KR20060015745A - 트리아졸 화합물을 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

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KR20060015745A
KR20060015745A KR1020057023104A KR20057023104A KR20060015745A KR 20060015745 A KR20060015745 A KR 20060015745A KR 1020057023104 A KR1020057023104 A KR 1020057023104A KR 20057023104 A KR20057023104 A KR 20057023104A KR 20060015745 A KR20060015745 A KR 20060015745A
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hydroxide
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carbonate
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슈이치 야다
유코 오우치
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상꾜 가부시키가이샤
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Abstract

일반식 (I)
Figure 112005070535931-PCT00006
[식 중, Ar1: 치환될 수도 있는 페닐기; Ar2: 치환될 수도 있는 페닐; R0: 수소 원자; R1: 저급 알킬기; R2, R3, R4 및 R5: 동일하거나 또는 다르며 수소 원자, 저급 알킬기; p: 0 또는 1; q, r 및 s: 0, 1 또는 2; A: 1,3-디옥산]
을 갖는 트리아졸 화합물 혹은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그들의 약리상 허용되는 염, 및 약리상 허용되는 염기성 물질을 함유하는 의약 조성물.

Description

트리아졸 화합물을 함유하는 의약 조성물{MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING TRIAZOLE COMPOUND}
본 발명은 특정한 화학 구조를 갖는 트리아졸 화합물 혹은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그들의 약리상 허용되는 염, 및, 약리상 허용되는 염기성 물질을 함유하는 안정화된 의약 조성물에 관한 것이다.
종래 진균 감염증 치료제로서 다양한 트리아졸 화합물이 알려져 있다. 예를 들어, 일본 특허 제2902345호 및 일본 특허 제3240129호에는, 제3급 수산기를 갖는 트리아졸 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 상기 특허문헌에는 진균 감염증 치료제로서의 트리아졸 화합물을 함유하는 의약 조성물이 개시되어 있지만, 일본 특허 제3240129호에 안정제로서 항산화제를 첨가시키는 기재가 있을 뿐으로, 염기성 물질을 배합시키는 것으로 인한 보존 안정성 등에 관해서는 기재되어 있지 않다.
발명의 개시
발명자들은, 특정한 화학 구조를 갖는 트리아졸 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관해서 예의 연구한 결과, 트리아졸 화합물에 염기성 물질을 배합한 의약 조성물이 우수한 보존 및 취급 안정성 (특히, 보존 안정성) 을 갖고, 온혈 동물용 (특히, 인간용) 의약품 제제 [특히 진균 질환의 치료제 또는 예방제 (바람직하게는 치료제)] 로서 유용한 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은,
일반식 (I)
Figure 112005070535931-PCT00001
[식 중, Ar1 은 페닐기 또는 1∼3 개의 치환기를 갖는 페닐기 (그 치환기는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다) 를 나타내고,
Ar2 는 페닐, 5∼6 원자 방향족 복소환기 (그 방향족 복소환기는 질소, 산소 또는 황 원자를 적어도 1 개 갖는다) 또는 1∼3 개의 치환기를 갖는 페닐기 또는 5∼6 원자 방향족 복소환기 {그 치환기는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 니트로기, 시아노기, -S(O)mR6 기 (R6 은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기를 나타내고, m 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다) 또는 NHCOR7 기 (R7 은 저급 알킬기를 나타낸다) 를 나타내고, 그 방향족 복소환기는 질소, 산소 또는 황 원자를 적어도 1 개 갖는다} 를 나타내고,
R0 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
R1 은 저급 알킬기를 나타내고,
R2, R3, R4 및 R5 는 동일하거나 또는 다르며 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 나타내고, 그리고 q 및/또는 s 가 2 를 나타내는 경우, R2, R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 동일하거나 또는 다른 기를 나타내고,
p 는 0 또는 1 을 나타내고,
q, r 및 s 는 0, 1 또는 2 를 나타내고,
A 는 1,3-디옥산을 나타낸다]
을 갖는 트리아졸 화합물 혹은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그들의 약리상 허용되는 염, 및 약리상 허용되는 염기성 물질을 함유하는 의약 조성물이다.
상기 할로겐 원자는 예를 들어 불소, 염소 또는 브롬 원자이고, 바람직하게는 불소 또는 염소 원자이다.
저급 알킬기는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸기이고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기이다.
저급 알콕시기는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시기이고, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기이다.
Ar2 의 5∼6 원자 방향족 복소환기는 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜 또는 피라질기이고, 바람직하게는 푸릴, 티에닐, 피롤릴 또는 피리딜기이다.
A 의 1,3-디옥산은 예를 들어
Figure 112005070535931-PCT00002
또는
Figure 112005070535931-PCT00003
이고, 바람직하게는,
Figure 112005070535931-PCT00004
이다.
바람직한 트리아졸 화합물 (I) 은,
Ar1 이 디클로로페닐, 디플루오로페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐, (트리플루오로메틸)페닐 또는 플루오로(트리플루오로메틸)페닐기이고, 바람직하게는 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐 또는 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐기이고, 특히 바람직하게는 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐기인 화합물;
Ar2 가 플루오로페닐, 클로로페닐, 디플루오로페닐, 디클로로페닐, (트리플루오로메틸)페닐, (트리클로로메틸)페닐, 플루오로-(트리플루오로메틸)페닐, (디플루오로메톡시)페닐, (트리플루오로메톡시)페닐, (2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, (1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐, (2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐, 플루오로-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐, 니트로페닐, 플루오로-니트로페닐, 시아노페닐, 시아노-플루오로페닐, 클로로-시아노페닐, (메틸티오)페닐, (메틸술피닐)페닐, (메틸술포닐)페닐, (트리플루오로메틸티오)페닐, (트리플루오로메틸술피닐)페닐, (트리플루오로메틸술포닐)페닐, 클로로피리딜, (트리플루오로메틸)피리딜, (2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)피리딜, (트리플루오로메틸)푸릴, 클로로티에닐 또는 (트리플루오로메틸)티에닐기이고, 바람직하게는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리클로로메틸)페닐, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 3-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐, 4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐, 2-플루오로-4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐, 4-니트로페닐, 2-플루오로-4-니트로페닐, 4-시아노페닐, 4-시아노-2-플루오로페닐, 4-시아노-3-플루오로페닐, 2-클로로-4-시아노페닐, 4-(메틸티오)페닐, 4-(메틸술피닐)페닐, 4-(메틸술포닐)페닐, 4-(트리플루오로메틸티오)페닐, 4-(트리플루오로메틸술피닐)페닐, 4-(트리플루오로메틸술포닐)페닐, 6-클로로-3-피리딜, 6-(트리플루오로메틸)-3-피리딜, 5-클로로-2-피리딜, 6-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-3-피리딜, 5-(트리플루오로메틸)-2-푸릴, 5-클로로-2-티에닐 또는 5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐기이고, 특히 바람직하게는 4-클로로페닐, 4-시아노-2-플루오로페닐, 4-시아노-3-플루오로페닐, 4-(트리플루오로메틸티오)페닐, 4-(트리플루오로메틸술포닐)페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐 또는 4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐기이고, 가장 바람직하게는 4-시아노-2-플루오로페닐인 화합물;
R0 이 수소 원자, 메틸, 에틸 또는 프로필기이고, 바람직하게는 수소 원자, 메틸 또는 에틸기이고, 특히 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸기인 화합물;
R1 이 메틸, 에틸 또는 프로필기이고, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기인 화합물;
R2, R3, R4 및 R5 가 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 트리플루오로메틸기이고, 바람직하게는 수소 원자, 메틸 또는 트리플루오로메틸기이고, 특히 바람직하게는 수소 원자 또는 트리플루오로메틸기인 화합물;
p 가 0 또는 1 이고, 특히 바람직하게는 p 가 0 인 화합물;
q 가 0, 1 또는 2 이고, 특히 바람직하게는 q 가 1 인 화합물;
r 이 0, 1 또는 2 이고, 특히 바람직하게는 r 이 0 또는 1 인 화합물;
s 가 0, 1 또는 2 이고, 특히 바람직하게는 s 가 1 인 화합물이다.
바람직한 트리아졸 화합물 (I) 의 예는 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[2-[2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]비닐]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올,
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[2-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]비닐]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올,
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올,
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올,
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올,
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[[2-[4-(4-클로로페닐)-5,5,5-트리플루오로-1,3-펜타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올,
3-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[[2-[4-[(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올,
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[4-[4-(트리플루오로메틸티오)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올,
3-[[2-[4-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-부탄올,
1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[[2-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올,
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[4-[4-(트리플루오로메틸술피닐)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올,
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,5-헥사트리엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올,
(2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올,
2-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올, 또는
2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-[[2-[4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-부텐-3-인-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-부탄올이고,
보다 바람직하게는, (2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올이다.
본 발명의 의약 조성물의 조성 성분인 트리아졸 화합물 (I) 은 통상적인 방법에 따라서 아실화함으로써 약리상 허용되는 에스테르로 할 수 있고, 이러한 에스테르도 본 발명에 포함된다. 그와 같은 에스테르는 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 아크릴산, 크로톤산, 프로피올산과 같은 포화 또는 불포화 C1-C10 지방족 모노카르복실산과의 에스테르; 푸마르산, 말레산, 옥살산, 마론산, 숙신산과 같은 포화 또는 불포화 C2-C10 지방족 디카르복실산과의 에스테르; 벤조산, 메틸벤조산, 메톡시벤조산, 플루오로벤조산, 클로로벤조산과 같은 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-C12 방향족 카르복실산과의 에스테르; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산과 같은 C1-C10 술폰산과의 에스테르; 글루타민산, 아스파르트산과 같은 아미노산과의 에스테르; 탄산에스테르; 탄산모노메틸에스테르, 탄산모노에틸에스테르, 탄산모노프로필에스테르, 탄산모노부틸에스테르와 같은 탄산모노 (C1-C6 알킬) 에스테르와의 에스테르; 탄산모노페닐에스테르와 같은 탄산모노 (C6-C10 방향족 탄화수소) 에스테르와의 에스테르; 인산에스테르; 인산모노메틸에스테르, 인산디메틸에스테르, 인산모노에틸에스테르, 인산디에틸에스테르와 같은 인산모노 또는 디 (C1-C6 알킬) 에스테르와의 에스테르; 또는 인산모노페닐에스테르, 인산디페닐에스테르와 같은 인산모노 또는 디 (C6-C10 방향족 탄화수소) 에스테르와의 에스테르일 수 있고, 바람직하게는, C1-C10 지방족 모노카르복실산과의 에스테르, C2-C10 지방족 디카르복실산과의 에스테르 또는 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수도 있는 C7-C12 방향족 카르복실산과의 에스테르이고, 보다 바람직하게는, C1-C10 지방족 모노카르복실산과의 에스테르이다.
본 발명의 의약 조성물의 조성 성분인 트리아졸 화합물 (I) 혹은 그 약리상 허용되는 에스테르는 염기성 기를 갖고, 통상적인 방법에 따라서 산과 처리함으로써 약리상 허용되는 염 [바람직하게는, 트리아졸 화합물 (I) 의 염] 으로 할 수 있으며, 이러한 염도 본 발명에 포함된다. 그와 같은 염은 예를 들어, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐화수소산염; 질산염; 과염소산염; 황산염; 인산염; 탄산염: 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 펜타플루오로에탄술폰산염, 프로판술폰산염과 같은 플루오로기로 치환될 수도 있는 C1-C6 알킬술폰산염; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 2,4-디메틸벤젠술폰산염, 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산염, 4-에틸벤젠술폰산염, 1-나프탈렌술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염과 같은 C6-C10 아릴술폰산염; 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 옥살산염, 마론산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염과 같은 불소 원자로 치환될 수도 있는 포화 또는 불포화 C1-C10 지방족 카르복실산염; 벤조산염, 프탈산염과 같은 C7-C12 방향족 카르복실산염; 또는 글루타민산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염일 수 있고, 바람직하게는, 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 2,4-디메틸벤젠술폰산염, 2,4,6-트리메틸벤젠술폰산염, 4-에틸벤젠술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 푸마르산염 또는 프탈산염이고, 보다 바람직하게는, 염산염, 황산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 푸마르산염 또는 프탈산염이고, 더욱 바람직하게는, p-톨루엔술폰산염 또는 푸마르산염이고, 가장 바람직하게는, 푸마르산염이다.
본 발명의 의약 조성물의 조성 성분인 트리아졸 화합물 (I) 은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있고, 그 각각이나 또는 그들의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명의 의약 조성물의 조성 성분인 트리아졸 화합물 (I) 은 적어도 2 개의 비대칭 탄소를 갖고 있고, 광학 이성체 및 디아스테레오머(diastereomer)가 존재한다. 광학 이성체는 일반적인 광학 분할의 수법에 의해, 또는 비대칭 합성의 수법에 의해서 양 대장체(enantiomer)를 얻을 수 있다. 또한 디아스테레오머는 분별 재결정이나 크로마토그래피 등의 통상적인 분리법을 사용함으로써 분리할 수 있다. 본 발명의 트리아졸 화합물 (I) 은 이들 이성체의 하나 또는 혼합물을 포함한다.
본 발명의 의약 조성물의 조성 성분인 염기성 물질은 통상의 약리상 허용되는 염기성 화합물일 수 있고, 그 수용액 또는 분산액이 7 을 초과하는 pH 를 나타내는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이 염기성 물질은 수용성인 것부터 거의 물에 용해되지 않거나 또는 본질적으로 물에 용해되지 않은 것까지의 범위 내에 있는 물질일 수 있고, 예를 들어, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨과 같은 알칼리 토금속 수산화물; 수산화알루미늄; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨과 같은 알칼리 토금속 탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산수소염; 인산2수소리튬, 인산2수소나트륨, 인산2수소칼륨과 같은 인산2수소 알칼리 금속염; 인산수소2리튬, 인산수소2나트륨, 인산수소2칼륨과 같은 인산수소 2알카리 금속염;인산3리튬, 인산3나트륨, 인산3칼륨과 같은 인산 3알칼리 금속염; 인산2수소마그네슘, 인산2수소칼슘, 인산2수소바륨과 같은 인산2수소 알칼리 토금속염; 인산1수소마그네슘, 인산1수소칼슘, 인산1수소바륨과 같은 인산1수소 알칼리 토금속염; 인산마그네슘, 인산칼슘, 인산바륨과 같은 인산 알칼리 토금속염; 산화바륨, 산화마그네슘, 산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 산화물; 산화알루미늄; 규산리튬, 규산나트륨, 규산칼륨과 같은 알칼리 금속 규산염; 규산바륨, 규산마그네슘, 규산칼슘과 같은 알칼리 토금속 규산염; 규산-알루미나와 같은 복합 규산-알루미늄 화합물; 히드로탈사이트, 합성 히드로탈사이트, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘알루미늄, 수산화알루미나마그네슘과 같은 복합 알루미늄-마그네슘 화합물; L-알기닌, L-리신과 같은 염기성 아미노산; 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머와 같은 염기성 고분자; 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 에틸렌디아민과 같은 아민류; 또는 이들의 혼합물이고, 바람직하게는, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 수산화알루미늄, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 인산수소 2알카리 금속염, 인산 3알칼리 금속염, 인산1수소 알칼리 토금속염, 인산 알칼리 토금속염, 알칼리 토금속 산화물, 알칼리 토금속 규산염, 복합 알루미늄-마그네슘 화합물 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 알칼리 토금속 수산화물, 복합 알루미늄-마그네슘 화합물 또는 이들의 혼합물이다. 구체적으로는, 본 발명의 의약 조성물의 조성 성분인 염기성 물질은 바람직하게는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산수소2나트륨, 인산수소2칼륨, 인산3나트륨, 인산1수소칼슘, 인산칼슘, 산화마그네슘, 산화칼슘, 규산마그네슘, 규산칼슘, 히드로탈사이트, 합성 히드로탈사이트, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘알루미늄, 수산화알루미나마그네슘 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산1수소칼슘, 합성 히드로탈사이트 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 합성 히드로탈사이트 또는 이들의 혼합물이고, 특히 바람직하게는, 수산화마그네슘, 합성 히드로탈사이트 또는 이들의 혼합물이다. 상기 염기성 화합물의 혼합물은 임의의 2 종 이상의 염기성 화합물의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 조성 성분인 염기성 물질의 함량은 약리상 및 제제학적으로 허용되는 함량이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 0.5 내지 80중량% 일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 60중량% 이고, 보다 바람직하게는 2 내지 40중량% 이다.
본 발명에 있어서, 트리아졸 화합물 (I) 및 염기성 물질의 배합비는 약리상 및 제제학적으로 허용되는 배합비이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 1:0.01 내지 1:400 일 수 있고, 바람직하게는 1:0.1 내지 1:0.4 이다.
본 발명의 의약 조성물은 항산화제를 함유할 수 있고, 그러한 항산화제는 예를 들어, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨과 같은 아황산염; 에데트산칼슘2나트륨, 에데트산나트륨, 에데트산4나트륨과 같은 에데트산류; 아스코르브산, L-아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼슘, L-아스코르브산스테아르산에스테르, 팔미트산아스코르브산과 같은 아스코르브산류; 에리소르브산, 에리소르브산나트륨과 같은 에리소르브산류; 천연 비타민 E, dl-α-토코페롤, d-δ-토코페롤, 아세트산 dl-α-토코페롤, 숙신산 dl-α-토코페롤, 숙신산 d-α-토코페롤칼슘과 같은 토코페롤류; 디부틸히드록시톨루엔; 부틸히드록시아니솔; 갈산프로필 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는, 아스코르브산, L-아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼슘, L-아스코르브산스테아르산에스테르, 팔미트산아스코르브산, 천연 비타민 E, dl-α-토코페롤, d-δ-토코페롤, 아세트산 dl-α-토코페롤, 숙신산 dl-α-토코페롤, 숙신산 d-α-토코페롤칼슘 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 아스코르브산, L-아스코르브산나트륨, dl-α-토코페롤, 아세트산 dl-α-토코페롤, 숙신산 d-α-토코페롤칼슘 또는 이들의 혼합물이다. 상기 항산화제의 혼합물은 임의의 2 종 이상의 항산화제의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 의약 조성물이 항산화제를 함유하는 경우, 의약 조성물 중의 항산화제의 함량은 약리상 및 제제학적으로 허용되는 함량이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 0.01 내지 10중량% 일 수 있고, 바람직하게는 0.01 내지 5중량% 이고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1중량% 이다.
본 발명에 있어서, 트리아졸 화합물 (I) 및 항산화제의 배합비는 약리상 및 제제학적으로 허용되는 배합비이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, 1:0.00025 내지 1:50 일 수 있고, 바람직하게는 1:0.01 내지 1:0.1 이다.
본 발명에 있어서, 트리아졸 화합물 (I), 염기성 물질 및 항산화제의 바람직한 배합비는, 1:0.1:0.025 이다.
본 발명의 의약 조성물은, 정제, 캡슐제, 과립제, 환제, 산제, 액제, 시럽제, 트로치제(troche), 현탁제, 유제, 주사제, 좌제, 연고제 또는 패치제 등 약리상 및 제제학적으로 허용되는 약제 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 적절히, 약리상 허용되는 첨가제를 함유해도 되고, 이들의 첨가제는 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제, 교미교취제, 용제, 용해보조제, 현탁화제, 점조제, 유화제, 보존제, 또는 등장화제일 수 있다.
부형제는 예를 들어, 유기계 부형제 또는 무기계 부형제일 수 있고, 유기계 부형제는 예를 들어, 유당, 백당, 포도당, 만니톨, D-만니톨, L-만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수 전분, 감자 전분, 알파화 전분, 부분알파화 전분, 카르복시메틸 스타치 나트륨, 덱스트린, 풀루란과 같은 전분 유도체; 결정 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르멜로오스, 카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아 고무, 알긴산, 알긴산나트륨, 젤라틴, 덱스트란과 같은 천연 고분자 화합물; 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산나트륨, 포비돈, 크로스포비돈과 같은 합성 고분자 화합물; 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 무기계 부형제는 예를 들어, 함수 이산화규소, 무수규산, 경질 무수규산과 같은 규산류; 황산칼슘, 황산마그네슘과 같은 황산염; 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 부형제는 바람직하게는, 유기계 부형제이고, 보다 바람직하게는, 당 유도체, 셀룰로오스 유도체 또는 이들의 혼합물이고, 더욱 바람직하게는, 유당, D-만니톨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이다.
결합제는 예를 들어, 상기 부형제에 있어서의 전분 유도체; 상기 부형제에 있어서의 셀룰로오스 유도체; 상기 부형제에 있어서의 천연 고분자 화합물; 상기 부형제에 있어서의 합성 고분자 화합물; 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는, 셀룰로오스 유도체 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스이다.
붕괴제는 예를 들어, 상기 부형제에 있어서의 전분 유도체; 상기 부형제에 있어서의 셀룰로오스 유도체; 상기 부형제에 있어서의 천연 고분자 화합물; 상기 부형제에 있어서의 합성 고분자 화합물; 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는, 셀룰로오스 유도체 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스이다.
활택제는 예를 들어, 탈크; 스테아르산; 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산금속염; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염; 백랍(白蠟), 카나우바랍과 같은 왁스류; 상기 부형제에 있어서의 당 유도체; 상기 부형제에 있어서의 전분 유도체; 상기 부형제에 있어서의 규산류; 수소화 식물유; 자당지방산에스테르; 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는, 스테아르산금속염, 규산류 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 무수규산 또는 이들의 혼합물이고, 더욱 바람직하게는 스테아르산마그네슘이다.
코팅제는 예를 들어, 상기 부형제에 있어서의 당 유도체; 상기 부형제에 있어서의 전분 유도체; 쉘락; 탈크; 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 아세트산프탈산셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 메타아크릴산 코폴리머, 에틸셀룰로오스와 같은 피막제; 산화티탄과 같은 광선 차단제; 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 트리아세틴과 같은 가소제; 황색세스퀴산화철, 세스퀴산화철과 같은 착색제; 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는, 탈크, 피막제, 광선 차단제, 착색제 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 탈크, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화티탄, 황색세스퀴산화철, 세스퀴산화철 또는 이들의 혼합물이다. 코팅은, 예를 들어, 이들 코팅제를 물에 용해 또는 분산한 코팅액을 사용하여, 실시할 수 있다.
교미교취제는 예를 들어, 통상적으로 사용되는 감미료, 산미료, 또는 향료 등일 수 있다.
용제는 예를 들어, 정제수; 참기름, 대두유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 낙화생유와 같은 식물유; 올레산에틸에스테르; 미리스틴산이소프로필에스테르; 벤조산벤질; 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는, 정제수, 참기름, 대두유이고, 보다 바람직하게는 정제수이다.
용해보조제는 예를 들어, 에탄올; 프로필렌글리콜; 폴리에틸렌글리콜; 폴리소르베이트류; 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유60 과 같은 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류; 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는, 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜이고, 보다 바람직하게는 에탄올이다.
현탁화제 및 점조제는 예를 들어, 상기 부형제에 있어서의 셀룰로오스 유도체; 상기 부형제에 있어서의 천연 고분자 화합물; 상기 부형제에 있어서의 합성 고분자 화합물; 벤토나이트, 비검(veegum)과 같은 콜로이드성 점토; 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는, 셀룰로오스 유도체, 천연 고분자 화합물, 합성 고분자 화합물이고, 보다 바람직하게는 셀룰로오스 유도체이고, 더욱 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다.
유화제는 예를 들어, 상기 용해보조제에 있어서의 폴리소르베이트류; 상기 용해보조제에 있어서의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류; 상기 현탁화제 및 점조제에 있어서의 콜로이드성 점토; 라우릴황산나트륨, 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면활성제; 염화벤즈알코늄과 같은 양이온 계면활성제; 폴리옥시에틸렌알킬에테르류; 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜류; 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류; 자당 지방산 에스테르류; 스테아르산폴리옥실류; 대두 레시틴, 난황 레시틴과 같은 레시틴류; 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는, 폴리소르베이트류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류, 레시틴류 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유류이다.
보존제는 예를 들어, 벤조산; 벤조산나트륨 등의 벤조산염; 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라히드록시벤조산에스테르류: 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로아세트산; 소르브산; 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는, 벤조산염, 파라히드록시벤조산에스테르류 또는 이들의 혼합물이고, 보다 바람직하게는, 벤조산나트륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 또는 이들의 혼합물이다.
등장화제는 예를 들어, 염화나트륨, 포도당 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
사용되는 상기 첨가제의 종류 및 함량은 정제, 캡슐제 등과 같은 약제 형태에 따라서 다르지만, 제제학 분야에서 주지되어 있는 기술에 따라 선택된다. 예를 들어, 정제의 경우는, 의약 조성물에 있어서의 결합제, 붕괴제, 활택제 및 코팅제의 함량이 통상적으로 각각, 0.5 내지 10중량% (바람직하게는 1 내지 5중량%), 1 내지 50중량% (바람직하게는 5 내지 40중량%), 0.1 내지 10중량% (바람직하게는 0.5 내지 3중량%) 및 0.1 내지 10중량% (바람직하게는 1 내지 8중량%) 이다.
본 발명의 의약 조성물은 칸디다 (Candida) 속, 아스페르길루스 (Aspergillus) 속, 크립토코쿠스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans), 또는 트리코피톤(Trichophyton) 속에 대한 우수한 항진균 작용을 갖고, 또한, 우수한 용해성, 경구흡수성, 보존 및 취급 안정성 (특히 보존 안정성) 을 가지며, 독성이 약하기 때문에 온혈 동물용 (특히 인간용) 의 의약품 제제 [특히, 진균성 질환의 치료제 또는 예방제 (바람직하게는 치료제)] 로서 유용하다.
본 발명에 있어서, 진균성 질환은, 심재성 진균증, 심부(深部) 피부 진균증, 표재성 진균증 등일 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 칸디다 속, 아스페르길루스 속, 크립토코쿠스 속, 무코르 (Mucor) 속, 히스토플라즈마 (Histoplasma) 속, 블라스토마이세스 (Blastomyces) 속, 콕시디오이데스 (Coccidioides) 속, 파라콕시디오이데스 (Paracoccidioides) 속, 트리코피톤 (Trichophyton) 속, 에피데르모피톤 (Epidermophyton) 속, 마이크로스포룸 (Microsporum) 속, 말라세지아 (Malassezia) 속, 슈달레쉐리아 (Pseudallescheria) 속, 스포로트릭스 (Sporothrix) 속, 리노스포리듐 (Rhinosporidium) 속, 폰세카에아 (Fonsecaea) 속, 완기엘라 (Wangiella) 속, 피알로포라 (Phialophora) 속, 엑소피알라 (Exophiala) 속, 클라도스포륨 (Cladosporium) 속, 알테르나리아 (Alternaria) 속, 오레오바시듐 (Aureobasidium) 속, 케토뮴 (Chaetomium) 속, 쿠르불라리아 (Curvularia) 속, 드렉슬레라 (Drechslera) 속, 마이코센트로스포라 (Mycocentrospora) 속, 포마 (Phoma) 속, 헨데르소눌라 (Hendersonula) 속, 스키탈리듐 (Scytalidium) 속, 코리네스포라 (Corynespora) 속, 렙토스페리아 (Leptosphaeria) 속, 마두렐라 (Madurella) 속, 네오테츠디나 (Neotestudina) 속, 스케도스포륨 (Scedosporium) 속, 피레노케타 (Pyrenochaeta) 속, 지오트리쿰 (Geotrichum) 속, 트리코스포론 (Trichosporon) 속, 크리소스포륨 (Chrysosporium) 속, 코프리누스 (Coprinus) 속, 시조필룸 (Schizophyllum) 속, 뉴머시스티스 (Pneumocystis) 속, 코니디오볼루스 (Conidiobolus) 속, 바시디오볼루스 (Bacidiobolus) 속, 페실로마이세스 (Paecilomyces) 속, 페니실륨 (Penicillium) 속, 아크레모늄 (Acremonium) 속, 푸사륨 (Fusarium) 속, 스코풀라리오프시스 (Scopulariopsis) 속, 사카로마이세스 (Saccharomyces) 속, 세팔로스포륨 (Cephalosporium) 속, 로보아 (Loboa) 속, 리조푸스 (Rhizopus) 속, 리조무코르 (Rhizomucor) 속 또는 아브시디아 (Absidia) 속 등의 진균류 등에 대하여 우수한 항진균 활성을 갖는다.
본 발명은,
(1) 트리아졸 화합물 (I) 혹은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그들의 약리상 허용되는 염, 및, 약리상 허용되는 염기성 물질을 함유하는 의약 조성물, 또는
(2) 약리상 허용되는 항산화제를 함유하는 (1) 에 기재된 의약 조성물이다.
본 발명은, 바람직하게는, (1) 또는 (2) 의 의약 조성물에 있어서,
(3) Ar1 이 1∼3 개의 치환기를 갖는 페닐기 (그 치환기는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다) 인 의약 조성물,
(4) Ar1 이 1∼2 개의 치환기를 갖는 페닐기 (그 치환기는 불소 원자, 염소 원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다) 인 의약 조성물,
(5) Ar2 가 페닐기, 5∼6 원자 방향족 복소환기 (그 방향족 복소환기는 질소, 산소 또는 황 원자를 적어도 1 개 갖는다) 또는 1∼3 개의 치환기를 갖는 페닐기 또는 5∼6 원자 방향족 복소환기 {그 치환기는 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 니트로기, 시아노기 또는 S(O)mR6 기 (R6 은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기를 나타내고, m 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다) 를 나타내고, 그 방향족 복소환기는 질소, 산소 또는 황 원자를 적어도 1 개 갖는다} 인 의약 조성물,
(6) Ar2 가 페닐기, 5∼6 원자 방향족 복소환기 (그 방향족 복소환기는 질소, 산소 또는 황 원자를 1 개 갖는다) 또는 1∼3 개의 치환기를 갖는 페닐기 또는 5∼6 원자 방향족 복소환기 {그 치환기는 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 니트로기, 시아노기 또는 S(O)mR6 기 (R6 은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기를 나타내고, m 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다) 를 나타내고, 그 방향족 복소환기는 질소, 산소 또는 황 원자를 1 개 갖는다} 인 의약 조성물,
(7) Ar2 가 페닐기, 5∼6 원자 방향족 복소환기 (그 방향족 복소환기는 질소 또는 황 원자를 1 개 갖는다) 또는 1∼2 개의 치환기를 갖는 페닐기 또는 5∼6 원자 방향족 복소환기 {그 치환기는 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 니트로기, 시아노기 또는 S(O)mR6 기 (R6 은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기를 나타내고, m 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다) 를 나타내고, 그 방향족 복소환기는 질소 또는 황 원자를 1 개 갖는다} 인 의약 조성물,
(8) Ar2 가 페닐기, 피리딜기 또는 1∼2 개의 치환기를 갖는 페닐기, 피리딜기 또는 티에닐기 {그 치환기는 저급 알킬기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 니트로기, 시아노기 또는 S(O)mR6 기 (R6 은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기를 나타내고, m 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다) 를 나타낸다} 인 의약 조성물,
(9) R0 이 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기인 의약 조성물,
(10) R0 이 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기인 의약 조성물,
(11) R0 이 수소 원자 또는 메틸기인 의약 조성물,
(12) R1 이 메틸기, 에틸기 또는 프로필기인 의약 조성물,
(13) R1 이 메틸기 또는 에틸기인 의약 조성물,
(14) R1 이 메틸기인 의약 조성물,
(15) R2, R3, R4 및 R5 가 동일하거나 또는 다르며 수소 원자, 저급 알킬기 또는 불소 또는 염소 원자로 치환된 저급 알킬기인 의약 조성물,
(16) R2, R3, R4 및 R5 가 동일하거나 또는 다르며 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 불소 또는 염소 원자로 치환된 메틸기, 에틸기 또는 프로필기인 의약 조성물,
(17) R2, R3, R4 및 R5 가 동일하거나 또는 다르며 수소 원자, 메틸기, 에틸기 또는 불소 또는 염소 원자로 치환된 메틸기 또는 에틸기인 의약 조성물, 또는,
(18) R2, R3, R4 및 R5 가 동일하거나 또는 다르며 수소 원자, 메틸기 또는 불소 원자로 치환된 메틸기인 의약 조성물이다.
트리아졸 화합물 (I) 이 상기 (3) 또는 (4) 에서 선택된 Ar1, 상기 (5) 내지 (8) 에서 선택된 Ar2, 상기 (9) 내지 (11) 에서 선택된 R0, 상기 (12) 내지 (14) 에서 선택된 R1, 및, 상기 (15) 내지 (18) 에서 선택된 R2, R3, R4 및 R5 를 임의로 조합하여 얻어지는 화합물인 의약 조성물은 보다 바람직하다.
예를 들어, 상기 (1) 또는 (2) 의 의약 조성물에 있어서,
(19) 트리아졸 화합물 (I) 이 (2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올인 의약 조성물은 한층 더 바람직하다.
또한, 본 발명은 바람직하게는, 상기 (1) 또는 (2) 의 의약 조성물에 있어서,
(20) 염기성 물질이 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 수산화알루미늄, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 인산2수소 알칼리 금속염, 인산수소 2알카리 금속염, 인산 3알칼리 금속염, 인산2수소 알칼리 토금속염, 인산1수소 알칼리 토금속염, 인산 알칼리 토금속염, 알칼리 토금속 산화물, 산화알루미늄, 알칼리 금속 규산염, 알칼리 토금속 규산염, 복합 규산-알루미늄 화합물, 복합 알루미늄-마그네슘 화합물, 염기성 아미노산, 염기성 고분자, 아민류 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물.
(21) 염기성 물질이 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 수산화알루미늄, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 인산수소 2알카리 금속염, 인산 3알칼리 금속염, 인산1수소 알칼리 토금속염, 인산 알칼리 토금속염, 알칼리 토금속 산화물, 알칼리 토금속 규산염, 복합 알루미늄-마그네슘 화합물 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물,
(22) 염기성 물질이 알칼리 토금속 수산화물, 복합 알루미늄-마그네슘 화합물 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물,
(23) 염기성 물질이 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화알루미늄, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산2수소리튬, 인산2수소나트륨, 인산2수소칼륨, 인산수소2리튬, 인산수소2나트륨, 인산수소2칼륨, 인산3리튬, 인산3나트륨, 인산3칼륨, 인산2수소마그네슘, 인산2수소칼슘, 인산2수소바륨, 인산1수소마그네슘, 인산1수소칼슘, 인산1수소바륨, 인산마그네슘, 인산칼슘, 인산바륨, 산화바륨, 산화마그네슘, 산화칼슘, 산화알루미늄, 규산리튬, 규산나트륨, 규산칼륨, 규산바륨, 규산마그네슘, 규산칼슘, 규산-알루미나, 히드로탈사이트, 합성 히드로탈사이트, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘알루미늄, 수산화알루미나마그네슘, L-알기닌, L-리신, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 에틸렌디아민 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물,
(24) 염기성 물질이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산수소2나트륨, 인산수소2칼륨, 인산3나트륨, 인산1수소칼슘, 인산칼슘, 산화마그네슘, 산화칼슘, 규산마그네슘, 규산칼슘, 히드로탈사이트, 합성 히드로탈사이트, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘알루미늄, 수산화알루미나마그네슘 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물,
(25) 염기성 물질이 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산1수소칼슘, 합성 히드로탈사이트 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물,
(26) 염기성 물질이 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 합성 히드로탈사이트 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물, 또는,
(27) 조성 성분의 염기성 물질이 수산화마그네슘, 합성 히드로탈사이트 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물이다.
트리아졸 화합물 (I) 이 상기 (3) 또는 (4) 에서 선택된 Ar1, 상기 (5) 내지 (8) 에서 선택된 Ar2, 상기 (9) 내지 (11) 에서 선택된 R0, 상기 (12) 내지 (14) 에서 선택된 R1, 및, 상기 (15) 내지 (18) 에서 선택된 R2, R3, R4 및 R5 를 임의로 조합하여 얻어지는 화합물 [바람직하게는 상기 (19) 화합물] 이고, 조성 성분의 염기성 물질이 상기 (20) 내지 (27) 에서 선택된 물질인 의약 조성물의 조합은 보다 바람직하다.
그리고 또한, 본 발명은 바람직하게는 상기 (2) 의 의약 조성물에 있어서,
(28) 항산화제가 아황산염, 에데트산류, 아스코르브산류, 에리소르브산류, 토코페롤류, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈산프로필 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물,
(29) 항산화제가 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 에데트산칼슘2나트륨, 에데트산나트륨, 에데트산4나트륨, 아스코르브산, L-아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼슘, L-아스코르브산스테아르산에스테르, 팔미트산아스코르브산, 에리소르브산, 에리소르브산나트륨, 천연 비타민 E, dl-α-토코페롤, d-δ-토코페롤, 아세트산 dl-α-토코페롤, 숙신산 dl-α-토코페롤, 숙신산 d-α-토코페롤칼슘, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈산프로필 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물,
(30) 항산화제가 아스코르브산, L-아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼슘, L-아스코르브산스테아르산에스테르, 팔미트산아스코르브산, 천연 비타민 E, dl-α-토코페롤, d-δ-토코페롤, 아세트산 dl-α-토코페롤, 숙신산 dl-α-토코페롤, 숙신산 d-α-토코페롤칼슘 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물, 또는,
(31) 항산화제가 아스코르브산, L-아스코르브산나트륨, dl-α-토코페롤, 아세트산 dl-α-토코페롤, 숙신산 d-α-토코페롤칼슘 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물이다.
트리아졸 화합물 (I) 이 상기 (3) 또는 (4) 에서 선택된 Ar1, 상기 (5) 내지 (8) 에서 선택된 Ar2, 상기 (9) 내지 (11) 에서 선택된 R0, 상기 (12) 내지 (14) 에서 선택된 R1, 및, 상기 (15) 내지 (18) 에서 선택된 R2, R3, R4 및 R5 를 임의로 조합하여 얻어지는 화합물 [바람직하게는 상기 (19) 화합물] 이고, 조성 성분의 염기성 물질이 상기 (20) 내지 (27) 에서 선택된 물질이고, 조성 성분으로서 항산화제를 갖는 경우, 그 항산화제가 상기 (28) 내지 (31) 에서 선택된 물질인 의약 조성물의 조합은 보다 바람직하다.
예를 들어, 상기 (1) 내지 (31) 의 의약 조성물에 있어서,
(32) 트리아졸 화합물 (I) 이 (2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올이고, 염기성 물질이 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화알루미늄, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산2수소리튬, 인산2수소나트륨, 인산2수소칼륨, 인산수소2리튬, 인산수소2나트륨, 인산수소2칼륨, 인산3리튬, 인산3나트륨, 인산3칼륨, 인산2수소마그네슘, 인산2수소칼슘, 인산2수소바륨, 인산1수소마그네슘, 인산1수소칼슘, 인산1수소바륨, 인산마그네슘, 인산칼슘, 인산바륨, 산화바륨, 산화마그네슘, 산화칼슘, 산화알루미늄, 규산리튬, 규산나트륨, 규산칼륨, 규산바륨, 규산마그네슘, 규산칼슘, 규산-알루미나, 히드로탈사이트, 합성 히드로탈사이트, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘알루미늄, 수산화알루미나마그네슘, L-알기닌, L-리신, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 에틸렌디아민 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물은 더욱 바람직하고,
(33) 트리아졸 화합물 (I) 이 (2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1.3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올이고, 염기성 물질이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산수소2나트륨, 인산수소2칼륨, 인산3나트륨, 인산1수소칼슘, 인산칼슘, 산화마그네슘, 산화칼슘, 규산마그네슘, 규산칼슘, 히드로탈사이트, 합성 히드로탈사이트, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘알루미늄, 수산화알루미나마그네슘 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물은 더더욱 바람직하고,
(34) 트리아졸 화합물 (I) 이 (2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올이고, 염기성 물질이 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산1수소칼슘, 합성 히드로탈사이트 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물은 특히 바람직하고,
(35) 트리아졸 화합물 (I) 이 (2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올이고, 염기성 물질이 수산화마그네슘, 합성 히드로탈사이트 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물은 가장 바람직하다.
또한, 상기 (2) 내지 (31) 의 의약 조성물에 있어서,
(36) 트리아졸 화합물 (I) 이 (2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올이고, 염기성 물질이 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화알루미늄, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산2수소리튬, 인산2수소나트륨, 인산2수소칼륨, 인산수소2리튬, 인산수소2나트륨, 인산수소2칼륨, 인산3리튬, 인산3나트륨, 인산3칼륨, 인산2수소마그네슘, 인산2수소칼슘, 인산2수소바륨, 인산1수소마그네슘, 인산1수소칼슘, 인산1수소바륨, 인산마그네슘, 인산칼슘, 인산바륨, 산화바륨, 산화마그네슘, 산화칼슘, 산화알루미늄, 규산리튬, 규산나트륨, 규산칼륨, 규산바륨, 규산마그네슘, 규산칼슘, 규산-알루미나, 히드로탈사이트, 합성 히드로탈사이트, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘알루미늄, 수산화알루미나마그네슘, L-알기닌, L-리신, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 에틸렌디아민 또는 이들의 혼합물이고, 항산화제가 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 에데트산칼슘2나트륨, 에데트산나트륨, 에데트산4나트륨, 아스코르브산, L-아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼슘, L-아스코르브산스테아르산에스테르, 팔미트산아스코르브산, 에리소르브산, 에리소르브산나트륨, 천연 비타민 E, dl-α-토코페롤, d-δ-토코페롤, 아세트산 dl-α-토코페롤, 숙신산 dl-α-토코페롤, 숙신산 d-α-토코페롤칼슘, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈산프로필 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물은 더욱 바람직하고,
(37) 트리아졸 화합물 (I) 이 (2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올이고, 염기성 물질이 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산1수소칼슘, 합성 히드로탈사이트 또는 이들의 혼합물이고, 항산화제가 아스코르브산, L-아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼슘, L-아스코르브산스테아르산에스테르, 팔미트산아스코르브산, 천연 비타민 E, dl-α-토코페롤, d-δ-토코페롤, 아세트산 dl-α-토코페롤, 숙신산 dl-α-토코페롤, 숙신산 d-α-토코페롤칼슘 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물은 특히 바람직하고,
(38) 트리아졸 화합물 (I) 이 (2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올이고, 염기성 물질이 수산화마그네슘, 합성 히드로탈사이트 또는 이들의 혼합물이고, 항산화제가 아스코르브산, L-아스코르브산나트륨, dl-α-토코페롤, 아세트산 dl-α-토코페롤, 숙신산 d-α-토코페롤칼슘 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물은 가장 바람직하다.
또 본 발명은 바람직하게는,
(39) 의약 조성물이 진균 질환의 치료제인 상기 (1) 내지 (38) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물,
(40) 의약 조성물이 진균 질환의 예방제인 상기 (1) 내지 (38) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물,
(41) 의약 조성물이 온혈 동물용인 (39) 또는 (40) 에 기재된 의약 조성물, 또는,
(42) 의약 조성물이 인간용인 (39) 또는 (40) 에 기재된 의약 조성물이다.
본 발명의 의약 조성물의 조성 성분인 트리아졸 화합물 (I) 혹은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그들의 약리상 허용되는 염은 공지된 방법 (예를 들어, 일본 특허 제2902345호, 일본 특허 제3240129호 등) 또는 그들에 준한 방법에 따라서 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 트리아졸 화합물 (I) 혹은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그들의 약리상 허용되는 염, 약리상 허용되는 염기성 물질 및 첨가제를 사용하여, 물을 사용하는 혼련 방법, 습식 입자화 방법 등과 같은 주지된 방법에 따라서 용이하게 제조된다. 예를 들어, 트리아졸 화합물 (I) 혹은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그들의 약리상 허용되는 염에, 부형제, 붕괴제 및 염기성 물질을 첨가하여 고속 교반 조립기에 의해 혼합하고, 얻어진 혼합물에 결합제의 수용액을 첨가하여 반죽한 후, 얻어진 혼합 반죽물을 유동층 건조기를 사용하여 건조시키고, 건조시킨 조립물을 파쇄 조립기를 사용하여 스크린에 강제적으로 통과시키고, 활택제를 첨가하여 V 형 혼합기로 혼합, 얻어진 혼합물을 타정하거나, 또는 캡슐에 채움으로써 정제 또는 캡슐제를 제조할 수 있다.
얻어진 정제는 필요에 따라서 당의 또는 코팅 (바람직하게는 코팅) 을 실시할 수 있다. 예를 들어, 얻어진 정제에, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 탈크, 산화티탄, 황색세스퀴산화철 또는 세스퀴산화철, 및 물로 이루어지는 코팅액을 팬 코팅기 중에서 분무함으로써, 필름 코팅할 수 있다.
또한, 상기에서 얻어진 혼합 반죽물을 압출 조립기를 사용하여 과립으로 만든 후, 칸막이식 건조기에 의해 건조시키고, 건조시킨 과립물을 파쇄 조립기를 사용하여 스크린에 강제적으로 통과시킴으로써, 과립제를 제조할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 온혈 동물 (특히 인간) 에게 투여할 수 있고, 그 조성 성분인 트리아졸 화합물 (I) 혹은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그들의 약리상 허용되는 염의 투여량은 개개의 약제의 활성, 환자의 증상, 연령, 체중 등 여러가지 조건에 따라 변화할 수 있지만, 경구 투여의 경우에는, 1 회 당 하한 1㎎ (바람직하게는 5㎎), 상한 2000㎎ (바람직하게는 1000㎎) 을, 정맥내 투여의 경우에는, 1 회 당 하한 0.1㎎ (바람직하게는 0.5㎎), 상한 600㎎ (바람직하게는 500㎎) 을 성인에 대해, 1 일 당 1 내지 6 회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 실시예, 참고예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들에 한정되는 것은 아니다. 또, 시험 화합물로서, (2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올을 사용하였다.
(실시예 1) 정제
표 1 에 나타내는 종류 및 양의 성분을 사용하여, 시험 화합물을 함유하는 정제를 이하의 방법으로 제조하였다.
시험 화합물에, 부형제 (유당 또는 D-만니톨), 붕괴제 (저치환도 히드록시프로필셀룰로오스), 염기성 물질 (합성 히드로탈사이트 또는 수산화마그네슘) 을 첨가하여 고속 교반 조립기에 의해 혼합하고, 얻어진 혼합물에 결합제 (히드록시프로필셀룰로오스) 의 수용액을 첨가하여 혼합 반죽하였다. 얻어진 혼합 반죽물을 상자형 통기식 상자형 건조기를 사용하여 건조시키고, 건조시킨 조립물을 파쇄 조립기를 사용하여 스크린에 강제적으로 통과시킨 후, 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 첨가하여 V 형 혼합기로 혼합시켰다. 얻어진 혼합물을 직경 9㎜ 의 막자를 사용하여 성형함으로써, 250㎎ 의 정제를 얻었다.
성분 1 정 당의 양 (㎎)
(정제 번호)
1 2 3 4
시험 화합물 10 10 10 10
유당 171.25 171.25
D-만니톨 171.25 171.25
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 50 50 50 50
수산화마그네슘 10 10
합성 히드로탈사이트 10 10
히드록시프로필셀룰로오스 7.5 7.5 7.5 7.5
스테아르산마그네슘 1.25 1.25 1.25 1.25
합계 250 250 250 250
(참고예 1) 비교 대조용 정제
표 2 에 나타내는 종류 및 양의 성분을 사용하여, 시험 화합물을 함유하는 비교 대조용의 정제를 이하의 방법으로 제조하였다.
시험 화합물에, 부형제 (유당 또는 D-만니톨), 붕괴제 (저치환도 히드록시프로필셀룰로오스) 를 첨가하여 고속 교반 조립기에 의해 혼합하고, 얻어진 혼합물에 결합제 (히드록시프로필셀룰로오스) 의 수용액을 첨가하여 반죽하였다. 얻어진 혼합 반죽물을 상자형 통기식 상자형 건조기를 사용하여 건조시키고, 건조시킨 조립물을 파쇄 조립기를 사용하여 스크린에 강제적으로 통과시킨 후, 활택제 (스테아르산마그네슘) 를 첨가하여 V 형 혼합기로 혼합시켰다. 얻어진 혼합물을 직경 9㎜ 의 막자를 사용하여 성형함으로써, 250㎎ 의 정제를 얻었다.
성분 1 정 당의 양 (㎎)
(정제 번호)
5 6
시험 화합물 10 10
유당 181.25
D-만니톨 181.25
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 50 50
히드록시프로필셀룰로오스 7.5 7.5
스테아르산마그네슘 1.25 1.25
합계 250 250
(시험예 1) 안정성 시험
실시예에서 얻은 시험 정제 및 참고예에서 얻은 비교 대조용의 정제를 갈색 유리병에 넣고, 밀폐 상태로 하여 60℃ 에서 정치시켜, 3 주 경과 후의 정제 중의 불순물을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다. 고속 액체 크로마토그래피의 측정 조건은 다음과 같다.
칼럼:
Develosil ODS-MG-5 (4.6㎜ID×25㎝, 노무라화학 제조)
칼럼 온도: 40℃
이동상 A: 아세토니트릴/물 혼합액 (3/2)
이동상 B: 아세토니트릴/물 혼합액 (3/1)
유량: 매분 약 1mL
구배(gradient) 조건:
주입 후 25분간은 이동상 A 100% 로 송액하고, 다음 15분 (주입 후 25분에서 40분) 동안 이동상 B 의 비율이 0% 에서 100% 가 되도록 직선 구배로 비율을 변경하고, 다음 30분 (주입 후 40분에서 70분) 은 이동상 B 를 100% 로 송액하였다.
검출 파장: 220㎚
얻어진 크로마토그램으로부터 불순물 유래의 피크 면적을 구하고, 시험 화합물 유래의 피크 면적에 대한 면적비를 계산하였다. 표 3 에 부형제로서 유당을 사용한 정제 중의 불순물의 합계 (%) 를, 표 4 에 부형제로서 D-만니톨을 사용한 정제 중의 불순물의 합계 (%) 를 나타낸다.
(정제 번호) 불순물의 합계 (%)
안정성 시험 개시시 60℃ 3 주 경과 후 증가량
1 2.09 2.91 0.82
2 1.95 2.53 0.58
5 2.21 3.63 1.42
(정제 번호) 불순물의 합계 (%)
안정성 시험 개시시 60℃ 3 주 경과 후 증가량
3 2.30 2.81 0.51
4 2.17 2.61 0.44
6 2.35 3.25 0.90
표 3 및 표 4 에 나타난 바와 같이, 염기성 물질을 함유하는 본 발명의 의약 조성물은, 염기성 물질을 함유하지 않은 의약 조성물과 비교하여 우수한 보존 안정성을 갖는 점에서 의약품 제제로서 유용하다.
본 발명의 의약 조성물은, 우수한 보존 및 취급 안정성 (특히, 보존 안정성) 을 갖기 때문에, 온혈 동물용 (특히 인간용) 의 의약품 제제 [특히 진균성 질환의 치료제 또는 예방제 (바람직하게는 치료제)] 로서 유용하다.

Claims (19)

  1. 일반식 (I)
    Figure 112005070535931-PCT00005
    [식 중, Ar1 은 페닐기 또는 1∼3 개의 치환기를 갖는 페닐기 (그 치환기는 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타낸다) 를 나타내고,
    Ar2 는 페닐, 5∼6 원자 방향족 복소환기 (그 방향족 복소환기는 질소, 산소 또는 황 원자를 적어도 1 개 갖는다) 또는 1∼3 개의 치환기를 갖는 페닐기 또는 5∼6 원자 방향족 복소환기 {그 치환기는 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시기, 니트로기, 시아노기, -S(O)mR6 기 (R6 은 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 저급 알킬기를 나타내고, m 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다) 또는 NHCOR7 기 (R7 은 저급 알킬기를 나타낸다) 를 나타내고, 그 방향족 복소환기는 질소, 산소 또는 황 원자를 적어도 1 개 갖는다} 를 나타내고,
    R0 은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,
    R1 은 저급 알킬기를 나타내고,
    R2, R3, R4 및 R5 는 동일하거나 또는 다르며 수소 원자, 저급 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환된 저급 알킬기를 나타내고, 그리고 q 및/또는 s 가 2 를 나타내는 경우, R2, R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 동일하거나 또는 다른 기를 나타내고,
    p 는 0 또는 1 을 나타내고,
    q, r 및 s 는 0, 1 또는 2 를 나타내고,
    A 는 1,3-디옥산을 나타낸다]
    을 갖는 트리아졸 화합물 혹은 그 약리상 허용되는 에스테르 또는 그들의 약리상 허용되는 염, 및 약리상 허용되는 염기성 물질을 함유하는 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 약리상 허용되는 항산화제를 함유하는 의약 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 트리아졸 화합물이 (2R, 3R)-3-[[트랜스-2-[(1E, 3E)-4-(4-시아노-2-플루오로페닐)-1,3-부타디엔-1-일]-1,3-디옥산-5-일]티오]-2-(2,4-디플루오로페닐)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-부탄올인 의약 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 수산화알루미늄, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 인산2수소 알칼리 금속염, 인산수소 2알 카리 금속염, 인산 3알칼리 금속염, 인산2수소 알칼리 토금속염, 인산1수소 알칼리 토금속염, 인산 알칼리 토금속염, 알칼리 토금속 산화물, 산화알루미늄, 알칼리 금속 규산염, 알칼리 토금속 규산염, 복합 규산-알루미늄 화합물, 복합 알루미늄-마그네슘 화합물, 염기성 아미노산, 염기성 고분자, 아민류 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 수산화알루미늄, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 토금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 인산수소 2알카리 금속염, 인산 3알칼리 금속염, 인산1수소 알칼리 토금속염, 인산 알칼리 토금속염, 알칼리 토금속 산화물, 알칼리 토금속 규산염, 복합 알루미늄-마그네슘 화합물 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 알칼리 토금속 수산화물, 복합 알루미늄-마그네슘 화합물 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화알루미늄, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산바륨, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산2수소리튬, 인산2수소나트륨, 인산2 수소칼륨, 인산수소2리튬, 인산수소2나트륨, 인산수소2칼륨, 인산3리튬, 인산3나트륨, 인산3칼륨, 인산2수소마그네슘, 인산2수소칼슘, 인산2수소바륨, 인산1수소마그네슘, 인산1수소칼슘, 인산1수소바륨, 인산마그네슘, 인산칼슘, 인산바륨, 산화바륨, 산화마그네슘, 산화칼슘, 산화알루미늄, 규산리튬, 규산나트륨, 규산칼륨, 규산바륨, 규산마그네슘, 규산칼슘, 규산-알루미나, 히드로탈사이트, 합성 히드로탈사이트, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘알루미늄, 수산화알루미나마그네슘, L-알기닌, L-리신, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 트리에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 에틸렌디아민 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산수소2나트륨, 인산수소2칼륨, 인산3나트륨, 인산1수소칼슘, 인산칼슘, 산화마그네슘, 산화칼슘, 규산마그네슘, 규산칼슘, 히드로탈사이트, 합성 히드로탈사이트, 규산알루민산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘, 규산마그네슘알루미늄, 수산화알루미나마그네슘 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산1수소칼슘, 합성 히드로탈사이트 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 합성 히드로탈사이트 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 물질이 수산화마그네슘, 합성 히드로탈사이트 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물.
  12. 제 2 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제가 아황산염, 에데트산류, 아스코르브산류, 에리소르브산류, 토코페롤류, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈산프로필 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물.
  13. 제 2 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제가 아황산수소나트륨, 아황산나트륨, 피로아황산나트륨, 에데트산칼슘2나트륨, 에데트산나트륨, 에데트산4나트륨, 아스코르브산, L-아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼슘, L-아스코르브산스테아르산에스테르, 팔미트산아스코르브산, 에리소르브산, 에리소르브산나트륨, 천연 비타민 E, dl-α-토코페롤, d-δ-토코페롤, 아세트산 dl-α-토코페롤, 숙신산 dl-α-토코페롤, 숙신산 d-α-토코페롤칼슘, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 갈산프로필 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물.
  14. 제 2 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제가 아스코르브산, L-아스코르브산나트륨, 아스코르브산칼슘, L-아스코르브산스테아르산에스테르, 팔미트산아스코르브산, 천연 비타민 E, dl-α-토코페롤, d-δ-토코페롤, 아세트산 dl-α-토코페롤, 숙신산 dl-α-토코페롤, 숙신산 d-α-토코페롤칼슘 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물.
  15. 제 2 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제가 아스코르브산, L-아스코르브산나트륨, dl-α-토코페롤, 아세트산 dl-α-토코페롤, 숙신산 d-α-토코페롤칼슘 또는 이들의 혼합물인 의약 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 진균 질환의 치료제인 의약 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 진균 질환의 예방제인 의약 조성물.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 온혈 동물용인 의약 조성물.
  19. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 인간용인 의약 조성물.
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