CN101244234A - 防治缺血和出血性脑血管疾病的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及主要含有麝香、栀子、郁金和冰片等多种药物提取的有效成分的药物制剂及该药经鼻给药在预防与治疗缺血性或出血性脑血管疾病中的应用。本发明公开的是主要含有麝香、栀子、郁金和冰片等药材的提取物及药剂学上必要的辅料制成的经鼻腔的制剂。该制剂经鼻腔给药后，能有效地预防和治疗缺血或出血性脑血管疾病，具有快速起效、给药方便、生物利用度高、无明显的不良反应的特点。

Description

防治缺血和出血性脑血管疾病的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种至少由麝香、栀子、郁金和冰片四种药物提取物制得的鼻用制剂，辅以牛黄、川芎、皂角、葛根、胆南星、石菖蒲、水蛭、银杏、珍珠中的一种或几种，该经鼻给药制剂可应用于预防和治疗缺血性和出血性脑血管疾病。

技术背景

脑血管疾病是各种病因导致脑血管损害而引起的脑组织病变。急性发病并迅速出现脑功能障碍的脑血管疾病称为急性脑血管病，也称脑血管意外、脑中风或脑卒中，具有发病高，致残率高和再发率高的特点，是中老年人常见多发病。脑血管疾病、心血管疾病和恶性肿瘤占据人类自然死亡原因的前三位。脑血管疾病的发病率因不同的地区、民族、生活习惯等而不同，在我国脑血管疾病发病率为110～200/10万，患病率394～719/10万，死亡率116～142/10万，由于其病理变化极其复杂，防治手段此前尚无突破性进展。因而如何发挥中医立足于整体调节，多环节综合治疗的优势和特色，确定研究快速、简便、高效的给药途径和理想药物，成了业界长期以来相当关注并倾力探讨的一项重要课题^[1-3]。

中医学认为，痰浊和瘀血为缺血性中风的主要病理产物和致病因素，均可单独见于缺血性中风。但由于痰瘀同因、痰瘀互生，在病理上密切相关，故痰浊和瘀血往往相互胶结，相兼为病。络脉是津与血互渗互化之处；津血凝滞，形成痰瘀，进而相互影响，发生痰瘀互结的病理也主要发生于络脉。缺血性中风中经络者多见，中经络实质上病位在于络脉，故痰瘀互结，痹阻脑络，壅塞脑窍，是急性缺血性中风的主要病机特点。治疗上必须痰瘀同治，活血化痰，通络开窍。

安宫牛黄丸出自清代温病大家吴鞠通在继承古方基础上创立的，记载于《温病条辨》卷一，后从清宫传入同仁堂沿用至今，拯救世人无数。“安宫”即“安心宫”，“心宫”即心包，为心之舍。全方由牛黄、犀角、麝香、黄连、黄芩、生栀子、朱砂、珍珠、冰片、明雄黄、郁金等组成，是传统的中药急救药品，可以清热解毒、镇惊开窍。对出现神志昏迷、牙关紧闭、双拳紧握等症状的中风病人有奇效。自古以来即有“救急症于即时，挽垂危于顷刻”的美称。

但安宫牛黄丸疗效虽好，但是服用不方便，特别一些危重病人的抢救，在吃、服用当中非常不容易，有时可能还呛到气管，出现其他的意外，因此保证其药效基础尚，将安宫牛黄丸改进其剂型，并简化其处方现已成为该老药现代化的趋势。现代西医理论认为鼻粘膜表面积大，鼻粘膜下有丰富的毛细血管、静脉窦、动静脉吻合支以及淋巴网络。通过鼻粘膜药物可吸收而发挥全身性治疗作用，较因低生物利用率而大剂量口服药物和不适合家庭而高技术要求的注射给药治疗脑血管疾病手段比较，鼻粘膜给药的方便性和高生物利用度得到了广泛的认可。自80年代起鼻粘膜给药领域研究增多，临床上应用极为广泛，经鼻给药系统研究日趋成熟。若将口服不便的安宫牛黄丸制备为鼻腔内给药，将是有明显的社会意义及市场价值的。

日前研制的主含麝香、栀子、郁金和冰片药物的经鼻吸收的新药，基于安宫牛黄丸中医中药理论，讲求君臣佐使合理搭配，以现代药物制剂技术，将原有制剂转化鼻用新途径制剂，并进行了临床前动物试验，试验结果证明本品可克服口服制剂的缺点，具有生物利用度高、吸收速度快、起效时间短的特点。本品是一个新型有效治疗和预防缺血和出血性脑血管性疾病的制剂，值得大面积推广。

方药主要由麝香、山栀、冰片、郁金四味药物组成，并辅助以牛黄、川芎、皂角、葛根、胆南星、石菖蒲、水蛭、银杏、珍珠的一种或几种。

麝香来源于麝科动物林麝，马麝或原麝的成熟雄体香麝中的干燥分泌物。始载于《神农本草经》，列为上品。明李时珍谓：“麝之香气远麝，故谓之麝。”因其气味浓烈香气远射，其原动物名“麝”，故称为“麝香”。性温味辛，归心脾经。具有开窍醒神、活血通经、消肿止痛之功效。现代临床药理试验已表明麝香对中枢神经系统表现为兴奋和抑制的双重作用：小剂量兴奋中枢，大剂量则抑制中枢。作用原理可能与激活肝药酶，加速肝内药物代谢失活有关；相反用高剂量，则可使戊巴比妥钠引起小鼠睡眠时间延长。这种双向调节作用与中医既用庸香治疗“中风不省”又治“惊痈”相符。麝香以麝香酮为质量检查指标，合格干品麝香酮含量不得低于5％^[4]。

冰片开窍回苏的功效助麝香之力与麝香配伍应用。在临床上主要用于温热病神昏厥，发挥兴奋中枢神经系统功能，治疗中风痰厥、气厥、中恶、卒然昏倒等内闭症候。动物实验表明两者合用时，麝香很快透过血脑屏障进入脑组织，吸收快，发挥药效迅速，临床上多用于急症治疗，对抗缺血性脑损害，具有抗惊厥及脑水肿的作用；冰片增加血脑屏障的通透性，提高治疗药物在脑中的浓度。

山栀苦寒，清泻三焦邪热，起到凉血行气之效。郁金具有降低血脂，改善血粘度作用，可化痰开窍，行气活血解郁，使痰化气顺，血行得畅。对中枢神经系统具有兴奋和镇静双向调节作用，同时尚有抗炎、消肿功能，适用于中风病而致神昏的治疗。

郁金性味辛苦而寒，能入心经，具有清心开郁功效，常合芳香开窍的菖蒲，用于湿温病症、浊邪蒙蔽清窍的症候；若配合消痰涎的明矾，可用治痰迷癫痫。郁金药行以清凉，能入血分，又有凉血作用，可用于血热妄行而有瘀滞现象者，可起祛瘀生新、止血而不留瘀的作用。

牛黄清热解毒，熄风止痉，豁痰开窍。川芎为血中之气药，“擅长于上行头目”而行气活血；皂角、珍珠辛温，功擅祛风化痰；川芎、皂角、银杏活血行气，祛风化痰，可使痰瘀得去，络脉得通。水蛭最善入络而搜剔络中瘀滞，力助川芎活血化瘀；胆南星专走经络，为“开涤风痰之专药”；水蛭，胆南星，葛根搜风涤痰，通络化瘀。石菖蒲可“通九窍，明耳目，出音声”芳香开窍，理气化痰。诸药共奏活血化痰，通络开窍之效；经鼻腔给药，救治缺血性中风患者而屡建奇功。本制剂起效迅速，效果显著，且无明显毒副作用^[5-13]。

发明内容

本发明公开的预防和治疗缺血性和出血性脑血管疾病的药物是至少含有麝香、栀子、郁金和冰片药物，辅以牛黄、川芎、皂角、葛根、胆南星、石菖蒲、水蛭、银杏、珍珠的一种或几种的蒸馏提取浓缩液与药用辅料组成的各种经鼻给药的制剂及其应用。

本发明要解决的技术问题是提供一种主含麝香、栀子、郁金和冰片的药物的经鼻吸收制剂，能有效预防和治疗缺血和出血性脑血管性疾病的制剂，具有给药方便、起效迅速、生物利用度高、无明显不良反应的特点。

本发明所述的经鼻腔给药制剂至少含有麝香、栀子、郁金和冰片药物，辅以牛黄、川芎、皂角、葛根、胆南星、石菖蒲、水蛭、银杏、珍珠的一种或几种以蒸馏水蒸馏，收集重馏液，浓缩至相对密度0.3～1.5，将药渣水煎、醇沉、过滤得滤液，将滤液浓缩至相对密度1.0～3.0，并与上述重馏液浓缩液合并，加入药用辅料制备成临床可接受的鼻用制剂。

本发明所述的各种制剂为滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、乳剂、软膏剂、膜剂、粉末剂或微粒制剂，所述的各种制剂均可采用常规方法制备获得。

本发明主含麝香、栀子、郁金和冰片的药物的经鼻吸收制剂中含有药剂学上有效的辅料，如pH缓冲剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、促进剂、芳香剂及渗透压调节剂等。

本发明所选用的增稠剂采用高分子化合物纤维素类衍生物对制剂粘稠性进行调节，以延长药物与鼻腔粘膜的接触时间，提高生物利用度。

本发明所选用的防腐剂其使用浓度范围内对人体无害、无刺激性、无特殊臭味、不影响制剂的理化性质。

本发明所选用的稳定剂有抗氧化剂如硫代硫酸钠等；金属螯合剂如乙二胺四乙酸等；以包合兼有促进作用的稳定剂为β-环糊精等。

本发明所述的促透剂月桂醇硫酸钠、胆酸衍生物、牛磺酸、透明质酸、吐温、司盘、聚氧乙烯月桂醚等表面活性剂及杆菌肽等环形肽类等同时有增溶、乳化作用。促透剂也可以是1-麻黄碱、d-麻黄碱、1-伪麻黄碱、d-伪麻黄碱、薄荷醇等。

具体实施方式：

下面的实施将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。

实施例1：

喷雾剂：取麝香15g、栀子15g、郁金10g、冰片5g、牛黄8g、皂角8g、胆南星2g加蒸馏水蒸馏，收集重馏液，浓缩至相对密度1.2，将药渣水煎、醇沉、过滤得到滤液，将滤液浓缩至相对密度1.5，并与上述重馏浓缩液合并。

取上述合并液加入5g焦亚硫酸钠、5g EDTA-2Na，以注射用水补充至100ml，分装后使用。

实施例2：

粉末剂：取麝香5g、栀子10g、郁金6g、冰片4g、牛黄2g、川芎5g、皂角3g、葛根2g、胆南星5g、石菖蒲4g、水蛭8g、银杏5g、珍珠1g加蒸馏水蒸馏，收集重馏液，浓缩至相对密度1.6，将药渣水煎、醇沉、过滤得滤液，将滤液浓缩至相对密度1.7，并与上述重馏浓缩液合并。

取上述合并液混合乳糖50g，过筛。取粒径10μm～80μm的细粉80g，分装后使用。

实施例3：

滴鼻剂：取麝香7.5g、栀子30g、郁金30g、冰片1g、水蛭5g、、葛根6g、银杏8g加入蒸馏水蒸馏，收集重馏液，浓缩至相对密度1.2，将药渣水煎、醇沉、过滤得到滤液，将滤液浓缩至相对密度1.2，并与上述重馏浓缩液合并。

1.5g甲基纤维素与20ml的注射用水加热溶解，取上述合并液及20ml丙二醇及使溶解。滤过，自滤器上加注射用水至70ml，分装后使用。

实施例4：

微球：取麝香9g、栀子15g、郁金30g、冰片0.9g、皂角2g、胆南星7g、石菖蒲15g加入蒸馏水蒸馏，收集重馏液，浓缩至相对密度1.6，将药渣水煎、醇沉、过滤得到滤液，将滤液浓缩至相对密度2.1，并与上述重馏液浓缩液合并。

取明胶溶于50ml 50℃水中，加入上述混合液溶解。另取药用蓖麻油加乳化剂Span80于干燥烧杯中，将烧杯置于50℃水浴中，在搅拌下混合加入含药的明胶中，搅拌速度伪800rpm，搅拌15min后加入饱和戊二醛的甲苯溶液，继续搅拌2h，用正己烷∶异丙醇(1∶1)洗涤，经离心所得微球用乙醚洗涤、干燥。筛分后分装使用。

实施例5：

凝胶剂：取麝香20g、栀子30g、郁金10g、冰片9g、胆南星9g加入蒸馏水蒸馏，收集重馏液，浓缩至相对密度1.3，将药渣水煎、醇沉、过滤得到滤液，将滤液浓缩相对密度2.0，并与上述重馏浓缩液合并。

取上述合并液，加入卡波普20g，5g羟苯乙酯、EDTA-2Na 0.8g和山梨醇5.0g，及300ml注射用水混合，用0.1M氢氧化钠调节溶液pH为6.0～8.0，加入并用注射用水调节至500ml，分装后使用。

实施例6：

脂质体：取麝香18g、栀子2g、郁金3g、冰片9g、牛黄2g、川芎50g、皂角32g、胆南星5g、石菖蒲45g、水蛭1g、银杏15g、珍珠1g加入蒸馏水蒸馏，收集重馏液，浓缩至相对密度1.3，将药渣水煎、醇沉、过滤得到滤液，将滤液浓缩至比例2.0，并与上述重馏浓缩液合并。

将大豆卵磷脂80g，泊洛沙姆40g，加入5000ml的圆底烧瓶中，用100ml氯仿将上述脂质成分溶解，加热水浴中旋转薄膜蒸发，使脂质在圆底烧瓶底部成一层薄膜，备用，用pH为7.4的磷酸二氢钠溶液400ml将上述浓缩合并液溶解，过滤，将滤液倒入上述烧瓶中，水和，振荡，以pH 7.4磷酸缓冲液将混合液体加至500ml，经超声处理，分装后使用。

本发明是至少含有麝香、栀子、郁金和冰片药物，辅以牛黄、川芎、皂角、葛根、胆南星、石菖蒲、水蛭、银杏、珍珠的一种或几种药物提取物用药用辅料制备得到的经鼻给药制剂，经动物药效学研究表明起效迅速、可明显减少大鼠血栓栓塞的形成，延长大鼠的凝血时间；对大鼠的血流量血压，心电、心率均无明显的影响，且体外溶血试验表明无明显毒性反应。

本发明已完成的药效学试验

1受试药物 实施例1主含麝香、栀子、郁金和冰片的药物提取制备的滴鼻剂(简称为SZYB)。阿司匹林，生理盐水。

2试剂 注射用青霉素钠，水合氯醛，戊巴比妥，乙醚等。

3主要仪器 大鼠脑立体定位，钻头，生理测定仪，体外血栓形成仪(中科院传感技术公司)，秒表，毛细血管，手术器械等。

4试验方法

4.1 SZYB对大鼠不同时间段的凝血时间比较

4.1.1 分组及给药：SD大鼠，雄性，体重：350±20g，随机分为3组，每组10只，分别为①SZYB喷鼻剂0.6ml/kg组；②SZYB喷鼻剂0.3ml/kg组；③蒸馏水喷鼻对照组。根据给药方式，每日给药1次，第4天给药5分钟后进行凝血时间的测定，每隔5分钟取血一次，共取5次，进行组间凝血时间的测定，结果如下。

表1、SZYB喷鼻剂对大鼠不同时间段的凝血时间测定结果(n＝10)

注：与对照组比较，进行t检验^**p＜0.01，^*p＜0.05

4.1.2 结果表明：SZYB喷鼻剂与注射组进行比较，凝血作用迅速，可以明显延长大鼠的凝血时间(p＜0.01或p＜0.05)。

4.2 对中风模型的影响试验

4.2.1 分组及给药：SD大鼠，雄性，体重：350g±20g，随机分为4组，每组10只，分别为①假手术组；②阿司匹林20mg/kg组；③SZYB喷鼻剂0.3ml/kg组；④SZYB喷鼻剂0.6ml/kg组，每日给药1次，各组术后第1天开始给药，第五天处死，最后1次给药均在手术前1h进行。

4.2.2 大鼠大脑中动脉阻塞中风模型的制备：SD大鼠用氯氨酮75mg/kg腹腔注射麻醉，于一侧眼外眦至耳缘切开皮肤，切除部分颞肌，于颧弓眼侧上方钻一直径为0.5cm的小孔。暴露软脑膜，可见大脑中动脉主干及两个分枝呈“Y”状，用电凝器灼断大脑中动脉主干，如主干位置偏大脑腹侧不易操作，则同时灼断其两分枝。假手术组仅分离血管即可，缝合切口，肌注青霉素G 105 U/次，每日2次，共3天。术后1天检查动物有无神经系统症状，凡Horner’s症(提尾时大脑中动脉阻断对侧前肢屈曲、抓力明显下降)阳性者用于实验^[14]。

4.2.3 指标的测定

4.2.3.1 SZYB喷鼻剂对大鼠PT和KPTT的影响第四次给药后1小时，迅速取大鼠眼球静脉丛2ml血液注入含有枸橼酸钠(0.10mol/L)0.2ml的硅化玻璃管中，均匀-3000rpm离心10分钟，分离血浆于2℃～8℃保存，按测试盒说明书操作，6小时内侧定PT、KPTT。

表2、SZYB喷鼻剂对大鼠PT和KPTT的影响(n＝10)

注：与假手术组比较，进行t检验^**p＜0.01

结果表明：SZYB喷鼻剂组与假手术对照组比较，可显著延长大鼠的PT、KPTT(p＜0.01)。

4.2.3.2 体内血栓形成时间的测定 末次给药后1h，用戊巴比妥钠腹腔注射将大鼠麻醉，分离一测颈动脉，用实验性体内血栓形成仪刺激颈动脉(电流1.5mA，刺激时间7分钟观察颈动脉血流阻塞(即血栓形成时间OT)，对不同组别的结果进行比较，得出结论。

表3、SZYB喷鼻剂对大鼠体内血栓形成时间的影响(n＝10)

注：与假手术组比较，进行t检验^*p＜0.05，^**p＜0.01

4.2.4 结果表明：SZYB喷鼻剂组的鼻腔粘膜给药与假手术组比较，可显著延长大鼠体内血栓形成时间(p＜0.05或p＜0.01)。

4.3对脑血管的影响：

4.3.1分组及给药：SD大鼠，雄性，体重：350g ±20g，随机分为3组，每组10只，分别为①SZYB喷鼻剂0.3ml/kg组；②SZYB喷鼻剂0.6ml/kg组；③蒸馏水喷鼻对照组。根据不同给药方式，每日给药1次，第四天给药30分钟后测定脑血管指标。

4.3.2对脑血管的影响乙醚麻醉SD大鼠，并应用生理记录仪动物记录大鼠在体血流量、脑血管阻力、血压、心电图、心率等多项指标，观察受试药物对脑血管及血流量的影响。对不同组别的结果进行比较，与蒸馏水对照组比较，本品各组对大鼠的血流量血压，心电、心率均无明显的变化。

4.4溶栓试验

4.4.1分组及给药：见2.1。

4.4.2溶栓试验：大鼠腹腔注射10％水合氯醛溶液(350mg/kg)麻醉，按文献方法[14]造成大鼠颈总动脉血栓模型，电流设定1.5mA，刺激时间7min，至血栓形成报警为血栓形成，缝合皮肤，注射青霉素防止感染，大鼠即刻给药。回笼饲养，连续给药5天，末次给药1小时后，大鼠麻醉，颈部正中切口，取出包含血栓的颈总动脉，用游标卡尺测量每只动物的血栓长度，称剥离管壁后的血栓质量。对不同组别的结果进行比较，得出结论。

表4、SZYB喷鼻剂对大鼠体内血栓形成时间的影响(n＝10)

注：与假手术组比较，进行t检验^**p＜0.01

4.4.3结果表明：SZYB喷鼻剂组与假手术组比较，可以明显减少由大鼠颈总动脉血栓的形成(p＜0.01)。

4.5溶血性试验 家兔颈动脉插管取血约20ml，置烧杯中用玻璃棒搅拌去除纤维蛋白，然后取10ml等量移入2支10ml刻度离心管中(5ml/管)，各加入生理盐水约5ml，混匀后离心5分钟(2500rpm)，去除上清液，再加入生理盐水约5ml混匀离心，反复洗涤，至上清液无色透明。将所得红细胞用生理盐水稀释成2％的混悬液，备用。将SZYB喷鼻剂用生理盐水稀释10倍，备用。取试管7支，按表5加样，第6管不加受试品，作为空白对照，第7管不加受试品，用蒸馏水代替生理盐水，作为溶血的阳性对照。将各管轻轻摇匀，在37℃水浴中保温4小时，观察各管的溶血和凝集现象。分别于保温0.5、1、2、3和4小时肉眼观察各管溶血情况，必要时用显微镜观察红细胞是否破裂。结果判断标准参见表6。

表5、SZYB喷鼻剂溶血试验加样表

表6、红细胞溶血、凝集判断标准

4.5.1试验结果显示，蒸馏水阳性对照管在0.5小时全部溶血，生理盐水和SZYB喷鼻剂各管加药后4小时均无溶血。4小时，1～6管红细胞全部下沉，上层液体无色澄明，振摇后红细胞均匀散开，无红细胞凝集，显微镜检红细胞外形未见异常。

参考文献

[1]徐杰民，朱简，马孝义.醒脑静注射液治疗意识障碍72例临床疗效观察.中国中西医结合急救杂志，1998，5(3)：128～130.

[2]杨继维，杨娥.醒脑静注射液在急诊昏迷患者中的应用.中国中西医结合急救杂志，2000，7(1)：40.

[3]姜文，李勇.醒脑静注射液治疗中风病而致神昏的临床分析，中国中西医结合急救杂志2000，5(7).

[4]都吉福，程怡，康香的药理学研究概况，时珍国医国药，2004，15(4).

[5]方永奇，魏刚，柯雪红GC-MS分析石菖蒲挥发油透大鼠血脑屏障的成分研究[J].中药新药与临床药理，2002，5(13)：3.

[6]寇咏梅.蜂毒注射液的药理作用及临床应用[J].天津药学，2002，14(6)：18.

[7]忻志鸣，周晓明.川芍制剂的药理作用及临床应用[J].河北医药，1999，21(1)：1

[8]陈春富.郭述苏，王红梅，等.黄芪对脑缺血再灌流损伤保护作用的实验研究[J].河北中医药学报，1999，14(3)：1.

[9]卢薇.黄玉芳.中药对血脑屏障作用的实验研究进展[J].CHINESE JOURNAL OFINTEGRATIVE ME DICINE ON CARDIO-/CEREBROVASCCJIR DISEASE January 2005.3(1).

[10]张文立，樊建平.中风星蒌通腑胶囊对急性脑缺血大鼠凝血与纤溶系统的影响，中医研究，2005，7.18(7).

[11]嵇玉峰.黄金活.银杏提取物抗肿瘤作用的实验研究，中医研究，2005，7，18(7).

[12]李瑾翡，王宁生，陆惠文，等.麝香酮药代动力学研究[J].中药新药与临床药理，2000，11(4)：208～210.

[13]刘启德，梁美蓉，陈芝喜，等.冰片促进庆大霉素透过血脑屏障的实验研究[J].广州中医学院学报.1994，11(1)：37～40.

[14]邹节明.潘佐静，王淑霖.脑脉泰胶囊药效学及毒理研究[J].中国医药学报，2003，18(7).

Claims (15)

1. 一种预防和治疗缺血性或出血性脑血管疾病的鼻腔给药制剂，其特征在于所述的鼻腔给药制剂中至少含有麝香、栀子、郁金和冰片四种，辅以牛黄、川芎、皂角、葛根、胆南星、石菖蒲、水蛭、银杏、珍珠中的一种或几种药材以及药剂学上的可接受的辅料。

2. 根据权利要求1所述的至少包含麝香、栀子、郁金和冰片四种，辅以牛黄、川芎、皂角、葛根、胆南星、石菖蒲、水蛭、银杏、珍珠中的一种或几种，分别按重量比例如下：1∶0.1～75∶0.1～75∶0.01～9∶0～30∶0～30∶0～24∶0～25∶0～30∶0～30∶0～27∶0～29∶0～30。

3. 根据权利要求1所述的含麝香、栀子、郁金和冰片为主的药材提取的有效成分的药物制剂，其特征在于：将麝香、栀子、郁金和冰片四种药物，辅以牛黄、川芎、皂角、葛根、胆南星、石菖蒲、水蛭、银杏、珍珠中的一种或几种加入用蒸馏水蒸馏，收集重馏液，减压浓缩相对密度0.3～1.5，将药渣水煎、醇沉、过滤得滤液，将滤液减压浓缩相对密度1.0～3.0，并与上述浓缩重馏液合并。

4. 根据权利要求1～3所述的以含麝香、栀子、郁金和冰片为主的药物，辅以牛黄、川芎、皂角、葛根、胆南星、石菖蒲、水蛭、银杏、珍珠中的一种或几种药物的蒸馏提取液得到的经鼻给药制剂，其特征在于所述的鼻腔给药制剂是滴鼻剂、喷雾剂、凝胶剂、乳剂、粉末剂或微粒制剂。

5. 按权利要求4所述的用于防治缺血性或出血性脑血管疾病的鼻腔给药制剂，其特征在于所述的药剂学上有效的辅料是pH缓冲剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、促透剂、芳香剂及渗透压调节剂。

6. 按权利要求5所述的制剂，其特征在于所述的pH缓冲剂是醋酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐和磷酸盐中的一种或多种，浓度为0.1mol/L～0.5mol/L。

7. 按权利要求5所述的制剂，其特征在于所述的增稠剂是甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸盐、黄原胶、阿拉伯胶、西黄芪胶、脱乙酰壳多糖中的一种或多种。

8. 按权利要求5所述的制剂，其特征在于所述的防腐剂是对羟基苯甲酸酯、苯甲酸及其盐、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂中的一种或多种。

9. 按权利要求5所述的制剂，其特征在于所述的稳定剂是焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、硫脲、胱氨酸、生育酚、β-环糊精及衍生物、乙二胺四乙酸及其钠盐、酒石酸和卵磷脂中的一种或几种，浓度为0.005％～10％(W/V)。

10. 按权利要求5所述的制剂，其特征在于所述的润湿剂是山梨醇、甘油、丙二醇、矿物油、植物油的一种或几种。

11. 按权利要求5所述的制剂，其特征在于所述的促透剂是月桂醇硫酸钠、胆酸衍生物、牛磺酸、透明质酸、吐温、司盘、聚氧乙烯月桂醇醚等表面活性剂及杆菌肽等环形肽类中的一种或多种，或1-麻黄碱、d-麻黄碱、1-伪麻黄碱、d-伪麻黄碱、薄荷醇，浓度为0.005％～20％。

12. 按权利要求5所述的制剂，其特征在于所述的渗透压调节剂是氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、甘露糖中的一种或几种，浓度为0.1％～2.0％。

13. 按权利要求4所述的制剂，其特征在于所述的微粒制剂材料是明胶、淀粉、白蛋白、聚乳酸、乙交酯-丙交酯共聚物。

14. 根据权利要求1～3所述的麝香、冰片和牛黄需满足以下条件：

(1)麝香可选天然麝香也可选人工麝香。

(2)冰片可选天然冰片也可选合成冰片。

(3)牛黄可选牛胆汁或猪胆汁为原料或经化学合成而得到的牛黄代用品。

15. 根据权利要求1～3所述含麝香、栀子、郁金和冰片为主的药物有效成分的药物组合物其特征在于本品经鼻给药制剂在预防和治疗缺血性及出血性脑血管疾病中的应用。