CN104189346A - 一种新型促胃肠动力的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种新型促胃肠动力的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物的原料药组成为重量份比为1:1-10的枳壳和香附。本发明所述药物组合物能有效预防治疗胃肠动力障碍疾病，对于胃肠动力有显著的促进作用。

Description

一种新型促胃肠动力的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种新型促胃肠动力的药物组合物及其制备方法。

背景技术

近年来，随着社会的发展、精神压力的增大，由胃肠动力障碍而产生的疾病呈逐年升高之势，此种疾病发病率高，明显影响患者的生活质量和工作，因此，如何更为有效的防治胃肠动力障碍疾病是当今国内外医学界研究的热点之一。

胃肠动力功能是消化道最重要的生理功能，胃肠动力障碍是引起消化系统疾病的重要因素，胃肠动力障碍主要表现为胃排空延迟、肠推进减慢等。目前治疗胃肠动力障碍疾病的促胃肠动力西药一般均存有副作用多、副反应大，且作用时效短的弊端，导致临床应用受限。

中医对胃肠动力障碍疾病的治疗具有非常丰富的经验，且中药材具有药源丰富、价格低廉、副作用小等优势，使得促进胃肠动力中药的临床研究依然是胃肠动力学研究的热点。

中国专利CN100408067C公开了一种治疗气滞胃痛的中药，其商品名为“气滞胃痛颗粒”。所述制剂的临床适应症为胃痛气滞症，症见胃脘胀痛，以攻撑作痛、痛窜胁背，同时伴有暖气频繁，每因情志不舒，恼怒则胀满疼痛加重，饮食不佳等。具体可用于治疗急慢性胃炎、胃窦炎、十二指肠炎、胃及十二指肠溃疡、胃痉挛、胃下垂、胃肠神经官能症、胃肠功能失调症以及功能性消化不良和非溃疡性消化不良等症。临床数据及市场反馈也证明，气滞胃痛颗粒对气滞型胃痛的疗效显著，具有疗程短、服用方便、副作用小的优点。

随着对气滞胃痛颗粒深进行单方、复方和拆方研究的深入，我们发现气滞胃痛颗粒中的药材新的组方具有促进胃肠动力的作用，对现有气滞胃痛颗粒的二次开发具有非常重要的意义。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种新型促进胃肠动力的药物组合物，并公开了其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所述的新型促进胃肠动力的药物组合物的原料药组成为重量份比为1:1-10的枳壳和香附。

优选的，所述枳壳和香附的重量份比为1:2-5。

更优的，所述枳壳和香附的重量份比为1:3。

所述药物组合物添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的口服制剂。所述剂型包括但不限于颗粒剂、片剂、散剂、胶囊剂、微丸以及速溶分散片。

优选的，所述药物组合物按照如下方法制备：按照选定的重量份比例取所述枳壳、香附药材，混合后粉碎或粉碎后混合，过筛并加入8-12倍量水煎煮1-3次，每次0.5-3小时，合并提取液，浓缩备用；添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的口服制剂。

更优的，所述药物组合物按照如下方法制备：按照选定的重量份比例取所述枳壳、香附药材，混合后粉碎或粉碎后混合，过筛，加10倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并提取液，浓缩备用；添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的口服制剂。

所述辅料包括但不限于淀粉、糊精、β-环糊精、硬脂酸镁、滑石粉、阿斯帕坦、甜菊苷、微粉硅胶、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。

本发明还提供了一种制备上述药物组合物的方法，包括如下步骤：

(1)按照选定的重量份比例取所述枳壳、香附药材，混合后粉碎或粉碎后混合，过筛备用；

(2)加入8-12倍量水煎煮1-3次，每次0.5-3小时，合并提取液，浓缩备用；

(3)添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的口服制剂。

优选的，包括如下步骤：

(1)按照选定的重量份比例取所述枳壳、香附药材，混合后粉碎或粉碎后混合，过筛备用；

(2)加入10倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并提取液，浓缩备用；

(3)添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的口服制剂。

本发明还提供了一种上述药物组合物用于制备促进胃肠动力药物的用途。

本发明所述新型促进胃肠动力的药物组合物中：

枳壳为芸香科植物酸橙Citrus aurantium L.及其栽培变种的干燥未成熟果实，味苦、辛、酸，性寒，归脾、胃经，是常用的理气药。临床用于治疗积滞内停、胀满疼痛、食积不化，泻痢后重、大便不通等，即现代医学的胃肠功能紊乱。枳壳主要含挥发油、新橙皮苷、柚皮苷、辛弗林、N-甲基酪胺和维生素C。

香附是莎草科植物莎草Cyperusrotundus L.的干燥根茎，性平，味辛、微苦、微甘，归肝、脾、三焦经，具有行气解郁，调经止痛，理气调中的功效，用于肝郁气滞，胸、胁、脘腹胀痛，消化不良，脘痞胀满，寒病腹痛，乳房胀痛，月经不调，经闭痛经。香附主要含挥发油、生物碱、黄酮类、多糖等成分。

中医学认为，气郁伤肝、肝木失于疏泄、横逆犯胃，会导致脾胃不和、运化失常。本发明从中医学理论出发，方中香附疏肝解郁、理气止痛，以厥阴肝木为主，除善疏肝解郁之外，还能入脾经，而有宽中、消食下气等作用；枳壳理气宽中、消胀除满，以太阴脾土为主，二药相合，共同达到疏肝理气止痛以安脾胃之功效。本发明进一步通过筛选枳壳、香附的最佳配比来有效预防治疗胃肠动力障碍疾病；并采用体内、体外药效相结合的方法，充分证明枳壳、香附二药配伍后，对于胃肠动力有显著的促进作用。

实验例促进胃肠动力研究

一、实验仪器

HH-S型水浴锅：巩义市予华仪器有限责任公司；

ACCULAB ALC-11C.4型电子天平：德国赛多利斯集团；

FW-80高速万能粉碎机：北京市永光明医疗器械仪器厂；

DZF-6020型真空干燥箱：上海一恒科学仪器有限公司；

HC-2517型高速离心机：科大创新股份有限公司；

SUNRISE酶标仪：瑞士TECAN公司；

AE31型倒置相差显微镜：Motic公司；

US AUTOFLOW型CO₂培养箱：德国NUAIRE公司。

二、药材及试剂

枳壳、香附药材、气滞胃痛颗粒：均由辽宁华润本溪三药有限公司提供；

大鼠原代胃、小肠平滑肌细胞均购自江阴齐氏生物科技有限公司；

吗丁啉片剂购自西安杨森制药有限公司，批准文号：国药准字H10910003；

四甲基偶氮唑盐(MTT)购自美国GIBCO公司；

动物：健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22g，购自大连医科大学实验动物中心，许可证号：SCXX(辽)2008-0002。

三、配伍方法

取枳壳、香附药材，粉碎，过10号筛，按下表1剂量配比，精密称定，置圆底烧瓶中，加10倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并提取液，浓缩备用；

表1 U＊7(74)均匀设计表

四、实验方法

①MTT法：取对数生长期、生长状态良好的细胞，经PBS清洗，用0.25％胰蛋白酶消化，待细胞趋于变圆用含15％进口胎牛血清的DMEM培养液冲洗吹打细胞，制成单细胞悬液。以每毫升1×10⁵个细胞接种于96孔培养板中，每孔100μL(除空白调零孔外)，将培养板置于CO₂培养箱中继续培养，24h后加入药物，每组100μL。设空白调零孔(只加培养基，酶标仪调零用)、空白对照孔(只加细胞)和给药试验孔(加入单味药及配伍后药物)，设5个复孔。在37℃、5％CO₂培养箱中继续培养24h后，每孔吸取细胞上清液50μL，置-20℃保存，留作测试剂盒用，每孔补加50μL培养液，继续培养3h，每孔加入20μL(5mg/mL)MTT，继续培养4h后吸净孔内上清液，每孔加入150μLDMSO用酶标仪振摇10min，使紫色结晶完全溶解，在492nm处扫描，测定吸光值(OD)，由此测定药物对平滑肌细胞增值活性。细胞上清液按试剂盒提供的方法，用多功能酶标仪测定各样本NO和cGMP的吸光值(OD)；

②半固体糊碳末推进法：小鼠随机分10组，每组12只，雌、雄各半。分别为空白对照组、吗叮啉组(西药)、气滞胃痛颗粒组(中药)和7个配伍组。灌服受试物或等容量溶剂，连续6天，于末次给药前禁食不禁水20h，末次给药1h后灌胃半固体糊0.6mL/只，20min后取血脱颈处死动物，立即剖开腹腔，结扎胃贲门和幽门，取出胃，用滤纸拭干后称全重，然后沿胃大弯剪开胃体，洗去胃内容物后拭干，称胃净重，以下列公式计算：

胃内残留率(％)＝(胃全重-胃净重)/所给糊重×100％；

记录碳末前沿至幽门的距离，计算其占小肠全长的百分比；

③全胃肠道推进运动：各组连续用药5天，第5天用药后1小时给予10％炭末混悬液(0.2ml/10g)，然后将动物分别置于透明玻璃钟罩内进行观察，记录自灌服炭末混悬液至首次出现黑色炭末粪便的时间，并计算排出黑色炭末粪便所需的时间，即为小鼠全胃肠道推进运动的时间。

体内药理学实验结果数据见下表2。

表2 枳壳、香附药对配伍体内药理实验数据

在胃肠平滑肌收缩与舒张的信号转导机制中，细胞内游离Ca²⁺作为一种重要的第二信使广泛的参与细胞的运动、分泌、代谢和分化等多种细胞功能活动的调节。相应的，平滑肌细胞的舒张源于Ca²⁺的降低和cGMP/PKG或收缩单位对钙敏感性的降低。介导平滑肌细胞舒张的信号转导途径主要是cGMP/PKG和cAMP/PKA途径，而这两途径的激活机制相似，均是舒张性激素、神经递质等通过G蛋白偶联激活腺苷酸环化酶、鸟苷酸环化酶水解产生cGMP、cAMP，分别激活PKG、PKA，通过激活钙降低机制降低Ca²⁺，新进的研究证实cGMP/PKG途径可磷酸化RhoA，降低平滑肌细胞钙敏感性。而NO是近年来发现的一种小分子气体信号分子和重要的神经递质。研究表明，NO是胃肠道神经元所释放的主要抑制性神经递质，在消化道的动力调控中具有重要作用，可舒张胃肠平滑肌，调节肠道血液循环。有关NO于胃肠动力学的研究表明，胃肠组织均可在结构型NOS的催化下产生NO，迅速通过弥散作用，进入附近的平滑肌细胞内并激活可溶性鸟苷酸，使胞内cGMP生成增多，激活Ca²⁺泵，降低细胞内Ca²⁺水平，导致平滑肌舒张。参与胃肠道平滑肌收缩的非胆碱能非肾上腺素能神经调节：NO含量减少，胃肠运动加快；反之，胃肠运动减慢。本实验前期研究已证明枳壳水煎液、香附水煎液对大鼠胃肠平滑肌细胞均有增值作用，不同浓度(1mg/mL、0.5mg/mL、0.25mg/mL、0.125mg/mL)水煎液作用于平滑肌细胞，枳壳对其增值率分别为116.91％、75.07％、38.97％、31.52％，香附对其增值率分别为158.32％、80.87％、24.92％、23.24％，且根据试剂盒测定结果可知，枳壳、香附作用于胃肠平滑肌均使细胞内NO及cGMP含量显著降低，NO含量减少，使胞内cGMP生成减少，增加细胞内Ca2+水平，胃肠运动加快，因此我们推测，NO及cGMP含量的变化是枳壳和香附促胃肠动力调控机制的一部分。

本发明通过上述体内外药效学实验发现：枳壳主要促胃动力，而香附主要促肠动力，二药各主其功，相辅相成。

本发明通过体外细胞药效实验，已明确枳壳、香附促胃肠动力部分机制，即枳壳、香附作用于胃肠平滑肌细胞，均使细胞内NO及cGMP含量显著降低，NO含量减少，使胞内cGMP生成减少，增加细胞内Ca2+水平，从而加快胃肠运动。

本发明所述的促进胃肠动力的药物组合物具有促进胃排空、加快肠蠕动的作用，根据体内药理实验结果，最终确定枳壳、香附药对配伍促胃肠动力作用的用量范围为：枳壳:香附＝1:1-10，此范围内枳壳、香附药对配伍均有显著促胃肠动力作用。

具体实施方式

实施例1颗粒剂的制备

【处方】枳壳100克、香附100克。

【方法】按照选定的重量取所述枳壳、香附药材，混合后粉碎，过10号筛，并加入8倍量水煎煮3次，第一次1小时，第二次2小时，第三次0.5小时，合并提取液，浓缩备用；添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的颗粒剂。

实施例2片剂的制备

【处方】枳壳100克、香附1000克。

【方法】按照选定的重量取所述枳壳、香附药材，混合后粉碎，过10号筛，并加入12倍量水煎煮1次，煎煮3小时，合并提取液，浓缩备用；添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的片剂。

实施例3胶囊剂的制备

【处方】枳壳100克、香附200克。

【方法】按照选定的重量取所述枳壳、香附药材，混合后粉碎，过10号筛，并加入10倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并提取液，浓缩备用；添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的胶囊剂。

实施例4微丸剂的制备

【处方】枳壳100克、香附500克。

【方法】按照选定的重量取所述枳壳、香附药材，混合后粉碎，过10号筛，并加入10倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并提取液，浓缩备用；添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的微丸剂。

实施例5颗粒剂的制备

【处方】枳壳100克、香附300克。

【方法】按照选定的重量取所述枳壳、香附药材，混合后粉碎，过10号筛，并加入10倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并提取液，浓缩备用；添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的颗粒剂。

实施例6速溶分散片的制备

【处方】枳壳100克、香附300克。

【方法】按照选定的重量取所述枳壳、香附药材，混合后粉碎，过10号筛，并加入10倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并提取液，浓缩备用；添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的速溶分散片。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种新型促进胃肠动力的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的原料药组成为重量份比为1:1-10的枳壳和香附。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述枳壳和香附的重量份比为1:2-5。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述枳壳和香附的重量份比为1:3。

4.根据权利要求1-3任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的口服制剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物按照如下方法制备：按照选定的重量份比例取所述枳壳、香附药材，混合后粉碎或粉碎后混合，过筛并加入8-12倍量水煎煮1-3次，每次0.5-3小时，合并提取液，浓缩备用；添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的口服制剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物按照如下方法制备：按照选定的重量份比例取所述枳壳、香附药材，混合后粉碎或粉碎后混合，过筛，加10倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并提取液，浓缩备用；添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的口服制剂。

7.根据权利要求1-6任一所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料包括淀粉、糊精、β-环糊精、硬脂酸镁、滑石粉、阿斯帕坦、甜菊苷、微粉硅胶、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。

8.一种制备权利要求1-7任一所述药物组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)按照选定的重量份比例取所述枳壳、香附药材，混合后粉碎或粉碎后混合，过筛备用；

(2)加入8-12倍量水煎煮1-3次，每次0.5-3小时，合并提取液，浓缩备用；

(3)添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的口服制剂。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)按照选定的重量份比例取所述枳壳、香附药材，混合后粉碎或粉碎后混合，过筛备用；

(2)加入10倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时，合并提取液，浓缩备用；

(3)添加常规辅料，按照常规工艺制成临床可接受的口服制剂。

10.权利要求1-7任一所述药物组合物用于制备促进胃肠动力药物的用途。