CN107049935A - 取代β‑环糊精稳定的泊沙康唑静脉输注液制剂 - Google Patents

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D.蒙泰思
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Abstract

本申请涉及取代β‑环糊精稳定的泊沙康唑静脉输注液制剂。本发明涉及用作用于静脉内给药的泊沙康唑的药物组合物的水溶液。所述组合物包括增溶剂，如酸化溶液中的改性β‑环糊精，其还可以包括螯合剂，如依地酸二钠（EDTA）。在临床试验中，发现200 mg泊沙康唑剂量的所选组合物能够达到可接受的药代动力学性质。

Description

取代β-环糊精稳定的泊沙康唑静脉输注液制剂
本申请是申请号为201180031488.9、国际申请号为PCT/US2011/041715、国际申请日为2011年06月24日、进入中国国家阶段日期为2012年12月25日的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及泊沙康唑和络合剂的水性药物组合物。该药物组合物实现泊沙康唑的充分增溶，从而导致产品的保质期改进以及注射至静脉或静脉滴注管期间沉淀的可能性降低。
本发明还涉及使用所述药物组合物治疗和/或预防真菌感染的方法。
背景技术
美国专利Nos. 5,703,079和5,661,151（参见第69列，实施例24）公开了泊沙康唑，一种广谱抗真菌剂，其结构如下所示：
。
美国专利Nos. 6,958,337公开了泊沙康唑的结晶形态。美国专利申请20060160823记载了一种由可注射混悬剂构成的制剂。美国专利Nos. 5,972,381和5,834,472公开了泊沙康唑的固体制剂（胶囊/片剂）。
默克公司（前身为Schering Corporation，Kenilworth, N.J.）在美国上市了商品名为NOXAFlL™的口服混悬剂（40 mg/ml）形式的泊沙康唑。NOXAFIL™（泊沙康唑）被用于预防13岁及13岁以上的患者中的侵袭性曲霉菌和念珠菌感染，这些患者由于严重免疫功能低下而患这些感染的风险高，如患有移植物抗宿主病（GVHD）的造血干细胞移植（HSCT）接受者或患有化疗引起的长期中性粒细胞减少症的血液恶性肿瘤患者。NOXAFIL™（泊沙康唑）也用于治疗口咽念珠菌病，包括伊曲康唑和/或氟康唑难于治愈的口咽念珠菌病。
泊沙康唑是一种弱碱性、差水溶性药物，具有差生物利用度和可变吸收。在中性和碱性水溶液中泊沙康唑具有小于1 μg/mL的溶解度。虽然在酸性条件下溶解度增加（例如，在pH = 3时为3 μg/mL和在pH = 1时为0.8 mg/mL），但是为满足计划的每日静脉剂量（大于100 mg）需要溶解度更显著的增加。
因此，为患者提供一种静脉输注液制剂来提高泊沙康唑的生物利用度将是有利的。可注射制剂还实现了对不能给予口服剂型的患者（如吞咽困难或昏迷的患者）的给药。当然，任何这种静脉制剂必须在产品的保质期内显示化学和物理稳定性。
发明内容
发明概述
在一些实施方案中，本发明涉及用于静脉内给药的药物组合物，其包含：
泊沙康唑或其药学上可接受的盐；及，
改性β-环糊精，
在水溶液中，其中所述组合物的pH为约2.0至约3.5。
在进一步的实施方案中，所述改性β-环糊精包括磺丁基醚-β-环糊精。
在进一步的实施方案中，所述组合物进一步包含一种螯合剂。
在进一步的实施方案中，所述药物组合物包含泊沙康唑游离碱，所述改性β-环糊精包括磺丁基醚-β-环糊精，所述螯合剂包括EDTA，并且其中所述pH为约2.3至约3.0。
在进一步的实施方案中，泊沙康唑游离碱的浓度为约14至约22 mg/ml，磺丁基醚-β-环糊精的浓度为约350至约450 mg/mL，并且EDTA的浓度为约0.1至约0.3 mg/mL。
在进一步的实施方案中，泊沙康唑游离碱的浓度为约18 mg/mL，磺丁基醚-β-环糊精的浓度为约400 mg/mL，并且EDTA的浓度为约0.2 mg/mL。
在进一步的实施方案中，向患者输送200 mg泊沙康唑的所述组合物的剂量的给药导致约1176至约18375 ng/ml的Cmax以及约21,600至约33,750 hr*ng/ml的AUC最终。
在进一步的实施方案中，向患者输送200 mg泊沙康唑的所述组合物的剂量的给药导致约1470 ng/ml的Cmax以及约27,000 hr*ng/ml的AUC最终。
在进一步的实施方案中，所述用于静脉内给药的药物组合物包含如下的成分和各自的含量：
成分 含量
泊沙康唑 约5至约25 mg/mL
Captisol®（磺丁基醚-β-环糊精） 约25 mM至约200 mM
依地酸二钠（EDTA） 约0.1至约1.0 mg/mL
1N 盐酸 足以调节至pH约2.0至约3.0的量
1N 氢氧化钠 足以调节至pH约2.0至约3.0的量
水 适量，加至1 mL
在进一步的实施方案中，所述药物组合物包含如下的成分和各自的含量：
成分 含量
泊沙康唑 约18 mg/mL
Captisol®（磺丁基醚-β-环糊精） 约400 mg/mL （185 mM）
依地酸二钠（EDTA） 约0.2 mg/mL
1N 盐酸 足以调节至pH约2.6的量
1N 氢氧化钠 足以调节至pH约2.6的量
水 适量，加至1 mL
在进一步的实施方案中，本发明涉及一种在需要其的动物中治疗或预防感染的方法，其包括给予所述动物有效量的任何上述的药物组合物。
在进一步的实施方案中，感染是由真菌或寄生物引起的。
在进一步的实施方案中，感染为选自以下的一种或多种：口咽或食管念珠菌病；顽固性口咽和食管念珠菌病；侵袭性曲霉病、念珠菌病、镰刀菌病（fusarriosis）、赛多孢子菌病、由双相型真菌（dimorphic fungi）引起的感染、接合菌病、以及由罕见霉菌和酵母引起的侵袭性感染；对其它疗法不应（refractory）或不耐受的患者的侵袭性真菌病；因血液恶性肿瘤、骨髓或外周干细胞移植预处理方案经历密集化疗和/或放疗的患者，和接受用于治疗急性或慢性移植物抗宿主病或预防实体器官移植排斥的联合免疫抑制疗法的患者中的念珠菌病、侵袭性霉菌感染；恰加斯氏病（Chagas disease）；以及利什曼病（Leishmaniasis）。
在进一步的实施方案中，将所述组合物注入输液袋后，使所述组合物和输注液混合，并使所得混合物放置达24小时，没有可见的泊沙康唑沉淀。
在进一步的实施方案中，所述方法包括以足以向所述动物输送约180至约220 mg泊沙康唑的剂量的量向所述动物给予权利要求1的组合物。
在进一步的实施方案中，所述方法包括以足以向所述动物输送约200 mg泊沙康唑的剂量的量向所述动物给予权利要求1的组合物。
在进一步的实施方案中，给予为每天一次。
在进一步的实施方案中，给予为每天两次。
在进一步的实施方案中，所述方法进一步包括给予第二活性成分，所述第二活性成分选自以下一种或多种：抗真菌剂、抗细菌剂、抗病毒剂、类固醇类、非甾体抗炎药、化疗剂和止吐剂。
在进一步的实施方案中，抗真菌剂选自唑类、棘白菌素类、烯丙胺、多烯、氟胞嘧啶、苯甲酸、环吡酮、1,3-二氢-5-氟-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯（1,3-dihydro-5-fluoro-1-hydroxy-2,1-benzoxaborate）、托萘酯、十一碳烯酸（undecyclenic acid）、灰黄霉素和卤普罗近（haloprogin）。
在进一步的实施方案中，本发明涉及一种试剂盒，其包括：
一个小的、可碎的容器；
一个输液袋；
及所述组合物，
其中所述容器容纳所述组合物，
以及所述输液袋含有选自生理盐水溶液和5％右旋糖溶液的稀释剂，
并且其中所述小的、可碎的容器适当地直接放在所述输液袋中，从而使得通过在所述输液袋内的稀释剂中直接打破所述小的、可碎的容器来稀释所述组合物。
附图简述
图1显示不同pH值下泊沙康唑的溶解度相对于Captisol®浓度的关系。
图2为显示含有100 mM的各种磺丁基醚-β-环糊精（SBE-CyDs）的泊沙康唑在pH4.5时的溶解度的直方图。
图3显示pH 3.0时随着时间推移在200 mM Captisol®溶液中残留的泊沙康唑（10mg/mL）的百分比。
图4显示pH 3.0时随着时间推移在100 mM Captisol®溶液中残留的泊沙康唑（5mg/mL）的百分比。
图5显示pH 2.6时随着时间推移在400 mg/mL Captisol®溶液中残留的泊沙康唑（18 mg/mL）的百分比。
图6显示用于商业规模研发批次的工艺流程图。
图7显示向健康成年志愿者单剂量静脉给予泊沙康唑的200 mg泊沙康唑静脉输注液后的均值（±SD）泊沙康唑血浆浓度-时间曲线。
图8显示对于泊沙康唑静脉输注液，观测的泊沙康唑稳态暴露量和预计的暴露量分布的总结。
发明详述
在寻求可用作静脉制剂的稳定的泊沙康唑溶液中采取了各种方法，其中该静脉制剂具有足够的生物利用度和其它药学所需的特性。
泊沙康唑静脉输注液
如美国专利No. 5,134,127教导，已知环糊精及其衍生物显示提高某些化合物的水溶解度的特性。然而，该文献并没有记载环糊精是否可以增加泊沙康唑或任何相关的唑类化合物的水溶解度。美国专利No. 7,635,773的实施例32意图教导采用已经过活性炭一次或二次处理的磺丁基醚-β-环糊精（SBE66-β-CD）来稳定泊沙康唑。
Captisol®是如下所示的磺丁基醚-β-环糊精的商品名，由CyDexPharmaceuticals, Inc., Lenexa, KS销售。Captisol®的化学结构如下：
。
表1显示Captisol®的一些相关信息。
表1
名称 磺丁基醚-β-环糊精（SBE-β-CD）钠盐
分子量 2163 g/mole（取代度＝6.5）
溶解度 在水中大于800 mg/mL
CAS号 182410-00-0
该化合物被用作配位剂以提高药物化合物的溶解度和/或稳定性。
在尝试评估在可行的pH值下能达到的泊沙康唑的溶解度范围时，制备了一系列具有固定Captisol®浓度的溶液。使用20％Captisol®（w/v）的酸性溶液，泊沙康唑的溶解度增加1000倍以上，据测定可以达到5 mg/mL的目标浓度。表2显示不同pH值时20％Captisol®溶液中的泊沙康唑的溶解度。
表2
pH 泊沙康唑溶解度（mg/mL）
3.0 8.7
3.1 7.8*
3.2 6.9
3.4 5.2
3.6 4.0
3.8 3.1
*在pH 3.0和pH 3.2下测得的溶解度的计算平均值。
对不同Captisol®浓度的酸化溶液中的泊沙康唑的溶解度也进行了评价。如图1所示，泊沙康唑的溶解度随pH以及Captisol®浓度的增加而增加。然而，图1中还示出，在每个pH下泊沙康唑溶解度的增加相对于Captisol®是非线性的，并且在pH3.0和4.5时，泊沙康唑的浓度大于线性增加。因此，在一些pH值下，随着Captisol®浓度的增加，Captisol®和溶解的泊沙康唑的比值将减小。基于这种溶解度效应，可以开发一种制剂，其中对于相同的泊沙康唑每日剂量，Captisol®的每日剂量可以降低。例如在pH3.1时，在20％Captisol®中泊沙康唑的溶解度据计算为7.8 mg/mL（见表2），而在40％Captisol®中溶解度据测定为22.5 mg/mL。在这种情况下，Captisol®的浓度增加2倍，而泊沙康唑的溶解度增加2.9倍。
然而，如果增加Captisol®浓度对泊沙康唑溶解度具有大于线性的效应，相反的效果也是可以预料的，即，稀释达到或接近泊沙康唑平衡溶解度的含有泊沙康唑的Captisol®溶液会导致泊沙康唑的沉淀。当泊沙康唑制剂的优选输送是以生理盐水或5％右旋糖稀释后输注时，这种效果具有重要意义。然而令人惊讶的是，在稀释泊沙康唑/Captisol®制剂后，至少24 h没有观察到沉淀。
盐酸被用作泊沙康唑制剂中的酸化剂。然而，对于泊沙康唑的增溶也评价了一些另外的酸化剂（即，柠檬酸、硫酸、马来酸、磷酸、乙酸、L-酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸、甲磺酸、萘磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、L-乳酸、L-抗坏血酸和苹果酸、以及甘氨酸盐酸盐）。然而，在相同pH下，使用这些酸化剂没有观察到溶解度的改进。
在考察进一步改进制剂的努力中，检测了各种共溶剂和非离子型表面活性剂对在100 mM Captisol®溶液中的泊沙康唑溶解度的影响。用盐酸调节Captisol®溶液至pH4.5，并加入适量的共溶剂。向调节pH后的环糊精/共溶剂溶液中加入过量的泊沙康唑，并且使该溶液平衡3天。然后将小瓶中的内容物离心分离，并且测定上清液中的泊沙康唑。
表3显示各种共溶剂和一些表面活性剂（0.1％0.2％v/v泊洛沙姆F-68、吐温20或吐温80）对泊沙康唑溶解度的影响。所测试的表面活性剂没有提高泊沙康唑的溶解度，并且共溶剂降低了溶解度。
表3
共溶剂 泊沙康唑（mg/mL）
对照品（100 mM Captisol®） 1.77
10% 丙二醇 0.41
10% PEG 400 1.28
10% PVP 0.64
0.1% 泊洛沙姆F-68 1.63
0.1% 吐温 20 1.71
0.1% 吐温 80 1.74
对在一些改性的β和γ-环糊精的每一个中的泊沙康唑的溶解度进行了评价。使用三种γ环糊精：SBE(5.2)-γ、SBE(5.2)Et(3.9)-γ和SBE(5.2)Et(4.9)-γ 环糊精(CyDex,Inc.) 测试了对泊沙康唑的增溶作用。在环糊精浓度为100 mM和pH为4.5时，达到的最高的泊沙康唑的溶解度为0.189 mg/mL，约为使用Captisol®、SBE(6.5)-β-环糊精，在类似的条件下达到的1.51 mg/mL的1/8（参见图2）。
另一方面，β-环糊精取代的一些变化的确导致更大的增溶。利用100 mM的环糊精溶液在pH4.5时，评价了使用SBE(4.6)-β、SBE(4.6)-Et(3.5)-β和SBE(4.6)-Et(8.5)-β环糊精相比于Captisol®对泊沙康唑的增溶。SBE(4.6)-Et(3.5)-β和SBE(4.6)-Et(8.5)-β环糊精比Captisol®分别多溶解2.6倍和6.6倍的泊沙康唑（参见图2）。然而，大量的Captisol®安全性信息超过了更大增溶的潜在益处，因此，使用其它磺丁基醚环糊精的制剂并没有进一步被开发。
最后，稳定性筛选研究还表明泊沙康唑的Captisol®制剂在加速条件下经历颜色变化。制备了10 mg/mL的泊沙康唑溶液（在40％Captisol®中、pH = 3.0），含有和不含有1mg/mL EDTA，并且有和没有氮气保护。在40℃经过20天后，使用比色计评价溶液的颜色变化，由此颜色的形成由“b*”值表示（具有大于等于3的b*值的溶液呈现黄色}。如表4中所示，EDTA和氮气保护都可以最小化颜色的形成。然而，在含有EDTA的溶液中，包含氮气保护并没有观察到额外的改进。
表4
描述 EDTA水平 N2 b*
10 mg/mL泊沙康唑，200 mM Captisol® 0.0 mg/mL 无 4.17
10 mg/mL泊沙康唑，200 mM Captisol® 1.0 mg/mL 无 1.49
10 mg/mL泊沙康唑，200 mM Captisol® 0.0 mg/mL 有 2.33
10 mg/mL泊沙康唑，200 mM Captisol® 1.0 mg/mL 有 1.67
稳定性条件：40℃/75%RH，20天
基于这些研究以及进一步的制剂筛选，0.2 mg/mL水平的EDTA被用于当前制剂，其适合于肠胃外输送。此外，尽管泊沙康唑在酸化的Captisol®溶液中在室温和加速条件下是稳定的，但如下所述，为了进一步最小化黄色的形成建议5℃的存储温度。
进行了一系列的研究来考察不同组成和pH的泊沙康唑溶液的稳定性。对在pH3.0时200 mM Captisol®溶液中的10 mg/mL泊沙康唑的加速稳定性进行了为期3个月的检测。将泊沙康唑加至调节pH后的200 mM Captisol®溶液中，并混合24小时。然后将溶液过滤，并在4℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH下静置稳定。该样品不含有螯合剂并且没有氮气保护。结果示于图3。在3个月期间内温度对泊沙康唑的降解影响极小。然而，该溶液在两个星期内变成淡黄色，并随着时间颜色变深。因此，可以得出结论，螯合剂对于得到根据本发明的组合物是重要的。
对在pH3.0时100 mM Captisol®溶液中的泊沙康唑（5mg/mL）的稳定性也进行了为期3个月的类似的时间研究。将泊沙康唑加至调节pH后的100 mM Captisol®溶液中并混合24小时。然后将溶液过滤，并在4℃、25℃/60％RH和40℃/75％RH下静置稳定。该样品不含有螯合剂并且没有用氮气保护。结果示于图4。在3个月期间内，温度对泊沙康唑的降解影响极小。然而，该溶液在两个星期内变成淡黄色，并随着时间颜色变深。
对在pH3.0时400 mg/mL Captisol®溶液中泊沙康唑（18 mg/mL）的稳定性也进行了为期9个月的研究。样品使用最新的临床制备过程来制备。将EDTA溶于注射用水中。然后将Captisol®溶于EDTA溶液中，然后将溶液用HCl酸化。然后加入泊沙康唑并溶解。必要的时候向溶液中加入额外的HCl以调节pH。在整个过程中，该溶液也用氮气保护。
然后将制得的溶液无菌过滤，填充到小瓶中，并在不同的储存条件下静置稳定。如图5中所示，在9个月的期间内温度对泊沙康唑降解的影响极小。
对于一些基于solutol HS 15 (Macrogol® 15 羟基硬脂酸酯 Ph. Eur.)或环糊精的原型制剂也进行了评价。发现这些制剂具有足够的物理和化学稳定性以支持进一步开发，但是如下所述，对于40％Captisol®制剂，毒理学试验表现出出乎意料的优异结果。
如表5和表6所示制备六种原型制剂。
表5显示三种基于Solutol®的制剂的组成（编号1-3），表6显示另外三种基于环糊精的制剂的组成（编号4-6）。
这6种制剂为使用混悬剂制剂为对照品的毒理学筛选研究的对象。这些制剂通过静脉输注15分钟（为期2周）给药大鼠。对所有动物的泊沙康唑剂量是10 mg/kg。此外，在给药前对于每种制剂的溶血潜在性进行了体外测试。
表5. 泊沙康唑静脉输注液：基于Solutol
成分 1号：30% Solutol（未稀释）mg/mL 2号：30% Solutol（用NS1按1:5稀释） mg/mL 3号：75% Solutol（用NS按1:5稀释） mg/mL
泊沙康唑 10 10 10
Solutol HS 15 300 300 750
乙醇 240 240 150
聚乙二醇 200 220 220 --
乳酸 50 50 --
0.9%生理盐水，适量，加至 -- -- 1 mL
注射用水，适量，加至 1 mL 1 mL --
1生理盐水。
表6. 泊沙康唑静脉输注液：基于环糊精
成分 4号：30% HPβCD1 （用D5W2按1:5稀释） mg/mL 5号：20% Captisol®（用D5W按1:2.5稀释） mg/mL 3号：40% Captisol®（用NS3按1:10稀释） mg/mL
泊沙康唑 10 5 20
Captisol® -- 200 400
HPβCD 200 -- --
EDTA -- -- 0.1
酒石酸 9 -- --
盐酸 -- 至pH为3 至pH为3
氢氧化钠 至pH为3.5 -- --
注射用水，适量，加至 1 mL 1 mL 1 mL
1羟丙基-β-环糊精
25%右旋糖
3生理盐水。
一种原型（1号制剂）被直接输注。然而，剩下的制剂在输液前都被稀释至2 mg泊沙康唑/ml的浓度。
毒性筛选研究的结果总结如下。
被直接注射的30％solutol制剂（1号制剂）在体外筛选中产生溶血并表现出严重的局部不耐受，并表明体内溶血。在完成前停止本研究并处死动物。
在输液前按1:5稀释的30％solutol制剂（2号制剂）在体外产生溶血，类似于1号制剂所产生的。基于该结果，动物没有被给药。
在输液前按1:5稀释的75％solutol制剂（3号制剂）表现出一些体外溶血的迹象（与时间有关）。此外，在一些动物中观察到了局部不耐受的临床症状。
对于在输液前按1:5稀释的20% HPβCD制剂（4号制剂）和输液前按1:2.5稀释的20%Captisol®制剂（5号制剂）都观察到了类似的结果。对于这两种制剂，体外溶血测试表明无溶血，但是观察到对大鼠肾小管细胞的轻微影响。此外，动物研究表明，HPβCD无菌剂型具有显着的毒理学潜力。
在输液前将40％Captisol®制剂（6号制剂）按1:10稀释。该制剂没有产生体外溶血，也没有表现出毒性的临床症状或对临床病理参数的影响。
因此，只有40％Captisol®制剂无毒理发现，并且有趣的是，该制剂也优于20％Captisol®制剂。这种差别的原因被认为是，对于同等的泊沙康唑剂量，20％制剂需要的Captisol®的量是40%制剂的两倍。
基于40% Captisol®溶液的最终制剂包括各种改良以对于制剂内任何可能的变化确保泊沙康唑的增溶。例如，对于生产需要目标pH和可接受的pH范围，并且在整个指定的范围，该制剂必须是稳定的。为了满足这些标准，泊沙康唑的浓度略有下降，从20 mg/mL到18 mg/mL，且pH从3.0减小到2.6。
静脉泊沙康唑输注液制剂的临床组成如表7所示。
表7
成分 含量 范围
泊沙康唑 18 mg/mL 5-25 mg/mL
Captisol®（磺丁基醚-β-环糊精） 400 mg/mL (185 mM) 25 mM-200 mM
依地酸二钠（EDTA） 0.2 mg/mL 0.1-1.0 mg/mL
1N 盐酸 调节pH（pH 2.6） pH 2.0-3.0
1N 氢氧化钠 调节pH（pH 2.6） pH 2.0-3.0
水 适量，加至1 mL 适量，加至1 mL
如下所述进行了几种制剂稀释研究。
为了评估在给药患者前稀释过程中沉淀的可能性进行了稀释研究。在一个琥珀色小瓶中称量过量10％的必需量的泊沙康唑。向小瓶中加入利用HCl调节到目标pH的Captisol®溶液。给小瓶加盖并在室温下轻轻混合24小时。24小时后，试验小瓶通过0.22微米Millipore PVDF Millex-GV®过滤器过滤。一部分过滤后的样品（10 mL）被加入到一个100 mL的容量瓶中。用0.9％氯化钠注射液USP（生理盐水）或5％右旋糖注射液USP（“D5W”）将样品稀释到100 mL标记。在4℃和环境温度下观察试样24小时。
表8和表9中总结了使用生理盐水和D5W作为稀释剂的结果。对于以下泊沙康唑制剂在用生理盐水稀释后24小时直观观察到固体沉淀物：200 mM Captisol®中的20 mg/mL泊沙康唑（pH = 3），100 mM Captisol®中的3 mg/mL泊沙康唑（pH = 4）和150 mM或200 mMCaptisol®中的5 mg/mL泊沙康唑（pH = 4）。所有其它被稀释的样品在24小时后是澄清的。对于以下泊沙康唑制剂在用D5W稀释24小时后直观观察到固体沉淀物：5 mg/mL泊沙康唑（pH = 3），10 mg/mL泊沙康唑（pH = 3），200 mM Captisol®中的20 mg/mL泊沙康唑（pH =3），100或200 mM Captisol®中的3 mg/mL泊沙康唑（pH = 4）和150 mM Captisol®中的5mg/mL泊沙康唑（pH = 4）。所有其它稀释的样品在24小时后是澄清的。该实验表明，制备为向患者输送而稀释时不发生沉淀的泊沙康唑制剂是可能的。
表8：生理盐水中的稀释研究
初始 初始 4℃(24 h) 4℃(24 h) 室温 (24 h) 室温 (24 h)
样品 外观 %泊沙康唑a 外观 %泊沙康唑a 外观 %泊沙康唑a
泊沙康唑 20 mg/mL 100 mM Captisol® pH = 2 澄清溶液 100.00 澄清溶液 102.52 澄清溶液 102.59
泊沙康唑 20 mg/mL 200 mM Captisol® pH = 2 澄清溶液 100.00 澄清溶液 102.37 澄清溶液 99.99
泊沙康唑 5 mg/mL 100 mM Captisol® pH = 3 澄清溶液 100.00 澄清溶液 100.29 澄清溶液 100.26
泊沙康唑 10 mg/mL 200 mM Captisol® pH = 3 澄清溶液 100.00 澄清溶液 103.18 澄清溶液 102.1
泊沙康唑 20 mg/mL 200 mM Captisol® pH = 3 澄清溶液 100.00 固体 102.75 固体 101.20
泊沙康唑 3 mg/mL 100 mM Captisol® pH = 4 澄清溶液 100.00 固体 101.56 固体 99.33
泊沙康唑 3 mg/mL 200 mM Captisol® pH = 4 澄清溶液 100.00 澄清溶液 100.93 澄清溶液 100.27
泊沙康唑 5 mg/mL 150 mM Captisol® pH = 4 澄清溶液 100.00 固体 101.22 固体 99.94
泊沙康唑 5 mg/mL 200 mM Captisol® pH = 4 澄清溶液 100.00 固体 101.30 固体 99.59
a: 稀释后相对于初始值。
表9：D5W中的稀释研究
初始 初始 4℃(24 h) 4℃(24 h) 室温 (24 h) 室温 (24 h)
样品 外观 %泊沙康唑a 外观 %泊沙康唑a 外观 %泊沙康唑a
泊沙康唑 20 mg/mL 100 mM Captisol® pH = 2 澄清溶液 100.00 澄清溶液 99.35 澄清溶液 100.19
泊沙康唑 20 mg/mL 200 mM Captisol® pH = 2 澄清溶液 100.00 澄清溶液 99.01 澄清溶液 97.21
泊沙康唑 5 mg/mL 100 mM Captisol® pH = 3 澄清溶液 100.00 固体 100.99 固体 100.05
泊沙康唑 10 mg/mL 200 mM Captisol® pH = 3 澄清溶液 100.00 固体 99.90 固体 99.05
泊沙康唑 20 mg/mL 200 mM Captisol® pH = 3 澄清溶液 100.00 固体 100.39 固体 101.05
泊沙康唑 3 mg/mL 100 mM Captisol® pH = 4 澄清溶液 100.00 固体 100.72 固体 99.72
泊沙康唑 3 mg/mL 200 mM Captisol® pH = 4 澄清溶液 100.00 固体 101.12 固体 100.69
泊沙康唑 5 mg/mL 150 mM Captisol® pH = 4 澄清溶液 100.00 固体 101.13 固体 100.01
泊沙康唑 5 mg/mL 200 mM Captisol® pH = 4 澄清溶液 100.00 澄清溶液 101.63 澄清溶液 102.53
a: 稀释后相对于初始值。
为了进一步评估在输注稀释液至静脉内的过程中沉淀的可能性，利用稍加修改的Yalkowsky 等人的方法（J.L.H. Johnson, Y. He, S.H. Yalkowsky, Validation of anIn Vitro Model for Prediction of In Vivo Phlebitis, AAPS, 2002, poster #14919）进行了动态析出研究。等渗Sorenson’s磷酸盐缓冲液（ISPB）的流速为5 mL/min，其相当于人体血流在易达到的静脉中的流速。
利用蠕动泵（Master Flex® model 7518-10）使水相流以5 mL/min的速率通过柔性管（Cole-Parmer’s L/S 14 Silicone（Platinum），具有1.6 mm的内径），然后通过UV流通池。该水相作为血液替代品，并由pH 为7.4的等渗Sorenson’s磷酸盐缓冲液（ISPB）组成。将样品溶液通过插入流通池上游30 cm处的针注入到管中。利用注射器泵来控制样品注入的速率。注入速率为0.05-10 mL/min。用Beckman DU-7分光光度计在540 nm处检测沉淀物的出现。本研究在室温下进行。过滤后的试验样品在注射前用生理盐水或D5W按 1:10稀释。
以1.0 mL/min注入的样品的动态析出研究的结果示例于表10。动态析出研究的结果表明可以制备和稀释各种制剂，而不产生沉淀。以小于1.0 mL/min的速率注入的样品中也观察到较少沉淀。
表10
pH 2 pH 3 pH 4
200 mM Captisol® 200 mM Captisol® 200 mM Captisol®
泊沙康唑 20 mg/mL 沉淀a 无法制备 无法制备
泊沙康唑 10 mg/mL 澄清b 澄清b 无法制备
泊沙康唑 5 mg/mL 澄清b 澄清b 澄清b
泊沙康唑 3 mg/mL 澄清b 澄清b 澄清b
150 mM Captisol® 150 mM Captisol® 150 mM Captisol®
泊沙康唑 20 mg/mL 沉淀a 无法制备 无法制备
泊沙康唑 10 mg/mL 未测试 未测试 无法制备
泊沙康唑 5 mg/mL 澄清b 澄清b 无法制备
泊沙康唑 3 mg/mL 澄清b 澄清b 澄清b
100 mM Captisol® 100 mM Captisol® 100 mM Captisol®
泊沙康唑 20 mg/mL 沉淀a 无法制备 无法制备
泊沙康唑 10 mg/mL 沉淀a 无法制备 无法制备
泊沙康唑 8 mg/mL 澄清b 澄清b 无法制备
泊沙康唑 5 mg/mL 澄清b 澄清b 无法制备
泊沙康唑 3 mg/mL 澄清b 澄清b 无法制备
a: 体外动态注入后发生沉淀
b: 体外动态注入后无沉淀。
制备方法
临床泊沙康唑静脉制剂可以按照下述方法制备：
泊沙康唑可以根据美国专利No. 5,661,151的实施例24和32以及WO95/17404中描述的方法制备。
静脉输注液浓缩物可以根据以下步骤制备：
向容器中加入初始体积的注射用水（WFI）。
向容器内的WFI中添加EDTA，并混合直至溶解。
向容器内的WFI中添加SBE-β-环糊精，并混合直至溶解。
通过澄清过滤器过滤适当体积的EDTA + SBE-β-环糊精溶液至主混配容器。EDTA+ SBE-β-环糊精溶液的总被过滤体积依赖于在混配过程中所使用的设备的混合效率。
向容器中添加1N HCl以酸化过滤后的溶液。
向过滤后的溶液中添加泊沙康唑。当使用提供充分搅拌的设备进行混配时，泊沙康唑可以以粉末形式进料。当使用提供有限搅拌的设备进行混配时，在一个单独的容器中利用1份泊沙康唑和5份水的比例（1:5）在WFI中预湿泊沙康唑，并混合直至形成均匀的混悬剂。
将预湿的泊沙康唑混悬剂加入到主容器中，并混合直至溶解。
加入任何额外的1N HCl或1N NaOH以将pH调节至适当的水平。
加入适量注射用水以达到最终的批次体积，并混合以获得均匀的溶液。
通过0.22 μm的过滤器无菌过滤药物组合物。将过滤后的产品装入6RDIN玻璃小瓶中。塞上塞子并加盖。
在混配过程中该溶液用氮气保护。
在制备方法的开发过程中，对不同的制备方法进行了评价，包括优化泊沙康唑和WFI的比例，改变赋形剂加入的顺序，以及同时加入粉末状赋形剂。在开发研究的基础上，上面详细的制备方法提供了该溶液的最佳制备工艺。
商业规模生产
对于200 L商业规模批次，采用三容器生产工艺。为了保证充分混合，利用架空式混合器来帮助溶解captisol和泊沙康唑。在混配过程中采用氮气保护。图6显示用于商业规模开发批次的工艺流程图，该工艺概括如下：
在第一个容器中将EDTA和captisol溶解于氮气保护的注射用水（WFI）中。然后将EDTA+ captisol溶液通过0.22 μm澄清膜过滤器过滤至药物产品混配容器中。
在药物产品混配容器中，用盐酸酸化过滤后的EDTA + captisol溶液，并向酸化的溶液中加入API。将溶液混合直至API溶解。然后必要时用盐酸和/或氢氧化钠将pH调节至2.6，并将产品定容。
然后将该药物产品通过0.22 μm生物负荷降低膜过滤器过滤至接收容器中。从接收容器中，该溶液通过管线0.22 μm杀菌过滤器杀菌，并在A级填充区内无菌填充到无菌和去热源的玻璃小瓶中并塞上塞子。
稀释的静脉输液（混合物）
用于输注的稀释的静脉输注液（混合物）可以根据以下步骤制备：
以下浓度和剂量范围包含临床方案中定义的递增单剂量研究的较低和较高水平。
低剂量，150 mg（1 mg/mL混合物）：
使泊沙康唑可注射溶液（18 mg/mL药物产品）平衡至室温。轻轻翻转药物产品小瓶十次。
从混合物袋子里除去适当体积的稀释剂（0.9％氯化钠或5％右旋糖）使袋子中剩余142 mL稀释剂。
用一个适当大小的注射器取出8.4 mL的泊沙康唑可注射溶液（18 mg/mL），并将整个量的药物产品注射到静脉袋中。通过10次轻轻翻转使袋子内的内容物混合。
高剂量，450 mg（3 mg/mL混合物）：
使泊沙康唑可注射溶液（18 mg/mL药物产品）平衡至室温。轻轻翻转药物产品小瓶十次。
从混合物袋子里除去适当体积的稀释剂（0.9％NaCl或5％右旋糖）使袋子中剩余125 mL稀释剂。
用一个适当大小的注射器取出25 mL的泊沙康唑可注射溶液（18 mg/mL），并将整个量的药物产品注射到静脉袋中。通过10次轻轻翻转使袋子内的内容物混合。
健康受试者试验
为评价泊沙康唑静脉输注液单剂量和多剂量给予时的药代动力学，安全性和耐受性，进行了1期、单点（single-site）、随机、评估者盲性（剂量水平内）、安慰剂对照的单剂量研究。第一组，接受单剂量泊沙康唑200 mg。对于200 mg剂量，将泊沙康唑静脉输注液在150mL 5％右旋糖中混合得到溶液中约1.33 mg/mL的泊沙康唑的最终浓度，并在90分钟内输注到手臂的外周静脉。虽然对于输注低pH制剂一般建议中央静脉给药，但是缺乏非临床毒理学研究的证据（signal）支持在这项研究中使用通过外周静脉给予的泊沙康唑静脉输注液。
12个受试者（9个活性剂和3个右旋糖安慰剂）在第1天接受泊沙康唑静脉输注液的单次输注。9个受试者中的6个出现输注后局部反应，表现为红斑、硬化和触痛。一个受试者有外渗并造成手臂肿胀。记录了输注后4至24小时的结果。局部不耐受可能是由于通过外周静脉缓慢给予的低pH的输注液引起的刺激而造成的。观察到的局部不耐受提示对于通过外周静脉输注接受泊沙康唑的健康志愿者停止这项试验。将在健康志愿者身上探讨替代的输注方案（通过外周静脉快速或缓慢输注）。如果通过中央静脉输注，具有低pH的制剂是更好耐受的。因此，设计了方案以利用中央静脉继续在患者身上的试验。
泊沙康唑静脉输注液的药代动力学特征为典型的具有低变异的静脉药物（见图7）。平均Tmax为1小时，平均Cmax1470 ng/mL，平均AUC（0-24）13,500 hr*ng/mL，（估算Çavg 563ng/mL），并且所有参数的变异系数为25％左右或更低。
表11显示给予健康成年志愿者（包括所有受试者）单剂量、200 mg泊沙康唑静脉输注液后的泊沙康唑的平均（CV％）泊沙康唑血浆药代动力学参数。
表11
治疗 天数 Cmax (ng/mL) Tmax a(hr) AUCtf (hr*ng/mL) AUC(I) (hr*ng/mL) t1/2 (hr) Vd/F(L) Cavg b (ng/mL)
POS IV溶液 (200 mg; 治疗A: n =9) 1 1470 (24) 1.00 (1.00-4.00) 27000 (23) 28100 (26) 24.3(22) 254(17) 1170 (26) (范围：904-1900)
IV = 静脉内；Cmax = 最大观测血浆浓度；Tmax = 达到Cmax的时间；AUCtf = 从时间零点到最后可定量样品的曲线下面积；AUC(I) = 从时间零点到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积；t1/2 = 末相半衰期；Vd/F = 表观分布体积；Cavg = 预计的稳态平均浓度
a: 平均值（最小值、最大值）
b: 预计的Cavg值，对可能的时间依赖性未作调整。
Cmax和Tmax是观测到的药代动力学参数。个体血浆浓度数据被用来估算以下药代动力学参数：AUC(tf)、AUC(I)、t½、Vd/F和Cavg。末相速率常数（k）为利用线性回归计算的血浆浓度-时间曲线的对数-线性末端部分的斜率的负值。按照t½ = In(2)/K计算t½。采用线性梯形法计算AUC(tf)，并外推到无穷大AUC(I)，如下所示：AUC(I) = AUC(tf)/Cesttf/ K，其中Cesttf是在由末端部分的线性回归确定的最后可测量样品时间的估算浓度。
如表11所示，200 mg单剂量后Cavg范围预计为约900至约1900 ng/mL，满足相比于泊沙康唑口服混悬液设定的目标Cavg。因此，如果患者的药代动力学数据与健康志愿者的数据没有什么不同，并且多次给药后没有观察到非线性，那么可能的剂量是200 mg QD。
图8显示了对于泊沙康唑静脉输注液观测到的泊沙康唑稳态暴露量和预计的暴露量分布的总结。每个方块代表第25至第75百分位数，方块内的直线代表平均值，须线代表第10和第90百分位数，超出须线的点代表异常值，对预计的暴露量分布不显示异常值。
因此，在本发明的一些实施方案中，该组合物为向患者输送200 mg的泊沙康唑的组合物，其中这样的剂量的给药导致约1470 ng/ml的Cmax和约27,000 hr*ng/ml的AUC最终。
生物等效的剂量和制剂也在本发明的范围内。对于系统性吸收药物，生物利用度通常被定义为表现出与对照药品相应的（80%-125%）药代动力学参数（例如，Cmax和AUC）。因此，在本发明的一些实施方案中，该组合物为向患者输送200 mg的泊沙康唑的组合物，其中这样的剂量的给药导致约1176至约18375 ng/ml的Cmax，以及约21,600至约33,750 hr*ng/ml的AUC最终。
治疗方法
抗感染应用
本发明包括预防和治疗由广谱感染原引发的各种感染的方法。术语“感染”应理解为包括但不限于由霉菌，酵母菌和其它感染原引发的那些疾病状态，如假丝酵母属（Candida）、皮肤真菌（dermatophytes）、双相型真菌（Dimorphics）、暗色孢科真菌（Dematiaceous）（如链格孢属（Alternaria）和双极菌属（Bipolaris））、曲霉属（Aspergillus）、枝顶孢属（Acremonium）、担子菌纲（Basidiomycetes）、烟管菌属（Bjerkandera）、鬼伞属（Coprinus）、拟青霉属（Paecilomyces）、小孢霉属（Microsporum）、发癣菌属（Trichophyton）、假霉样真菌属（Pseudallescheria）、裂褶菌属（Schizophyllum）、隐球菌属（Crytococcus）、组织孢浆菌属（Histoplasma）、芽酵母属（Blastomyces）、球孢子菌属（Coccidioides）、镰孢属（Fusarium）、外瓶霉属（Exophiala）、接合菌纲（Zygomycocetes）（如犁头霉属（Absidia）、毛霉属（Mucor）、根霉属（Rhizopus）和根毛霉属（Rhizomucor））、克鲁维酵母属（Kluyveromyces）、酵母属（Saccharomyces）、西洋蓍霉属（Yarrowia）、毕赤酵母属（Pichia）、表皮癣菌属（Epidermophyton）、巴西芽生菌（Paracoccidioides）、赛多孢属（Scedosporium）、节壶霉属（Apophysomyces）、弯孢属（Curvularia）、青霉属（Penicillium）、着色霉属（Fonsecaea）、万氏霉（Wangiella）、孢子丝菌属（Sporothrix）、肺孢子虫（Pneumocystis）、丝孢酵母属（Trichosporon）、支孢瓶霉属（Cladophialophora）、分枝绿霉属（Ramichloridium）、共头霉属（Syncephalastrum）、马杜拉菌属（Madurella）、柱顶孢属（Scytalidium）、或原虫如利什曼原虫属（Leshmania）、毛滴虫属（Trichomononas）和锥虫属（Trypanosoma）。
本发明的目的是治疗机会性和非机会性感染，其中本文所用术语“机会性”指生物体引发的那些感染，这些生物体仅在例如通过化疗或HIV造成抵抗力下降的宿主中能引起疾病。泊沙康唑可用于治疗侵袭性真菌感染的进程，包括预防，经验性治疗，抢先治疗，初级治疗和顽固性治疗。
特别是，泊沙康唑用于预防和/或治疗以下疾病状态：口咽或食管念珠菌病的初期（一线）治疗；唑类药物不应的口咽和食管念珠菌病的抢救治疗（例如在口服氟康唑和/或伊曲康唑无效的患者中）；侵袭性曲霉病、念珠菌病、镰刀菌病、赛多孢子菌病、由双相型真菌引起的感染（如隐球菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病、芽生菌病）、接合菌病、以及由罕见霉菌和酵母菌引起的侵袭性感染的初期治疗；对其它疗法（如两性霉素B、两性霉素B的脂类制剂、氟康唑、卡泊芬净，米卡芬净，阿尼芬净、伏立康唑和/或伊曲康唑）不应或不耐受患者中侵袭性真菌病的抢救治疗；高风险患者的侵袭性念珠菌病、侵袭性霉菌感染（包括接合菌病和曲霉病）的预防，所述高风险患者包括因血液恶性肿瘤、骨髓或外周干细胞移植预处理方案经历密集化疗和/或放疗的患者，和接受用于治疗急性或慢性移植物抗宿主病或预防实体器官移植排斥的联合免疫抑制疗法的患者；恰加斯氏病（由克氏锥虫（T. cruzi）引发的锥虫病），包括急性和慢性形式；以及利什曼病，包括内脏和局部形式。
在一些实施方案中，本发明包括一种在需要其的动物中治疗或预防感染的方法，其包括给予所述动物有效量的制剂。在一些实施方案中，所述动物为哺乳动物、鸟、鱼或爬行动物。
在一些实施方案中，所述动物为哺乳动物，包括但不限于人。
在一些实施方案中，所述感染是由真菌或寄生物引起的。
在一些实施方案中，本发明包括一种方法，其中所述制剂为静脉给予。
给药
免疫抑制疗法（如化疗、放疗、骨髓清除预处理方案）经常导致一种或多种上述的感染。本发明包括给药泊沙康唑制剂来辅助免疫抑制疗法，其中泊沙康唑制剂对包括上述疾病状态的机会性感染起预防作用。
本发明包括对遭受感染的动物体的任何部位、器官、腔间隙给药的各种方式。本发明泊沙康唑制剂可经其给药的方式的非限制性实例包括：静脉内、肌肉内、经吸入或血管内。
包含泊沙康唑和至少一种其它活性成分的组合的联合制剂或联合给药也在本发明的范围内。这些活性成分的非限制性实例包括：抗真菌剂如棘白菌素类（包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净）和唑类；两性霉素B；去氧胆酸两性霉素B；氟胞嘧啶；和特比萘芬。
与抗细菌剂、抗病毒剂、类固醇类或非甾体抗炎药（“NSA1DS”）、化疗剂和/或止吐剂的组合也在本发明的范围内。同样地，除了在单一制剂中之外，泊沙康唑与至少一种上述活性成分的联合给药也在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本文所述的药物组合物可以以100 mg至400 mg的剂量每12至24小时给予需要其的患者。在某些这样的实施方案中，剂量可以包括至少一种静脉剂型。
在某些实施方案中，本文所述的药物组合物可以以100 mg至400 mg的剂量每12至24小时给予需要其的患者。在一些优选的实施方案中，所述组合物以足以输送约180至约220 mg泊沙康唑的剂量的量给予所述患者。在一些更优选的实施方案中，该剂量为约200mg泊沙康唑。给药可以为每天一次或每天两次。
本发明的药物组合物根据给药方案给予患者。应当理解的是，对于任何特定患者的具体的给药方案将取决于多种因素，包括物种、年龄、体重、体表面积、身高、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物的组合、被治疗的特定疾病、病情的严重程度、患者的肾和肝功能、所用的特定的活性成分、和治疗医生的判断。
具体实施方式
通过以下实施例，本发明的其它特征和实施方案将变得显而易见，这些实施例为说明本发明而给出，而不是限制它的预定范围。
定义
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的那些相同的含义。虽然类似或等同于本文所描述的那些的方法和材料可被用于本发明的实行或测试，但是适当的方法和材料描述如下。这些材料、方法和实施例仅是说明性的，而不是意在限制。本文所提及的所有出版物，专利和其它文件作为参考文献整体引入。
如本文所用，短语“小体积肠胃外单位”是指单剂量或多剂量小体积注射，标示为或者实际上含有100 mL或更少。
如本文所用，术语“可注射的”指适用于肠胃外给药。
如本文所用，术语“真菌”包括但不限于不同形态的酵母菌和霉菌之一。真菌包括以下组或属中的生物体：假丝酵母属（Candida）、皮肤真菌（dermatophytes）、双相型真菌（Dimorphics）、暗色孢科真菌（Dematiaceous）（如链格孢属（Alternaria）和双极菌属（Bipolaris））、曲霉属（Aspergillus）、枝顶孢属（Acremonium）、担子菌纲（Basidiomycetes）、烟管菌属（Bjerkandera）、鬼伞属（Coprinus）、拟青霉属（Paecilomyces）、小孢霉属（Microsporum）、发癣菌属（Trichophyton）、假霉样真菌属（Pseudallescheria）、裂褶菌属（Schizophyllum）、隐球菌属（Crytococcus）、组织孢浆菌属（Histoplasma）、芽酵母属（Blastomyces）、球孢子菌属（Coccidioides）、镰孢属（Fusarium）、外瓶霉属（Exophiala）、接合菌纲（Zygomycocetes）（如犁头霉属（Absidia）、毛霉属（Mucor）、根霉属（Rhizopus）和根毛霉属（Rhizomucor））、克鲁维酵母属（Kluyveromyces）、酵母属（Saccharomyces）、西洋蓍霉属（Yarrowia）、毕赤酵母属（Pichia）、表皮癣菌属（Epidermophyton）、巴西芽生菌（Paracoccidioides）、赛多孢属（Scedosporium）、节壶霉属（Apophysomyces）、弯孢属（Curvularia）、青霉属（Penicillium）、着色霉属（Fonsecaea）、万氏霉（Wangiella）、孢子丝菌属（Sporothrix）、肺孢子虫（Pneumocystis）、丝孢酵母属（Trichosporon）、支孢瓶霉属（Cladophialophora）、分枝绿霉属（Ramichloridium）、共头霉属（Syncephalastrum）、马杜拉菌属（Madurella）、柱顶孢属（Scytalidium）、或原虫如利什曼原虫属（Leshmania）、毛滴虫属（Trichomononas）和锥虫属（Trypanosoma）。
如本文所用，术语“暗色孢科真菌（Dematiaceous）”指暗色分生孢子和/或菌丝，并且作为非限制性实例包括链格孢属（Alternaria）和双极菌属（Bipolaris）。暗色丝孢霉病（phaeohyphomycosis）是暗色孢科真菌感染的一个实例。
如本文所用，术语“寄生物”指依靠或在另外的生物体中生活并从中汲取营养的生物体。其中，所述寄生物包括利什曼原虫属（Leishmania）、锥虫属（Trypanosoma）和毛滴虫属（Trichomonas）。
如本文所用，术语“AUC”指从时间零至样品的一定时期的血浆浓度-时间曲线下的面积。例如，AUC(4h)指从时间零至4h的血浆浓度-时间曲线下的面积。
术语“患者”指动物，包括哺乳动物（例如人类）。
术语“药学上可接受的赋形剂”指无毒的赋形剂，其可与本文中所述的弱碱性和差水溶性的唑类一起给予患者而不破坏其药理活性。
术语“治疗（treating）”或“治疗（treatment）”意指在诸如人的哺乳动物中预防疾病，或缓解或减轻所述病症、疾病或障碍的症状的预防用途。
术语“药代动力学”指药物被身体吸收、分布、代谢和消除的过程。药代动力学参数包括但不限于“最大血浆浓度”或“Cmax”，“血浆浓度-时间曲线下面积”或“AUC”，和“达到Cmax的时间”或“T max”。
如本文所用，术语“t1/2”指药物的半衰期。
本发明不局限于本文所述的具体实施方案确定的范围内。事实上，除了本文所述的那些，根据前面的描述，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。这样的修改意图落入所附权利要求的范围内。

Claims (19)

1.用于静脉内给药的药物组合物，包含：
泊沙康唑，或其药学上可接受的盐；及
包括磺丁基醚-β-环糊精的改性β-环糊精； 在水溶液中，其中所述组合物的pH为约2.3至3.0，
其中所述泊沙康唑游离碱的浓度为约14至约22 mg/ml，且所述改性β-环糊精的浓度为约350至约450 mg/mL。
2.根据权利要求1的组合物，进一步包含螯合剂。
3.根据权利要求2的组合物，其中所述药物组合物包含泊沙康唑游离碱，所述螯合剂包括EDTA，并且其中所述pH为约2.3至约3.0。
4.根据权利要求3的组合物，其中所述EDTA的浓度为约0.1至约0.3 mg/mL。
5.根据权利要求3的组合物，其中所述泊沙康唑游离碱的浓度为约18 mg/mL， 所述磺丁基醚-β-环糊精的浓度为约400 mg/mL，并且所述EDTA的浓度为约0.2 mg/mL。
6.根据权利要求1的组合物，其中向患者输送200 mg泊沙康唑的所述组合物的剂量的给药导致约1176至约18375 ng/ml的Cmax，及约21,600至约33,750 hr*ng/ml的AUC最终。
7.根据权利要求1的组合物，其中向患者输送200 mg泊沙康唑的所述组合物的剂量的给药导致约1470 ng/ml的Cmax及约27,000hr*ng/ml的AUC最终。
8.药物组合物，包含如下的成分和各自的含量：
。
9.权利要求1的药物组合物在制备用于治疗或预防在需要其的动物中的感染的药物中的用途。
10.权利要求9的用途，其中所述感染是由真菌或寄生物引起的。
11.权利要求9的用途，其中所述感染为选自以下的一种或多种：口咽或食管念珠菌病；顽固性口咽和食管念珠菌病；侵袭性曲霉病，念珠菌病，镰刀菌病，赛多孢子菌病，由双相型真菌引起的感染，接合菌病，以及由罕见霉菌和酵母引起的侵袭性感染；对其他疗法不应或不耐受患者的侵袭性真菌病；因血液恶性肿瘤、骨髓或外周干细胞移植预处理方案经历密集化疗和/或放疗的患者，和接受用于治疗急性或慢性移植物抗宿主病或预防实体器官移植排斥的联合免疫抑制疗法患者中的念珠菌病、侵袭性霉菌感染；恰加斯氏病；和利什曼病。
12.根据权利要求1的药物组合物，其中将所述组合物注入输液袋后，使所述组合物和输注液混合，并使所得混合物放置达24小时，没有可见的泊沙康唑沉淀。
13.权利要求1的药物组合物在制备用于治疗或预防在需要其的动物中的感染的药物中的用途，其包括以足以向所述动物输送约180至约220 mg泊沙康唑的剂量的量向所述动物给予权利要求1的药物组合物。
14.权利要求1的药物组合物在制备用于治疗或预防在需要其的动物中的感染的药物中的用途，其包括以足以向所述动物输送约200 mg泊沙康唑的剂量的量向所述动物给予权利要求1的药物组合物。
15.根据权利要求13的用途，其中所述给予为每天一次。
16.根据权利要求13的用途，其中所述给予为每天两次。
17.权利要求9的用途，进一步包括给予第二活性成分，所述第二活性成分选自以下的一种或多种：抗真菌剂、抗细菌剂、抗病毒剂、类固醇类、非甾体抗炎药、化疗剂和止吐剂。
18.权利要求9的用途，其中所述抗真菌剂选自唑类、棘白菌素类、烯丙胺、多烯、氟胞嘧啶、苯甲酸、环吡酮、1,3-二氢-5-氟-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯（1,3-dihydro-5-fluoro-1-hydroxy-2,1-benzoxaborate）、托萘酯、十一碳烯酸（undecyclenic acid）、灰黄霉素和卤普罗近。
19.试剂盒，包括：
小的、可碎的容器；
输液袋；
及权利要求1的组合物，
其中所述容器容纳权利要求1的组合物，
且所述输液袋含有选自生理盐水溶液和5％右旋糖溶液的稀释剂，
并且其中所述小的、可碎的容器适当地直接放在所述输液袋中，从而使得通过在所述输液袋内的稀释剂中直接打破所述小的、可碎的容器来稀释所述组合物。
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