CN102579842B - 一种治疗抽动症的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗抽动症的中药组合物，本发明的组合物，由下述重量份的原料加工制成：白芍242.5-970份；天麻177.5-710份；蒺藜208-832份；钩藤218-872份；灵芝162.5-650份；首乌藤155-620份；酸枣仁155-620份；五味子155-620份；栀子155-620份；胆南星143.5-574份；黄芩107.5-430份。

Description

一种治疗抽动症的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种医药领域，尤其是涉及一种治疗抽动症的中药组合物及其制备方法。

背景技术

抽动症有称为抽动障碍，根据病情表现的不同可以分为短暂性抽动症、慢性抽动症和抽动-秽语综合征，是以面部、头颈、四肢或躯干部位肌肉不自主的抽动伴有喉部发声为临床表现的一种临床常见病。目前，抽动症和抽动-秽语综合征的治疗主要是药物治疗。目前的药物治疗分为中药和西药两大类。常用西药有氟哌啶醇、泰必利、硝基安定、可乐定等，其中，应用最多的是氟哌啶醇和泰必利。氟哌啶醇为丁酰苯类抗精神病药的典型代表，多用于精神分裂症，因此作用较强，副作用也较多，常见的副作用有药源性帕金森病、急性肌张力异常、静坐不以能、迟发性运动异常、过度镇静与嗜睡、恶性症状群(NMS)、癫痫、药源性抑郁、心血管系统反应、肝功能异常，少数出现肝硬化、粒细胞减少、体重增加或肥胖等，因此，本品的最主要问题是有半数患者不能耐受其毒副作用而不得不放弃，并且由于副作用较多，国内外很多医生不主张10岁以下的儿童应用本类抗精神病的药物治疗。泰必利也是为抗精神失常药，其副作用与氟哌啶醇相似，但不像氟哌啶醇锥体外系的副作用大，但对肝的损伤比氟哌啶醇更大、更常见。所以对于儿童患者也应该慎用。目前西药主要是改善症状，不能根治，同时由于不良反应太多，限制了其临床应用。

中医学者多把本病归于慢惊风、抽搐、瘈疭、肝风证、痉风等范围，中医认为，本病的形成有先后天之分，先天因素主要是因为先天禀赋不足而阴阳失调，后天主要是感受外感邪毒，或头脑受伤，或卒受惊吓，或电玩游戏刺激，引起心阳浮动，心神不宁，气机不畅，郁火内生，肝肾阴血不足，水不涵木，阴阳失调，阴不制阳，阳燥而动，而致发病。根据本病的临床表现和和现代中医药治疗抽动症的临床经验，现在一般认为抽动症的的主要发病机制主要涉及心、肝、脾、肾，以肝之阴阳和气机失调及风、火、痰邪为主，常见的病机为肝阳上亢、肝风内动、肝火上扰、痰火扰神、脾虚肝亢、阴虚风动、风痰火热上扰神明，心血亏虚，神明失养，心脾气虚等，但临床上，往往是以上几个方面相互夹杂，相互影响，互为作用而致病者更为多见。其中，又以肝之风阳内动、火热夹痰上扰，神明失守，心神不安者为主，因此在治疗应以平息肝之风阳，清热泄火安神为主，兼顾补益肝肾阴血，养心化痰。本品的配方是王永炎院士在总结多年临床治疗抽动症经验的基础上，通过对抽动症患者的临床症状、证候和患者体质特点、以及病因病机的深入研究，发现本病的患者是以肝之风阳内动、火热夹痰上扰，神明失守，心神不安者最为多见，体质上患者以多内热为主。因此，在治疗上应该以平肝息风，清心安神为主。而五灵颗粒就是王永炎院士在总结现代中医药治疗抽动症和抽动-秽语综合征临床经验的基础上根据本治法而组方的，与现代临床研究报道中对抽动症和抽动抽动-秽语综合征的病因病机和治法的认识是基本一致的。在临床选药方面，总结了近二十年来运用中医药治疗抽动症和抽动-秽语综合征的中医临床研究报道文献47篇，通过对这些报道中运用中药的药味进行研究和统计分析，发现应用最多的药物为平肝熄风药物(包括平肝潜阳和平肝泻火药)，其次，为清热泻火药物，另外应用较多的为安神药(包括清心安神和养心安神药)和清热化痰、滋补肝肾和健脑益智的药物。

目前市场上的抗抽动症的中成药不多，现有药物有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的成分，有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用。

本发明提供了一种疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉的纯中药复方药物。

本发明的中药复方制剂由以下配方的中药原料制备而成：白芍，天麻，蒺藜，钩藤，灵芝，首乌藤，酸枣仁，五味子，栀子，胆南星，黄芩。各味药物功效如下：

白芍，味苦、酸，甘，性微寒。归肝、脾经，具有平抑肝阳，养血敛阴，柔肝止痉，本品甘能养血和血，酸能敛阴柔肝，苦以泻肝抑阳，缓急止抽，为治抽的要药，与天麻、钩藤等配伍，可以起到平肝潜阳，熄风止痉，用于阴虚阳亢，风邪内动，头面和肢体抽动等肝风内动证。

现代药理研究发现，白芍可延长小鼠对戊巴比妥钠的睡眠时间。它的镇静作用被认为是抑制大脑皮层的作用。芍药给于大鼠，可见到轻度的镇静作用。增加药量，可致睡眠逐渐加深，出现呼吸减慢，肌松作用。白芍对戊四氮、士的宁诱发的惊厥均有对抗作用，芍药对大鼠、豚鼠的离体肠管和在位胃运动，以及大鼠子宫平滑肌均表现抑制，并能拮抗催产素所引起的收缩。芍药对人工发热的小鼠也有解热作用。

天麻，性平，味甘，归肝经，具有息风止痉，平肝潜阳，祛风通络之功。天麻入主肝经，可以息风止痉，且味甘质润，作用平和，可用于治疗多种原因引起的肝阳上亢、肝风内动证，为息风止痉的要药，其平肝潜阳，息风止痉的作用，对于肝阳上亢，肝风内动引起面部、头颈和肢体的抽动可起到治疗作用。与白芍、钩藤合用合用，可以加强平抑肝阳，息风止抽的作用。

现代药理研究发现，天麻具有明显的镇静作用，主要表现在：对小鼠自主活动均有明显抑制作用。可减少小鼠自主活动。对阈下剂量戊巴比妥钠作用的影响表现在：可以明显加强阈下剂量戊巴比妥钠对动物的镇静催眠作用，延长戊巴比妥钠类药物对动物的催眠睡眠时间。视同天麻还有对烟碱引起的惊厥亦有对抗作用，均能提高电击痉挛的阈值，抑制脑部癫痫样放电的发展，有效地制止癫痫样发作。

蒺藜，味苦、辛，性平，归肝经，味苦降泄，入主肝经，有平肝潜阳之功，同时，本品尚有苦泄辛散，其性宣行，疏肝而散结，并疏散肝经风热，对肝失疏泄，气机不畅或肝经风热上攻头目而致的眨眼、皱眉、点头等具有缓解作用，与白芍、天麻等君药合用，可以辅助和加强君药白芍、天麻平肝息风止抽的作用。

钩藤，味甘，性微寒，归肝、心包经，具有息风止痉，平肝清热之功，本品甘而微寒，入肝、心包二经，具有息风止痉的作用，同时，又有能清泄肝热，平抑肝阳的功能，对于肝热或肝阳生风而出现的肢体和头面的抽动具有较好的治疗作用。并且与君药天麻合用加强君药天麻平肝息风止抽作用。

现代药理研究发现，钩藤煎煎剂能抑制小鼠自发活动，并能对抗咖啡因所致动物自发活动增强，能延迟大剂量戊巴比妥钠引起的动物死亡时间。能使大鼠大脑皮层兴奋性降低，冲动总合能力减弱，部分大鼠阳性条件反射受影响，使反射时间延长。对豚鼠的实验性癫痫病有防治作用，能制止癫痫发生。

灵芝，味甘，性平，归肝、肺经，具有安神补虚作用。本品味甘，性平入心经，能补心血，益心气，安心神，用于气血不足，心神失养所致的心神不安，失眠，胆小，惊悸，多梦，健忘，与白芍、酸枣仁合用，可以对抽动症患者的心神不安起到治疗作用。

首乌藤，味甘，性平，归心、肝经，具有养心安神，祛风通络之功。本品味甘而补，入心、肝二经，能补养阴血，养心安神，与白芍、天麻等君药合用，可以辅助和加强君药白芍、天麻滋补肝之阴血，平抑上亢之肝阳的作用，同时对阴血不足的失眠多梦、心悸、怔忡有较好的治疗作用。

酸枣仁，味甘，酸，性平，归心、肝、胆经，具有养心益肝安神作用，本品味甘，入心、肝经，能养心阴，益肝血而有安神之效，为养心安神的要药，主治心肝阴血亏虚心失所养，神不守舍之心悸、怔忡、健忘、失眠、多梦等，与君药白芍合用，可以加强补肝之阴血的作用。

现代药理研究发现，酸枣仁有镇静催眠作用，表现在可以使小鼠自发性活动显著减少。显示明显的降低自发活动作用。能加强戊巴比妥钠催眠作用，还能显著延长戊巴比妥钠对小白鼠的睡眠时间的影响。对戊四氮引起的惊厥有对抗作用，对抗咖啡因对动物的兴奋作用。

五味子，味酸，甘，性温，归心、肾、肺经，能够收敛心气，安定神智，滋阴补肾，宁心安神，使患者平心静气，而动止抽静，

现代药理研究发现，五味子中7种成份可以增加小鼠戊巴比妥钠睡眠时间，可明显增强中枢安定药氯丙嗪及利血平对自主活动的抑制作用，并对抗中枢兴奋药苯丙胺对自主活动的兴奋作用。正与治疗抽动症药物的作用机制相似。也能对抗电休克和中枢兴奋药引起的惊厥，与中枢兴奋剂可以诱发抽动症的机制相符合。

栀子，味苦，性寒，归心、肺、三焦经，本品具有苦寒清降，清心除烦的功效，用于内热客心，心烦郁闷，躁扰不宁等症，对抽动反复发作不止者，可起到釜底抽薪的作用。

现代药理研究发现，栀子能减少小鼠自发活动(踏板法)，且与环己比妥钠有协同作用，能延长动物睡眠时间，栀子能显著延长环己烯巴比妥钠睡眠时间。

胆南星，味苦，微辛，性凉，归肝、脾、肺经，具有清热化痰，息风定惊的功效，善于祛风痰而止抽动，对于肝风抽动不止者有较好的治疗作用，同时由于抽动症兼有风痰者较多，而本品对兼有风痰者有较好治疗作用。

现代药理研究发现，胆南星的水煎剂可明显对抗士的宁，五甲烯四氮唑及咖啡因引起的惊厥，并能对抗烟碱所致的惊厥死亡，尚能消除其肌肉震颤症状。另外，胆南星水煎剂对兔及大鼠具有明显的对镇静、镇痛作用，应用后出现活动减少、安静、翻正反射迟钝，并能延长小鼠对成巴比妥钠的睡眠时间。

现代临床上也常常应用胆南星治疗癫痫、失眠、抽动症等疾病。

黄芩，味苦，性寒，归肺、胃、胆、大肠经，具有清热泄火解毒的功效，尤其对中上二焦的内热引起的头面和颈部的不自主抽动或伴有喉部出声等有较好的作用。

现代药理研究发现，黄芩煎剂对小鼠防御性条件反射可使阳性反射时间延长，而对非条件反射及分化无影响，说明黄芩可加强皮层抑制过程。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗抽动症的中药组合物。

本发明的另一目的在于提供所述中药组合物的制备方法。

本发明的组合物，由下述重量份的原料加工制成：

白芍242.5-970份天麻177.5-710份蒺藜208-832份钩藤218-872份灵芝162.5-650份首乌藤155-620份酸枣仁155-620份五味子155-620份栀子155-620份胆南星143.5-574份黄芩107.5-430份

本发明的组合物，优选是由下述重量份的原料加工制成：

白芍363-646份天麻266-473份蒺藜312-554份钩藤327-581份灵芝243-433份首乌藤232-413份酸枣仁232-413份五味子232-413份栀子232-413份胆南星215-382份黄芩161-286份

本发明的组合物，特别优选的是由下述重量份的原料加工制成：

白芍485份天麻355份蒺藜416份钩藤436份灵芝325份首乌藤310份酸枣仁310份五味子(醋)310份栀子310份胆南星287份黄芩215份

以上组成中，重量是以生药计算的，份为重量份，若以克为单位，以上组成可制成药物制剂50-1000个制剂单位，所述制剂单位指，制成的成品药物制剂，如制成固体制剂50-1000单位，口服液50-1000ml等。

以上组成可制成1-6次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成5-20片，每次服用剂量可以是2-10片，共可服用1-6次。如作为颗粒剂，制成200袋，每次服用1-3袋，共可服用3-6次。

以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过300％，药效不变。

以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。

本发明的中药组合物，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。

本发明的中药组合物中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物组合物，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。

本发明的中药组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。

本发明的中药组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明的中药组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片。

本发明组合物可已经过以下方法制备：

以上十一味药，加水煎煮，水煎液浓缩干燥，得到活性物质。该活性物质与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规技术制成药物制剂组合物。

优选的本发明组合物的制备方法如下：

以上十一味药，加1-10倍量水或醇煎煮或回流1-5次，每次0.5-8小时，提取液合并浓缩，得到的活性物质与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规技术制成药物制剂组合物。

特别优选的本发明的制备方法如下：

以上十一味药，加5-10倍量水煎煮1-3次，每次1-3小时，钩藤在第2或3次煎煮时下入，水煎液浓缩，得到的活性物质与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规技术制成药物制剂组合物。

通过以下实验进一步说明本发明的药物组合物的治疗效果。

与功能主治有关的主要药效学试验资料

药物：

五灵颗粒(根据本发明实施例1制备)，批号：200106018，每克干粉含生药量6.16克。实验时用蒸馏水溶解，以颗粒剂量计算动物用药量，大鼠灌胃量10ml/kg，小鼠灌胃量20ml/kg。

阳性对照药-氟哌啶醇(haloperidol)，由上海九福药业有限公司生产，沪卫药准字(1997)第022034号，批号：010711。实验时用蒸馏水溶解配成10ug/ml。该药是目前治疗TS的临床常用药物，可以选择性阻滞多巴胺D2受体，使病人临床症状减轻。

实验动物

SD大鼠、昆明小鼠由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，清洁级，合格证号：SCXK11-00-0008。动物体重、性别及各组动物数见实验方法和结果部分。

方法和结果

一、五灵颗粒对IDPN致大鼠抽动模型的药理作用

抽动秽语综合征(Tourettesyndrome，TS)多发于儿童及青少年，以多发性运动性抽动伴有不自主发声为主要特征。其发病机理尚不清楚，认为遗传因素、神经递质代谢缺陷、精神因素都与发病相关。此种疾病症状轻者，可自行缓解，症状严重者则以氟哌啶醇为首选治疗药物，但因氟哌啶醇具有剂量不易调节，会产生锥体外系反应的副作用，因而其应用受到一定的限制。近来，还有氟哌啶醇引起心肌损害病例的报道。

对于本病的病因目前尚无明确的结论，近年来科学家们的研究焦点多聚集于本病神经生化方面的改变：有人认为，本病的主要病理部位在纹状体多巴胺能系统的靶细胞膜受体，由于多巴胺活动过度或是突触后多巴胺受体超敏所致。临床观察本病患者服用选择性阻滞多巴胺D2受体的药物，如氟哌啶醇，能够使大多数TS患者症状减轻。也有人认为本症是由于乙酰胆碱不足，活性降低，形成中枢神经系统多巴胺与胆碱能系统间平衡失调。临床发现，使用毒扁豆碱静脉滴注半小时后，可使抽动减少。

目前，国内尚无模拟本病动物模型的建立方法，因此，我们基于上述理论查阅了大量的国外文献，应用亚氨基二丙腈(β，β’-iminodipropionitrile，IDPN)给大鼠腹腔注射建立了拟抽动秽语综合征的动物模型，并在此模型上进行了五灵

颗粒的药效学观察。

1实验材料：

1.1动物：SD大鼠，雄性，体重200±20g。

1.2试剂与仪器：

试剂：亚氨基二丙腈(β，β’-iminodipropionitrile，IDPN)、多巴胺(dopamine，DA)、高香草酸(homovanillic，HVA)辛烷磺酸钠盐(octylsulfatesodiumsalt，OSA)均为Sigma公司产品。乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetra-aceticacid，EDTA)、高氯酸购自北京化学试剂公司。甲醇为天津四面体化工厂色谱纯试剂。

仪器：旷场分析箱由中国医学科学院研制，高效液相色谱仪为Waters公司产品。FJ2107-P型液体闪烁仪由西安262厂生产。T-21型高速冷冻离心机由美国杜邦公司生产。

2实验方法：

2.1抽动秽语综合征大鼠模型的建立：参照DiamondBI等的方法建立TS的大鼠模型：IDPN溶于0.9％生理盐水中，使其终浓度为30mg/ml，每只大鼠腹腔注射IDPN150mg/kg/日，连续注射7天。对照组腹腔注射等量生理盐水。

2.2分组及给药：SD大鼠随机分组。正常对照组：腹腔注射生理盐水，共注射7天，自注射当日起蒸馏水连续灌胃3周。模型组：IDPN150mg/kg/日，连续腹腔注射7天，自造模当日起灌胃蒸馏水3周。五灵用药组自造模当日起，小、中、大剂量组分别给予五灵颗粒1g/kg、2g/kg、4g/kg，连续灌胃3周。氟哌啶醇组(阳性对照药组)：造模当天开始灌胃氟哌啶醇100ug/kg，共给药3周。

2.3旷场分析：参照钮心懿的方法，旷场分析箱为浅兰色胶合板及铝合金框架构成(1×1×0.4m³)。箱底划分为25个方格(20×20cm²)，沿四壁为外周格，其余为中央格。将动物放入正中方格中，观察5分钟内动物的跨格次数(三爪以上跨入邻格)，中央格停留时间和站立次数(两前肢离地1cm以上)。其中，跨格次数及站立次数均反映动物的兴奋性，中央格时间是动物对空间认知的反映。

2.4攀网实验：参照李斌等的方法，略加修改。实验用铁丝网长40cm，宽20cm，网格为1cm大小，将网悬挂于墙壁上，下设一水槽，水深40cm，水温25℃。实验时，将动物双上肢置于网上，记录动物攀附的时间，共操作三次，每次间隔30分钟，取均值作为实验结果。

2.5高效液相色谱法对脑组织单胺类神经递质及其代谢产物的测定：标准品配制：各标准品都溶于流动相中，浓度为0.1mg/ml，使用时分别稀释到10ng/ml，进样量10μl。色谱条件：Waters公司碳十八反相色谱柱，洗脱液：80mM磷酸氢二钠，0.5mM乙二胺四乙酸二钠，1mMoctylsulfatesodiumsalt，20％甲醇。调pH为4.3，经过滤脱气后使用，流量1.0ml/min。电化学检测器工作电压0.7v，测定温度37℃。标准品在浓度和峰面积间有良好的线性关系，r＞0.99。样品预处理：参照张林魁^[6]等人的方法进行样品的予处理：纹状体组织内加入0.1M高氯酸(每100ml含L-半胱氨酸5mg，内标DHBA浓度为500ng/ml)0.4ml，制备匀浆，置高速冷冻离心机12000转4℃离心15分钟。取上清10μl测定其中的多巴胺及其相关代谢产物的含量。

2.6脑纹状体处多巴胺受体活性的测定：参照Field等人的方法进行样品处理：每个纹状体加入50mM的Tris-Hcl(ph7.4)8ml进行匀浆。所得匀浆于4℃15000转离心30分钟，弃上清，留沉淀。所得沉淀重悬，洗涤两次，沉淀于-20℃冻存。测定受体活性前，将沉淀于4℃解冻后，以玻璃匀浆器再次匀浆，参照下表加样：

2.7统计学处理：

本研究均使用SPSS软件进行分析，数据用均数±标准差(M±SD)表示，模型组与其他各组进行t检验。

实验结果：

1、五灵颗粒对IDPN模型大鼠一般行为的影响

在给予大鼠IDPN腹腔注射后7天时，可见对照组大鼠活动自如，无任何异常刻板行为表现，模型组大鼠则出现明显的眨眼、张口等无意识行为，头向后仰、左右摇摆，步态蹒跚，身体向一侧倾倒，伴有明显的不自主旋转行为。五灵用药组大鼠的步态较模型大鼠明显改善，其不自主旋转圈数也较模型大鼠减少(表1)。

表1五灵颗粒对IDPN模型大鼠异常刻板行为的影响

与模型组比，^*p＜0.05，^**p＜0.01

2五灵颗粒对IDPN模型大鼠中枢兴奋性、空间认知力的影响

本实验中，我们测定跨格次数评价动物中枢兴奋性，测定中央格时间评价动物空间认知能力。正常对照组动物迅速离开中央格，模型组和五灵用药组动物停留在中央格的时间与对照组相比无明显改变，而氟哌啶醇组动物的中央格停留时间明显延长。模型组动物跨格次数较对照组明显增多，而氟哌啶醇组动物跨格次数较对照组明显减少。结果表明：氟哌啶醇对于动物的兴奋性和空间认知力有明显的抑制作用，为其不良作用，而五灵各剂量组都不影响动物的空间认知力和中枢兴奋性，没有明显中枢抑制的不良药物作用(表2)。

表2五灵颗粒对IDPN模型大鼠中枢兴奋性、空间认知力的影响

与模型组比，^*p＜0.05，^**p＜0.01

3五灵颗粒对IDPN大鼠肌力的影响

应用攀网实验测定动物肌力的改变。实验中发现：模型组大鼠肌力较正常对照组明显降低，五灵颗粒大剂量组大鼠攀网时间较模型组有一定的增加(表3)。

表3五灵颗粒对IDPN模型大鼠攀网实验的影响

与模型组比，^*p＜0.05，^**p＜0.01

4五灵颗粒对IDPN模型大鼠纹状体内单胺类神经递质含量的影响

结果表明：模型组大鼠纹状体内多巴胺(DA)含量与对照组相比无明显差异，但五灵颗粒用药组大鼠纹状体内DA的含量较模型组降低；模型组大鼠纹状体内多巴胺的代谢产物-高香草酸(HVA)的含量较对照组明显升高，五灵颗粒和氟哌啶醇则可明显降低大鼠纹状体内HVA水平(表4)。

表4五灵颗粒对IDPN大鼠纹状体内神经递质含量的影响(ng/mg纹状体重)

与模型组比，^*p＜0.05，^**p＜0.01

5五灵颗粒对IDPN模型大鼠纹状体内多巴胺受体活性的影响

结果表明：模型组大鼠纹状体内II型多巴胺受体(DA₂-R)活性与对照组相比有所增高。五灵颗粒用药组和氟哌啶醇组大鼠纹状体内DA₂-R活性较模型组明显降低(表5)。

表5五灵颗粒对IDON大鼠纹状体内多巴胺受体活性的影响(umol/mg蛋白)

二、五灵颗粒对苯丙胺模型小鼠的药理作用

1实验材料

1.1动物：昆明种小鼠，雄性，体重18±2g。

1.2试剂与仪器：

试剂：硫酸苯丙胺(Amphetaminesulfate，AMP)购自国家药品监督管理局药品检定所国家麻醉药品实验室。

仪器：Zil-2型程控自主活动仪，中国医学科学院药物所研制。

2实验方法：

2.1苯丙胺小鼠模型的建立：参照金春花等人的方法略加修改后，建立模型：苯丙胺溶于0.9％生理盐水中，使其终浓度为0.5mg/ml，小鼠腹腔注射苯丙胺5mg/kg，对照组腹腔注射等量生理盐水。

2.2分组及给药：昆明小鼠随机分组。正常对照组：蒸馏水灌胃2周后腹腔注射生理盐水。模型组：蒸馏水灌胃2周后腹腔注射苯丙胺5mg/kg。五灵颗粒用药组分别给予五灵颗粒0.75g/kg、1.5g/kg、3g/kg、6g/kg，灌胃2周后腹腔注射苯丙胺5mg/kg。氟哌啶醇组(阳性对照药组)：氟哌啶醇100ug/kg灌胃1天后，腹腔注射苯丙胺5mg/kg。

2.3小鼠自主活动记数：参照李斌等报告的方法，应用小鼠自主活动程序仪测定小鼠自发活动记数，当计算机进入测定程序后，将小鼠放入活动箱中(高：13cm，直径：25cm)，每次同时测定4只小鼠，每个活动箱中一只，由计算机自动记录小鼠活动情况，测定每只小鼠5分钟内的活动次数，进行统计学处理。

2.4统计学处理：

本研究均使用SPSS软件进行分析，数据用均数±标准差(M±SD)表示，模型组与其他各组进行t检验。

实验结果

五灵颗粒对苯丙胺模型小鼠自主活动的影响

在给予苯丙胺腹腔注射后，模型组小鼠出现自主活动增多、好斗、易激惹。五灵颗粒用药组小鼠则较模型组安静，活动数减少，兴奋性较低(表6)。

表6五灵颗粒对苯丙胺模型小鼠自主活动的影响

与模型组相比，^*p＜0.05，^**p＜0.01

结论：

1.五灵颗粒能够明显减少IDPN致抽动秽语综合征(Tourettesyndrome，TS)模型大鼠抽动行为的发生，且不影响动物的空间认知能力和中枢兴奋性。

2.五灵颗粒能够延长IDPN模型大鼠的攀网时间，增强模型动物的肌力。

3.五灵颗粒能使IDPN模型大鼠脑纹状体内多巴胺及其代谢产物高香草酸含量降低。

4.五灵颗粒能降低IDPN模型大鼠脑纹状体处II型多巴胺受体活性。

5.五灵颗粒能降低苯丙胺模型小鼠自主活动数。

本发明所列举的所有实施例中的组合物具有同实施例1基本相同的功效。

本发明的组合物具有平肝息风，清心安神之功效。用于治疗肝亢风动、火热夹痰上扰神明所致的抽动症。症见面部、头颈、四肢或躯干部位肌肉不自主的抽动伴有喉部的异常发声、烦躁易怒、口干舌红，睡眠不安等症。本发明的组合物稳定性好，副作用少，保质期长，治疗效果显著等特点。同时，本发明的制备方法简单易行，适合生产化，提取率高；该发明中组合物处方为常用中药，避免名贵中药及动物药的使用，降低了生产成本，造福广大患者，适合推广。

附图说明

图1为工艺流程图

具体实施方式

通过下面具体实施例仅仅是解释本发明的内容，并不是对本发明保护范围的进一步限定。

实施例1本发明的药物组合物

白芍485g天麻355g蒺藜416g钩藤436g灵芝325g首乌藤310g酸枣仁310g五味子(醋)310g栀子310g胆南星287g黄芩215g

【制法】以上十一味药，加8倍量水煎煮2次，每次2小时，钩藤在第二次煎煮时下入，水煎液浓缩至相对密度为1.23-1.28(60℃)，加入3g阿斯帕坦、适量糊精，进行喷雾干燥，制粒，整粒制成1000g，装袋，每袋5克，密封，包装，即得。

实施例2本发明的药物组合物

白芍242.5份天麻177.5份蒺藜208份钩藤218份灵芝162.5份首乌藤155份酸枣仁155份五味子155份栀子155份胆南星143.5份黄芩107.5份

【制法】以上十一味药，加8倍量水煎煮2次，每次2小时，钩藤在第二次煎煮时下入，水煎液浓缩至相对密度为1.23-1.28(60℃)，加入3g阿斯帕坦、适量糊精，进行喷雾干燥，制粒，整粒制成1000g，装袋，每袋5克，密封，包装，即得。

实施例3本发明的药物组合物

白芍970份天麻710份蒺藜832份钩藤872份灵芝650份首乌藤620份酸枣仁620份五味子620份栀子620份胆南星574份黄芩430份

【制法】以上十一味药，加8倍量水煎煮2次，每次2小时，钩藤在第二次煎煮时下入，水煎液浓缩至相对密度为1.23-1.28(60℃)，加入3g阿斯帕坦、适量糊精，进行喷雾干燥，制粒，整粒制成1000g，装袋，每袋5克，密封，包装，即得。

实施例4本发明的药物组合物

白芍363份天麻266份蒺藜312份钩藤327份灵芝243份首乌藤232份酸枣仁232份五味子232份栀子232份胆南星215份黄芩161份

【制法】以上十一味药，加8倍量水煎煮2次，每次2小时，钩藤在第二次煎煮时下入，水煎液浓缩至相对密度为1.23-1.28(60℃)，加入3g阿斯帕坦、适量糊精，进行喷雾干燥，制粒，整粒制成1000g，装袋，每袋5克，密封，包装，即得。

实施例5本发明的药物组合物

白芍646份天麻473份蒺藜554份钩藤581份灵芝433份首乌藤413份酸枣仁413份五味子413份栀子413份胆南星382份黄芩286份

【制法】以上十一味药，加8倍量水煎煮2次，每次2小时，钩藤在第二次煎煮时下入，水煎液浓缩至相对密度为1.23-1.28(60℃)，加入3g阿斯帕坦、适量糊精，进行喷雾干燥，制粒，整粒制成1000g，装袋，每袋5克，密封，包装，即得。

实施例6本发明的药物组合物

白芍485g天麻355g蒺藜416g钩藤436g灵芝325g首乌藤310g酸枣仁310g五味子(醋)310g栀子310g胆南星287g黄芩215g

【制法】以上药物，加8倍量乙醇回流2小时，提取液除去乙醇，浓缩至干，加入3g阿斯帕坦、适量糊精，进行喷雾干燥，制粒，整粒制成1000g，装袋，每袋5克，密封，包装，即得。

实施例7，本发明的药物组合物

白芍485g天麻355g蒺藜416g钩藤436g灵芝325g首乌藤310g酸枣仁310g五味子(醋)310g栀子310g胆南星287g黄芩215g

【制法】以上药物，加8倍量水煎煮2次，每次2小时，浓缩后加入乙醇使到70％，放置24小时，滤出残渣，除去乙醇，浓缩至干，加入3g阿斯帕坦、适量糊精，进行喷雾干燥，制粒，整粒制成1000g，装袋，每袋5克，密封，包装，即得。

实施例8、颗粒剂

取实施例任意一个药物活性物质100份，加入1.5倍量的糊精，0.5％蔗糖，1.5％微晶纤维素，用适量乙醇溶解制成软材，制粒，60℃鼓风干燥，制粒，整粒，即得颗粒剂。

实施例9、滴丸

取实施例任意一个药物活性物质100份，加入1000份的聚乙二醇，混合均匀，熔融，上滴丸机，制成滴丸。

实施例10、口腔崩解片

取实施例任意一个药物活性物质100份，加入5％交联聚维酮，0.1％的硬脂酸镁，50％的微晶纤维素，用适量乙醇溶液制成软材，制粒，60℃鼓风干燥，制粒，整粒，压制成片，即得口腔崩解片。

实施例11、粉针剂

取实施例任意一项药物活性物质0.5份，葡萄糖4.5份、硫代硫酸钠0.9份和蒸馏水1ml，上述组分混合均匀后，冷冻干燥，分装500支，即得粉针剂。

实施例12、胶囊剂

取实施例任意一项药物活性物质100份，加入等量淀粉，蔗糖和硬脂酸镁，制粒，装入胶囊，即得胶囊剂。

实施例13、片剂

取实施例任意一项药物活性物质100份，与淀粉，羧甲基纤维素钠、滑石粉混合均匀，制粒，压片即得片剂。

实施例14、口服液

取实施例任意一项药物活性物质2份，与糖浆4份、溶于100ml的纯净水中，均质，过滤，经过高温瞬时灭菌(135℃，4s)。无菌灌装、分装，制得口服液。

以上不同工艺得到的活性物质与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规技术制成药物制剂组合物；上述实施例内的组分量可以根据生产需要同时扩大或缩小比例。

Claims (9)

1.一种用于治疗抽动症的药物组合物，其特征在于，所述组合物由以下重量份的原料药经过加工制成：

白芍242.5-970份天麻177.5-710份蒺藜208-832份

钩藤218-872份灵芝162.5-650份首乌藤155-620份

酸枣仁155-620份五味子155-620份栀子155-620份

胆南星143.5-574份黄芩107.5-430份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物由以下重量份的原料药经过加工制成：

白芍363-646份天麻266-473份蒺藜312-554份钩藤327-581份

灵芝243-433份首乌藤232-413份酸枣仁232-413份五味子232-413份

栀子232-413份胆南星215-382份黄芩161-286份。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物由以下重量份的原料药经过加工制成：

白芍485份天麻355份蒺藜416份钩藤436份

灵芝325份首乌藤310份酸枣仁310份五味子310份

栀子310份胆南星287份黄芩215份。

4.根据权利要求1-3所述任意一种组合物，其中含有药物可接受的载体。

5.根据权利要求1-3所述任意一种组合物，是任何可药用的剂型。

6.根据权利要求1-3所述任意一种组合物，是口服剂型。

7.权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

中药原料加水煎煮，水煎液浓缩干燥，得到活性物质，该活性物质与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规技术制成药物制剂组合物。

8.权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

以上十一味药，加1-10倍量水或醇煎煮或回流1-5次，每次0.5-8小时，提取液合并浓缩，得到的活性物质与药物可接受的载体混合，按照制剂学常规技术制成药物制剂组合物。

9.权利要求1-3所述的任意一种组合物在制备治疗抽动症的药物中的应用。