JP2013539793A - ヒストンデアセチラーゼ阻害薬のための医薬製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
で表される治療的に有効な量の医薬品有効成分(API)化合物と、少なくとも1つの酸性化剤と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒を含む媒体基剤(vehicle base)とを含む医薬組成物である。構造式(I)において、nは0〜15の整数であり、R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、−ORA、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHRA、−NRAC(O)RA、または−C(RA)3であり、そして各出現に対するRAは独立して、水素、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アシル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオ部分である。
で表される少なくとも0.01重量%の医薬品有効成分(API)化合物と、少なくとも1つの酸性化剤と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒とを含む。好ましくは、nは6であり、R2は水素であり、R1は−C(O)ORAであり、RAはC1〜C12アルキルであり、少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒はエタノールおよびプロピレングリコールの混合物であり、少なくとも1つの酸性化剤は、クエン酸およびリン酸の1つまたは複数から選択され、医薬組成物の測定pHは約3〜約5である。この実施形態の特定の態様では、医薬組成物は、場合によりさらに、以下の:グリセリンおよびヘキシレングリコールから選択される少なくとも1つの湿潤剤、アジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールから選択される少なくとも1つの皮膚軟化剤、エタノール、プロピレングリコール、またはオレイルアルコールから選択される少なくとも1つの浸透増強剤、ヒドロキシプロピルセルロースゲル化剤、ならびに酸化防止剤としてのブチル化ヒドロキシトルエンのうちの1つまたは複数を含む。
で表される医薬品有効成分(API)化合物を含む第1のコンテナと、少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒を含む媒体基剤を含む第2のコンテナとを含む。構造式(I)における変数の意味および好ましい意味は、本明細書において以下で定義される。
「脂肪族」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素および水素だけからなり、場合により、1つまたは複数の不飽和単位、例えば二重および/または三重結合を含有し得る非芳香族基を意味する。脂肪族基は、直鎖、分枝状または環状であり得る。
一実施形態では、本発明は、以下の構造式
で表される治療的に有効な量の医薬品有効成分(API)化合物と、少なくとも1つの酸性化剤と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒を含む媒体基剤とを含む医薬組成物である。構造式(I)において、nは0〜15の整数であり、R1およびR2はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、−ORA、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHRA、−NRAC(O)RA、または−C(RA)3であり、そして各出現に対するRAは独立して、水素、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アシル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオ部分である。
で表される少なくとも0.01重量%(例えば、0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%または5%)の医薬品有効成分(API)化合物を含み、式中、nは6であり、R2は水素であり、R1は−C(O)ORAであり、RAはC1〜C12アルキルである。医薬組成物はさらに、少なくとも1つの酸性化剤および少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒を含むことができ、少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒はエタノールおよびプロピレングリコールの混合物であり、少なくとも1つの酸性化剤は、クエン酸およびリン酸の1つまたは複数から選択され、医薬組成物の測定pHは約3〜約5である。医薬組成物はさらに、グリセリンおよびヘキシレングリコールの1つまたは複数から選択される少なくとも1つの湿潤剤と、アジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールの1つまたは複数から選択される少なくとも1つの皮膚軟化剤と、オレイルアルコール、プロピレングリコールおよびエタノールの1つまたは複数から選択される少なくとも1つの浸透増強剤と、Klucel MF PHなどのヒドロキシプロピルセルロースゲル化剤と、酸化防止剤としてのブチル化ヒドロキシトルエンとを含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要としている被験者において増殖性障害、免疫異常および皮膚障害を治療する方法である。本方法は、治療的に有効な量の医薬組成物を被験者に皮膚投与することを含む。医薬組成物は、以下の構造式
で表される薬学的に有効な量の医薬品有効成分(API)化合物と、少なくとも1つの酸性化剤と、少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒とを含む。構造式(I)における変数の意味および好ましい意味は上記で定義される通りである。本発明の方法に従って増殖性障害、免疫異常および皮膚障害を治療する際に有用な医薬組成物の特定および任意の構成要素および成分も上記に記載されている。
いくつかの実施形態では、本発明は、第1のコンテナおよび第2のコンテナを含むキットである。第1のコンテナは、以下の構造式
で表される医薬品有効成分(API)を含む。構造式(I)における変数の意味および好ましい意味は上記で定義されている。第2のコンテナは媒体基剤を含む。媒体基剤は、少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒と、少なくとも1つの酸性化剤とを含む。特定の薬学的に許容可能な非水溶媒および酸性化剤は上記で定義されている。
材料および方法
使用したAPIは、構造式(II)の化合物であった。使用した賦形剤は全て米国薬局方−国民医薬品集(USP/NF)に記載されている。HPLC分析のための水およびアセトニトリルはHPLCグレードであった。Ross Ultra電極の付いたOrion710A+メーター(Thermo Electron Corp.)を使用してpHを測定した。pH測定の前にサンプルを1/10に希釈して、測定における接合部電位(junction potential)誤差を最小限にした。粘度(20±1℃)は、#25スピンドルおよび13Rサンプルホルダーを用いて12rpmにおいてBrookfield LVF粘度計により測定した。サンプルは異なる温度で保存されたので、粘度測定温度において少なくとも12時間、サンプルを平衡化させた。可変波長UV/Vis検出器を備えたHP1050システムを用いてHPLC分析を実施した。勾配HPLC方法は表1に要約される。
当業者は、スケールアップのために必要であれば以下のプロセスが修正され得ることを理解するであろう。
1. 溶媒および皮膚軟化剤を適切な容器に添加した。磁気攪拌子を添加した。容器を密封し、攪拌プレート上に置いた。液体が均一になるまで混合を続けた。
2. 密封を除去し、BHTを添加し、密封を元に戻した。酸化防止剤が溶解するまで溶液を混合した。
3. 密封を除去し、酸を添加し、密封を元に戻した。均一になるまで溶液を混合した。クエン酸を使用する場合は、粉末を直接容器に添加した。リン酸を使用する場合は、小型ビーカー内に秤量してから、いくらかの予備のエタノールにより容器内に洗い流した。
4. 密封を除去し、化合物(II)を添加し(活性製剤の場合のみ)、密封を元に戻した。活性物質が溶解するまで溶液を混合した。
5. 密封を除去し、攪拌子を慎重に除去し、頭上撹拌機へ取り付けたプロペラミキサーブレードを挿入した。混合速度を調整して、過度のキャビテ―ションまたはスプラッシングを生じることなく良好なボルテックスを形成した。
6. Klucel MF PHをボルテックス中にゆっくり添加して、ポリマーを分散させた。製剤が増粘するにつれて混合速度を調整し、過度のエアレーションなしに薬物生成物の良好な混合を保持した。容器を部分的に被覆して蒸発を最小限にした。
7. ポリマー添加の約20〜30分後に、プロペラブレードが製剤の全てを円滑に混合し続けるのに十分でない程度まで増粘が生じた。プロペラブレードを慎重に除去し、製剤をブレードから容器内へ排出した(スパチュレーションによりこれを助けた)。
8. 頭上撹拌機へ取り付けた適切なアンカーブレードを挿入し、適切な速度で混合を継続した。容器を部分的に被覆して蒸発を最小限にした。
9. ポリマー添加の約2時間後、ゲルは均一であり、わずかに斑状の外観を有した。ポリマーが膨潤し続ける間、蒸発を最小限にするために、アンカー撹拌機を慎重に除去し(ゲルを容器内へ排出した)、容器を密封した。
10. 容器を光から保護して室温で12〜18時間貯蔵した。貯蔵の後、ゲルをさらに15分間再混合した。最終混合が完了したら、ゲルを適切なコンテナに充填した。
室温の中性エタノール中で、化合物(II)は24時間で約50%分解する。
室温の中性エタノール中で、化合物(II)は24時間で約50%分解する。
以下の構成要素:化合物(II)粉末のバイアル、溶媒のバイアル、およびゲル濃縮物のコンテナを含有するキットから化合物(II)の局所製剤を調製した。これらの3つの構成要素は全て、制御された室温において安定である。調剤の際、溶媒バイアルの内容物を化合物(II)バイアルに添加して、化合物を溶解させた。化合物(II)が溶解したら、溶液をゲル濃縮物に添加し、そして適切な器具(すなわち、スパチュラ)により均一になるまで混合した。
この実施例では、上記のような溶液AおよびBを使用した。対照溶液(「Ctrl」)は、化合物(II)の1重量%のDMSO溶液であった。
の化合物、メチルパラベン
および4−OH安息香酸の含量についてサンプルを分析した。
インビトロFranzヒト皮膚有限用量モデルは、経皮吸収の研究および局所適用された薬物の薬物動態の決定のために有益な手段であることが証明された。このモデルは、典型的なインビボ条件と一致する温度および湿度で皮膚を保持することが可能な特別に設計された拡散セルに搭載されたヒト生体外の死体の皮膚または外科的な皮膚を使用する。有限用量(例えば、4〜7mg/cm2)の製剤が皮膚の外側表面に適用され、皮膚の内側表面を浸すレセプタ溶液中のその出現速度をモニターすることによって薬物吸収が測定される。全吸収、吸収速度、および皮膚含量を定義するデータは、このモデルにおいて正確に決定することができる。この方法は、インビボの経皮吸収動態学を正確に予測するための歴史的な前例を有する。
インビトロFranzヒト皮膚有限用量技術を用いて経皮吸収を測定した。この研究では、死亡してから24〜48時間以内に得られた皮膚疾患の明らかな徴候のない生体外のヒト体幹皮膚を用いた。これは、採皮(dermatome)し、凍結保存のために調製し、防水性のプラスチックバッグ内に密封し、実験の日まで約−70℃で貯蔵した。使用する前に、これを約37℃の水中で解凍してから水中で洗浄し、付着した血液または他の物質を表面から除去した。
投薬の直前に、投薬前サンプルを採取し、0.1%のVolpoおよび0.05%のクエン酸を含む0.1×PBS(公称pH6.0)の新たな溶液でリザーバー溶液を置き換えた。Franzセルからチムニーを除去して、皮膚の表皮表面に十分に近づけるようにした。次に、1cm2当たり5μLの製剤を送達するように設定したポジティブディスプレイスメント式ピペットを用いて、全ての製剤を皮膚切片に適用した。ガラス棒を用いて用量を皮膚上に均等に分配させた。分析のために棒を保持し、適用量を補正した。適用の5〜10分後、Franzセルのチムニー部分を元に戻した。投薬後の予め選択した時間(6、12、および24時間)に、リザーバー溶液全体を除去し、新たなリザーバー溶液で置き換え、次の分析のために所定体積の分量を保存した。
サンプルは、HPLC/MSおよび/またはHPLC/UVを用いて検定した。
結果は以下の表17および表18に示される(表17および18において、「0」の記載はパラメータが定量下限よりも低いことを意味する)。
インビトロ有限用量モデルを用いると、データにより、化合物(II)は製剤AおよびCtrlから生体外ヒト皮膚内へおよび皮膚を貫通して浸透するが、製剤Bからは浸透しないことが実証される(製剤AおよびBについて表2を参照)。
Claims (59)
- 以下の構造式
で表される治療的に有効な量の医薬品有効成分(API)化合物と、
少なくとも1つの酸性化剤と、
少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒を含む媒体基剤と
を含む医薬組成物であって、前記式中、
nが0〜15の整数であり、
R1およびR2がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、−ORA、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHRA、−NRAC(O)RA、または−C(RA)3であり、そして各出現に対するRAが独立して、水素、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アシル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオ部分である、医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの酸性化剤が、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、クエン酸、エデト酸、塩酸、イソステアリン酸、ステアリン酸、乳酸、硝酸、オレイン酸、リン酸、ソルビン酸、硫酸、酒石酸、およびウンデシレン酸からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの酸性化剤が、クエン酸、酢酸、およびリン酸から選択される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒が、エタノール、アセトン、ベンジルアルコール、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリン、プロピレングリコール、炭酸プロピレン、アセトン、ヘキシレングリコール、イソプロピルアルコール、ポリエチレングリコール(PEG)、メトキシポリエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、ジメチルイソソルビド、炭酸プロピレン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、植物油、鉱油、およびパルミチン酸イソプロピルからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒が、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、ヘキシレングリコールおよびアジピン酸ジイソプロピルから選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
- さらに、少なくとも1つの湿潤剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの湿潤剤が、ヘキシレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、乳酸、乳酸ナトリウム、マンニトール、ブチレングリコール、パンテノール、ヒアルロン酸、尿素、キトサン、ポリオール、メチルグルセス−10、メチルグルセス−20、およびポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの湿潤剤が、グリセリンおよびヘキシレングリコールから選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- さらに、少なくとも1つの皮膚軟化剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの皮膚軟化剤が、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オクタン酸セテアリル、イソステアリン酸イソプロピル、乳酸ミリスチル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、鉱油、ペトロラタム、植物油、PPG−15ステアリルエーテル、ジラウリン酸PEG−4、レシチン、ラノリン、ラノリンアルコール、ポリオキシル75ラノリン、コレステロール、セチルエステルワックス、セトステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、カプリン酸およびカプリル酸のトリグリセリド、ジメチコン、ならびにシクロメチコンからなる群から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの皮膚軟化剤がアジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールから選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- さらに、少なくとも1つの湿潤剤および少なくとも1つの皮膚軟化剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの湿潤剤がグリセリンおよびヘキシレングリコールから選択され、前記少なくとも1つの皮膚軟化剤がアジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールから選択される、請求項12に記載の医薬組成物。
- さらに、少なくとも1つの皮膚浸透増強剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの浸透増強剤が、オレイルアルコール、プロピレングリコール、およびエタノールの1つまたは複数から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- さらに、少なくとも1つのゲル化剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つのゲル化剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項16に記載の医薬組成物。
- さらに、少なくとも1つの酸化防止剤を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記酸化防止剤が、αトコフェロール、βトコフェロール、δトコフェロール、γトコフェロール、トコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、フマル酸、リンゴ酸、メチオニン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、重硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 少なくとも0.01重量%の前記APIを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 少なくとも0.1重量%の前記APIを含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 少なくとも0.5重量%の前記APIを含む、請求項21に記載の医薬組成物。
- 測定pHが約7である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 測定pHが約3〜約6である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 測定pHが約3〜約5である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 少なくとも0.5重量%の前記APIを含み、
前記媒体基剤がエタノールおよびプロピレングリコールの混合物を含み、
前記医薬組成物の測定pHが約3〜4である、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの酸性化剤がクエン酸およびリン酸から選択される、請求項27に記載の医薬組成物。
- さらに、グリセリンおよびヘキシレングリコールから選択される少なくとも1つの湿潤剤を含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- さらに、アジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールから選択される少なくとも1つの皮膚軟化剤を含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- さらに、エタノール、プロピレングリコール、またはオレイルアルコールから選択される少なくとも1つの浸透増強剤を含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- さらに、ヒドロキシプロピルセルロースゲル化剤を含む、請求項27に記載の医薬組成物。
- nが5、6または7である、請求項1に記載の医薬組成物。
- nが6である、請求項33に記載の医薬組成物。
- R2が水素であり、R1が、ハロゲン、−ORA、N(RA)2、−NHRA、−C1〜C6アルキル、−C(O)RA、−C(O)ORA、−C(O)N(RA)2、−C(O)NH2、−CHOおよび−NHC(O)RAから選択され、
RAが水素またはC1〜C12アルキルである、
請求項1に記載の医薬組成物。 - nが6であり、
R2が水素であり、R1が−C(O)ORAであり、
RAがC1〜C12アルキルである、
請求項1に記載の医薬組成物。 - 以下の構造式
で表される少なくとも0.01重量%の医薬品有効成分(API)化合物と、
少なくとも1つの酸性化剤と、
少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒と
を含む医薬組成物であって、
前記式中、nが6であり、R2が水素であり、R1が−C(O)ORAであり、RAがC1〜C12アルキルであり、
前記少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒がエタノールおよびプロピレングリコールの混合物であり、
前記少なくとも1つの酸性化剤がクエン酸およびリン酸の1つまたは複数から選択され、前記医薬組成物の測定pHが約3〜約5であり、
前記医薬組成物が場合によりさらに、以下の:
グリセリンおよびヘキシレングリコールから選択される少なくとも1つの湿潤剤、
アジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールから選択される少なくとも1つの皮膚軟化剤、
エタノール、プロピレングリコール、またはオレイルアルコールから選択される少なくとも1つの浸透増強剤、
ヒドロキシプロピルセルロースゲル化剤、ならびに
酸化防止剤としてのブチル化ヒドロキシトルエン
のうちの1つまたは複数を含む、医薬組成物。 - それを必要としている被験者において障害を治療する方法であって、
治療的に有効な量の医薬組成物を前記被験者に皮膚投与することを含み、前記障害が増殖性障害、免疫異常および皮膚障害から選択され、前記医薬組成物が、
以下の構造式
で表される薬学的に有効な量の医薬品有効成分(API)化合物と、
少なくとも1つの酸性化剤と、
少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒と
を含み、前記式中、
nが0〜15の整数であり、
R1およびR2がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、−ORA、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHRA、−NRAC(O)RA、または−C(RA)3であり、そして各出現に対するRAが独立して、水素、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アシル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオ部分である、方法。 - 前記医薬組成物が、
以下の構造式
で表される少なくとも0.01重量%の医薬品有効成分(API)化合物と、
少なくとも1つの酸性化剤と、
少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒と
を含み、
前記式中、nが6であり、R2が水素であり、R1が−C(O)ORAであり、RAがC1〜C12アルキルであり、
前記少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒が、エタノールおよびプロピレングリコールの混合物であり、
前記少なくとも1つの酸性化剤がクエン酸およびリン酸の1つまたは複数から選択され、前記医薬組成物の酸性度がpH3〜pH4であり、
前記医薬組成物が場合によりさらに、以下の:
グリセリンおよびヘキシレングリコールから選択される少なくとも1つの湿潤剤、
アジピン酸ジイソプロピルおよびオレイルアルコールから選択される少なくとも1つの皮膚軟化剤、
エタノール、プロピレングリコール、またはオレイルアルコールから選択される少なくとも1つの浸透増強剤、
ヒドロキシプロピルセルロースゲル化剤、ならびに
酸化防止剤としてのブチル化ヒドロキシトルエン
のうちの1つまたは複数を含む、請求項39に記載の方法。 - 前記障害が、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚癌、良性皮膚増殖、ざ瘡、乾癬、皮膚炎、光線性角化症、基底細胞癌、神経線維腫症、白血病、悪性メラノーマ、脱毛、および皮膚色素過剰からなる群から選択される障害から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記障害が、皮膚T細胞リンパ腫、神経線維腫症、光線性角化症、基底細胞癌、乾癬、脱毛、皮膚色素過剰、皮膚炎およびざ瘡から選択される、請求項39に記載の方法。
- 以下の構造式
で表される医薬品有効成分(API)化合物を含む第1のコンテナと、
少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒を含む媒体基剤、および少なくとも1つの酸性化剤を含む第2のコンテナと
を含むキットであって、前記式中、
nが0〜15の整数であり、
R1およびR2がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、−ORA、−C(O)RA、−C(O)N(RA)2、−CO2RA、−CN、−SCN、−SRA、−SORA、−SO2RA、−NO2、−N(RA)2、−NHRA、−NRAC(O)RA、または−C(RA)3であり、そして各出現に対するRAが独立して、水素、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、アシル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールチオ部分である、キット。 - さらに、少なくとも1つのゲル化剤を含む、請求項44に記載のキット。
- さらに、少なくとも1つの湿潤剤を含む、請求項44に記載のキット。
- さらに、少なくとも1つの皮膚軟化剤を含む、請求項44に記載のキット。
- さらに、少なくとも1つの皮膚浸透増強剤を含む、請求項44に記載のキット。
- さらに、少なくとも1つの酸化防止剤を含む、請求項44に記載のキット。
- 前記第1のコンテナが治療的に有効な量の前記APIを含む、請求項44に記載のキット。
- さらに、少なくとも1つのゲル化剤を含む第3のコンテナを含む、請求項44に記載のキット。
- 前記少なくとも1つの薬学的に許容可能な非水溶媒が、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、2−(2−エトキシエトキシ)エタノール、ヘキシレングリコールおよびアジピン酸ジイソプロピルの1つまたは複数から選択される、請求項51に記載のキット。
- 前記少なくとも1つの酸性化剤が、クエン酸、酢酸、およびリン酸の1つまたは複数から選択される、請求項52に記載のキット。
- 前記少なくとも1つのゲル化剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項53に記載のキット。
- 前記第2のコンテナがエタノール、プロピレングリコールおよびクエン酸を含む、請求項54に記載のキット。
- 前記第3のコンテナがさらに、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセリン、アジピン酸ジイソプロピル、オレイルアルコール、およびブチル化ヒドロキシトルエンを含む、請求項55に記載のキット。
- 前記第2のコンテナがエタノール、ベンジルアルコール、およびクエン酸を含む、請求項54に記載のキット。
- 前記第3のコンテナがさらに、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、グリセリン、アジピン酸ジイソプロピル、オレイルアルコール、およびブチル化ヒドロキシトルエンを含む、請求項55に記載のキット。
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