CN102178751B - 一种清脑止痛制剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药领域，涉及一种治疗风邪夹瘀紧张性头痛或偏头痛的中药制剂及其制备方法。本发明所述的中药制剂由以下中药原料加工制成白芍，川芎，葛根，延胡索，蒺藜，白芷，刺五加和夏天无。

Description

一种清脑止痛制剂

技术领域

本发明属于中药领域，涉及一种治疗风邪夹瘀紧张性头痛或偏头痛的中药制剂及其制备方法。

背景技术

本发明的处方来源于临床经验方，是通过的长期临床研究，总结出的临床用于治疗风邪夹瘀紧张性头痛或偏头痛等的有效方药，本品是总结现在中医药治疗紧张性头痛或偏头痛的临床经验的基础上，通过长期的临床研究总结出的临床经验方，其主要功效为祛风活血，止痛安神为主。用于风邪夹瘀紧张性头痛或偏头痛患者，现在研制成现代中药新药清脑止痛制剂。

本发明与现有的制剂相比较，具有更好的治疗效果，用药时间短，安全方便，副作用小，价格低廉的纯中药复方药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种清脑止痛的中药制剂。

本发明所述的清脑止痛中药制剂，由以下中药原料加工制成：

白芍154-616g  川芎193-770g  葛根116-462g    胡索116-462g

蒺藜116-462g  白芷116-462g  刺五加96-385g   夏天无96-385g。

本发明所述的各味中药原料都可以在市场或者药典购买到。

优选的，本发明的中药制剂，由以下中药原料加工制成：

白芍308g    川芎385g  葛根231g      延胡索231g

蒺藜231g    芷231g    刺五加192.5g  夏天无192.5g。

以上组成中，重量是以生药计算的，以上组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000克，口服液1000ml等。

以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。

以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。

本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。

本发明的中药制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。

本发明的中药制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。最优选的是胶囊剂。

本发明的中药制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明的中药制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，一次4粒。

本发明的另一个目的在于提供本发明制剂的制备方法。

优选的，本发明的中药制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)以上药味，川芎、白芷两味加5-20倍量水以水蒸汽蒸馏法提取挥发油，所得挥发油采用倍他环糊精包合，冷藏过滤，得包合物，备用；

(2)水蒸汽蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与白芍、葛根、蒺藜、刺五加四味一起加水煎煮，煎液与上述水溶液合并，滤过，滤液减压浓缩得相对密度1.03～1.05(20℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达70％，充分搅拌，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成稠膏I，备用；

(3)延胡索、夏天无两味加70％乙醇，回流提取两次，每次2小时，药液滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩得稠膏II，合并稠膏I和II，调为相对密度1.05～1.08(20℃)的清膏，喷雾干燥，加入上述挥发油的倍他环糊精包合物及辅料适量，混匀，制粒，干燥，即得。

进一步优选的，本发明的中药制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)以上药味，川芎、白芷两味加5-20倍重量水以水蒸汽蒸馏法提取挥发油2-4小时，所得挥发油采用倍他环糊精包合，冷藏过滤，得包合物，备用；

(2)水蒸汽蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与白芍、葛根、蒺藜、刺五加四味一起加水煎煮两次，每次1-3小时，第一次加水5-20倍量，第二次加水4-16倍量，煎液与上述水溶液合并，滤过，滤液减压浓缩得相对密度1.03～1.05(20℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达70％，充分搅拌，静置18小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成稠膏I，备用；

(3)延胡索、夏天无两味加70％乙醇，回流提取两次，第一次加2-10倍量，第二次加2-4倍量，每次1-3小时，药液滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩得稠膏II，合并稠膏I和II，调为相对密度1.05～1.08(20℃)的清膏，喷雾干燥，加入上述挥发油的倍他环糊精包合物及辅料适量，混匀，制粒，干燥，装入胶囊，即得。

本发明最优选的制备方法在实施例中。

本发明的另一个目的在于提供本发明的制剂在治疗头痛中的应用。

本发明所述的制剂在具有祛风活血，止痛安神的作用。主要用于风邪夹瘀紧张性头痛或偏头痛，症见头痛，表现为头部刺痛、钝痛、胀痛，头痛时轻时重、时好时坏、或头痛连绵不断，常因生气、工作、学习紧张等加重或复发，可伴有头晕、耳鸣、失眠、多梦、心悸等。

本发明的制剂与现有制剂相比较，治疗效果更好，用药时间短，用药量少，副作用少，稳定性好，制备工艺简单，价格低廉适合大规模生产。

具体实施方式

通过以下具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限制。

实施例1、胶囊剂

处方：白芍308g         川芎385g    葛根231g

      延胡索231g       蒺藜231g    芷231g

      刺五加192.5g     夏天无192.5g

制备工艺

以上药味，川芎、白芷两味加10倍量水以水蒸汽蒸馏法提取挥发油3.0小时，所得挥发油采用倍他环糊精包合，冷藏过滤，得包合物，备用。水蒸汽蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与白芍、葛根、蒺藜、刺五加四味一起加水煎煮两次，每次2.0小时，第一次加水10倍量，第二次加水8倍量，煎液与上述水溶液合并，滤过，滤液减压浓缩得相对密度1.03～1.05(20℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达70％，充分搅拌，静置18小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成稠膏I，备用。延胡索、夏天无两味加70％乙醇，回流提取两次，第一次加5倍量，第二次加3倍量，每次2小时，药液滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩得稠膏II，合并稠膏I和II，调为相对密度1.05～1.08(20℃)的清膏，喷雾干燥，加入上述挥发油的倍他环糊精包合物及辅料适量，混匀，制粒，干燥，装入胶囊，即得。

实施例2、胶囊剂

白芍154g    川芎193g    葛根116g    延胡索116g

蒺藜116g    白芷116g    刺五加96g    夏天无96g。

以上药味，川芎、白芷两味加8倍量水以水蒸汽蒸馏法提取挥发油2.0小时，所得挥发油采用倍他环糊精包合，冷藏过滤，得包合物，备用。水蒸汽蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与白芍、葛根、蒺藜、刺五加四味一起加水煎煮两次，每次2.0小时，第一次加水8倍量，第二次加水8倍量，煎液与上述水溶液合并，滤过，滤液减压浓缩得相对密度1.03～1.05(20℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达70％，充分搅拌，静置18小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成稠膏I，备用。延胡索、夏天无两味加70％乙醇，回流提取两次，第一次加5倍量，第二次加3倍量，每次1小时，药液滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩得稠膏II，合并稠膏I和II，调为相对密度1.05～1.08(20℃)的清膏，喷雾干燥，加入上述挥发油的倍他环糊精包合物及辅料适量，混匀，制粒，干燥，装入胶囊，即得。

实施例3、胶囊剂

白芍616g  川芎770g    葛根462g      延胡索462g

蒺藜462g  白芷462g    刺五加385g    夏天无385g。

以上药味，川芎、白芷两味加12倍量水以水蒸汽蒸馏法提取挥发油4.0小时，所得挥发油采用倍他环糊精包合，冷藏过滤，得包合物，备用。水蒸汽蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与白芍、葛根、蒺藜、刺五加四味一起加水煎煮两次，每次4.0小时，第一次加水10倍量，第二次加水8倍量，煎液与上述水溶液合并，滤过，滤液减压浓缩得相对密度1.03～1.05(20℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达70％，充分搅拌，静置18小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成稠膏I，备用。延胡索、夏天无两味加70％乙醇，回流提取两次，第一次加5倍量，第二次加3倍量，每次3小时，药液滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩得稠膏II，合并稠膏I和II，调为相对密度1.05～1.08(20℃)的清膏，喷雾干燥，加入上述挥发油的倍他环糊精包合物及辅料适量，混匀，制粒，干燥，装入胶囊，即得。

实施例4、片剂

处方：白芍308g      川芎385g    葛根231g

      延胡索231g    蒺藜231g    芷231g

      刺五加192.5g  夏天无192.5g

浸膏制备同实施例1，后加入适量淀粉，制粒，压片1000片，包装，即得。

颗粒剂的制备，干浸膏粉制备同实施例1，后加入适量淀粉，制粒，包装，即得。

实施例5、滴丸

按照实施例1的方法得到稠膏I和II，合并，调为相对密度1.05～1.08(20℃)的清膏，喷雾干燥，加入挥发油的倍他环糊精包合物，再加入适量的聚乙二醇，混合均匀，熔融，上滴丸机，制成滴丸。

实施例6、口腔崩解片

按照实施例1的方法得到稠膏I和II，合并，调为相对密度1.05～1.08(20℃)的清膏，喷雾干燥，加入挥发油的倍他环糊精包合物，再加入交联聚维酮，硬脂酸镁，微晶纤维素，用适量乙醇溶液制成软材，制粒，60℃鼓风干燥，制粒，整粒，压制成片，即得口腔崩解片。

实施例7、口服液

按照实施例1的方法得到稠膏I和II，合并，调为相对密度1.05～1.08(20℃)的清膏，喷雾干燥，加入挥发油的倍他环糊精包合物，再加入适量糖浆、溶于纯净水中，均质，过滤，经过高温瞬时灭菌，无菌灌装、分装，制得口服液。

实施例8、其他剂型

根据药剂学的常规方法，还可以把实施例1-3的配方中药制剂制备成其他剂型。

实施例9、本发明的药效试验

【受试药物】

清脑止痛胶囊(本发明实施例1)，由天力正元医药技术开发有限公司提供，批号为050602，性状为褐色浸膏。临床人日用量折合生药量为26克。实验用浸膏为1g干浸膏折合生药6.6g。实验中均以生药计算给药剂量。临用时用蒸馏水配成适当浓度。动物灌胃量10ml/kg。

【受试动物】

雌雄各半昆明种小鼠，雌性昆明种小鼠，SPF级，由北京大学医学部实验动物科学部提供，SCXK(京)2002-0001。雌雄各半SD大鼠，SPF级，分别由军事医学科学院实验动物中心(许可证编号：SCXK(军)2002-0001)，和北京维通利华实验动物有限公司提供(许可证编号：SCXK(京)2007-0001)提供。体重、性别及各组动物数见实验方法和结果部分。

【方法和结果】

-、清脑止痛胶囊对醋酸致疼痛小鼠模型的影响

1实验材料

1.1动物：昆明种小鼠，雌雄各半，SPF级，体重25±5g，由北京大学医学部实验动物科学部提供，SCXK(京)2002-0001。饲养于首都医科大学宣武医院实验动物中心SPF级鼠房，许可证号为：SYXK(京)2000-0047。造模前夜禁食、不禁水。

1.2药品与试剂：

(1)受试药物：清脑止痛胶囊(本发明实施例1)，由天力正元医药技术开发有限公司提供，批号为050602，性状为褐色浸膏。临床人日用量折合生药量为26克。实验用浸膏为1g干浸膏折合生药6.6g。实验中均以生药计算给药剂量。临用时用蒸馏水配成适当浓度。动物灌胃量10ml/kg。

(2)中药阳性对照药：正天丸，由羌活、川芎、钩藤、细辛、麻黄、独活、当归、桃仁、红花、地黄、白芍、防风、白芷、鸡血藤、附片组成。三九医药股份有限公司生产，规格6g/袋，临床用量为口服每次1袋，一日2-3次。批准文号为国药准字Z44020711，其功效为疏风活血，通络止痛。用于外感风邪，瘀血阻络所引起的头痛，神经性头痛。

(3)西药阳性对照药：甲磺酸双氢麦角碱片，由天津华津制药厂生产，规格1mg/片，临床用量为口服每日1-2mg，一日3次。批准文号为国药准字H10910054，适用于血管性头痛。

(4)冰醋酸：北京世纪红星化工有限责任公司生产。批号为02113。配制方法：用生理盐水将其稀释为0.8％，即10ml冰醋酸注射液中含80ul冰醋酸原液，其余体积用生理盐水补足。

2分组与给药

昆明种小鼠88只，随机分为7组：模型组16只，其余6组(对照组和各给药组)均为12只。于造模前连续给药3天，每天1次，其中对照组和模型组给予相当体积双蒸水，末次给药后1小时施行造模。

小鼠分组给药情况

3实验方法

3.1实验原理将一定容积和浓度的化学刺激物质(如强酸)注入小鼠腹腔内，刺激脏层和壁层腹膜，引起深部较大面积较长时间的炎性疼痛，致使小鼠出现腹部内凹、躯干与后肢伸张，臀部高起等行为反应，称为扭体反应。该反应在注射后15分钟内出现频率高，故以注射后15分钟内发生的扭体次数为疼痛定量指标。

3.2模型制备全部模型制作在层流环境下进行，室温保持在23-25℃，相对湿度60％。末次给药后1小时，除对照组外，其余各组小鼠均腹腔注射0.8％冰醋酸溶液0.2ml/只，对照组腹腔注射生理盐水0.2ml。

3.3对扭体次数的影响小鼠腹腔注射冰醋酸溶液后，将其置于玻璃烧杯中。观察注射冰醋酸后15min内，各鼠出现的扭体反应次数。小鼠腹部和后肢因刺激而伸长一次定义为一次扭体反应。

3.4统计学处理：本研究均使用SPSS软件进行分析，数据用均数±标准差(M±SD)表示；组间比较，应用one-way ANOVA检验分析，以P＜0.05为差异有显著性意义。

4.实验结果

清脑止痛胶囊小、中、大剂量(2.2g/kg，6.6g/kg，19.8g/kg)灌胃给药，可明显减少冰醋酸致疼痛小鼠的扭体反应次数(P＜0.05)，表明本药有较好的镇痛作用(表1)。

表1清脑止痛胶囊对冰醋酸致疼痛小鼠扭体反应次数的影响

注：M±SD；^#P＜0.05，模型组与对照组比较；*P＜0.05，用药组与模型组比较。

二、清脑止痛胶囊对热板法致疼痛小鼠模型的影响

1实验材料

1.1动物：昆明种雌性小鼠，SPF级，体重20±2g，由北京大学医学部实验动物科学部提供，SCXK(京)2002-0001。饲养于首都医科大学宣武医院实验动物中心SPF级鼠房，许可证号为：SYXK(京)2000-0047。造模前夜禁食、不禁水。

1.2药品与试剂：

(1)受试药物：清脑止痛胶囊(本发明实施例1)，由天力正元医药技术开发有限公司提供，批号为050602，性状为褐色浸膏。临床人日用量折合生药量为26克。实验用浸膏为1g干浸膏折合生药6.6g。实验中均以生药计算给药剂量。临用时用蒸馏水配成适当浓度。动物灌胃量10ml/kg。

(2)中药阳性对照药：正天丸，由羌活、川芎、钩藤、细辛、麻黄、独活、当归、桃仁、红花、地黄、白芍、防风、白芷、鸡血藤、附片组成。三九医药股份有限公司生产，规格6g/袋，临床用量为口服每次1袋，一日2-3次。批准文号为国药准字Z44020711，其功效为疏风活血，通络止痛。用于外感风邪，瘀血阻络所引起的头痛，神经性头痛。

(3)西药阳性对照药：甲磺酸双氢麦角碱片，由天津华津制药厂生产，规格1mg/片，临床用量为口服每日1-2mg，一日3次。批准文号为国药准字H10910054，适用于血管性头痛。

1.3仪器：YLS-6B型智能热板仪(山东医学院设备站)

2分组与给药

雌性昆明种小鼠108只，随机分为6组，每组18只。于造模前连续给药3天，每天1次，其中模型组给予等体积的双蒸水，末次给药后30分钟、90分钟、180分钟后施行热刺激，分别记录痛阈值。

小鼠分组给药情况

3实验方法

3.1实验原理利用一定强度的温热刺激动物躯体某一部位以产生痛反应。根据电生理研究结果，热刺激强度应使皮温升高至45-55℃之间，低于此范围不会产生明显痛反应，高于55℃则有可能灼伤动物。小鼠的爪趾对热刺激十分敏感，表现为跳跃和舔足。以刺激开始至出现舔后足反应或跳跃反应的潜伏期为痛阈指标，评价药效。

3.2实验方法雌性小鼠置于YLS-6B型智能热板仪上，温度保持在55±0.5℃范围。给药前测痛阈1次，以＜40秒钟之间的小鼠为合格。连续给药3天后，各鼠于末次给药后30分钟、90分钟、180分钟测定痛阈值。如60秒仍无反应，将小鼠取出，以免烫伤，其痛阈值以60秒计算。

3.3统计学处理：本研究均使用SPSS软件进行分析，数据用均数±标准差(M±SD)表示；组间比较，应用one-way ANOVA检验分析，以P＜0.05为差异有显著性意义。

4.实验结果

清脑止痛胶囊小、中、大剂量(2.2g/kg，6.6g/kg，19.8g/kg)灌胃给药，可延长小鼠给药后30、90、180分钟时接受热刺激的痛阈值，其中大剂量组在给药后30分钟和90分钟的痛阈值与模型组相比具有统计学显著性意义(P＜0.05)，表明本药有较好的镇痛作用(表2)。

表2清脑止痛胶囊对热板致疼痛小鼠痛阈值的影响

注：M±SD；*P＜0.05，与模型组比较。(清脑小剂量组中1只动物不明原因死亡，而未能参与记录和统计)

5.讨论与小结

镇痛药效研究常采用一些筛选实验，其主要原理是对实验动物施加引起疼痛的刺激(亦称伤害性刺激)引起痛反应，观察药物对痛反应的影响以定量疼痛，较客观地评价药效。痛刺激方法很多，概括起来可分为物理(热、电、机械)性和化学性两大类。醋酸扭体法是由化学物质刺激引起的疼痛实验，热板法是由物理性刺激引起的疼痛实验，二者是评价药物镇痛作用的经典方法^[1]。

本实验结果显示，清脑止痛胶囊能明显降低冰醋酸致痛小鼠的扭体次数，提高热板实验小鼠的痛阈，说明本品对于由不同的理化因素所致的疼痛具有镇痛作用。本研究为清脑止痛胶囊临床治疗紧张性头痛和偏头痛提供了实验依据。

三、清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠的影响(一)

1实验材料

1.1动物：SD大鼠，雌雄各半，SPF级，体重230±20g，由北京维通利华实验动物有限公司提供，许可证编号：SCXK(京)2007-0001)。饲养于首都医科大学宣武医院实验动物中心SPF级鼠房，许可证号：SYXK(京)2000-0047。手术前夜禁食、不禁水。

1.2药品与试剂：

(1)受试药物：清脑止痛胶囊(本发明实施例1)，由天力正元医药技术开发有限公司提供，批号为050602，性状为褐色浸膏。临床人日用量折合生药量为26克。实验用浸膏为1g干浸膏折合生药6.6g。实验中均以生药计算给药剂量。临用时用蒸馏水配成适当浓度。动物灌胃量10ml/kg。

(2)中药阳性对照药：正天丸，由羌活、川芎、钩藤、细辛、麻黄、独活、当归、桃仁、红花、地黄、白芍、防风、白芷、鸡血藤、附片组成。三九医药股份有限公司生产，规格6g/袋，临床用量为口服每次1袋，一日2-3次。批准文号为国药准字Z44020711，其功效为疏风活血，通络止痛。用于外感风邪，瘀血阻络所引起的头痛，神经性头痛。

(3)西药阳性对照药：甲磺酸双氢麦角碱片，由天津华津制药厂生产，规格1mg/片，临床用量为口服每日1-2mg，一日3次。批准文号为国药准字H10910054，适用于血管性头痛。

(4)硝酸甘油注射液，由广州明兴制药厂生产，每ml含硝酸甘油5mg。

(5)神经降压素(NT)放射免疫试剂盒，由北京普尔伟业生物科技有限公司(解放军总公司科技开发中心放免所)提供。

(6)一氧化氮(NO)试剂盒(酶法)，由晶美生物工程(北京)有限公司提供。一氧化氮合酶(NOS)测定试剂盒，由南京建成生物工程研究所提供。

(7)多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、高香草酸(HVA)、正辛基磺酸钠(1-octanesulfonic acid)，以上均购自Sigma公司。色谱甲醇，购自Fisher公司。

其他药品与试剂，均为市售分析纯。

1.3主要仪器：BH6020组合式γ-计数器，北京核仪器厂生产；低温冰箱，日本SANYO公司生产；22R型高速冷冻离心机，美国贝克曼公司产品。高效液相色谱仪：582型泵，542型自动进样器，5600A库仑电化学检测器，美国ESA公司产品。

2分组与给药

SD大鼠88只，随机分为7组：对照组、模型组、清脑止痛小剂量组均为12只；清脑止痛中剂量组、大剂量组、双氢麦角碱组、正天丸组均为13只。灌胃给药，每天1次，其中对照组和模型组给予相当体积双蒸水，给药2周后开始造模。

大鼠分组给药情况

3实验方法

3.1实验原理Iversen等提出静脉连续滴注硝酸甘油作为实验性人类头痛模型的背景资料。硝酸甘油造成脑血管扩张，可引起健康人头痛，而对偏头痛病人引起发作，且类似自然发作。硝酸甘油是一个脂溶性分子，容易通过生物膜和血脑屏障。硝酸甘油的生物学作用是通过形成一氧化氮(NO)而表现出来的，所以被认为是NO的前体。硝酸甘油在体内生成NO，NO通过强烈的扩张脑血管效应，造成无菌性炎症；另一方面NO具有神经毒性作用，可激发三叉神经-血管反射，诱发实验性偏头痛。

3.2造模方法选用雌雄各半SD大鼠，皮下注射硝酸甘油注射剂10mg/kg造模，对照组注射等体积生理盐水。造模30min左右，动物出现双耳发红、前肢频繁搔头、爬笼次数增多、烦躁不安现象。此现象持续约3小时，继而出现蜷卧，活动减少状态。

3.3行为学指标观察造模后立刻观察动物耳红、挠头、爬笼反应，连续观察2小时，每半小时进行分段记录，观察指标包括：耳红开始时间和耳红消失时间、挠头次数、爬笼次数。

3.4取材：造模4小时，大鼠腹主动脉抽血，分别注入以肝素钠或EDTA和抑肽酶抗凝的试管中，轻轻摇匀。部分血液注入非抗凝管中，然后，4℃3000r/min离心10min，分离血浆或血清，-80℃贮存，备用。

3.5大鼠血清一氧化氮(NO)含量的测定：

NO化学性质活泼，与分子氧反应生成NO₂，转化成NO₃ ^-和NO₂ ^-，NO₂ ^-在一小时之内有95％转化成NO₃ ^-，故仅测定血清NO₂ ^-作为NO水平存在准确度的差异。目前以NO₃ ^-，NO₂ ^-浓度之和作为NO生成的良好指标。本实验采用硝酸还原酶特异性地将NO₃ ^-还原为NO₂ ^-，NO₂ ^-与显色剂作用生成有色物质，通过显色深浅测定其浓度的高低，OD值大小代表NO水平。测试前，将备用的血清置于室温中复融混匀，再次4℃3000r/min离心10min。取上层清液0.1mL，严格按照晶美生物工程(北京)有限公司提供的试剂盒操作说明，在波长530nm处进行NO含量测定。所有实验步骤除特殊说明外均于冰浴中进行。

3.6大鼠血清一氧化氮合酶(NOS)活力的测定：

根据NOS催化L-Arg和分子氧生成NO，NO与亲核性物质生成有色化合物，在530nm波长下测定吸光度，根据吸光度的大小可计算出NOS活力。测试前，将备用的血清置于室温中复融混匀，再次4℃3000r/min离心10min。取上层清液30μL，严格按照南京建成生物工程研究所提供的试剂盒操作说明，在波长530nm处进行NOS活力测定。所有实验步骤除特殊说明外均于冰浴中进行。

3.7大鼠血中神经降压素(NT)含量的测定(放免法)

将备用的血浆置于室温中复融混匀，再次4℃3000r/min离心10min。取上清液0.5mL，加1mL无水乙醇，4℃3500r/min离心15min。将上清液倒入青霉素小瓶内，45℃水浴蒸干，样品完全干燥后(约24h)，加盖，封口，-20℃放存。测定时，每瓶加pH7.4PBS 0.5ml溶解，混匀，取上清液200μL检测。取聚苯乙烯试管编号，按说明书中NT RIA加液程序进行操作后，充分混匀，室温放置20min，4℃3500r/min离心25min；吸弃上清，在γ-计数器上测定各管中沉淀的cpm数，在Sn695B型免疫计数器直接得到样品的NT浓度。

3.8大鼠脑组织中单胺递质含量的测定(高效液相-电化学检测法)

各实验组大鼠，麻醉后断头取脑，在冰台上迅速分离出脑组织，液氮速冻，-80℃保存。实验前，取出脑组织称重，按1∶8(V/W)加入0.4M的高氯酸，冰浴下匀浆，-4℃，11000r/min离心2次，每次10min，取上清进样50μl。上机检测。

检测条件：工作电压：0.5v；流速1m1/min；迪玛钻石牌C18反相柱。柱温为室温，流动相：1000ml溶液中含NaAc 9.31g，柠檬酸7.46g，EDTA41.8mg，OSA40.7mg，10％甲醇，调pH值为4.7。以0.2μ的滤膜抽滤脱气。

各种标准品用0.4M的高氯酸稀释为：最大浓度400ng/ml；最小12.5ng/ml。

3.9统计学处理：本研究均使用SPSS软件进行分析，数据用均数±标准差(M±SD)表示；组间比较，应用one-way ANOVA检验分析，以P＜0.05为差异有显著性意义。

4.实验结果

4.1清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠行为学改变的影响

最新研究表明硝酸甘油是一氧化氮(NO)的前药，是一种脂溶性分子，容易通过生物膜和血脑屏障，生成NO，NO具有强烈的扩张脑血管的效应，能够引起无菌性炎症，诱发实验性偏头痛，表现出一系列的行为症状表现，其中耳红、挠头和爬笼是大鼠局部脑血管扩张、头痛烦躁不安的一种表现，大鼠实验性偏头痛剧烈程度与其耳红出现时间、耳红消失时间、挠头次数、爬笼次数成正比。

(1)耳红出现时间、耳红消失时间：

结果表明，对照组大鼠无耳红出现，模型组大鼠耳红开始时间为(18.00±9.60)秒，清脑止痛大剂量(9g/kg)灌胃给药能够明显推迟模型大鼠的耳红开始时间(P＜0.05)(表3)。

表3清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠耳红改变的影响

注：M±SD；*P＜0.05，**P＜0.01，用药组与模型组比较。

(2)挠头次数：

挠头动作以大鼠前肢挠头过眼睛为准。分时间段进行记录。结果表明，与对照组相比，模型大鼠挠头次数在给予硝酸甘油后30min即明显增加(P＜0.05)，一直持续到60min(P＜0.01)，各时间点挠头次数总和亦明显增高(P＜0.01)。与模型组相比，清脑止痛小、中、大剂量(1g/kg、3g/kg、9g/kg)能够减少给予硝酸甘油后30min、60min时的挠头次数及各时间点挠头次数之和；其中清脑止痛中、大剂量组在60min时间点挠头次数与模型组比较有统计学显著性意义(P＜0.05)，大剂量组各时间点挠头次数总和与模型组比较有统计学显著性意义(P＜0.05)(表4)。

表4清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠挠头次数的影响

注：M±SD；^#P＜0.05，^##P＜0.01，模型组与对照组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，用药组与模型组比较。

(3)爬笼次数

与对照组相比，模型大鼠爬笼次数在给予硝酸甘油后30min即明显增加(P＜0.01)，60min时有增高趋势，各时间点爬笼次数总和亦明显增高(P＜0.01)。与模型组相比，清脑止痛各剂量组(1g/kg、3g/kg、9g/kg)能够减少给予硝酸甘油后30min、60min时的爬笼次数及各时间点爬笼次数之和；其中在30min时间点及各时间点之和与模型组比较有统计学显著性意义(P＜0.05，P＜0.01)，在60min时间点中剂量组与模型组比较有统计学显著性意义(P＜0.05)(表5)。

表5清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠爬笼次数的影响

注：M±SD；^##P＜0.01，模型组与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，用药组与模型组比较。

4.2清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠血清-氧化氮合酶活力的影响

应用生化法检测大鼠血清一氧化氮合酶(NOS)活力。结果表明，模型大鼠血清一氧化氮合酶(NOS)活力较对照组大鼠有所降低(P＜0.05)，清脑止痛各剂量组(1g/kg、3g/kg、9g/kg)能够升高血清NOS活力(P＜0.05，P＜0.01)(表6)。

表6清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠血清NOS活力的影响

注：M±SD；^##P＜0.01，模型组与对照组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，用药组与模型组比较。

4.3清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠血清-氧化氮含量的影响

应用生化法检测大鼠血清一氧化氮(NO)含量。结果表明，模型大鼠血清一氧化氮(NO)含量较对照大鼠明显升高(P＜0.01)；清脑止痛各剂量组对NO作用不明显(表7)。

表7清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠血清NO含量的影响

注：M±SD；^##P＜0.01，模型组与对照组比较。

4.4清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛大鼠血清神经降压素含量的影响

应用放射免疫法检测大鼠血清神经降压素(NT)含量。结果表明，模型大鼠血清神经降压素(NT)含量较对照组大鼠明显降低(P＜0.05)；清脑止痛大剂量组(9g/kg)能够显著升高模型大鼠的血清NT含量(P＜0.05)(表8)。

表8清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠血清神经降压素(NT)的影响

注：M±SD；^#P＜0.05，模型组与对照组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，用药组与模型组比较。

4.5清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠脑组织单胺类神经递质含量的影响

应用高效液相-电化学检测法检测大鼠脑组织单胺类神经递质含量。结果表明，模型大鼠脑组织多巴胺(DA)及其代谢产物高香草酸(HVA)含量、5-羟色胺(5-HT)含量较对照组大鼠明显升高(P＜0.05，P＜0.01)，5-羟吲哚乙酸(HIAA)含量较对照组有所降低(P＜0.05)。清脑止痛大剂量(9g/kg)组能够明显降低脑组织DA、HVA、5-HT和HIAA含量(P＜0.05，P＜0.01)(表9)。

表9清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠脑组织单胺递质含量的影响

注：M±SD；^#P＜0.05，^##P＜0.01，模型组与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，用药组与模型组比较。

四、清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠的影响(二)

1实验材料

1.1动物：SD大鼠，雌雄各半，SPF级，体重230±20g，由军事医学科学院实验动物中心提供，许可证编号：SCXK(军)2002-0001。饲养于首都医科大学宣武医院实验动物中心SPF级鼠房，许可证号：SYXK(京)2000-0047。手术前夜禁食、不禁水。

1.2药品与试剂：

(1)受试药物：清脑止痛胶囊(本发明实施例1)，由天力正元医药技术开发有限公司提供，批号为050602，性状为褐色浸膏。临床人日用量折合生药量为26克。实验用浸膏为1g干浸膏折合生药6.6g。实验中均以生药计算给药剂量。临用时用蒸馏水配成适当浓度。动物灌胃量10ml/kg。

(2)西药阳性对照药：甲磺酸双氢麦角碱片，由天津华津制药厂生产，规格1mg/片，临床用量为口服每日1-2mg，一日3次。批准文号为国药准字H10910054，适用于血管性头痛。

(3)降钙素基因相关肽(CGRP)及内皮素(ET)放射免疫试剂盒，均由北京东亚免疫技术研究所提供。

(4)硝酸甘油注射液，由广州明兴制药厂生产，每ml含硝酸甘油5mg。

其他药品与试剂，均为市售分析纯。

1.3主要仪器：BH6020组合式γ计数器，北京核仪器厂生产；低温冰箱，日本SANYO公司生产；高速冷冻离心机，美国贝克曼公司产品。

2分组与给药

SD大鼠84只，随机分为6组，各组均为14只。灌胃给药，每天1次，其中对照组和模型组给予相当体积双蒸水，给药3天后开始造模。

大鼠分组给药情况

3实验方法

3.1造模方法选用雌雄各半SD大鼠，皮下注射硝酸甘油注射剂10mg/kg造模，对照组应用等体积生理盐水。造模30min左右，动物出现双耳发红、前肢频繁搔头、爬笼次数增多、烦躁不安现象。此现象持续约3小时，继而出现蜷卧，活动减少状态。

3.2取材：造模4h，将动物断头处死，立即收集颈部动静脉混合血约3ml，注入含0.3mg的肝素钠的冰冷试管中，轻轻摇匀。然后，4℃3000r/min离心10min，分离血浆，按编号放入低温冰箱中-20℃贮存，备用。

3.4大鼠血中降钙素基因相关肽(CGRP)含量的测定(放射免疫法)

将备用的血浆置于室温中复融混匀，再次4℃3000r/min离心10min。取上层清液0.5mL，加1mL酸性无水乙醇(100ml无水乙醇加1.2ml冰醋酸)，振荡1min，4℃3500r/min离心15min。将上层清液倒入青霉素小瓶内，45℃水浴蒸干，样品完全干燥后(约24h)，加盖，封口，-20℃放存。测定时，每瓶加pH7.4PBS 0.5ml溶解，混匀，倒入塑料试管中，-20℃放存4h以上，样品完全冻结后，取出放置。4℃情况下完全溶解后，取上清液200μL检测。取聚苯乙烯试管编号，按说明书中CGRP RIA加液程序进行操作后，充分混匀，室温放置20min，4℃3500r/min离心25min；吸弃上清液，在γ计数器上测定各管中沉淀的放射性计数cpm，在BH6020组合式γ计数器上直接得到样品的CGRP的血浓度。

3.5大鼠血中内皮素(ET)含量的测定(放射免疫法)

将备用的血浆置于室温中复融混匀，4℃3000r/min离心5min，取上层清液100μL检测。取聚苯乙烯试管编号，按说明书中加液程序操作后，充分混匀，室温放置15min，4℃3500r/min离心15min，吸弃上清液，测各管中沉淀的放射性计数cpm，在BH6020组合式r计数器上直接读出ET的血浓度。

3.6统计学处理：本研究均使用SPSS软件进行分析，数据用均数±标准差(M±SD)表示；组间比较，应用one-way ANOVA检验分析，以P＜0.05为差异有显著性意义。

4.实验结果

4.1清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠血浆CGRP含量的影响

应用放射免疫法检测大鼠血浆降钙素基因相关肽(CGRP)含量。结果表明，模型大鼠血浆CGRP含量较对照组大鼠有所升高；清脑止痛大剂量组(9g/kg)有降低模型大鼠血浆CGRP含量的趋势，但无统计学显著性意义(P＞0.05)(表10)。

表10清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠血浆CGRP的影响

注：M±SD。取值范围：＞13.79且＜75.10pg/ml(避免离散度过大)。

4.2清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠血浆内皮素含量的影响

应用放射免疫法检测大鼠血浆内皮素(ET)含量。结果表明，模型大鼠血浆内皮素(ET)含量较对照组大鼠略有降低；清脑止痛胶囊小、中剂量(1g/kg、3g/kg)对模型大鼠血浆内皮素含量的降低有一定的增高趋势，而大剂量(9g/kg)有一定的增高趋势，与双氢麦角碱的作用相似，但均无统计学显著性意义(P＞0.05)(表11)。

表11清脑止痛胶囊对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠血浆内皮素含量的影响

注：M±SD；^#P＜0.05，模型组与对照组比较。取值范围：＞58.38且＜200pg/ml(避免离散度过大)。

上述4个试验中仅列出本发明实施例1的试验数据，本发明其他配方组成的中药制剂与实施例1具有相同或者相近的治疗效果。

5.讨论与小结

紧张型头痛以往称为紧张性头痛，是临床最常见的原发性头痛，其病理生理学机制尚不清楚，目前认为“周围性疼痛机制”和“中枢性疼痛机制”与紧张型头痛的发病有关。该病的许多治疗药物与偏头痛用药相同。急性发作期用麦角胺或二氢麦角胺等亦有效^[3]。

偏头痛是临床常见的原发性头痛，是一种常见的慢性神经血管性疾病，其发病机制尚不十分清楚，主要有血管学说、神经学说、三叉神经血管学说。目前多数人同意偏头痛是颅内外血管收缩扩张的结果，偏头痛前驱期脑血管收缩，而头痛发作时血管扩张。偏头痛还可能与神经功能障碍有关。多数学者认为在偏头痛前驱期交感神经功能低下，呈失神经状态。偏头痛特异性治疗药物为麦角类制剂和曲普坦类药物^[3]。

鉴于缺乏紧张型头痛动物模型，而临床上紧张型头痛治疗药物与偏头痛用药又相同，因此，在本实验中，应用硝酸甘油致偏头痛大鼠模型，同时观察了清脑止痛胶囊治疗偏头痛和治疗紧张型头痛的药效学作用。

大鼠硝酸甘油型偏头痛模型是目前主要的实验性偏头痛动物模型之一。持续静脉注射硝酸甘油可引起健康人剂量依赖性的反复发作性头痛，而机体其他任何部位无疼痛。硝酸甘油在体内生成NO，一方面大量NO可使脑血管过度扩张，并造成无菌性炎症；另一方面NO具有神经毒性作用，可激发三叉神经-血管反射，诱发实验性偏头痛^[2]。

本实验研究结果显示，模型大鼠皮下注射硝酸甘油后，出现耳红，这可能是由血管扩张所引起；清脑止痛胶囊灌胃给药能够明显推迟模型大鼠的耳红开始时间，提示具有收缩血管的作用。此外，模型大鼠在给予硝酸甘油后，挠头次数和爬笼次数明显增加，这可能是由于脑血管扩张诱发了头痛和烦躁不安；清脑止痛胶囊能够显著减少模型大鼠的挠头次数和爬笼次数，提示具有较好的镇痛作用。

本研究结果表明，与对照大鼠相比，模型大鼠血清NO含量明显升高，NOS活力有所降低，这是因为硝酸甘油皮下注射后，吸收入血，降解为NO；由于大量NO的产生，反馈性抑制NOS活力。清脑止痛胶囊对模型大鼠血清NO含量无明显影响，提示其收缩血管和镇痛作用可能不是通过改变NO含量而产生的，而是通过其他机制。清脑止痛胶囊能够升高血清NOS活力，作用与模型组相反，其机制尚不清楚。

内皮素(ET)主要通过血管平滑肌上的受体与靶细胞膜结合，激活鸟苷酸环化酶、磷酸肌醇系统和Ca²⁺通道，增高胞浆Ca²⁺浓度而影响血管张力，引起血管收缩。本实验研究结果显示，硝酸甘油致偏头痛模型大鼠血浆内皮素水平略低于对照组；清脑止痛胶囊小、中剂量对模型大鼠血浆内皮素水平的降低有一定增高作用，提示本品在调节血管活性物质趋于正常方面可能具有一定的作用。

神经降压素(Neurotensin，NT)是一种首先由牛的下丘脑中提取的13个氨基酸组成的生物活性多肽，分子量1673。其后发现NT也存在人和其他哺乳动物的胃肠道中，因而是一种脑肠肽。它除了具有舒血管、降血压作用外，还有显著镇痛作用。本实验结果表明，模型大鼠血中NT含量较对照组大鼠明显降低；清脑止痛胶囊能够显著升高血中NT含量，提示本品可能通过增加神经降压素含量，发挥镇痛作用。

近年来对降钙素基因相关肽(CGRP)与偏头痛发病关系的研究令人注目。CGRP是脑循环中最强的血管舒张肽，表达于支配所有脑部大血管以及接受脑膜血管痛觉的三叉神经节细胞。外源性CGRP在离体或原位均引起脑动脉扩张，还可促使硬脑膜肥大细胞脱颗粒并释放组胺，后者可能通过促进血浆由脑膜血管渗漏参与神经源性炎症。最近发现动物硬脑膜三叉神经传入支在受到化学或电刺激后释放的CGRP显著增多。在离体神经源性炎症模型中已证实CGRP能调节脑血流并介导硬脑膜的神经源性炎症，从而在偏头痛的病理生理中起关键作用。业已发现所有的有先兆或无先兆偏头痛患者发作期颈外静脉血中CGRP水平增高，无先兆者缓解期也增高，外源性CGRP可诱导偏头痛患者发作^[4]。本实验研究结果显示，模型大鼠血浆CGRP含量比对照组有所增高；清脑止痛胶囊治疗大鼠的血浆CGRP含量与模型组相比有降低趋势，提示本品可能通过降低偏头痛发作时脑血管中CGRP的含量，缓解神经源性炎症，从而达到治疗偏头痛的目的。

多年来的研究支持5-羟色胺(5-HT)参与偏头痛的血管和神经改变，主要由脑血管平滑肌和三叉神经血管系统的5-HT_2B/2c受体和5-HT₇受体介导。5-HT_2B/2c受体在偏头痛发病中的作用主要与产生NO有关；而5-HT₇受体则通过引起血管扩张，并介导神经源性炎性反应，参与偏头痛的发病。有人提出5-HT₇受体在偏头痛中的作用假说：中缝背核(DRN)和蓝斑活化分别导致5-HT能和含有5-HT的NE能纤维释放大量的5-HT，刺激位于脑部大血管(如大脑中动脉)上的5-HT₇受体，产生异常血管扩张。此过程涉及跨壁压，引起支配血管壁的三叉神经末梢机械性扩张或激活，嗣后的轴突-轴突反射引起硬脑膜血管的三叉神经感觉末梢逆向激活，释放前炎性肽类(如SP和CGRP)。这种病理变化伴有偏头痛发作期间出现的局部脑血流严重和持续缺乏^[4]。本实验研究显示，模型组大鼠脑组织中5-HT含量较对照组大鼠升高，清脑止痛胶囊能够降低脑组织5-HT含量，提示本品治疗偏头痛的作用机制可能与其降低5-HT含量有关。

人类的边缘系统和纹状体，特别是前者与情感和情绪活动有密切关系，单胺类神经递质是这两部分已知的主要神经递质之一，它们的含量改变会影响人类的情感与情绪状态。本实验结果表明，模型大鼠脑组织中多巴胺(DA)及其代谢产物高香草酸(HVA)含量增多；清脑止痛胶囊能够降低脑组织DA及其代谢产物HVA含量，提示清脑止痛胶囊的药理作用可能与调节单胺类神经递质的异常变化有关。

Claims (10)

1.一种清脑止痛的中药制剂，其特征在于，由以下中药原料加工制成

白芍 154-616g   川芎193-770g    葛根 116-462g延胡索116-462g

蒺藜 116-462g   白芷116-462g  刺五加96-385g    夏天无 96-385g。

2.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于，由以下中药原料加工制成

白芍 308g      川芎385g     葛根 231g延胡索231g

蒺藜 231g      白芷 231g 刺五加192.5g      夏天无 192.5g。

3.权利要求1或2所述的中药制剂，加入药学上可接受的载体制备成任何药用剂型。

4.权利要求3所述的中药制剂，其特征在于，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、 EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、聚乙二醇、环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁中的一种或者几种。

5.权利要求3所述的中药制剂，其剂型选自片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、栓剂、滴丸剂或贴剂。

6.根据权利要求5所述的中药制剂，是胶囊剂。

7.权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，通过将配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成即可。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）以上药味，川芎、白芷两味加5-20倍量水以水蒸汽蒸馏法提取挥发油，

所得挥发油采用β环糊精包合，冷藏过滤，得包合物，备用；

（2）水蒸汽蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与白芍、葛根、蒺藜、刺五加四味一起加水煎煮，煎液与上述水溶液合并，滤过，滤液减压浓缩得20℃时相对密度1.03～1.05的清膏，加入乙醇使含醇量达70％，充分搅拌，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成稠膏Ⅰ，备用；

（3）延胡索、夏天无两味加70％乙醇，回流提取两次，每次2小时，药液滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩得稠膏Ⅱ，合并稠膏Ⅰ和Ⅱ，调为20℃时相对密度1.05～1.08的清膏，喷雾干燥，加入上述挥发油的β环糊精包合物及辅料适量，混匀，制粒，干燥，即得。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

以上药味，川芎、白芷两味加10倍量水以水蒸汽蒸馏法提取挥发油3.0小时，所得挥发油采用β环糊精包合，冷藏过滤，得包合物，备用；

水蒸汽蒸馏后的水溶液另器收集，药渣与白芍、葛根、蒺藜、刺五加四味一起加水煎煮两次，每次2.0小时，第一次加水10倍量，第二次加水8倍量，煎液与上述水溶液合并，滤过，滤液减压浓缩得20℃时相对密度1.03～1.05的清膏，加入乙醇使含醇量达70％，充分搅拌，静置18小时，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成稠膏Ⅰ，备用；

延胡索、夏天无两味加70％乙醇，回流提取两次，第一次加5倍量，第二次加3倍量，每次2小时，药液滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩得稠膏Ⅱ，合并稠膏Ⅰ和Ⅱ，调为20℃时相对密度1.05～1.08的清膏，喷雾干燥，加入上述挥发油的β环糊精包合物及辅料适量，混匀，制粒，干燥，装入胶囊，即得。

10.权利要求1所述的中药制剂在制备治疗风邪夹瘀紧张性头痛或偏头痛的药物中的应用。