CN103347498A - 组蛋白脱乙酰酶抑制剂药物配方 - Google Patents

Abstract

一种药物组合物，包括治疗有效量的由以下结构式表示的一种活性药物成分(API)化合物

Description

组蛋白脱乙酰酶抑制剂药物配方

相关申请

本申请要求于2010年10月13日提交的美国临时申请号61/392,855的权益。通过引用将以上一项或多项申请的全部传授内容结合在此。

发明背景

通过赖氨酸残基的乙酰化和脱乙酰作用实现的蛋白质的翻译后修饰在调节细胞功能中具有关键作用，使组蛋白脱乙酰化酶成为一种引人注目的生物靶标，尤其对于于癌症的治疗。例如，WO2007/095584描述了小分子抑制剂或具有对酯酶敏感的酯键的组蛋白去乙酰化酶。该酯酶敏感的键的存在提供了一种抑制剂，该抑制剂能够达到高局部浓度并且降低系统毒性。

包括不稳定的共价键的一些小分子在水溶剂中可能是不稳定的。例如，一种酯酶敏感的键的存在可能对一种合适的制剂的制备构成困难。这样，当该抑制剂具有易变的共价键时，对稳定的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的药物组合物存在一种需求，如描述于WO2007/095584中的那些。

发明概述

本发明涉及包含一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂的药物组合物、利用这种药物组合物的方法以及适合于制备这种药物组合物的试剂盒。

在一个实施例中，本发明是一种药物组合物，该药物组合物包括一个治疗有效量的由以下的结构式表示的一种活性药物成分(API)化合物

至少一种酸化剂；以及包括至少一种药学上可接受的非水溶剂的一种载体基。在结构式(I)中，n是从0到15的一个整数，R₁和R₂各自独立的是氢、卤素、一个脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基；-OR_A；-C(O)R_A；-C(O)N(R_A)₂；-CO₂R_A；-CN；-SCN；-SR_A；-SOR_A；-SO₂R_A；-NO₂；-N(R_A)₂；-NHR_A；-NR_AC(O)R_A；或-C(R_A)₃；并且其中R_A每次出现时独立的是一个氢、脂肪族基、杂脂肪族基、一个酰基部分(moiety)、一个芳基部分、一个杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。

在另一个实施例中，本发明是一种药物组合物。该药物组合物包括至少按重量计0.01％的由以下结构式表示的一种活性药物成分(API)化合物

至少一种酸化剂；以及至少一种药学上可接受的非水溶剂。优选地，n为6，R₂是氢并且R₁是-C(O)OR_A，R_A是一个C₁-C₁₂烷基；该至少一种药学上可接受的非水溶剂是乙醇和丙二醇的一种混合物；该至少一种酸化剂选自柠檬酸和磷酸中的一种或多种，并且该药物组合物的测量的pH值为大约3到大约5，在本实施例的一个特定的方面，该药物组合物进一步任选地包括以下的一种或多种：至少一种选自甘油和己二醇的湿润剂；至少一种选自己二酸二异丙酯和油醇的柔润剂；至少一种选自乙醇、丙二醇或油醇的渗透增强剂；一种羟丙纤维素胶凝剂；以及一种作为抗氧化剂的丁羟甲苯。

在另一个实施例中，本发明是一种用于治疗对失调治疗有需要的受试者内的失调的方法。该方法包括向该受试者经皮肤给予一个治疗有效量的一种药物组合物，其中该失调选自一种增殖性失调、免疫失调和皮肤病。以上描述了对实施本发明的方法有用的药物组合物。

在另一个实施例中，本发明是一种试剂盒。该试剂盒包括一个第一容器，该第一容器包括一种由以下结构式表示的活性药物成分(API)化合物

以及

一个第二容器，该第二容器包括至少一种药学上可接受的非水溶剂的一种载体基。在以下定义了结构式(I)中的变量的值以及优选值。

本发明的药物配方出乎意料地将有效API递送与在室温下延长的保存期限结合起来。一种载体基(包括一种酸化了的非水溶剂)通过延缓API的降解而有助于保存期限的延长，例如通过API分子的易变共价键的分裂(例如，通过水解或溶剂分解)。

附图简要说明

根据本发明的实例实施例的以下更具体的说明，上述内容将是清楚的，如在这些附图中展示的，其中贯穿这些不同的视图相同的参照字符是指相同的部分。这些图不必按比例绘出，而是着重展示本发明的实施例。

该图是制造过程的一个实施例的框图，该制造过程可以被用于制造本发明的一种药物组合物。

发明的详细说明

组蛋白脱乙酰酶抑制剂(如在WO2007/095584中描述的那些，通过引用以其全文结合在此)是以下小分子，这些小分子包括在水溶剂中可能是不稳定的易变共价键。现在已经出人意料地发现可以通过使用已经被酸化的非水溶剂来显著地提高包含WO2007/095584中的组蛋白脱乙酰酶抑制剂的药物配制品的稳定性和保存期限。

具体地，在WO2007/095584中描述的一些API化合物包括一个易变键(例如，一个酯键)，该键在室温下水解。该水解的机制可能是碱催化的或酸催化的，取决于pH水平。传统的延缓水解的方法包括是调节一种水溶剂的酸度(pH)或用一种非水溶剂替代水溶剂。然而，可供使用的实验数据表明这些方法中的单独的任何一个都不能提供所希望的API稳定性。出人意料地是，至少一种非水溶剂和至少一种酸化剂的组合提供了所希望的API稳定性。这种组合的适用性的发现是出人意料的。更具体地，由于在不同的溶剂中随着酸度的变化而变化的一个易变键的水解的速率是不可预测的，因此为API提供足够的稳定性的一种溶剂和酸化剂的组合的存在的发现同样是不可预测的，并且因此是出人意料的。

术语定义

如在此所使用，术语“脂肪族”指的是单独由碳和氢组成的非芳香族基团，并且可以任选地包含一种或多种不饱和单元，例如双键和/或三键。一个脂肪族基团可以是直链的、分支的或环状的。

如在此所使用，术语“杂脂肪族”指的是一个脂肪族基团，其中一个或多个碳原子用杂原子(例如，用O、N、S、Si、P或类似物)取代。

如在此所使用，除非另外指明，术语“烷基”指的是分子式为C_nH_2n+1的直链的或分支的单价烃基。在某些实施例中，n是从1到18。在其他实施例中，n是从1到12。优选地，n是从1到6。在某些实施例中，n是从1到1000，例如，n是1到100.烷基可以任选地被-OH、-SH、卤素、氨基、氰基、硝基、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂卤代烷基、C₁-C₁₂烷氧基、C₁-C₁₂卤代烷氧基、C₁-C₁₂烷基磺酰基、C₂-C₁₂烯基、C₂-C₁₂炔基、芳基或杂芳基取代。此外，一个烷基可以被＝O、＝S、＝N-烷基取代。烷基上的适合的取代基的另外实例包括-R’OR，其中每个R和每个R’独立地是一个烷基、芳基或杂芳基。术语烷基还可以指代环烷基。

如在此所使用，一个“烯基”，单独的或作为一个更大基团的一部分(例如环烯氧化物)，优选地是一个直链的或分支的带有2个到大约12个碳原子的具有一个或多个的双键的脂肪族基团，例如，乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基，或者是带有3个到大约12个碳原子的具有一个或多个双键的一个脂环族基团。以上描述了相对于烷基的一个烯基的示例性的取代基。

如在此所使用，一个“炔基”基团，单独的或作为一个更大基团的一部分，优选地是一个直链的或分支的带有2个到大约12个碳原子的具有一个或多个三键的脂肪族基团，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基或辛炔基、或带有3到大约12个碳原子的具有一个或多个三键的一个脂环族基团。以上描述了相对于烷基的一个炔基的示例性的取代基。

如在此所使用，术语“环烷基”指的是饱和环烃，例如，在所有的环原子都是碳的化合物中。在某些实施例中，一个环烷基包括从3到18个碳。优选地，一个环烷基包括从3到6个碳。环烷基的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基。以上描述了相对于烷基的一个环烷基的示例性的取代基。

如在此所使用，术语“卤烷基”包括用一个或多个F、Cl、Br、或I取代的烷基，其中烷基是以上定义的。以上描述了相对于烷基一个卤烷基的示例性的取代基。

如在此所使用，术语“烷氧基”指的是一个“烷基-O-”基团，其中烷基是以上定义的。烷氧基的实例包括甲氧基或乙氧基。以上描述了相对于烷基一个烷氧基的示例性的取代基。

如在此所使用，术语“烷硫基”指的是一个“烷基-S-”基团，其中烷基是以上定义的。”烷硫基的实例包括CH₃-S-或CH₃-CH₂-S-基团。以上描述了相对于烷基一个烷硫基的示例性的取代基。

如在此所使用，术语“芳基”指代一种碳环型的芳香族基团。优选地，一个芳基包括从6到18个碳。芳基的实例包括(但不限于)苯基和萘基。芳基的实例包括任选地取代的基团，诸如苯基、联苯基、萘基、菲基、蒽基、芘基、荧蒽基或芴基。一个芳基可以任选地在一个可取代的碳原子上是取代的。在一个芳基上的合适的取代基的实例包括卤素、羟基、氰基、C1-C12烷基、C2-C12烯基或C2-C12炔基、C1-C12卤烷基、C1-C12烷氧基或卤代烷氧基、一个芳氧基、芳氨基、芳基、杂芳基的基团。此外，一个芳基可以被＝O、＝S、＝N-烷基取代。一个芳基上的适合的取代基的另外实例包括-R’OR，其中每个R和每个R’独立地是一个烷基、芳基或杂芳基。

在某些实施例中，一个C6-C18芳基选自下组，该组由苯基、茚基、萘基、薁基、庚搭烯基、联苯基、苯并二茚基(indacenyl)、苊基、芴基、非那啉基(phenalenyl)、菲基、蒽基、环戊二烯并环系辛烯基、或苯并环辛四烯基组成。在某些实施例中，一个C6-C14芳基选自下组，该组由苯基、萘基、蒽基、1H-非那烯基、并四苯基、以及并五苯基组成。

如在此所使用，术语“芳氧基”指的是一个“芳基-O-”基团，其中芳基是以上定义的。”芳氧基的实例包括苯氧基或萘氧基。以上描述了相对于芳基的一个芳氧基的适当的取代基。

如在此所使用，术语“芳硫基”指的是一个“芳基-S-”基团，其中芳基是以上定义的。芳氧基的实例包括苯硫基或萘硫基。以上描述了相对于芳基的一个芳硫基的适当的取代基。

如在此所使用，术语“杂芳基”指代一种包含一个或多个杂原子(O、S或N)的芳香基团。杂芳基可以是单环的或多环的，例如，一个稠和到一个或多个碳环型的芳香族基团上或其他单环的杂芳基团上的单环杂芳环。本发明的杂芳基团还可以包括用一个或多个氧代(oxo)部分取代的环系统。杂芳基团的实例包括(但不限于)吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯丙噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯嘧啶基和吖吲哚基。

在其他的实施例中，5-14-元杂芳基选自下组，该组由吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并[1，4]二噁英基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、一个异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯丙噁唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基，四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻吩基组成。前述的杂芳基可以是C-附接或N-附加接(其中这是可能的)。例如，一个衍生自吡咯的基团可以是吡咯-1-基(N-附接)或吡咯-3-基(C-附接)。

如在此所使用，术语“(杂)芳硫基”指的是一个“(杂)芳基-S-”基团，其中芳基是以上定义的。芳硫基的实例包括苯硫基或萘硫基团。

以上描述了相对于一个芳基的杂芳基的适当的取代基。

在某些实施例中，在一个芳基、杂芳基或芳基烯基的芳基部分中的一个可取代的碳原子的合适的取代基包括卤素、羟基、C1-C12烷基、C2-C12烯基或C2-C12炔基、C1-C12烷氧基、芳氧基团、芳氨基团和C1-C12卤烷基。

在本发明的上下文中，一个氨基可以是一个伯(-NH₂)、仲(-NHR_p)或叔(-NR_pR_q)氨，其中R_p和R_q可以是烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基以及一个双环碳基中的任一个。(二)烷氨基是用一个或两个烷基取代的氨基的实例。

“三烷基氨”基是-N⁺(R_t)₃基，其中R_t是一个烷基，如以上定义的。

如在此所使用，术语“酰基”指的是链烷酰基，即一个烷基-C(O)-，其中“烷基”是以上定义的。

如在此所使用，术语(杂)芳基胺指的是一个“(杂)芳基-NH-”、“(杂)芳基-N(烷基)-”、或“((杂)芳基)₂-N-”基，其中(杂)芳基和烷基是以上定义的。

如在此所使用，“湿润剂”是一个能够增加皮肤上层的水含量的一种赋形剂。被FDA批准用于局部药物产品的湿润剂的实例包括(但不限于)以下项：己二醇、丙二醇、山梨醇、乳酸、乳酸钠、甲基葡糖醇聚醚-10、甲基葡糖醇聚醚-20以及聚乙二醇。

如在此所使用，“柔润剂”是一种能够通过软化、润滑和赋脂皮肤来改进皮肤感觉的一种赋形剂。柔润剂还可以改进皮肤的屏障功能并且降低水分的蒸发。被美国食品与药品管理局(FDA)批准用于局部药物产品的柔润剂的实例包括(但不限于)以下项：己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸鲸蜡基酯、异硬脂酸异丙酯、乳酸肉豆蔻基酯、辛基十二烷醇、油醇、矿物油、凡士林、植物/植物性油(例如，花生、大豆、红花、橄榄、杏仁、椰子)、PPG-15硬脂基醚、PPG-26油酸酯、PEG-4二月桂酸酯、卵磷脂、羊毛脂、羊毛脂醇、聚乙二醇75羊毛脂(polyoxyl75lanolin)、胆固醇、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、中链三甘油酯、二甲硅油以及环甲基硅酮。

如在此所使用的一种“酸化剂”指代一种化合物，该化合物单独或者与其他化合物组合可以用于酸化一种药物组合物的载体基，该药物组合物包含一种非水溶剂。一种用于局部配制品的可接受的酸化剂是具有9.5或更小的pKa的一种酸，更优选地具有7.0或更小的pKa，最优选地具有5.0或更小的pKa。被FDA批准用于局部药物产品的酸化剂的实例包括(但不限于)以下项：乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、氢氯酸、异硬脂酸、硬脂酸、乳酸、硝酸、油酸、磷酸、山梨酸、硫酸、酒石酸和十一烯酸。

如在此所使用的一种“非水溶剂”是一种除水以外的溶剂。被FDA批准用于局部药物产品的非水溶剂的实例包括(但不限于)以下项：醇(乙醇)、丙酮、苯甲醇、二甘醇单乙醚、甘油、己二醇、异丙基醇、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、癸二酸二乙酯、异山梨醇二甲醚、碳酸丙烯酯以及二甲亚砜。也可以使用在室温下是液体的许多柔润剂作为溶剂。这些包括但不限于：己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、植物/植物性油、矿物油以及棕榈酸异丙酯。

如在此所使用的，“抗氧化剂”是一种抑制化合物的氧化作用的物质。典型的抗氧化剂的实例包括α-生育酚(所有的异构体)、β-生育酚、δ-生育酚、γ-生育酚、生育酚类、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、富马酸、苹果酸、甲硫氨酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸氢钠。由一种抗氧化剂保护而免受氧化的化合物包括活性药物成分(API)以及包含对氧化敏感的部分的赋形剂。

如在此使用的，“胶凝剂”是一种使配制品稠化(即增加其黏度)的一种化合物。实例是羟丙纤维素、卡波姆、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、黄原胶、瓜尔胶、壳聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、角叉菜聚糖、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、脂肪醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇以及肉豆蔻醇。在一个具体的实施例中，该胶凝剂是一种药物级的羟丙纤维素

MF(“Klucel MF PH”)，可从威尔明顿DE的赫克力士公司(Hercules Incorporated of Wilmington DE)获得，产品目录号为494-9。

如在此所使用的，“皮肤渗透增强剂”是一种改进药物有效成分透过皮膜(例如，皮肤)的吸收的化合物。

如在此所使用的“测量的pH”是如在此定义的本发明的一个等分部分的药物组合物的酸度，通过用水将该等分部分稀释到大约10％(按体积计)来测量。

如在此所使用，术语“治疗有效量”指的是以下API的量，该量足以减小或改善一种正被治疗的失调的严重性、持续时间、进展或发生，防止一种正被治疗的失调的进展，引起与正被治疗的失调相关的一个症状的退化，防止其复发、发展、发生或进展，或增强或改进另一种治疗的一种或多种预防性或治疗性效果。给予一位受试者的化合物的精确的量依赖于该疾病或病况的类型和严重性以及该受试者的特征，如总体健康、年龄、性别、体重以及对药物的耐受性。这还将依赖于被治疗的失调的程度、严重性和类型。熟练的业内人士将能根据这些及其他因素确定适当的剂量。当与其他试剂共同给予时，例如，当与一种抗增殖试剂共同给予时，该第二试剂的一个“治疗有效量”将依赖于所使用的药物的类型。对于获批准的试剂的适合的剂量是已知的并且可以被熟练的业内人士根据受试者的病况、所治疗的一种或多种病况的类型以及所使用的本发明的化合物的量来调节。在没有明确指出任何用量的情况下，应当假定一个有效量。

如在此所使用，术语“治疗”(“treat”)、“治疗”(“treatment”)和“治疗了”(“treating”)指的是降低或改善被治疗的失调的进展、严重性和/或持续时间，或者改善由于给予本发明的一种或多种药物组合物产生的正在被治疗的失调的一个或多个症状(优选地，一个或多个可辨别的症状)。在具体的实施例中，术语“治疗”(“treat”)、“治疗”(“treatment”)和“治疗了”(“treating”)指的是被治疗的至少一种可测量的物理参数的改善。例如，对于一种增殖性失调，这种参数可以包括一个肿瘤的生长，不一定必须被该患者察觉。在其他的实施例中，术语“治疗”(“treat”)、“治疗”(“treatment”)和“治疗了”(“treating”)指的是抑制被治疗的失调的进展，通过物理方面，例如稳定一个可辨别的症状，或通过生理学方面，例如，稳定一种物理参数，或者两者。在被治疗的失调是一种增殖性的失调时，术语“治疗”(“treat”)、“治疗”(“treatment”)和“治疗了”(“treating”)可以指代降低或稳定癌性细胞数目。

如在此所使用，一种“软膏”是一种半固体剂型，通常包含少于20％的水和挥发物以及多于50％的烃类、蜡类或多元醇类作为载体。这种剂型一般用于皮肤或粘膜的外敷用。

如在此所使用的“半固体”指的是不可倾流的物质的聚集状态；在室温下它不流动或者不顺从它的容器；它在低剪切应力下不流动并且一般显示塑性流动行为。

如在此所使用的一种“凝胶”是一种半固体的剂型，它包含一种用于稠化溶液或细颗粒分散体的胶凝剂。稠化该配制品有助于施用到身体上的特定位点。一种凝胶可以包含悬浮的颗粒。

如在此所使用的“细颗粒分散体”是一个系统，其中细颗粒(即典型地小于10μm到50μm)被均匀地分布在一种液体中。

如在此所使用的“泡沫”是一种剂型，该剂型包含分散在一种液体中的气泡，该液体包括少于50％的水，并且在一个具体的实施例中，没有水。

药物组合物

在一个实施例中，本发明是一种药物组合物，该药物组合物包括一个治疗有效量的一种由以下的结构式表示的活性药物成分(API)化合物

至少一种酸化剂以及一种载体基，该载体基包括至少一种药学上可接受的非水溶剂。在结构式(I)中，n是从0到15的一个整数，R₁和R₂各自独立的是氢、卤基、一个脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基；-OR_A；-C(O)R_A；-C(O)N(R_A)₂；-CO₂R_A；-CN；-SCN；-SR_A；-SOR_A；-SO₂R_A；-NO₂；-N(R_A)₂；-NHR_A；-NR_AC(O)R_A；或-C(R_A)₃；其中R_A每次出现时独立的是一个氢、脂肪族基、杂脂肪族基、一个酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。

在某些实施例中，在结构式(I)中，n是从5、6或7，优选地，n是6。关于结构式(I)，其余变量的值以及优选值是如以上定义的。

在其他实施例中，在结构式(I)中，R₂是氢并且R₁是选自一个卤素、-OR_A、N(R_A)₂、-NHR_A、-C₁-C₆烷基、-C(O)R_A、-C(O)OR_A、-C(O)N(R_A)₂、-C(O)NH₂、-CHO和-NHC(O)R_A。关于结构式(I)，其余变量的值以及优选值是如以上定义的。优选地，R_A是氢或一个C₁-C₁₂烷基。关于结构式(I)，其余变量的值以及优选值是如以上定义的。

在其他的实施例中，在结构式(I)中，n为6，R₂是氢并且R₁是-C(O)OR_A，并且R_A是一个C₁-C₁₂烷基。关于结构式(I)，其余变量的值以及优选值是如以上定义的。

在某些实施例中，该至少一种酸化剂选自下组，该组由乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、氢氯酸、异硬脂酸、硬脂酸、乳酸、硝酸、油酸、磷酸、山梨酸、硫酸、酒石酸和十一烯酸、富马酸、苹果酸、马来酸、苯磺酸、环拉酸、泛影酸、脱氧胆酸、龙胆酸、葡糖醛酸、谷氨酸以及琥珀酸组成。在一个具体的实施例中，该至少一种酸化剂选自柠檬酸、乙酸和磷酸中的一种或多种。

在某些实施例中，半极性非水溶剂是优选的(例如与水可混溶的，如乙醇、丙二醇)。在其他的实施例中，该至少一种药学上可接受的非水溶剂选自下组，该组由乙醇、丙酮、苯甲醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、二甘醇单乙醚、甘油、丙二醇、碳酸丙烯酯、丙酮、己二醇、异丙醇、聚乙二醇(PEG)、聚乙二醇单甲醚、癸二酸二乙酯、异山梨醇二甲醚、碳酸丙烯酯、二甲亚砜(DMSO)、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、植物油、一种矿物油以及棕榈酸异丙酯组成。在具体的实施例中，该至少一种药学上可接受的非水溶剂选自乙醇、苯甲醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、己二醇和己二酸二异丙酯。

在某些实施例中，本发明的一种药物组合物进一步包括至少一种湿润剂。该至少一种湿润剂选自下组，该组由己二醇、甘油、丙二醇、山梨醇、乳酸、乳酸钠、甘露醇、丁二醇、泛醇、透明质酸、尿素、壳聚糖、多元醇、甲基葡糖醇聚醚-10、甲基葡糖醇聚醚-20以及聚乙二醇组成。在具体的实施例中，该至少一种湿润剂选自甘油和己二醇。

在某些实施例中，本发明的一种药物组合物进一步包括至少一种柔润剂。在某些实施例中，该至少一种柔润剂选自下组，该组由己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸鲸蜡基酯、异硬脂酸异丙酯、乳酸肉豆蔻基酯、辛基十二烷醇、油醇、矿物油、凡士林、一种植物油、PPG-15硬脂基醚、PEG-4二月桂酸酯、卵磷脂、羊毛脂、羊毛脂醇、聚乙二醇75羊毛脂、胆固醇、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、癸酸和辛酸的甘油三酸酯、二甲硅油以及环甲基硅酮组成。在一个具体的实施例中，至少一种柔润剂选自己二酸二异丙酯和油醇。

在具体的实施例中，本发明的药物组合物包括至少一种湿润剂和至少一种柔润剂。以上列出了湿润剂和柔润剂的值和优选值。在一个具体的实施例中，该至少一种湿润剂选自甘油和己二醇中的一种或多种并且其中该至少一种柔润剂选自己二酸二异丙酯和油醇。

在某些实施例中，本发明的药物组合物进一步包括至少一种皮肤渗透增强剂。合适的皮肤渗透增强剂包括(但不仅限于)二甲基亚砜(DMSO)、癸甲基亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5-甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5羧酸、丙二醇、乙醇、异丙醇、油酸、月桂氮卓酮(氮酮)、苧烯、桉树脑、二乙基-间-甲苯酰胺(DEET)、十二烷基硫酸钠、三甲基氧化膦、四氢糠醇、甘油单月桂酸酯、丙二醇单月桂酸酯、油酸甲酯、单月桂酸丙二醇酯以及油醇。在一个具体的方面，该至少渗透增强剂选自油醇、丙二醇或乙醇。

在某些实施例中，本发明的一种药物组合物进一步包括至少一种胶凝剂。在具体的实施例中，胶凝剂是在低pH下稠化的中性聚合物，例如纤维素基的聚合物，例如羟丙纤维素。在具体的实施例中，该至少一种胶凝剂选自羟丙纤维素、卡波姆、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、黄原胶、瓜尔胶、壳聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、角叉菜聚糖、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、脂肪醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇以及肉豆蔻醇。在一个具体的实施例中，该至少一种胶凝剂是羟丙纤维素，如Klucel MF PH。

在某些实施例中，本发明的一种药物组合物进一步包括至少一种抗氧化剂。在一个具体的实施例中，该抗氧化剂选自下组，该组由α-生育酚、β-生育酚、δ-生育酚、γ-生育酚、生育酚类、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、富马酸、苹果酸、甲硫氨酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸氢钠组成。在一个具体的实施例中，该抗氧化剂是丁羟甲苯(BHT)。

在不同的实施例中，本发明的药物组合物包括至少按重量计0.01％的该API。在某些的实施例中，本发明的药物组合物包括从大约按重量计0.01％到大约15％的该API。在其他的实施例中，本发明的药物组合物包括至少按重量计大约0.1％的该API，可替代地，至少按重量计0.5％的该API。例如，本发明的药物组合物包括(按重量计)至少大约0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％的该API。在某些的实施例中，本发明的药物组合物包括至少大约按重量计10％的该API。

在不同的实施例中，本发明的药物组合物的测量的pH是大约7。在其他实施例中，本发明的药物组合物的测量的pH是从大约3到大约6。在一个具体的实施例中，该测量的pH是从大约3到大约5。

本发明的药物组合物的实例是如以上在此定义的一种药物组合物，该药物组合物包括至少按重量计0.01％的API，其中该载体基包括乙醇和丙二醇的一个混合物，并且其中该药物组合物的测量的pH是从大约3到5。在一个具体的实施例中，该至少一种酸化剂选自柠檬酸和磷酸中的一种或多种。在某些实施例中，该药物组合物进一步包括至少一种湿润剂，该湿润剂选自甘油和己二醇中的一种或多种。在其他的实施例中，该药物组合物进一步包括至少一种柔润剂，该柔润剂选自己二酸二异丙酯和油醇中的一种或多种。在一个具体的实施例中，该药物组合物进一步包括至少一种皮肤渗透增强剂，该皮肤渗透增强剂选油醇、丙二醇和乙醇中的一种或多种。在另外的实施例中，该药物组合物进一步包括一种羟丙纤维素胶凝剂，如Klucel MF PH。

在另一个实例中，本发明的药物组合物包括(按重量计)至少大约0.01％的(例如0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％)一种由以下结构式表示的活性药物成分(API)化合物

其中n为6，R₂是氢并且R₁是-C(O)OR_A，R_A是一个C₁-C₁₂烷基。该药物组合物可以进一步包括至少一种酸化剂，以及至少一种药学上可接受的非水溶剂，该至少一种药学上可接受的非水溶剂是乙醇和丙二醇的一种混合物，该至少一种酸化剂选自柠檬酸和磷酸中一种或多种，并且该药物组合物的测量的pH是从大约3到大约5。该药物组合物可以进一步包括至少一种湿润剂，该湿润剂选自甘油和己二醇中的一种或多种；至少一种柔润剂，该柔润剂选自己二酸二异丙酯和油醇中的一种或多种；至少一种渗透增强剂，该渗透增强剂选自油醇、丙二醇和乙醇中的一种或多种；一种羟丙纤维素胶凝剂，如Klucel MF PH；以及一种作为抗氧化剂的丁羟甲苯。

在一个具体的实施例中，本发明的药物组合物包括API，该API是一种由以下结构式表示的化合物

在以上描述的本发明的组合物中，一种药学上可接受的非水溶剂的量是适合使该组合物达到所希望的体积和/或重量的量。例如，按重量基位的重量(％w/w)，一种或多种溶剂的量是从大约5％到大约99.9％。例如，一种或多种溶剂的量可以是5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％。在其他的实施例中，按重量基位的重量(％w/w)，一种或多种湿润剂的量是例如从大约5％到大约50％，如5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％。在其他的实施例中，按重量基位的重量(％w/w)，一种或多种柔润剂的量是例如从大约5％到大约50％，如5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、50％。在其他的实施例中，按重量基位的重量(％w/w)，一种或多种抗氧化剂的量是例如从大约0.01％到大约5％，如0.01％、0.1％、0.15％、0.2％、0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％或5.0％。在其他的实施例中，按重量基位的重量(％w/w)，一种或多种酸化剂的量是例如从大约0.01％到大约5.0％，如0.01％、0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％或5.0％。在其他的实施例中，按重量基位的重量(％w/w)，一种或多种胶凝剂的量是例如从大约0.5％到大约2.0％，如0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％或5.0％。

本发明的经皮、局部和粘膜剂型包括(但不限于)眼用和耳用溶液、喷雾剂、泡沫、气溶胶、膏状物、洗液、软膏、凝胶、溶液、乳液、悬浮液或本领域的技术人员已知的其他形式。参见，例如Remington′sPharmaceutical Sciences(雷明顿医药科学)(1980和1990)，第16版和第18版，Mack Publishing(马克出版社)，Easton(伊斯顿)PA以及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(药品剂型介绍)(1985)，第4版，Lea&Febiger(利菲比格出版公司)，Philadelphia(费城)。进一步的，经皮剂型包括“储存型”或“基质型”贴剂，这些贴剂可以施用于皮肤并且携带一段指定时间以允许渗透一个所希望量的活性成分。

可用于提供本披露所涵盖的经皮、局部和粘膜剂型的合适赋形剂(例如载体和稀释剂)以及其他材料是药物技术领域的技术人员众所周知的，并且取决于既定药物组合物或剂型将施用的具体组织或器官。参见，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿医药科学)(1980和1990)，第16版和第18版，Mack Publishing(马克出版社)，Easton(伊斯顿)PA。

根据有待治疗的具体组织，在用本发明的活性成分进行治疗之前、同时或之后可使用额外的组分。例如，可以使用渗透增强剂来辅助递送活性成分到组织中。

可以使用该活性组分的不同的盐类、水合物或溶剂化物来进一步调节所得组合物的特性。

在一个具体的实施例中，本发明的药物组合物可以被配制成一种非水软膏、非水凝胶或非水泡沫。

治疗方法

在一些实施例中，本发明是一种用于治疗对增殖性失调、免疫失调以及皮肤病治疗有需要的受试者内的增殖性失调、免疫失调以及皮肤病的方法。该方法包括向该位受试者经皮肤给予一个治疗有效量的一种药物组合物。该药物组合物包括一个治疗有效量的由以下的结构式表示的活性药物成分(API)化合物

至少一种酸化剂，以及至少一种药学上可接受的非水溶剂。如以上定义了结构式(I)中的变量的值以及优选值。以上还描述了具体的和任选的在根据本发明的方法治疗一种增殖性失调、免疫失调和皮肤病中有用的药物组合物的组分和成分。

在某些实施例中，本发明是一种治疗选自下组的失调的方法，该组由皮肤T细胞淋巴瘤、一种皮肤癌、一种良性皮肤生长、痤疮、牛皮癣、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、多发性神经纤维瘤、一种白血病、恶性黑色素瘤、脱发、以及皮肤色素沉着组成。在一个具体的实施例中，该失调选自皮肤T淋巴细胞瘤、多发性神经纤维瘤、光化性角化病、基底细胞癌、牛皮癣、脱发、皮肤色素沉着以及皮炎。

包含本发明的药物组合物的试剂盒

在某些实施例中，本发明是一个试剂盒，该试剂盒包括一个第一容器和一个第二容器。该第一容器包括一种由以下结构式表示的活性药物成分(API)

在以上定义了结构式(I)中的变量的值以及优选值。所述的第二容器包括一个载体基。该载体基包括至少一种药学上可接受的非水溶剂以及至少一种酸化剂。在以上定义了具体的药学可接受的非水溶剂和酸化剂。

在一个具体的实施例中，该第一容器包括一个治疗有效量的API。

在不同的实施例中，该试剂盒可以进一步包括以下成分中的一种或多种：至少一种胶凝剂、至少一种湿润剂、至少一种柔润剂、至少一种皮肤渗透增强剂以及至少一种抗氧化剂。在以上定义了合适的胶凝剂、湿润剂、皮肤渗透增强剂以及抗氧化剂。

在某些实施例中，该试剂盒进一步包括一个第三个容器，该第三个容器包括至少一种胶凝剂。

在某些实施例中，该第二容器包括乙醇、苯甲醇和柠檬酸。在其他实施例中，该第三容器进一步包括丙二醇、己二醇、甘油、己二酸二异丙酯、油醇以及丁羟甲苯。在一个具体的实施例中，该第三容器进一步包括丙二醇、己二醇、甘油、己二酸二异丙酯、油醇以及丁羟甲苯。

该试剂盒的任何实施例可以进一步包括用于这种试剂盒的使用的说明书。在某些实施例中，该说明书包括向该第二容器加入该第一容器的成分的步骤。在其他实施例中，该说明书包括将该第一、第二以及第三容器的成分进行共混的步骤。

参照附图，一个制造过程的实例是过程100，该制造过程可以被用于生产本发明的一种药物组合物。在步骤102中，将溶剂和柔润剂加入到一个容器中。在一个具体的实施例中，将溶剂和柔润剂混合至均匀。在步骤104中，将一种或多种抗氧化剂加入到该混合物中。在一个具体的实施例中，向该混合物中加入丁羟甲苯并且溶解。在步骤106中，将一种酸化剂加入到该容器中。在一个具体的实施例中，向该混合物中加入无水柠檬酸。在步骤108中，将一种API加入到该混合物中。在步骤110中，将一种胶凝剂加入到该容器中。在一个具体的实施例中，向该混合物中加入Klucel MF PH。在步骤112中，将该混合物等分到多个所希望的容器中。任选地，在步骤114中，检查每个容器的填充重量的精确度。

例证

实例1本发明的药物配制品的稳定性

材料与方法

使用的API是具有结构式(II)的化合物。所有使用的赋形剂在美国药典和国家处方集(USP/NF)中列出。用于HPLC分析的水和乙腈是HPLC级的。使用具有超级ROSS电极的Orion(奥利龙)710A+仪(美国热电集团)来测量pH。在pH测量前将样品稀释1/10来使测量中的接界电势误差最小化。黏度(在20℃±1℃下)用布洛氏LVF黏度计(Brookfield LVF viscometer)在12rpm下使用一个#25的锭子和13R的试样夹测量。由于这些样品储存在不同的温度下，允许他们在黏度测量温度下平衡至少12小时。用配有一个可变波长UV/Vis检测器的HP1050系统进行HPLC分析。在表1中概述了梯度HPLC方法。

表1

凝胶制备

本领域的普通技术人员应当理解的是，如果必要可以修改以下的步骤以便放大。

可以使用以下的实验室规模的过程来制造本发明的药物组合物的凝胶配制品。(在该过程中，该容器部分时间是开放的从而允许附接到一个顶置式搅拌器上的搅拌器的插入和操作。为了补偿醇蒸发，使用2.0％的过多的该溶剂。)

1.将溶剂和柔润剂加入到一个合适的容器中。加入一个磁力搅拌棒，密封该容器并且放到一个搅拌板上。持续搅拌直至液体是均匀的。

2.移开密封物，加入BHT，并且放回密封物。混合该溶液直至抗氧化剂溶解。

3.移开密封物，加入酸，并且放回密封物。混合该溶液直至均匀。如果使用柠檬酸，则直接将粉末加入到该容器中。如果使用磷酸，将其称量到一个小烧杯中，然后用一些保留的乙醇冲洗到该容器中。

4.移开密封物，加入化合物(II)(仅对于活性配制品)，并且放回密封物。混合该溶液直至活性物溶解。

5.移开密封物，小心的移出搅拌棒，并且插入一个附接到顶置式搅拌器上的螺旋桨式混合机叶片。调节混合速度来形成没有过多的空泡现象或飞溅的良好的涡旋。

6.将Klucel MF PH缓慢地加入到涡旋中来分散该聚合物。随着配制品稠化，调节混合速度来维持药品的没有过多的曝气现象(aeration)的良好的混合。将该容器部分盖住来使蒸发最小化。

7.加入该聚合物大约20分钟到30分钟后，在螺旋桨叶不足以保持所有的配制品顺利地混合的点上发生稠化。小心地移除该螺旋桨叶，并且将该配制品排出到所述容器中(用调拌辅助这一过程)。

8.插入一个附接到顶置式搅拌器的合适的锚叶并且在合适的速度下继续混合。将该容器部分盖住来使蒸发最小化。

9.加入该聚合物大约2小时后，该凝胶是均匀的，具有轻微的斑纹外观。在聚合物继续膨胀的时为了使蒸发最小化，小心地移除该锚式搅拌器(允许该凝胶排出到该容器中)并且密封该容器。

10.将该容器在室温下避光储存12到小时18小时。储存后，重新混合凝胶另外15分钟。完成最后的混合后，将该凝胶填入到一个合适的容器中。

结果

室温下在中性乙醇中，化合物(II)在24小时内降解大约50％。

在350g规模下制备六个活性批次。轻微地降低柠檬酸水平，从而pH将移动接近4.0。在表2A-2B和表3A-3B中分别概述了它们的组成和初步结果。

表2A组合物A、B、C、和D(所有的值按％w/w，加入脱水乙醇USP至总计100％)

表2B组合物E和F(所有的值均按％w/w)

表3A表2A中的组合物的初步结果

¹澄清或半透明无色粘稠液

表2B中的组合物的初步结果

¹澄清到半透明无色粘稠液

以下在表4到表8中展示了配制品A、B和C的6个月稳定性的研究结果。

表4在40℃下储存2周后化合物(II)凝胶的稳定性

¹澄清或半透明无色粘稠液

表5化合物(II)凝胶在2℃到8和25℃下储存1个月后的稳定性

¹澄清或半透明无色粘稠液

表6化合物(II)凝胶在2℃-8℃和25℃下储存2个月后的稳定性

¹澄清或半透明无色粘稠液

表7化合物(II)凝胶在2℃-8℃和25℃下储存3个月后的稳定性

¹澄清或半透明无色粘稠液

表8化合物(II)凝胶在2℃-8℃和25℃下储存6个月后的稳定性

¹澄清或半透明无色粘稠液

以下在表9中展示了配制品E和F的3个月稳定性的研究结果。

表9配制品E和F在3个月后的稳定性

¹澄清到半透明无色粘稠液

以下在表10中展示了配制品F的6个月稳定性的研究结果。

表10配制品F在6个月后的稳定性

¹澄清到半透明无色粘稠液

以下在表11和表12中展示了配制品E的6个月稳定性的研究结果。

表11配制品E在5℃下储存6个月后的稳定性

参数	E
		试验	102.0
BHT	98.2
		pH	3.9
黏度	21240cP

表12配制品E在25℃并且60％的相对湿度下储存6个月后的稳定性

参数	E
		试验	99.3
BHT	97.3
		pH	3.9
黏度	22480cP

以下在表13和表14中展示了配制品A和F的12个月稳定性的研究结果。

表13配制品E和F在5℃下储存12个月后的稳定性

参数	F	A
			试验	102.5	100.9
BHT	99.2	99.2
			pH	3.8	3.8
黏度	29910cP	23750cP

表14配制品A和F在25℃并且60％的相对湿度下储存12个月后的稳定性

参数	F	A
			试验	99.2	94.4
BHT	97.9	97.1
			pH	3.9	3.8

黏度

27150cP

25110cP

结论

室温下在中性乙醇中，化合物(II)在24小时内降解大约50％。

现在已经发现化合物(II)可以成功的用可接受的化妆品在一个的酸化的非水凝胶中配制。在冰箱储存(2℃到8℃)的典型温度条件下，对于化合物(II)该配制品的饱和溶解度大约是1.6％w/w。1％化合物(II)凝胶在2℃-8℃(3个月)、25℃(3个月)或者40℃(2周)储存后在外观、pH、或BHT实验上没有明显变化。载体和活性凝胶的黏度显示出2℃-8℃或25℃下的一个轻微的增加，这对于非水Klucel凝胶是典型的。在黏度上的这个轻微的增加影响了可流动性或者可扩展性(仅评价了载体凝胶)。在2℃-8℃或25℃储存三个月后化合物(II)浓度分别平均下降了1.9％或4.0％。暴露到实验室光下达5天没有显著影响化合物(II)的试验值。所有的样品都通过鉴定并且是澄清的、无色的、粘性的凝胶溶液。所有的试验、纯度以及BHT样品结果都是从单个瓶中得到的三个上部、中部和下部平行制剂的平均值，即。

实例2配制品试剂盒实例

从包含以下组分的一个试剂盒中制备化合物(II)的局部配制品：一小瓶化合物(II)粉末，一小瓶溶剂以及一容器的凝胶浓缩液。这3种组分在受控制的室温下都是稳定的。在分散的时候，将溶剂瓶中的内容物加入到化合物(II)瓶中来溶解该化合物。化合物(II)已经被溶解后，将该溶液加入到该凝胶浓缩液中并且然后用一个合适的工具(即抹刀)混合直到均匀。

以下在表15和表16中描述了两种配制品的三隔室试剂盒实例。

表15实例试剂盒A

对于30g的化合物(II)终浓度为1％的凝胶化溶液，每个组分使用以下重量：0.3g化合物(II)粉末、10.0g溶剂以及19.7g的凝胶浓缩液。

表16实例试剂盒B

对于30g的使用配制品B的化合物(II)终浓度为1％的凝胶化溶液，每个组分使用以下重量：0.3g化合物(II)粉末、7.5g溶剂以及22.2g的凝胶浓缩液。

对于以上两个实例，在小于4分钟的混合后获得均匀的凝胶化的配制品。从一个三隔室试剂盒中制备的化合物(II)配制品在受控制的温度下或是冰箱中是稳定的持续至少一个月。

实例3使用弗朗兹人类皮肤有限剂量模型评价化合物(II)的体外经皮吸 收

在这个实例中，使用以上描述的溶液A和B。对照溶液(“Ctrl”)是在DMSO中按重量计1％的化合物(II)。

在从两个不同的离体人体躯干皮肤供体的三个平行切片上测试包含化合物(II)-A、B和对照的三组测试配制品，用于测试化合物(II)的经皮吸收，以及用于测试以下描述的化合物(III)、羟苯甲酯以及4-OH苯甲酸在24小时的剂量期内的外观。在剂量施用后的预选择的时间，移除全部真皮受体溶液，用新鲜的受体溶液替换，并且保存一份用于随后的分析。另外，重新修复角质层、表皮和真皮并且评价药物含量。通过高效液相色谱(HPLC)分析样品中的化合物(II)、具有结构式(III)的化合物

对羟苯甲酸甲酯

以及4-OH苯甲酸的含量。

材料与方法

已经证实体外弗朗兹人类皮肤有限剂量模型是用于研究外用药物的药物代谢动力学的经皮吸收和测定的一个有价值的工具。该模型使用离体人体尸体或者装在特定设计的扩散池(允许皮肤维持在与典型的体外条件相匹配的温度和湿度下)中的外科皮肤。将有限量(例如4mg/cm²到7mg/cm²)的配制品施用到皮肤的外表面并且通过监控它在受体溶液中沐浴皮肤的内层的出现速率来测量药物吸收。在这个模型中可以精确地确定定义总吸收、吸收速率以及皮肤含量的数据。该方法具有用于精确地预测体外经皮吸收动力学的历史先例。

化合物(II)降解为较小效力的化合物，即化合物(III)和羟苯甲酯。化合物(III)可能经历进一步降解为辛二酸。羟苯甲酯可能经历降解为4-OH苯甲酸。在本研究中，在收集的样品中对化合物(II)、化合物(III)、羟苯甲酯以及4-OH苯甲酸定量。

研究皮肤制备

用体外弗朗兹人类皮肤有限剂量技术测量经皮吸收。在本研究中使用死亡后24小时到48小时内获得的离体的、没有明显的皮肤疾病迹象的人体躯干皮肤。将它用皮刀处理，制备用于深冷保存，密封在一个不透水的塑料袋中，并且在大约-70℃下储存直到实验的那天。在使用前，将其在大约37℃的水中解冻，然后在水中冲洗以除去任何附着的血液或其他来自表面的物质。

将来自一个单独的供体的皮肤切成多个切片，这些切片大到足够安装到静态1.0cm²弗朗兹扩散池上。将真皮腔室用具有pH7.4±0.1的磷酸盐缓冲等渗盐水(PBS)的容器溶液装满，并且使表皮池(玻璃罩)对周围的实验室条件开放。

将所有的池装到一个扩散仪器中，在其中在大约600RPM下磁力搅拌真皮浴溶液并且将皮肤表面温度维持在32.0℃±1.0℃。

为了保证每个皮肤切片的完整性，在应用试验产品前确定它对氚化水的渗透性。接着短暂的(0.5小时到1小时)平衡期后，将³H₂O(NEN，波士顿，马萨诸塞州，sp.Act.大约0.5μCi/mL)放到皮肤的上面以便覆盖整个的暴露表面(大约200μL到500μL)。5分钟过后移除该³H₂O水层。在30分钟收集受体溶液并且利用液体闪烁计数分析放射性含量。认为其中³H₂O的吸收少于1.56μL-equ³/cm²的皮肤试样是可接受的。

剂量给药和样品收集

就在剂量给药前，取出一个前剂量样品并且用具有0.1％Volpo和0.05％柠檬酸(标定pH6.0)的0.1x PBS的新鲜溶液替换该容器溶液。从弗朗兹池中移除玻璃罩从而允许完全进入皮肤的表皮表面。然后使用一个设定为每cm²递送5μL配制品的容积式移液管将所有的配制品应用到皮肤部分。使用一个玻璃棒使剂量均匀地分布到皮肤上。保留该棒用于校正应用剂量的分析。施用五到十分钟后，重新放回弗朗兹池的玻璃罩部分。在给药后预选择的时间(6小时、12小时、和24小时)，移除全部容器溶液，用新鲜的容器溶液替换，并且保存一份预定体积的等分部分用于随后的分析。

多余的池子是可利用的，它们没有被给药但是被用于评价扩散到皮肤外面的物质的外观，这些物质可能干扰该分析方法。

收集最后一个样品后，用具有0.05％的柠檬酸的乙醇(每次0.5mL的体积)清洗两次表面来从皮肤的表面收集未吸收的配制品。清洗后，将皮肤用胶带粘提以去除角质层。在纯净的乙腈中过夜提取胶带条带。从该腔室中移出皮肤，分割为表皮和真皮。在湿冰上在乙醇和0.05％柠檬酸的混合物中过夜提取每个部分。

分析方法

使用HPLC/MS和/或HPLC/UV测定样品。

结果

以下在表17和表18中展示了结果。(在表17和表18中，条目“0”指的是该参数低于定量的下限。)

表17遍及皮肤供体的总吸收和质量平衡结果：穿过离体人体躯干皮肤的化合物(II)在24小时内的经皮吸收和渗透(平均±SE作为总质量(μg/cm²)和应用剂量的百分比。)

表18遍及供体化合物(II)总经皮吸收结果：来自一个单独的施用的化合物(II)在24小时内穿过离体的人体躯干皮肤的吸收。(平均±SE作为总量(μg/cm²)和应用剂量的百分比。)

结论

使用体外有限剂量模型，这些数据表明来自配制品A和Ctrl而不是来自配制品B的化合物(II)渗透进入并且穿过离体人体皮肤(参见表2中的配制品A和B)。

化合物(II)的渗透特征曲线(profile)表明来自配制品A和Ctrl的几乎所有的通过皮肤的经皮吸收在给药的5小时内发生，来自配制品B的在容器溶液中没有发现化合物(II)。多数的可检出的化合物(II)在表面洗液中(大约20％到69％)发现，接着是在表皮中(大约0.3％-0.9％)。

这些数据进一步表明有待定量的所有的降解产物(化合物(III)、羟苯甲酯(结构式(IV))、以及4-OH苯甲酸)被观察到在大多数的样品中存在。

进一步地，观察到降解的程度是配制品依赖性的，其中给予配制品Ctrl的样品中发现更多的降解，随后是配制品A和配制品B。

总体的质量平衡(基于化合物(II)的剂量)作为所有的测量的化合物之和表明用配制品B给药的皮肤切片具有大约71％的回收率，用配制品A给药的皮肤部分具有大约55％的回收率，以及配制品Ctrl给药的皮肤部分具有大约51％的回收率无法解释的剂量可能代表其他降解产品(这些降解产品没有定量)，或者选定的化合物结合到组织或者腔室系统表面。

虽然通过参考其实例性的实施方案本发明已经进行了具体的展示和说明，本领域普通技术人员应当理解的是在不偏离由所附权利要求所包括的本发明的范围下其中可以在形式和细节方面进行多种改变。

Claims (59)

1.一种药物组合物，包括：

一个治疗有效量的由以下结构式表示的一种活性药物成分(API)化合物

至少一种酸化剂；以及

包括至少一种药学上可接受的非水溶剂的一种载体基，

其中

n是从0到15的一个整数，

R₁和R₂各自独立的是氢、卤素、一个脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基；-OR_A；-C(O)R_A；-C(O)N(R_A)₂；-CO₂R_A；-CN；-SCN；-SR_A；-SOR_A；-SO₂R_A；-NO₂；-N(R_A)₂；-NHR_A；-NR_AC(O)R_A；或-C(R_A)₃；并且其中R_A每次出现时独立的是一个氢、一个脂肪族基、杂脂肪族基、一个酰基部分、芳基部分、杂芳基部分，烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中该至少一种酸化剂选自下组，该组由乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、氢氯酸、异硬脂酸、硬脂酸、乳酸、硝酸、油酸、磷酸、山梨酸、硫酸、酒石酸和十一烯酸组成。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其中该至少一种酸化剂选自柠檬酸、乙酸和磷酸。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其中该至少一种药学上可接受的非水溶剂选自下组，该组由乙醇、丙酮、苯甲醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、二甘醇单乙醚、甘油、丙二醇、碳酸丙烯酯、丙酮、己二醇、异丙醇、聚乙二醇(PEG)聚乙二醇单甲醚、癸二酸二乙酯、异山梨醇二甲醚、碳酸丙烯酯、二甲亚砜(DMSO)、己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、植物油、一种矿物油以及棕榈酸异丙酯组成。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其中该至少一种药学上可接受的非水溶剂选自乙醇、苯甲醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、以及己二醇和己二酸二异丙酯。

6.如权利要求1所述的药物组合物，该药物组合物进一步包括至少一种湿润剂。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其中该至少一种湿润剂选自下组，该组由己二醇、甘油、丙二醇、山梨醇、乳酸、乳酸钠、甘露醇、丁二醇、泛醇、透明质酸、尿素、壳聚糖、多元醇、甲基葡糖醇聚醚-10、甲基葡糖醇聚醚-20以及聚乙二醇组成。

8.如权利要求6所述的药物组合物，其中该至少一种湿润剂选自甘油和己二醇。

9.如权利要求1所述的药物组合物，进一步包括至少一种柔润剂。

10.如权利要求3所述的药物组合物，其中该至少一种柔润剂选自下组，该组由己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛酸鲸蜡基酯、异硬脂酸异丙酯、乳酸肉豆蔻基酯、辛基十二烷醇、油醇、矿物油、凡士林、一种植物油、PPG-15硬脂基醚、PEG-4二月桂酸酯、卵磷脂、羊毛脂、羊毛脂醇、聚乙二醇75羊毛脂、胆固醇、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、癸酸和辛酸的甘油三酸酯、二甲硅油以及环甲基硅酮组成。

11.如权利要求9所述的药物组合物，其中该至少一种柔润剂选自己二酸二异丙酯和油醇。

12.如权利要求1所述的药物组合物，进一步包括至少一种湿润剂和至少一种柔润剂。

13.如权利要求12所述的药物组合物，其中该至少一种湿润剂选自甘油和己二醇并且其中该至少一种柔润剂选自己二酸二异丙酯和油醇。

14.如权利要求1所述的药物组合物，进一步包括至少一种皮肤渗透增强剂。

15.如权利要求14所述的药物组合物，其中该至少一种渗透增强剂选自油醇、丙二醇和乙醇所述的一种或多种。

16.如权利要求1所述的药物组合物，进一步包括至少一种胶凝剂。

17.如权利要求16所述的药物组合物，其中该至少一种胶凝剂是羟丙纤维素。

18.如权利要求1所述的药物组合物，进一步包括至少一种抗氧化剂。

19.如权利要求18所述的药物组合物，其中该抗氧化剂选自下组，该组由α-生育酚、β-生育酚、δ-生育酚、γ-生育酚、生育酚类、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化的羟基苯甲醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、富马酸、苹果酸、甲硫氨酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸氢钠组成。

20.如权利要求19所述的药物组合物，其中该抗氧化剂是丁羟甲苯(BHT)。

21.如权利要求1所述的药物组合物，包括至少按重量计0.01％的该API。

22.如权利要求21所述的药物组合物，包括至少按重量计0.1％的该API。

23.如权利要求21所述的药物组合物，包括至少按重量计0.5％的该API。

24.如权利要求1所述的药物组合物，其中该测量的pH为大约7。

25.如权利要求1所述的药物组合物，其中该测量的pH为从大约3到大约6。

26.如权利要求1所述的药物组合物，其中该测量的pH为从大约3到大约5。

27.如权利要求1所述的药物组合物，包括至少按重量计0.5％的该API，

其中该载体基包括乙醇和丙二醇的一种混合物；并且

其中该药物组合物的测量的pH为从大约3到4。

28.如权利要求27所述的药物组合物，其中该至少一种酸化剂选自柠檬酸和磷酸。

29.如权利要求27所述的药物组合物，进一步包括至少一种湿润剂，该湿润剂选自甘油和己二醇。

30.如权利要求27所述的药物组合物，进一步包括至少一种柔润剂，该柔润剂选自己二酸二异丙酯和油醇。

31.如权利要求27所述的药物组合物，进一步包括至少一种渗透增强剂，该渗透增强剂选自乙醇、丙二醇或油醇。

32.如权利要求27所述的药物组合物，进一步包括至少一种羟丙纤维素胶凝剂。

33.如权利要求1所述的药物组合物，其中n为5、6或7。

34.如权利要求33所述的药物组合物，其中n为6。

35.如权利要求1所述的药物组合物，其中R₂是氢并且R₁选自：

一个卤素、-OR_A、N(R_A)₂、-NHR_A、-C₁-C₆烷基、-C(O)R_A、-C(O)OR_A、-C(O)N(R_A)₂、-C(O)NH_2-CHO和-NHC(O)R_A，

其中R_A是氢或一个C₁-C₁₂烷基。

36.如权利要求1所述的药物组合物，其中：

n为6；

R₂是氢并且R₁是-C(O)OR_A；并且

R_A是一个C₁-C₁₂烷基。

37.一种药物组合物，包括：

至少按重量计0.01％的由以下的结构式表示的一种活性药物成分(API)化合物

至少一种酸化剂；以及

至少一种药学上可接受的非水溶剂，

其中：

n为6，R₂是氢并且R₁是-C(O)OR_A，R_A是一个C₁-C₁₂烷基；

该至少一种药学上可接受的非水溶剂是乙醇和丙二醇的一种混合物；

该至少一种酸化剂选自柠檬酸和磷酸中的一种或多种，并且该药物组合物的测量的pH值为从大约3到大约5，

该药物组合物进一步任选地包括以下的一种或多种：

至少一种选自甘油和己二醇的湿润剂；

至少一种选自己二酸二异丙酯和油醇的柔润剂；

至少一种选自乙醇、丙二醇或油醇的渗透增强剂；

一种羟丙纤维素胶凝剂；以及

一种作为抗氧化剂的丁羟甲苯。

38.如权利要求37所述的药物组合物，其中该API是一种由以下结构式表示的化合物

39.一种用于治疗对失调治疗有需要的受试者内的失调的方法，该方法包括：

向该受试者经皮肤给予一个治疗有效量的一种药物组合物，其中该失调选自一种增殖性失调、免疫失调和皮肤病，所述药物组合物包括：

一个药用有效量的由以下的结构式表示的一种活性药物成分(API)化合物

至少一种酸化剂；以及

至少一种药学上可接受的非水溶剂，

其中

其中n是从0到15的一个整数，

R₁和R₂各自独立的是氢、卤素、一个脂肪族基、杂脂肪族基、芳基、杂芳基；-OR_A；-C(O)R_A；-C(O)N(R_A)₂；-CO₂R_A；-CN；-SCN；-SR_A；-SOR_A；-SO₂R_A；-NO₂；-N(R_A)₂；-NHR_A；-NR_AC(O)R_A；或-C(R_A)₃；并且其中R_A每次出现时独立的是一个氢、一个脂肪族基、杂脂肪族基、一个酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。

40.如权利要求39所述的方法，其中该药物组合物包括

至少按重量计0.01％的由以下结构式表示的一种活性药物成分(API)化合物

至少一种酸化剂；以及

至少一种药学上可接受的非水溶剂，

其中：

n为6，R₂是氢并且R₁是-C(O)OR_A，R_A是一个C₁-C₁₂烷基；

该至少一种药学上可接受的非水溶剂是乙醇和丙二醇的一种混合物；

该至少一种酸化剂选自柠檬酸和磷酸中的一种或多种，并且该药物组合物的酸度为从pH3到pH4，

该药物组合物进一步任选地包括以下的一种或多种：

至少一种选自甘油和己二醇的湿润剂；

至少一种选自己二酸二异丙酯和油醇的柔润剂；

至少一种选自乙醇、丙二醇或油醇的渗透增强剂；以及

一种羟丙纤维素胶凝剂；以及

一种作为抗氧化剂的丁羟甲苯。

41.如权利要求39所述的方法，其中该API是一种由以下结构式表示的化合物

42.如权利要求39所述的方法，其中该失调是选自下组的一种失调，该组由皮肤T细胞淋巴瘤、一种皮肤癌、一种良性皮肤生长、痤疮、牛皮癣、皮炎、光化性角化病、基底细胞癌、多发性神经纤维瘤、一种白血病、恶性黑色素瘤、脱发、以及皮肤色素沉着组成。

43.如权利要求39所述的方法，其中所述失调选自皮肤T淋巴细胞瘤、多发性神经纤维瘤、光化性角化病、基底细胞癌、牛皮癣、脱发、皮肤色素沉着、皮炎以及痤疮。

44.一种试剂盒，包括：

一个第一容器，该第一容器包括由以下结构式表示的一种活性药物成分(API)化合物

一个第二容器，该第二容器包括一种载体基，该载体基包括至少一种药学上可接受的非水溶剂和至少一种酸化剂，

其中

n是从0到15的一个整数，

R₁和R₂各自独立的是氢、卤素、一个脂肪族基、杂脂肪族基、一个芳基、杂芳基；-OR_A；-C(O)R_A；-C(O)N(R_A)₂；-CO₂R_A；-CN；-SCN；-SR_A；-SOR_A；-SO₂R_A；-NO₂；-N(R_A)₂；-NHR_A；-NR_AC(O)R_A；或-C(R_A)₃；并且其中R_A每次出现时独立的是一个氢、脂肪族基、杂脂肪族基、一个酰基部分、芳基部分、杂芳基部分、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、杂芳氧基或杂芳硫基部分。

45.如权利要求44所述的试剂盒，进一步包括至少一种胶凝剂。

46.如权利要求44所述的试剂盒，进一步包括至少一种湿润剂。

47.如权利要求44所述的试剂盒，进一步包括至少一种柔润剂。

48.如权利要求44所述的试剂盒，进一步包括至少一种皮肤渗透增强剂。

49.如权利要求44所述的试剂盒，进一步包括至少一种抗氧化剂。

50.如权利要求44所述的试剂盒，其中该第一容器包括治疗有效量的该API。

51.如权利要求44所述的试剂盒，进一步包括一个第三容器，该第三容器包括至少一种胶凝剂。

52.如权利要求51所述的试剂盒，其中该至少一种药学上可接受的非水溶剂选自乙醇、苯甲醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、己二醇和己二酸二异丙酯中的一种或多种。

53.如权利要求52所述的试剂盒，其中该至少一种酸化剂选自柠檬酸、乙酸和磷酸中的一种或多种。

54.如权利要求53所述的试剂盒，其中该至少一种胶凝剂是羟丙纤维素。

55.如权利要求54所述的试剂盒，其中该第二容器包括乙醇、丙二醇和柠檬酸。

56.如权利要求55所述的试剂盒，其中该第三容器进一步包括丙二醇、己二醇、甘油、己二酸二异丙酯、油醇以及丁羟甲苯。

57.如权利要求54所述的试剂盒，其中该第二容器包括乙醇、苯甲醇和柠檬酸。

58.如权利要求55所述的试剂盒，其中该第三容器进一步包括丙二醇、己二醇、甘油、己二酸二异丙酯、油醇以及丁羟甲苯。

59.如权利要求44所述的试剂盒，其中该API是一种由以下结构式表示的化合物

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