CN103028109B - 一种治疗阿尔茨海默症的中药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗阿尔茨海默症的中药制剂，该制剂由以下重量配比的中药原料药制备而成：党参7.5份，桂枝5份，白芍5份，甘草5份，茯苓7.5份，干姜5份，远志4.5份，石菖蒲5份，龙骨15份，牡蛎15份。

Description

一种治疗阿尔茨海默症的中药制剂

技术领域：

本发明涉及一种中药制剂，特别涉及一种治疗阿尔茨海默症的中药制剂，该制剂由以下重量配比的中药原料药制备而成：党参7.5份，桂枝5份，白芍5份，甘草5份，茯苓7.5份,干姜5份,远志4.5份,石菖蒲5份,龙骨15份,牡蛎15份。

背景技术：

老年痴呆症是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，随着人口老龄化进程的加快，其发病率呈明显上升趋势，现已成为继心脏病、肿瘤和脑卒中之后的第四号杀手。该疾病的主要表现包括记忆与认知功能障碍（包括记忆能力减退、定向能力减退、思维和判断能力减退等）以及日常生活能力降低，甚至出现异常精神行为症状，因而患者护理难度较大，这对“四二一”中国模式家庭和社会的压力是巨大的，因此关注痴呆，刻不容缓。

中药治疗老年痴呆症早有报道，如中国专利03129657.2 一种治疗老年性痴呆的药物及其制备方法，描述了一种治疗老年性痴呆的中药，其配发包括：党参7.5份，桂枝5份，白芍5份，甘草5份，茯苓7.5份,干姜5份,远志4.5份,石菖蒲5份,龙骨15份,牡蛎15份。该配方在治疗老年痴呆方面取得了一定的效果，但其工艺采用了乙醇沉淀的方法，导致部分有效成分的损失。

本发明在上述专利的基础上对工艺进行了改进，去除乙醇沉淀的步骤，改为提取挥发油后的桂枝、干姜药渣与其他药物合并用水煎煮提取，得到浸膏，然后和挥发油合并得到药物活性成分。

本发明的工艺改进，使得到的产品取得了意想不到的效果，如：有效成分含量增加，药物溶出度大大提高，制备的固体制剂稳定性增加，疗效显著提高等。

发明内容：

本发明提供一种治疗阿尔茨海默症的中药制剂，其特征是由以下重量配比的原料组成的：

党参7.5份，桂枝5份，白芍5份，甘草5份，茯苓7.5份,干姜5份,远志4.5份,石菖蒲5份,龙骨15份,牡蛎15份。

以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100%，药效不变。

以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。

本发明的中药制剂，是将上述中药进行提取后得到药物活性物质，以该药物活性物质为药物活性成分，必要时加入药物可接受的载体，根据制剂学常规技术制备而成。

本发明的中药制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9%，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。

本发明的中药制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂、滴丸剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂等。

本发明的中药制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体（它们可以包括食用油），例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明的中药制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、 EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、乙醇、水等。

本发明的中中药制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片。

本发明经过筛选，对现有工艺进行了改进，得到以下制备方法：

取桂枝和生姜提取挥发油；取其它原料，加水浸泡，与上述提取挥发油后的残留物合并，加热提取，分取并合并提取液；取上述提取液，减压浓缩，得浓缩浸膏，将挥发油与浸膏混合得到有效成分。

优选的，本发明的制备方法如下：

按照上述配比称取原料；取桂枝和生姜，加水蒸馏制取挥发油，挥发油重蒸馏；取其它原料，加水浸泡，与提挥发油后的药渣合并，煎煮提取1~3次，提取液合并，滤过；滤液减压浓缩，得到浓缩浸膏：将挥发油与浸膏混合得到有效成分。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果。

实验一、药效实验

本发明实施例1药物暂命名为脑瑞康片，以下为其药理药效研究：

1、对ß A大鼠脑组织病理改变的影响

ß A是AD的主要病理特征之一，它是老年斑的主要组成部分，大量沉积的ß A具有神经毒性作用，在神经元和突触间的沉积可能是导致AD的主要原因。采用微量注射法建立了ß A（1-40）诱导的大鼠AD模型。以美国FDA批准的西药Tacrine和日本报道有效的中药复方当归芍药散为对照，观察脑瑞康片的药效学作用。

HE染色可见ß A模型鼠皮质神经元坏死，海马锥体细胞部分脱落。模型鼠海马刚果红染色呈阳性；嗜银染色也显示模型鼠皮质和海马结构出现老年斑，神经纤维增多增粗。而脑瑞康大剂量组海马锥体细胞脱落和皮质神经纤维增多增粗现象明显改善。

用ß A8-17片段单抗对ß A大鼠脑组织进行免疫组化，结果显示在皮质、海马CA1区、海马下托和齿状回均出现ß A沉积。

结论：脑瑞康片能有效改善ß A诱导的部分神经病理变化，明显改善海马锥体细胞脱落和皮质神经纤维增多增粗现象。

不同剂量脑瑞康片对ß A大鼠空间学习记忆障碍的影响

以Tacrine为对照，通过Morris水迷宫测试，观察不同剂量脑瑞康片对ß A大鼠空间学习记忆障碍的影响。水迷宫由中国科学院上海药物研究所提供。大鼠连续训练5天，设定最长游动时限为90秒，以秒表计时，记录大鼠找到平台所需时间（潜伏期Latency, EL），整个实验过程同步制成录像，以图像处理系统计算大鼠游动路程（Distance, ED）。结果表明随着训练天数增加，各组EL和ED均逐渐缩短。与正常组及手术对照组比，模型组EL和ED明显延长，第五天由显著差异（P＜0.05＝；与模型组相比，三种剂量的脑瑞康片和Tacrine的EL和ED值均明显降低（P＜0.05）。

结论：Morris水迷宫测试结果表明小、中、大剂量脑瑞康片能明显降低ß A模型大鼠延长的EL和ED值且有一定的量效关系，提示有改善模型大鼠空间学习记忆功能。Tacrine也有类似作用。

不同剂量的脑瑞康片对ß A大鼠脑组织ChAT活性的影响

与正常组和手术对照组比，模型组海马、皮质ChAT活性明显降低（P＜0.05＝；与模型组相比，中、大剂量脑瑞康组海马、皮质ChAT活性明显增高（P＜0.05＝，而小剂量脑瑞康组，Tacrine组变化不显著。脑瑞康各剂量组间比较，海马小剂量组与中、大剂量组之间有显著差异（P＜0.05＝。中、大剂量脑瑞康组，Tacrine 组之间也有显著差异（P＜0.05＝；可见中、大剂量脑瑞康片能显著提高ß A诱导降低的ChAT活性，而Tacrine作用不明显。

结论：中、大剂量脑瑞康片能明显提高ß A大鼠降低的海马和皮质ChAT活性和皮质M受体Rt值，并呈一定的量效关系，而Tacrine组作用不明显。

综上所述脑瑞康片有改善大鼠空间学习记忆的作用。

以下实验用以说明对提取工艺的筛选：

有效成分含量增加，实验方法如下：

新工艺制得的颗粒疏松、圆整，流动性好，易于压片，药物在水中易溶，药物有效成份的溶出度大大提高，从而提高药物的生物利用度。

分别取分别取按照新、老工艺制成的脑瑞康片中间体（压片前颗粒）各6份，测定其休止角，结果见表1。

表1脑瑞康片中间体（颗粒）休止角

分别取分别取按照新、老工艺制成的脑瑞康片各6份，每份各1片，在不同时间测其有效成分芍药苷的溶出度，结果见表2、表3。

表2 新工艺制成的脑瑞康片不同时间溶出度测定数据（n=2）

编号	10分钟	20分钟	30分钟	40分钟	50分钟	60分钟
							1	7.12%	20.92%	50.71%	68.35%	80.52%	93.81%
2	6.96%	20.74%	50.19%	67.75%	80.24%	93.60%
							3	6.60%	20.70%	50.02%	66.13%	79.50%	92.83%
4	7.16%	21.00%	51.38%	67.87%	80.53%	94.14%
							5	6.86%	20.88%	50.41%	67.31%	78.77%	93.68%
6	7.07%	20.90%	49.49%	66.00%	79.24%	92.52%
							平均	6.96%	20.86%	50.37%	67.24%	79.80%	93.43%

表3 原工艺制成的脑瑞康片不同时间溶出度测定数据（n=2）

编号	10分钟	20分钟	30分钟	40分钟	50分钟	60分钟
							1	4.33%	12.43%	20.21%	35.28%	66.50%	78.14%
2	3.91%	11.88%	19.70%	34.30%	65.72%	77.42%
							3	4.04%	12.00%	19.57%	34.82%	65.93%	77.63%
4	4.80%	13.05%	21.25%	35.35%	66.94%	80.20%
							5	4.55%	12.74%	20.73%	34.94%	66.22%	79.61%
6	4.54%	12.41%	21.04%	34.73%	66.00%	79.45%
							平均	4.36%	12.42%	20.42%	34.91%	66.22%	78.72%

从以上实验数据可以看出，采用新工艺后，制成的脑瑞康片的溶出度大大提高，从而药物的生物利用度也随之提高。

制备的固体制剂稳定性增加，实验方法如下：

按照新工艺制成的脑瑞康片吸水率明显降低，便于包装和储存，大大减少了水分对药物性质及稳定性的影响。通过测定脑瑞康片的临界相对湿度来验证其吸水率。分别取按照新、老工艺制成的脑瑞康片各6份，每份6片，精密称定，将其置于不同湿度环境下放置10天，测其重量变化，结果见表4、表5。

表4 新工艺制成的脑瑞康片临界相对湿度测定数据（n=2）

表5 原工艺制成的脑瑞康片临界相对湿度测定数据（n=2）

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

按下述配比称取原料：

党参7.5kg 桂枝5kg 白芍5kg 甘草5kg 茯苓7.5kg

干姜5kg 远志4.5kg 石菖蒲5kg 龙骨15kg 和牡蛎15kg

生产方法如下：

取桂枝、干姜加水蒸馏制取挥发油，挥发油重蒸馏；取其它原料，加水浸泡，与提挥发油后的药渣合并，煎煮提取2次，每次3小时，提取液合并，滤过；滤液减压浓缩得到浸膏，将挥发油与浸膏混合，加入低取代羟丙基纤维素，制成颗粒，加入硬脂酸镁，压片，包衣，制成1000片，即得。

实施例2

按下述配比称取原料：

党参7.5kg 桂枝5kg 白芍5kg 甘草5kg 茯苓7.5kg

干姜5kg 远志4.5kg 石菖蒲5kg 龙骨15kg 和牡蛎15kg

生产方法如下：

取桂枝、干姜加水蒸馏制取挥发油，挥发油重蒸馏；取其它原料，加水浸泡，与提挥发油后的药渣合并，煎煮提取2次，每次3小时，提取液合并，滤过；滤液减压浓缩得到浸膏，将挥发油与浸膏混合，加入低取代羟丙基纤维素，制成颗粒剂。

实施例3

按下述配比称取原料：

党参7.5kg 桂枝5kg 白芍5kg 甘草5kg 茯苓7.5kg

干姜5kg 远志4.5kg 石菖蒲5kg 龙骨15kg 和牡蛎15kg

生产方法如下：

取桂枝、干姜加水蒸馏制取挥发油，挥发油重蒸馏；取其它原料，加水浸泡，与提挥发油后的药渣合并，煎煮提取2次，每次3小时，提取液合并，滤过；滤液减压浓缩得到浸膏，将挥发油与浸膏混合，加入低取代羟丙基纤维素，制成颗粒，装入胶囊。

Claims (1)

1.一种治疗阿尔茨海默症的中药制剂的制备方法，由以下原料加工制成：

党参7.5kg 桂枝5kg 白芍5kg 甘草5kg 茯苓7.5kg

干姜5kg 远志4.5kg 石菖蒲5kg 龙骨15kg 牡蛎15kg

制备方法如下：

取桂枝、干姜加水蒸馏制取挥发油，挥发油重蒸馏；取其它原料，加水浸泡，与提挥发油后的药渣合并，煎煮提取2次，每次3小时，提取液合并，滤过；滤液减压浓缩得到浸膏，将挥发油与浸膏混合，加入低取代羟丙基纤维素，制成颗粒，加入硬脂酸镁，压片，包衣，制成1000片，即得。