JP3473952B2 - トリアゾール抗真菌剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗真菌活性
を有するトリアゾール化合物を有効成分として含有する
抗真菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平８−３３３３５０号公報及び特開
平１１−８０１３５号公報には、抗真菌活性を示し、本
発明のトリアゾール化合物と同一の基本骨格を有するト
リアゾール化合物が記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は更に優れ
た抗真菌剤を見出すべく鋭意検討した結果、本発明の一
般式（I）で表される化合物（以下、「化合物(I)」とい
う。）が上記文献に記載された化合物と比較して優れた
抗真菌活性等を有し真菌感染症の治療又は予防剤として
有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、（１）一般式
（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】[式中、Ａｒはフェニル基又は１乃至３個
の置換基を有するフェニル基（該置換基はハロゲン原子
又はトリフルオロメチル基を示す。）を示す。]で表わ
される化合物若しくはその薬理上許容されるエステル誘
導体又はそれらの薬理上許容される塩を有効成分として
含有する抗真菌剤、（２）（１）において、Ａｒが２，
４−ジフルオロフェニル基又は２−フルオロフェニル基
である化合物若しくはその薬理上許容されるエステル誘
導体又はそれらの薬理上許容される塩を有効成分として
含有する抗真菌剤、（３）（１）において、Ａｒが２，
４−ジフルオロフェニル基である化合物若しくはその薬
理上許容されるエステル誘導体又はそれらの薬理上許容
される塩を有効成分として含有する抗真菌剤、（４）
（１）において、一般式（Ｉａ）

【０００７】

【化４】

【０００８】[式中、Ａｒはフェニル基又は１乃至３個
の置換基を有するフェニル基（該置換基はハロゲン原子
又はトリフルオロメチル基を示す。）を示す。]で表さ
れる化合物若しくはその薬理上許容されるエステル誘導
体又はそれらの薬理上許容される塩を有効成分として含
有する抗真菌剤、（５）（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トラ
ンス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−
フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］
−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（以下、
「化合物（Ｉb）」という。）若しくはその薬理上許容
されるエステル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩
を有効成分として含有する抗真菌剤、（６）（２Ｒ，３
Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−
（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタ
ジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］
チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノールの結晶、（７）（６）に記載された結晶にお
いて、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折におい
て、面間隔ｄ＝3.14, 3.39, 3.71, 3.75, 4.21, 4.88,
5.28, 5.42,5.89, 5.95, 6.79, 6.86, 8.03, 8.41オン
グストロームに主ピークを示す結晶、（８）（６）に記
載された結晶において、銅のＫα線の照射で得られる粉
末Ｘ線回折において、面間隔ｄ＝3.62, 3.96, 4.54, 4.
59, 4.79, 4.91, 5.32, 5.48,6.18, 7.99, 15.93オング
ストロームに主ピークを示す結晶を有効成分として含有
する抗真菌剤に関する。

【０００９】上記において「ハロゲン原子」は、例え
ば、フッ素、塩素又は臭素原子を挙げることができ、好
適にはフッ素又は塩素原子であり、最も好適にはフッ素
原子である。

【００１０】Ａｒとしては、例えば、フェニル、ジクロ
ロフェニル、ジフルオロフェニル、ジブロモフェニル、
クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、
トリフルオロフェニル、トリクロロフェニル、トリブロ
モフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、ビス
（トリフルオロメチル）フェニル、トリス（トリフルオ
ロメチル）フェニル、フルオロ−（トリフルオロメチ
ル）フェニル、クロロ−（トリフルオロメチル）フェニ
ル基等を挙げることができる。Ａｒとして好適には１又
は２個の置換基を有するフェニル基（該置換基はフッ素
原子、塩素原子又はトリフルオロメチル基である。）で
あり、更に好適には１又は２個のフッ素原子で置換され
たフェニル基であり、より更に好適には、２−フルオロ
フェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロ
フェニル、２，４−ジフルオロフェニル又は２，５−ジ
フルオロフェニル基であり、より更に特に好適には、２
−フルオロフェニル又は２，４−ジフルオロフェニル基
であり、最も好適には２，４−ジフルオロフェニル基で
ある。

【００１１】本発明の化合物（Ｉ）には、立体異性体及
び幾何異性体が存在する。具体的には、化合物（Ｉ）は
分子内に２つの不斉炭素原子を有するので、各々がＲ配
置又はＳ配置である光学異性体が存在する。これらのう
ち、好適には、各々がともにＲ配置のものである。これ
らの光学異性体は、一般的な光学分割の手法により分割
でき、あるいは不斉合成の手法によって両対掌体を得る
ことができる。また、これらの光学異性体は、分別再結
晶やクロマトグラフィーなどの通常の分離法を用いるこ
とによって分離することができる。

【００１２】また、化合物（Ｉ）は、2,5−ジ置換−1,3
−ジオキサン環を有するので、その2位及び5位の置換基
がシス又はトランスの配置である立体異性体が存在す
る。これらのうち、好適には、トランス異性体である。
これらのシスおよびトランス異性体は分別再結晶やクロ
マトグラフィーなどの通常の分離法を用いることによっ
て分離することができる。

【００１３】更に、化合物（Ｉ）は、2個の二重結合を
有するので、それぞれが（Ｅ）又は（Ｚ）配置である幾
何異性体が存在する。これらのうち、好適には、各々が
ともに（Ｅ）配置の異性体である。これらの幾何異性体
は分別再結晶やクロマトグラフィーなどの通常の分離法
を用いることによって分離することができる。

【００１４】本発明は、上記の各々の異性体又は二以上
の異性体の混合物を包含する。

【００１５】これらの異性体のうち、最も好適な異性体
は、式(Ｉａ)で表される異性体である。

【００１６】化合物（Ｉ）の「薬理上許容されるエステ
ル誘導体」とは、ヒト又は動物体内で加水分解等の化学
的若しくは生物学的方法により開裂しもとの化合物又は
その塩を生成する基によって化合物（Ｉ）の水酸基が保
護されたエステル誘導体（いわゆる「プロドラッグ」）
をいい、そのようなエステル誘導体か否かは、ラットや
マウスのような実験動物に経口又は静脈注射により投与
し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はそ
の塩を検出できることにより決定できる。本発明の化合
物（Ｉ）は、水酸基を有するので、この官能基において
薬理上許容されるエステル誘導体に導くことができる。
そのような薬理上許容されるエステル誘導体としては、
例えば、水酸基中の水素原子がアシル基で置換されたエ
ステル誘導体を挙げることができる。

【００１７】ここで、アシル基としては、例えば、脂肪
族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボニル
基、アラルキルオキシカルボニル基、アミノアシル基又
は燐酸基のような基が挙げられる。

【００１８】「脂肪族アシル基」とは、炭素数1乃至20
個のアルカノイル基であり、該アルカノイル基は１乃至
3個の多重結合を有していてもよい。このような基とし
て、例えば、炭素数1乃至20個のアルキルカルボニル
基、炭素数3乃至20個のアルケニルカルボニル基、炭素
数3乃至20個のアルキニルカルボニル基などを挙げるこ
とができ、これらの基は、少なくとも１個の、水酸基、
アルカノイルオキシ基、燐酸基、カルボキシル基又はア
ルコキシカルボニル基等の置換基で置換されていてもよ
い。

【００１９】炭素数1乃至20個のアルキルカルボニル基
としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル、
イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイ
ル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３
−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイ
ル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、
テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイ
ル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタ
デカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、
ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オ
クタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデ
カノイル又はエイコサノイル基等が挙げられる。

【００２０】炭素数３乃至２０個のアルケニルカルボニ
ル基としては、例えば、アクリノイル、メタクリロイ
ル、クロトノイル、イソクロトノイル又は(Ｅ)−２−メ
チル−２−ブタノイル基等が挙げられる。

【００２１】炭素数３乃至２０個のアルキニルカルボニ
ル基としては、例えば、プロピオロイル基等が挙げられ
る。

【００２２】「芳香族アシル基」としては、例えば、ベ
ンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのような炭
素数７乃至１１個のアリ−ルカルボニル基等が挙げられ
る。これら芳香族アシル基のアリ−ル環は、少なくとも
１個の、炭素数１乃至４個のアルキル基、炭素数１乃至
４個のアルキル基で置換されていてもよい芳香族アシル
基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、
水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基(ア
ルコキシ部分は１乃至４個の炭素原子を有する)、炭素
数１乃至４個のヒドロキシアルキル基、燐酸基で置換さ
れた炭素数１乃至４個のアルキル基、アルカノイルオキ
シアルキル基（アルキル部分は1乃至４個の炭素原子を
有する）又はカルボキシ基で置換された炭素数２乃至５
個のアルキル基等の置換基で置換されていてもよい。

【００２３】「アルコキシカルボニル基」としては、例
えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニル基の
ような炭素数２乃至２０個のアルコキシカルボニル基等
が挙げられる。これらアルコキシカルボニル基のアルキ
ル部分は、炭素数１乃至４個のアルキル基、ハロゲン原
子、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、水酸基、アルカ
ノイルオキシ基、燐酸基、カルボキシル基、アルコキシ
カルボニル基(アルコキシ部分は１乃至４個の炭素原子
を有する)、炭素数１乃至４個のヒドロキシアルキル
基、燐酸基で置換された炭素数１乃至４個のアルキル基
又はカルボキシ基で置換された炭素数２乃至５個のアル
キル基等の置換基で置換されていてもよい。「アラルキ
ルオキシカルボニル基」としては、例えば、ベンジルオ
キシカルボニルのような炭素数８乃至２０個のアラルキ
ルオキシカルボニル基等が挙げられる。これらアラルキ
ルオキシカルボニル基のアリ−ル環は、炭素数１乃至４
個のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１乃至４個のア
ルコキシ基、水酸基、燐酸基、カルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基(アルコキシ部分は１乃至４個の炭素
原子を有する)、炭素数１乃至４個のヒドロキシアルキ
ル基、燐酸基で置換された炭素数１乃至４個のアルキル
基又はカルボキシ基で置換された炭素数２乃至５個のア
ルキル基等の置換基で置換されていてもよい。

【００２４】「アミノアシル基」としては、例えば、グ
リシル、アラニル、ロイシル、フェニルアラニル、グル
タミル、アスパラギルのようなアミノ酸基；β−アラニ
ル、アミノブチリル、アミノオクタノイルのような炭素
数１乃至１０個のアミノアルカノイル基等が挙げられ
る。

【００２５】「燐酸基」としては、例えば、燐酸；メチ
ル燐酸、エチル燐酸、プロピル燐酸、ブチル燐酸、デシ
ル燐酸、オクタデシル燐酸のような、アルキル部分が１
乃至２０個の炭素原子を有するモノアルキル燐酸基；ジ
メチル燐酸、ジエチル燐酸、ジプロピル燐酸、ジブチル
燐酸、ジデシル燐酸、ジオクタデシル燐酸のような、各
アルキル部分が１乃至２０個の炭素原子を有するジアル
キル燐酸基（各アルキル部分は同一又は異なっていても
よい)等が挙げられる。

【００２６】また、上記において、化合物(Ｉ)若しくは
その薬理上許容されるエステル誘導体の「薬理上許容さ
れる塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用さ
れ得る塩をいう。

【００２７】化合物（Ｉ）及びそのエステル誘導体は、
塩基性のトリアゾール基を有し、また、アミノアシル基
を有することがあるので、酸性化合物との間で塩を形成
することができる。そのような塩としては、たとえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸の塩；酢酸、フ
マル酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、
クエン酸、リンゴ酸等のカルボン酸の塩；メタンスルホ
ン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸等のスルホン酸の塩；グルタミン酸、アス
パラギン酸等のアミノ酸の塩等を挙げることができる。
好適には無機酸の塩又はカルボン酸の塩であり、特に好
適には塩酸、硝酸、フマル酸、マレイン酸又はシュウ酸
の塩である。

【００２８】化合物（Ｉ）のエステル誘導体は、酸性の
リン酸基又はカルボキシル基を有することがあるので、
塩基性化合物との間で塩を形成することができる。その
ような塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リ
チウム等のアルカリ金属の塩；カルシウム、マグネシウ
ム等のアルカリ土類金属の塩；アンモニウム等の無機
塩；ｔ−オクチルアミン、ジベンジルアミン、モルフォ
リン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキルエステ
ル、エチレンジアミン、メチルグルカミン、グアニジ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ク
ロロプロカイン、プロカイン、ジエタノールアミン、ベ
ンジルフェネチルアミン、ピペラジン、テトラメチルア
ンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
等の有機塩基の塩等を挙げることができる。

【００２９】又、化合物（Ｉ）若しくはその薬理上許容
されるエステル誘導体又はそれらの薬理上許容される塩
は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し吸
着水が付いたり水和物となる場合があり、又は他のある
種の溶媒を吸収し溶媒和物となる場合があるが、そのよ
うな水和物及び溶媒和物も本発明に包含される。

【００３０】本発明の化合物(Ｉb)の結晶とは、その内
部構造が三次元的に構成原子(又はその集団)の規則正し
い繰り返しでできている固体をいい、そのような規則正
しい内部構造を持たない無定型の固体とは区別される。

【００３１】同じ化合物（Ｉb）の結晶であっても結晶
化の条件によって、複数の異なる内部構造及び物理化学
的性質を有する結晶(結晶多形)が生成することがある
が、本発明の結晶は、これらの結晶多形のいずれであっ
てもよく、2以上の結晶多形の混合物であってもよい。

【００３２】これらの化合物(Ｉb)の結晶としては、た
とえば、銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折にお
いて、面間隔ｄ＝3.14, 3.39, 3.71, 3.75, 4.21, 4.8
8, 5.28, 5.42, 5.89, 5.95, 6.79, 6.86, 8.03, 8.41
オングストロームに主ピークを示す結晶又は面間隔ｄ＝
3.62, 3.96, 4.54, 4.59, 4.79, 4.91, 5.32, 5.48, 6.
18, 7.99, 15.93オングストロームに主ピークを示す結
晶を挙げることができる。ここで、主ピークとは、回折
強度2000cps以上のピークをいう。

【００３３】化合物（I）として好適には、 （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（２−フルオロフェニル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタノール （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタノール （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（２，３−ジフルオロフェニ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（２，５−ジフルオロフェニ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（４−クロロフェニル）−１
−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２
−ブタノール （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）−２−ブタノール であり、更に好適には （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（２−フルオロフェニル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタノール （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタノール （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（２，３−ジフルオロフェニ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（２，５−ジフルオロフェニ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール であり、最も好適には （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール である。

【００３４】

【発明の実施の形態】化合物（Ｉ）は以下の［Ａ法］と
して示す方法を用いて容易に製造することができる。 ［Ａ法］Ａ法は、化合物（Ｉ）を製造する方法であり、
下記の反応式によって示される。

【００３５】

【化５】

【００３６】Ａ法は、化合物（Ｖ）を化合物（II）と、
不活性溶媒中、アセタール化試薬存在下で、反応で生成
する水を除きながら反応させることにより達成される。

【００３７】Ａ法において、化合物（Ｖ）の代わりに化
合物(Ｖ)の塩又は次式（Va）

【００３８】

【化６】

【００３９】（式中、Ａｒは前述と同じ。Ｒ⁴は炭素数
１乃至６個のアルキル基、炭素数６乃至１０個のアリー
ル基を示す。）で表される化合物を原料として用いるこ
とができる。

【００４０】上記Ｒ⁴の定義における、「炭素数１乃至
６個のアルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチ
ル、t−ブチル、ペンチル又はヘキシル基のような炭素
数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適
には炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であ
る。

【００４１】「炭素数６乃至１０個のアリール基」は、
例えば、フェニル、インデニル又はナフチル基のような
炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基であり、好適に
はフェニル基である。

【００４２】これらのうち、好適なＲ⁴は、フェニル基
である。

【００４３】化合物（Ｖ）は、特開平８−３３３３５０
号に開示された方法又はそれに準ずる方法で製造するこ
とができる。化合物（Va）は、上記文献に記載された化
合物(Ｖ)の製造過程において中間生成物として得ること
ができ、化合物(Ｖ)の塩は、酸を用いた化合物(Va)の脱
保護反応によって得ることができる。

【００４４】また、Ａ法において、化合物（II）の代わ
りに化合物(II)のアセタール誘導体を原料として用いる
こともできる。

【００４５】化合物（II)のアセタール誘導体とは、化
合物（II)のアルデヒド基が式ＣＨ(ＯＲ¹)(ＯＲ²)で表
される基として保護された誘導体をいう。式中、Ｒ¹お
よびＲ ²は同一又は異なって、水素原子又は炭素数１乃
至４個のアルキル基を示すか、あるいはＲ¹とＲ²が結合
して炭素数１乃至４個のアルキレン基を示す。

【００４６】上記において、「炭素数１乃至４個のアル
キル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又
はt−ブチル基等が挙げられ、好適にはメチル基であ
る。

【００４７】「炭素数１乃至４個のアルキレン基」とし
ては、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、
プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチ
ルトリメチレン、２−メチルトリメチレン又は３−メチ
ルトリメチレン基等が挙げられ、好適にはエチレン基で
ある。

【００４８】化合物（II)のアセタール誘導体として好
適には、式ＣＨ(ＯＲ¹)(ＯＲ²)で表されるアセタール基
のＲ¹およびＲ²がともにメチル基である誘導体である。

【００４９】化合物(II)又はそのアセタール誘導体は、
二重結合を２つ有するため、それぞれが（Ｅ）又は
（Ｚ）である幾何異性体が存在する。Ａ法おいては各々
の異性体又は二以上の異性体の混合物を使用することが
できる。これらのうち好適には各々がともに(Ｅ)配置で
ある化合物(IIa)又はそのアセタール誘導体である。

【００５０】

【化７】

【００５１】化合物(II)又はそのアセタール誘導体は、
大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し吸着水
が付いたり水和物となる場合があり、又は他のある種の
溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、Ａ法にお
いてはそのような水和物や溶媒和物も使用することがで
きる。

【００５２】化合物（II）は、後述のＢ法により製造す
ることができ、化合物(II)のアセタール誘導体は、Ｂ法
の原料として化合物(IV)のアセタール誘導体を用いるこ
とにより得ることができる。

【００５３】Ａ法で使用される化合物（II）又はそのア
セタール誘導体は、化合物（Ｖ）に対し０．５乃至２モ
ル当量用いることができ、好適には０．９乃至１．２モ
ル当量である。

【００５４】Ａ法で使用される溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
されない。そのような溶媒としては、例えば、ジクロロ
メタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのよう
なハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフランのようなエーテル類等の非プロトン性溶
媒又はそれらの混合物を挙げることができる。好適には
ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、特に好適
にはジクロロメタン又はテトラヒドロフランである。

【００５５】Ａ法で使用されるアセタール化試薬として
は、例えば、塩化水素、硫酸、硝酸のような無機酸類；
三フッ化ホウ素、塩化亜鉛、臭化マグネシウム、四塩化
チタン、塩化アルミニウムのようなルイス酸類；メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸のようなスルホン酸類；ギ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、シュウ酸、クエン酸のようなカルボン酸類又は
クロロトリメチルシラン、トリフルオロメタンスルホン
酸トリメチルシリルのようなシリル化試薬類を挙げるこ
とができる。好適にはスルホン酸類であり、特に好適に
はｐ−トルエンスルホン酸である。

【００５６】Ａ法で使用されるアセタール化試薬の量
は、化合物（Ｖ）に対し０．５乃至３モル当量であり、
好適には１．０乃至１．４モル当量である。

【００５７】反応で生成する水は、使用する溶媒との共
沸や、減圧下での吸引によって除くことができるが、モ
レキュラシーブスのような脱水剤を用いることもでき
る。

【００５８】反応温度は、アセタール化試薬及び溶媒の
種類によって異なるが、通常０℃から溶媒の沸点温度の
範囲であり、好適には５℃から40℃の範囲である。

【００５９】反応時間は、アセタール化試薬及び溶媒の
種類並びに反応温度によって異なるが、通常0.5乃至２
４時間であり、好適には１乃至５時間である。

【００６０】反応終了後、本反応の目的化合物（I）
は、反応液を重曹水等で中和したのち、常法に従って反
応混合物から採取することができる。例えば、反応混合
液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残査に水と
混合しない有機溶剤を加え、水洗し、溶剤を留去するこ
とによって得られる。

【００６１】得られた化合物（I）は、必要ならば常
法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等
によって更に精製することができる。

【００６２】化合物（Ｉ）の薬理上許容されるエステル
誘導体は、医薬品製造化学の分野において通常使用され
る方法により製造することができる。特に、薬理上許容
されるエステル誘導体のうち各種アシル誘導体は、水酸
基のアシル化反応として通常用いられる方法により製造
することができる。

【００６３】このようにして得られた化合物（I）又は
そのエステル誘導体は、溶媒中、薬理上許容される酸又
は塩基を加えることによって薬理上許容される塩に変換
することができる。

【００６４】使用される溶媒は特に限定されないが、例
えば、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；
ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンの
ようなエーテル類；酢酸エチルのようなエステル類；メ
タノール、エタノールのようなアルコール類；アセトン
のようなケトン類；アセトニトリルのようなニトリル
類；ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化水素類又は
それらの混合物を挙げることができる。

【００６５】使用される酸は、薬理上許容されるもので
あればよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸の
ような無機酸類；酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ
酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸のような
カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸のようなスル
ホン酸類；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミ
ノ酸類を挙げることができる。好適には無機酸類又はカ
ルボン酸類であり、特に好適には塩酸、硝酸、フマル
酸、マレイン酸又はシュウ酸である。

【００６６】使用される塩基は、薬理上許容されるもの
であればよく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化カル
シウムのようなアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類
金属水酸化物類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムのような
アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ土類金属炭酸塩類；炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウ
ムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；アンモニアなど
の無機塩類；ｔ−オクチルアミン、ジベンジルアミン、
モルフォリン、グルコサミン、フェニルグリシンアルキ
ルエステル、エチレンジアミン、メチルグルカミン、グ
アニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシク
ロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミ
ン、クロロプロカイン、プロカイン、ジエタノールアミ
ン、ベンジルフェネチルアミン、ピペラジン、テトラメ
チルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン等の有機塩基との塩を挙げることができる。

【００６７】目的の塩は、化合物（I）又はそのエステ
ル誘導体と酸又は塩基の溶液から通常結晶又は粉末とし
て得られる。また、塩を含む溶液に塩を溶かさない溶媒
を加えることにより沈殿物として得ることもでき、塩を
含む溶液から溶媒を留去することによっても得ることが
できる。 ［Ｂ法］ Ｂ法は、Ａ法の原料化合物である化合物（II）を製造す
る方法であり、下記の反応式によって示される。

【００６８】

【化８】

【００６９】Ｂ法は、４−（ハロゲン化メチル）−３−
フルオロベンゾニトリル［化合物（VI）］［J. Med. Ch
em., 40巻，2064頁（1997年）参照］を化合物(VII)と反
応させて化合物（III）を製造し、次いで、化合物（I
V）と反応させることにより達成される。

【００７０】上記式中、Ｘはハロゲン原子（好ましく
は，塩素又は臭素原子である。）を示し、Ｒ³ははフッ
素原子で置換されていてもよい炭素数1乃至6個のアルキ
ル基を示す。

【００７１】ここで、「フッ素原子で置換されていても
よい炭素数1乃至6個のアルキル基」としては、例えば、
メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフル
オロメチル、エチル、1−フルオロエチル、2−フルオロ
エチル、２,２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、プロピル、イソプロピル、３−フルオ
ロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、t−ブ
チル、４−フルオロブチル、ペンチル又はヘキシル基等
が挙げられる。

【００７２】Ｒ³として好適には、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、ブチル又は２，２，２−トリフルオロ
エチル基のような１乃至３個のフッ素原子で置換されて
いても良い炭素数１乃至４個の１級アルキル基であり、
より好適には炭素数１乃至４個の１級アルキル基であ
り、最も好適にはエチル基である。

【００７３】第Ｂ−１工程は、溶媒中又は溶媒の非存在
下で、４−（ハロゲン化メチル）−３−フルオロベンゾ
ニトリル［化合物（VI）］［J. Med. Chem., 40巻，206
4頁（1997年）参照］を化合物(VII)と加熱して、化合物
（III）を製造する工程である。

【００７４】化合物(VI)としては、たとえば、４−（ク
ロロメチル）−３−フルオロベンゾニトリル、４−（ブ
ロモメチル）−３−フルオロベンゾニトリル等が挙げら
れ、好適には４−（ブロモメチル）−３−フルオロベン
ゾニトリルである。

【００７５】化合物（VII）としては、例えば、トリメ
チルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリプロ
ピルホスファイト、トリブチルホスファイトのような炭
素数３乃至１２個のトリ１級アルキルホスファイト類、
又は、例えば、トリス（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ホスファイトのような炭素数３乃至１２個のトリス
（フルオロ１級アルキル）ホスファイト類が挙げられ、
好適には炭素数３乃至１２個のトリ１級アルキルホスフ
ァイト類であり、より好適にはトリエチルホスファイト
である。

【００７６】化合物(VII)は、化合物（VI）に対して通
常１乃至５モル当量用いることができ、好適には１乃至
１．５モル当量である。

【００７７】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定されな
い。そのような溶媒としては、例えば、ヘキサン、シク
ロヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、デ
カリンのような炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシ
レン、メシチレン、エチルベンゼン、クロロベンゼンの
ようなアルキル又はハロゲンで置換されていてもよい芳
香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロエタンのよう
なハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸ブチルのよ
うなエステル類；テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトニトリルの
ようなニトリル類；ジメチルホルムアミドのようなアミ
ド類等の非プロトン性溶媒又はそれらの混合物を挙げる
ことができる。好適には溶媒の非存在下に行われる。

【００７８】反応は、通常８０℃乃至１７０℃で行なわ
れ、好適には８５℃乃至１５０℃で行われる。

【００７９】反応時間は主に反応温度や溶媒により異な
るが、通常０．５乃至２４時間であり、好適には１乃至
３時間である。

【００８０】反応終了後、減圧下で揮発性の成分、即ち
過剰量の化合物(VII)、反応で生成した副生成物、およ
び溶媒を留去すると、化合物（III）が得られる。

【００８１】得られた化合物（III）はそれ以上精製す
ることなく第Ｂ−２工程の反応に用いることができる
が、必要により、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はク
ロマトグラフィー等によって更に精製することもでき
る。

【００８２】第Ｂ−２工程は、溶媒中、塩基の存在下、
化合物（III）を化合物（IV）又はそのアセタール誘導
体と縮合反応させた後、必要に応じて脱保護反応に付し
て、化合物（II）又はそのアセタール誘導体を得る工程
である。

【００８３】化合物(IV)の「アセタール誘導体」とは、化
合物（IV)が有する２つのアルデヒド基のうち１つが、
式ＣＨ(ＯＲ¹)(ＯＲ²)で表される基として保護された誘
導体をいう（Ｒ¹およびＲ²は前述と同じ。)。

【００８４】化合物（IV)の「アセタール誘導体」として
好適にはジメチルアセタール又はエチレンアセタールで
あり、最も好適には、ジメチルアセタールである。

【００８５】化合物(IV)又はそのアセタール誘導体は文
献公知の方法[Chem.Ber.,45巻,1748頁（1912年）、Tetr
ahedron Lett.,38巻,1121頁（1997年）、Justus Liebig
s Ann.Chem.,638巻,187頁（1960年）、J. Chem. Soc.,
Perkin Trans.1, 1907頁 (1991年) ]又はそれに準ずる
方法によって製造することができる。

【００８６】化合物（IV）又はそのアセタール誘導体は
化合物（III）に対して通常０．５乃至１．５モル当量
用いることができ、好適には０．９乃至１．２モル当量
である。

【００８７】縮合反応に使用される溶媒は、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定されない。そのような溶媒としては、例えば、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのような
エーテル類；ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、ト
ルエンのような炭化水素類；ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類又はそれらの混合物を挙げることが
できる。好適にはエーテル類であり、特に好適にはテト
ラヒドロフランである。

【００８８】使用される塩基は、化合物（III）から活
性プロトンを引き抜く塩基性があれば特に限定されな
い。そのような塩基としては、例えば、メチルリチウ
ム、ブチルリチウム、フェニルリチウムのような有機リ
チウム類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウムのような金属水素化物類；ナトリウムメトキシ
ド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような金属アルコ
キシド類；ジムシルナトリウムのようなアルカリ金属化
されたスルホキシド類を挙げることができる。好適には
有機リチウム類であり、特に好適にはブチルリチウムで
ある。

【００８９】塩基は、化合物（III）に対して通常０．
９乃至１．５モル当量用いることができ、好適には１乃
至１．１モル当量である。

【００９０】縮合の反応温度は、主に用いる塩基の種類
によって異なるが、通常−７８℃乃至室温であり、好適
には、−２０℃乃至１０℃である。

【００９１】反応時間は、主に反応温度や溶媒により異
なるが、通常30分乃至24時間、好適には1時間乃至3時間
である。

【００９２】縮合反応終了後、必要に応じて、混合物に
酸の水溶液を加え、撹拌することにより、アセタール保
護基が除去されて、化合物（II）が生成する。

【００９３】使用される酸は、有機合成化学で通常用い
られる酸であれば特に限定されない。そのような酸とし
ては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸類；メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸のようなスルホン酸類；ギ酸、酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、シュウ酸、クエン酸のようなカルボン酸類
を挙げることができる。好適には無機酸類であり、特に
好適には塩酸である。

【００９４】酸の量は特に限定されないが、好適には、
酸を加えた後の反応液のｐＨが−１乃至３を呈する量で
あり、特に好適には０乃至１を呈する量である。

【００９５】酸処理の反応温度は通常−１０乃至４０℃
であり、好適には０℃乃至室温である。

【００９６】反応時間は主にｐＨと反応温度により異な
るが通常０．２乃至３時間であり、好適には０．５乃至
１．５時間である。

【００９７】生成した化合物（II）又はそのアセタール
誘導体は、常法によって反応混合物から採取することが
できる。例えば、反応混合液に、水と混合しない有機溶
剤を加え、水洗し、溶剤を留去することによって得られ
る。

【００９８】得られた化合物（II）又はそのアセタール
誘導体は、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマト
グラフィー等によって更に精製することができる。

【００９９】なお、化合物（II）は、上述のＢ法の他、
特開平８−３３３３５０号に記載された方法又はそれに
準じる方法によっても製造することができる。

【０１００】化合物（Ｉ）の異性体である化合物（Ｉ
a）は、下記式（Vｂ）

【０１０１】

【化９】

【０１０２】で表される化合物と化合物（IIa）を原料
化合物として、上述のＡ法を行うことにより製造するこ
とができる。該方法は1,3−ジオキサン環上の2位及び5
位にある置換基がシス又はトランスの配置である化合物
の混合物を与えるが、この混合物をクロマトグラフィー
に付し又は再結晶することによりトランス異性体である
化合物(Ia)を単離することができる。また、Ａ法におい
て生成する水を減圧下で除去しながら反応を行うことに
より、ジオキサン環上のトランス異性体を有利に製造す
ることができる。

【０１０３】化合物（Vｂ）は、特開平８‐３３３３５
０記載の方法又はそれに準じる方法によって得られる。
また、化合物（IIa）は、上述のＢ法において、化合物
（IV）としてフマルアルデヒド＝モノジメチルアセター
ルを用いることにより得られる。

【０１０４】化合物(Ib)又はその塩の結晶は、溶液の濃
縮、冷却又は良溶媒と貧溶媒の混合等を行い、化合物(I
b)を過飽和状態に導くことにより製造することができ
る。なお、結晶の析出は、たとえば反応器中で自然に開
始しうるが、種結晶の接種、超音波刺激又は反応器の表
面を擦る等の機械的な刺激によって開始又は促進させる
ことができる。

【０１０５】結晶化に供する化合物(Ib)としては、Ａ法
において単離した化合物又は化合物(Ib)を含む反応粗生
物を用いることができる。

【０１０６】濃縮する方法としては、たとえば、ロータ
リーエバポレータ等を用いて常圧若しくは減圧下で加温
しながら溶媒を蒸発させる方法等が挙げられる。

【０１０７】冷却する場合の温度は、溶媒等により異な
るが、通常、０℃乃至室温である。

【０１０８】また、良溶媒と貧溶媒を混合する方法とし
ては、例えば、化合物(Ib)を含む良溶媒溶液に貧溶媒を
加え、必要に応じて冷却する方法等が挙げられる。

【０１０９】化合物(Ib)の良溶媒としては、たとえば、
酢酸エチルのような酢酸エステル類；アセトン、２−ブ
タノンのようなケトン類；メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノールのような一級アルコール類；テ
トラヒドロフランのような環状エーテル類；ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；アセト
ニトリルのようなニトリル類；ジクロロメタン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類等を挙げることが
でき、これらのうち好適には、酢酸エチル、アセトン又
はエタノールである。

【０１１０】化合物(Ib)の貧溶媒は、良溶媒として用い
る溶媒によって異なるが、たとえば、石油エーテル、ペ
ンタン、ヘキサン、へプタンのような脂肪族炭化水素
類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルのよう
な非環状エーテル類；トルエン、ベンゼンのような芳香
族炭化水素類；２−プロパノール、２−メチル−２−プ
ロパノールのような2級又は3級アルコール類又は水等を
挙げることができ、これらのうち好適には、ヘキサン、
へプタン、ジイソプロピルエーテル、２−プロパノール
又は水である。

【０１１１】本発明の結晶は、好適には、化合物(Ib)を
含む酢酸エチル溶液にヘキサンを加え、又は、化合物(I
b)を２−プロパノール−酢酸エチル溶媒に熱時溶解し、
必要に応じて冷却することにより製造される。

【０１１２】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理上許
容されるエステル誘導体並びにそれらの薬理上許容され
る塩はカンジダ属、アスペルギルス属、クリプトコッカ
ス属、ムーコル属、ヒストプラズマ属、ブラストミセス
属、コクシジオイデス属、パラコクシジオイデス属、ト
リコフィートン属、エピデルモフィートン属、ミクロス
ポルム属、マラセチア属、シュードアレシェリア属、ス
ポロスリックス属、リノスポリジウム属、フォンセカエ
ア属、ワンギエラ属、フィアロフォラ属、エキソフィア
ラ属、クラドスポリウム属、アルテルナリア属、オーレ
オバシジウム属、カエトミウム属、クルブラリア属、ド
レクスレラ属、マイコセントロスポラ属、フォマ属、ヘ
ンダーソヌラ属、スキタリジウム属、コリネスポラ属、
レプトスフェリア属、マジュレラ属、ネオテスツジナ
属、セドスポリウム属、ピレノケータ属、ジオトリクム
属、トリコスポロン属、クリソスポリウム属、コプリヌ
ス属、シゾフィルム属、ニューモシスチス属、コニジオ
ボルス属、バシジオボルス属、ペシロミセス属、ペニシ
リウム属、アクレモニウム属、フザリウム属、スコプラ
リオプシス属、サッカロミセス属、セファロスポリウム
属、ロボア属、リゾープス属、リゾムーコル属、アブシ
ジア属等の真菌類等に対して優れた抗真菌活性を有する
ため、化合物（Ｉ）およびそのエステル誘導体並びにそ
の薬理上許容される塩を医薬、特に抗真菌剤として使用
することができる。

【０１１３】医薬として使用する場合には、それ自体あ
るいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等
と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシ
ロップ剤等により経口的に、注射剤、局所投与剤、経膣
剤、経皮吸収剤等により非経口的に又は吸入剤により経
口若しくは経鼻的に投与することができる。

【０１１４】これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、
白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖
類；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デン
プン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのよう
なデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビ
アゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成
珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムの
ような珪酸塩類；リン酸カルシウムのようなリン酸塩
類；炭酸カルシウムのような炭酸塩類；硫酸カルシウム
のような硫酸塩類等）、結合剤（例えば、前記のデンプ
ン誘導体又はセルロース誘導体；ゼラチン；ポリビニル
ピロリドン；マグロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記
のデンプン誘導体又はセルロース誘導体；クロスカルメ
ロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾され
た、デンプン又はセルロース誘導体等）、滑沢剤（例え
ば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、
ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属
塩；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；グ
リコール；フマル酸のようなカルボン酸類；硫酸カルシ
ウムのような硫酸類塩；ロイシン；無水珪酸、珪酸水和
物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導
体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパ
ラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；ク
ロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチル
アルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウ
ム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チ
メロサール；無水酢酸；ソルビン酸；ホウ酸；アジピン
酸；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム
塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウ
ムのようなラウリル硫酸塩；レチノ−ル、トコフェロー
ル、アスコルビン酸ナトリウムのような抗酸化剤、合成
ヒドロスルファイト等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使
用される、甘味料、酸味料、香料等）、懸濁化剤（例え
ば、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム等）、希釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エ
タノール、グリセリン、生理食塩水、グルコース溶液、
シクロデキストリン分子当たり２乃至１１個のヒドロキ
シプロピル基を有するα、β、又はγ−シクロデキスト
リン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
200、ポリエチレングリコール400等）等の添加物を用い
て周知の方法で製造される。

【０１１５】その使用量は症状、年齢等により異なる
が、経口投与の場合には、１日当たり下限１ｍｇ（好適
には、５ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、１００
０ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１日当たり下限
０．１ｍｇ（好適には０．５ｍｇ）、上限６００ｍｇ
（好適には、５００ｍｇ）を成人に対して、１日当り１
乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。

【０１１６】

【実施例】以下実施例、試験例、製造例及び製剤例を挙
げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲は
これに限定されるものではない。 （実施例１） （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール。

【０１１７】

【化１０】

【０１１８】（１）４−（ブロモメチル）−３−フルオ
ロベンゾニトリル（1.5 g, 7.0 mmol）［J. Med. Che
m., 40巻, 2064頁（1997年）参照］とトリエチルホスフ
ァイト（1.4 g, 8.4 mmol）の混合物を150℃で２時間加
熱した。混合物を減圧下濃縮し、さらに真空ポンプで吸
引しながら100℃にて１時間加熱して揮発性成分を除
き、ジエチル ４−シアノ−２−フルオロベンジルホス
ホナート1.97 g（収率定量的）を油状物（冷凍庫中固
化）として得た。得られた油状物はそれ以上精製するこ
となく次の工程で用いた。

【０１１９】NMR スペクトル（270 MHz, CDCl₃)δppm
：1.27 (6H, t, J=7.1 Hz), 3.24 (2H, d, J=22.3 H
z), 4.00-4.05 (4H, m), 7.37 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.4
3 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.51 (1H, td, J_t=9.2 Hz, J_d=
2.6 Hz)。

【０１２０】ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1：2237,
1262, 1054, 1029。

【０１２１】マススペクトル m/z (EI)：271(M⁺), 139,
109(100%), 93。 （２）（１）で得たジエチル ４−シアノ−２−フルオ
ロベンジルホスホナート（209 mg, 0.77mmol）の乾燥テ
トラヒドロフラン（4 ml）溶液を-78℃に冷却し撹拌し
た中へ、ブチルリチウム（ヘキサン溶液, 1.53N, 0.5 m
L, 0.77 mmol）を滴下した。溶液を-78℃にてさらに３
０分間撹拌したのち、市販のフマルアルデヒド＝モノジ
メチルアセタール（100 mg, 0.77 mmol）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（2 mL）溶液を滴下した。混合物を-78℃
にてさらに２時間撹拌した後、ドライアイス浴を氷浴に
替え、混合物をさらに15分間撹拌した。0.1N塩酸（3.9m
L, 0.39mmol）を加え、混合物を氷浴中で30分、室温で
１時間撹拌した。氷浴中で飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層
を水、食塩水で順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下で溶媒を除き、結晶性の残留物を酢酸エチ
ル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し、３−フルオロ−４
−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエ
ニル］ベンゾニトリル127 mg（収率 87 %）を淡黄色の
結晶として得た。

【０１２２】融点174-177℃。

【０１２３】NMR スペクトル（270 MHz, CDCl₃)δppm
： 6.36 (1H, dd, J=15, 8 Hz), 7.14 (1H, d-like, J
=3 Hz), 7.16 (1H, d, J=8 Hz), 7.28 (1H, ddd, J=15,
8, 3Hz), 7.40 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.47 (1H, dd,
J=8, 1 Hz), 7.67 (1H, t, J=8 Hz), 9.68 (1H, d, J=
8 Hz)。

【０１２４】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1：2230,
1681, 1672, 1621, 1421, 1159, 1124。

【０１２５】マススペクトル m/z (EI)：201(M⁺), 172
(100%), 158, 145。

【０１２６】元素分析：C₁₂H₈FNOとして 計算値：C, 71.64; H, 4.01; N, 6.96。

【０１２７】分析値：C, 71.84; H, 4.27; N, 6.83。
（３）（２）で得た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３
Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニ
トリル（4.63ｇ, 23.0 mmol）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［［１−（ヒド
ロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノール（特開平８−３３３３５０に記載； 8.73ｇ,
24.3 mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（5.
07ｇ, 26.7 mmol）、および乾燥テトラヒドロフラン（2
00 ml）の混合物を室温で30分間放置した。混合物をロ
ータリーエバポレータにて濃縮し、真空ポンプで室温に
て吸引し乾燥した。得られた残渣に乾燥テトラヒドロフ
ラン（150 ml）を加えて溶かし、上記と同様に濃縮、乾
燥した。同様の操作をさらに２回繰り返した後、残渣に
乾燥テトラヒドロフラン（150 ml）を加えて溶かし、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を撹拌している中へ注ぎ込
んだ。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を除き、得られた油状の残渣をシリカゲル(500ｇ)を用
いたカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘキ
サン（２：１）混合溶媒で溶出して、標記目的化合物9.
35ｇ（収率74％）を淡黄色の無定型の固体として得た。

【０１２８】NMR スペクトル（400MHz, CDCl₃)δppm ：
1.19 (3H, d, J=7 Hz), 3.33 (1H,q, J=7 Hz), 3.40 (1
H, tt, J=11, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J=11 Hz), 3.64 (1
H,t, J=11 Hz), 4.30 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.43
(1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.83 (1H, d, J=14 Hz),
5.01 (1H, s), 5.03 (1H, d, J=14 Hz), 5.07 (1H,d, J
=4 Hz), 5.90 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J
=15, 11 Hz), 6.7-6.8 (2H, m), 6.73 (1H, d, J=16 H
z), 6.95 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.3-7.4(1H, m), 7.
34 (1H, d, J=9 Hz), 7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.58 (1
H, t, J=8 Hz), 7.79 (2H, s)。

【０１２９】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2232,
1616, 1499, 1418, 1140。

【０１３０】マススペクトル m/z (FAB)：543(M⁺+1)。

【０１３１】比旋光度［α］_D ²⁵ -76.6°(c=1.00 , CH
Cl₃)。 （実施例２）実施例1の化合物（２Ｒ，３Ｒ）−３−
［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シア
ノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１
−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
を、２−プロパノール−酢酸エチル（９：１）混合溶媒
に熱時溶解し、混合物に超音波浴中で超音波を照射し
た。生じた粉末を濾取により集め、融点111乃至112℃の
結晶を得た。

【０１３２】本結晶の銅のＫα線の照射で得られる粉末
Ｘ線回折パターンを図１に示す。なお、粉末Ｘ線回折パ
ターンの縦軸は回折強度をカウント／秒(cps)単位で示
し、横軸は回折角度を2θの値で示す。面間隔ｄは式：
２ｄsinθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することが
できる。

【０１３３】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2232,
1616, 1499, 1419, 1141。 （実施例３）実施例1の化合物（２Ｒ，３Ｒ）−３−
［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シア
ノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１
−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールを
酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１と
なるようにヘキサンを加えて再結晶を行うことにより、
融点127乃至128℃の結晶を得た。

【０１３４】本結晶の銅のＫα線の照射で得られる粉末
Ｘ線回折パターンを図２に示す。なお、粉末Ｘ線回折パ
ターンの縦軸は回折強度をカウント／秒(cps)単位で示
し、横軸は回折角度を2θの値で示す。面間隔ｄは式：
２ｄsinθ＝ｎλにおいてｎ＝１として算出することが
できる。

【０１３５】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2232,
1616, 1499, 1419, 1140。 （実施例４） （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノールの製造方法（モレキュラーシーブ
スによる脱水による合成）

【０１３６】

【化１１】

【０１３７】実施例１の（２）で得た３−フルオロ−４
−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエ
ニル］ベンゾニトリル（760mg, 3.77 mmol）と、（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３
−［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチ
ル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−２−ブタノール（特開平８−３３３３５０
に記載；1.36 g（3.77 mmol）を、ジクロロメタン（13
ml）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（79
1 mg, 4.16 mmol）を加え、混合物をロータリーエバポ
レータで濃縮した。残渣にジクロロメタン（13 ml）と
モレキュラシーブス４Ａ（13 g）を加え、混合物を室温
にて終夜攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、モレキュラシーブスを濾過して除き、濾液を水
と酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥し、減圧下溶媒
を除いた。得られた油状の残渣を、シリカゲル（20 g）
を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して標記目的化合
物1.42 g（収率69％）を無定型の固体として得た。各種
スペクトルデータは、実施例１−（３）で述べたデータ
と一致した。 （実施例５） （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（２−フルオロフェニル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタノール

【０１３８】

【化１２】

【０１３９】（１）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２−フルオ
ロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（Che
m. Pharm. Bull., 43巻, 441−449頁（1995年）に記
載； 0.93 g, 4.0 mmol）とトランス−５−（アセチル
チオ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン（特開平８
−３３３３５０号公報に記載； 1.14 g, 4.8 mmol）を
エタノール（15 ml）に溶かし、4.9 N ナトリウムメト
キシド メタノール溶液（0.12 ml, 0.59 mmol）を加え
た。混合物を８７℃で１３時間撹拌した。混合物を冷却
後、酢酸エチルと塩化アンモニウム水溶液に分配した。
有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去して
得られた油状の残留物を、シリカゲル７５ｇを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（３：２）混合溶媒で溶出し、（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２−フルオロフェニル）−３−［（トランス−２−フ
ェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）チオ］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノール0.68 g（収率40％）を非晶質の固体として得
た。

【０１４０】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
： 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.42 (1H, q, J=7 Hz), 3.
49 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.75 (2H, t, J=11 Hz), 3.
72 (2H, t, J=11 Hz), 4.41 (1H, ddd, J=11, 5, 2 H
z), 4.52 (1H, ddd, J=11, 5, 2Hz), 4.89 (1H, d, J=1
4 Hz), 4.92 (1H, d, J=1 Hz), 5.07 (1H, d, J=14 H
z),5.49 (1H, s), 6.94-7.03 (2H, m), 7.17-7.23 (1H,
m), 7.33-7.41 (3H, m),7.49 (2H, dd, J=7, 2 Hz),
7.75 (1H, s), 7.77 (1H, s)。

【０１４１】ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1： 3131,
1732, 1376, 1140。

【０１４２】マススペクトル m/z (FAB)：430 (M⁺+1)。 （２）（１）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオ
ロフェニル）−３−［（トランス−２−フェニル−１，
３−ジオキサン−５−イル）チオ］−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（13 g, 30.3 mmol）をトルエン（80 ml）に溶かし、1
N 塩酸（110 ml, 110 mmol）を加え、混合物を2.5時間
５０℃に加熱した。水層を分け取り、油層を希塩酸で２
回、食塩水で１回、さらに抽出した。水層を合わせ、炭
酸水素ナトリウムを少しずつ、二酸化炭素の発泡がなく
なるまで注意深く加えた。混合物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を減圧下濃縮して固体の残留物を得た。これ
を濾過により集め、少量の酢酸エチルで洗浄して、（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−３−
［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチ
ル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−２−ブタノール5.57 g（収率５５％)を淡
褐色の固体として得た。

【０１４３】融点121―123℃。

【０１４４】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
： 1.21 (3H, d, J=7 Hz), 2.47 (1H, t, J=6 Hz), 2.
78 (1H, t, J=6 Hz), 3.24 (1H, quint, J=6 Hz), 3.50
(1H,q, J=7 Hz), 3.7-4.0 (4H, m), 4.92 (1H, d, J=1
4 Hz), 5.14 (1H, d, J=14 Hz), 5.16 (1H, s), 6.97
(1H, ddd, J=12, 8, 1 Hz), 7.02 (1H, td, J=8, 1 H
z), 7.22 (1H, tdd, J=8, 5, 2 Hz), 7.39 (1H, td, J=
8, 2 Hz), 7.765 (1H, s),7.770 (1H, s)。

【０１４５】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 1513,
1485, 1451, 1275, 1209, 1136, 1072, 1054。

【０１４６】マススペクトル m/z (FAB)： 342 (M⁺+
1)。

【０１４７】比旋光度［α］_D ²⁵ -78.2° (c=1.16, CH
Cl₃)。

【０１４８】元素分析：C₁₅H₂₀F₂N₄O₃Sとして計算値：
C, 52.77; H, 5.91; N, 12.31。分析値：C, 52.74; H,
5.95; N, 12.24。 （３）（２）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２−フルオ
ロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２
−ヒドロキシエチル］チオ］−２−ブタノール（510.7
mg, 1.50 mmol）、実施例１−（２）で得た３−フルオ
ロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペン
タジエニル］ベンゾニトリル（300 mg, 1.5 mmol）及び
ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（283.1 mg, 1.64 m
mol）を、実施例１−（３）と同様な方法で反応させ処
理することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状
物として得た。それを、シリカゲル50 gを用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物431 mg（収
率55％）を無色の非晶質の固体として得た。

【０１４９】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
：1.19 (3H, d, J=7 Hz), 3.39 (1H,q, J=7 Hz), 3.38
-3.45 (1H, m), 3.62 (1H, t, J= 11 Hz), 3.65 (1H,
t, J=11 Hz), 4.31 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.44
(1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.87 (1H, d, J=14 Hz),
4.92 (1H, s), 5.04 (1H, d, J=14 Hz), 5.07 (1H, d,
J=4 Hz), 5.90 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd,
J=15, 11 Hz), 6.75 (1H,d, J=15 Hz), 6.98 (1H, dd,
J=15, 11 Hz), 6.92-7.02 (2H, m), 7.18-7.23 (1H,
m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J=8, 1 Hz),
7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.75 (1H, s), 7.77 (1H, s)。

【０１５０】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3426,
2852, 2231, 1141。

【０１５１】マススペクトル m/z (FAB)：525 (M⁺+1)。 （実施例６） （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（４−フルオロフェニル）−
１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−
２−ブタノール

【０１５２】

【化１３】

【０１５３】（１）トランス−２−フェニル−５−（ｐ
−トルエンスルホニルオキシ）−１，３−ジオキサン
（Tetrahedon, 48巻, 5941−5950頁に記載； 30 g, 90
mmol）、チオ酢酸カリウム（15.3 g, 134 mmol）、トル
エン（240 ml）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（60
ml）の混合物を、100℃で３時間、110−120℃で７時間
撹拌した。冷却後、混合物をトルエンと水に分配し、有
機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出
液を濃縮し、得られた油状の残留物を、シリカゲル200
gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：４）混合溶媒で溶出して、粗製のシ
ス−５−（アセチルチオ）−２−フェニル−１，３ジオ
キサンを固体として得た。それを酢酸エチル−ヘキサン
混合溶媒より再結晶し、融点94−95℃を有するシス−５
−（アセチルチオ）−２−フェニル−１，３−ジオキサ
ン10.0 g（収率47％）を褐色の針状晶として得た。

【０１５４】NMR スペクトル（270 MHz, CDCl₃)δppm
： 2.39 (3H, s), 3.71 (1H, br s),4.19 (2H, br d,
J=12 Hz), 4.38 (2H, br d, J=12 Hz), 5.55 (1H, s),
7.30-7.42 (3H, m), 7.42-7.55 (2H, m)。

【０１５５】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 1676,
1402, 1130。

【０１５６】マススペクトル m/z (EI)： 238 (M⁺), 23
7, 178, 107, 105, 43 (100%)。 （２）（２Ｒ，３Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）
−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］オキシラン（Chem. Pharm. Bul
l., 43巻, 441−449頁（1995年）に記載；2.33 g, 10 m
mol）及び（１）で得たシス−５−（アセチルチオ）−
２−フェニル−１，３−ジオキサン（2.38g, 10 mmol）
をエタノール（40 ml）に溶かし、4.8 N ナトリウムメ
トキシドメタノール溶液（1 ml, 0.59 mmol）を加え
た。混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却
後、酢酸エチルと水に分配した。有機層を分け取り、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去して得られた油状の残留物を、シリカ
ゲル50 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ヘキサン（２：１）混合溶媒で溶出して、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−
［（シス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−イ
ル）チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−２−ブタノール3.1 g（収率72％）を褐色
の泡状物として得た。

【０１５７】NMR スペクトル（270 MHz, CDCl₃)δppm
： 1.29 (3H, d, J=7 Hz), 2.97 (1H, m), 3.50 (1H,
q, J=7 Hz), 4.26 (1H, d-like, J=12 Hz), 4.36 (1H,
dd, J=12, 3 Hz), 4.36 (1H, dd, J=12, 2 Hz), 4.42
(1H, dd, J=12, 3 Hz), 4.56 (1H, s), 4.57 (1H, d, J
=14 Hz), 5.10 (1H, d, J=14 Hz), 5.61 (1H, s), 6.89
(2H, t, J=9 Hz), 7.16 (1H, dd, J=9, 5 Hz), 7.3-7.5
(3H, m), 7.4-7.6 (2H,m), 7.69 (1H, s), 7.80 (1H,
s)。

【０１５８】ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1： 1732,
1605, 1509, 1278, 1135。

【０１５９】マススペクトル m/z (FAB)： 430 (M⁺+
1)。

【０１６０】比旋光度［α］_D ²⁵ -59.8° (c=1.29, CH
Cl₃)。 （３）（２）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−［（シス−２−フェニル−１，３−
ジオキサン−５−イル）チオ］−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（3.1
g, 7.2 mmol）のメタノール（39 ml）溶液に12 N 塩酸
（1 ml, 12 mmol）を加え、混合物を室温にて16時間撹
拌した。混合物に注意深く炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えて弱アルカリ性にした後、減圧下メタノールを大部
分留去した。残留物を酢酸エチルと食塩水に分配した。
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下
留去し、得られた油状の残留物を、シリカゲル30 gを用
いるカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−酢
酸エチル（１：９）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ，３
Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−３−［［１−
（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］
−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−２−ブタノール2.15 g（収率87％）を吸湿性の淡褐色
の泡状物として得た。

【０１６１】NMR スペクトル（270 MHz, CDCl₃)δppm
： 1.26 (3H, d, J=7 Hz), 2.6-2.8(2H, br), 3.16 (1
H, quint, J=6 Hz), 3.27 (1H, q, J= 7 Hz), 3.6-4.0
(4H,m), 4.66 (1H, d, J= 14 Hz), 4.92 (1H, s), 4.94
(1H, d, J=14 Hz), 6.99 (2H, t, J=9 Hz), 7.25 (2H,
dd, J=9, 5 Hz), 7.75 (1H, s), 7.84 (1H, s)。

【０１６２】ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1： 1605,
1510, 1277。

【０１６３】マススペクトル m/z (FAB)： 342 (M⁺+
1)。

【０１６４】比旋光度［α］_D ²⁵ -26.9° (c=1.55, CH
Cl₃)。 （４）（３）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（４−フルオ
ロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−２
−ヒドロキシエチル］チオ］−２−ブタノール（510.7
mg, 1.50 mmol）、実施例１−（２）で得た３−フルオ
ロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペン
タジエニル］ベンゾニトリル（301 mg, 1.5 mmol）及び
ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（283 mg, 1.64 mmo
l）を、実施例１−（３）と同様な方法で反応させ処理
することにより、抽出後、標記化合物の粗製品を油状物
として得た。それを、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒
で溶出して、標記化合物214mg（収率27％）を無色の非
晶質の固体として得た。

【０１６５】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
：1.21 (3H, d, J=7 Hz), 3.13 (1H,q, J=7 Hz), 3.33
(1H, tt, J= 11, 5 Hz), 3.58 (1H, t, J= 11 Hz), 3.
60 (1H, t, J=11 Hz), 4.26 (1H, ddd, J=11, 5, 2 H
z), 4.37 (1H, ddd, J=11, 5, 2Hz), 4.52 (1H, d, J=1
4 Hz), 4.60 (1H, s), 4.98 (1H, d, J=14 Hz), 5.04
(1H, d, J=4 Hz), 5.89 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.60
(1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.94
(1H, dd, J=16, 10 Hz), 6.95-6.99 (2H, m), 7.21-7.
24 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J=10, 1 Hz), 7.40 (1H, d
d, J=8, 1 Hz), 7.58 (1H, t, J=8 Hz), 7.71 (1H, s),
7.83 (1H, s)。

【０１６６】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3428,
2231, 1509, 1140。

【０１６７】マススペクトル m/z (FAB)：525 (M⁺+1)。 （実施例７） （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（２，３−ジフルオロフェニ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール

【０１６８】

【化１４】

【０１６９】（１）１−ブロモ−２，３−ジフルオロベ
ンゼン（0.5 g, 2.6 mmol）、金属マグネシウム（0.681
g, 28.0 mmol）及びテトラヒドロフラン（40 ml）の混
合物を加熱し、Grignard試薬の発生を開始させた。反応
が始まった後、混合物を０℃に冷却し、１−ブロモ−
２，３−ジフルオロベンゼン（4.5 g, 23 mmol）のテト
ラヒドロフラン（30 ml）溶液を0.5時間かけて加えた。
混合物をさらに室温で1.5時間撹拌した。混合物を−３
０℃に冷却し、４−［（２Ｒ）−２−（３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロ
ピオニル］モルホリン（Chem. Pharm. Bull., 41巻, 10
35―1042頁（1993年）に記載；4.87 g, 20.0 mmol）の
テトラヒドロフラン（30 ml）溶液を20分かけて滴下し
た。混合物を室温にて２時間撹拌した後、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えて反応を停止した。生成物を酢酸
エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、減圧下溶媒
を留去し、得られた油状の残留物を、シリカゲル75 gを
用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
ヘキサン（１：９）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ）−
２’，３’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフ
ェノン4.80 g（収率89％）を無色の油状物として得た。

【０１７０】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
： 1.44 ((3/2)H, dd, J=7, 1 Hz),1.49 ((3/2)H, dd,
J=7, 1 Hz), 1.49-1.90 (6H, m), 3.33-3.38 ((1/2)H,
m),3.50-3.55 ((1/2)H, m), 3.68-3.74 ((1/2)H, m),
3.87-3.93 ((1/2)H, m), 4.66 ((1/2)H, t, J=4 Hz),
4.75 ((1/2)H, t, J=4 Hz), 4.85 ((1/2)H, qd, J=7,2
Hz), 5.10 ((1/2)H, qd, J=7, 2 Hz), 7.14-7.21 (1H,
m), 7.30-7.39 (1H, m), 7.54-7.58 (1H, m)。

【０１７１】ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1： 1700,
1481, 1273。

【０１７２】マススペクトル m/z (FAB)：271 (M⁺+1)。 （２）テトラヒドロフラン（40 ml）中、クロロメチル
ジメチルイソプロポキシシラン（5.74 g, 34.4 mmol）
及び金属マグネシウム(0.84 g, 34.4 mmol）より（ジメ
チルイソプロポキシシリル）メチルマグネシウム＝クロ
リドの溶液を調製した。溶液を０℃にて撹拌した中へ、
（１）で得た粗製の（２Ｒ）−２’，３’−ジフルオロ
−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イルオキシ）プロピオフェノン（4.65ｇ; 17.2 m
mol)のテトラヒドロフラン（20 ml）溶液を加えた。混
合物を室温にて30分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチル
で抽出し、有機層を食塩水で洗浄後濃縮して、粗製の
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）
−１−（イソプロポキシジメチルシリル）−３−（３，
４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオ
キシ）−２−ブタノール（8.1 g）を油状物として得
た。

【０１７３】これをメタノール（40 ml）−テトラヒド
ロフラン（40 ml）混合溶媒に溶かし、炭酸水素ナトリ
ウム（1.4 g, 17 mmol）及び31%過酸化水素水（16 ml）
を加え、混合物を80℃で40分間撹拌した。混合物を冷却
後、生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗
浄後濃縮して、粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−
ジフルオロフェニル）−３−（３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１，２−ブ
タンジオール（10 g）を油状物として得た。

【０１７４】これをメタノール（40 ml）に溶かし、ｐ
−トルエンスルホン酸・１水和物（0.20 g, 1.05 mmo
l）を加え、混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物
を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲル125 gを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）混合溶媒で溶出し、（２Ｒ，３Ｒ）−２−
（２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，３−ブタン
トリオール3.74 g（収率：定量的）を油状物として得
た。

【０１７５】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
：0.96 (3H, d, J=6 Hz), 3.80 (1H,d, J=12 Hz), 3.9
4 (1H, s), 4.32 (1H, dd, J= 12, 2 Hz), 4.53 (1H, q
d, J=6, 3 Hz), 7.09-7.13 (2H, m), 7.46-7.50 (1H,
m)。

【０１７６】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3402,
3174, 1481, 1272, 1104。

【０１７７】マススペクトル m/z (FAB)：219 (M⁺+1)。 （３）（２）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジ
フルオロフェニル）−１，２，３−ブタントリオール
（3.51 g, 16.1 mmol）をピリジン（18 ml）に溶かし、
０℃にてメタンスルホニル＝クロリド（5.71 g, 50.0 m
mol）を加え、混合物を0.5時間撹拌した。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を希塩酸及び食塩水で順に洗った。減圧下溶
媒を留去し、得られた油状の残留物を、シリカゲル100
gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ，
３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３
−ビス（メタンスルホニルオキシ）−２−ブタノ−ル5.
04 g（収率84％）を無色の油状物として得た。

【０１７８】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
： 1.28 (3H, d, J= 7 Hz), 2.99 (3H, s), 3.10 (3H,
s), 3.41 (1H, s), 4,75 (2H, d, J=1 Hz), 5.31 (1H,
q, J=7 Hz), 7.16-7.23 (2H, m), 7.46-7.50 (1H,
m)。

【０１７９】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3486,
1485, 1350, 1344, 1171。

【０１８０】マススペクトル m/z (FAB)： 375 (M⁺+
1)。 （４）水素化ナトリウム（55%鉱油ディスパージョン;
1.84 g, 41.1 mmol；ヘキサンで洗浄）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（30 ml）に縣濁させ、０℃にて撹拌
している中へ、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（3.32
g, 48.1 mmol）を加え、混合物を室温にて撹拌した。
水素ガスの発生が止んだ後、（３）で得た（２Ｒ，３
Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，３−
ビス（メタンスルホニルオキシ）−２−ブタノ−ル（4.
50 g, 12.0 mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1
3 ml）溶液を加え、混合物を70℃にて1.5時間撹拌し
た。冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、生成
物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回、食塩水
で１回、順に洗い、減圧下溶媒を留去して油状の残留物
を得た。それを、シリカゲル100 gを用いるカラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
１）混合溶媒で溶出して、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，
３−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキ
シラン1.80 g（収率59%）を油状物として得た。

【０１８１】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
： 1.66 (3H, d, J=6 Hz), 3.23 (1H, q, J=6 Hz), 4.
46 (1H, d, J=15 Hz), 4.91 (1H, d, J=15 Hz), 6.79
(1H, ddd, J=8, 6, 1 Hz), 6.93 (1H, tdd, J=8, 6, 1
Hz), 7.08 (1H, qd, J= 8, 1 Hz), 7.82 (1H, s), 7.98
(1H, s)。

【０１８２】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3111,
1486, 1273, 1136。

【０１８３】マススペクトル m/z (EI)： 251 (M⁺), 23
6, 188, 153, 141, 96 (100%)。 （５）（４）で得た（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，３−ジ
フルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
（1.77 g, 7.1 mmol）とトランス−５−（アセチルチ
オ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン（特開平８−
３３３３５０号公報に記載； 2.20 g, 9.2 mmol）をエ
タノール(20 ml)に溶かし、4.9 N ナトリウムメトキシ
ド メタノール溶液（0.29 ml, 1.4 mmol）を加え、混
合物を７時間加熱還流した。混合物を冷却後、酢酸エチ
ルと塩化アンモニウム水溶液に分配した。有機層を飽和
食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去して粗製の（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−３
−［（トランス−２−フェニル−１，３−ジオキサン−
５−イル）チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−２−ブタノール（3.65 g）を得た。
純品は、粗製品の一部(0.28g)をシリカゲル15ｇを用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル−ヘキサン（２：５）混合溶媒で溶出して、非晶質
の固体(0.21ｇ)として得られた。

【０１８４】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
：1.23 (3H, d, J=7 Hz), 3.39 (1H,q, J=7 Hz), 3.50
(1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.75 (1H, t, J=11 Hz), 3.77
(1H,t, J=11 Hz), 4.40 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz),
4.52 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.87 (1H, d, J=14,
6 Hz), 5.08 (1H, d, J=14 Hz), 5.12 (1H, d, J=1 H
z), 5.49 (1H, s), 6.92-6.98 (1H, m), 7.05 (1H, qd,
J=8, 1 Hz), 7.11-7.16(1H, m), 7.34-7.41 (3H, m),
7.49 (2H, dd, J=7, 3 Hz), 7.79 (1H, s), 7.82(1H,
s)。

【０１８５】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3405,
1480, 1275, 1140, 1075。

【０１８６】マススペクトル m/z (FAB)： 448 (M⁺+
1)。 （６）（５）で得た粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，
３−ジフルオロフェニル）−３−［［トランス−２−フ
ェニル−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノール（3.35g）をトルエン（45 ml）に溶かし、1
N 塩酸（30 ml, 30 mmol）を加え、混合物を6時間５０
℃に加熱した。水層を分け取り、油層を希塩酸で２回抽
出した。水層を合わせ、炭酸水素ナトリウムを少しず
つ、二酸化炭素の発泡がなくなるまで注意深く加えた。
混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧下濃縮して
固体の残留物として（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジ
フルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチ
ル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノー
ルを得た。これを酢酸エチル−ヘキサン（２：１）混合
溶媒で洗って濾過により集めた。収量1.54 g（（５）よ
りの通算収率：61％）。

【０１８７】NMR スペクトル（400 MHz, DMSO)δppm ：
1.06 (3H, d, J=7 Hz), 2.85 (1H,quint, J=6 Hz), 3.5
5-3.68 (5H, m), 4.80 (1H, d, J=15 Hz), 4.85 (1H,
t, J=5 Hz), 5.04 (1H, t, J=5 Hz), 5.10 (1H, d, J=1
5 Hz), 6.01 (1H, s), 6.97-7.01 (2H, m), 7.23-7.30
(1H, m), 7.62 (1H, s), 8.31 (1H, s)ＩＲスペクトル
νmax (KBr) cm^-1： 3238, 1480, 1272, 1206, 1138。

【０１８８】マススペクトル m/z (FAB)：360 (M⁺+1)。 （７）（６）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，３−ジ
フルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチ
ル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノー
ル（646.3 mg, 1.80 mmol）、実施例１−（２）で得た
３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−
１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（361.8 mg,
1.80 mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（3
76.3 mg, 1.98 mmol）を、実施例１−（３）と同様な方
法で反応させ処理することにより、抽出後、標記化合物
の粗製品を油状物として得た。それを、シリカゲル50 g
を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物
533.7 mg（収率55％）を無色の非晶質の固体として得
た。 NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm ：1.21 (3H,
d, J=7 Hz), 3.36 (1H,q, J=7 Hz), 3.43 (1H, tt, J=1
1, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J=11 Hz), 3.64 (1H,t, J=11
Hz), 4.32 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.43 (1H, ddd,
J=11, 5, 2 Hz), 4.85 (1H, d, J=14 Hz), 5.06 (1H,
d, J=14 Hz), 5.07 (1H, d, J=4 Hz),5.12 (1H, s), 5.
90 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=15, 10 H
z), 6.75 (d, 1H, J=16 Hz), 6.92-6.99 (2H, m), 7.01
-7.08 (1H, m), 7.10-7.14 (1H,m), 7.34 (1H, dd, J=1
0, 1 Hz), 7.41 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.58 (1H, t, J
=8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.82 (1H, s)。

【０１８９】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3406,
2231, 1480, 1275, 1140。

【０１９０】マススペクトル m/z (FAB)：543 (M⁺+1)。 （実施例８） （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−２−（２，５−ジフルオロフェニ
ル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）−２−ブタノール

【０１９１】

【化１５】

【０１９２】（１）１−ブロモ−２，５−ジフルオロベ
ンゼン（7.04 g, 36.5 mmol）及び４−［（２Ｒ）−２
−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イルオキシ）プロピオニル］モルホリン（Chem. Phar
m. Bull., 41巻, 1035−1042頁（1993年）に記載；6.0
g, 25 mmol）を、実施例７−（１）と同様な方法で反応
させ処理することにより、（２Ｒ）−２’，５’−ジフ
ルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン6.50ｇ（収
率98％）を油状物として得た。

【０１９３】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
： 1.43 ((3/2)H, dd, J=6, 1 Hz),1.48 ((3/2)H, dd,
J=7, 1 Hz), 1.50-1.89 (6H, m), 3.36 ((1/2)H, dt,
J=12,4 Hz), 3.53 ((1/2)H, dt, J=12, 4 Hz), 3.73
((1/2)H, dt, J=12, 4 Hz), 3.90 ((1/2)H, J=11, 4 H
z), 4.66 ((1/2)H, t, J=4 Hz), 4.75 ((1/2)H, t, J=4
Hz), 4.87 ((1/2)H, qd, J=7, 1 Hz), 5.12 ((1/2)H, q
d, J=7, 2 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.17-7.25 (1H,
m), 7.50-7.54 (1H, m)。

【０１９４】ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1： 1698,
1491, 1417, 1257。

【０１９５】マススペクトル m/z (FAB)：271 (M⁺+1)。 （２）（１）で得た（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ
−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−イルオキシ）プロピオフェノン（6.40ｇ;23.7 mm
ol)を、実施例７−（２）と同様な方法により（ジメチ
ルイソプロポキシシリル）メチルマグネシウム＝クロリ
ド（7.90ｇ、47.4m mol）と反応させ、生成物を31％過
酸化水素水（2.2ml）、炭酸水素ナトリウム（1.8ｇ、21
m mol）及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（0.3
ｇ、1.57m mol）で順に処理することにより、シリカゲ
ル100 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−へキサン（１：２〜１：０）混合溶媒で溶出
して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェ
ニル）−１，２，３−ブタントリオール4.90 g（収率95
％）を油状物として得た。

【０１９６】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
：0.95 (3H, d, J=6 Hz), 3.77 (1H,d, J=11 Hz), 4.3
1 (1H, dd, J=11, 2 Hz), 4.52 (1H, qd, J= 6, 3 Hz),
6.94-7.00 (2H, m), 7.44-7.48 (1H, m)。

【０１９７】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3422,
1487, 1142, 1065。

【０１９８】マススペクトル m/z (FAB)： 219 (M⁺+
1)。 （３）（２）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジ
フルオロフェニル）−１，２，３−ブタントリオール
（4.80 g, 10.1 mmol）を、実施例７−（３）と同様な
方法でメタンスルホニル＝クロリド（7.75ｇ、67.8mmo
l）と反応させ処理することにより、シリカゲル110 gを
用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−
へキサン（１：２〜１：１）混合溶媒で溶出して、（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−
１，３−ビス（メタンスルホニル）−２−ブタノ−ル7.
56 g（収率92％）を無色の油状物として得た。

【０１９９】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
：1.27 (3H, d, J=6 Hz), 2.99 (3H,s), 3.11 (3H,
s), 3.36 (1H, s), 4.73 (2H, s), 5.32 (1H, q, J=7 H
z), 7.03-7.26 (2H, m), 7.43-7.47 (1H, m)。

【０２００】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3484,
1492, 1346, 1169。

【０２０１】マススペクトル m/z (FAB)： 375 (M⁺+
1)。 （４）（３）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジ
フルオロフェニル）−１，３−ビス（メタンスルホニル
オキシ）−２−ブタノ−ル（7.00 g, 18.7 mmol）を、
実施例７−（４）と同様な方法で１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾールと反応させ処理することにより、シリカゲル
100 gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製後、
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）
−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−１−イル）メチル］オキシラン2.65 g（収率56%）
を油状物として得た。

【０２０２】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
：1.64 (3H, d, J=6 Hz), 3.20 (1H,q, J=6 Hz), 4.42
(1H, d, J=15 Hz), 4.97 (1H, d, J=15 Hz), 6.76-6.8
1 (1H, m), 6.89-6.96 (1H, m), 6.99 (1H, dt, J=9, 4
Hz), 7.83 (1H, s), 7.99 (1H, s)。

【０２０３】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1：3110,
1500, 1490, 1184, 1135。

【０２０４】マススペクトル m/z (EI)：251 (M⁺)。 （５）（４）で得た（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジ
フルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
（2.59 g, 10.3 mmol）及びトランス−５−（アセチル
チオ）−２−フェニル−１，３−ジオキサン（特開平８
−３３３３５０号公報に記載； 3.19 g, 13.4 mmol）
を、実施例７−（５）と同様な方法で反応させ処理する
ことにより、粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジ
フルオロフェニル）−３−［［トランス−２−フェニル
−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（１Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノ
ール（5.36 g）を得た。純品は、粗製品の一部（0.27
ｇ）をシリカゲル20ｇを用いるシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル−へキサン（１：１）
混合溶媒で溶出して、非晶質の固体（0.36g)として得ら
れた。

【０２０５】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.38 (1H, q, J=7 Hz), 3.
49 (1H, tt, J=12, 5 Hz), 3.75 (1H, t, J=12 Hz), 3.
77 (1H, t, J=12 Hz), 4.41 (1H, ddd, J=12, 5, 2 H
z), 4.52 (1H, ddd, J=12, 5, 2Hz), 4.88 (1H, d, J=1
4 Hz), 5.06 (1H, d, J=14 Hz), 5.08 (1H, d, J=1 H
z),5.49 (1H, s), 6.85-6.91 (1H, m), 6.95 (1H, dt,
J=9, 4 Hz), 7.08-7.13 (3H, m), 7.36-7.41 (2H, m),
7.49 (1H, dd, J=7, 2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.82 (1H,
s)。

【０２０６】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3405,
1487, 1140, 1074。

【０２０７】マススペクトル m/z (FAB)： 448 (M⁺+
1)。 （６）（５）で得た粗製の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，
５−ジフルオロフェニル）−３−［［トランス−２−フ
ェニル−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノール（5.0g）を、実施例７−（６）と同様な方法
で塩酸で処理することにより、シリカゲル50 gを用いる
カラムクロマトグラフィーで精製（メタノール−酢酸エ
チル（３：１００）混合溶媒で溶出）後、（２Ｒ，３
Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−
［［１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチ
ル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−２−ブタノール3.17 g（（５）よりの通算
収率：83％）を油状物として得た。

【０２０８】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
： 1.22 (3H, d, J=7 Hz), 3.27 (1H, quint, J=6 H
z), 3.50 (1H, q, J=7 Hz), 3.75 (1H, dd, J=11, 6 H
z), 3.78-3.86 (2H, m), 3.96 (1H, dd, J=11, 6 Hz),
4.89 (1H, d, J=14 Hz), 5.19 (1H, d, J=14 Hz), 5.56
(1H, s), 6.87-7.00 (2H, m), 7.16-7.11 (1H, m), 7.
78(s, 1H), 7.88 (1H, s)ＩＲスペクトルνmax (KBr) c
m^-1： 3302, 1488, 1047。

【０２０９】マススペクトル m/z (FAB)： 360 (M⁺+
1)。 （７）（６）で得た（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，５−ジ
フルオロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチ
ル）−２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−１−イル)−２−ブタノー
ル（1.02 g, 2.84 mmol）、実施例１−（２）で得た３
−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，
３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（571.6 mg, 2.84
mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（594.5
mg, 3.13 mmol）を、実施例１−（３）と同様な方法で
反応させ処理することにより、シリカゲル75 gを用いる
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン
（１：１）混合溶媒で溶出）で精製後、標記化合物1.03
g（収率66％）を無色の非晶質の固体として得た。

【０２１０】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
： 1.20 (3H, d, J=7 Hz), 3.35 (1H, q, J=7 Hz), 3.
41 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J=11 Hz), 3.
64 (1H, t, J=11 Hz), 4.31 (1H, ddd, J=11, 5, 2 H
z), 4.43 (1H, ddd, J=11, 5, 2Hz), 4.86 (1H, d, J=1
4 Hz), 5.03 (1H, d, J=14 Hz), 5.06-5.08 (2H, m),
5.90 (1H, dd, J= 15, 4 Hz), 6.62 (1H, dd, J=15, 10
Hz), 6.75 (1H, d, J=16Hz), 6.95 (1H, dd, J=16, 10
Hz), 6.85-6.98 (2H, m), 7.07-7.12 (1H, m), 7.34
(1H, d, J=10 Hz), 7.40 (1H, d, J=8 Hz), 7.58 (1H,
t, J=8 Hz), 7.79 (1H, s), 7.81 (1H, s)。

【０２１１】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3416,
2231, 1487, 1141。

【０２１２】マススペクトル m/z (FAB)： 543 (M⁺+
1)。 （実施例９）［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２
−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロ
フェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３
−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝アセタート

【０２１３】

【化１６】

【０２１４】水素化ナトリウム（55％鉱油ディスパージ
ョン；48.0 mg, 1.10 mmol；ヘキサンで洗浄）を、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（5 ml）に懸濁させ、室温に
て撹拌している中へ、実施例１又は４で得た（２Ｒ，３
Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−
（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタ
ジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］
チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノール（543 mg, 1.00 mmol）を加えた。水素ガス
の発生が止んだ後、０℃に冷却し、塩化アセチル（117.
8 mg, 1.50 mmol）を加え、混合物を70℃にて28時間撹
拌した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、
及び食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去して、油状の残
留物を得た。これを、シリカゲル50 gを用いるカラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
２〜２：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物と原料化
合物（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１
Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニ
ル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオ
キサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−２−ブタノールの７：３の混合物 226.2 m
gを油状物として得た。これを、リサイクル分取HPLC（J
AIGEL-1H (20 mm i.d.× 600 mm)とJAIGEL-2H (20 mm
i.d.× 600 mm)を直列につないで使用； 日本分析工業
製）に付し、溶媒にクロロホルムを用いて、１８サイク
ル循環させることにより、標記化合物の純品120 mg（収
率２１％）を非晶質の固体として得た。

【０２１５】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
：1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.11(3H, s), 3.08 (1
H, tt, J=11, 5 Hz), 3.52 (2H, t, J=11 Hz), 3.92 (1
H, q,J=7 Hz), 4.15-4.23 (2H, m), 5.00 (1H, d, J=4
Hz), 5.32 (1H, dd, J=15, 3Hz), 5.38 (1H, d, J=15 H
z), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15,
12 Hz), 6.74 (1H, d, J=15 Hz), 6.85-6.98 (3H, m),
7.28-7.36 (3H, m),7.57 (1H, dt, J=8, 4 Hz), 7.94
(1H, s), 7.95 (1H, s)。

【０２１６】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2231,
1746,1504, 1141。

【０２１７】マススペクトル m/z (FAB)： 585 (M⁺+
1)。 （実施例１０） ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，
３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）メチル］プロピル］＝ベンゾアート

【０２１８】

【化１７】

【０２１９】水素化ナトリウム（55％鉱油ディスパージ
ョン；48.0 mg, 1.10 mmol；ヘキサンで洗浄）を、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（3 ml）に懸濁させ、室温に
て撹拌している中へ、実施例１又は４で得た（２Ｒ，３
Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−
（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタ
ジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］
チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノール（543.0 mg, 1.00 mmol）を加えた。水素ガ
スの発生が止んだ後、塩化ベンゾイル（210.9 mg, 1.50
mmol）を加え、混合物を室温にて6時間撹拌した。飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチル
で抽出した。有機層を、水、及び食塩水で洗浄し、減圧
下溶媒を留去して、油状の残留物を得た。これを、シリ
カゲル40 gを用いるカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出して、
標記化合物234.2 mg（収率 36%）を無色非晶質の固体と
して得た。

【０２２０】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
：1.47 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.08(1H, m), 3.53 (1
H, t, J=11 Hz), 3.54 (1H, t, J=11 Hz), 4.03 (1H,
q, J=7Hz), 4.18-4.22 (2H, m), 5.01 (1H, d, J=4 H
z), 5.50 (1H, dd, J=15, 3 Hz),5.55 (1H, d, J=15 H
z), 5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.59 (1H, d, J=15,
10Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.88-6.97 (3H, m),
7.34 (1H, d, J=10 Hz), 7.40-7.50 (4H, m), 7.56-7.6
4 (2H, m), 7.86 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.94 (2H,
d, J=8 Hz)。

【０２２１】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2231,
1724, 1504, 1276。

【０２２２】マススペクトル m/z (FAB)： 647 (M⁺+
1)。 （実施例１１） ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，
３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）メチル］プロピル］＝イソブチル＝カルボナート

【０２２３】

【化１８】

【０２２４】水素化ナトリウム（55％鉱油ディスパージ
ョン；48 mg, 1.10 mmol；ヘキサンで洗浄）を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドに懸濁させ、0℃にて撹拌して
いる中へ、実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−
［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シア
ノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１
−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
（543 mg, 1.00 mmol）を加え、混合物を室温にて撹拌
した。水素ガスの発生が止んだ後、混合物を再び0℃に
冷却し、クロロギ酸イソブチル（204.9 mg,1.50 mmol）
を加え、混合物を室温にて2時間撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を、水、及び食塩水で洗浄し、減圧下溶媒を留去し
て、油状の残留物を得た。これを、シリカゲル25 gを用
いるカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘ
キサン（１：２）混合溶媒で溶出して、標記化合物192.
3 mg（収率 30%）を無色の非晶質の固体として得た。

【０２２５】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
：0.95 (3H, d, J=7 Hz), 0.97 (3H,d, J=7 Hz), 1.34
(3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.05 (1H, tt, J=12, 5 Hz),
3.49 (1H, t, J=12 Hz), 3.50 (1H, t, J=12 Hz), 3.89
-3.99 (3H, m), 4.19 (1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz), 4.34
(1H, ddd, J=12, 5, 2 Hz), 4.97 (1H, d, J=4 Hz),
5.34 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 5.43 (1H, d, J=15 Hz),
5.86 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=15, 10
Hz), 6.73 (1H, d, J=15 Hz), 6.92 (1H, dd, J=15, 10
Hz), 6.85-6.96 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=10 Hz), 7.
40 (1H, d, J=7 Hz), 7.45 (1H, dt, J=8, 2 Hz), 7.57
(1H, t, J=8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.97 (1H, s)。

【０２２６】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2231,
1749, 1504, 1141。

【０２２７】マススペクトル m/z (FAB)： 643 (M⁺+
1)。 （実施例１２） ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，
３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）メチル］プロピル］＝アミノアセタート

【０２２８】

【化１９】

【０２２９】（１）N−フタロイルグリシン（410 mg,
2.0 mmol）を、ジクロロメタン（10 ml）に懸濁させ、0
℃にて撹拌している中へ、塩化オキサリル（280 mg, 2.
2 mmol）及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（15 μ
l）を加えた。混合物を室温にて３時間撹拌した後、溶
媒を減圧下で留去し、残留物を真空ポンプで乾燥するこ
とにより、粗製の酸塩化物を固体として得た。

【０２３０】水素化ナトリウム（55％鉱油ディスパージ
ョン；87 mg, 2.00 mmol；ヘキサンで洗浄）を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（5 ml）に懸濁させ、０℃にて
撹拌している中へ、実施例１又は４で得た（２Ｒ，３
Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−
（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタ
ジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］
チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノール（542 mg, 1.00 mmol）を加えた。混合物を
室温で40分撹拌した後、再び氷冷し、上で得た粗製の酸
塩化物を、テトラヒドロフラン（４ ml）に溶解させて
加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、酢酸エチ
ルと水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、
10％食塩水、飽和食塩水の順で洗浄した後、有機層を減
圧下留去し、油状の残留物を得た。これを、シリカゲル
１０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出し、［（１
Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）
−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３
−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−
イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
メチル］プロピル］＝（１，３−ジオキソ−１，３−ジ
ヒドロ−２−イソインドリル）アセタート187 mg（収率
26%）を油状物として得た。

【０２３１】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
：1.37 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.99(1H, tt, J=11, 5
Hz), 3.47 (1H, t, J=11 Hz), 3.48 (1H, t, J=11 Hz),
3.82(1H, q, J= 7 Hz), 4.1-4.2 (2H, m), 4.45 (1H,
d, J=17 Hz), 4.57 (1H, d,J=17 Hz), 4.97 (1H, d, J=
4 Hz), 5.33 (1H, d, J=15 Hz), 5.37 (1H, dd, J=15,
2 Hz), 5.84 (1H, d, J=15, 4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=1
5, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.8-7.0 (2H, m),
6.92 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 2
Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.7
7 (2H, dd, J=6, 3 Hz), 7.91 (2H, dd, J=6,3 Hz), 7.
99 (1H, s), 8.12 (1H, s)。

【０２３２】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2233,
1726, 1504, 1417。

【０２３３】マススペクトル m/z (FAB)： 730 (M⁺+
1)。

【０２３４】比旋光度［α］_D ²⁵ ＋5.5° (c=1.02, CH
Cl₃)。 （２）（１）で得た［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トラン
ス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フ
ルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−
１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝（１，
３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−イソインドリ
ル）アセタート（180 mg, 0.25 mmol）のジクロロメタ
ン溶液（5 ml）に、氷冷下、メチルヒドラジン（104 m
g, 2.22 mmol）を加えた。室温にて５時間撹拌した後、
混合物を濃縮し、残留物を真空ポンプで吸引した。更に
残留物にジクロロメタンを加え濃縮、吸引を行った。残
留物をジクロロメタンに溶解し12時間放置した後、混合
物を濃縮し、シリカゲル5 gを用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチル−エタノール（９：１）混
合溶媒で溶出して、標記化合物126 mg（収率85％）を淡
黄色の非晶質の固体として得た。

【０２３５】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
：1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 3.04(1H, tt, J=11, 5
Hz), 3.4-3.5 (4H, m), 3.90 (1H, q, J=7 Hz), 4.1-4.
3 (2H, m), 5.00 (1H, d, J=4 Hz), 5.36 (1H, d, J=15
Hz), 5.38 (1H, dd, J=15, 2Hz), 5.85 (1H, dd, J=1
5, 4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.74 (1H, d,
J=16 Hz). 6.80-6.95 (3H, m), 7.3-7.4 (2H, m), 7.4
0 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.57 (1H, t, J=8 Hz), 7.91
(1H, s), 7.92 (1H, s)。

【０２３６】ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1： 2233,
1748, 1615, 1504, 1276, 1140。

【０２３７】マススペクトル m/z (FAB)： 600 (M⁺+
1)。

【０２３８】比旋光度［α］_D ²⁵ ＋14.6° (c=0.52, C
HCl₃)。 （実施例１３） ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，
３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）メチル］プロピル］＝３−アミノプロピオナート

【０２３９】

【化２０】

【０２４０】（１）N−フタロイル−β−アラニン（J.
Agric. Food Chem.,47巻，1276？1284頁（1999年）に記
載； 438.4 mg, 2.0 mmol）を、ジクロロメタン（3 m
l）に懸濁させ撹拌している中へ、塩化オキサリル（280
mg, 2.2 mmol）及び、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（15 μl）を加えた。混合物を室温にて40分撹拌した
後、溶媒を減圧留去し、残留物を真空ポンプで乾燥する
ことにより、粗製の酸塩化物を固体として得た。

【０２４１】水素化ナトリウム（55％鉱油ディスパージ
ョン；48 mg, 1.10 mmol；ヘキサンで洗浄）を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（5 ml）に懸濁させ、0℃にて
撹拌している中へ、実施例１又は４で得た（２Ｒ，３
Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−
（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタ
ジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］
チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノール（543 mg, 1.00 mmol）を加えた。混合物を
室温で20分撹拌した後、再び氷冷し、上で得た粗製の酸
塩化物を、テトラヒドロフラン（4 ml）に溶解させて加
えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄した後、有機層
を減圧下で濃縮し、油状の残留物を得た。これを、シリ
カゲル４０ｇを用いたカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混合溶媒で溶出
し、［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１
Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニ
ル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオ
キサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチル］プロピル］＝３−（１，３−ジオ
キソ−１，３−ジヒドロ−２−イソインドリル）プロピ
オナート100 mg（収率 13%）を油状物として得た。

【０２４２】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
：1.33 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.82(1H, td, J=7, 1 H
z) , 2.92 (1H, t, J=7 Hz), 2.95-3.03 (1H, m), 3.47
(1H,t, J=11 Hz), 3.49 (1H, t, J=11 Hz), 3.85 (1H,
q, J=7 Hz), 3.94-4.00 (2H, m), 4.05-4.11 (2H, m),
4.97 (1H, d, J=4 Hz), 5.31 (1H, d, J=15 Hz), 5.35
(1H, d, J=15 Hz), 5.84 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.57
(1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.73 (1H, d, J=16 Hz), 6.7
7-6.85 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 7.29-
7.35 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.57 (1H,
t, J=8 Hz), 7.71-7.75 (2H, m), 7.83-7.89 (2H, m),
7.86 (1H, s), 7.97 (1H, s)。 （２）（１）で得た［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トラン
ス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フ
ルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−
１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４
−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］＝３−
（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−イソイン
ドリル）プロピオナート（100 mg, 0.13 mmol）のジク
ロロメタン溶液（2 ml）に、氷冷下、メチルヒドラジン
（222.7 mg, 4.83 mmol）を加えた。混合物を室温にて2
0時間撹拌した後濃縮し、残留物を真空ポンプで吸引し
た。更に残留物にジクロロメタンを加え、濃縮、吸引を
行った。残留物をジクロロメタンに溶解し、１２時間放
置した後、混合物を濃縮し、シリカゲル15 gを用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−メタノー
ル（９：１）混合溶媒で溶出して、標記化合物41.5 mg
（収率50％）を淡黄色の非晶質の固体として得た。

【０２４３】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
：1.35 (3H, dd, J=7, 2 Hz), 2.52-2.65 (2H, m), 3.
01-3.08 (3H, m), 3.51 (2H, t, J=11 Hz), 3.87 (1H,
q, J=7Hz), 4.16-4.23 (2H, m), 4.99 (1H, d, J=4 H
z), 5.37 (2H, s), 5.85 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.58
(1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.74 (1H, d, J=16 Hz), 6.85
-6.92 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.33 (1
H, dd, J=10, 1 Hz), 7.35-7.41 (2H, m), 7.57 (1H,
t, J=8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.11 (1H, s)。

【０２４４】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2232,
1504, 1141, 1050。

【０２４５】マススペクトル m/z (FAB)： 614 (M⁺+
1)。 （実施例１４） リン酸モノ［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−
［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフ
ェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−
ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）メチル］プロピル］エステルモノナト
リウム塩

【０２４６】

【化２１】

【０２４７】（１）実施例１又は４で得た（２Ｒ，３
Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−
（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタ
ジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］
チオ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−
ブタノール（570 mg, 1.00 mmol）とテトラゾール(350
mg, 5.00 mol)をアセトニトリル−ジクロロメタン(1:1)
混合溶媒(4 ml)に懸濁し、ビス(アリルオキシ)(ジイソ
プロピルアミノ)ホスフィン(Tetrahedron Lett.，30
巻，4219頁（1989年）に記載； 490 mg, 2.00 mmol)を
加えた。混合物を室温で15時間攪拌した。反応液を濃縮
し、残査を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた油
状物を、シリカゲル15 gを用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル−へキサン(1:1)混合溶媒で溶
出し、亜リン酸ジアリル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［ト
ランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２
−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１−イ
ル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］プロピル］
エステル609 mg(収率89%)を無色油状物として得た。

【０２４８】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
： 1.29 (3H, d, J=7 Hz), 3.25 (1H, tt, J=11, 5 H
z), 3.60-3.70 (3H, m), 4.30-4.60 (6H, m), 4.95 (1
H, d, J=15 Hz), 5.08 (1H, d, J=4 Hz), 5.20-5.30 (2
H, m), 5.30-5.40 (3H, m), 5.89(1H, dd, J=15, 4 H
z), 5.90-6.10 (2H, m), 6.62 (1H, dd, J=15, 10 Hz),
6.70-6.85 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=16 Hz), 6.95 (1
H, dd, J=16, 10 Hz), 7.30-7.45 (3H, m), 7.58 (1H,
t, J=8 Hz), 7.64 (1H, s), 8.19 (1H, s)。

【０２４９】ＩＲスペクトルνmax CHCl₃ cm^-1： 2233,
1732, 1616, 1501。

【０２５０】マススペクトル m/z (FAB)：687 (M⁺+1)。 (２）（１）で得た亜リン酸ジアリル［（１Ｒ，２Ｒ）
−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４
−シアノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエ
ン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チ
オ］−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−
［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチ
ル］プロピル］エステル（530 mg, 0.772 mmol）をジク
ロロメタン (3 ml)に溶解し、０℃でtert-ブチルヒドロ
ペルオキシド（約5 M ノナン溶液、0.42 ml）を加え、
混合物を同温で1時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸
ナトリウム水溶液 (5 ml)を加え、混合物を室温でさら
に1時間攪拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下溶媒を留去して得られる残留物をシリカゲ
ル15 gを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸
エチル−へキサン(2:1〜4:1)混合溶媒で溶出し、リン酸
ジアリル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−
［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフ
ェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−
ジオキサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）メチル］プロピル］エステル447 mg
(収率82%)を粘稠な無色固体として得た。

【０２５１】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
： 1.29 (3H, d, J=7 Hz), 3.18 (1H, tt, J=11, 5 H
z), 3.63 (2H, td, J=11, 2Hz),3.79 (1H, q, J=7 Hz),
4.28 (1H, ddd, J=11, 5, 2 Hz), 4.38 (1H, ddd, J=1
1, 5, 2 Hz), 4.45-4.60 (2H, m), 4.66 (2H, m), 5.05
(1H, d, J=4 Hz), 5.08 (1H, d, J=15 Hz), 5.27 (1H,
br d, J=10 Hz), 5.31 (1H, br d, J=10 Hz), 5.34 (1
H, Br d, J=17 Hz), 5.43(1H, br d, J=17 Hz), 5.72
(1H, d, J=15 Hz), 5.88 (1H, dd, J=15, 4 Hz),5.85-
6.05 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J=15, 11 Hz), 6.75 (1
H, d, J=16 Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J
=16, 11 Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.57 (1H, t, J=8 H
z), 7.69 (1H, s), 8.40 (1H, s)。

【０２５２】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2231,
1616, 1504, 1420。

【０２５３】マススペクトル m/z (FAB)：703 (M⁺+1)。 （３）実施例１又は４で得た（２Ｒ，３Ｒ）−３−
［［トランス−２−［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シア
ノ−２−フルオロフェニル）−１，３−ブタジエン−１
−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チオ］−２
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール(8
60 mg, 1.52 mmol)と水素化ナトリウム(40 mg, 1.67 mm
ol)をジメチルホルムアミド(5 ml)に懸濁させ、室温で1
0分攪拌した。得られた茶色の反応液にジアリルホスホ
リル＝クロリド（Tetrahedron Lett.、28巻、2259頁（1
987年）に記載; 300 mg, 1.53 mmol)を加え、混合物を
室温で2時間攪拌した。反応混合液を酢酸エチルで希釈
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水でそれ
ぞれ洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去し、得られた残留物を（２）に記載した方法
と同様な方法で処理することにより、リン酸ジアリル
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１Ｅ，
３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）メチル］プロピル］エステル204mg(収率19％)を
粘稠な無色固体として得た。NMR スペクトル、ＩＲスペ
クトルおよびマススペクトルは（２）で得られたものと
一致した。（４）（２）又は（３）で得たリン酸ジアリ
ル［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［トランス−２−［（１
Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニ
ル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオ
キサン−５−イル］チオ］−１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−１−イル）メチル］プロピル］エステル（185 mg, 0.
263 mmol）をジクロロメタン(1.5 ml)に溶解し、ジクロ
ロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) (1 m
g)と水素化トリブチルスズ（192 mg, 0.66 m mol）を0
℃で加え、混合物を室温で15分間攪拌した。反応液にヘ
キサンを加えることにより不溶物を析出させた。上澄を
静かに取除いた後、残渣をメタノール(5 ml)に溶解さ
せ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(約 3 ml)を加え、
室温で15時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた
残留物をメタノールに溶解し、不溶物を濾別した。濾液
を減圧下濃縮し、残留物をCosmosil 75C₁₈-PREP（ナカ
ライテスク製；20 ml）を用いる逆相クロマトグラフィ
ーに付し、メタノール−水(3:2)混合溶媒で溶出した。
集めたフラクションを濃縮し凍結乾燥して標記目的物76
mg (収率45％)を無色固体として得た。

【０２５４】NMR スペクトル（400 MHz, D₂O)δppm ：
1.18 (3H, d, J=7 Hz), 2.89 (1H,m), 3.40-3.60 (2H,
m),3.74 (1H, q, J=7 Hz), 3.97 (1H, m), 4.14 (1H,
m),5.05 (1H, d, J=6 Hz), 5.09 (1H, d, J=15 Hz), 5.
39 (1H, d, J=15Hz), 5.73(1H, dd, J=15, 5 Hz), 6.52
(1H, dd, J=15, 10 Hz), 6.70-6.80 (2H, m), 6.74 (1
H, dd, J=16 Hz), 6.95 (1H, dd, J=16, 11 Hz), 7.35-
7.45 (2H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 7.65 (1H, s), 8.6
9 (1H, s)。

【０２５５】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 3417,
2232, 1616, 1498, 1418。

【０２５６】マススペクトル m/z (FAB)：645 (M⁺+1)。 （試験例１）In vitro 抗真菌活性測定 被験化合物の抗真菌活性は、次の方法で測定した最小発
育阻止濃度 (MICs) によって評価された。

【０２５７】カンジダ属についての測定方法：MICs は
微量液体希釈法により測定した。被験化合物はジメチル
スルホキシド(DMSO) に溶解した。各化合物の 2 倍段階
希釈は DMSO で行い、最終的な希釈は0.165 M 3-(モル
ホリノ)プロパンスルホン酸 (MOPS) で pH 7.0 に緩衝
化された RPMI1640 培地で行った。DMSO の最終濃度は
1% を超えなかった。接種真菌は生理食塩水中に懸濁さ
せ、最終的に 5.0 × 10² 乃至 2.5 × 10³ cells/mlに
なるように0.165 M 3-(モルホリノ)プロパンスルホン酸
(MOPS) で pH 7.0 に緩衝化された RPMI1640 培地で調
製した。マイクロプレートの各穴中で菌液100μlと希釈
化合物溶液100μlを混合し、35℃ で 24 乃至 72 時間
培養した。化合物を含まないコントロール穴において明
らかな増殖が認められた時点で、化合物の MICs を測定
した。MICs はコントロールに比べて少なくとも 80% の
増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。

【０２５８】クリプトコッカスネオフォルマンスについ
ての測定方法：MICs は 微量液体希釈法により測定し
た。被験化合物は DMSO に溶解した。各化合物の 2 倍
段階希釈は DMSO で行い、最終的な希釈は 0.165 M MOP
S で pH 7.0 に緩衝化された yeast nitrogen base 培
地で行った。DMSO の最終濃度は 1%を超えなかった。接
種真菌は生理食塩水中に懸濁させ、最終的に 5.0 × 10
³乃至 2.5 × 10⁴ cells/ml になるように0.165 M MOPS
で pH 7.0 に緩衝化された yeast nitrogen base 培地
で調製した。マイクロプレートの各穴中で菌液100μlと
希釈化合物溶液100μlを混合し、35℃ で 48 乃至 72
時間培養した。化合物を含まないコントロール穴におい
て明らかな増殖が認められた時点で、化合物の MICs を
測定した。MICs はコントロールに比べて少なくとも 50
% の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。増殖阻止
の測定には、波長485nmにおける吸光度を利用した。

【０２５９】アスペルギルス属についての測定方法：MI
Cs は 微量液体希釈法により測定した。被験化合物は D
MSO に溶解した。各化合物の 2 倍段階希釈は DMSO で
行い、最終的な希釈は 0.165 M MOPS で pH 7.0 に緩衝
化された RPMI1640 培地で行った。DMSO の最終濃度は
1% を超えなかった。接種真菌は生理食塩水中に懸濁さ
せ、最終的に約 1.0 × 10⁴ cells/mlになるように0.16
5 M MOPS で pH 7.0 に緩衝化された RPMI1640 培地で
調製した。マイクロプレートの各穴中で菌液100μlと希
釈化合物溶液100μlを混合し、30℃ で 24 乃至 72 時
間培養した。化合物を含まないコントロール穴において
明らかな増殖が認められた時点で、化合物の MICs を測
定した。MICs はコントロールに比べて少なくとも 80%
の増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。

【０２６０】化合物のＭＩＣ値が小さいほど抗真菌活性
は強い。

【０２６１】本発明の化合物（Ib）と、特開平８−３３
３３５０号公報に開示された化合物である比較化合物
（Ａ）及び比較化合物（Ｂ）とを比較した結果を表１に
示す。 表１ In vitro抗真菌活性 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― ＭＩＣ値 (μg/ml) 化合物^a) ――――――――――――――――――――――――――― C.a.(1)^b) C.a.(2)^c) C.a.(3)^d) C.n.^e) A.f.^{f )} ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 化合物（Ｉｂ） 0.25 ≦0.008 0.063 ≦0.008 0.031 比較化合物（Ａ） 0.5-1 0.016 0.125-0.25 0.016 0.031 比較化合物（Ｂ） 0.5 0.031-0.063 0.125-0.25 ≦0.008 0.125 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― ａ）比較化合物Ａ及び化合物Ｂは、下記の式で表される。 （化合物Ａ）

【０２６２】

【化２２】

【０２６３】（化合物Ｂ）

【０２６４】

【化２３】

【０２６５】b)乃至f)の被検菌は、下記の通りである。 b) C.a.(1)：Candida albicans ATCC 64550. c) C.a.(2)：Candida albicans TIMM 3164. d) C.a.(3)：Candida albicans TIMM 3165. e) C.n.：Cryptococcus neoformans TIMM 0362. f) A.f.：Aspergillus fumigatus SANK 10569. （以下同じ。） 本発明の化合物（Ib）は、特開平８−３３３３５０号公
報に記載された比較化合物（Ａ）及び比較化合物（Ｂ）
に比べて同等以上の優れたin vitro抗真菌活性を示し
た。 （試験例２）酸安定性試験 化合物の酸に対する安定性は、次の方法で測定した酸性
溶液中での半減期(t_{1/ 2})によって評価した。

【０２６６】被験化合物のアセトニトリル溶液（濃度：
167 μg/ml）300 μlに、0.01N塩酸(pH 2.0) 700 μlを
加え、混合物を37℃でインキュベートした。（各化合物
の初濃度は50 μg/mlであり、アセトニトリル含量は30
％である。）一定時間毎に反応液より少量のサンプルを
採取し、サンプルの反応を水酸化ナトリウム水溶液で中
和することにより停止し、各化合物の溶液中の残存率を
HPLC法より定量した。

【０２６７】0.01 mol/L HCl中での半減期t_1/2は、溶液
中の残存率の片対数回帰分析により求めた消失速度定数
k_degを用いて次の式により求めた。

【０２６８】t_1/2 = (ln 2) / k_deg 化合物のt_1/2値が大きいほど酸安定性は高い。

【０２６９】化合物（Ｉb）と、比較化合物（Ａ）及び
比較化合物（Ｂ）並びに特開平１１‐８０１３５号公報
に開示された化合物である比較化合物（Ｃ）とを比較し
た結果を表２に示す。 表２ 酸性溶液中での安定性 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 化合物 t_1/2 (min) ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 化合物（Ｉb） 6.40 化合物（Ａ） 3.12 化合物（Ｂ） 1.54 化合物（Ｃ）^g) 2.42 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― ｇ）比較化合物Ｃは、下記の式で表される。 （化合物Ｃ）

【０２７０】

【化２４】

【０２７１】本発明の化合物（Ib）は、特開平８−３３
３３５０号公報及び特開平１１‐８０１３５号公報に記
載された比較化合物（Ａ）、比較化合物（Ｂ）及び比較
化合物（Ｃ）に比べて優れた酸安定性を示した。 （試験例３）化合物の経口吸収性は、次の方法で測定し
た生物学的利用率（BA）によって評価した。

【０２７２】一晩絶食したＳＤ系ラット（７週令）に、
被験化合物のポリエチレングリコール400（PEG 400）溶
液を、経口（４例）又は尾静脈内（３例）投与した。被
験化合物の経口投与量は、ラットの体重１kg当り20 m
g。両投与経路とも、ＰＥＧ400の使用量はラットの体重
1kg当たり1ml。被験化合物の尾静脈内投与量は、ラット
の体重１kg当り2 mg。経口投与後４８時間目までの被験
化合物の血漿中濃度−時間曲線下面積（AUC_po(0-48h)）
と、尾静脈内投与後の０から無限大時間まで外挿した血
中濃度の積分値（AUC_iv(0-∞)）とを用いて、下式によ
りBA値を算出した。

【０２７３】BA(%)=[[(AUC_po(0-48h))/(投与量_po)]/[(A
UC_iv(0-∞))/(投与量_iv)]]×100 化合物のBA値が大きいほど経口吸収性は高い。

【０２７４】本発明の化合物（Ib）と、比較化合物
（Ａ）、比較化合物（Ｂ）及び比較化合物（Ｃ）とを比
較した結果を表３に示す。 表３ 生物学的利用率 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 化合物 BA (%) ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 化合物（Ｉb） 123 化合物（Ａ） 50.7 化合物（Ｂ） 6.24 化合物（Ｃ） 57.8 ――――――――――――――――――――――――――――――――――― 本発明の化合物（Ib）は、特開平８−３３３３５０号公
報及び特開平１１‐８０１３５号公報に記載された比較
化合物（Ａ）、比較化合物（Ｂ）及び比較化合物（Ｃ）
に比べて優れた経口吸収性を示した。

【０２７５】比較化合物(Ｂ)は、特開平８‐３３３３５
０号公報の実施例２７記載の方法により合成した。ま
た、比較化合物（Ａ）及び比較化合物（Ｃ）は以下の方
法により製造した。 （製造例１） （２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノフェニル）−１，３−ブタジエ
ン−１−イル］−１，３−ジオキサン−５−イル］チ
オ］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタ
ノール（比較化合物（Ａ）） （１）市販の４−ホルミルベンゾニトリル（13.1 g, 99
mmol）とTetrahedron Lett., 1971年，４９３頁に記載
された（トリフェニルホスホラニリデン）クロトンアル
デヒド（40 g, 120 mmol）をジクロロメタン（200 ml）
に溶かし、混合物を室温にて終夜撹拌した。混合物を真
空にて濃縮し、残った固形物をシリカゲル（250 g）を
用いたカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル
にて溶出される分画を集めて濃縮した。この残留物は、
目的物の幾何異性体を含んでいた。次にこの残留物をト
ルエン（150 ml）に溶かし、溶液にタングステンランプ
（300 W）の光を１２時間照射しながら還流させた。真
空にて溶液を濃縮し、残った油状物をシリカゲル（1.2
kg）を用いたカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸
エチル−トルエン（１：９）混合溶媒にて溶出される分
画を集めて濃縮し、生じた結晶を濾過により集め、４−
［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−１，３−ペンタジエニ
ル］ベンゾニトリル3.46 g（収率19%）を淡褐色針状結
晶として得た。

【０２７６】融点147-150℃。

【０２７７】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
： 6.36 (1H, dd, J=15, 8 Hz), 7.00 (1H, d, J=16 H
z), 7.09 (1H, dd, J=16, 10 Hz), 7.27 (1H, dd, J=1
5, 10 Hz), 7.59 (2H, d, J=8 Hz), 7.67 (2H, d, J=8
Hz), 9.67 (1H, d, J=8 Hz)。

【０２７８】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2226,
1683, 1670, 1626。

【０２７９】マススペクトル m/z (EI)：183 (M⁺, 100
%), 154, 140, 127, 115。

【０２８０】元素分析：C₁₂H₉NOとして計算値：C, 78.6
7; H, 4.95; N,7.65。分析値：C, 78.56; H, 5.05; N,
7.62。 （２）（１）で得た４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ
−１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（240 mg,
1.31 mmol）、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフル
オロフェニル）−３−［［１−（ヒドロキシメチル）−
２−ヒドロキシエチル］チオ］−１−（１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール（特開
平８−３３３３５０号公報に記載； 392 mg, 1.09 mmo
l）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（249 mg, 1.3
1 mmol）、ジクロロメタン（16 ml）およびモレキュラ
ーシーブス４Ａ（3.9 g）の混合物を室温で終夜撹拌し
た。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、固形物
を濾過により除き、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機
層を乾燥後濃縮し、残留物をシリカゲル（15 g）を用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン（１：１）混合溶媒にて溶出し、標記化合物465 mg
（収率81%）を固体として得た。結晶性の標品は、酢酸
エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶することにより得
られた。

【０２８１】融点147-149℃。

【０２８２】NMR スペクトル（400 MHz, CDCl₃)δppm
： 1.19 (3H, d, J=7 Hz), 3.33 (1H, q, J=7 Hz), 3.
40 (1H, tt, J=11, 5 Hz), 3.62 (1H, t, J=11 Hz), 3,
64 (1H, t, J=11 Hz), 4.31 (1H, ddd, J= 11, 5, 2 H
z), 4.43 (1H, ddd, J= 11, 5,2 Hz), 4.83 (1H, d, J=
14 Hz), 5.00 (1H, s), 5.03 (1H, d, J=14 Hz), 5.06
(1H, d, J=4 Hz), 5.87 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.59
(1H, dd, J=15, 10 Hz),6.61 (1H, J=15 Hz), 6.7-6.8
(2H, m), 6.87 (1H, dt, J=15, 10 Hz), 7.35 (1H, td,
J=8, 7 Hz), 7.48 (2H, d, J=8 Hz), 7.60 (2H, d, J=
8 Hz), 7.79 (2H,s)。

【０２８３】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2225,
1617, 1603, 1500, 1140。

【０２８４】マススペクトル m/z (FAB)： 525 (M⁺+
1)。

【０２８５】比旋光度［α］_D ²⁵ -73.4° (c=1.30, CH
Cl₃)。

【０２８６】元素分析：C₂₇H₂₆F₂N₄O₃Sとして計算値：
C, 61.82; H, 5.00; N,10.68。分析値：C, 62.00; H,
5.01; N, 10.56。 （製造例２） （２Ｒ，３Ｓ）−４−［トランス−２−［（１Ｅ，３
Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−
１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−ジオキサン
−５−イル］−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−
３−メチル−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−２−ブタノール（比較化合物（Ｃ）） 実施例１−（３）と同様にして、実施例１−（２）で得
た３−フルオロ−４−［（１Ｅ，３Ｅ）−５−オキソ−
１，３−ペンタジエニル］ベンゾニトリル（708 mg, 3.
51 mmol）と（４Ｓ，５Ｒ）−５−（２，４−ジフルオ
ロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル
−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）
−１，５−ヘキサンジオール（特開平１１−８０１３５
号公報に記載； 1000 mg, 2.93 mmol）を反応させた。
粗抽出物をシリカゲル（20 g）を用いるカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）混
合溶媒で溶出して、標記化合物1.18 g（収率77%）を淡
黄色の非晶質の固体として得た。

【０２８７】NMR スペクトル（270 MHz, CDCl₃)δppm
： 0.83 (3H, d, J=7 Hz), 1.09 (1H, m), 1.43 (1H,
m), 1.95-2.20 (2H, m), 3.45 (1H, t, J=11 Hz), 3,47
(1H,t, J=11 Hz), 4.11 (1H, ddd, J= 11, 5, 2 Hz),
4.23 (1H, ddd, J= 11, 5, 2Hz), 4.48 (1H, d, J=14 H
z), 4.86 (1H, s), 4.94 (1H, d, J=14 Hz), 5.03 (1H,
d, J=4 Hz), 5.91 (1H, dd, J=15, 4 Hz), 6.61 (1H,
dd, J=15, 10 Hz), 6.65-6.80 (3H, m), 6.95 (1H, dd,
J=15, 10 Hz), 7.33 (1H, dd, J=10, 1 Hz),7.35-7.45
(1H, m), 7.39 (1H, dd, J=8, 1 Hz), 7.57 (1H, t, J
=8 Hz), 7.77(1H, s), 7.87 (1H, s)。

【０２８８】ＩＲスペクトルνmax (KBr) cm^-1： 2231,
1615, 1499, 1141。

【０２８９】マススペクトル m/z (EI)： 524 (M⁺, 100
%), 368, 224。

【０２９０】比旋光度［α］_D ²⁵ -66° (c=0.5, CHC
l₃)。 （製剤例１）ハードカプセル剤 標準二分式ハードゼラチンカプセルの各々に、下記組成
の化合物を充填することにより、単位カプセルを製造
し、洗浄後、乾燥する。

【０２９１】 粉末状の化合物（Ｉｂ） 100 mg ラクトース 150 mg セルロース 50 mg ステアリン酸マグネシウム 6 mg 306 mg （製剤例２）ソフトカプセル剤 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリーブ油
中に入れた、化合物（Ｉｂ）の混合物を調製し、ゼラチ
ン中に注入して、100 mgの活性成分を含有するソフトカ
プセルを得て、洗浄後、乾燥する。（製剤例３）錠剤 常法に従って、下記組成の錠剤を製造する。

【０２９２】 尚、所望により、剤皮を塗布することができる。

【０２９３】

【発明の効果】以上より、化合物（Ｉ）及びその薬理上
許容される塩は、特開平８−３３３３５０号公報に記載
された化合物及び特開平１１‐８０１３５号公報に記載
された化合物と比べて優れたin vitro抗真菌活性、酸安
定性、経口吸収性を示し、又、併せて優れたin vivo抗
真菌活性を有し、毒性も低いため、より優れた抗真菌症
の治療剤及び予防剤として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、実施例2で得た化合物の結晶につい
て、銅のＫα線の照射下で得られる粉末Ｘ線回折パター
ンである。なお、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強
度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度を2
θの値で示す。

【図２】図２は、実施例３で得た化合物の結晶につい
て、銅のＫα線の照射下で得られる粉末Ｘ線回折パター
ンである。なお、粉末Ｘ線回折パターンの縦軸は回折強
度をカウント／秒(cps)単位で示し、横軸は回折角度を2
θの値で示す。

フロントページの続き (72)発明者 内田 琢也 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 大屋 哲 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 中川 明彦 東京都中央区銀座２丁目７番12号 三共 株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 405/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−
   ［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフ
   ェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−
   ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフル
   オロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
   ル−１−イル）−２−ブタノール又はその薬理上許容さ
   れる塩を有効成分として含有する医薬。
2. 【請求項２】（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［トランス−２−
   ［（１Ｅ，３Ｅ）−４−（４−シアノ−２−フルオロフ
   ェニル）−１，３−ブタジエン−１−イル］−１，３−
   ジオキサン−５−イル］チオ］−２−（２，４−ジフル
   オロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
   ル−１−イル）−２−ブタノール又はその薬理上許容さ
   れる塩を有効成分として含有する抗真菌剤。