CN103191141A - 3-甲氧基芒果苷在制备治疗脑卒中后抑郁药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域,公开了3-甲氧基芒果苷在制药领域中的新用途,以及含3-甲氧基芒果苷的药物组合物。3-甲氧基芒果苷可促进海马齿状回神经元5-羟色胺1A受体的基因和蛋白表达,介导5-羟色胺发挥的重塑海马等神经营养作用,从而可显著改善脑卒中后海马神经再生障碍,并能选择性抑制神经突触前膜对5-HT的再摄取,减少5-HT阳性细胞在下丘脑表达,缓解5-HT的耗竭及因此而产生的焦虑和抑郁症状,可用于制备预防或治疗脑卒中后抑郁的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,特别涉及3-甲氧基芒果苷在制备治疗脑卒中后抑郁药物中的应用。
背景技术
3-甲氧基芒果苷,全称1,6,7-三羟基-3-甲氧基吡酮-2-C-β-D-吡喃葡萄糖苷,又称高芒果苷,为C-苷类氧杂蒽酮化合物,存在于漆树科植物芒果(Mangifera indica L.)、扁桃(Mangifera persiciformis C.)等植物中,其结构式如式I所示:
脑卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是一种器质性情感障碍,是脑卒中最常见的并发症之一,通常起病缓慢,病程迁延,危害严重,但发病机制尚不清楚。通常认为,脑内单胺能神经功能低下是构成脑出血后抑郁的病理生理基础。目前临床上使用较广的抗抑郁剂是挑选性5-羟色胺回汲取阻滞剂,包括氟西汀、色去林、帕罗西汀等,但由于众所周知的原因,其用药后胃肠道的一些不良反应,如恶心、呕吐、厌食、腹泻,以及其肝毒、肾毒副作用,从而限制了这些药物在临床上的应用。
药理实验表明,芒果苷类化合物具有多种生物学活性,如抗炎、抗氧化、抗糖尿病、抗菌、抗病毒、免疫调节等,但至今未见3-甲氧基芒果苷可作为用于制备预防或治疗脑卒中后抑郁的药物的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供3-甲氧基芒果苷在医药领域中的新用途以及含3-甲氧基芒果苷的药物组合物,为预防或治疗脑卒中后抑郁症提供一种新的药物选择途径。
具体地说,本发明提供了结构式如式I所示3-甲氧基芒果苷在制备预防或治疗脑卒中后抑郁药物中的应用。
目前研究表明,脑卒中后抑郁症产生相关的脑定位损害主要位于额叶/颞叶-基底节-脑干腹侧这一环路。5-羟色胺(5-HT)耗竭大鼠应激时更容易产生抑郁和焦虑症状,并易导致学习、记忆等认知功能受损,对应激适应能力下降。5-羟色胺1A受体(5-HT1A)主要分布在中枢神经系统,以边缘系统(海马、隔、杏仁)和中缝背核最多,下丘脑、锥体外系、大脑皮质和脊髓也有少量分布。5-HT1A受体在突触后,有调节情绪作用,突触后5-HT1A的激活能够缓解5-HT耗竭及5-HT耗竭应激大鼠的焦虑和抑郁症状,促进对慢性应激的适应。
本研究显示脑卒中后抑郁模型大鼠脑海马CA3、扣带皮质、隔核内5-HT阳性细胞表达减少,3-甲氧基芒果苷和百忧解均增加海马CA3、扣带皮质内5-HT阳性细胞内蛋白表达,减少5-HT阳性细胞在下丘脑表达。模型组大鼠海马CA3、隔核、下丘脑5-HT1A阳性细胞蛋白表达较正常增加,百忧解和3-甲氧基芒果苷均可增加海马CA3区、扣带皮质5-HT1A阳性细胞蛋白表达,3-甲氧基芒果苷减少下丘脑内5-HT1A阳性细胞蛋白表达,与相关研究抗抑郁药物西酞普兰可以促进拟脑卒中后抑郁模型大鼠海马齿状回5-HT1A的表达一致。
上述研究结果表明,式I所示3-甲氧基芒果苷可促进脑卒中后抑郁模型大鼠海马齿状回神经元5-HT1A受体的基因和蛋白表达,介导5-HT发挥的重塑海马等神经营养作用,从而可显著改善脑卒中后海马神经再生障碍,并能选择性抑制神经突触前膜对5-HT的再摄取,减少5-HT阳性细胞在下丘脑表达,缓解5-HT的耗竭及因此而产生的焦虑和抑郁症状,可用于制备预防或治疗脑卒中后抑郁的药物。
本发明还提供了一种用于预防或治疗脑卒中后抑郁的药物组合物,该组合物包含预防或治疗有效量的3-甲氧基芒果苷以及药剂学上可接受的载体,制成药剂学上可接受的剂型如冻干粉针剂、软胶囊、胶囊、缓释片、分散片等。
上述药物组合物中,每个制剂单位中含3-甲氧基芒果苷的量为1mg~100mg,优选含量为5mg~50mg。
本发明提供的药物组合物的冻干粉针剂,其组成为:
3-甲氧基芒果苷 1~100mg
助溶剂 3~200mg
赋形剂 2~1000mg。
本发明提供的药物组合物的冻干粉针剂,所述助溶剂分别为水溶性环糊精优选β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精或者碱优选碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、精氨酸、赖氨酸、葡甲胺中的一种;所述赋形剂为甘露醇、低分子右旋糖苷、氯化钠、蔗糖或葡萄糖中的一种或两种以上的混合物。
本发明提供的药物组合物的软胶囊,所述软胶囊内容物组成为:
3-甲氧基芒果苷 1~100mg
分散剂 100~1000mg。
本发明提供的药物组合物的软胶囊,所述分散剂为大豆油、玉米油、花生油、亚麻油、鱼油、月见草油、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸(DHA)或二十碳五烯酸(EPA)中的任意一种。
本发明提供的药物组合物的软胶囊,所述胶囊囊壳组成为:
明胶 60mg
甘油 20mg
对羟基苯甲酸乙酯 0.01~0.3mg。
本发明提供的药物组合物的缓释片,其组成为:
本发明提供的药物组合物的缓释片,所述骨架剂为羟丙基甲基纤维素、硬脂酸、乙基纤维素、蜂蜡中的任意一种或两种的混合物;所述填充剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶中的任意一种或两种以上的混合物。
本发明提供的药物组合物的分散片,其组成为:
本发明提供的药物组合物的分散片,所述崩解剂为乳糖、甘露醇中的任意一种或两种的混合物;所述填充剂为微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、微粉硅胶中任意一种或两种以上的混合物。
具体实施方式
本发明公开了3-甲氧基芒果苷的新医药用途,本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
1实验材料、试剂与仪器
实验动物:健康SD雄性大鼠40只,体重(200+10)g,5~6月龄。于鼠笼中适应性饲养大鼠2周,自由摄食进水,自然昼夜节律光照,恒温(21±2)℃。期间训练饮用蔗糖水并测定蔗糖水试验和旷野试验(Open-field test OFT)基线值,选择行为学评分相近的32只大鼠进行实验。
实验药物:3-甲氧基芒果苷(昆明制药,生产批号:20111115),临用时用10%DMSO溶解使用;盐酸氟西汀(百忧解,生产批号:A019602),临用时用蒸馏水溶解使用,按照成人用量(0.33mg·kg-1·d-1)7倍计算大鼠用量(2.33mg·kg-1·d-1)。免疫组织化学试剂:北京中山生物技术有限公司兔抗5-羟色胺(5-HT),武汉博士德生物工程有限公司产兔抗5-羟色胺1A受体(5-HT1A)。
实验仪器:美国Polyvar万能显微镜;美国Media-Cybemetics,Int产Image-Pro Plus真彩病理图像分析系统(version 5.0.1.11)。
2实验方法
2.1动物分组与处理
将行为学评分相近的32只大鼠随机分为正常组、模型组、3-甲氧基芒果苷治疗组(以下简称芒果苷组)和百忧解治疗对照组(以下简称百忧解组),每组8只。采用唐氏脑出血后抑郁大鼠模型造模。正常组每笼饲养4只,模型组、芒果苷组和百忧解组每笼饲养1只。模型组、芒果苷组、百忧解组均接受脑出血手术及21d慢性不可预见性应激。慢性应激刺激结束后,芒果苷组和百忧解组分别接受灌胃给药3-甲氧基芒果苷(100mg·kg-1·d-1)、百忧解(2.33mg·kg-1·d-1),每天给药1次,持续6周。模型组予以蒸馏水10ml·kg-1灌胃6周,每天1次。正常组正常饮食饮水。
2.2脑组织处理及切片
各组大鼠在完成实验过程后给予大鼠用10%的水合氯醛腹腔注射麻醉(400mg·kg-1),生理盐水灌注,10%甲醛灌注固定后,断头取脑,放入盛有相同灌注液的瓶中固定约2周后,常规脱水、透明,石蜡包埋,切片,每张切片厚6μm,进行测定指标的免疫组织化学法染色。
2.3免疫组化染色
免疫组化染色用ABC法,步骤如下:(1)切片常规脱蜡至水。(2)切片入3%H2O2水溶液室温10min。蒸馏水洗涤3次。(3)切片入0.01mol/L枸橼酸缓冲液(pH6.0)微波加热修复抗原。(4)滴加正常羊血清封闭,室温30min。(5)兔抗5-羟色胺(5-HT,1∶50)兔抗5-羟色胺1A受体(5-HT1A,1∶50)。(6)生物素化羊抗兔(小鼠)IgG,37℃1h。(7)滴加试剂SABC链酶亲和素-过氧化物酶复合物,37℃1h。(8)使用DAB显色试剂盒显色,镜下控制反应时间。
2.4图像分析
在图像分析中,光密度越大,表示某种物质的含量越高,积分光密度为待测目标的光密度总和,反映光密度与面积的综合变化。对免疫组织化学染色结果,每组选取3张切片,每张切片同一部位选取3个视野,Image-Pro Plus真彩病理图像分析系统(version 5.0.1.11)(Media-Cybemetics,Int),统计每个视野中阳性细胞平均光密度(density),积分光密度(integrated opticaldensity)。
2.5统计学方法
3结果
3.1脑内5-HT阳性细胞的表达
模型组大鼠脑海马CA3、扣带皮质、隔核内5-HT阳性细胞表达减少,圆形空泡样,分布稀疏,颜色浅淡,光密度下降,与正常组比较差异有统计学意义(P<0.05)。模型组大鼠下丘脑内5-HT阳性细胞与正常组比较,差异没有统计学意义(P>0.05)。百忧解组5-HT阳性细胞在海马CA3、扣带皮质表达增多,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05);百忧解组5-HT阳性细胞在下丘脑表达减少,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05)。芒果苷组5-HT阳性细胞在海马CA3、扣带皮质、隔核表达增多,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05);在下丘脑表达减少,与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1~2。
表1各组在脑不同部位5-HT阳性细胞光密度、积分光密度的表达
注:与正常组比较1p<0.05;与模型组比较2P<0.05(下同)
表2各组在脑不同部位5-HT阳性细胞光密度、积分光密度的表达
3.2各组脑内5-HT1A的测定结果
模型组大鼠海马CA3区、隔核、下丘脑5-HT1A阳性细胞表达较正常增加,P<0.05;百忧解组海马CA3区、扣带皮质5-HT1A阳性细胞表达较模型组升高,P<0.05;在隔核、下丘脑内5-HT1A阳性细胞表达较模型组减低,P<0.05。芒果苷组扣带皮质5-HT1A阳性细胞表达较模型组升高,P<0.05;在下丘脑5-HT1A阳性细胞表达较模型组减低,P<0.05(见表3~4)。
表3各组在脑不同部位5-HT1A阳性细胞光密度、积分光密度的表达
表4各组在脑不同部位5-HT1A阳性细胞光密度、积分光密度的表达
4结论
上述结果表明3-甲氧基芒果苷可通过增强5-HT的功能,增加其浓度,调节不同部位5-HT1A细胞功能起到改善抑郁的功能;可促进脑卒中后抑郁模型大鼠海马齿状回神经元5-HT1A受体的基因和蛋白表达,介导5-HT发挥的重塑海马等神经营养作用,从而可显著改善脑卒中后海马神经再生障碍,并能选择性抑制神经突触前膜对5-HT的再摄取,缓解5-HT的耗竭及因此而产生的焦虑和抑郁症状,可用于制备预防或治疗脑卒中后抑郁的药物。
实施例2 3-甲氧基芒果苷冻干粉针剂
处方(1000支):
3-甲氧基芒果苷 1g
葡甲胺 3g
甘露醇 2g
分装成1000支,水溶解,冷冻干燥即得。
实施例3 3-甲氧基芒果苷冻干粉针剂
处方(1000支):
3-甲氧基芒果苷 100g
β-环糊精 45g
甘露醇 1.31kg
分装成1000支,水溶解,冷冻干燥即得。
实施例4 3-甲氧基芒果苷冻干粉针剂
处方(1000支):
3-甲氧基芒果苷 50g
羟丙基β-环糊精 23g
低分子右旋糖苷 73g
分装成1000支,水溶解,冷冻干燥即得。
实施例5 3-甲氧基芒果苷冻干粉针剂
处方(1000支):
分装成1000支,水溶解,冷冻干燥即得。
实施例6 3-甲氧基芒果苷软胶囊
处方(1000粒):
内容物:3-甲氧基芒果苷 30g
大豆油 100g
囊壳:
制法:取3-甲氧基芒果苷,加至大豆油中,搅拌使其完全溶解,压制软胶囊,干燥,制成1000粒,即得规格为30mg的产品。
实施例7 3-甲氧基芒果苷软胶囊
处方(1000粒):
内容物:3-甲氧基芒果苷 60g
玉米油 200g
囊壳:
制法:取3-甲氧基芒果苷,加至大豆油中,搅拌使其完全溶解,压制软胶囊,干燥,制成1000粒,即得规格为200mg的产品。
实施例8 3-甲氧基芒果苷软胶囊
处方(1000粒):
内容物:3-甲氧基芒果苷 100g
α-亚麻酸 1000g
囊壳:
制法:取3-甲氧基芒果苷,加至花生油中,搅拌使其完全溶解,压制软胶囊,干燥,制成1000粒,即得规格为100mg的产品。
实施例9 3-甲氧基芒果苷缓释片
处方(1000片):
制法:将物料分别过100目筛,按处方量称取物料,混合均匀,搅拌制软材,18-24目筛制粒,70℃下通风干燥,压片,包薄膜衣,即得规格为60mg的产品。
实施例10 3-甲氧基芒果苷缓释片
处方(1000片):
制法:将物料分别过100目筛,按处方量称取物料,混合均匀,搅拌制软材,18-24目筛制粒,70℃下通风干燥,压片,包薄膜衣,即得规格为100mg的产品。
实施例11 3-甲氧基芒果苷缓释片
处方(1000片):
制法:将物料分别过100目筛,按处方量称取物料,混合均匀,搅拌制软材,18-24目筛制粒,70℃下通风干燥,压片,包薄膜衣,即得规格为300mg的产品。
实施例12 3-甲氧基芒果苷缓释片
处方(1000片):
制法:将物料分别过100目筛,按处方量称取物料,混合均匀,搅拌制软材,18-24目筛制粒,70℃下通风干燥,压片,包薄膜衣,即得规格为400mg的产品。
实施例13 3-甲氧基芒果苷分散片
处方(1000片):
将原辅料分别过100目筛,按处方量称取乳糖,微晶纤维素,交联聚乙烯吡咯烷酮,聚维酮混匀;再加入3-甲氧基芒果苷混匀;再加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀,压片,即得本发明的3-甲氧基芒果苷分散片。
本品为淡黄色片,按照规定进行分散均匀性、溶出度和含量测定的测定,分散均匀性符合规定,溶出度为95%,含量98.0%。
实施例14 3-甲氧基芒果苷分散片
处方(1000片):
将原辅料分别过100目筛,按处方量称取乳糖,微晶纤维素,交联聚乙烯吡咯烷酮,聚维酮混匀;再加入3-甲氧基芒果苷混匀;再加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀,压片,即得本发明的3-甲氧基芒果苷分散片。
实施例15 3-甲氧基芒果苷分散片
处方(1000片):
将原辅料分别过100目筛,按处方量称取3-甲氧基芒果苷,乳糖,甘露醇,交联聚乙烯吡咯烷酮,混匀;用95%乙醇作润湿剂制软材,1目筛制粒,湿颗粒于50~80℃条件下干燥;用20目筛整粒,加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀,压片,即得本发明的3-甲氧基芒果苷分散片。
实施例16 3-甲氧基芒果苷分散片
处方(1000片):
将原辅料分别过100目筛,按处方量称取3-甲氧基芒果苷,乳糖,甘露醇,交联聚乙烯吡咯烷酮,混匀;用95%乙醇作润湿剂制软材,1目筛制粒,湿颗粒于50~80℃条件下干燥;用20目筛整粒,加入硬脂酸镁、微粉硅胶混匀,压片,即得本发明的3-甲氧基芒果苷分散片。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (12)
3.如权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,每个制剂单位中含3-甲氧基芒果苷的量为1~100mg,优选为5~50mg。
4.一种如权利要求2所述药物组合物的冻干粉针剂,其特征在于,
其组成以重量计为:
3-甲氧基芒果苷 1~100mg
助溶剂 3~200mg
赋形剂 2~1000mg。
5.如权利要求5所述冻干粉针剂,其特征在于,所述助溶剂为水溶性环糊精或者碱,水溶性环糊精优选β-环糊精、羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精,碱优选碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、精氨酸、赖氨酸、葡甲胺中的一种;所述赋形剂为甘露醇、低分子右旋糖苷、氯化钠、蔗糖或葡萄糖中的一种或两种以上的混合物。
6.一种如权利要求2所述药物组合物的软胶囊,其特征在于,所述胶囊内容物组成以重量计为:
3-甲氧基芒果苷 1~100mg
分散剂 100~1000mg。
7.如权利要求6所述的软胶囊,其特征在于,所述分散剂为大豆油、玉米油、花生油、亚麻油、鱼油、月见草油、α-亚麻酸、γ-亚麻酸、二十二碳六烯酸或二十碳五烯酸中的任意一种。
8.如权利要求6所述的软胶囊,其特征在于,所述胶囊囊壳组成以重量计为:
明胶 60mg
甘油 20mg
对羟基苯甲酸乙酯 0.01~0.3mg。
10.如权利要求9所述的缓释片,其特征在于,所述骨架剂为羟丙基甲基纤维素、硬脂酸、乙基纤维素、蜂蜡中的任意一种或两种的混合物;所述填充剂为乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、微粉硅胶中的任意一种或两种以上的混合物。
12.如权利要求11所述的分散片,其特征在于,所述崩解剂为乳糖、甘露醇中的任意一种或两种的混合物;所述填充剂为微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、微粉硅胶中任意一种或两种以上的混合物。
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