CN113413389A - 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂，包含组蛋白去乙酰化酶抑制剂和辅料；所述辅料为环糊精、精氨酸、葡甲胺中的至少一种或两种以上的组合；本发明制剂显著增加了组蛋白去乙酰化酶抑制剂在水中的溶解度，提高了稳定性，并保留了组蛋白去乙酰化酶抑制剂优异的抗肿瘤活性，拓宽了组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用，具有极高的临床价值。

Description

一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂及其制备方法和用途。
背景技术
组蛋白是小的、带正电荷的蛋白质，其富含碱性氨基酸(在生理下带正电荷)，这些氨基酸与DNA的磷酸基团(在生理pH下带负电荷)相互作用。组蛋白有五种主要类型：H1、H2A、H2B、H3和H4。组蛋白H2A、H2B、H3和H4的氨基酸序列显示在种属间有显著的保守性。大多数组蛋白在细胞周期的S期合成，并且新合成的组蛋白很快进入细胞核，与DNA连接。在其合成的几分钟内，新的DNA即与核小体结构中的组蛋白发生连接。
组蛋白结构中的一小部分，特别是它们的氨基酸侧链可被酶修饰，这是通过翻译后添加甲基、乙酰基或磷酸根基团中和侧链的正电荷或将其转变为负电荷来实现的。例如，赖氨酸和精氨酸基团可以被甲基化，赖氨酸基团可以被乙酰化，而丝氨酸基团可以被磷酸化。就赖氨酸而言，-(CH2)-NH2侧链可以被例如乙酰转移酶乙酰化，得到酰胺-(CH2)4-NHC(＝O)CH3。从核小体中心延伸的组蛋白的氨基端的甲基化、乙酰化和磷酸化会影响染色质结构和基因表达。
组蛋白的乙酰化和去乙酰化与导致细胞增殖和/或分化的转录事件有关，随着对组蛋白研究的不断深入，人们发现，组蛋白去乙酰化酶与酶(Histone deacetylases，HDACs)可以通过催化组蛋白N-端赖氨酸残基的去乙酰化进而调控基因转录和染色质重组(Chroma tinremodeling)。此外，HDACs也可以催化非组蛋白去乙酰化，如p21、微管蛋白、HSP90(Heat shock protein 90)等。
HDACs与多种疾病的发生密切相关，其中，研究发现HDACs与肿瘤的发生密切相关。抑制HDACs可以诱导肿瘤细胞周期停滞、分化及凋亡。
然而，许多潜在有效的抑制剂都至少面临如下几个问题：(1)在水中溶解度低，为了使抑制剂有效溶解，往往需要不适宜的过高或过低的pH；(2)在水溶液中存在物理和/或化学不稳定性。
因此，提供能够解决上述问题的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂或前药，使得组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够有在水中有效溶解的同时提高其稳定性，并且保留其生物学活性，将大大拓宽组蛋白去乙酰化抑制剂的应用范围，在临床具有非常重要的意义与价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂及其制备方法和用途。
本发明提供了一种药物组合物，它包含组蛋白去乙酰化酶抑制剂和辅料；
所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂是公告号为CN107849045B的中国专利中公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺、酯、醚、化学上的保护形式以及前药；
所述辅料为环糊精、精氨酸、葡甲胺中的至少一种或两种以上的组合；
进一步地，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂是式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺、酯、醚、化学上的保护形式以及前药：
Figure BDA0003169998330000021
所述环糊精与所述抑制剂的质量比至少为10:1；和/或所述精氨酸与所述抑制剂的质量比至少为2:1；和/或所述葡甲胺与所述抑制剂的质量比至少为1.5:1；优选地，所述环糊精与所述抑制剂的质量比为(10～20):1；和/或所述精氨酸与所述抑制剂的质量比为(2～4):1；和/或所述葡甲胺与所述抑制剂的质量比为(1.5～6):1。
优选地，上述辅料为环糊精、精氨酸和葡甲胺，所述环糊精与所述抑制剂的质量比为(10～20):1，优选为(15～20):1；所述精氨酸与所述抑制剂的质量比为(2～4):1；所述葡甲胺与所述抑制剂的质量比为(1.5～6):1；
更优选地，上述辅料为环糊精、精氨酸和葡甲胺，所述环糊精、精氨酸、葡甲胺和抑制剂的质量比为15:4:1.5:1。
进一步地，上述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、(C1-4烷基)-α-环糊精、(C1-4烷基)-β-环糊精、(C1-4烷基)-γ-环糊精、羟基-(C1-4烷基)-α-环糊精、羟基-(C1-4烷基)-β-环糊精、羟基-(C1-4烷基)-β-环糊精、羧基-(C1-4烷基)-α-环糊精、羧基-(C1-4烷基)-β-环糊精、羧基-(C1-4烷基)-γ-环糊精、α-环糊精的糖类醚、β-环糊精的糖类醚、γ-环糊精的糖类醚、α-环糊精的磺丁基醚、β-环糊精的磺丁基醚、γ-环糊精的磺丁基醚；优选为羟丙基-β-环糊精。
进一步地，上述药物组合物是去乙酰化酶抑制剂和辅料加上药学上可接受的辅助性成分制备而成的制剂。
更进一步地，上述制剂是注射剂，所述药学上可接受的辅助性成分为注射用水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、注射输注用盐水、注射输注用葡萄糖、林格氏溶液或含有乳酸盐的林格氏溶液，优选为盐水溶液或葡萄糖水溶液。
更进一步地，上述液体制剂中组蛋白去乙酰化酶抑制剂的浓度为0.1～1000mg/mL，优选为200～500mg/mL，更优选为500mg/mL。
本发明还提供了上述制剂的制备方法，由如下步骤构成：
(1)按比例将辅料溶于药学上可接受的辅助性成分中得到辅料溶液；
(2)将组蛋白去乙酰化酶抑制剂加入步骤(1)得到的辅料溶液中，搅拌溶解，过滤即得；
优选地，所述搅拌溶解的温度为30～50℃，时间为0.5～2h；
更优选地，所述搅拌溶解的温度为50℃，时间为2h。
实验结果表明，本发明制剂显著增加了组蛋白去乙酰化酶抑制剂在水中的溶解度，提高了组蛋白去乙酰化酶抑制剂的稳定性，同时保留了组蛋白去乙酰化酶抑制剂优异的抗肿瘤活性，具有重要的临床应用价值。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1是甲磺酸普依司他在HP-β-CD及SBE-β-CD中的相溶解度曲线图。
图2是甲磺酸普依司他在精氨酸和葡甲胺中的相溶解度曲线图。
图3是羟丙基β-环糊精包合药物的分子动力学模拟图。
图4是本发明制剂在Raji肿瘤模型上治疗后的肿瘤图。
具体实施方式
本发明实施例所用组蛋白去乙酰化酶抑制剂是公告号为CN107849045B的中国专利申请中公开的下式的化合物，称作甲磺酸普依司他。
Figure BDA0003169998330000031
本发明所用其余原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明制剂的制备
使用浓度为10％的HP-β-CD溶液，在50℃下水浴搅拌溶解原料药粉末20mg，搅拌时间为2h。而后使用0.22μm滤头对溶液进行过滤，得含活性物质2mg/mL的注射用溶液；羟丙基β环糊精：原料药质量比为50:1。
实施例2、本发明制剂的制备
使用含10％的HP-β-CD、2％的Arg溶液，在50℃下水浴搅拌溶解原料药粉末30mg，搅拌时间为1h。而后使用0.22μm滤头对溶液进行过滤，得含活性物质3mg/mL的注射用溶液；羟丙基β环糊精：精氨酸：原料药质量比为100:20:3。
实施例3、本发明制剂的制备
使用含10％的HP-β-CD、1％的Arg、1％的葡甲胺溶液，在40℃下水浴搅拌溶解原料药粉末50mg，搅拌时间为1h。而后使用0.22μm滤头对溶液进行过滤，得含活性物质5mg/mL的注射用溶液；羟丙基β环糊精：精氨酸：葡甲胺：原料药质量比为20:2:2:1。
实施例4、本发明制剂的制备
使用含7.5％的HP-β-CD、2％的Arg溶液，在50℃下水浴搅拌溶解原料药粉末30mg，搅拌时间为2h。而后使用0.22μm滤头对溶液进行过滤，得含活性物质3mg/mL的注射用溶液；羟丙基β环糊精：精氨酸：原料药质量比为75:20:3。
实施例5、本发明制剂的制备
使用含7.5％的HP-β-CD、2％的Arg、0.75％葡甲胺溶液，在50℃下水浴搅拌溶解原料药粉末50mg，搅拌时间为2h。而后使用0.22μm滤头对溶液进行过滤，得含活性物质5mg/mL的注射用溶液；羟丙基β环糊精：精氨酸：葡甲胺：原料药质量比为15:4:1.5:1。
实施例6、本发明制剂的制备
使用含5％的HP-β-CD、1％的Arg、1％葡甲胺溶液，在40℃下水浴搅拌溶解原料药粉末50mg，搅拌时间为1h。而后使用0.22μm滤头对溶液进行过滤，得含活性物质5mg/mL的注射用溶液；羟丙基β环糊精：精氨酸：葡甲胺：原料药质量比为10:2:2:1。
实施例7、本发明制剂的制备
使用含5％的HP-β-CD、2％的Arg、1％葡甲胺溶液，在40℃下水浴搅拌溶解原料药粉末50mg，搅拌时间为1h。而后使用0.22μm滤头对溶液进行过滤，得含活性物质5mg/mL的注射用溶液；羟丙基β环糊精：精氨酸：葡甲胺：原料药质量比为10:4:2:1。
试验例1、本发明制剂的辅料筛选
1、碱性原位盐生成剂的选择：由于甲磺酸普依司他(PM)原料药的羟肟酸极其不稳定，制剂处方中考虑使用碱性原位盐生成剂来提高稳定性。常见的碱性原位盐生成剂有精氨酸、赖氨酸、葡甲胺，需进行研究。配置精氨酸、赖氨酸、葡甲胺溶液，而后加入PM至饱和。以高效液相色谱仪测定PM纯度(％)及浓度(mg/mL)，得三种碱性原位盐生成剂对PM的增溶作用以及对PM主峰纯度的影响。而后4℃冰箱避光放置一天后，在澄明度检测仪下观察有无药物析出情况。取理想样品进行pH测定。
表1碱性原位盐生成剂选择
溶液1(精氨酸) 溶液2(赖氨酸) 溶液3(葡甲胺)
精氨酸 10％(M/V) - -
赖氨酸 - 饱和 -
葡甲胺 - - 10％(M/V)
原料药 饱和 饱和 饱和
pH 10.65 - 10.95
原料药纯度 97.93％ 37.25 98.25
原料药浓度 1.54mg/mL 0.07mg/mL 2.07mg/mL
4℃放置1d 微量沉淀 少量沉淀 微量沉淀
以精氨酸或葡甲胺作为碱性原位盐生成剂，对PM药物具有良好的助溶作用。但其仍然表现出一定的不稳定性，需要进一步优化。
2、增溶剂的选择：环糊精作为常用增溶剂在制剂学上被广泛使用。配制羟丙基β环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚β环糊精(SBE-β-CD)、β-环糊精(β-CD)溶液，而后加入PM至饱和。以高效液相色谱仪测定PM纯度及浓度，得三种环糊精对PM的增溶作用以及对PM主峰纯度的影响。选择较优样品测定pH值，而后4℃冰箱避光放置一天后，在澄明度检测仪下观察有无药物析出情况。
表2环糊精种类选择
溶液4(HP-β-CD) 溶液5(SBE-β-CD) 溶液6(β-CD)
HP-β-CD 10％(M/V) - -
SBE-β-CD - 10％ -
β-CD - - 饱和(1.85％)
原料药 饱和 饱和 饱和
pH 2.50 3.74 4.15
原料药纯度 99.32％ 99.16％ 100％
原料药浓度 2.89mg/mL 0.95mg/mL 0.42mg/mL
4℃放置一天 微量析出 微量析出 少量析出
与SBE-β-CD、β-CD相比，HP-β-CD对PM药物的助溶效果明显更优。但其仍表现出一定的不稳定性，需要进行进一步优化。
3、碱性原位盐生成剂和增溶剂的相溶解度
根据注射液pH指导标准，注射液pH最佳范围为4-9。由于原料药为强酸弱碱盐，本身溶液具有一定酸性，故而发现两种环糊精对pH的影响不大，而精氨酸、葡甲胺对溶液的pH影响较大。故而设计精氨酸、葡甲胺浓度(M/V)为1‰、3‰、5‰、8‰、10‰；而羟丙基β环糊精(HP-β-CD)、磺丁基醚β环糊精(SBE-β-CD)浓度(M/V)为5％、10％、15％、20％、25％，分别进行相溶解度测试。
3.1环糊精类相溶解度数据：分别移取一定量的已溶胀好的0.5mg/mL的羟丙基β环糊精(HP-β-CD)溶液和0.5mg/mL的磺丁基醚β环糊精(SBE-β-CD)溶液，以UP纯水定容，配置成浓度(M/V)为5％、10％、15％、20％、25％的溶液。而后加入过量PM原料药，超声溶解至饱和。以0.22μm滤膜滤出澄清饱和溶液，装于离心管内。以高效液相色谱仪测定溶解的PM原料药的浓度(mg/mL)及纯度(％)，并于4℃冰箱避光放置一天后，在澄明度检测仪下观察有无药物析出情况。相关数据如下：
表3 HP-β-CD相溶解度
Figure BDA0003169998330000061
表4 SBE-β-CD相溶解度
Figure BDA0003169998330000062
HP-β-CD较SBE-β-CD对PM药物在各检测浓度均具有更好的助溶作用，HP-β-CD添加后药物浓度更高，因此助溶作用更优。但随着HP-β-CD用量的增加，会影响PM药物检测纯度，故而应该对其用量进行进一步优化。
3.2碱性原位盐生成剂类相溶解度数据：分别称定一定量的精氨酸(Arg)和葡甲胺，以UP纯水溶解并定容，配置成浓度(M/V)为1‰、3‰、5‰、8‰、10‰的溶液。而后加入过量PM原料药，超声溶解至饱和。以0.22μm滤膜滤出澄清饱和溶液，装于离心管内。以高效液相色谱仪测定溶解的PM原料药的浓度(mg/mL)及纯度(％)，并于4℃冰箱避光放置一天后，在澄明度检测仪下观察有无药物析出情况。相关数据如下：
表5精氨酸相溶解度
Figure BDA0003169998330000071
表6葡甲胺相溶解度
Figure BDA0003169998330000072
上述结果说明，精氨酸和葡甲胺均可以有效增溶PM药物。
因此，根据上述的实验结果，选定羟丙基β环糊精(HP-β-CD)、精氨酸、葡甲胺作为本发明PM药物的辅料，并进一步对辅料用量做如下筛选：
设定正交试验方案，按表8中的处方称量对应原料药及辅料的量，加入注射用水4mL，分别在不用的水浴温度、溶解时间和原辅料质量比条件下制备处方。肉眼观察溶解速度，溶解时间结束后以UP纯水定容至6mL，以0.22μm滤膜滤出澄清饱和溶液，装于离心管内。以高效液相色谱仪测定溶解的PM原料药的浓度(mg/mL)及纯度(％)，以pH计测定其pH值。而后于4℃冰箱避光放置一天后，在澄明度检测仪下观察有无药物析出情况。
表8正交试验影响因素水平表
水平 Arg/PM HP-β-CD/PM 时间(h) 温度(℃)
1 2：1 10：1 0.5 30
2 3：1 15：1 1 40
3 4：1 20：1 2 50
表9正交实验表
处方 时间(h) Arg/PM HP-β-CD/PM 温度(℃)
1 0.5 2:1 10:1 30
2 0.5 3:1 20:1 40
3 0.5 4:1 15:1 50
4 1 2:1 15:1 40
5 1 3:1 10:1 50
6 1 4:1 20:1 30
7 2 2:1 20:1 50
8 2 3:1 15:1 30
9 2 4:1 10:1 40
表14实验现象及实验结果
Figure BDA0003169998330000081
Figure BDA0003169998330000091
在实际使用中，PM药物的注射制剂需要满足PM浓度大于2mg/mL。从上述正交试验的结果可以看出，处方1～9均满足浓度要求，其中，处方2、3、4、6、7、8、9原料药浓度超过4mg/mL，且药物纯度未受明显影响，说明具有非常好的增溶效果，不易在给药前进行稀释的过程中析出，因此，HP-β-CD、Arg、PM的质量比在(2～4):(10～20):1的范围内可达到很好的增溶效果。更进一步地，处方3、6、7具有溶解速度快的优势，因而HP-β-CD、Arg、PM的质量比在(2～4):(10～20):1为更优选的范围；不过，处方3、6、7仍存在4℃放置一天后微量析出的稳定性问题，考虑到在上述碱性原位盐生成剂的筛选中，除了精氨酸对甲磺酸普依司他增溶效果较好，葡甲胺对甲磺酸普依司他也具有很好的增溶作用，因此拟加入适量葡甲胺来进一步提高制剂稳定性。
在效果相当的情况下，辅料用量更低会更具优势，因此，出于环糊精用量考虑，选择上述处方3作为基础，进一步进行葡甲胺的用量筛选。
葡甲胺用量筛选如下：
称取处方量的甲磺酸普依司他原料药(PM)与相应辅料(HP-β-CD、Arg的量见表14处方3，葡甲胺用量见表15)，加入一定量的超纯水，在50℃及900rpm转速条件下搅拌溶解0.5小时，肉眼观察溶解情况，而后定容。以0.22微米滤膜过滤得澄清溶液，装于透明西林瓶中，冷藏放置，一定时间后在澄明度检测仪下观察其稳定情况。
表1不同葡甲胺量筛选情况
Figure BDA0003169998330000092
上述结果说明，加入一定量的葡甲胺有助于进一步提高制剂溶液的稳定性，在效果相当的情况下，辅料用量更低会更具优势，最优选为处方B，不但增溶效果好，而且稳定性佳，辅料用量少。本发明制剂建议在溶液状态放置一天内使用。
综上所述，在环糊精、精氨酸、葡甲胺的使用均有利于增加组蛋白去乙酰化酶抑制剂：甲磺酸普依司他的溶解度和稳定性，尤其是在同时使用环糊精、精氨酸和葡甲胺三种辅料的情况下，甲磺酸普依司他制剂的溶解度和稳定性最高，其中，当环糊精、精氨酸、葡甲胺和抑制剂的质量比为15:4:1.5:1时，既能够保证注射剂优异的溶解度和稳定性，而且溶解速率快、辅料用量少，为最优的选择。
以下通过实验例证明本发明制剂的有益效果。
实验例1、本发明制剂对人源伯基特淋巴瘤Daudi细胞系皮下移植瘤的药效实验
1、实验方法
皮下移植瘤模型的建立：体外培养人源伯基特淋巴瘤Daudi细胞系，培养条件为含10％胎牛血清、100U/mL的青霉素、100μg/mL的链霉素的RPMI-1640培养基。取对数生长期细胞，在无菌条件下用PBS缓冲液洗3次后，将单细胞悬液用PBS缓冲液稀释至2×108个细胞/mL备用。接种时取单细胞悬液0.1mL，于雌性、体重20g以上的NOD/SCID品系小鼠背部皮下接种。分组和治疗：待肿瘤测量体积达到100～200mm3以上的时候(肿瘤体积(tumor volume，TV)测量和计算方法：
Figure BDA0003169998330000103
其中a、b分别表示长径和短径，单位mm。)，淘汰肿瘤体积过大、过小的荷瘤小鼠，将合格动物随机分组，分组细则如下表：
Figure BDA0003169998330000101
其中，Control组对实验动物注射与注射用甲磺酸普依司他最高剂量给药组等体积生理盐水；Vehicle组对实验动物注射与注射用甲磺酸普依司他最高剂量给药组等体积的，不含有甲磺酸普依司他但其他辅料相同的空白制剂。CODOX组细则如下表：
Figure BDA0003169998330000102
Figure BDA0003169998330000111
实验终点和分析指标：本发明实施例5共给药14次，起始治疗后第32天终止实验。分析指标为：
(1)根据皮下瘤体积测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume,RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0，其中V0为每一组在分笼给药时(即d0)测量所得TV，Vt为该组每一次测量时的TV。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增值率T/C(％)，计算公式如下：
Figure BDA0003169998330000112
TRTV：治疗组相对肿瘤体积；CRTV：阴性对照组相对肿瘤体积。
(2)肿瘤重量测定及抑瘤率(％)的计算
终止实验时按动物实验操作规程处死动物，解剖剥离瘤块，称瘤重，按下式计算抑瘤率(％)：
Figure BDA0003169998330000113
(3)实验进程中动物生存情况及体重变化。
2、实验结果
Figure BDA0003169998330000114
Figure BDA0003169998330000121
从结果可知，本发明制备的制剂对该肿瘤模型具有良好抑制率，明显优于其他阳性组。
试验例2、本发明制剂对人源多发性骨髓瘤RPMI-8226细胞系皮下移植瘤的药效实验
1、实验方法
皮下移植瘤模型的建立：体外培养人源多发性骨髓瘤R甲磺酸普依司他I-8226细胞系，培养条件为含10％胎牛血清、100U/mL的青霉素、100μg/mL的链霉素的R甲磺酸普依司他I-1640培养基。取对数生长期细胞，在无菌条件下用PBS缓冲液洗3次后，将单细胞悬液用PBS缓冲液稀释至7×107个细胞/mL备用。接种时取单细胞悬液0.1mL，于雌性、体重20g以上的NOD/SCID品系小鼠背部皮下接种。分组和治疗：待肿瘤测量体积达到100～200mm3以上的时候(肿瘤体积(tumor volume，TV)测量和计算方法：TV(mm3)＝a×b2×π/6；其中a、b分别表示长径和短径，单位mm。)，淘汰肿瘤体积过大、过小的荷瘤小鼠，将合格动物随机分组，分组细则如下表：
Figure BDA0003169998330000122
其中，Control组对实验动物注射与注射用甲磺酸普依司他最高剂量给药组等体积生理盐水；Vehicle组对实验动物注射与注射用甲磺酸普依司他最高剂量给药组等体积的，不含有甲磺酸普依司他但其他辅料相同的空白制剂。“B”为硼替佐米(Bortezomib)；“D”为地塞米松(Dexamethasone)；“L”为来那度胺(Lenalidomide)，它们的给药细则如下表：
Figure BDA0003169998330000123
Figure BDA0003169998330000131
实验终点和分析指标：本发明实施例5共给药14次，起始治疗后第32天终止实验。分析指标为：
(1)根据皮下瘤体积测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumor volume,RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0，其中V0为每一组在分笼给药时(即d0)测量所得TV，Vt为该组每一次测量时的TV。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增值率T/C(％)，计算公式如下：
Figure BDA0003169998330000132
TRTV：治疗组相对肿瘤体积；CRTV：阴性对照组相对肿瘤体积。
(2)肿瘤重量测定及抑瘤率(％)的计算
终止实验时按动物实验操作规程处死动物，解剖剥离瘤块，称瘤重，按下式计算抑瘤率(％)：
Figure BDA0003169998330000133
2、实验结果
Figure BDA0003169998330000134
试验例3、本发明制剂对人源伯基特淋巴瘤Raji细胞系皮下移植瘤的药效实验。
1、实验方法
皮下移植瘤模型的建立：体外培养人源伯基特淋巴瘤Raji细胞系，培养条件为含10％胎牛血清、100U/mL的青霉素、100μg/mL的链霉素的R甲磺酸普依司他I-1640培养基。取对数生长期细胞，在无菌条件下用PBS缓冲液洗3次后，将单细胞悬液用PBS缓冲液稀释至2×108个细胞/mL备用。接种时取单细胞悬液0.1mL，于雌性、体重20g以上的NOD/SCID品系小鼠背部皮下接种。分组和治疗同试验例1。
2、结果
如图4所示，可以看出，本发明制剂的药效远胜于阳性组。即以本发明方法制备的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂有效保留了组蛋白去乙酰化酶抑制剂优异的抗肿瘤活性。
综上，本发明提供了一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制剂，显著增加了组蛋白去乙酰化酶抑制剂在水中的溶解度，提高了组蛋白去乙酰化酶抑制剂的稳定性，同时还保留了组蛋白去乙酰化酶抑制剂优异的抗肿瘤活性，拓宽了组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用，具有极高的临床及市场价值。

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，它包含组蛋白去乙酰化酶抑制剂和辅料；
所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂是公告号为CN107849045B的中国专利中公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺、酯、醚、化学上的保护形式以及前药；
所述辅料为环糊精、精氨酸、葡甲胺中的至少一种或两种以上的组合。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂是式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺、酯、醚、化学上的保护形式以及前药：
Figure FDA0003169998320000011
所述环糊精与所述抑制剂的质量比为(10～20):1；和/或所述精氨酸与所述抑制剂的质量比为(2～4):1；和/或所述葡甲胺与所述抑制剂的质量比为(1.5～6):1。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料为环糊精、精氨酸和葡甲胺，所述环糊精与所述抑制剂的质量比为(10～20):1；所述精氨酸与所述抑制剂的质量比为(2～4):1；所述葡甲胺与所述抑制剂的质量比为(1.5～6):1。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料为环糊精、精氨酸和葡甲胺，所述环糊精、精氨酸、葡甲胺和抑制剂的质量比为15:4:1.5:1。
5.如权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、(C1-4烷基)-α-环糊精、(C1-4烷基)-β-环糊精、(C1-4烷基)-γ-环糊精、羟基-(C1-4烷基)-α-环糊精、羟基-(C1-4烷基)-β-环糊精、羟基-(C1-4烷基)-β-环糊精、羧基-(C1-4烷基)-α-环糊精、羧基-(C1-4烷基)-β-环糊精、羧基-(C1-4烷基)-γ-环糊精、α-环糊精的糖类醚、β-环糊精的糖类醚、γ-环糊精的糖类醚、α-环糊精的磺丁基醚、β-环糊精的磺丁基醚、γ-环糊精的磺丁基醚；优选为羟丙基-β-环糊精。
6.如权利要求1～5任一项所述的药物组合物，其特征在于，它是所述去乙酰化酶抑制剂和辅料加上药学上可接受的辅助性成分制备而成的制剂。
7.如权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述制剂为注射剂，所述药学上可接受的辅助性成分为注射用水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、注射输注用盐水、注射输注用葡萄糖、林格氏溶液或含有乳酸盐的林格氏溶液。
8.如权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅助性成分为盐水溶液或葡萄糖水溶液。
9.如权利要求6～8任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂中组蛋白去乙酰化酶抑制剂的浓度为0.1～1000mg/mL。
10.权利要求6～9所述的制剂的制备方法，其特征在于，由如下步骤构成：
(1)按比例将辅料溶于药学上可接受的辅助性成分中得到辅料溶液；
(2)将组蛋白去乙酰化酶抑制剂加入步骤(1)得到的辅料溶液中，搅拌溶解，过滤即得。
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