obtain the compound of formula 2.
- Step 2 Preparation of 3-fluoro-4-(4-Boc-methylaminopiperidin-1-yl)nitrobenzene (compound of formula 3)
- Step 3 Preparation of 3-fluoro-4-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)nitrobenzene (compound of formula 4)
- the method is the same as step 4 of Example 1, using methyl iodide instead of 2-iodopropane to obtain the compound of formula 4.
- Step 4 Preparation of 3-fluoro-4-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)aniline (compound of formula 5)
- the method is the same as the step 3 of Example 6 to obtain the compound of formula 5.
- the synthesis of the aromatic amine part of CLJ-25 is the same as in Example 6, using ethyl iodide instead of methyl iodide; the synthesis of the pyrimidine part is the same as in Example 19.
- the coupling of the aromatic amine and the pyrimidine moiety is the same as in step 6 of Example 1, to obtain the final product CLJ-25.
- the synthesis of the aromatic amine part of CLJ-28 is the same as in Example 6, using 3-methoxy-4-fluoronitrobenzene instead of 2,4-difluoronitrobenzene; the synthesis of the pyrimidine part is the same as in Example 19.
- the coupling of the aromatic amine and the pyrimidine moiety is the same as that in step 6 of Example 1, to obtain the final product CLJ-28.
- the synthesis of the aromatic amine part of CLJ-29 is the same as in Example 24; the synthesis of the pyrimidine part is the same as in Example 19, using 2,4-dichloro-5-methylpyrimidine instead of 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine.
- the coupling of the aromatic amine and the pyrimidine moiety is the same as in step 6 of Example 1, to obtain the final product CLJ-29.
- the synthesis of the aromatic amine part of CLJ-31 is the same as in Example 15, and 4-fluoronitrobenzene is used instead of 3,4-difluoronitrobenzene; the synthesis of the pyrimidine part is the same as in Example 19.
- the coupling of the aromatic amine and the pyrimidine moiety is the same as in step 6 of Example 1, to obtain the final product CLJ-31.
- the aromatic amine part of CLJ-34 is the same as in Example 7; the pyrimidine part is the same as in Example 19, and 3-methyl-1H-4-boronic acid pinacol ester is used instead of 1H-4-boronic acid pinacol ester.
- the coupling of the aromatic amine and the pyrimidine moiety is the same as in step 6 of Example 1, to obtain the final product CLJ-34.
- Step 1 2-(4-(2-Fluoro-4-((4-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-methylpyrimidin-2-yl)amino)phenyl )Piperazin-1-yl)-2-acetic acid ethoxy ester (the compound of formula 5)
- the compound of formula 4 (4.0g, 10mmol) was added to dichloromethane (75ml), N,N-diisopropylethylamine (3.2g, 25mmol) was added, and acetoxyacetyl chloride (2.0 g, 15 mmol), stirred at room temperature for 1 hour, after the reaction was completed, concentrated under reduced pressure, and the concentrated solution was slurried with ether (30 ml) for 30 minutes to obtain the compound of formula 5.
- the synthesis method is the same as that in Example 41, using 4-N-tert-butoxycarbonylaminopiperidine instead of 4-N-tert-butoxycarbonyl-4-N-methylaminopiperidine and 2-iodoethanol instead of acetoxyacetyl chloride.
- the final product CLJ-43 was obtained.
- the synthesis method is the same as that in Example 43, and the final product CLJ-44 can be obtained by replacing 4-N-tert-butoxycarbonylaminopiperidine with 4-N-tert-butoxycarbonyl-4-N-methylaminopiperidine.
- the synthesis method is the same as in Example 57, and the final product CLJ-58 can be obtained by replacing 4-propyl-1-(2-chloroethyl)piperazine with 4-isopropyl-1-(2-chloroethyl)piperazine.
- the synthesis method of the aromatic amine part of CLJ-59 is the same as in Example 18, and 4-(2-chloroethyl)morpholine and iodoethane are used to replace methyl iodide; the synthesis of the pyrimidine part is the same as in Example 58. Coupling is the same as step 6 in Example 1 to obtain the final product CLJ-59.
- CLJ-67 The synthesis of CLJ-67 is the same as in Example 43, and the final product CLJ-67 can be obtained by using 2-tert-butoxycarbonyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane instead of 4-Boc aminopiperidine.
- Step 2 Synthesis of 4-(N-BOC-aminomethyl)aniline (compound of formula 3)
- the method is the same as step 3 in Example 6.
- the compound of formula 5 (340mg, 1mmol) was dissolved in dichloromethane (20mL), N,N-diisopropylethylamine (320mg, 2.5mmol) was added, and acryloyl chloride (135mg, 1.5mmol) was slowly added dropwise, until the reaction After completion, a large amount of water was added for quenching, and extracted with dichloromethane, the organic phase was condensed and then slurried with ether/n-hexane (1:1), filtered and dried with suction to obtain the final product CLJ-78.
- CLJ-87 The synthesis of CLJ-87 is the same as in Example 78, and the final product CLJ-87 can be obtained by replacing acryloyl chloride with 3-chloropropionyl chloride.
- Step 2 Synthesis of 1-isopropyl-3-methylthio-1H-pyrazole (compound of formula 3)
- Step 3 Synthesis of 1-isopropyl-3-methylthio-4-bromo-1H-pyrazole (compound of formula 4)
- Step 4 Synthesis of 1-isopropyl-3-methanesulfonyl-4-bromo-1H-pyrazole (compound of formula 5)
- Step 5 Synthesis of 1-isopropyl-3-methanesulfonyl-1H-pyrazole-4-boronic acid pinacol ester (compound of formula 6)
- Step 6 Synthesis of 2-chloro-4-(1-isopropyl-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-methylpyrimidine (compound of formula 7)
- Step 1 3-Fluoro-N-1-(4-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-methylpyrimidin-2-yl)-1,4-phenylenediamine ( Formula 3 compound) synthesis
- Step 2 (R)-tert-Butyl-2-((2-Fluoro-4-((4-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-methylpyrimidine-2-
- the synthesis of (yl)amino)phenyl)carbamoyl)pyrrolidine (compound of formula 4)
- Step 3 (R)-2-((2-Fluoro-4-((4-(1-isopropyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-methylpyrimidin-2-yl)amino) Synthesis of (phenyl)carbamoyl)pyrrolidine (CLJ-93)
- oxalate is the same as in Example 100, and oxalic acid can be used instead of p-toluenesulfonic acid.
- citrate is the same as in Example 100, and citric acid can be used instead of p-toluenesulfonic acid.
- malate is the same as that of Example 100, and malic acid can be used instead of p-toluenesulfonic acid.
- the preparation of salicylate is the same as in Example 100, and salicylic acid can replace p-toluenesulfonic acid.
- tartrate is the same as in Example 100, and tartaric acid can be used instead of p-toluenesulfonic acid.
- the preparation of phosphate is the same as in Example 100, and phosphoric acid can be used instead of p-toluenesulfonic acid.
- methanesulfonate is the same as that of Example 100, and methanesulfonic acid can be used instead of p-toluenesulfonic acid.
- the preparation of sulfate is the same as in Example 100, and sulfuric acid can be used instead of p-toluenesulfonic acid.
- the preparation of fumarate is the same as in Example 100, and fumaric acid can be used instead of p-toluenesulfonic acid.
- hydrochloride is the same as in Example 100, and hydrochloric acid can be used instead of p-toluenesulfonic acid.
- maleate is the same as in Example 100, and maleic acid can be used instead of p-toluenesulfonic acid.
- MV4-11, MOLM-13 and SET-2 are human leukemia cell lines from the American Type Culture Center (American Type Culture Center). Collection, ATCC), expressing FLT3 receptor and containing FLT3-ITD mutation; SET-2 is essential thrombocythemia cells, purchased from Chengdu Boweston Biotechnology Co., Ltd., China, continuously expressing JAK2 receptor, and containing V617F mutation.
- MV4-11, MOLM-13 and SET-2 cells are packed in 96-well culture dishes, the medium is 100 ⁇ L IMDM, containing 10% fetal bovine serum (purchased from Prairie Green Wildlife Company, 100mL/bottle, sealed and frozen at -20°C ), there are 10000-15000 cells in each well, the test compound is prepared in 100% DMSO (dimethyl sulfoxide), and added to the cells to obtain a concentration of 100 nM to 0.032 nM (6 concentrations according to 5-fold dilution Point), add 100 ⁇ L of fresh medium to each well of the blank control group, add an equal volume of fresh medium containing the same amount of DMSO as the highest experimental concentration of the drug to each well of the solvent control group, set 3-5 parallel wells in each group at 37°C5.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- a reaction tube sequentially add buffer (8mM MOPS, pH 7.0, 0.2mM EDTA, 10mM MnCl 2 ), the kinase to be tested, the substrate of the kinase to be tested, 10mM magnesium acetate and ⁇ 33P-ATP solution, and compounds of different concentrations , And then add MgATP to the reaction to start the enzymatic reaction process, and incubate at room temperature for 40 minutes.
- buffer 8mM MOPS, pH 7.0, 0.2mM EDTA, 10mM MnCl 2
- 10mM magnesium acetate and ⁇ 33P-ATP solution 10mM magnesium acetate and ⁇ 33P-ATP solution
- the reaction was terminated with 5 microliters of 3% phosphate buffer, and 10 microliters of the reaction solution was titrated onto the FiltermatA membrane, washed three times with 75mM phosphate solution for 5 minutes each time, and then washed with methanol once, and finally Dry the Filtermat A membrane and perform scintillation count on it.
- the scintillation count value reflects the degree of phosphorylation of the substrate, which can characterize the inhibition of kinase activity.
- @500nM indicates the inhibition rate (%) of the enzyme at the level of 500nM.
- the data is measured by Eurofins. The measurement results are shown in Table 1.
- Table 1 The IC 50 value and kinase activity of the test compounds on cell proliferation inhibition
- CLJ-44 was selected as a representative for the JAK2/FLT3 signaling pathway related proteins for immunoblotting experiments.
- the experiment selected MV4-11 cells with high expression of FLT3 and SET-2 cells with high expression of JAK2. After treating the cells with different concentrations of CLJ-44, the cells were collected, and the protein samples were inactivated and fully lysed. After SDS-PAGE gel electrophoresis with 8%-16% gradient gel, the membrane was transferred to a constant current.
- MV4-11 cells and SET-2 cells were used to establish a mouse xenograft tumor model to investigate its efficacy. After receiving NOD/SCID immunodeficiency mice (purchased from Beijing Huafukang Biotechnology Co., Ltd.), they adapt to the environment and their diet activities are normal. Culture MV4-11 and SET-2 cells routinely, and when they grow to 80% confluence , Collect the cells, count the cells on a hemocytometer, adjust the cell concentration to 3 ⁇ 10 7 cells/mL, after the cell collection is complete, take 100 ⁇ L of cell suspension and inject subcutaneously into the back of the mouse.
- NOD/SCID immunodeficiency mice purchased from Beijing Huafukang Biotechnology Co., Ltd.
- the dosage regimen adopts oral daily administration.
- the results show that when 60mg/kg is administered, the tumor inhibition rate of CLJ-44 on the MV4-11 model reaches 93%, and when 60mg/kg is administered, it is inhibited on the SET-2 model. The tumor rate reached 85%.
- CLJ-44 has a good effect of inhibiting tumor growth in vivo.
- JAK2 mutant JAK2V617F gene vector MSCV-JAK2V617F-GFP Choengdu Wandao Biotechnology Development Co., Ltd.
- BALB/c mice Jiangsu Jicui Yaokang Biotechnology Co., Ltd.
- mouse bone marrow cells were taken and infected with JAK2V617F virus
- the virus-infected bone marrow cells were infused into the BALB/c recipient mice lethal X-ray irradiation through the tail vein to induce a JAK2V617F positive myelofibrosis mouse model.
- the JAK2V617F induced myelofibrosis mouse model Among them, CLJ-4430mg/Kg group inhibited spleen growth rate by 96.73%, Fedratinib 30mg/Kg group inhibited spleen growth rate by 29.46%, so when CLJ-44 treated JAK2V617F-induced myelofibrosis mice at a dose of 30mg/Kg, The therapeutic effect is far better than the positive control drug Fedratinib at the same dose.
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Abstract
涉及2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途。提供了一种2，4-二取代嘧啶衍生物，其结构如式（Ⅰ）所示。还提供了上述2，4-二取代嘧啶衍生物的制备方法及其用途，2，4-二取代嘧啶衍生物既可以作为具有JAK2和FLT3双功能靶点的激酶抑制剂，又可以是具有单独的JAK2或者FLT3功能靶点的激酶抑制剂，为制备多靶点抑制剂提供了新的选择。
Description
本发明属于化学医药领域，具体涉及2，4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途。特别是涉及一种2，4-二取代嘧啶衍生物作为贾纳斯酪氨酸激酶2以及FMS样的酪氨酸激酶3(JAK2-FLT3)抑制剂的应用。
骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms，MPNs)是一组起源于多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性疾病，表现为髓系细胞一系或多系的过度增殖，进而外周血一系或多系增多，有形成血栓、髓外造血、骨髓纤维化及转化为急性白血病的趋势。这类疾病包括真性红细胞增多症(polycythaemia vera，PV)、原发性血小板增多症(primary thrombocytosis，PT)和原发性骨髓纤维化(primary myelofibrosis，PMF)。
目前的临床治疗方法仍不能治愈MPNs类疾病。近年来的研究发现，贾纳斯激酶(JAK)家族中的JAK2激酶在MPNs中起着重要作用。JAK-信号转换器和转录激活因子(JAK-STAT)通路通过细胞因子介导信号传递，控制多种细胞的存活、增殖和分化。而JAK2磷酸化、下游STAT磷酸化以及基因转录的激活会最终导致红细胞和髓细胞增殖、分化和存活的增加。现已有多种JAK2抑制剂在进行临床试验，其中JAK2抑制剂Ruxolitinib已被FDA批准用于骨髓纤维化，其余如Lestaurtinib(CEP701)，CYT-387，LY2784544，BMS-911543等仍在进行临床研究。
此外，最新的研究表明，FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)突变也与MPNs息息相关：ITD(内部串联重复)突变敲入小鼠FLT3后，可导致小鼠产生骨髓增生性疾病。FLT3是一种受体酪氨酸激酶，它在造血祖细胞的发育过程中起着至关重要的作用。急性髓细胞白血病(AML)患者中约有30％发现激活的FLT3内串联重复(ITD)突变，而这是导致疾病复发的高危因素。小分子FLT3抑制剂已经作为单一药物或者组合化疗在进行临床试验，然而到目前为止，这些候选药物要么没有产生足够的初始反应，要么不能维持治疗效益，其原因主要是由于继发性的耐药性。临床资料也表明病人治疗后外周血白血病细胞急剧下降，但骨髓反应却几乎没有，这些失败的可能机制之一是可能存在独立的替代生存途径，白血病细胞可以通过进一步的遗传突变或代谢适应。这些途径可能包括mTOR-PI3K-Akt，JAK-STAT或Ras-MAPK。同时抑制这些途径可能将使白血病细胞摆脱FLT3的限制。
在这基础上，同时靶向JAK2通路则有以下几个优点：(a)AML病例中几乎没有发现JAK2突变，(b)在AML中发现磷酸化-JAK2升高，(c)在FLT3-TKI耐药株FLT3-ITD中，JAK信号的负调节器即细胞因子1/2/3的抑制物会被显著下调。同时，有证据表明，抑制JAK2-FLT3两个信号通路可以增强具有FLT3-ITD突变的AML患者的临床疗效。 基于此，JAK2/FLT3双靶点抑制剂治疗MPNs也逐渐成为研发热点，目前已有JAK2/FLT3双靶点抑制剂Fedratinib被FDA批准优先用于骨髓纤维化，大环结构化合物Pacritinib也在进行临床三期研究(用于治疗骨髓纤维化)。然而，现有的JAK2/FLT3双靶点抑制剂酶活性较差，口服生物利用度不高，仍不能满足医疗需求，因此，开发出选择性更好、活性更高、具有更好体内药代属性的抑制剂是目前研发的热点。
发明内容
本发明提供了一种具有JAK2和FLT3双功能靶点的2，4-二取代嘧啶衍生物。
上述2，4-二取代嘧啶衍生物，其结构如式Ⅰ所示：
其中，Q为N或CH；Z
2、Z
3独立的为C、CH或N；Z
1为N、O、S或C-R
8；Z
4为C-R
8或
R
6为-H、C
1～C
10烷基、C
3～C
10环烷基、
R
7～R
9独立的为-H或C
1～C
10烷基；
R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
10烷基或C
1～C
10烷氧基；
R
3、R
4其中一个为
则另一个为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
10烷基或C
1～C
10烷氧基；m、n、p、x、y＝0～4；
R
10～R
12独立的为-H、C
1～C
10烷基、C
3～C
10环烷基、
或羟基取代的C
1～C
10烷基；q＝0～4；
R
15、R
16独立的为-H、取代或未取代的C
1～C
10烷基或
所述取代C
1～C
10 烷基的取代基为-OH、C
1～C
10烷氧基、C
3～C
10环烷基、
R
17为C
2～C
10烯基或羟基取代的C
1～C
10烷基；
R
18为-CN、-OH或卤素；b＝0～6；
R
19为-H或C
1～C
10烷基；
R
13、R
14独立的取代或未取代的C
2～C
10烯基、取代或未取代的C
1～C
10烷基、C
3～C
10环烷基、
所述取代C
2～C
10烯基的取代基为
所述取代C
1～C
10烷基的取代基为
卤素或
R
20、R
21独立的为-H或C
1～C
10烷基。
作为本发明的优选技术方案，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
6为-H、C
1～C
8烷基、C
3～C
8环烷基、
优选的，R
6为-H、C
1～C
6烷基、C
3～C
6环烷基、
更优选的，R
6为-H、C
1～C
4烷基、C
3～C
6环烷基、
最优选的，R
6为C
1～C
4烷基、
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
7～R
9独立的为-H或C
1～C
8烷基。
更优选的，R
7～R
9独立的为-H或C
1～C
6烷基。
最优选的，R
7～R
9独立的为-H或C
1～C
4烷基。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
8烷基或C
1～C
8烷氧基。
进一步优选的，R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
6烷基或C
1～C
6烷氧基。
更优选的，R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
4烷基或C
1～C
4烷氧基。
更进一步优选的，R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、C
1～C
4烷基或C
1～C
4烷氧基。
最优选的，R
1、R
2、R
5独立的为-H、-F、甲基或甲氧基。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
3、R
4其中一个为
则另一个为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
8烷基或C
1～C
8烷氧基；m、n、p、x、y＝0～3。
进一步优选的，R
3、R
4其中一个为
则另一个为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
6烷基或C
1～C
6烷氧基；m、n、p、x、y＝0～2。
更优选的，R
3、R
4其中一个为
则另一个为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
4烷基或C
1～C
4烷氧基；m、n、p、x、y＝0～2。
更进一步优选的，R
3、R
4其中一个为
则另一个为-H、卤素或C
1～C
4烷氧基；m、n、p、x、 y＝0～2；
最优选的，R
3、R
4其中一个为
则另一个为-H、-F或甲氧基；m、n、p、x、y＝0～2。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，所述
为
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
10～R
12独立的为-H、C
1～C
8烷基、C
3～C
8环烷基、
或羟基取代的C
1～C
8烷基；q＝0～3。
进一步优选的，R
10～R
12独立的为-H、C
1～C
6烷基、C
3～C
6环烷基、
或羟基取代的C
1～C
6烷基；q＝0～2。
最优选的，R
10～R
12独立的为-H、C
1～C
6烷基、
或羟基取代的C
1～C
6烷基；q＝0或1。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
15、R
16独立的为-H、取代或未取代的C
1～C
8烷基或
所述取代C
1～C
8烷基的取代基为-OH、C
1～C
8烷氧基、C
3～C
8环烷基、
R
18为-CN、-OH或卤素；
R
19为-H或C
1～C
8烷基；b＝0～5。
进一步优选的，R
15、R
16独立的为-H、取代或未取代的C
1～C
6烷基或
所 述取代C
1～C
6烷基的取代基为-OH、C
1～C
6烷氧基、C
3～C
6环烷基、
R
18为-CN、-OH或卤素；
R
19为-H或C
1～C
6烷基；b＝0～4。
最优选的，R
15、R
16独立的为-H、取代或未取代的C
1～C
6烷基或
所述取代C
1～C
6烷基的取代基为-OH、乙氧基、
R
18为-CN、-OH或-Cl；
R
19为-H或C
1～C
4烷基；b＝1或2。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
17为C
2～C
8烯基或羟基取代的C
1～C
8烷基。
进一步优选的，R
17为C
2～C
6烯基或羟基取代的C
1～C
6烷基。
更优选的，R
17为C
2～C
4烯基或羟基取代的C
1～C
4烷基。
最优选的，R
17为C
2～C
4烯基或
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
13、R
14独立的取代或未取代的C
2～C
8烯基、取代或未取代的C
1～C
8烷基、C
3～C
8环烷基、
所述取代C
2～C
8烯基的取代基为
所述取代C
1～C
8烷基的取代基为
卤素或
R
20、R
21独立的为-H或C
1～C
8烷基。
进一步优选的，R
13、R
14独立的取代或未取代的C
2～C
6烯基、取代或未取代的C
1～C
6烷基、C
3～C
6环烷基、
所述取代C
2～C
6烯基的取代基为
所述取代C
1～C
6烷基的取代基为
卤素或
R
20、R
21独立的为-H或C
1～C
6烷基。
更优选的，R
13、R
14独立的取代或未取代的C
2～C
4烯基、取代或未取代的C
1～C
4烷基、C
3～C
6环烷基、
所述取代C
2～C
4烯基的取代基为
所述取代C
1～C
4烷基的取代基为
卤素或
R
20、R
21独立的为-H或C
1～C
4烷基。
最优选的，R
13、R
14独立的取代或未取代的C
2～C
4烯基、取代或未取代的C
1～C
4烷基、
所述取代C
2～C
4烯基的取代基为
所述取代C
1～C
4烷基的取代基为
-Cl或
作为本发明的优选技术方案，上述2，4-二取代嘧啶衍生物，其结构如式Ⅱ所示：
其中，R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
10烷基或C
1～C
10烷氧基；
R
3为
R
4为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
10烷基、C
1～C
10烷氧基；m、n、p、x、y＝为0～4；
R
10～R
12独立的为-H、C
1～C
10烷基、C
3～C
10环烷基、
或羟基取代的C
1～C
10烷基；q＝0～4；
R
15、R
16独立的为-H、取代或未取代的C
1～C
10烷基或
所述取代C
1～C
10烷基的取代基为-OH、C
1～C
10烷氧基、C
3～C
10环烷基、
R
17为C
2～C
10烯基或羟基取代的C
1～C
10烷基；
R
18为-CN、-OH或卤素；b＝0～6；
R
19为-H或C
1～C
10烷基；
R
13、R
14独立的取代或未取代的C
2～C
10烯基、取代或未取代的C
1～C
10烷基、C
3～C
10环烷基、
所述取代C
2～C
10烯基的取代基为
所述取代C
1～C
10烷基的取代基为
卤素或
R
20、R
21独立的为-H或C
1～C
10烷基。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
8烷基或C
1～C
8烷氧基。
进一步优选的，R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
6烷基或C
1～C
6烷氧基。
更优选的，R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
4烷基或C
1～ C
4烷氧基。
更进一步优选的，R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、C
1～C
4烷基或C
1～C
4烷氧基。
最优选的，R
1、R
2、R
5独立的为-H、-F、甲基或甲氧基。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
3为
R
4为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
8烷基或C
1～C
8烷氧基；m、n、p、x、y＝0～3。
进一步优选的，R
3为
R
4为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
6烷基或C
1～C
6烷氧基；m、n、p、x、y＝0～2。
更优选的，R
3为
R
4独立的为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
4烷基或C
1～C
4烷氧基；m、n、p、x、y＝0～2。
更进一步优选的，R
3为
R
4为-H、卤素或C
1～C
4烷氧基；m、n、p、x、y＝0～2。
最优选的，R
3为
R
4为-H、-F或甲氧基；m、n、p、x、y＝0～2。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，所述
为
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
10～R
12独立的为-H、C
1～C
8烷基、C
3～C
8环烷基、
或羟基取代的C
1～C
8烷基；q＝0～3。
进一步优选的，R
10～R
12独立的为-H、C
1～C
6烷基、C
3～C
6环烷基、
或羟基取代的C
1～C
6烷基；q＝0～2。
最优选的，R
10～R
12独立的为-H、C
1～C
6烷基、
或羟基取代的C
1～C
6烷基；q＝0或1。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
15、R
16独立的为-H、取代或未取代的C
1～C
8烷基或
所述取代C
1～C
8烷基的取代基为-OH、C
1～C
8烷氧基、C
3～C
8环烷基、
R
18为-CN、-OH或卤素；
R
19为-H或C
1～C
8烷基；b＝0～5。
进一步优选的，R
15、R
16独立的为-H、取代或未取代的C
1～C
6烷基或
所述取代C
1～C
6烷基的取代基为-OH、C
1～C
6烷氧基、C
3～C
6环烷基、
R
18为-CN、-OH或卤素；
R
19为-H或C
1～C
6烷基；b＝0～4。
最优选的，R
15、R
16独立的为-H、取代或未取代的C
1～C
6烷基或
所述取代C
1～C
6烷基的取代基为-OH、乙氧基、
R
18为-CN、-OH或-Cl；
R
19为-H或C
1～C
4烷基；b＝1或2。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
17为C
2～C
8烯基或羟基取代的C
1～C
8烷基。
进一步优选的，R
17为C
2～C
6烯基或羟基取代的C
1～C
6烷基。
更优选的，R
17为C
2～C
4烯基或羟基取代的C
1～C
4烷基。
最优选的，R
17为C
2～C
4烯基或
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
13、R
14独立的取代或未取代的C
2～C
8烯基、取代或未取代的C
1～C
8烷基、C
3～C
8环烷基、
所述取代C
2～C
8烯基的取代基为
所述取代C
1～C
8烷基的取代基为
卤素或
R
20、R
21独立的为-H或C
1～C
8烷基。
进一步优选的，R
13、R
14独立的取代或未取代的C
2～C
6烯基、取代或未取代的C
1～C
6烷基、C
3～C
6环烷基、
所述取代C
2～C
6烯基的取代基为
所述取代C
1～C
6烷基的取代基为
卤素或
R
20、R
21独立的为-H或C
1～C
6烷基。
更优选的，R
13、R
14独立的取代或未取代的C
2～C
4烯基、取代或未取代的C
1～C
4烷基、C
3～C
6环烷基、
所述取代C
2～C
4烯基的取代基为
所述取代C
1～C
4烷基的取代基为
卤素或
R
20、R
21独立的为-H或C
1～C
4烷基。
最优选的，R
13、R
14独立的取代或未取代的C
2～C
4烯基、取代或未取代的C
1～C
4烷基、
所述取代C
2～C
4烯基的取代基为
所述取代C
1～C
4烷基的取代基为
-Cl或
作为本发明的优选技术方案，上述2，4-二取代嘧啶衍生物，其结构如式Ⅲ所示：
其中，R
6为-H、C
1～C
10烷基、C
3～C
10环烷基或
R
7为-H或C
1～C
10烷基；
R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
10烷基或C
1～C
10烷氧基；
R
4为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
10烷基或C
1～C
10烷氧基；
R
10为-H、C
1～C
10烷基、C
3～C
10环烷基、
R
17为羟基取代的C
1～C
10烷基。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
6为-H、C
1～C
8烷基、C
3～C
8环烷基或
R
7为-H或C
1～C
8烷基。
进一步优选的，R
6为-H、C
1～C
6烷基、C
3～C
6环烷基或
R
7为-H或C
1～ C
6烷基。
最优选的，R
6为C
1～C
4烷基、
R
7为-H或C
1～C
4烷基。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
8烷基或C
1～C
8烷氧基；R
4为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
8烷基或C
1～C
8烷氧基。
进一步的，R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
6烷基或C
1～C
6烷氧基；R
4为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
6烷基或C
1～C
6烷氧基。
进一步优选的，R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
4烷基或C
1～C
4烷氧基；R
4为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
4烷基或C
1～C
4烷氧基。
更优选的，R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、C
1～C
4烷基或C
1～C
4烷氧基；R
4为-H、卤素或C
1～C
4烷氧基。
最优选的，R
1、R
2、R
5独立的为-H、-F、甲基或甲氧基；R
4为-H、-F或甲氧基。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
10为-H、C
1～C
8烷基、C
3～C
8环烷基、
R
17为羟基取代的C
1～C
8烷基。
进一步的，R
10为-H、C
1～C
6烷基、C
3～C
6环烷基、
R
17为羟基取代的C
1～C
6烷基。
最优选的，R
10为-H、C
1～C
4烷基、
作为本发明的优选技术方案，上述2，4-二取代嘧啶衍生物，其结构如式Ⅳ所示：
其中，R
1为-H、卤素、C
1～C
4烷基或C
1～C
4烷氧基；R
4为-H、卤素或C
1～C
4烷氧基；
R
15、R
16独立的为-H、取代或未取代的C
1～C
10烷基或
所述取代C
1～C
10 烷基的取代基为-OH、C
1～C
10烷氧基、C
3～C
10环烷基、
R
18为-CN、-OH或卤素；b＝0～6；R
19为-H或C
1～C
10烷基。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
1为-H、-F、甲基或甲氧基；R
4为-H、-F或甲氧基。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
15、R
16独立的为-H、取代或未取代的C
1～C
8烷基或
所述取代C
1～C
8烷基的取代基为-OH、C
1～C
8烷氧基、C
3～C
8环烷基、
R
18为-CN、-OH或卤素；R
19为-H或C
1～C
8烷基；b＝0～5。
进一步的，R
15、R
16独立的为-H、取代或未取代的C
1～C
6烷基或
所述取代C
1～C
6烷基的取代基为-OH、C
1～C
6烷氧基、C
3～C
6环烷基、
R
18为-CN、-OH或卤素；R
19为-H或C
1～C
6烷基；b＝0～4。
最优选的，R
15、R
16独立的为-H、取代或未取代的C
1～C
6烷基或
所述取代C
1～C
6烷基的取代基为-OH、乙氧基、
R
18为-CN、-OH或-Cl；R
19为-H或C
1～C
4烷基；b＝1或2。
作为本发明的优选技术方案，上述2，4-二取代嘧啶衍生物，其结构如式Ⅴ所示：
其中，R
12为-H、C
1～C
10烷基、C
3～C
10环烷基、羟基取代的C
1～C
10烷基或
R
17为C
2～C
10烯基。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
12为-H、C
1～C
8烷基、C
3～C
8环烷基、羟基取代的C
1～C
8烷基或
R
17为C
2～C
8烯基。
进一步的，R
12为-H、C
1～C
6烷基、C
3～C
6环烷基、羟基取代的C
1～C
6烷基或
R
17为C
2～C
6烯基。
最优选的，R
12为-H、C
1～C
6烷基、
羟基取代的C
1～C
6烷基或
R
17为C
2～C
4烯基。
作为本发明的优选技术方案，上述2，4-二取代嘧啶衍生物，其结构如式Ⅵ所示：
其中，x为0、1或2；R
4为-H或-F；
R
13为取代或未取代的C
2～C
10烯基、取代或未取代的C
1～C
10烷基、
所述取代C
2～C
10烯基的取代基为
所述取代C
1～C
10烷基的取代基为
卤素或
R
20、R
21独立的为-H或C
1～C
10烷基。
优选的，上述2，4-二取代嘧啶衍生物中，R
13为取代或未取代的C
2～C
8烯基、取代未取代的C
1～C
8烷基、
所述取代C
2～C
8烯基的取代基为
所述取代C
1～C
8烷基的取代基为
卤素或
R
20、R
21独立的为-H或C
1～C
8烷基。
进一步的，R
13为取代或未取代的C
2～C
6烯基、取代或未取代的C
1～C
6烷基、
所述取代C
2～C
6烯基的取代基为
所述取代C
1～C
6烷基的取代基为
卤素或
R
20、R
21独立的为-H或C
1～C
6烷基。
更优选的，R
13为取代或未取代的C
2～C
4烯基、取代或未取代的C
1～C
4烷基、
所述取代C
2～C
4烯基的取代基为
所述取代C
1～C
4烷基的取代基为
卤素或
R
20、R
21独立的为-H或C
1～C
4烷基。
最优选的，R
13为取代或未取代的C
2～C
4烯基、取代或未取代的C
1～C
4烷基、
所述取代C
2～C
4烯基的取代基为
所述取代C
1～C
4烷基的取代基为
-Cl或
本发明2，4-二取代嘧啶衍生物，结构式如下：
本发明还提供了上述2，4-二取代嘧啶衍生物的制备方法，合成路线如下：
上述2，4-二取代嘧啶衍生物制备方法的操作步骤包括：
1)原料1与卤代物在碱性条件下加热反应4～8小时得到中间体1；所述的碱为碳 酸铯或碳酸钾；反应的溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环中的任意一种；所述原料1与卤代物的反应温度60～80℃；
2)中间体1与2，4-二取代嘧啶化合物在氮气保护及碱性条件下，通过Suzuki反应在二氧六环、水、乙醇条件下得到中间体2；所述的碱为碳酸钠或碳酸钾；反应的溶剂为二氧六环/水/乙醇混合体系、甲苯/水混合体系、1,2-二氯乙烷/水混合体系中的任意一种；所述反应温度80～95℃；反应时间为2～5小时；其中，硼酸酯的用量为1.3当量；
3)原料2与氨基化合物(RNH，即R
3H或R
4H)在碱性条件下加热反应4～8小时得到中间体3；所述的碱为碳酸铯或碳酸钾；反应的溶剂为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、或二氧六环中的任意一种；反应温度为60～80℃；其中，原料2的用量为1.2当量；
4)中间体3在10％钯炭条件下，与水合肼室温反应小时得到中间体4；反应的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的任意一种；反应温度为0～25℃；其中，钯炭为催化量；
5)中间体4与中间体2在氮气保护及碱性条件下，通过Buchwald–Hartwig偶联反应得到式I化合物；所述的碱为碳酸铯或叔丁醇钾；反应的溶剂为二氧六环、甲苯中的任意一种；所述反应温度100～110℃；反应时间为4～6小时；其中，中间体2的用量为1.2当量；
其中，Q为N或CH；Z
2、Z
3独立的为C、CH或N；Z
1为N、O、S或C-R
8；Z
4为C-R
8或
R
6为-H、C
1～C
10烷基、C
3～C
10环烷基、
R
7～R
9独立的为-H或C
1～C
10烷基；
R
1、R
2、R
5独立的为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
10烷基或C
1～C
10烷氧基；
R
3、R
4其中一个为
则另一个为-H、卤素、-OH、-NH
2、-CF
3、C
1～C
10烷基或C
1～C
10烷氧基；m、n、p、x、y＝0～4；
R
10～R
12独立的为-H、C
1～C
10烷基、C
3～C
10环烷基、
或羟基取代的C
1～C
10烷基；q＝0～4；
R
15、R
16独立的为-H、取代或未取代的C
1～C
10烷基或
所述取代C
1～C
10烷基的取代基为-OH、C
1～C
10烷氧基、C
3～C
10环烷基、
R
17为C
2～C
10烯基或羟基取代的C
1～C
10烷基；
R
18为-CN、-OH或卤素；b＝0～6；
R
19为-H或C
1～C
10烷基；
R
13、R
14独立的取代或未取代的C
2～C
10烯基、取代或未取代的C
1～C
10烷基、C
3～C
10环烷基、
所述取代C
2～C
10烯基的取代基为
所述取代C
1～C
10烷基的取代基为
卤素或
R
20、R
21独立的为-H或C
1～C
10烷基。
本发明上述的2，4-二取代嘧啶衍生物包括其互变异构体、立体异构体及其所有比例的混合物，还包括其同位素取代的化合物。
本发明还提供了上述2，4-二取代嘧啶衍生物药学上可接受的盐。其中与酸成盐是指，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得。无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸或高氯酸等。有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
进一步的，所述的盐包括对甲苯磺酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、富马酸盐、盐酸盐或/和马来酸盐。
本发明所用的术语“药学上可接受的”是指在在合理的医学判断范围，能适于用来与人类和其他哺乳动物的组织接触，而没有不当毒性、刺激、过敏反应等，其在对受者给药时能直接或间接地提供本发明的化合物或化合物的前药。
本发明还提供了上述2，4-二取代嘧啶衍生物药学上可接受的水合物。术语“水合物”表示进一步通过非共价分子间作用力结合化学计量或非化学计量的水的化合物。
本发明还提供了上述2，4-二取代嘧啶衍生物药学上可接受的多晶型物。术语“多晶型物”表示化合物或其复合物的固体结晶形式，其可以通过物理方法，例如X.射线粉末 衍射图或红外光谱进行表征。
本发明还提供了上述2，4-二取代嘧啶衍生物药学上可接受的药物组合物，这种药物组合物是由式I～Ⅵ所示的2，4-二取代嘧啶衍生物、其盐或水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的制剂。所述的辅助性成分如环糊精、精氨酸或葡甲胺。所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、(C
1-4烷基)-α-环糊精、(C
1-4烷基)-β-环糊精、(C
1-4烷基)-γ-环糊精、(羟基-C
1-4烷基)-α-环糊精、(羟基-C
1-4烷基)-β-环糊精、(羟基-C
1-4烷基)-γ-环糊精、(羧基-C
1-4烷基)-α-环糊精、(羧基-C
1-4烷基)-β-环糊精、(羧基-C
1-4烷基)-γ-环糊精、α-环糊精的糖类醚、β-环糊精的糖类醚、γ-环糊精的糖类醚、α-环糊精的磺丁基醚、β-环糊精的磺丁基醚和γ-环糊精的磺丁基醚。所述的辅助性成分还包含医学上可接受的载体、佐剂或媒剂。可用于药学上可接受的药物组合物还离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵凝脂；缓冲物质包括磷酸盐、甘氨酸、精氨酸、山梨酸等。
上述药物组合物可以为液体形式或固体形式。其中，所述的液体形式可以为水溶液形式。所述的固体形式可以为粉末、颗粒、片剂或冻干粉形式。该药物组合物还含有注射用水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、注射/输注用盐水、注射/输注用葡萄糖、格林氏溶液或含有乳酸盐的格林氏溶液。进一步的，所述制剂为片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏剂、溶液、混悬液、注射剂、吸入剂、凝胶、微球或气雾剂。
式I～Ⅵ所示的2，4-二取代嘧啶衍生物、其盐、水合物或药物组合物在制备JAK2抑制剂中的用途。
式I～Ⅵ所示的2，4-二取代嘧啶衍生物、其盐、水合物或药物组合物在制备FLT3抑制剂中的用途。
式I～Ⅵ所示的2，4-二取代嘧啶衍生物、其盐、水合物或药物组合物在制备JAK2-FLT3抑制剂中的用途。
式I～Ⅵ所示的2，4-二取代嘧啶衍生物、其盐、水合物或药物组合物在制备治疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
上述用途中，所述肿瘤包括实体瘤和/或血液瘤。
上述用途中，所述实体瘤包括：淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、食道癌、颈癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、脑癌、淋巴癌、表皮过渡增生、银屑病、前列腺癌，以及它们的组合。
上述用途中，所述血液瘤包括：急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性早幼粒白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性嗜中性白血病、急性未分化细胞白血病、骨髓发育不良综合征、骨髓增生异常、骨髓纤维化、多发性骨髓瘤、脊髓肉瘤，以及它们的组合。
式I～Ⅵ所示的2，4-二取代嘧啶衍生物、其盐、水合物或药物组合物在制备治疗和 /或预防免疫性疾病的药物中的用途。
上述用途中，所述免疫性疾病包括：牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎等等)、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、关节强硬性椎关节炎、多肌炎、皮肤肌炎(DM)、结节性动脉周围炎(PN)、混合结缔组织病(MCTD)、硬皮病、深红斑狼疮、慢性甲状腺炎、Graves'疾病、自身免疫性胃炎、I型和II型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少、血小板减少、特异性皮炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、移植物抗宿主疾病、艾迪生病、异常免疫应答、关节炎、皮炎、放射性皮炎等等。尤其是牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化和系统性红斑狼疮。
式I～Ⅵ所示的2，4-二取代嘧啶衍生物、其盐、水合物或药物组合物在制备治疗和/或预防炎性相关疾病的药物中的用途。
上述用途中，所述炎性相关疾病包括：炎性肠炎疾病、急性胰炎、慢性胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性骨疾病、炎性肺病、炎性肠疾病、乳糜泻、肝炎、系统炎性响应综合症(SIRS)、手术后或外伤后的炎症、肺炎、肾炎、脑膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃粘膜损伤、脑膜炎、脊椎炎、关节炎、皮炎、慢性肺炎、支气管炎、肺梗塞形成、矽肺、肺结节病等。
式I～Ⅵ所示的2，4-二取代嘧啶衍生物、其盐、水合物或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途。
为了施用目的，可以将本发明的化合物作为原料化学物质施用，或可以将其配制成药物组合物施用。本发明的药物组合物包含结构I、II、III、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。存在于组合物中的结构I、II、III、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物以有效治疗所关注的具体疾病或病症的用量-即足以治疗不同癌症的且优选对于患者具有可接受的毒性用量存在。结构I、II、III、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ的化合物的JAK2和/或FLT3激酶活性可以由本领域技术人员测定，例如，如下文实施例中所述。本领域技术人员易于确定适合的浓度和剂量。
可以通过用于类似用途的可接受的活性剂施用模式施用纯形式或适合的药物组合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的盐。可以通过合并本发明的化合物与适合的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂制备本发明的药物组合物，且可以将它们配制成固体、半固体、液体或气体形式，例如片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏剂、溶液、混悬液、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气雾剂。这类药物组合物的典型施用途径包括、但不限于口服、局部、透皮、吸入、胃肠外、舌下、直肠、阴道和鼻内。本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。可以配制本发明的药物组合物，以便在将组合物适合于患者时允许其中包含的活性成分是生物可利用的。施用于受试者或患者的组合物可以采取一个或多个剂量单元的形式，例如，其中片剂可以是 单一剂量单元，且气雾剂形式的本发明的化合物的容器可以承载多个剂量单元。制备这类剂型的确切方法是已知的或对于本领域技术人员而言显而易见；例如，参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。在任何情况下，所施用的组合物包含治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗根据本发明的教导所关注的疾病或病症。
本发明的药物组合物可以为固体或液体形式。在一个方面，载体是颗粒，使得组合物例如是片剂或粉末形式。载体可以是液体，其中组合物为，例如口服糖浆剂、可注射液体或气雾剂，例如，其用于吸入施用。
当欲用于口服施用时，所述药物组合物优选是固体或液体形式，其中在本文认可为固体或液体的形式中包括半固体、半液体、混悬液和凝胶形式。
作为用于口服施用的固体组合物，可以将药物组合物配制成粉末、颗粒、压制片、丸剂、胶囊、口香糖、糯米纸囊剂等形式。这类固体组合物典型地包含一种或多种惰性稀释剂或可食用载体。此外，可以存在如下成分的一种或多种：粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如藻酸、藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精：矫味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙香精；和着色剂。
当药物组合物是胶囊形式时，例如，明胶胶囊，它除包含上述类型的物质外，还可以包含液体载体，例如聚乙二醇或油。
药物组合物可以是液体形式，例如，酸剂、糖浆剂、溶液、乳剂或混悬液。作为两个实例，液体可以用于口服施用或通过注射递送。当欲用于口服施用时，除本发明的化合物外，优选的组合物还包含甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和增味剂的一种或多种。在欲通过注射施用的组合物中，可以包括表面活性剂、防腐剂、湿润剂、分散剂、助悬剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂的一种或多种。
本发明的液体组合物，无论它们是溶液、混悬液还是其它类似形式，都可以包括如下辅料的一种或多种：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水、林格液和等渗氯化钠，固定油，例如可以充当溶剂或助悬介质的合成单酸甘油酯类或二脂酰甘油酯类、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；鳌合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐：和用于调整张度的试剂，例如氯化钠或葡萄糖。可以将胃肠外制剂包封在安瓿、一次性注射器或多剂量玻璃或速率制成的小瓶中。生理盐水是优选的辅料。可注射药物组合物优选是无菌的。
欲用于胃肠外或口服施用的本发明液体药物组合物应当包含一定量的本发明的化 合物，使得可以得到适合的剂量。
本发明的药物组合物预先用于局部施用，在这种情况中，载体可以适当地包含溶液、乳剂、软育剂或凝胶基质。例如，所述基质可以包含如下成分的一种或多种：凡士林油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂例如水和醇和乳化剂和稳定剂。药物组合物中可以存在增稠剂，以便局部施用。如果预期透皮施用，则组合物可以包括透皮贴剂或离子透入装置。
本发明的药物组合物欲用于例如可以以栓剂形式直肠施用，它在直肠中融化并且释放药物。用于直肠施用的组合物可以包含作为适合的无刺激性赋形剂的含油基质。这种基质包括、但不限于羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以包括各种材料，其改变固体或液体剂型的物理形式。例如，该组合物可以包括在活性成分周围形成包衣壳的材料。形成包衣壳的材料典型地是惰性的且可以选自，例如糖、虫胶和其它肠溶包衣衣料。或者，可以将活性成分包装在明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明的药物组合物可以包括结合本发明的化合物且由此有助于化合物递送的试剂。可以在这种能力方面起作用的适合的试剂包括单克隆抗体或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明的药物组合物可以由可以作为气雾剂施用的剂量单元组成。术语气雾剂用于表示从胶体性质的那些到由加压包装组成的系统的范围的各种系统。递送可以通过液化或加压气体或通过分配活性成分的适合的泵系统进行。本发明化合物的气雾剂可以以单相、双相或三相系统的形式递送，以便递送活性成分。所递送的气雾剂包括必要的容器、启动器、阀、子容器(subcontainer)等，它们一起可以形成药盒。本领域技术人员无需过度实验可以确定优选的气雾剂。
本发明还提供了上述式I～Ⅵ所示的2，4-二取代嘧啶衍生物、其盐、水合物或药物组合物在制备口服或静脉注射制剂中的用途。所述的口服或静脉注射制剂至少包含一种式I～Ⅵ所示的2，4-二取代嘧啶衍生物、其盐、水合物或药物组合物以及任意的赋形剂和/或佐剂。
本发明提供的2，4-二取代嘧啶衍生物既可以作为具有JAK2和FLT3双功能靶点的激酶抑制剂，又可以是具有单独的JAK2或者FLT3功能靶点的激酶抑制剂，为制备治疗和/或预防肿瘤、炎性疾病、免疫性疾病的药物提供了新的选择。
图1化合物CLJ-44的免疫印迹实验
图2化合物CLJ-44的体内药效学实验；(A)MV4-11异种移植模型中CLJ-44的抗肿瘤活性；(B)每只小鼠第14天肿瘤重量；(C)MV4-11白血病异种移植小鼠CLJ-44耐受性良好，对体重无不良影响；(D)SET-2异种移植模型中CLJ-44的抗肿瘤活性；(E)每只小鼠第14天肿瘤重量；(F)SET-2异种移植小鼠CLJ-44耐受性良好，对体重无 不良影响。
图3化合物CLJ-44治疗Ba/F3-EpoR-JAK2V617F驱动恶性肿瘤治疗效果；A：小鼠脾脏照片，B：肿瘤小鼠脾脏重量，与空白对照组相比**，P<0.01；***，P＜0.001
图4化合物CLJ-44治疗JAK2V617F诱导骨髓纤维化效果；A：小鼠脾脏照片，B：小鼠脾脏重量,与空白对照组相比*，P＜0.05
图5实施例100产物CLJ-44a的XRD图
图6实施例101产物CLJ-44b的XRD图
图7实施例102产物CLJ-44c的XRD图
图8实施例103产物CLJ-44d的XRD图
图9实施例104产物CLJ-44e的XRD图
图10实施例105产物CLJ-44f的XRD图
图11实施例106产物CLJ-44g的XRD图
图12实施例108产物CLJ-44i的XRD图
图13实施例110产物CLJ-44k的XRD图
图14实施例111产物CLJ-44l的XRD图
实施例1 5-氟-N-(5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(5-(吡咯烷-1-基甲基)呋喃-2-基)嘧啶-2-胺(CLJ-1)的制备
步骤1：5-(吡咯烷-1-基甲基)-2-呋喃硼酸(式2化合物)的制备
将5-甲醛基呋喃-2-硼酸(14g，100mmol)、冰乙酸(0.6g，10mmol)、吡咯(6.7g，100mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，室温下将三乙酰氧基硼氢化钠(43g，200mmol)多次加入到反应瓶中。加毕，搅拌过夜，反应液以饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤两次，减压浓缩除去溶剂，用乙醚打浆，室温下搅拌30分钟，减压抽滤得到式2化合物。
步骤2：2-氯-5-氟-4-(5-(吡咯烷-1-基甲基)呋喃-2-基)嘧啶(式3化合物)的制备
将式2化合物(1.9g，10mmol)、2，4-二氯-5-氟嘧啶(1.7g，10mmol)、碳酸钾(3.4g，25mmol)和dppf(Pd
2Cl
2)(0.75g，1mmol)加入到250mL三颈瓶内，加入二氧六环/乙醇/水＝7:3:4(共计70mL)作为溶剂，置换氮气三次后转入85℃的油浴内反应2小时。反应结束后将反应 液浓缩至干后，拌样经硅胶柱分离，即得到式3化合物，为类白色固体。
步骤3：5-(4-Boc-哌嗪-1-基甲基)-2-氯吡啶(式5化合物)的制备
与步骤1中方法相同，用2-氯-5-吡啶甲醛替代5-甲醛基呋喃-2-硼酸，Boc哌嗪替代吡咯，得到式5化合物。
步骤4：5-(4-异丙基哌嗪-1-基甲基)-2-氯吡啶(式6化合物)的制备
将式5化合物(3.2g，10mmol)溶于二氯甲烷中(50ml)，加入三氟乙酸(5ml)，室温搅拌2小时，减压浓缩除去溶剂，再在反应瓶中依次加入溶剂乙腈(50ml)，N，N-二异丙基乙胺(3.2g，25mmol)，2-碘丙烷(2.6g，15mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，减压浓缩反应液，随后用乙醚对浓缩液打浆，室温下搅拌30分钟，减压抽滤得到式6化合物。
步骤5：5-(4-异丙基哌嗪-1-亚甲基)-2-氨基吡啶(式7化合物)的制备
将式6化合物(2.5g，10mmol)，氨水(150mL,25％-28％工业氨水)加入到高压反应釜内，密封体系，插入温度计，将温度设置为130℃，反应4小时后冷却至室温。将反应混悬液直接过滤，滤饼用乙醚淋洗后得到式7化合物。
步骤6：CLJ-1的制备
将式7化合物(2.4g，10mmol)，式3化合物(3.4g，12mmol)，Pd
2(DBA)
3(0.45g，0.5mmol)，dppf(0.9g，1mmol)和碳酸铯(8.2g，25mmol)加入到250mL三颈瓶内，加入二氧六环(共计100mL)作为溶剂，置换氮气三次后转入100℃的油浴内反应3小时。反应结束后将反应液浓缩至干后，拌样经硅胶柱分离，即得到CLJ-1化合物，为类白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.96(s,1H),8.63(d,J＝3.2Hz,1H),8.32(d,J＝8.5Hz,1H),8.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.68(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.30(t,J＝3.1Hz,1H),6.63(d,J＝3.4Hz,1H),3.81(s,2H),3.59–3.47(m,3H),2.63(s,7H),1.73(h,J＝3.2Hz,4H),1.23–0.95(m,6H).HRMS(ESI),m/z:480.2803[M+H]
+
实施例2 5-氟-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(5-(吡咯烷-1-基甲基)呋喃-2-基)嘧啶-2-胺(CLJ-2)的制备
CLJ-2化合物的嘧啶部分的合成与实施例1的合成相同，其芳香胺部分的合成如下。
步骤1：5-(4-Boc-哌嗪-1-基)-2-硝基吡啶(式2化合物的制备)
将5-氯-2-硝基吡啶(3.2g，20mmol)和Boc哌嗪(4.9g，20mmol)溶于乙腈(75ml)，加入碳酸钾(6.9g，50mmol)，于80℃的油浴内反应3小时，反应完毕后，过滤，滤液浓缩，以乙醚打浆30分钟，减压抽滤得到式2化合物。
步骤2：5-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-硝基吡啶(式3化合物的制备)
合成方法同实施例1步骤4，用碘乙烷替代2-碘丙烷，得到式3化合物。
步骤3：5-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶(式4化合物的制备)
将式3化合物(2.4g，10mmol)加入到甲醇/水＝2:1(共计30mL)，并加入还原铁粉(1.7g，30mmol)，氯化铵(1.7g，30mmol)，于80℃的油浴内反应2小时。反应结束后，趁热过滤并加入水(40ml)，以二氯甲烷(50ml)萃取两次，随后将有机相浓缩，并以乙醚打浆30分钟，减压抽滤得到式4化合物。
步骤4：CLJ-2的制备
与实施例1的合成方法相同，在步骤6中用5-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氨基吡啶替换5-(4-异丙基哌嗪-1-亚甲基)-2-氨基吡啶，得到终产物CLJ-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.64(s,1H),8.57(d,J＝3.3Hz,1H),8.14(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.39(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),7.27(t,J＝3.1Hz,1H),6.60(d,J＝3.4Hz,1H),3.74(s,2H),3.12(t,J＝4.9Hz,4H),2.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.72(s,4H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI),m/z:452.2490[M+H]
+
实施例3 5-氟-4-(5-(二氢吲哚-1-基甲基)呋喃-2-基)-N-(5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺(CLJ-3)的制备
与实施例1的合成方法相同，在步骤1中用二氢吲哚替代吡咯，得到终产物CLJ-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.92(s,1H),8.62(d,J＝3.2Hz,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.65(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.29(t,J＝3.1Hz,1H),7.06–6.96(m,2H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),6.68(d,J＝3.5Hz,1H),6.59(t,J＝7.4Hz,1H),4.47(s,2H),3.49(t,J＝8.3Hz,2H),3.42(s,2H),2.92(t,J＝8.3Hz,2H),2.40(d,J＝25.5Hz,8H),0.95(d,J＝6.5Hz,6H).m/z:528.2811[M+H]
+
实施例4 5-氟-N-(5-氟-4-((3-甲基哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-4)的制备
CLJ-4化合物芳香胺部分合成与实施例1的合成相同，在步骤3中用2-氯-5-氟-4-吡啶甲醛替代2-氯-5-吡啶甲醛，3-甲基哌啶替代Boc哌嗪；其嘧啶部分的合成如下。
步骤1：1-丙基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(式2化合物)的合成
将4-硼酸频哪醇酯(1.9g，10mmol)，1-碘丙烷(3.4g，20mmol)，碳酸铯(6.5g，20mmol)加入到乙腈(50ml)中，于80℃的油浴内反应2小时。反应结束后，趁热过滤并将滤液浓 缩，得到式2化合物。
步骤2：2-氯-5-氟-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶(式3化合物)的合成
合成方法与实施例1中步骤2相同，得到式3化合物。
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ:8.43(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(t,J＝1.7Hz,1H),7.46(t,J＝1.7Hz,1H),4.08(t,J＝7.1Hz,2H),1.88(qt,J＝8.0,7.0Hz,2H),0.99(t,J＝8.0Hz,3H).
步骤3：CLJ-4化合物
合成方法与实施例1中步骤6相同，得到终产物CLJ-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:10.21(s,1H),9.67(s,1H),8.48(dd,J＝56.7,32.0Hz,4H),8.17(s,1H),4.21(s,2H),3.42(d,J＝34.0Hz,2H),2.96(s,1H),2.71(s,1H),2.40–2.16(m,5H),1.77(d,J＝58.3Hz,6H),1.07(s,1H),0.96–0.75(m,5H).m/z:428.2287[M+H]
+.
实施例5 5-氟-N-(5-氟-4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-5)的制备
CLJ-5化合物的芳香胺部分合成方法与实施例1的合成相同，在步骤3中用2-氯-5-氟-4-吡啶甲醛替代2-氯-5-吡啶甲醛，碘乙烷替代2-碘丙烷；其嘧啶部分的合成与实施例4相同，得到终产品CLJ-5。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:10.02(s,1H),9.47(s,1H),8.60(d,J＝2.9Hz,1H),8.48(dd,J＝8.2,4.0Hz,2H),8.37(s,1H),8.27(d,J＝1.3Hz,1H),4.22(t,J＝6.9Hz,2H),3.76(s,2H),3.43(s,7H),3.18–2.97(m,6H),2.34(s,4H),1.85(h,J＝7.2Hz,2H),1.22(t,J＝7.3Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).m/z:443.2405[M+H]
+.
实施例6 5-氟-N-(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-6)的制备
CLJ-6化合物的嘧啶部分的合成与实施例4相同，其芳香胺部分合成如下。
步骤1：(4-Boc-哌嗪-1-基)-2-氟硝基苯(式2化合物)的合成
将2，4-二氟硝基苯(3.2g，20mmol)，Boc哌嗪(4.9g，20mmol)，碳酸钾(6.9g，50mmol)加入到乙腈(75ml)中，于80℃的油浴内反应2小时。反应结束后，待反应液冷却后滤过并将滤液浓缩，得到式2化合物。
步骤2：(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氟硝基苯(式3化合物)的合成
合成方法同实施例1步骤4，用碘甲烷替代2-碘丙烷，得到式3化合物。
步骤3：(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氟苯胺(式4化合物)的合成
将式3化合物(2.39g，10mmol)，Pd/C(0.5g，10％)，加入到甲醇(30ml)中，氮气保护条件下缓慢滴加水合肼(0.6g，10mmol)，室温搅拌1小时，待反应完毕后过滤，并将滤液浓缩，并以乙醚打浆30分钟，减压抽滤得到式4化合物。
步骤4：CLJ-6化合物的合成
合成方法与实施例1中步骤6相同，得到终产物CLJ-6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.71(s,1H),8.52(d,J＝3.0Hz,1H),8.44(d,J＝2.1Hz,1H),8.27–8.17(m,2H),8.12(d,J＝1.2Hz,1H),7.14–7.00(m,2H),4.20(t,J＝7.0Hz,2H),3.37(dd,J＝12.7,6.0Hz,5H),3.11(s,4H),2.85(s,3H),2.36(s,3H),1.84(h,J＝7.3Hz,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).m/z:414.2152[M+H]
+.
实施例7 5-氟-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-7)的制备
与实施例6相同，将3，4二氟硝基苯替代2，4-二氟硝基苯，得到得到终产物CLJ-7。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.70(s,2H),8.52(d,J＝2.9Hz,1H),8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.73(dd,J＝15.3,2.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.10(t,J＝9.4Hz,1H),4.20(t,J＝6.9Hz,2H),3.53(d,J＝12.0Hz,2H),3.43(d,J＝12.8Hz,2H),3.23(dd,J＝12.6,9.5Hz,2H),3.09–2.96(m,2H),2.89(d,J＝4.6Hz,3H),2.38(s,3H),1.85(h,J＝7.2Hz,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).m/z:414.2156[M+H]
+.
实施例8 5-氟-N-(2-氟-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-8)的制备
与实施例6相同，用2-碘乙烷替代碘甲烷，得到终产物CLJ-8。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.49(s,1H),8.52(d,J＝3.0Hz,1H),8.43(d,J＝2.1Hz,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,2H),8.12(s,1H),7.16–6.98(m,2H),4.20(t,J＝6.9Hz,2H),3.56(s,2H),3.23(s,6H),3.03(s,2H),2.33(s,3H),1.84(h,J＝7.3Hz,2H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).m/z:428.2286[M+H]
+.
实施例9 5-氟-N-(3-氟-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-9)的制备
与实施例8相同，用3，4二氟硝基苯替代2，4-二氟硝基苯，得到终产物CLJ-9。
1H NMR (400MHz,DMSO-d
6)δ:9.70(s,1H),9.44(s,1H),8.52(d,J＝2.9Hz,1H),8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(d,J＝1.0Hz,1H),7.73(dd,J＝15.3,2.4Hz,1H),7.56–7.49(m,1H),7.10(dd,J＝10.0,8.8Hz,1H),4.20(t,J＝6.9Hz,2H),3.63–3.53(m,2H),3.44(d,J＝12.7Hz,2H),3.27–3.13(m,4H),3.07–2.97(m,2H),2.34(s,3H),1.85(h,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).m/z:428.2280[M+H]
+.
实施例10 5-氟-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-丁基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-10)的制备
与实施例7相同，用1-溴丁烷替代1-碘丙烷，得到终产物CLJ-10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.60(s,1H),8.45(d,J＝39.3Hz,2H),8.07(s,1H),7.56(dd,J＝75.5,11.9Hz,2H),7.00(t,J＝9.4Hz,1H),4.24(s,2H),2.96(s,4H),2.23(s,3H),1.99–1.61(m,2H),1.47–1.15(m,2H),1.08–0.59(t,J＝7.3Hz,3H).m/z:428.2290[M+H]
+.
实施例11 5-氟-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-(1-丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-11)的制备
CLJ-11化合物芳香胺部分的合成与实施例6相同，用4-氟硝基苯替代2，4-二氟硝基苯；其嘧啶部分的合成如下。
步骤1：4-(4-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(式2化合物)的制备合成方法同实施例1步骤2，用1-(N-BOC-哌啶4基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯替代5-(吡咯烷-1-基甲基)-2-呋喃硼酸即可
步骤2：2-氯-5-氟-4-(1-(1-丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶(式3化合物)的制备
合成方法同实施例1步骤4，用1-碘丙烷替代2-碘丙烷，得到式3化合物。
步骤3：CLJ-11化合物的制备
合成方法同实施例1步骤6，得到终产物CLJ-11。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.30(s,1H),8.40(dd,J＝22.5,2.4Hz,2H),8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.65–7.53(m,2H),6.95–6.83(m,2H),4.31(q,J＝7.5Hz,1H),3.06(t,J＝5.0Hz,4H),2.96(dd,J＝8.3,3.6Hz,2H),2.45(t,J＝4.9Hz,4H),2.27(t,J＝7.4Hz,2H),2.22(s,3H),2.10–1.93(m,6H),1.46(h,J ＝7.4Hz,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).m/z:479.2964[M+H]
+.
实施例12 5-氟-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-(1-丙基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-12)的制备
与实施例11的合成方法相同，用3，4-二氟硝基苯替代4-氟硝基苯，得到终产物CLJ-12。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.61(s,1H),8.50(d,J＝2.9Hz,1H),8.39(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.66(dd,J＝15.5,2.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.00(t,J＝9.4Hz,1H),4.30(h,J＝7.6,6.4Hz,1H),3.09–2.82(m,6H),2.47(d,J＝5.0Hz,4H),2.25(d,J＝21.7Hz,5H),2.03(t,J＝8.8Hz,6H),1.46(h,J＝7.3Hz,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).m/z:497.2868[M+H]
+.
实施例13 5-氟-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-(1-丁基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-13)的制备
与实施例12合成方法相同，用1-溴丁烷替代1-碘丙烷，得到终产物CLJ-13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.61(s,1H),8.45(d,J＝43.4Hz,2H),8.09(s,1H),7.66(d,J＝15.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(s,0H),4.30(s,0H),3.18–2.72(m,6H),2.47(s,5H),2.31(t,J＝7.3Hz,2H),2.22(s,2H),2.01(d,J＝7.3Hz,6H),1.43(p,J＝7.4Hz,2H),1.31(p,J＝7.2Hz,2H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).m/z:511.3035[M+H]
+.
实施例14 5-氟-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-(1-丁基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-14)的制备
CLJ-14化合物的芳香胺部分的合成与实施例13相同，嘧啶部分的合成与实施例5相同，用1，5-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替代1-丙基吡唑-4-硼酸频哪醇酯。CLJ-14化合物的合成同实施例1步骤6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.45(s,1H),8.35(dd,J＝79.1,3.5Hz,2H),7.67(d,J＝15.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(t,J＝9.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.31(s,2H),2.95(t,J＝4.9Hz,4H),2.46(s,3H),2.22(s,3H).m/z:400.1987[M+H]
+.
实施例15 5-氟-N-(3-氟-4-(4-(4-甲基哌啶-1-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-(1-丁基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-15)的制备
与实施例14相同，用4-(4-甲基哌啶-1-基)哌嗪替代4-甲基哌嗪，得到终产品CLJ-15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.44(s,1H),8.44(d,J＝3.3Hz,1H),8.25(d,J＝3.8Hz,1H),7.66(dd,J＝15.3,2.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.96(t,J＝9.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.35–3.20(m,3H),2.64–2.55(m,2H),2.39–2.22(m,4H),2.16(s,3H),1.82(d,J＝12.1Hz,2H),1.55(qd,J＝12.0,3.8Hz,2H).m/z:483.2726[M+H]
+.
实施例16 5-氟-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-16)的制备
与实施例7合成相同，用溴代环戊烷替代1-溴丙烷，得到终产物CLJ-16。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.61(s,1H),8.44(dd,J＝48.4,2.4Hz,2H),8.09(s,1H),7.67(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.00(t,J＝9.4Hz,1H),4.87(p,J＝7.0Hz,1H),2.95(t,J＝4.8Hz,4H),2.34–2.04(m,5H),1.97(dq,J＝13.8,6.9Hz,2H),1.90–1.76(m,2H),1.67(qq,J＝9.9,6.7,5.0Hz,2H).m/z:440.2398[M+H]
+.
实施例17 5-氟-N-(3-氟-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-17)的制备
与实施例9合成相同，用溴代环戊烷替代1-溴丙烷，得到终产物CLJ-17。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.44(s,1H),8.50(d,J＝2.9Hz,1H),8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(d,J＝9.3Hz,2H),7.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.46(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),4.87(p,J＝7.1Hz,1H),3.12(t,J＝5.0Hz,4H),2.53(s,4H),2.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.13(dq,J＝12.8,6.8Hz,2H),1.97(dq,J＝13.7,7.0Hz,2H),1.83(qd,J＝11.5,9.8,5.0Hz,2H),1.68(dtd,J＝12.2,7.7,3.5Hz,2H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).m/z:454.2459[M+H]
+.
实施例18 5-氟-N-(3-氟-4-(4-二甲氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-18)的制备
CLJ-18化合物嘧啶部分的合成同实施例17；芳香胺部分的合成如下：
步骤1：3-氟-4-(4-Boc-氨基哌啶-1-基)硝基苯(式2化合物)的制备
方法同实施例1步骤1，用4-Boc-氨基哌啶替代Boc哌嗪，得到式2化合物。
步骤2：3-氟-4-(4-Boc-甲氨基哌啶-1-基)硝基苯(式3化合物)的制备
将式2化合物(3.4g，10mmol)加入到无水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，0℃条件下缓慢加入氢化钠(0.36g，15mmol)，搅拌10分钟，缓慢滴加碘甲烷(2.1g，15mmol)，室温搅拌1小时，待反应完毕后，加水(50ml)淬灭反应，并以二氯甲烷(50ml)萃取，有机相浓缩后用乙醚打浆30分钟，减压抽滤得到式3化合物。
步骤3：3-氟-4-(4-二甲氨基哌啶-1-基)硝基苯(式4化合物)的制备
方法同实施例1步骤4，用碘甲烷替代2-碘丙烷，得到式4化合物。
步骤4：3-氟-4-(4-二甲氨基哌啶-1-基)苯胺(式5化合物)的制备
方法同实施例6步骤3，得到式5化合物。
步骤5：CLJ-18化合物的合成
方法同实施例1步骤6，得到终产品CLJ-18。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.40(s,1H),8.51(d,J＝3.0Hz,1H),8.41(d,J＝1.9Hz,1H),8.10(d,J＝9.5Hz,2H),7.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.47(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),4.68(p,J＝6.6Hz,1H),3.12(t,J＝5.0Hz,4H),2.38(q,J＝7.2Hz,3H),1.48(dd,J＝6.8,4.1Hz,9H),1.26(d,J＝7.1Hz,7H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H),0.86(t,J＝6.6Hz,4H).m/z:468.2610[M+H]
+.
实施例19 5-氟-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-19)的制备
CLJ-19的嘧啶部分的合成同实施例6，用2-碘丙烷替代1-碘丙烷，用3-氟硝基苯替代2，4-二氟硝基苯，得到终产品CLJ-19。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.41(s,1H),8.49(d,J＝3.1Hz,1H),8.37(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.44(t,J＝2.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(t,J＝8.1Hz,1H),6.56(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),4.66(p,J＝6.6Hz,1H),3.14(t,J＝4.9Hz,4H),2.26(s,3H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:396.2238[M+H]
+.
实施例20 5-氟-N-(5-(4-丁基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-20)的制备
CLJ-20的芳香胺部分同实施例2，用1-溴丁烷替代碘乙烷，嘧啶部分同实施例19，得到终产品CLJ-20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.45(s,1H),8.51(d,J＝3.0Hz,1H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.16–8.06(m,2H),7.99(d,J＝3.0Hz,1H),7.46(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),4.67(hept,J＝6.7Hz,1H),3.19–3.04(m,4H),2.32(t,J＝7.3Hz,2H),1.53–1.38(m,8H),1.32(p,J＝7.2Hz,2H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).m/z:449.2495[M+H]
+.
实施例21 5-氟-N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-21)的制备
CLJ-21的芳香胺部分方法同实施例3，用碘乙烷替代2-碘丙烷，嘧啶部分同实施例20，得到终产物CLJ-21。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.71(s,1H),8.50(d,J＝47.7Hz,2H),8.36–7.94(m,3H),7.72(s,1H),4.70(s,1H),3.43(s,2H),2.35(d,J＝29.6Hz,9H),1.48(s,6H),0.98(s,3H).m/z:425.2496[M+H]
+.
实施例22 5-氟-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-22)的制备
CLJ-22的芳香胺部分的合成同实施例6，用4-氟硝基苯替代2，4-二氟硝基苯；嘧啶部分的合成同实施例19。芳胺及嘧啶部分的偶联同实施例1步骤6，得到终产物CLJ-22。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.31(s,1H),8.43(d,J＝3.0Hz,1H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.07(d,J＝1.4Hz,1H),7.65–7.53(m,2H),6.97–6.85(m,2H),4.67(hept,J＝6.7Hz,1H),3.07(t,J＝5.0Hz,4H),2.48(d,J＝5.1Hz,4H),2.24(s,3H),1.47(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:396.2236[M+H]
+.
实施例23 5-氟-N-(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-23)的制备
方法同实施例22，用2，4-二氟硝基苯替代4-氟硝基苯，得到终产品CLJ-23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.74(s,1H),8.52(d,J＝3.0Hz,1H),8.42(d,J＝1.9Hz,1H),8.26–8.17(m,2H),8.13(d,J＝1.3Hz,1H),7.14–7.02(m,2H),4.68(hept,J＝6.6Hz,1H),3.53(d,J＝11.8Hz,2H),3.37–3.19(m,4H),3.10–2.98(m,2H),2.89(d,J＝4.4Hz,3H),2.38(s,4H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:414.2160[M+H]
+.
实施例24 5-氟-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-24)的制备
方法同实施例23，用3，4-二氟硝基苯替代2，4-二氟硝基苯，得到终产品CLJ-24。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.70(s,2H),8.52(d,J＝2.9Hz,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.74(dd,J＝15.3,2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.10(t,J＝9.4Hz,1H), 4.67(hept,J＝6.7Hz,1H),3.60–2.96(m,9H),2.35(s,3H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:414.2166[M+H]
+.
实施例25 5-氟-N-(2-氟-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-25)的制备
CLJ-25的芳香胺部分的合成同实施例6，用碘乙烷替代碘甲烷；嘧啶部分的合成同实施例19。芳胺及嘧啶部分的偶联同实施例1步骤6，得到终产品CLJ-25。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.47(s,1H),8.52(d,J＝3.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.19(dd,J＝9.0,6.1Hz,1H),8.12(d,J＝1.3Hz,1H),7.12–7.01(m,2H),4.67(hept,J＝6.6Hz,1H),3.57(d,J＝11.1Hz,2H),3.30–3.16(m,6H),3.02(t,J＝12.2Hz,2H),2.35(s,5H),1.47(d,J＝6.7Hz,6H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H).m/z:428.2286[M+H]
+.
实施例26 5-氟-N-(3-氟-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-26)的制备
方法同实施例25，用3，4-二氟硝基苯替代2，4-二氟硝基苯，得到终产品CLJ-26。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.71(s,1H),9.46(s,1H),8.52(d,J＝2.9Hz,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝1.1Hz,1H),7.75(dd,J＝15.3,2.4Hz,1H),7.55–7.49(m,1H),7.10(dd,J＝10.0,8.8Hz,1H),4.67(hept,J＝6.7Hz,1H),3.64–3.52(m,2H),3.44(d,J＝12.6Hz,2H),3.20(ddt,J＝18.0,12.4,8.5Hz,4H),3.10–2.96(m,2H),2.39–2.31(m,3H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H).m/z:428.2280[M+H]
+.
实施例27 5-氟-N-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-27)的制备
CLJ-27的芳香胺部分的合成同实施例7，用吡咯烷替代Boc哌嗪；嘧啶部分的合成同实施例19。芳胺及嘧啶部分的偶联同实施例1步骤6，得到终产品CLJ-27。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.44(s,1H),8.46(d,J＝3.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝1.3Hz,1H),7.61(dd,J＝16.4,2.5Hz,1H),7.37(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.74(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),4.66(h,J＝6.7Hz,1H),3.24(dd,J＝9.6,3.2Hz,4H),1.94–1.82(m,4H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:385.1868[M+H]
+.
实施例28 5-氟-N-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-28)的制备
CLJ-28的芳香胺部分的合成同实施例6，用3-甲氧基-4-氟硝基苯替代2，4-二氟硝基苯；嘧啶部分的合成同实施例19。芳胺及嘧啶部分的偶联同实施例1步骤6，得到终产品CLJ-28。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.39(s,1H),8.47(d,J＝3.0Hz,1H),8.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),4.67(h,J＝6.6Hz,1H),3.80(s,3H),2.45(s,4H),2.21(s,3H),1.47(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:426.2349[M+H]
+.
实施例29 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-29)的制备
CLJ-29的芳香胺部分的合成同实施例24；嘧啶部分的合成同实施例19，用2，4-二氯-5-甲基嘧啶替代2，4-二氯-5-氟嘧啶。芳胺及嘧啶部分的偶联同实施例1步骤6，得到终产品CLJ-29。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.37(s,1H),8.30(d,J＝18.4Hz,2H),8.08(s,1H),7.76(dd,J＝15.7,2.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.05–6.94(m,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),3.57(s,1H),2.94(t,J＝4.8Hz,4H),2.46(t,J＝4.9Hz,4H),2.31(s,3H),2.22(s,3H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:426.2349[M+H]
+.
实施例30 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-30)的制备
方法同实施例29，用碘乙烷替代碘甲烷得到终产品CLJ-30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.09(s,1H),8.32(d,J＝21.5Hz,2H),8.17(d,J＝9.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.98(d,J＝3.0Hz,1H),7.46(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),4.64(p,J＝6.6Hz,1H),3.11(t,J＝4.9Hz,4H),2.35(d,J＝19.3Hz,5H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).m/z:424.2549[M+H]
+.
实施例31 5-氟-N-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-31)的制备
CLJ-31的芳香胺部分的合成同实施例15，用4-氟硝基苯替代3，4-二氟硝基苯；嘧啶部分的合成同实施例19。芳胺及嘧啶部分的偶联同实施例1步骤6，得到终产品CLJ-31。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.29(s,1H),8.39(dd,J＝27.6,2.5Hz,2H),8.07(d,J＝1.3Hz,1H),7.64–7.51(m,2H),6.98–6.83(m,2H),4.67(hept,J＝6.6Hz,1H),3.67–3.54(m,2H),2.64–2.50(m,6H),2.31(d,J＝28.2Hz,5H),2.16(s,3H),1.83(d,J＝12.3Hz,2H),1.59–1.37(m,8H).m/z:479.2964[M+H]
+.
实施例32 5-氟-N-(3-氟-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-32)的制备
方法同实施例31，用3，4-二氟硝基苯替代4-氟硝基苯得到终产品CLJ-32。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.60(s,1H),8.50(d,J＝2.9Hz,1H),8.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.66(dd,J＝15.4,2.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.99(t,J＝9.4Hz,1H),4.67(hept,J＝6.7Hz,1H),3.28(s,1H),2.65–2.56(m,2H),2.36–2.19(m,4H),2.14(s,3H),1.82(d,J＝12.1Hz,2H),1.70–1.34(m,8H).m/z:497.2876[M+H]
+.
实施例33 5-氟-N-(3-氟-4-(4-(哌啶-1-基)哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-33)的制备
方法同实施例32，用4-(哌啶-1-基)哌啶替代4-(4-甲基哌啶-1-基)哌嗪得到终产品CLJ-33。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.60(s,1H),8.50(d,J＝2.9Hz,1H),8.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(d,J＝1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝15.4,2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.00(t,J＝9.4Hz,1H),4.67(hept,J＝6.6Hz,1H),3.30(s,2H),2.66–2.53(m,5H),2.42(s,1H),1.82(d,J＝12.0Hz,2H),1.63(dt,J＝12.1,6.7Hz,2H),1.52(d,J＝5.6Hz,4H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H),1.41(d,J＝6.0Hz,2H).m/z:482.2786[M+H]
+.
实施例34 5-氟-N-(3-氟-4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-34)的制备
CLJ-34的芳香胺部分同实施例7；嘧啶部分同实施例19，用3-甲基-1H-4-硼酸频哪醇酯替代1H-4-硼酸频哪醇酯。芳胺及嘧啶部分的偶联同实施例1步骤6，得到终产品CLJ-34。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.19(d,J＝3.3Hz,1H),7.99(d,J＝3.3Hz,1H),7.60(dd,J＝14.5,2.5Hz,1H),7.09(ddd,J＝8.7,2.5,1.1Hz,1H),6.99–6.88(m,2H),4.49(hept,J＝6.7Hz,1H),3.10(t,J＝4.8Hz,4H),2.62(d,J＝9.5Hz,7H),2.38(s,3H),1.54(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:428.2287[M+H]
+.
实施例35 5-氟-N-(3-氟-4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-35)的制备
方法同实施例34。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.50(s,1H),8.46(d,J＝3.4Hz,1H),7.91(d,J＝4.1Hz,1H),7.66(dd,J＝15.4,2.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.98(t,J＝9.4Hz,1H),4.67(p,J＝6.6Hz,1H),2.96(t,J＝4.9Hz,4H),2.68(s,3H),2.26(s,3H),1.41(d,J＝6.4Hz,6H).m/z:428.2287[M+H]
+.
实施例36 5-氟-N-(3-氟-4-(4-二甲氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-36)的制备
方法同实施例18，用2-碘丙烷替代溴代环戊烷得到终产品CLJ-36。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.61(s,1H),8.44(d,J＝46.7Hz,2H),8.09(s,1H),7.67(d,J＝15.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(t,J＝9.3Hz,1H),4.67(dt,J＝13.5,6.5Hz,1H),3.40(s,4H),2.61(t,J＝11.5Hz,2H),2.26(s,6H),1.98–1.76(m,2H),1.52(dd,J＝30.1,7.1Hz,7H).m/z:442.2267[M+H]
+.
实施例37 5-氟-N-(3-甲氧基-4-(4-二甲氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-37)的制备
方法同实施例36，用3-甲氧基-4-氟硝基苯替代3，4-二氟硝基苯得到终产品CLJ-37。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.38(s,1H),8.57–8.29(m,2H),8.09(s,1H),7.48(s,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),4.66(p,J＝6.7Hz,1H),3.70(s,3H),3.33(d,J＝11.1Hz,4H),2.47(s,2H),2.28(s,6H),1.83(d,J＝11.7Hz,2H),1.65–1.39(m,7H).m/z:454.2658[M+H]
+.
实施例38 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-二甲氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-38)的制备
方法同实施例36，用2，4-二氯-5-甲基嘧啶替代2，4-二氯-5-氟嘧啶得到终产品CLJ-38。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.30(d,J＝18.9Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.6,2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.03–6.93(m,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),3.31–3.21(m,2H),2.60(td,J＝11.8,2.3Hz,2H),2.31(s,3H),2.19(s,7H),1.89–1.76(m,2H),1.60–1.43(m,8H).m/z:438.2707[M+H]
+.
实施例39 5-甲基-N-(3-甲氧基-4-(4-二甲氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-39)的制备
方法同实施例37，用2，4-二氯-5-甲基嘧啶替代2，4-二氯-5-氟嘧啶得到终产品CLJ-39。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.12(s,1H),8.29(d,J＝29.1Hz,2H),8.08(s,1H),7.54(s,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),4.62(p,J＝6.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.30(s,4H),2.48(s,2H),2.29(d,J＝11.8Hz,11H),1.83(d,J＝12.1Hz,2H),1.63–1.36(m,9H).m/z:450.2834[M+H]
+.
实施例40 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-羟乙酰哌嗪-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-40)的制备
CLJ-40的嘧啶部分的合成同实施例29；芳香胺部分的合成如下。
式4化合物的合成同实施例19，用3-氟-4-(4-Boc-哌嗪-1-基)苯胺替代3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺。
步骤1：2-(4-(2-氟-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-2-乙酸乙氧基酯(式5化合物)的制备
将式4化合物(4.0g，10mmol)加入到二氯甲烷(75ml)中，加入N，N-二异丙基乙胺(3.2g，25mmol)，0℃下滴加乙酰氧基乙酰氯(2.0g，15mmol)，室温搅拌1小时，待反应完毕后，减压浓缩，浓缩液用乙醚(30ml)打浆30分钟，得到式5化合物。
步骤2：CLJ-40化合物的合成
将式5化合物(5.0g，10mmol)加入到甲醇(20ml)，加入氢氧化钠溶液(8ml，2.5mmol)，50℃油浴反应1小时，反应完毕后，减压浓缩后用硅胶拌样，硅胶色谱柱分离(二氯甲烷/甲醇＝10：1)得到终产品CLJ-40。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.40(d,J＝21.9Hz,1H),8.30(d,J＝19.5Hz,2H),8.08(s,1H),7.77(t,J＝17.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.14–6.77(m, 1H),4.62(s,1H),4.13(s,1H),3.55(d,J＝51.6Hz,2H),2.88(d,J＝35.6Hz,6H),2.31(s,3H),1.48(s,6H),1.16(d,J＝60.9Hz,2H).m/z:454.2360[M+H]
+.
实施例41 N-(1-(2-氟-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)-2-羟基-N-甲基乙酰胺(CLJ-41)的制备
合成方法同实施例40，用4-N-叔丁氧羰基-4-N-甲基氨基哌啶替代Boc哌嗪可得终产物CLJ-41。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:10.28(s,1H),8.36(d,J＝16.3Hz,2H),8.06(s,1H),7.51(d,J＝14.7Hz,1H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(t,J＝9.8Hz,1H),4.88(s,2H),4.54(q,J＝6.7Hz,1H),4.40–4.33(m,1H),4.06(d,J＝5.0Hz,1H),2.82–2.65(m,5H),2.34(s,3H),1.86(dt,J＝24.6,12.6Hz,2H),1.68(d,J＝12.0Hz,1H),1.61–1.52(m,1H),1.40(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:562.2573[M+H]
+.
实施例42 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-羟甲基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-42)的制备
合成方法同实施例38，用4-羟甲基哌啶替代4-二甲氨基哌啶可得终产物CLJ-42。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.35(s,1H),8.30(d,J＝18.8Hz,2H),8.08(s,1H),7.74(dd,J＝15.4,2.4Hz,1H),7.51–7.37(m,1H),6.99(t,J＝9.4Hz,1H),4.63(hept,J＝6.9Hz,1H),4.46(t,J＝5.2Hz,1H),3.31(d,J＝4.9Hz,2H),3.26(d,J＝11.4Hz,2H),2.58(t,J＝11.5Hz,2H),2.31(s,3H),1.83–1.67(m,2H),1.48(d,J＝6.7Hz,7H),1.30(qd,J＝12.4,4.2Hz,2H).m/z:425.2467[M+H]
+.
实施例43 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-羟乙基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-43)的制备
合成方法同实施例41，用4-N-叔丁氧羰基氨基哌啶替代4-N-叔丁氧羰基-4-N-甲基氨基哌啶，2-碘乙醇替代乙酰氧基乙酰氯可得到终产品CLJ-43。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.38(s,1H),8.31(d,J＝20.3Hz,2H),8.08(s,1H),7.74(dd,J＝15.6,2.5Hz,1H),7.43(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.99(dd,J＝10.1,8.8Hz,1H),4.64(h,J＝6.7Hz,1H),4.49(t,J＝5.3Hz,1H),3.46(q,J＝5.4Hz,2H),3.27–3.17(m,2H),2.70–2.57(m,4H),2.31(s,3H),1.94–1.83(m,2H),1.53–1.29(m,8H).m/z:454.2730[M+H]
+.
实施例44 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基 -1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-44)的制备
合成方法同实施例43，用4-N-叔丁氧羰基-4-N-甲基氨基哌啶替代4-N-叔丁氧羰基氨基哌啶可得到终产品CLJ-44。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.38(s,1H),8.31(d,J＝20.6Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),6.99(dd,J＝10.1,8.8Hz,1H),4.63(p,J＝6.7Hz,1H),4.33(s,1H),3.45(t,J＝6.5Hz,2H),3.30(d,J＝11.7Hz,2H),2.65–2.55(m,2H),2.43(td,J＝11.6,5.9Hz,1H),2.31(s,3H),2.24(s,3H),1.81–1.72(m,2H),1.58(qd,J＝12.2,3.9Hz,2H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:468.2881[M+H]
+.
实施例45 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟丙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-45)的制备
合成方法同实施例44，用1-溴丙醇替代2-碘乙醇可得到终产品CLJ-45。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.31(d,J＝19.0Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.5,2.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.04–6.93(m,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,2H),3.46(t,J＝6.2Hz,2H),3.32(s,2H),3.29(s,2H),2.67–2.56(m,2H),2.47–2.39(m,1H),2.32(s,3H),2.21(s,3H),1.76(d,J＝12.1Hz,2H),1.67–1.52(m,4H),1.49(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:482.3043[M+H]
+.
实施例46 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟丁基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-46)的制备
合成方法同实施例45，用1-溴丁醇替代1-溴丙醇可得到终产品CLJ-46。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.42(s,1H),8.32(d,J＝18.5Hz,2H),8.09(s,1H),7.80(dd,J＝15.4,2.4Hz,1H),7.55–7.40(m,1H),7.04(t,J＝9.4Hz,1H),4.64(p,J＝6.7Hz,1H),3.61(d,J＝10.0Hz,2H),3.47(d,J＝14.9Hz,5H),2.92(s,3H),2.72(t,J＝11.6Hz,2H),2.32(s,3H),2.21–1.90(m,8H),1.49(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:478.2906[M+H]
+.
实施例47 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟戊基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-47)的制备
合成方法同实施例46，用1-溴戊醇替代1-溴丁醇可得到终产品CLJ-47。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.42(s,1H),8.32(d,J＝20.1Hz,2H),8.09(s,1H),7.80(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.47(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.25(d,J＝51.1Hz,1H),7.07–6.99(m,1H),4.64(hept,J＝6.7Hz,1H),3.73(m,1H),3.42(tt,J＝9.5,6.4,5.5Hz,6H),2.96(s,3H),2.76(t,J＝11.6Hz,2H),2.32(s,3H),2.18(d,J＝11.7Hz,2H),1.97–1.75(m,6H),1.58(dq,J＝23.6,7.3,6.8Hz,2H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:492.2878[M+H]
+.
实施例48 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-乙氧乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-48)的制备
合成方法同实施例47，用2-溴乙基乙基醚替代1-溴戊醇可得到终产品CLJ-48。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.37–8.24(m,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.6,2.5Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),6.99(dd,J＝10.1,8.8Hz,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),3.44(t,J＝6.9Hz,4H),2.60(dq,J＝9.7,4.8,3.2Hz,4H),2.48–2.39(m,1H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),1.82–1.71(m,2H),1.58(qd,J＝11.8,3.5Hz,2H),1.49(d,J＝6.6Hz,6H),1.11(t,J＝7.0Hz,3H).m/z:496.3199[M+H]
+.
实施例49 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-丙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-49)的制备
合成方法同实施例48，用1-碘丙烷替代2-溴乙基乙基醚可得到终产品CLJ-49。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.30(d,J＝19.1Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.6,2.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝10.1,8.8Hz,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),3.30(d,J＝15.1Hz,5H),2.68–2.56(m,2H),2.39(q,J＝7.4,6.8Hz,3H),2.32(s,3H),2.20(s,3H),1.75(d,J＝12.1Hz,2H),1.59(tt,J＝11.8,5.5Hz,2H),1.53–1.34(m,8H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).m/z:466.3088[M+H]
+.
实施例50 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-丁基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-50)的制备
合成方法同实施例49，用1-溴丁烷替代1-碘丙烷可得到终产品CLJ-50。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.31(dd,J＝19.0,0.7Hz,2H),8.11–8.06(m,1H),7.75(dd,J＝15.6,2.4Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),6.99(dd,J＝10.1,8.8Hz,1H),4.63(hept,J ＝6.7Hz,1H),2.61(td,J＝11.8,2.3Hz,2H),2.41(t,J＝7.1Hz,3H),2.32(s,3H),2.19(s,3H),1.80–1.68(m,2H),1.59(qd,J＝11.8,3.7Hz,2H),1.49(d,J＝6.7Hz,6H),1.38(ddt,J＝12.4,10.0,5.8Hz,2H),1.28(qd,J＝7.6,5.8Hz,2H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).m/z:480.3251[M+H]
+.
实施例51 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-己基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-51)的制备
合成方法同实施例50，用1-溴己烷替代1-溴丁烷可得到终产品CLJ-51。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.31(d,J＝19.0Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.6,2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.04–6.94(m,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),2.66–2.55(m,2H),2.40(d,J＝7.6Hz,3H),2.32(s,3H),2.20(s,3H),1.75(d,J＝12.1Hz,2H),1.60(td,J＝11.9,3.7Hz,2H),1.54(s,6H),1.39(q,J＝6.7Hz,2H),1.27(s,6H),0.87(s,3H).m/z:508.3566[M+H]
+.
实施例52 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-环丙烷甲基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-52)的制备
合成方法同实施例51，用溴甲基环丙烷替代1-溴己烷可得到终产品CLJ-52。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.31(d,J＝19.0Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.6,2.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.99(dd,J＝10.1,8.8Hz,1H),5.82(ddt,J＝17.0,10.2,6.7Hz,1H),5.07(dq,J＝17.2,1.7Hz,1H),4.98(ddt,J＝10.2,2.4,1.2Hz,1H),4.64(h,J＝6.7Hz,1H),3.32(s,4H),2.61(td,J＝11.9,2.3Hz,2H),2.45(s,1H),2.32(s,3H),2.23(s,3H),2.20–2.11(m,2H),1.81–1.69(m,2H),1.59(qd,J＝11.9,3.7Hz,2H),1.49(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:478.3091[M+H]
+.
实施例53 N-(3-氟-4-(4-(甲基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-53)的制备
合成方法同实施例52，用2-溴甲基四氢呋喃替代溴甲基环丙烷可得到终产品CLJ-53。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.35(s,1H),8.29(d,J＝19.3Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.51–7.36(m,1H),6.96(t,J＝9.4Hz,1H),4.62(hept,J＝6.8Hz,1H),3.86(p,J＝6.4Hz,1H),3.73(q,J＝7.1Hz,1H),3.59(q,J＝7.4Hz,1H),3.28(d,J ＝11.3Hz,2H),2.58(t,J＝11.8Hz,2H),2.45(d,J＝6.0Hz,3H),2.28(d,J＝21.6Hz,6H),1.89(tt,J＝11.9,6.1Hz,1H),1.77(dq,J＝20.7,13.7,10.5Hz,4H),1.62–1.39(m,9H).m/z:508.3198[M+H]
+.
实施例54 N-(3-氟-4-(4-(甲基(2-吗啉代乙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-54)的制备
合成方法同实施例53，用4-(2-氯乙基)吗啉替代2-溴甲基四氢呋喃可得到终产品CLJ-54。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.30(d,J＝19.0Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.6,2.5Hz,1H),7.47–7.39(m,1H),6.98(dd,J＝10.1,8.8Hz,1H),4.63(hept,J＝6.6Hz,1H),3.56(t,J＝4.6Hz,4H),2.67–2.53(m,4H),2.46–2.27(m,10H),2.22(s,3H),1.76(d,J＝11.9Hz,2H),1.58(qd,J＝12.1,11.7,3.5Hz,2H),1.49(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:537.3463[M+H]
+.
实施例55 N-(3-氟-4-(4-(甲基(1-哌啶乙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-55)的制备
合成方法同实施例54，用1-(2-氯乙基)哌啶替代4-(2-氯乙基)吗啉可得到终产品CLJ-55。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.30(d,J＝19.0Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.5,2.5Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.98(t,J＝9.5Hz,1H),4.63(hept,J＝6.6Hz,1H),3.28(s,2H),2.65–2.57(m,2H),2.54(dd,J＝8.5,5.7Hz,2H),2.48–2.29(m,10H),2.22(s,3H),1.76(d,J＝12.0Hz,2H),1.59(td,J＝11.7,3.6Hz,2H),1.48(t,J＝5.9Hz,10H),1.37(q,J＝6.2Hz,2H).m/z:535.3671[M+H]
+.
实施例56 N-(3-氟-4-(4-(甲基(4-甲基-1-哌嗪乙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-56)的制备
合成方法同实施例55，用4-甲基-1-(2-氯乙基)哌嗪替代1-(2-氯乙基)哌啶可得到终产品CLJ-56。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.35(s,1H),8.30(d,J＝18.6Hz,2H),8.08(s,1H),7.74(dd,J＝15.5,2.5Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.97(t,J＝9.4Hz,1H),4.63(p,J＝6.6Hz,1H),3.29(d,J＝11.0Hz,2H),2.58(ddd,J＝23.0,10.6,2.5Hz,4H),2.47–2.08(m,20H),1.75(d,J＝12.0Hz,2H),1.57(qd,J＝12.0,3.8Hz,2H),1.48(d,J＝ 6.6Hz,6H).m/z:550.3781[M+H]
+.
实施例57 N-(3-氟-4-(4-(甲基(4-丙基-1-哌嗪乙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-57)的制备
合成方法同实施例56，用4-丙基-1-(2-氯乙基)哌嗪替代4-甲基-1-(2-氯乙基)哌嗪可得到终产品CLJ-57。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.31(d,J＝19.0Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.98(t,J＝9.4Hz,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),3.30(d,J＝11.5Hz,2H),2.59(dd,J＝24.3,12.9Hz,5H),2.47–2.09(m,18H),1.75(d,J＝11.7Hz,2H),1.67–1.33(m,10H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H).m/z:578.4041[M+H]
+.
实施例58 N-(3-氟-4-(4-(甲基(4-异丙基-1-哌嗪乙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-58)的制备
合成方法同实施例57，用4-异丙基-1-(2-氯乙基)哌嗪替代4-丙基-1-(2-氯乙基)哌嗪可得到终产品CLJ-58。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.30(d,J＝18.9Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝10.1,8.8Hz,1H),4.62(h,J＝6.7Hz,1H),3.36(s,1H),3.30(d,J＝11.4Hz,2H),2.65–2.52(m,5H),2.48–2.33(m,10H),2.32(s,3H),2.22(s,3H),1.75(d,J＝10.8Hz,2H),1.68–1.42(m,8H),0.95(d,J＝6.5Hz,6H).m/z:578.4068[M+H]
+.
实施例59 N-(3-氟-4-(4-(乙基(吗啉代乙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-59)的制备
CLJ-59的芳香胺部分合成方法同实施例18，分别用4-(2-氯乙基)吗啉、碘乙烷替代碘甲烷；嘧啶部分的合成同实施例58。偶联同实施例1步骤6，得到终产物CLJ-59。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.36(s,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.03–6.95(m,1H),4.63(p,J＝6.6Hz,1H),3.59–3.53(m,5H),2.69–2.52(m,6H),2.43–2.27(m,11H),1.75(d,J＝11.9Hz,2H),1.65–1.54(m,2H),1.49(d,J＝6.7Hz,6H),0.99(t,J＝7.0Hz,3H).m/z:551.3630[M+H]
+.
实施例60 N-(3-氟-4-(4-(丙基(吗啉代乙基)氨基)哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑 -4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-60)的制备
合成方法同实施例59，用1-碘丙烷替代碘乙烷得到终产物CLJ-60。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),8.08(s,1H),7.74(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.99(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),4.63(p,J＝6.6Hz,1H),3.56(t,J＝4.6Hz,4H),2.68–2.53(m,5H),2.48–2.27(m,11H),1.74(d,J＝11.9Hz,2H),1.49(d,J＝6.6Hz,8H),1.39(q,J＝7.3Hz,2H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H).m/z:565.3771[M+H]
+.
实施例61 N-(3-氟-4-(4-(甲基(吗啉代乙基)氨甲基)哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-61)的制备
合成方法同实施例54，用4-Boc-氨甲基哌啶替代4-Boc-氨基哌啶可得终产物CLJ-61。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.35(s,1H),8.30(d,J＝19.6Hz,2H),8.08(s,1H),7.74(dd,J＝15.5,2.5Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.98(t,J＝9.4Hz,1H),4.63(hept,J＝6.6Hz,1H),3.55(t,J＝4.6Hz,4H),3.23(s,2H),2.65–2.56(m,2H),2.45–2.34(m,8H),2.31(s,3H),2.18(d,J＝7.3Hz,5H),1.77(dd,J＝13.2,3.6Hz,2H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H),1.33–1.18(m,3H).m/z:551.3618[M+H]
+.
实施例62(R)-N-(3-氟-4-(3-(甲基(吗啉代乙基)氨甲基)哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-62)的制备
合成方法同实施例54，用(R)-3-Boc-氨基哌啶替代4-Boc-氨基哌啶可得终产物CLJ-62。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.19(s,1H),8.08(d,J＝4.8Hz,2H),7.70(dd,J＝14.7,2.5Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.02(s,1H),6.93(t,J＝9.1Hz,1H),4.58(hept,J＝6.7Hz,1H),3.72(t,J＝4.6Hz,4H),3.52–3.43(m,1H),3.30(d,J＝11.3Hz,1H),2.83(d,J＝10.6Hz,1H),2.71(qd,J＝12.8,6.1Hz,2H),2.61–2.45(m,8H),2.38(d,J＝11.9Hz,6H),2.20(s,1H),1.98(d,J＝12.4Hz,1H),1.89–1.71(m,2H),1.58(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:537.3349[M+H]
+.
实施例63(R)-N-(3-氟-4-(3-(丙基(吗啉代乙基)氨甲基)哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-63)的制备
合成方法同实施例49，用(R)-3-Boc-氨基哌啶替代4-Boc-氨基哌啶可得终产物CLJ-63。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.36(s,1H),8.31(d,J＝19.0Hz,2H),8.09(s,1H),7.75(dd,J＝15.4,2.5Hz,1H),7.45(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.00(t,J＝9.4Hz,1H),4.63(hept,J＝6.6Hz,1H),3.31(s,1H),3.16(d,J＝10.6Hz,1H),2.62(d,J＝11.1Hz,1H),2.45(dd,J＝20.8,8.5Hz,4H),2.32(s,3H),2.23(s,3H),1.81(dd,J＝24.5,12.7Hz,2H),1.35(dd,J＝39.9,9.3Hz,10H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H).m/z:466.3048[M+H]
+.
实施例64(R)-N-(3-氟-4-(3-(乙氧乙基(吗啉代乙基)氨甲基)哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-64)的制备
合成方法同实施例48，用(R)-3-Boc-氨基哌啶替代4-Boc-氨基哌啶可得终产物CLJ-64。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.36(s,1H),8.30(d,J＝18.7Hz,2H),8.09(s,1H),7.85–7.66(m,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(t,J＝9.4Hz,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),3.41(qt,J＝10.1,6.4,5.3Hz,5H),3.30(d,J＝11.0Hz,1H),3.16(d,J＝11.2Hz,1H),2.73–2.56(m,3H),2.46(d,J＝11.3Hz,1H),2.30(d,J＝15.0Hz,6H),1.80(dd,J＝29.8,12.4Hz,2H),1.58(s,7H),1.28(d,J＝11.1Hz,1H),1.09(t,J＝7.0Hz,3H).m/z:496.3166[M+H]
+.
实施例65(R)-3-氰基-N-(1-(2-氟-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-3-基)-N-甲基丙酰胺(CLJ-65)的制备
合成方法同实施例64，用3-氰基丙酰氯替代2-溴乙基乙基醚可得终产物CLJ-65。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.38(d,J＝3.9Hz,1H),8.31(d,J＝16.8Hz,2H),8.08(d,J＝1.7Hz,1H),7.76(ddd,J＝15.5,8.5,2.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.9,3.0Hz,1H),7.08–6.99(m,1H),4.64(p,J＝6.6Hz,1H),2.89(s,2H),2.82(s,1H),2.70(s,7H),2.65–2.59(m,2H),2.32(s,3H),1.73(d,J＝58.5Hz,4H),1.49(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:505.2748[M+H]
+.
实施例66 N-(3-氟-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-66)的制备
CLJ-66的合成同实施例40，用2-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷替代Boc哌嗪可得终产物CLJ-66。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.37(s,1H),8.30(d,J＝18.2Hz,2H), 8.08(s,1H),7.75(d,J＝15.5Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(t,J＝9.5Hz,1H),4.63(dt,J＝13.4,6.9Hz,1H),3.93–3.41(m,8H),2.95–2.73(m,4H),2.32(s,3H),1.83(s,4H),1.49(d,J＝6.7Hz,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ:159.80,158.74,157.77,154.13,139.33,137.04,134.22,129.40,120.59,120.05,116.68,114.55,106.94,55.97,53.84,48.50,35.98,31.43,23.01,17.14.m/z:436.2547[M+H]
+.
实施例67 N-(3-氟-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羟乙基-7-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-67)的制备
CLJ-67的合成同实施例43，用2-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷替代4-Boc氨基哌啶可得终产物CLJ-67。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.35(s,1H),8.30(d,J＝18.1Hz,2H),8.07(s,1H),7.74(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.01–6.93(m,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),4.33(d,J＝4.8Hz,1H),3.36–3.31(m,2H),2.90(s,4H),2.83(t,J＝5.3Hz,4H),2.47(t,J＝6.2Hz,2H),2.31(s,3H),1.78(t,J＝5.4Hz,4H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:480.2809[M+H]
+.
实施例68 N-(3-氟-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羟丙基-7-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-68)的制备
CLJ-68的合成同实施例67，用3-碘丙醇替代2-碘乙醇可得终产物CLJ-68。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.30(d,J＝18.2Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.97(t,J＝9.4Hz,1H),4.90–4.10(m,J＝7.6,7.1Hz,2H),3.42(t,J＝6.3Hz,2H),2.92(s,4H),2.83(t,J＝5.3Hz,4H),2.44(t,J＝7.1Hz,2H),2.31(s,3H),1.78(t,J＝5.3Hz,4H),1.59–1.32(m,8H).m/z:494.2965[M+H]
+.
实施例69 N-(3-氟-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羟丁基-7-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-69)的制备
CLJ-69的合成同实施例68，用4-溴丁醇替代3-碘丙醇可得终产物CLJ-69。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.30(d,J＝18.0Hz,2H),8.08(s,1H),7.81–7.68(m,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),6.97(t,J＝9.4Hz,1H),4.64(td,J＝14.0,13.4,7.6Hz,2H),3.38(d,J＝5.5Hz,2H),3.05–2.68(m,8H),2.34(d,J＝20.1Hz,5H),1.88–1.69(m,4H),1.56– 1.37(m,8H),1.31(d,J＝6.7Hz,2H).m/z:508.3122[M+H]
+.
实施例70 N-(3-氟-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羟戊基-7-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-70)的制备
CLJ-70的合成同实施例69，用5-溴戊醇替代4-溴丁醇可得终产物CLJ-70。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.35(s,1H),8.30(d,J＝18.3Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.50–7.39(m,1H),6.95(t,J＝9.4Hz,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),4.34(s,1H),3.44–3.34(m,2H),2.99–2.72(m,8H),2.32(d,J＝7.3Hz,5H),1.77(t,J＝5.3Hz,4H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H),1.39(q,J＝6.8Hz,2H),1.31–1.19(m,4H).m/z:522.3278[M+H]
+.
实施例71 N-(3-氟-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-乙基-7-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-71)的制备
CLJ-71的合成同实施例70，用碘乙烷替代5-溴戊醇可得终产物CLJ-71。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.37(s,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),8.08(s,1H),7.76(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.99(t,J＝9.4Hz,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),3.68(s,4H),3.05(q,J＝7.3Hz,2H),2.87(t,J＝5.3Hz,4H),2.32(s,3H),1.90(t,J＝5.4Hz,4H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H),1.04(t,J＝7.1Hz,3H).m/z:464.2860[M+H]
+.
实施例72 N-(3-氟-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-丙基-7-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-72)的制备
CLJ-72的合成同实施例71，用1-碘丙烷替代碘乙烷可得终产物CLJ-72。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.37(s,1H),8.30(d,J＝18.3Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.98(t,J＝9.4Hz,1H),4.63(hept,J＝6.8Hz,1H),3.64(s,4H),2.86(t,J＝5.3Hz,6H),2.31(s,3H),1.89(t,J＝5.4Hz,4H),1.59–1.33(m,8H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).m/z:478.3016[M+H]
+.
实施例73 N-(3-氟-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-丁基-7-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-73)的制备
CLJ-73的合成同实施例72，用1-溴丁烷替代1-碘丙烷可得终产物CLJ-73。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.35(s,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),8.08(s,1H),7.74(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.97(t,J＝9.4Hz,1H),4.63(hept,J＝6.8Hz,1H),2.96(s,4H),2.84(t,J＝5.3Hz,4H),2.41(d,J＝6.9Hz,2H),2.32(s,3H),1.79(t,J＝5.3Hz,4H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H),1.28–1.25(m,2H),0.99–0.73(m,3H).m/z:492.3173[M+H]
+.
实施例74 N-(3-氟-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-己基-7-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-74)的制备
CLJ-74的合成同实施例73，用1-溴己烷替代1-溴丁烷可得终产物CLJ-74。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.35(s,1H),8.29(d,J＝19.2Hz,2H),8.07(s,1H),7.75(dd,J＝15.6,2.5Hz,1H),7.50–7.37(m,1H),6.95(t,J＝9.4Hz,1H),4.62(hept,J＝6.7Hz,1H),3.13(d,J＝37.7Hz,4H),2.82(s,4H),2.50(s,2H),2.31(s,3H),1.79(s,4H),1.52–1.38(m,6H),1.23(s,8H),0.85(s,3H).m/z:520.3486[M+H]
+.
实施例75 N-(3-氟-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-异丙基-7-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-75)的制备
CLJ-75的合成同实施例74，用2-碘丙烷替代1-溴己烷可得终产物CLJ-75。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.30(d,J＝18.2Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.97(t,J＝9.4Hz,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),3.01–2.76(m,8H),2.31(s,4H),1.77(t,J＝5.4Hz,4H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H),0.85(d,J＝6.1Hz,6H).m/z:478.3016[M+H]
+.
实施例76 N-(3-氟-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-环戊基-7-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-胺(CLJ-76)的制备
CLJ-76的合成同实施例75，用溴代环戊烷替代2-碘丙烷替可得终产物CLJ-76。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.36(s,1H),8.32(s,1H),8.28(s,1H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.96(t,J＝9.4Hz,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),2.93(s,4H),2.83(t,J＝5.4Hz,4H),2.73(s,1H),2.31(s,3H),1.77(t,J＝5.4Hz,4H),1.65–1.39(m,12H),1.29(dt,J＝15.6,4.8Hz,2H).m/z:504.3173[M+H]
+.
实施例77 1-(7-(2-氟-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-氨基)-苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)-4-戊烯酰胺(CLJ-77)的制备
CLJ-77的合成同实施例75，用4-戊烯酸和CLJ-66经HATU反应可得终产物CLJ-77。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.37(s,1H),8.30(d,J＝18.2Hz,2H),8.08(s,1H),7.76(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.98(t,J＝9.4Hz,1H),5.83(ddt,J＝16.8,10.1,6.3Hz,1H),5.12–4.90(m,2H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),3.84(s,2H),2.87(q,J＝5.5Hz,4H),2.22(t,J＝6.8Hz,2H),2.14(dd,J＝8.1,5.9Hz,2H),1.82(t,J＝5.5Hz,4H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:518.2965[M+H]
+.
实施例78 N-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苄基)丙烯酰胺(CLJ-78)的制备
CLJ-78的嘧啶部分合成同实施例77，芳香胺部分的合成如下：
步骤1：N-Boc-4-硝基苄胺(式2化合物)的合成
将4-硝基苄胺(3g,20mmol)溶于乙腈(50mmol)中，加入碳酸钾(7g,50mmol)，Boc酸酐(4.8g,22mmol)，80℃反应1h，待反应完毕后，加入大量水，以二氯甲烷萃取，有机相浓缩后 以正己烷打浆，抽滤干燥得到式2化合物。
步骤2：4-(N-BOC-氨甲基)苯胺(式3化合物)的合成
方法同实施例6步骤3。
嘧啶部分的偶联同实施例1步骤6，得到式5化合物。
步骤3：CLJ-78的合成
将式5化合物(340mg,1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(320mg,2.5mmol)，缓慢滴加丙烯酰氯(135mg,1.5mmol)，待反应完毕后加入大量水淬灭，并以二氯甲烷萃取，有机相凝缩后以乙醚/正己烷(1：1)打浆，抽滤干燥后得到终产物CLJ-78。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.31(s,1H),8.50(t,J＝5.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.80–7.69(m,2H),7.23–7.15(m,2H),6.28(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.12(dd,J＝17.1,2.3Hz,1H),5.60(dd,J＝10.1,2.3Hz,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),4.29(d,J＝5.8Hz,2H),2.31(s,3H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:377.2012[M+H]
+.
实施例79(E)-N-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苄基)-4-二甲氨基-2-丁烯酰胺(CLJ-79)的制备
CLJ-79的合成同实施例78，用(E)-4-二甲氨基-2-丁烯酸和式5化合物经HATU反应可得终产物CLJ-79。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.31(s,1H),8.44(t,J＝5.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),8.09(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),6.61(dt,J＝15.6,6.3Hz,1H),6.11(d,J＝15.4Hz,1H),4.63(h,J＝6.7Hz,1H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),3.05(d,J＝6.4Hz,2H),2.32(s,3H),2.19(s,6H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:434.2590[M+H]
+.
实施例80(E)-N-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯乙基)-4-二甲氨基-2-丁烯酰胺(CLJ-80)的制备
CLJ-80的合成同实施例79，用4-硝基苯乙胺替代4-硝基苄胺可得终产物CLJ-80。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.27(s,1H),8.33(s,1H),8.26(d,J＝7.8Hz,2H),8.10(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(d,J＝8.2Hz,2H),6.58(dt,J＝15.5,6.8Hz,1H),6.18(d,J＝15.3Hz,1H),4.64(hept,J＝6.7Hz,1H),3.58(d,J＝6.8Hz,2H),3.37(q,J＝6.8Hz,2H),2.70(d,J＝6.3Hz,2H),2.57(s,6H),2.32(s,3H),1.49(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:448.2747[M+H]
+.
实施例81 N-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苄基)-3-苯甲酰基丙烯酰胺(CLJ-81)的制备
CLJ-81的合成同实施例79，用3-苯甲酰基丙烯酸替代(E)-4-二甲氨基-2-丁烯酸可得终产物CLJ-81。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.33(s,1H),9.01(t,J＝5.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),8.09(s,1H),8.06–7.96(m,2H),7.85–7.74(m,3H),7.70(t,J＝7.4Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),7.06(d,J＝15.3Hz,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),4.38(d,J＝5.7Hz,2H),2.32(s,3H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:481.2274[M+H]
+.
实施例82 N-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯乙基)-3-苯甲酰基丙烯酰胺(CLJ-82)的制备
CLJ-82的合成同实施例81，用4-硝基苯乙胺替代4-硝基苄胺可得终产物CLJ-82。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.28(s,1H),8.67(t,J＝5.7Hz,1H),8.32(s,1H),8.27(s,1H),8.09(s,1H),8.04–7.98(m,2H),7.79–7.67(m,4H),7.58(t,J＝7.6Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(d,J＝15.3Hz,1H),4.63(p,J＝6.7Hz,1H),3.44(q,J＝6.8Hz,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),2.31(s,3H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:495.2430[M+H]
+.
实施例83 N-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苄基)-4-二甲氨基丁酰胺(CLJ-83)的制备
CLJ-83的合成同实施例79，用4-二甲氨基丁酸替代(E)-4-二甲氨基-2-丁烯酸可得终产物CLJ-83。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.31(s,1H),8.34(d,J＝13.5Hz,2H),8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝8.1Hz,2H),4.63(h,J＝6.7Hz,1H),4.22(d,J＝5.7Hz,2H),3.03–2.88(m,2H),2.71(s,6H),2.31(s,3H),2.23(q,J＝6.1,5.4Hz,2H),1.85(p,J＝7.3Hz,2H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:436.2747[M+H]
+.
实施例84 N-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯乙基)-4-二甲氨基丁酰胺(CLJ-84)的制备
CLJ-84的合成同实施例83，用4-硝基苯乙胺替代4-硝基苄胺可得终产物CLJ-84。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.26(s,1H),8.32(s,1H),8.27(s,1H),8.09(s,1H),8.01(t,J＝5.6Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),4.64(p,J＝6.6Hz,1H),3.31–3.24(m,2H),3.00–2.88(m,2H),2.72(s,8H),2.31(s,3H),2.16(t,J＝7.1Hz,2H),1.80(p,J＝7.3Hz,2H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:450.2903[M+H]
+.
实施例85 N-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苄基)-2-氯乙酰胺(CLJ-85)的制备
CLJ-85的合成同实施例78，用氯乙酰氯替代丙烯酰氯可得终产物CLJ-85。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.32(s,1H),8.65(t,J＝5.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),8.09(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),4.64(p,J＝6.7Hz,1H),4.25(d,J＝5.8Hz,2H),4.11(s,2H),2.32(s,3H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:399.1622[M+H]
+.
实施例86 N-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯乙基)-2-氯乙酰胺(CLJ-86)的制备
CLJ-86的合成同实施例85，用4-硝基苯乙胺替代4-硝基苄胺可得终产物CLJ-86。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.27(s,1H),8.39–8.20(m,3H),8.09(s,1H),7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),4.63(h,J＝6.7Hz,1H),4.06(d,J＝5.6Hz,2H),3.36(s,2H),2.69(t,J＝7.4Hz,2H),2.31(s,3H),1.48(d,J＝6.7Hz,7H).
m/z:413.1778[M+H]
+.
实施例87 N-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苄基)-3-氯丙酰胺(CLJ-87)的制备
CLJ-87的合成同实施例78，用3-氯丙酰氯替代丙烯酰氯可得终产物CLJ-87。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.31(s,1H),8.43(t,J＝5.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.28(s,1H),8.09(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),4.64(hept,J＝6.6Hz,1H),4.26(d,J＝5.8Hz,2H),3.84(t,J＝6.3Hz,2H),2.65(t,J＝6.3Hz,2H),2.32(s,3H),1.49(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:413.1778[M+H]
+.
实施例88 N-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯乙基)-3-氯丙酰胺(CLJ-88)的制备
CLJ-88的合成同实施例87，用4-硝基苯乙胺替代4-硝基苄胺可得终产物CLJ-88。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.26(s,1H),8.33(s,1H),8.27(s,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),4.65(h,J＝6.7Hz,1H),3.79(t,J＝6.4Hz,2H),3.29(d,J＝6.8Hz,2H),2.67(t,J＝7.4Hz,2H),2.57(t,J＝6.4Hz,2H),1.49(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:427.1935[M+H]
+.
实施例89 N-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苄基)乙烯基熿酰胺(CLJ-89)的制备
CLJ-89的合成同实施例78，用2-氯乙基熿酰氯替代丙烯酰氯可得终产物CLJ-89。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.34(s,1H),8.34(s,1H),8.29(s,1H),8.10(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(t,J＝6.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),6.67(dd,J＝16.5,10.0Hz,1H),6.05(d,J＝16.6Hz,1H),5.95(d,J＝10.0Hz,1H),4.64(p,J＝6.6Hz,1H),4.00(d,J＝6.1Hz,2H),2.32(s,3H),1.49(d,J＝6.8Hz,6H).m/z:413.1681[M+H]
+.
实施例90 N-(4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯乙基)乙烯基熿酰胺(CLJ-90)的制备
CLJ-90的合成同实施例89，用4-硝基苯乙胺替代4-硝基苄胺可得终产物CLJ-90。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.12(s,1H),8.28(s,1H),8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(t,J＝5.7Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),6.60(dd,J＝16.5,10.0Hz,1H),6.05–5.90(m,2H),4.59(h,J＝6.7Hz,1H),3.06–2.99(m,2H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.28(s,3H),1.45(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:427.1838[M+H]
+.
实施例91 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-3-甲磺酰基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-91)的制备
CLJ-91的芳香胺部分合成同实施例CLJ-44；嘧啶部分的合成如下：
步骤1：1-异丙基-3-溴-1H-吡唑(式2化合物)的合成
将3-溴-1H-吡唑(3.0g,20mmol)溶于乙腈(60mL)中，加入碳酸钾(6.9g,50mmol)，2-碘丙烷(5.1g,30mmol)于60℃条件下反应1h，待反应完毕后，冷却至室温，抽滤，将滤液减压浓缩，并以石油醚/乙醚打浆，得到式2化合物。
步骤2：1-异丙基-3-甲硫基-1H-吡唑(式3化合物)的合成
将1-异丙基-3-溴-1H-吡唑(3.8g,20mmol)，碳酸钾(6.9g,50mmol)，甲硫醇(50mL)，乙腈(60mL)加入到100mL密封管中，室温反应过夜，待反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得到粗产物，以乙醚打浆，得到式3化合物。
步骤3：1-异丙基-3-甲硫基-4-溴-1H-吡唑(式4化合物)的合成
将1-异丙基-3-甲硫基-1H-吡唑(3.2g,20mmol)，NBS(4.4g,25mmol)加入到乙腈(50mL)中，室温反应1h，待反应完毕后，过滤，滤饼以乙醚打浆，得到式4化合物。
步骤4：1-异丙基-3-甲磺酰基-4-溴-1H-吡唑(式5化合物)的合成
将1-异丙基-3-甲硫基-4-溴-1H-吡唑(4.8g,20mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，分批次加入间-氯过氧苯甲酸(10.4g,60mmol)，室温反应过夜。待反应完毕后，反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液，二氯甲烷萃取，浓缩，得到粗产物经柱色谱分离纯化(硅胶柱，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，梯度0-5％甲醇)，得到式5化合物。
步骤5：1-异丙基-3-甲磺酰基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(式6化合物)的合成
将1-异丙基-3-甲磺酰基-4-溴-1H-吡唑(5.4g,20mmol)溶于二氧六环(80mL)，加入联硼酸频哪醇酯(12.7g,50mmol)，醋酸钯(0.44g,2mmol)，在氮气保护条件下100℃反应4h，待反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩，并以石油醚/乙酸乙酯打浆，得到式6化合物。
步骤6：2-氯-4-(1-异丙基-3-(甲磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶(式7化合物)的合成
式7化合物的合成同实施例52，用1-异丙基-3-甲磺酰基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯替代1-异丙基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯可得。
偶联同实施例CLJ-44，最终得到CLJ-91。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.38(s,1H),8.31(d,J＝20.6Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),6.99(dd,J＝10.1,8.8Hz,1H),4.63(p,J＝6.7Hz,1H),4.33(s,1H),3.45(t,J＝6.5Hz,2H),3.40(s,3H),3.30(d,J＝11.7Hz,2H),2.65–2.55(m,2H),2.43(td,J＝11.6,5.9Hz,1H),2.31(s,3H),2.24(s,3H),1.81–1.72(m,2H),1.58(qd,J＝12.2,3.9Hz,2H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:546.4784[M+H]
+.
实施例92 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-3-乙磺酰基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(CLJ-92)的制备
CLJ-92的合成同实施例CLJ-91，用乙硫醇替代甲硫醇可得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.38(s,1H),8.31(d,J＝20.6Hz,2H),8.08(s,1H),7.75(dd,J＝15.5,2.4Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),6.99(dd,J＝10.1,8.8Hz,1H),4.63(p,J＝6.7Hz,1H),4.33(s,1H),3.45(t,J＝6.5Hz,2H),3.40(q,2H),3.30(d,J＝11.7Hz,2H),2.65–2.55(m,2H),2.43(td,J＝11.6,5.9Hz,1H),2.31(s,3H),2.24(s,3H),1.81–1.72(m,2H),1.60(t,J＝6.5Hz,3H),1.58(qd,J＝12.2,3.9Hz,2H),1.48(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:560.7054[M+H]
+.
实施例93(R)-2-((2-氟-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)胺甲酰基)吡咯烷(CLJ-93)的制备
CLJ-93化合物嘧啶部分的合成同实施例90；芳香胺部分的合成方法同实施例44；偶联后得到式2化合物，式2化合物再经还原等反应得到终产物CLJ-93。具体步骤如下：
步骤1：3-氟-N-1-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-1,4-苯二胺(式3化合物)的合成
将3-氟-4-硝基-N-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)苯胺(3.6g，10mmol)，10％钯炭(0.36g)在氢气(0.4Mpa)条件下，室温反应5h，待反应完毕后，抽滤，减压蒸馏除去溶剂，干燥得到式3化合物。
步骤2：(R)-叔丁基-2-((2-氟-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)胺甲酰基)吡咯烷(式4化合物)的合成
将3-氟-N-1-(4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)-1,4-苯二胺(3.3g，10mmol)、 Boc-D-脯氨酸(2.6g，12mmol)，HATU(4.6g，12mmol)，N，N-二异丙基乙胺(3.2g，25mmol)加入到二氯甲烷(50mL)中，室温反应30min，待反应完毕后，抽滤得到式4化合物。
步骤3：(R)-2-((2-氟-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)胺甲酰基)吡咯烷(CLJ-93)的合成
将(R)-叔丁基-2-((2-氟-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)胺甲酰基)吡咯烷(0.5g，1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温反应10min，待反应完毕后，加入大量水，调pH至9，并以二氯甲烷萃取后减压蒸馏除去溶剂得到CLJ-93化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.58(s,1H),9.47(s,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,2H),8.09(s,1H),7.91(dd,J＝13.8,2.3Hz,1H),7.54(t,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),4.63(p,J＝6.8Hz,1H),4.23(q,J＝9.1Hz,1H),3.38(q,J＝7.0Hz,1H),3.10–2.97(m,1H),2.79–2.64(m,1H),2.31(s,3H),2.17–2.00(m,1H),1.84–1.60(m,3H),1.48(d,J＝6.5Hz,6H).m/z:420.2261[M+H]
+.
实施例94 N-(2-氟-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(CLJ-94)的制备
CLJ-94的合成同实施例93，用4-三氟甲基苯熿酰氯替代Boc-D-脯氨酸可得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:10.09(s,1H),9.65(s,1H),8.32(d,J＝3.8Hz,2H),8.06(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.79(dd,J＝13.6,2.4Hz,1H),7.50–7.39(m,1H),7.09(t,J＝8.9Hz,1H),4.62(p,J＝6.6Hz,1H),2.32(s,3H),1.47(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:535.1539[M+H]
+.
实施例95 N-(2-氟-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-氧代吲哚啉-5-磺酰胺(CLJ-95)的制备
CLJ-95的合成同实施例94，用2-氧代吲哚啉-5-磺酰氯替代4-三氟甲基苯熿酰氯可得。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:10.72(s,1H),9.63(s,1H),9.53(s,1H),8.30(d,J＝9.4Hz,2H),8.05(s,1H),7.74(dd,J＝13.1,2.3Hz,1H),7.52(d,J＝9.5Hz,2H),7.43–7.31(m,1H),7.06(t,J＝9.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.1Hz,1H),4.62(p,J＝6.6Hz,1H),3.54(s,2H),2.31(s,3H),1.47(d,J＝6.6Hz,6H).m/z:544.1543[M+Na]
+.
实施例96(R)-1-(环丙基甲基)-N-(2-氟-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(CLJ-96)的制备
CLJ-96的合成同实施例93，用(R)-1-环丙基甲基-2-羧酸替代Boc-D-脯氨酸可得。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.60(s,1H),9.54(s,1H),8.34(s,1H),8.31(s,1H),8.09(s,1H),7.99–7.88(m,2H),7.47(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),4.63(hept,J＝6.7Hz,1H),3.29–3.26(m,1H),3.12(dd,J＝10.2,4.4Hz,1H),2.43(td,J＝13.6,12.4,6.8Hz,3H),2.33(s,3H),2.22–2.09(m,1H),1.88–1.68(m,3H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),0.97–0.82(m,1H),0.52–0.37(m,2H),0.20–0.08(m,2H).m/z:478.2731[M+H]
+.
实施例97(2R,4S)-4-氟-N-(2-氟-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺(CLJ-97)的制备
CLJ-97化合物的合成同实施例93，用(2R,4S)-4-氟-2-羧酸替代Boc-D-脯氨酸可得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.83(d,J＝1.6Hz,1H),9.55(s,1H),8.33(d,J＝10.6Hz,2H),8.09(s,1H),7.97–7.86(m,2H),7.53–7.41(m,1H),5.26(dt,J＝53.9,3.6Hz,1H),4.63(hept,J＝6.6Hz,1H),3.99(t,J＝8.3Hz,1H),3.19(ddd,J＝22.2,13.5,2.3Hz,1H),3.03–2.83(m,1H),2.44–2.35(m,1H),2.33(s,3H),2.00(dddd,J＝40.1,14.7,8.3,4.3Hz,1H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:464.1986[M+Na]
+.
实施例98 2-(1,1-二氧代硫代吗啉)-N-(2-氟-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙酰胺(CLJ-98)的制备
CLJ-98化合物的合成同实施例93，用2-(1,1-二氧代硫代吗啉)乙酸替代Boc-D-脯氨酸可得。
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.58(s,1H),9.47(s,1H),8.33(d,J＝7.8Hz,2H),8.09(s,1H),7.91(dd,J＝13.8,2.3Hz,1H),7.54(t,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),4.63(p,J＝6.7Hz,1H),3.37(s,2H),3.24–3.16(m,4H),3.11–3.03(m,4H),2.33(s,3H),1.48(d,J＝6.7Hz,6H).m/z:524.1856[M+Na]
+.
实施例99 N-环丙基-4-((4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺(CLJ-99)的制备
CLJ-99化合物的合成同实施例93，用4-氨基苯磺酸替代3-氟-4-硝基苯胺，环丙胺替代Boc-D-脯氨酸可得。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ:9.86(s,1H),8.38(d,J＝7.9Hz,2H),8.13(s,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(s,1H),4.65(q,J＝6.6Hz,1H),2.35(s,3H),2.10(dt,J＝6.7,3.4Hz,1H),1.49(d,J＝6.6Hz,6H),0.52–0.42(m,2H),0.42–0.31(m,2H).m/z:435.1579[M+Na]
+.
盐的制备
实施例100 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺对甲苯磺酸盐(CLJ-44a)的制备
将化合物CLJ-44(468mg，1mmol)加入到10ml无水乙醇中，加热升温至85℃，待反应液溶清后，加入对甲苯磺酸(172mg，1mmol)，反应30min，降温至室温，析出固体，抽滤，滤饼以无水乙醇洗涤后于45℃真空干燥4h。
实施例101 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺对草酸盐(CLJ-44b)的制备
草酸盐的制备同实施例100，用草酸替代对甲苯磺酸即可。
实施例102 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺柠檬酸盐(CLJ-44c)的制备
柠檬酸盐的制备同实施例100，用柠檬酸替代对甲苯磺酸即可。
实施例103 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺苹果酸盐(CLJ-44d)的制备
苹果酸盐的制备同实施例100，用苹果酸替代对甲苯磺酸即可。
实施例104 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺水杨酸盐(CLJ-44e)的制备
水杨酸盐的制备同实施例100，用水杨酸替代对甲苯磺酸即可。
实施例105 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺酒石酸盐(CLJ-44f)的制备
酒石酸盐的制备同实施例100，用酒石酸替代对甲苯磺酸即可。
实施例106 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺磷酸盐(CLJ-44g)的制备
磷酸盐的制备同实施例100，用磷酸替代对甲苯磺酸即可。
实施例107 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺甲磺酸盐(CLJ-44h)的制备
甲磺酸盐的制备同实施例100，用甲磺酸替代对甲苯磺酸即可。
实施例108 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺硫酸盐(CLJ-44i)的制备
硫酸盐的制备同实施例100，用硫酸替代对甲苯磺酸即可。
实施例109 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺富马酸盐(CLJ-44j)的制备
富马酸盐的制备同实施例100，用富马酸替代对甲苯磺酸即可。
实施例110 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(CLJ-44k)的制备
盐酸盐的制备同实施例100，用盐酸替代对甲苯磺酸即可。
实施例111 5-甲基-N-(3-氟-4-(4-N-羟乙基-4-N-甲基氨基哌啶-1-基)苯基)-4-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺马来酸盐(CLJ-44l)的制备
马来酸盐的制备同实施例100，用马来酸替代对甲苯磺酸即可。
药理活性实验
以下代表性实验(不限于此)用于分析本发明化合物的生物活性
MTT法测细胞增殖抑制实验
测试本发明受试化合物对癌细胞活力的影响，在MV4-11、MOLM-13、SET-2上进行，MV4-11和MOLM-13为人白血病细胞系，来自美国典型培养物中心(American Type Culture Collection，ATCC)，表达FLT3受体，并包含FLT3-ITD突变；SET-2为原发性血小板增多症细胞，购自中国成都博威士顿生物科技有限公司，持续表达JAK2受体，并包含V617F突变。
MV4-11、MOLM-13和SET-2细胞装于96孔培养皿中，介质为100μL IMDM，包含10％胎牛血清(购于草原绿野生物公司，100mL/瓶，-20℃密闭冻存)，每孔有10000-15000个细胞，受试化合物在100％DMSO(二甲基亚砜)中制备，加入到细胞中，获得浓度为100nM到0.032nM(按照5倍稀释浓度的6个浓度点)，空白对照组每孔加入100μL新鲜培养基，溶剂对照组每孔加入等体积含与药物最高实验浓度等量DMSO的新鲜培养基，每组设置3-5个平行孔，在37℃5％CO
2中培养72h。在终点时，向每个孔中加入20μLMTT(5mg/mL)，并将细胞再孵育1-3小时。用20％SDS处理过夜后，在分光光度计(Molecular Devices，Sunnyvale，USA)上获得波长570nM的吸光度OD值。
按抑制率＝[(溶剂对照组平均OD值-实验组平均OD值)/(溶剂对照组平均OD值–空白对照组平均OD值)]×100％，计算各实验组抑制率。
计算出各浓度化合物对细胞增殖活性的抑制率后，将化合物处理浓度与其对应的抑 制率用Graphpad prism软件拟合剂量-响应曲线，并拟合IC
50值。测定结果见表1。
体外激酶活性测定实验
在一个反应管内，依次加入缓冲液(8mM MOPS,pH 7.0,0.2mM EDTA,10mM MnCl
2)，待测激酶、待测激酶的底物，10mM醋酸镁和γ33P-ATP溶液，以及不同浓度的化合物，然后向反应中加入MgATP以启动酶反应过程，并在室温下孵育40分钟。最终用5微升的3％磷酸盐缓冲液终止反应，并把10微升的反应液滴定到FiltermatA膜上，用75mM的磷酸盐溶液洗三次，每次5分钟，再用甲醇洗一次，最后干燥Filtermat A膜并对其进行闪烁计数，闪烁计数值的大小反映了底物被磷酸化的程度，从而可以表征激酶活性抑制情况。@500nM表明在500nM水平对酶的抑制率(％)，数据由Eurofins公司测得。测定结果见表1。
表1受试化合物对细胞增殖抑制的IC
50值和激酶活性
结果表明，本发明的大部分受试化合物对MV4-11、MOLM-13和SET-2细胞增殖具有较好的抑制活性，同时对JAK2和FLT3也具有较好的抑制活性，是一种新型的、潜在的和具备治疗JAK2-FLT3-ITD相关疾病潜力的抑制剂。
表2本发明优选化合物对JAK1/2/3和FLT3激酶抑制剂活性
结果表明，本发明多个优选化合物具有较好的体外酶学抑制活性，以及良好的选择性。
我们选用优选化合物CLJ-44为代表进行JAK2/FLT3信号通路相关蛋白进行免疫印迹实验，实验选择FLT3高表达的MV4-11细胞以及JAK2高表达细胞SET-2进行。不同浓度的CLJ-44处理细胞后，收集细胞，让蛋白样品失活并充分裂解。用8％-16％梯度胶进行SDS-PAGE凝胶电泳后，进行恒流转膜。用5％脱脂牛奶封闭后，4℃孵育一抗FLT3(CST,3462S),p-FLT3(CST,3464S),STAT5(CST,9363S),p-STAT5(Abcam,ab32364),JAK2(Proteintech,02802),p-JAK2(Abcam,ab32101),JAK1(Santa Cruz Biotechnology,sc-136225),p-JAK1(Santa Cruz Biotechnology,sc-101716),GAPDH(Abways,AB0037),Rb(Abways，CY5661),p-Rb(Abways，CY5260)。次日用PBS/T洗涤3次，而后室温孵育二抗辣根酶标记山羊抗小鼠二抗(Abways，AB0102)，辣根酶标记山羊抗兔二抗(Abways，AB0101)，再用洗涤PBS/T洗涤3次后加入ECL化学发光底物显影。结果表明，优选化合物能够明显抑制JAK2/FLT3的自身磷酸化，并且表现出剂量依赖关系，对通路相关蛋白如STAT5，也表现出相同的作用。对JAK亚型JAK1，则表现出较弱的作用，与激酶结果一致，说明了该优选化合物的良好选择性。
结合优选化合物良好的药代动力学参数以及极好的细胞和酶活性，我们选用CLJ-44进行动物实验。我们用MV4-11细胞和SET-2细胞建立小鼠异种移植瘤模型来考察其药效。NOD/SCID免疫缺陷小鼠(购于北京华阜康生物科技股份有限公司)接收后适应环 境，饮食活动均正常后，常规培养MV4-11和SET-2细胞，当生长至80％融合度时，收集细胞，血球计数板进行细胞计数，调整细胞浓度到3×10
7个/mL，细胞收集完成后，取100μL细胞悬液于小鼠背部皮下注射接种。当肿瘤体积到达100mm
3时，开始给药。给药方案采用口服每天给药，由结果可知，60mg/kg给药时，CLJ-44在MV4-11模型上抑瘤率达到93％，60mg/kg给药时，在SET-2模型上抑瘤率达到85％。综上所述，CLJ-44具有良好体内抑制肿瘤生长的效果。
表3优选化合物CLJ-44的体内药效学实验
Ba/F3-EpoR-JAK2V617F驱动恶性肿瘤小鼠模型
接着，我们探究了CLJ-44在Ba/F3-EpoR-JAK2V617F驱动恶性肿瘤小鼠模型中的机制和药效。Babl/c-nude小鼠(北京华阜康生物科技股份有限公司)接收后适应环境，当小鼠饮食活动均正常后，开始建模。常规培养Ba/F3-EpoR-JAK2V617F细胞(四川大学生物治疗国家重点实验室)，当生长至80％融合度时，1000rpm离心3min收集细胞，PBS重悬细胞，细胞计数仪进行细胞计数，并计算细胞存活比例，活细胞比例超过90％方可用于实验，调整细胞浓度到1×10
7个/mL，细胞收集完成后，细胞悬液置于冰上预冷，每只老鼠接种量为1.0×10
6/只，批量诱导建模。阳性对照药物Ruxolitinib磷酸盐和Fedratinib购自四川蜀研生物科技有限公司。给药方式采用一天两次口服给药，空白对照组和模型组小鼠口服等体积生理盐水，结果如图3所示，4个剂量的CLJ-44抑制脾脏增长效果呈良好的剂量依存关系。在CLJ-447.5、15、30、45mg/Kg的剂量下，各组脾脏增长抑制分别为18.74％，35.67％，79.79％和101.08％，阳性对照药物Ruxolitinib磷酸盐和Fedratinib脾脏增长抑制分别为35.09％和40.23％。CLJ-44低剂量15mg/Kg的抑制脾脏增长效果与阳性对照药物Ruxolitinib磷酸盐和Fedratinib 30mg/Kg的效果相当。当CLJ-44以30mg/Kg的剂量治疗Ba/F3-EpoR-JAK2V617F驱动恶性肿瘤小鼠时，治疗效果远远优于同等剂量下的阳性对照药物Ruxolitinib磷酸盐和Fedratinib。在CLJ-4445mg/Kg的剂量下，Ba/F3-EpoR-JAK2V617F驱动恶性肿瘤小鼠脾脏恢复正常小鼠重量。
JAK2V617F诱导骨髓纤维化模型
JAK2突变型JAK2V617F基因载体MSCV-JAK2V617F-GFP(成都万道生物科技发展有限公司)，BALB/c小鼠(江苏集萃药康生物科技有限公司)作为供体，取小鼠骨髓细胞，感染JAK2V617F病毒，然后将感染病毒的骨髓细胞通过尾静脉回输到X射线致死照射的BALB/c受体小鼠中，即可诱导出JAK2V617F阳性的骨髓纤维化小鼠模型。在建模45天后，通过流式分析外周血发现，GFP+肿瘤细胞群比例在10％以上，判定达到给药标准。给药方式采用一天两次口服给药，空白对照组和模型组小鼠口服等体积生理盐水，经过长达8周的治疗后，结果如图4所示，在JAK2V617F诱导骨髓纤维化小鼠模型中，CLJ-4430mg/Kg组抑制脾脏增长率为96.73％，Fedratinib 30mg/Kg组抑制脾脏增长率为29.46％，所以当CLJ-44以30mg/Kg的剂量治疗JAK2V617F诱导骨髓纤维化小鼠时，治疗效果远远优于同等剂量下的阳性对照药物Fedratinib。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施例和实验，对本发明做了详尽的描述，但在本发明的基础上，可以对其进行一些修改或改进，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (41)
- 2，4-二取代嘧啶衍生物，其结构如式Ⅰ所示：
其中，Q为N或CH；Z 2、Z 3独立的为C、CH或N；Z 1为N、O、S或C-R 8；Z 4为C-R 8或
R 6为-H、C 1～C 10烷基、C 3～C 10环烷基、
R 7～R 9独立的为-H或C 1～C 10烷基；R 1、R 2、R 5独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 10烷基或C 1～C 10烷氧基；R 3、R 4其中一个为
则另一个为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 10烷基或C 1～C 10烷氧基；m、n、p、x、y＝0～4；
R 10～R 12独立的为-H、C 1～C 10烷基、C 3～C 10环烷基、
或羟基取代的C 1～C 10烷基；q＝0～4；
R 15、R 16独立的为-H、取代或未取代的C 1～C 10烷基或所述取代C 1～C 10烷基的取代基为-OH、C 1～C 10烷氧基、C 3～C 10环烷基、
R 17为C 2～C 10烯基或羟基取代的C 1～C 10烷基；R 18为-CN、-OH或卤素；b＝0～6；R 19为-H或C 1～C 10烷基；R 13、R 14独立的为取代或未取代的C 2～C 10烯基、取代或未取代的C 1～C 10烷基、C 3～C 10环烷基、
所述取代C 2～C 10烯基的取代基为
所述取代C 1～C 10烷基的取代基为
卤素或
R 20、R 21独立的为-H或C 1～C 10烷基。 - 根据权利要求1所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 6为-H、C 1～C 8烷基、C 3～C 8环烷基、
优选的，R 6为-H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、
更优选的，R 6为-H、C 1～C 4烷基、C 3～C 6环烷基、
最优选的，R 6为C 1～C 4烷基、
- 根据权利要求1或2所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 7～R 9独立的为-H或C 1～C 8烷基；优选的，R 7～R 9独立的为-H或C 1～C 6烷基；最优选的，R 7～R 9独立的为-H或C 1～C 4烷基。
- 根据权利要求1～3任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 1、R 2、R 5独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 8烷基或C 1～C 8烷氧基；优选的，R 1、R 2、R 5独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷氧基；进一步优选的，R 1、R 2、R 5独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 4烷基或C 1～C 4烷氧基；更优选的，R 1、R 2、R 5独立的为-H、卤素、C 1～C 4烷基或C 1～C 4烷氧基；最优选的，R 1、R 2、R 5独立的为-H、-F、甲基或甲氧基。
- 根据权利要求1～4任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 3、R 4其中一个为
则另一个为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 8烷基或C 1～C 8烷氧基；m、n、p、x、y＝0～3；
优选的，R 3、R 4其中一个
则另一个为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷氧基；m、n、p、x、y＝0～2；
进一步优选的，R 3、R 4其中一个
则另一个为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 4烷基或C 1～C 4烷氧基；m、n、p、x、y＝0～2；
更优选的，R 3、R 4其中一个为
则另一个为-H、卤素或C 1～C 4烷氧基；m、n、p、x、y＝0～2；
最优选的，R 3、R 4其中一个为
则另一个为-H、-F或甲氧基；m、n、p、x、y＝0～2。
- 根据权利要求5所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：所述为
- 根据权利要求1～6任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 10～R 12独立的为-H、C 1～C 8烷基、C 3～C 8环烷基、
或羟基取代的C 1～C 8烷基；q＝0～3；
优选的，R 10～R 12独立的为-H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、
或羟基取代的C 1～C 6烷基；q＝0～2；
最优选的，R 10～R 12独立的为-H、C 1～C 6烷基、
或羟基取代的C 1～C 6烷基；q＝0或1。
- 根据权利要求1～7任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 15、R 16独立的为-H、取代或未取代的C 1～C 8烷基或所述取代C 1～C 8烷基的取代基为-OH、C 1～C 8烷氧基、C 3～C 8环烷基、
R 18为-CN、-OH或卤素；R 19为-H或C 1～C 8烷基；b＝0～5；
优选的，R 15、R 16独立的为-H、取代或未取代的C 1～C 6烷基或所述取代C 1～C 6烷基的取代基为-OH、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基、
R 18为-CN、-OH或卤素；R 19为-H或C 1～C 6烷基；b＝0～4；
最优选的，R 15、R 16独立的为-H、取代或未取代的C 1～C 6烷基或所述取代C 1～C 6烷基的取代基为-OH、乙氧基、
R 18为-CN、-OH或-Cl；R 19为-H或C 1～C 4烷基；b＝1或2。
- 根据权利要求1～8任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 17为C 2～C 8烯基或羟基取代的C 1～C 8烷基；优选的，R 17为C 2～C 6烯基或羟基取代的C 1～C 6烷基；更优选的，R 17为C 2～C 4烯基或羟基取代的C 1～C 4烷基；最优选的，R 17为C 2～C 4烯基或
- 根据权利要求1～9任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 13、R 14独立的为取代或未取代的C 2～C 8烯基、取代或未取代的C 1～C 8烷基、C 3～C 8环烷基、
所述取代C 2～C 8烯基的取代基为
所述取代C 1～C 8烷基的取代基为
卤素或
R 20、R 21独立的为-H或C 1～C 8烷基；
优选的，R 13、R 14独立的为取代或未取代的C 2～C 6烯基、取代或未取代的C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、
所述取代C 2～C 6烯基的取代基为
所述取代C 1～C 6烷基的取代基为
卤素或
R 20、R 21独立的为-H或C 1～C 6烷基；
更优选的，R 13、R 14独立的为取代或未取代的C 2～C 4烯基、取代或未取代的 C 1～C 4烷基、C 3～C 6环烷基、
所述取代C 2～C 4烯基的取代基为
所述取代C 1～C 4烷基的取代基为
卤素或
R 20、R 21独立的为-H或C 1～C 4烷基；
最优选的，R 13、R 14独立的为取代或未取代的C 2～C 4烯基、取代或未取代的C 1～C 4烷基、
所述取代C 2～C 4烯基的取代基为
所述取代C 1～C 4烷基的取代基为
-Cl或
- 根据权利要求1所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其结构如式Ⅱ所示：
其中，R 1、R 2、R 5独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 10烷基或C 1～C 10烷氧基；R 3为
R 4为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 10烷基、C 1～C 10烷氧基；m、n、p、x、y＝0～4；
R 10～R 12独立的为-H、C 1～C 10烷基、C 3～C 10环烷基、
或羟基取代的C 1～C 10烷基；q＝0～4；
R 15、R 16独立的为-H、取代或未取代的C 1～C 10烷基或所述取代C 1～C 10烷基的取代基为-OH、C 1～C 10烷氧基、C 3～C 10环烷基、
R 17为C 2～C 10烯基或羟基取代的C 1～C 10烷基；R 18为-CN、-OH或卤素；b＝0～6；R 19为-H或C 1～C 10烷基；R 13、R 14独立的取代或未取代的C 2～C 10烯基、取代或未取代的C 1～C 10烷基、C 3～C 10环烷基、
所述取代C 2～C 10烯基的取代基为
所述取代C 1～C 10烷基的取代基为
卤素或
R 20、R 21独立的为-H或C 1～C 10烷基。
- 根据权利要求11所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 1、R 2、R 5独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 8烷基或C 1～C 8烷氧基；优选的，R 1、R 2、R 5独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷氧基；进一步优选的，R 1、R 2、R 5独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 4烷基或C 1～C 4烷氧基；更优选的，R 1、R 2、R 5独立的为-H、卤素、C 1～C 4烷基或C 1～C 4烷氧基；最优选的，R 1、R 2、R 5独立的为-H、-F、甲基或甲氧基。
- 根据权利要求11或12所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 3为
R 4为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 8烷基或C 1～C 8烷氧基； m、n、p、x、y＝0～3；
优选的，R 3为
R 4为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷氧基；m、n、p、x、y＝0～2；
进一步优选的，R 3为
R 4为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 4烷基或C 1～C 4烷氧基；m、n、p、x、y＝0～2；
更优选的，R 3为
R 4为-H、卤素或C 1～C 4烷氧基；m、n、p、x、y＝0～2；
最优选的，R 3为
R 4为-H、-F或甲氧基；m、n、p、x、y＝0～2。
- 根据权利要求13所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：所述为
- 根据权利要求11～14任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 10～R 12独立的为-H、C 1～C 8烷基、C 3～C 8环烷基、
或羟基取代的C 1～C 8烷基；q＝0～3；
优选的，R 10～R 12独立的为-H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、
或羟基取代的C 1～C 6烷基；q＝0～2；
最优选的，R 10～R 12独立的为-H、C 1～C 6烷基、
或羟基取代的C 1～C 6烷基；q＝0或1。
- 根据权利要求11～15任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 15、R 16独立的为-H、取代或未取代的C 1～C 8烷基或所述取代C 1～C 8烷基的取代基为-OH、C 1～C 8烷氧基、C 3～C 8环烷基、
R 18为-CN、-OH或卤素；R 19为-H或C 1～C 8烷基；b＝0～5；
优选的，R 15、R 16独立的为-H、取代或未取代的C 1～C 6烷基或所述取代C 1～C 6烷基的取代基为-OH、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基、
R 18为-CN、-OH或卤素；R 19为-H或C 1～C 6烷基；b＝0～4；
最优选的，R 15、R 16独立的为-H、取代或未取代的C 1～C 6烷基或所述取代C 1～C 6烷基的取代基为-OH、乙氧基、
R 18为-CN、-OH或-Cl；R 19为-H或C 1～C 4烷基；b＝1或2。
- 根据权利要求11～16任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 17为C 2～C 8烯基或羟基取代的C 1～C 8烷基；优选的，R 17为C 2～C 6烯基或羟基取代的C 1～C 6烷基；更优选的，R 17为C 2～C 4烯基或羟基取代的C 1～C 4烷基；最优选的，R 17为C 2～C 4烯基或
- 根据权利要求11～17任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 13、R 14独立的为取代或未取代的C 2～C 8烯基、取代或未取代的C 1～C 8烷基、C 3～C 8环烷基、
所述取代C 2～C 8烯基的取代基为
所述取代C 1～C 8烷基的取代基为
卤素或
R 20、R 21独立的为-H或C 1～C 8烷基；
优选的，R 13、R 14独立的为取代或未取代的C 2～C 6烯基、取代或未取代的C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、
所述取代C 2～C 6烯基的取代基为
所述取代C 1～C 6烷基的取代基为
卤素或
R 20、R 21独立的为-H或C 1～C 6烷基；
更优选的，R 13、R 14独立的为取代或未取代的C 2～C 4烯基、取代或未取代的C 1～C 4烷基、C 3～C 6环烷基、
所述取代C 2～C 4烯基的取代基为
所述取代C 1～C 4烷基的取代基为
卤素或
R 20、R 21独立的为-H或C 1～C 4烷基；
最优选的，R 13、R 14独立的为取代或未取代的C 2～C 4烯基、取代或未取代的C 1～C 4烷基、
所述取代C 2～C 4烯基的取代基为
所述取代C 1～C 4烷基的取代基为
-Cl或
- 根据权利要求1所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其结构如式Ⅲ所示：
其中，R 6为-H、C 1～C 10烷基、C 3～C 10环烷基或
R 7为-H或C 1～C 10烷基；R 1、R 2、R 5独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 10烷基或C 1～C 10烷氧基；R 4为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 10烷基或C 1～C 10烷氧基；R 10为-H、C 1～C 10烷基、C 3～C 10环烷基、
R 17为羟基取代的C 1～C 10烷基。
- 根据权利要求19所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 6为-H、C 1～C 8烷基、C 3～C 8环烷基或R 7为-H或C 1～C 8烷基；
优选的，R 6为-H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基或R 7为-H或C 1～C 6烷基；
最优选的，R 6为C 1～C 4烷基、R 7为-H或C 1～C 4烷基。
- 根据权利要求19或20所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 1、R 2、R 5独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 8烷基或C 1～C 8烷氧基；R 4为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 8烷基或C 1～C 8烷氧基；优选的，R 1、R 2、R 5独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷氧基；R 4为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 6烷基或C 1～C 6烷氧基；进一步优选的，R 1、R 2、R 5独立的为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 4 烷基或C 1～C 4烷氧基；R 4为-H、卤素、-OH、-NH 2、-CF 3、C 1～C 4烷基或C 1～C 4烷氧基；更优选的，R 1、R 2、R 5独立的为-H、卤素、C 1～C 4烷基或C 1～C 4烷氧基；R 4为-H、卤素或C 1～C 4烷氧基；最优选的，R 1、R 2、R 5独立的为-H、-F、甲基或甲氧基；R 4为-H、-F或甲氧基。
- 根据权利要求19～21任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 10为-H、C 1～C 8烷基、C 3～C 8环烷基、R 17为羟基取代的C 1～C 8烷基；
优选的，R 10为-H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、
R 17为羟基取代的C 1～C 6烷基；
最优选的，R 10为-H、C 1～C 4烷基、
- 根据权利要求11所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其结构如式Ⅳ所示：
其中，R 1为-H、卤素、C 1～C 4烷基或C 1～C 4烷氧基；R 4为-H、卤素或C 1～C 4烷氧基；R 15、R 16独立的为-H、取代或未取代的C 1～C 10烷基或所述取代C 1～C 10烷基的取代基为-OH、C 1～C 10烷氧基、C 3～C 10环烷基、
R 18为-CN、-OH或卤素；b＝0～6；R 19为-H或C 1～C 10烷基。
- 根据权利要求23所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 1为-H、-F、甲基或甲氧基；R 4为-H、-F或甲氧基。
- 根据权利要求23或24所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 15、R 16独立的为-H、取代或未取代的C 1～C 8烷基或所述取代C 1～C 8烷基的取代基为-OH、C 1～C 8烷氧基、C 3～C 8环烷基、
R 18为-CN、-OH或卤素；R 19为-H或C 1～C 8烷基；b＝0～5；
优选的，R 15、R 16独立的为-H、取代或未取代的C 1～C 6烷基或所述取代C 1～C 6烷基的取代基为-OH、C 1～C 6烷氧基、C 3～C 6环烷基、
R 18为-CN、-OH或卤素；R 19为-H或C 1～C 6烷基；b＝0～4；
最优选的，R 15、R 16独立的为-H、取代或未取代的C 1～C 6烷基或所述取代C 1～C 6烷基的取代基为-OH、乙氧基、
R 18为-CN、-OH或-Cl；R 19为-H或C 1～C 4烷基；b＝1或2。
- 根据权利要求11所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其结构如式Ⅴ所示：
其中，R 12为-H、C 1～C 10烷基、C 3～C 10环烷基、羟基取代的C 1～C 10烷基或R 17为C 2～C 10烯基。
- 根据权利要求26所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 12为-H、C 1～C 8烷基、C 3～C 8环烷基、羟基取代的C 1～C 8烷基或R 17为C 2～C 8烯基；
优选的，R 12为-H、C 1～C 6烷基、C 3～C 6环烷基、羟基取代的C 1～C 6烷基 或R 17为C 2～C 6烯基；
最优选的，R 12为-H、C 1～C 6烷基、羟基取代的C 1～C 6烷基或
R 17为C 2～C 4烯基。
- 根据权利要求11所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其结构如式Ⅵ所示：
其中，x为0、1或2；R 4为-H或-F；R 13为取代或未取代的C 2～C 10烯基、取代或未取代的C 1～C 10烷基、
所述取代C 2～C 10烯基的取代基为
所述取代C 1～C 10烷基的取代基为
卤素或
R 20、R 21独立的为-H或C 1～C 10烷基。
- 根据权利要求28所述的2，4-二取代嘧啶衍生物，其特征在于：R 13为取代或未取代的C 2～C 8烯基、取代未取代的C 1～C 8烷基、
所述取代C 2～C 8烯基的取代基为
所述取代C 1～C 8烷基的取代基为
卤素或
R 20、R 21独立的为-H或C 1～C 8烷基；
优选的，R 13为取代或未取代的C 2～C 6烯基、取代或未取代的C 1～C 6烷基、所述取代C 2～C 6烯基的 取代基为
所述取代C 1～C 6烷基的取代基为
卤素或
R 20、R 21独立的为-H或C 1～C 6烷基；
更优选的，R 13为取代或未取代的C 2～C 4烯基、取代或未取代的C 1～C 4烷基、所述取代C 2～C 4烯基的取代基为
所述取代C 1～C 4烷基的取代基为
卤素或
R 20、R 21独立的为-H或C 1～C 4烷基；
最优选的，R 13为取代或未取代的C 2～C 4烯基、取代或未取代的C 1～C 4烷基、所述取代C 2～C 4烯基的取代基为
所述取代C 1～C 4烷基的取代基为
-Cl或
- 2，4-二取代嘧啶衍生物，结构式如下：
- 权利要求1～30任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物药学上可接受的盐；进一步的，所述的盐包括对甲苯磺酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、富马酸盐、盐酸盐或/和马来酸盐。
- 权利要求1～30任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物药学上可接受的水合物。
- 药物组合物，是由权利要求1～30任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物、权利要求31所述的盐或权利要求32所述的水合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的制剂；优选的，所述制剂为片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏剂、溶液、混悬液、注射剂、吸入剂、凝胶、微球或气雾剂；优选的，所述制剂为口服或静脉注射制剂。
- 权利要求1～30任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物、权利要求31所述的盐、权利要求32所述的水合物或权利要求33所述的药物组合物在制备JAK2抑制剂中的用途。
- 权利要求1～30任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物、权利要求31所述的盐、权利要求32所述的水合物或权利要求33所述的药物组合物在制备FLT3抑制剂中的用途。
- 权利要求1～30任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物、权利要求31所述的盐、权利要求32所述的水合物或权利要求33所述的药物组合物在制备治 疗和/或预防肿瘤的药物中的用途。
- 根据权利要求36所述的用途，所述肿瘤包括实体瘤和/或血液瘤；所述实体瘤包括：淋巴瘤、B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、食道癌、颈癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、脑癌、淋巴癌、表皮过渡增生、银屑病和/或前列腺癌；所述血液瘤包括：急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病、骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、急性早幼粒白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性嗜中性白血病、急性未分化细胞白血病、骨髓发育不良综合征、骨髓增生异常、骨髓纤维化、多发性骨髓瘤和/或脊髓肉瘤。
- 权利要求1～30任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物、权利要求31所述的盐、权利要求32所述的水合物或权利要求33所述的药物组合物在制备治疗和/或预防免疫性疾病的药物中的用途。
- 根据权利要求38所述的用途，所述免疫性疾病包括：牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、关节强硬性椎关节炎、多肌炎、皮肤肌炎、结节性动脉周围炎、混合结缔组织病、硬皮病、深红斑狼疮、慢性甲状腺炎、Graves'疾病、自身免疫性胃炎、I型和II型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性白细胞减少、血小板减少、特异性皮炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、移植物抗宿主疾病、艾迪生病、异常免疫应答、关节炎、皮炎和/或放射性皮炎等等；优选牛皮癣、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、白塞氏病、多发性硬化和/或系统性红斑狼疮。
- 权利要求1～30任一项所述的2，4-二取代嘧啶衍生物、权利要求31所述的盐、权利要求32所述的水合物或权利要求33所述的药物组合物在制备治疗和/或预防炎性相关疾病的药物中的用途。
- 根据权利要求40所述的用途，所述炎性相关疾病包括：炎性肠炎疾病、急性胰炎、慢性胰腺炎、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、炎性骨疾病、炎性肺病、炎性肠疾病、乳糜泻、肝炎、系统炎性响应综合症、手术后或外伤后的炎症、肺炎、肾炎、脑膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃粘膜损伤、脑膜炎、脊椎炎、关节炎、皮炎、慢性肺炎、支气管炎、肺梗塞形成、矽肺和/或肺结节病等。
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