CN115737549A - 一种具有hdac抑制活性的注射液及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，提供了一种具有HDAC抑制活性的注射液及其制备方法和用途。该在每1000毫升具有HDAC抑制活性的注射液中包括：HDAC抑制剂2.4～2.6g；助溶剂1～152g；抗氧化剂2.5～4g；无水乙醇加至1000mL；HDAC抑制剂为具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，R1代表无取代的芳基、取代的芳基、无取代的杂芳基或取代的杂芳基；其中，当R1代表取代的芳基或杂芳基时，取代基为C1‑10的烷基、C3‑10的环烷基、5～10元的芳基、5～10元的杂芳基、
或
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种具有HDAC抑制活性的注射液及其制备方法和用途。
背景技术
人体内组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白乙酰基转移酶(HAT)协作以维持正常的组蛋白乙酰化水平。在正常细胞中，这一对酶处于动态平衡状态。一般情况下，组蛋白乙酰化水平增强与基因转录活性增强有关，而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关。研究发现，HDAC过度表达并被转录因子募集，导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其他疾病；而抑制HDAC的活性将引起许多癌细胞的生长抑制和凋亡。因此，HDAC已成为目前抗肿瘤药物研发领域最新和最热门的靶标。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACI)，简称HDACIs，是一类化合物，有干扰组蛋白去乙酰化酶的功能。HDAC抑制剂作用机制是通过抑制HDAC活性，阻断由于HDAC募集功能紊乱而导致的基因表达受抑，通过改变组蛋白的乙酰化程度来改变染色质结构，从而调控基因表达治疗癌症。它通过诱导肿瘤细胞的生长停滞、分化或凋亡对治疗血液系统肿瘤和实体瘤疗效显著。
在现有技术中，HDACIs制剂通常以口服制剂居多，其疗效发挥作用较为缓慢，而注射液的疗效发挥作用较快、剂量准确，但是，现有的HDAC抑制剂的注射液(注射液)存在长期保存稳定性较差的问题，这也一直是行业内为研究开发HDAC抑制剂的注射液的所需要攻克的重点和难点。因此，迫切需要提供一种长期保存稳定性较好的HDAC抑制剂的注射液，以提高该类注射液的安全性和有效性。
发明内容
针对现有技术中存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种具有HDAC抑制活性的注射液及其制备方法，该注射液长期保存稳定性较好，提高了制剂的安全性和有效性。
本发明实施例的第一方面，提供了一种具有HDAC抑制活性的注射液，在每1000毫升具有HDAC抑制活性的注射液中包括：
所述HDAC抑制剂为具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，R1代表无取代的芳基、取代的芳基、无取代的杂芳基或取代的杂芳基；
其中，当所述R1代表取代的芳基或杂芳基时，取代基为C1-10的烷基、C3-10的环烷基、5～10元的芳基、5～10元的杂芳基、
本发明实施例的第二方面，提供了一种根据第一方面所述的具有HDAC抑制活性的注射液的制备方法，包括如下步骤：
在第一温度下，将处方量的HDAC抑制剂、助溶剂和抗氧化剂溶解于75％～85％处方量的无水乙醇中，搅拌至完全溶解，得到第一溶液；
在所述第一溶液中补加无水乙醇至全量，得到第二溶液；
使用第一滤膜对所述第二溶液进行初滤，得到初滤液，之后使用第二滤膜对所述初滤液进行精滤，得到精滤液；
对所述精滤液进行灌封、外包装、充氮气，得到具有HDAC抑制活性的注射液。
本发明实施例的第三方面，提供了一种如第一方面所述的具有HDAC抑制活性的注射液作为HDAC抑制成分在制备用于预防和/或治疗与HDAC活性异常相关的肿瘤疾病药物中的用途。
本发明的有益效果：
本发明采用无水乙醇作为溶剂，不添加注射用水，且通过与特定配比的HDAC抑制剂、助溶剂、抗氧化剂进行复配，制得的注射液的质量可靠，有关物质水平低，而且长期保存稳定性良好，制剂的安全性和有效性较好。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作出进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，但本发明的实施方式不限于此。
除另有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
术语“药学上可接受的盐”指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
术语“取代”指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
术语“芳基”指全碳原子形成的具有芳香性的不饱和环。
术语“杂芳基”指包含至少一个杂原子的具有芳香性的不饱和环，其中，杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。
各种含碳氢结构部分的碳原子含量由该部分的标有最小和最大碳原子数目的前缀表示，即前缀Ci～j表示该部分的碳原子数为整数“i”至整数“j”(包括i和j)。因此，例如，C1～4烷基是指1至4个碳原子的烷基(包括1和4)。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至4个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基及其各种支链异构体等。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子。环烷基的非限制性实例包括环己基、环戊基、环丙基等。
第一方面，本实施例提供了一种具有HDAC抑制活性的注射液，在每1000毫升具有HDAC抑制活性的注射液中包括：
所述HDAC抑制剂为具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，R1代表无取代的芳基、取代的芳基、无取代的杂芳基或取代的杂芳基；
其中，当所述R1代表取代的芳基或杂芳基时，取代基为C1-10的烷基、C3-10的环烷基、5～10元的芳基、5～10元的杂芳基、
进一步地，所述具有式I结构的化合物选自下述的化合物：
进一步地，所述助溶剂为聚维酮、丙二醇、聚乙二醇或甘油中的至少一种。
进一步地，所述助溶剂为聚维酮和丙二醇。
进一步地，所述聚维酮和丙二醇的重量比为1～2:150。例如，聚维酮和丙二醇的重量比可以为1:150、1.2:150、1.5:150、1.8:150或2:150等。
进一步地，所述抗氧化剂为维生素C、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸或α-生育酚中的至少一种。
进一步地，所述抗氧化剂为L-半胱氨酸和α-生育酚。
进一步地，所述L-半胱氨酸和α-生育酚的重量比为(2～3):(0.5～1)。例如，可为2:0.5、3:0.5、2.5:0.5、2:0.8、2.5:0.8、3:0.8、2:1、2.5:1或3:1等。
第二方面，本发明实施例还提供了一种根据第一方面所述的具有HDAC抑制活性的注射液的制备方法，包括如下步骤：
S1、在第一温度下，将处方量的HDAC抑制剂、助溶剂和抗氧化剂溶解于75％～85％处方量的无水乙醇中，搅拌至完全溶解，得到第一溶液。其中，第一温度为室温，室温一般是指24-28℃。如要配制1000mL具有HDAC抑制活性的注射液，那么75％～85％处方量的无水乙醇是指750mL～850mL的无水乙醇。
S2、在所述第一溶液中补加无水乙醇至全量，得到第二溶液。其中，如要配制1000mL具有HDAC抑制活性的注射液，那么补加无水乙醇至全量是指加无水乙醇至1000mL。
S3、使用第一滤膜对所述第二溶液进行初滤，得到初滤液，之后使用第二滤膜对所述初滤液进行精滤，得到精滤液。其中，所述第一滤膜为0.45μm滤膜，所述第二滤膜为0.22μm滤膜。通过对第二溶液进行初滤和精滤(优选精滤两次)，可以极大程度地减少注射液中的可见异物，同时，还可以减少注射液中的微生物含量，有利于提高注射液的长期保存稳定性。
S4、对所述精滤液进行灌封、外包装、充氮气，得到具有HDAC抑制活性的注射液。具体的，可以将精滤液采用吹灌封一体设备进行灌注，外层采用聚酯铝聚乙烯复合膜袋并充氮气保护，以提高注射液的稳定性。
本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。
按照专利号为202210511780.0公开的制备方法制备下述实施例和对比例中的HDAC抑制剂。
实施例1
以1000mL具有HDAC抑制活性的注射液计，本实施例提供的具有HDAC抑制活性的注射液包括如下组分：HDAC抑制剂2.5g、聚维酮1g、丙二醇150g、L-半胱氨酸2g、α-生育酚0.5g，无水乙醇加至1000mL。
本实施例提供的HDAC抑制活性的注射液中的HDAC抑制剂(活性成分)的化学结构式如式1所示：
具有HDAC抑制活性的注射液的制备方法如下：
S1、称量处方量的各原辅料，备用。在室温下，依次将聚维酮、丙二醇、L-半胱氨酸、HDAC抑制剂加入80％处方量的无水乙醇(即800mL的无水乙醇)中，搅拌至各成分完全溶解，得到第一溶液。
S2、将处方量的α-生育酚加入至上述第一溶液中，搅拌至完全溶解后循环5min，并补加无水乙醇至1000mL，得到第二溶液。
S3、使用0.45μm滤膜对上述第二溶液进行初滤，得到初滤液，之后使用0.22μm滤膜对该初滤液进行两次精滤，得到精滤液。
S4、采用吹灌封一体设备对精滤液进行灌注，外层采用聚酯铝聚乙烯复合膜袋并充氮气保护，得到具有HDAC抑制活性的注射液。
实施例2
以1000mL具有HDAC抑制活性的注射液计，本实施例提供的具有HDAC抑制活性的注射液包括如下组分：HDAC抑制剂2.5g、聚维酮2g、丙二醇150g、L-半胱氨酸3g、α-生育酚1g，无水乙醇加至1000mL。
本实施例提供的HDAC抑制活性的注射液中的HDAC抑制剂(活性成分)的化学结构式如式3所示。
具有HDAC抑制活性的注射液的制备方法如下：
本实施例的制备方法与实施例1的制备方法完全相同。
实施例3
以1000mL具有HDAC抑制活性的注射液计，本实施例提供的具有HDAC抑制活性的注射液包括如下组分：HDAC抑制剂2.5g、聚维酮1.5g、丙二醇150g、L-半胱氨酸2.5g、α-生育酚0.8g，无水乙醇加至1000mL。
本实施例提供的HDAC抑制活性的注射液中的HDAC抑制剂(活性成分)的化学结构式如式6所示。
具有HDAC抑制活性的注射液的制备方法如下：
本实施例的制备方法与实施例1的制备方法完全相同。
实施例4
以1000mL具有HDAC抑制活性的注射液计，本实施例提供的具有HDAC抑制活性的注射液包括如下组分：HDAC抑制剂2.4g、聚维酮1g、丙二醇150g、L-半胱氨酸2.5g、α-生育酚0.5g，无水乙醇加至1000mL。
本实施例提供的HDAC抑制活性的注射液中的HDAC抑制剂(活性成分)的化学结构式如式7所示。
具有HDAC抑制活性的注射液的制备方法如下：
本实施例的制备方法与实施例1的制备方法完全相同。
实施例5
以1000mL具有HDAC抑制活性的注射液计，本实施例提供的具有HDAC抑制活性的注射液包括如下组分：HDAC抑制剂2.6g、聚维酮1g、丙二醇150g、L-半胱氨酸2.5g、α-生育酚0.5g，无水乙醇加至1000mL。
本实施例提供的HDAC抑制活性的注射液中的HDAC抑制剂(活性成分)的化学结构式如式10所示。
试验例1
通过对上述实施例1～5制得的具有HDAC抑制活性的注射液进行性状、残氧量、渗透压摩尔浓度、有关物质含量(杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、其他单杂、总杂)、有效成分含量等指标测试，测试结果如下表1所示。其中，有关物质含量和有效成分含量的检测采用高效液相色谱法(参照中国药典2020年版四部通则0512)，按外标法以峰面积计算即得。
表1
表中的“ND”表示未检出。
由表1可知，本发明实施例1～5制备的具有HDAC抑制活性的注射液中的有关物质的含量(总杂的含量)均低于0.2％，注射液的质量好。
试验例2注射液长期保存稳定性测试
试验样品：本发明实施例1～5制得的具有HDAC抑制活性的注射液。
试验方法：按照原料药物与制剂稳定性试验指导原则(中国药典2020版四部指导原则9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则药物制剂)要求条件，在温度为40℃，相对湿度为75％条件下放置6个月，进行样品加速试验考察，于第0个月、3个月和6个月时测试各注射液中活性成分含量以及有关物质含量。
含量的检测方法与试验例1相同，结果如表2所示。
表2
由表2可知，本发明实施例1～5制备的具有HDAC抑制活性的注射液中的有效成分含量在99.12％～99.82％范围内，有关物质含量均低于0.2％，药液无色澄明，满足药品的要求，在进行6个月加速试验后，与第0个月相比，有效成分的含量和有关物质的含量变化不大，均符合药品要求，说明注射液的长期保存稳定性良好，可保证注射液的安全性和有效性。
试验例3溶剂种类对注射液的质量和稳定性的影响
采用单因素试验方法，仅将实施例2中的溶剂无水乙醇分别改变为等量的注射用水、乙醇水溶液(由无水乙醇与注射用水任意比例混溶得到)、聚乙二醇(PEG)，其余的处方成分及含量和制备条件均与实施例2相同，制备得到具有HDAC抑制活性的注射液。通过对制备得到的各注射液进行质量和稳定性测试(测试方法参考上述试验例1、2的相关测试方法)，结果如表3和表4所示。表中的“ND”表示未检出。
表3
表4
由表3～4可知，将溶剂无水乙醇换为注射用水、乙醇水溶液或聚乙二醇制备得到的注射液中有关物质的含量(总杂的含量)均高于0.2％，注射液的质量较差，且在进行6个月加速试验后，与第0个月相比，它们的有关物质的含量的增长明显，变化较大，说明注射液的长期保存稳定性较差，注射液的安全性和有效性也相对较差。
试验例4抗氧化剂、助溶剂的种类和用量对注射液的质量和稳定性的影响对比例1
本对比例的注射液处方除了将实施例2中的助溶剂(聚维酮2g、丙二醇150g)替换为152g的吐温80之外，其余处方成分及制备方法均与实施例2完全相同，制备得到具有HDAC抑制活性的注射液。
对比例2
本对比例的注射液处方除了将实施例2中的助溶剂(聚维酮2g、丙二醇150g)替换为152g的泊洛沙姆188之外，其余处方成分及制备方法均与实施例2完全相同，制备得到具有HDAC抑制活性的注射液。
对比例3
本对比例的注射液处方除了省略实施例2中的助溶剂(聚维酮2g、丙二醇150g)，并用无水乙醇补足省略的助溶剂的用量之外，其余处方成分及制备方法均与实施例2完全相同，制备得到具有HDAC抑制活性的注射液。
对比例4
本对比例的注射液处方除了省略实施例2中的抗氧化剂(L-半胱氨酸3g、α-生育酚1g)，并用无水乙醇补足抗氧化剂的用量之外，其余处方成分及制备方法均与实施例2完全相同，制备得到具有HDAC抑制活性的注射液。
对比例5
本对比例的注射液处方除了将实施例2中的抗氧化剂(L-半胱氨酸3g、α-生育酚1g)替换为二丁基苯酚4g之外，其余处方成分及制备方法均与实施例2完全相同，制备得到具有HDAC抑制活性的注射液。
对比例6
本对比例的注射液处方除了将实施例2中的抗氧化剂(L-半胱氨酸3g、α-生育酚1g)替换为硫代硫酸钠4g之外，其余处方成分及制备方法均与实施例2完全相同，制备得到具有HDAC抑制活性的注射液。
通过对上述对比例1～6制备得到的各注射液进行质量和稳定性测试(测试方法参考上述试验例1、2的相关测试方法)，结果如表5和表6所示。表中的“ND”表示未检出。
表5
表6
由表5、6可知，与本发明的实施例2制备的注射液相比，采用吐温80作为助溶剂的对比例1，采用泊洛沙姆188作为助溶剂的对比例2，以及省略助溶剂的对比例3所制备得到的注射液的有关物质的含量(总杂的含量)均高于0.2％，注射液的质量较差，且在进行6个月加速试验后，与第0个月相比，它们的有关物质的含量的增长明显，变化较大，说明对比例1～3制备的注射液的长期保存稳定性较差，注射液的安全性和有效性也相对较差。此外，采用二丁基苯酚作为抗氧化剂的对比例5，采用硫代硫酸钠作为抗氧化剂的对比例6，以及省略抗氧化剂的对比例4制备得到的注射液的有关物质的含量(总杂的含量)均高于0.2％，注射液的质量较差，且在进行6个月加速试验后，与第0个月相比，它们的有关物质的含量的增长明显，变化较大，说明对比例4～6制备的注射液的长期保存稳定性较差，注射液的安全性和有效性也相对较差。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种具有HDAC抑制活性的注射液，其特征在于，在每1000毫升具有HDAC抑制活性的注射液中包括：
所述HDAC抑制剂为具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，R1代表无取代的芳基、取代的芳基、无取代的杂芳基或取代的杂芳基；
其中，当所述R1代表取代的芳基或杂芳基时，取代基为C1-10的烷基、C3-10的环烷基、5～10元的芳基、5～10元的杂芳基、
2.根据权利要求1所述的具有HDAC抑制活性的注射液，其特征在于，所述具有式I结构的化合物选自下述的化合物：
3.根据权利要求1所述的具有HDAC抑制活性的注射液，其特征在于，所述助溶剂为聚维酮、丙二醇、聚乙二醇或甘油中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的具有HDAC抑制活性的注射液，其特征在于，所述助溶剂为聚维酮和丙二醇。
5.根据权利要求4所述的具有HDAC抑制活性的注射液，其特征在于，所述聚维酮和丙二醇的重量比为1～2:150。
6.根据权利要求1所述的具有HDAC抑制活性的注射液，其特征在于，所述抗氧化剂为维生素C、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸或α-生育酚中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的具有HDAC抑制活性的注射液，其特征在于，所述抗氧化剂为L-半胱氨酸和α-生育酚。
8.根据权利要求7所述的具有HDAC抑制活性的注射液，其特征在于，所述L-半胱氨酸和α-生育酚的重量比为(2～3):(0.5～1)。
9.根据权利要求1～8任一项所述的具有HDAC抑制活性的注射液的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在第一温度下，将处方量的HDAC抑制剂、助溶剂和抗氧化剂溶解于75％～85％处方量的无水乙醇中，搅拌至完全溶解，得到第一溶液；
在所述第一溶液中补加无水乙醇至全量，得到第二溶液；
使用第一滤膜对所述第二溶液进行初滤，得到初滤液，之后使用第二滤膜对所述初滤液进行精滤，得到精滤液；
对所述精滤液进行灌封、外包装、充氮气，得到具有HDAC抑制活性的注射液。
10.根据权利要求1～8任一项所述的具有HDAC抑制活性的注射液作为HDAC抑制成分在制备用于预防和/或治疗与HDAC活性异常相关的肿瘤疾病药物中的用途。
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