PL197873B1 - Pochodna triazolu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie pochodnej triazolu i związek pośredni - Google Patents

Pochodna triazolu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie pochodnej triazolu i związek pośredni

Info

Publication number
PL197873B1
PL197873B1 PL342443A PL34244300A PL197873B1 PL 197873 B1 PL197873 B1 PL 197873B1 PL 342443 A PL342443 A PL 342443A PL 34244300 A PL34244300 A PL 34244300A PL 197873 B1 PL197873 B1 PL 197873B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
doublet
formula
compound
lsb
doublets
Prior art date
Application number
PL342443A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342443A1 (en
Inventor
Toshiyuki Konosu
Sadao Oida
Makoto Mori
Takuya Uchida
Satoshi Ohya
Akihiko Nakagawa
Original Assignee
Sankyo Co
Sankyo Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co, Sankyo Company Limited filed Critical Sankyo Co
Publication of PL342443A1 publication Critical patent/PL342443A1/xx
Publication of PL197873B1 publication Critical patent/PL197873B1/pl

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna triazolu o wzorze (l) lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub pochodna estrowa: w którym Ar oznacza grup e fenylow a, która ewentualnie mo ze by c podstawiona przez 1 do 3 atomów halogenów. PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna triazolu, w tym również w postaci krystalicznej, mająca doskonałe działanie przeciwgrzybicze o szerokim spektrum oraz półprodukt do jej wytwarzania. Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, w której pochodna triazolu jest stosowana jako związek farmakologicznie aktywny oraz zastosowania tej pochodnej triazolu jako leku, jako środka przeciwgrzybiczego, a także jej zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia i zapobiegania infekcjom grzybiczym.
Przeciwgrzybicze pochodne triazolu mające poniższy wzór ogólny zostały ujawnione w japońskim zgłoszeniu patentowym 8-333350 (Kokai) Hei i w EP-A-0841327:
We wzorze tym Ra oznacza atom wodoru lub grupę alkilową, Rb oznacza grupę alkilową, każdy spośród Ar1 i Ar2 może oznaczać ewentualnie podstawioną grupę fenylową, każdy spośród q i r może oznaczać 1 i każdy spośród Rc, Rd, Re i Rf może oznaczać atom wodoru. Podobne związki, w których atom siarki jest zastąpiony przez grupę metylenową są ujawnione w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) Hei 11-80135 i WO-A-99/02524.
Znane związki wykazują dobre działanie przeciwgrzybicze, jednakże stale istnieje zapotrzebowanie na kolejne związki mające udoskonalone działanie przeciwgrzybicze, stabilność, farmakokinetykę i bezpieczeństwo stosowania.
Związkiem według wynalazku jest pochodna triazolu o wzorze (l) lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól lub pochodna estrowa:
w którym to wzorze Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 atomów halogenów. Korzystnie Ar oznacza grupę 2,4-difluorofenylową lub 2-fluorofenylową albo korzystnie Ar oznacza grupę 2,4-difluorofenylową.
Szczególnie korzystną pochodną według wynalazku jest związek o wzorze (la):
w którym Ar oznacza grupę fenylową, która ewentualnie może być podstawiona przez 1 do 3 atomów halogenów.
Korzystnymi pochodnymi według wynalazku są (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub pochodna estrowa oraz (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol w postaci krystalicznej, wykazujący główne piki dla odstępów sieci 3,14, 3,39, 3,71, 3,75, 4,21, 4,88, 5,28, 5,42, 5,89, 5,95, 6,79, 6,86, 8,03 i 8,41A wyznaczonych dyfrakcją rentgenowską, metodą proszkową z użyciem promieniowania miedzi Ka oraz wykazujący główne piki dla odstępów sieci 3,62, 3,96, 4,54, 4,59, 4,79, 4,91, 5,32, 5,48, 6,18, 7,99 i 15.93A wyznaczonych dyfrakccą rentgenowską, metodą proszkową z użyciem promieniowania miedzi Ka.
PL 197 873 B1
Zgodnie z wynalazkiem kompozycja farmaceutyczna zawierająca skuteczną ilość związku farmakologicznie aktywnego łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, charakteryzuje się tym, że wymienionym związkiem farmakologicznie aktywnym są pochodne triazolu o wzorze (l) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub pochodne estrowe, zdefiniowane powyżej.
Zgodnie z wynalazkiem pochodne triazolu o wzorze (l) lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub pochodne estrowe zdefiniowane powyżej są stosowane jako lek oraz są stosowane jako środek przeciwgrzybiczy, a także są stosowane do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia infekcji grzybiczych.
Związkiem według wynalazku jest również związek pośredni do wytwarzania pochodnych o wzorze l i tym związkiem pośrednim jest związek o wzorze (II) lub jego pochodna acetalowa
W szczególności związkiem pośrednim według wynalazku jest związek o wzorze (Ila):
Figura 1 przedstawia proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny pierwszej postaci krystalicznej (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1 E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanolu otrzymany z użyciem promieniowania miedzi Καλ, = 1,54Α. Oś pionowa proszkowego rentgenogramu dyfrakcyjnego wskazuje intensywność w jednostkach zliczenie/sekunda (cps), natomiast oś pozioma wskazuje kąt dyfrakcji jako wartość 2θ.
Figura 2 przedstawia proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny drugiej postaci krystalicznej (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanolu otrzymany z użyciem promieniowania miedzi Καλ, = 1,54Α. Oś pionowa proszkowego rentgenogramu dyfrakcyjnego wskazuje intensywność w jednostkach zliczenie/sekunda (cps), natomiast oś pozioma wskazuje kąt dyfrakcji jako wartość 2θ.
Przykłady atomów halogenów, które są ewentualnymi podstawnikami grupy Ar, obejmują atomy fluoru, chloru i bromu. Atomy fluoru oraz chloru są korzystne, a atomy fluoru są najbardziej korzystne.
Przykłady podstawnika Ar obejmują grupy: fenyl, dichlorofenyl, difluorofenyl, dibromofenyl, chlorofenyl, fluorofenyl, bromofenyl, trifluorofenyl, trichlorofenyl, tribromofenyl. Korzystnie grupa Ar oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez 1 lub 2 podstawniki wybrane spośród atomów fluoru i atomów chloru. Bardziej korzystnie podstawnik Ar oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez 1 lub 2 atomy fluoru. Jeszcze bardziej korzystnie podstawnik Ar oznacza grupę: 2-fluorofenyl, 4-fluorofenyl, 2,3-difluorofenyl, 2,4-difluorofenyl lub 2,5-difluorofenyl, zwłaszcza grupę: 2-fluorofenyl lub 2,4-difluorofenyl. Najbardziej korzystnie podstawnik Ar oznacza grupę 2,4-difluorofenylową.
Związki o wzorze (l) według niniejszego wynalazku mogą występować w postaci stereoizomerów i izomerów geometrycznych. W związkach o wzorze (l) występują dwa asymetryczne atomy węgla i każdy z wymienionych atomów węgla może zatem przyjmować konfigurację R lub S. Korzystnie oba mają konfigurację R. Te izomery optyczne mogą być wyizolowane tradycyjnym sposobem rozdziału związków optycznie czynnych. Każdy z czterech możliwych izomerów optycznych dla jakiegokolwiek danego związku o wzorze (l) może być otrzymany drogą syntezy asymetrycznej. Te izomery optyczne mogą wyizolowane jakąkolwiek tradycyjną techniką, taką jak krystalizacja frakcjonowana i chromatografia.
Związki o wzorze (I) mają 2,5-dipodstawiony pierścień 1,3-dioksanowy. W konsekwencji mogą występować jako izomery cis lub trans w odniesieniu do pozycji 2- i 5-. Izomery trans są korzystne. Izomery cis i trans mogą być wyizolowane tradycyjnymi technikami, takimi jak krystalizacja frakcjonowana i chromatografia.
Związki o wzorze (l) mają dwa wiązania podwójne. W konsekwencji mogą występować jako izomery geometryczne, w których każde podwójne wiązanie ma zarówno konfigurację E lub Z.
PL 197 873 B1
Korzystnymi izomerami geometrycznymi są te, w których oba wiązania podwójne mają konfiguracje E. Te izomery geometryczne mogą być wyizolowane tradycyjnymi technikami, takimi jak krystalizacja frakcjonowana i chromatografia.
Niniejszy wynalazek obejmuje każdy z indywidualnych izomerów ujawnionych powyżej oraz mieszaniny dwóch lub więcej tych izomerów w dowolnej proporcji, łącznie z mieszaninami racemicznymi.
Spośród możliwych izomerów związków o wzorze (l), następujący izomer o wzorze (la) jest najbardziej korzystny:
Niniejszy wynalazek obejmuje farmaceutycznie dopuszczalne pochodne estrowe związków o wzorze (l). Te farmaceutycznie dopuszczalne pochodne estrowe są tak zwanymi prolekami, w których grupa funkcyjna (grupa hydroksylowa) w związku o wzorze (I) jest zabezpieczona grupą, która może być rozszczepiana w procesie chemicznym lub biologicznym (np. poprzez hydrolizę) po podaniu tych pochodnych do organizmu żywego zwierzęcia z utworzeniem macierzystego związku o wzorze (l) lub jego soli. To, czy pochodna związku o wzorze (I) jest farmaceutycznie dopuszczalną, może być łatwo wykazane. Badaną pochodną estrową podaje się doustnie lub dożylnie zwierzęciu testowemu, takiemu jak mysz lub szczur, a następnie analizuje się płyny z organizmu. Jeśli związek macierzysty o wzorze (I) lub jego są jest wykrywany w płynach z organizmu zwierzęcia testowego, to badana pochodna estrowa jest uważana za farmaceutycznie dopuszczalną pochodną estrową związku o wzorze (I).
Grupą w związkach o wzorze (I), która może być modyfikowana z utworzeniem ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych estrowych, jest grupa hydroksylowa. A zatem, farmaceutycznie dopuszczalnymi pochodnymi estrowymi związków o wzorze (I) są te związki, w których grupa hydroksylowa jest zabezpieczona z utworzeniem pochodnej estrowej, która może być rozszczepiona w organizmie żywego zwierzęcia, dostarczając związek macierzysty o wzorze (I) lub jego sól.
Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych estrowych związków o wzorze (I) są te związki, w których grupa hydroksylowa jest zabezpieczona grupą acylową. Przykłady wymienionych grup acylowych obejmują alifatyczne grupy acylowe, aromatyczne grupy acylowe, grupy alkoksykarbonylowe, grupy aralkoksykarbonylowe, grupy aminoacylowe i grupy pochodne kwasu fosforowego.
Alifatyczne grupy acylowe mają od 1 do 20 atomów węgla i zawierają od 1 do 3 wiązań podwójnych lub potrójnych. Przykłady takich alifatycznych grup acylowych obejmują grupy alkilokarbonylowe mające od 1 do 20 atomów węgla, grupy alkenylokarbonylowe mające od 3 do 20 atomów węgla i grupy alkinylokarbonylowe mające od 3 do 20 atomów węgla, wymienione grupy ewentualnie podstawione przez co najmniej jeden podstawnik, taki jak grupa hydroksylowa, grupa alkoksylowa, atom halogenu, grupa alkanoiloksylowa, grupa pochodna kwasu fosforowego, grupa karboksylowa i grupa alkoksykarbonylowa.
Przykłady grup alkilokarbonylowych mających od 1 do 20 atomów węgla obejmują grupy: formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, piwaloil, waleryl, izowaleryl, oktanoil, nonanoil, dekanoil, 3-metylononanoil, 8-metylononanoil, 3-etylooktanoil, 3,7-dimetylooktanoil, undekanoil, dodekanoil, tridekanoil, tetradekanoil, pentadekanoil, heksadekanoil, 1-metylopentadekanoil, 14-metylopentadekanoil, 13,13-dimetylotetradekanoil, heptadekanoil, 15-metyloheksadekanoil, oktadekanoil, 1-metyloheptadekanoil, nonadekanoil i eikozanoil.
Przykłady grup alkenylokarbonylowych mających od 3 do 20 atomów węgla obejmują grupy: akryloil, metakryloil, krotonoil, izokrotonoil i (E)-2-metylo-2-butenoil.
Przykłady grup alkinylokarbonylowych mających od 3 do 20 atomów węgla obejmują grupy propioloilowe.
Aromatyczne grupy acylowe są grupami arylokarbonylowymi mającymi od 7 do 11 atomów węgla, takimi jak grupy: benzoil, α-naftoil i β-naftoil. Pierścień arylowy tych aromatycznych grup acylowych może ewentualnie mieć co najmniej jeden podstawnik, taki jak grupa alkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla, aromatyczna grupa acylowa (która ewentualnie może mieć jeden podstawnik, taki jak grupa alkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla), atom halogenu, grupa alkoksylowa mająca od 1 do 4 atomów
PL 197 873 B1 węgla, grupa hydroksylowa, grupa karboksylowa, grupa alkoksykarbonylowa, w której fragment alkoksylowy ma od 1 do 4 atomów węgla, grupa hydroksyalkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla, grupa alkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla, która jest podstawiona przez grupę pochodną kwasu fosforowego, grupa alkanoiloksyalkilowa, w której fragment alkilowy ma od 1 do 4 atomów węgla, lub grupa alkilowa mającą od 1 do 4 atomów węgla, która jest podstawiona przez grupę karboksylową.
Grupa alkoksykarbonylowa zawiera grupę karbonylową, która jest podstawiona przez grupę alkoksylową mającą od 1 do 20 atomów węgla, przykłady której obejmują grupy takie jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, izobutoksykarbonyl i tert-butoksykarbonyl. Fragment alkilowy tych grup alkoksykarbonylowych ewentualnie może mieć co najmniej jeden podstawnik, taki jak grupa alkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla, atom halogenu, grupa alkoksylowa mająca od 1 do 4 atomów węgla, grupa hydroksylowa, grupa alkanoiloksylowa, grupa pochodna kwasu fosforowego, grupa karboksylową, grupa alkoksykarbonylowa, w której fragment alkoksylowy ma od 1 do 4 atomów węgla, grupa hydroksyalkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla, grupa alkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla, która jest podstawiona przez grupę pochodną kwasu fosforowego lub grupa alkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla, która jest podstawiona przez grupę karboksylową.
Grupy aralkiloksykarbonylowe zawierają grupę karbonylową, która jest podstawiona przez grupę aralkiloksylową mającą od 8 do 20 atomów węgla, przykłady których obejmują grupę benzyloksykarbonylową. Pierścień arylowy tych grup aralkiloksykarbonylowych ewentualnie może mieć co najmniej jeden podstawnik, taki jak grupa alkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla, atom halogenu, grupa alkoksylową mająca od 1 do 4 atomów węgla, grupa hydroksylowa, grupa pochodna kwasu fosforowego, grupa karboksylową, grupa alkoksykarbonylowa, w której fragment alkoksylowy ma od 1 do 4 atomów węgla, grupa hydroksyalkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla, grupa alkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla, która jest podstawiona przez grupę pochodną kwasu fosforowego lub grupa alkilowa mająca od 1 do 4 atomów węgla, która jest podstawiona przez grupę karboksylową.
Grupa aminoacylowa stanowi grupę aminokwasową, taką jak grupy: glicyl, alanyl, leucyl, fenyloalanyl, glutamyl i asparaginyl, lub grupę aminoalkanoilową mającą od 1 do 10 atomów węgla, taką jak grupy: β-alanyl, aminobutyryl i aminooktanoil.
Grupa pochodna kwasu fosforowego obejmuje grupę kwasu fosforowego; grupę kwasu monoalkilofosfonowego, w której fragment alkilowy ma od 1 do 20 atomów węgla, przykłady której obejmują grupy: metylofosfonian, etylofosfonian, propylofosfonian, butylofosfonian, decylofosfonian i oktadecylofosfonian; i grupę kwasu dialkilofosfonowego, w której każdy fragment alkilowy jest identyczny lub różny, i ma od 1 do 20 atomów węgla, przykłady której obejmują grupy: dimetylofosfonian, dietylofosfonian, dipropylofosfonian, dibutylofosfonian, didecylofosfonian i dioktadecylofosfonian.
Farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze (l) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna estrowa jest solą, która ma taką samą niską toksyczność jak, lub nie jest znacznie bardziej toksyczna niż, związek o wzorze (l) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna, i która ma taką samą lub nieznacznie niższą aktywność farmakologiczną.
Związki o wzorze (l) i ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne estrowe mają zasadową grupę triazolową i ewentualnie mogą mieć grupy aminoacylowe, a zatem mogą tworzyć kwasowe sole addycyjne. Przykłady takich soli obejmują sole kwasów nieorganicznych, na przykład chlorowodorki, bromowodorki, siarczany i azotany; sole kwasów karboksylowych, na przykład octany, fumarany, maleiniany, szczawiany, maloniany, bursztyniany, cytryniany i jabłczany; sulfoniany, na przykład metanosulfoniany, etanosulfoniany, benzenosulfoniany i toluenosulfoniany; oraz sole aminokwasów, na przykład glutaminiany i asparaginiany. Korzystne są sole kwasów nieorganicznych i sole kwasów karboksylowych, a najbardziej korzystne są chlorowodorki, azotany, fumarany, maleiniany oraz szczawiany.
Farmaceutycznie dopuszczalne pochodne estrowe związków o wzorze (l) mogą zawierać grupę kwasu fosforowego lub grupę karboksylową, a zatem mogą tworzyć sole z zasadami. Przykłady takich soli obejmują sole metali alkalicznych, na przykład sole sodu, potasu i litu; sole metali ziem alkalicznych, na przykład sole wapnia i magnezu; inne sole nieorganiczne, na przykład sole amonowe; sole amin, na przykład sole t-oktyloaminy, dibenzyloaminy, morfoliny, glukozoaminy, estrów alkilowych fenyloglicyny, etylenodiaminy, metyloglukaminy, guanidyny, dietyloaminy, trietyloaminy, dicykloheksyloaminy, N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, chloroprokainy, prokainy, dietanoloaminy, N-benzylofenetyloaminy, piperazyny, tetrametyloamoniowe i tris(hydroksymetylo)aminometanu.
Jeśli związek o wzorze (l) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna estrowa lub sól jest pozostawiona na powietrzu, może absorbować wodę z utworzeniem hydratu. Związek o wzorze (l) lub
PL 197 873 B1 jego farmaceutycznie dopuszczalna pochodna lub sól może również absorbować rozpuszczalnik tworząc solwat. Niniejszy wynalazek również obejmuje te hydraty i solwaty.
Związek o wzorze (Ib) w postaci krystalicznej według niniejszego wynalazku jest ciałem stałym, które ma regularnie zorganizowane atomy (grupy atomów) w sieci trójwymiarowej o powtarzającej się takiej organizacji. Kryształ różni się od amorficznego ciała stałego, które nie ma regularnej organizacji atomów w sieci trójwymiarowej.
Mogą być wytworzone różne postacie krystaliczne związku o wzorze (Ib), według niniejszego wynalazku, w zależności od zastosowanych warunków krystalizacji. Te różne postacie krystaliczne mają odmienne zorganizowanie trójwymiarowe atomów i mają odmienne właściwości fizykochemiczne.
Niniejszy wynalazek obejmuje te różne postacie krystaliczne i mieszaniny dwóch lub więcej wymienionych postaci krystalicznych.
Jednym przykładem związku o wzorze (lb) w postaci krystalicznej jest postać krystaliczna, która ma główne piki dla wymiarów sieci 3,14, 3,39, 3,71, 3,75, 4,21,4,88, 5,28, 5,42, 5,89, 5,95, 6,79, 6,86, 8,03 i 8,41A wyznaczonych z rentgenografii dyfrakcyjnej metodą proszkową z użyciem promieniowania miedzi Καλ, = 1,54A. Drugim przykładem związku o wzorze (Ib) w postaci krystalicznej jest postać krystaliczna, która ma główne piki dla wymiarów sieci 3,62, 3,96, 4,54, 4,59, 4,79, 4,91, 5,32, 5,48, 6,18, 7,99 i 15.93A wyznaczonych z rentgenografii dyfrakcyjnej metodą proszkową z użyciem promieniowania miedzi Καλ, = 1,54A. Głównymi pikami są te, które mają intensywność dyfrakcji większą od 2000 zliczeń na sekundę (cps).
Korzystne związki o wzorze (l) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i pochodne estrowe obejmują:
(A) związek o wzorze (l), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub pochodną estrową, w którym Ar oznacza grupę 2,4-difluorofenylową lub 2-fluorofenylową;
(B) związek o wzorze (l), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub pochodną estrową, w którym Ar oznacza grupę 2,4-difluorofenylową;
(C) związek o poniższym wzorze (la), lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub pochód na estrową:
w którym Ar oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów;
(D) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol (związek (Ib)) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub pochodną estrową.
Bardziej korzystne są następujące związki o wzorze (l) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub pochodne estrowe:
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2-fluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(4-fluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,3-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,5-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(4-chlorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol i (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-dichlorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol.
PL 197 873 B1
Jeszcze bardziej korzystne są następujące związki o wzorze (l) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i pochodne estrowe:
(2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2-fluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(4-fluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,3-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol, (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol, i (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,5-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol.
Najbardziej korzystnym związkiem o wzorze (l) jest (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol.
Związki o wzorze (l) mogą być otrzymane sposobem A zilustrowanym poniżej.
Na powyższym schemacie reakcyjnym podstawnik Ar jest zdefiniowany jak uprzednio.
Sposób A obejmuje reakcję związku o wzorze (V) ze związkiem o wzorze (Va) w obecności reagenta acetalizującego w obojętnym rozpuszczalniku, przy czym woda wytwarzana w trakcie tej reakcji jest usuwana z mieszaniny reakcyjnej w trakcie wymienionej reakcji.
W sposobie A, sól związku o wzorze (V), lub poniższy związek o wzorze (Va) zamiast związku o wzorze (V), może być użyty jako materiał wyjściowy:
w którym Ar jest zdefiniowany jak powyżej i r4 oznacza grupę alkilową mającą od 1 do 6 atomw węgla, grupę arylową mającą od 6 do 10 atomów węgla lub grupę indenylową.
W definicji podstewnika r4 grupa a^Howa mającą od 1 do 6 atomw węgla stenowi grupę alkilową o łańcuchu liniowym lub rozgałęzionym mającą od 1 do 6 atomów węgla, przykłady której obejmują grupy: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl i heksyl. Liniowe lub rozgałęzione grupy alkilowe mające od 1 do 4 atomów węgla są korzystne. W definicji podstawnika r4, grupa arylowa mająca od 6 do 10 atomów węgla oznacza aromatyczną grupę węglowodorową mającą od 6 do 10 atomów węgla, taką jak grupa fenylowa lub naftylowa, z których grupa fenylowa jest korzystna. Związki o wzorze (Va), w którym r4 oznacza grupę fenylowa, są korzystne.
Związki o wzorze (V) mogą być otrzymane według sposobu ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) Hei 8-333350, lub za pomocą jego zmodyfikowanej wersji. Związki o wzorze (Va) mogą być otrzymane jako półprodukty w sposobie otrzymywania związków o wzorze (V) ujawnionym w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) Hei 8-333350. Sole związków o wzorze (V) mogą być otrzymane z usunięciem acetalowej grupy zabezpieczającej ze związków o wzorze (Va) z użyciem kwasu.
W sposobie A, pochodna acetalowa związku o wzorze (II) może być użyta jako alternatywny materiał wyjściowy do otrzymywania związku o wzorze (II). Związek o wzorze (II) może być otrzymany
PL 197 873 B1 według sposobu B ujawnionego poniżej, natomiast pochodna acetalowa związku o wzorze (II) może być otrzymana z użyciem jako materiału wyjściowego w sposobie B związku o wzorze (IV).
W sposobie A, użyta ilość związku o wzorze (II) lub jego pochodnej acetalowej wynosi od 0,5 do 2 równoważników molowych związku o wzorze (V), a korzystnie wynosi od 0,9 do 1,2 równoważników molowych.
W sposobie A, nie ma szczególnego ograniczenia co do stosowanego rozpuszczalnika pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego wpływu na reakcją, i że rozpuszcza materiały wyjściowy co najmniej do pewnego stopnia. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są rozpuszczalniki aprotonowe, na przykład halogenowane węglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform lub 1,2-dichloroetan; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen lub ksylen; etery, takie jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran; lub ich mieszaniny. Korzystne są halogenowane węglowodory i etery, a dichlorometan lub tetrahydrofuran są szczególnie korzystne.
W sposobie A, przykłady odpowiednich reagentów acetalizujących obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas azotowy; kwasy Lewisa, takie jak trifluorek boru, chlorek cynku, bromek magnezu, tetrachlorek tytanu lub chlorek glinu; kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy lub kwas trifluorometanosulfonowy; kwasy karboksylowe, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas szczawiowy lub kwas cytrynowy; oraz reagenty sililujące, takie jak chlorotrimetylosilan lub trifluorometanosulfonian trimetylosililu. Korzystnymi reagentami acetalizującymi są pochodne kwasów sulfonowych, a kwas p-toluenosulfonowy jest szczególnie korzystny.
W sposobie A użyta ilość reagenta acetalizującego wynosi od 0,5 do 3 równoważników molowych względem użytej ilości związku o wzorze (V), a korzystnie wynosi od 1,0 do 1,4 równoważników molowych.
Woda wytwarzana w trakcie reakcji według sposobu A może być usuwana poprzez destylację azeotropową z rozpuszczalnikiem reakcji, poprzez odparowywanie pod zmniejszonym ciśnieniem lub z użyciem reagenta odwadniającego, takiego jak sita molekularne.
Temperatura reakcji stosowana w reakcji według sposobu A zależy od rozmaitych czynników, takich jak stosowany rozpuszczalnik, materiały wyjściowe i reagent acetalizujący. Jednakże, znajduje się zwykle w zakresie od 0°C do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika, a korzystnie od 5°C do 40°C.
Czas reakcji dla reakcji według sposobu A zależy od wielu czynników, takich jak materiały wyjściowe, reagent acetalizujący, rozpuszczalnik i temperatura reakcji. Jednakże zwykle wynosi od 0,5 do 24 godzin, a korzystnie wynosi od 1 do 5 godzin.
Po zakończeniu reakcji według sposobu A, mieszaninę reakcyjną zobojętnia się wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu lub podobnym, i żądany związek następnie izoluje się z użyciem typowej techniki wyodrębniania. Na przykład, mieszaninę reakcyjną lub pozostałość, otrzymaną z mieszaniny reakcyjnej poprzez odparowanie rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej, poddaje się podziałowi pomiędzy rozpuszczalnik organiczny i wodę, warstwę organiczną przemywa się wodą, a następnie rozpuszczalnik oddestylowywuje się dostarczając żądany związek o wzorze (l).
Otrzymany produkt, jeśli konieczne, może być dalej oczyszczany z użyciem typowej techniki, takiej jak krystalizacja, rozpuszczenie i ponowne strącenie lub chromatografia.
Farmaceutycznie dopuszczalna pochodna estrowa związku o wzorze (l) może być otrzymana w typowy sposób, znany specjalistom w dziedzinie (patrz na przykład „Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts, wydanie drugie, 1991, John Wiley & Sons, Inc.). Spośród tych farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych estrowych, pochodne acylowe są otrzymywane poprzez acylowanie grupy hydroksylowej zgodnie z procedurami dobrze znanymi w dziedzinie.
Tak otrzymany związek o wzorze (l), lub jego pochodna estrowa, może być przekształcony w sól poprzez dodanie farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu lub zasady do roztworu wymienionego związku o wzorze (l) lub jego pochodnej estrowej.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rozpuszczalnika użytego podczas otrzymywania soli związku o wzorze (l) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej estrowej pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego wpływu na reakcję, i że rozpuszcza materiały wyjściowe co najmniej w pewnym stopniu. Przykłady odpowiednich rozpuszczalników obejmują węglowodory aromatyczne, takie jak benzen lub toluen; halogenowane węglowodory, takie jak dichlorometan lub chloroform; etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran lub dioksan; estry, takie jak octan etylu; alkohole, takie jak
PL 197 873 B1 metanol lub etanol; ketony, takie jak aceton; nitryle, takie jak acetonitryl; węglowodory, takie jak heksan lub cykloheksan; lub ich mieszaniny.
Kwasem użytym do otrzymywania farmaceutycznie dopuszczalnej soli może być farmaceutycznie dopuszczalny kwas, spośród na przykład kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, bromowodorowy, kwas siarkowy lub kwas azotowy; kwasów karboksylowych, takich jak kwas octowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas cytrynowy lub kwas jabłkowy; kwasów sulfonowych, takich jak kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy lub kwas toluenosulfonowy; i pochodnych aminokwasów, takich jak kwas glutaminowy lub kwas asparaginowy. Kwasy nieorganiczne i kwasy karboksylowe są korzystne, a kwas solny, kwas azotowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy lub kwas szczawiowy są szczególnie korzystne.
Zasadą użytą do otrzymywania farmaceutycznie dopuszczalnej soli może być farmaceutycznie dopuszczalna zasada, na przykład spośród wodorotlenków metali alkalicznych lub wodorotlenków metali ziem alkalicznych, takich jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorotlenek litu, wodorotlenek wapnia lub wodorotlenek magnezu; węglanów metali alkalicznych lub węglanów metali ziem alkalicznych, takich jak węglan sodu, węglan potasu, węglan litu, węglan wapnia lub węglan magnezu; kwaśnych węglanów metali alkalicznych, takich jak kwaśny węglan sodu, kwaśny węglan potasu lub kwaśny węglan litu; innych nieorganicznych zasad, takich jak amoniak; oraz sole z aminami, takimi jak t-oktyloamina, dibenzyloamina, morfolina, glukozoamina, estry alkilowe fenyloglicyny, etylenodiamina, metyloglukamina, guanidyna, dietyloamina, trietyloamina, dicykloheksyloamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, prokaina, dietanoloamina, benzylofenetyloamina, piperazyna, sole tetrametyloamoniowe i tris(hydroksymetylo)aminometanu.
Żądana sól związku o wzorze (l) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej estrowej jest zwykle strącana w postaci kryształów lub proszku z roztworu reakcyjnego wymienionego związku o wzorze (l) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej pochodnej za pomocą kwasu lub zasady. Żądana sól może być również otrzymana jako osad po dodaniu rozpuszczalnika, który słabo rozpuszcza sól, do roztworu wymienionej soli, lub poprzez usunięcie rozpuszczalnika z roztworu zawierającego żądaną sól.
Związek o wzorze (l) lub jego pochodna acetalowa jest szczególnie odpowiednia do syntezy związków o wzorze (l) według niniejszego wynalazku i dlatego też stanowi również część niniejszego wynalazku. Następujący związek o wzorze (IIa) lub jego pochodna acetalowa jest szczególnie korzystna.
Pochodna acetalowa związku o wzorze (II) lub związku o wzorze (IIa) jest pochodną, w której grupa aldehydowa wymienionego związku o wzorze (II) lub wymienionego związku o wzorze (IIa) jest zabezpieczona jako grupa o wzorze CH(OR1)(OR2), w którym R1 i R2 są identyczne lub różne i każdy jest niezależnie wybrany z grupy zawierającej atomy wodoru i grupy alkilowe mające od 1 do 4 atomów węgla, lub R1 i r2 łącznie tworzą grupę alkilenową mającą od 1 do 4 atomów węgla.
W definicji podstawników R1 i r2 grupy alkilowe mające od 1 do 4 atomów węgla obejmują grupy: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl i tert-butyl, z których grupy metylowe są korzystne.
W definicji podstawników R1 i r2 grupy alkilenowe mające od 1 do 4 atomów węgla obejmują grupy: metylen, metylometylen, etylen, propylen, trimetylen, tetrametylen, 1-metylotrimetylen,
2-metylotrimetylen oraz 3-metylotrimetylen, z których grupy etylenowe są korzystne.
Korzystne pochodne acetalowe związków o wzorach (II) i (IIa) są takimi, które mają grupę acetalowa CH(OR1)(OR2), w której każdy R1 i r2 oznacza grupę metylową.
Związek o wzorze (l) i jego acetalowe pochodne mają dwa wiązania podwójne i zatem mogą występować jako izomery geometryczne, w których każde podwójne wiązanie ma konfigurację E lub Z. Niniejszy wynalazek obejmuje każdy z indywidualnych geometrycznych izomerów oraz mieszaniny dwóch lub więcej tych izomerów. Spośród tych izomerów, związek o wzorze (IIa) i jego pochodne acetalowe, w których oba wiązania podwójne mają konfigurację E, są korzystne.
PL 197 873 B1
Jeśli związek o wzorze (II) lub jego pochodna acetalowa jest pozostawiona na powietrzu, może absorbować wodą z utworzeniem hydratu. Związek o wzorze (II) lub jego pochodna acetalowa może również absorbować rozpuszczalnik tworząc solwat. Obecny wynalazek również obejmuje te hydraty i solwaty.
Materiał wyjściowy o wzorze (II) może być otrzymany według sposobu B przedstawionego na poniższym schemacie reakcji.
Sposób B
Na powyższym schemacie reakcji X oznacza atom halogenu (korzystnie atom chloru lub bromu) i R3 oznacza grupą alkilową mającą od 1 do 6 atomów węgla, która ewentualnie może być podstawiona przez co najmniej jeden atom fluoru.
Sposób B dotyczy reakcji 4-(halogenometylo)-3-fluorobenzonitrylu, związku o wzorze (V) [który na przykład może być otrzymany według sposobu ujawnionego w J. Med. Chem., 40, 2064 (1997)] ze związkiem o wzorze (VII), dostarczającej związek o wzorze (III), a następnie reakcji wymienionego związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (IV), dostarczającej żądany związek o wzorze (II).
W definicji podstawnika r3 grupa alkilowa mająca od 1 do 6 atomów węgla, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden atom fluoru, oznacza na przykład grupę: metyl, fluorometyl, difluorometyl, trifluorometyl, etyl, 1-fluoroetyl, 2-fluoroetyl, 2,2-difluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, propyl, izopropyl, 3-fluoropropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 4-fluorobutyl, pentyl lub heksyl. Spośród nich grupy alkilowe mające od 1 do 4 atomów węgla, które są ewentualnie podstawione przez od 1 do 3 atomów fluoru, takie jak grupy: metyl, etyl, propyl, butyl lub 2,2,2-trifluoroetyl są korzystne, niepodstawione grupy alkilowe mające od 1 do 4 atomów węgla są bardziej korzystne i grupy etylowe są najbardziej korzystne.
W etapie B1 związek o wzorze (III) jest otrzymywany poprzez ogrzewanie 4-(halogenometylo)-3-fluorobenzonitrylu, związku o wzorze (VII) [który na przykład może być otrzymany według sposobu ujawnionego w J. Med. Chem., 40, 2064 (1997)] ze związkiem o wzorze (VII) w obecności lub w nieobecności rozpuszczalnika.
Przykłady związków o wzorze (VI) obejmują 4-(chlorometylo)-3-fluorobenzonitryl i 4-(bromometylo)-3-fluorobenzonitryl, z których 4-(bromometylo)-3-fluorobenzonitryl jest korzystny.
Przykłady związków o wzorze (VII) obejmują fosforyny trialkilu, w których każda grupa alkilowa jest identyczna lub różna i stanowi pierwszorzędową grupę alkilową mającą od 1 do 4 atomów węgla, takie jak fosforyn trimetylu, fosforyn trietylu, fosforyn tripropylu lub fosforyn tri-butylu; oraz fosforyny tris(fluoroalkilu), w których każda grupa fluoroalkilowa jest identyczna lub różna i stanowi pierwszorzędową grupę alkilową mającą od 1 do 4 atomów węgla, która jest podstawiona przez co najmniej jeden atom fluoru, takie jak fosforyn tris(2,2,2-trifluoroetylu). Korzystnymi związkami o wzorze (VII) są fosforyny trialkilu, z których fosforyn trietylu jest najbardziej korzystny.
Użyta ilość związku o wzorze (VII) stanowi od 1 do 5 równoważników molowych użytej ilości związku o wzorze (VII), a korzystnie stanowi od 1 do 1,5 równoważników molowych związku o wzorze (VI).
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rozpuszczalnika użytego w etapie B1 pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego wpływu na reakcją, i że rozpuszcza materiały wyjściowe co najmniej w pewnym stopniu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są rozpuszczalniki aprotonowe, na przykład węglowodory, takie jak heksan, cykloheksan, heptan, oktan, nonan, dekan lub dekalina; węglowodory aromatyczne, które ewentualnie mogą być podstawione przez co najmniej jedną grupę alkilową lub atom halogenu, takie jak benzen, toluen, ksylen, mezytylen, etylobenzen lub chlorobenzen; halogenowane węglowodory, takie jak chloroform lub dichloroetan; estry, takie jak octan etylu lub octan butyPL 197 873 B1 lu; etery, takie jak tetrahydrofuran, dimetoksyetan lub dioksan; nitryle, takie jak acetonitryl; pochodne amidów, takie jak dimetyloformamid; lub ich mieszaniny. Korzystnie etap B1 jest przeprowadzany w nieobecności rozpuszczalnika.
Temperatura reakcji stosowana w etapie B1 zależy od rozmaitych czynników, takich jak rodzaj materiałów wyjściowych oraz, jeśli stosowany, rozpuszczalnik, ale znajduje się zwykle w zakresie pomiędzy 80°C i 170°C, a korzystnie pomiędzy 85°C i 150°C.
Czas reakcji stosowany w etapie B1 zależy głównie od temperatury reakcji oraz rozpuszczalnika, jeśli jest stosowany. Zwykle wynosi od 0,5 do 24 godzin, a korzystnie wynosi od 1 do 3 godzin.
Po zakończeniu reakcji w etapie B1, substancje lotne takie jak nadmiar związku o wzorze (VII), produkty uboczne reakcji oraz rozpuszczalnik są odparowywane, dostarczając żądany produkt o wzorze (III), który może być użyty w następnym etapie B2 bez dalszego oczyszczania.
Związek o wzorze (III), jeśli konieczne, może być oczyszczany z użyciem konwencjonalnych technik, takich jak krystalizacja, rozpuszczenie i ponowne strącenie lub chromatografia.
W etapie B2 związek o wzorze (II) lub jego pochodna acetalowa może być otrzymana poprzez kondensacją związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (IV) lub z jego pochodną acetalowa w obecności zasady w rozpuszczalniku, jeśli konieczne, a następnie, jeśli żądane poprzez usunięcie acetalowej grupy zabezpieczającej.
Pochodna acetalowa związku o wzorze (IV) jest związkiem, w którym jedna z dwóch grup aldehydowych związku o wzorze (IV) jest zabezpieczona grupę o wzorze CH(OR1)(OR2), w którym R1 i R2 są zdefiniowane jak powyżej. Korzystne pochodne acetalowe związku o wzorze (IV) obejmują dimetylową pochodną acetalową i etylenowe pochodne acetalowe, z których dimetylowa pochodna acetalowa związku o wzorze (IV) jest najbardziej korzystna.
Związek o wzorze (IV) lub jego pochodna acetalowa może być otrzymana według sposobu ujawnionego w literaturze [patrz na przykład Chem. Ber., 45, 1748 (1912); Tetrahedron Lett., 38, 1121 (1997); Justus Liebigs Ann. Chem., 638, 187 (1960); i J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1907 (1991)] lub według zmodyfikowanej wersji tych sposób literaturowych.
Ilość związku o wzorze (IV) lub jego pochodnej acetalowej stosowanej w etapie B2 zwykle stanowi 0,5 do 1,5 równoważników molowych ilości stosowanego związku o wzorze (III), a korzystnie stanowi od 0,9 do 1,2 równoważników molowych.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do rozpuszczalnika stosowanego w tej kondensacji pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego wpływu na reakcję i rozpuszcza co najmniej w pewnym stopniu materiały wyjściowe. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują etery, takie jak tetrahydrofuran, dioksan lub dimetoksyetan; węglowodory, takie jak heksan, cykloheksan, benzen i toluen; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylowy; lub ich mieszaniny. Korzystne są rozpuszczalniki eterowe, z których tetrahydrofuran jest szczególnie korzystny.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do zasady stosowanej w etapie B2 pod warunkiem, że może odrywać aktywny proton od związku o wzorze (III). Odpowiednie zasady obejmują związki organolitowe, takie jak metylolit, butylolit lub fenylolit; wodorki metali, takie jak wodorek litu, wodorek sodu lub wodorek potasu; alkoksylany, takie jak metanolan sodu lub t-butanolan potasu; i sulfotlenki metalowane metalami alkalicznymi, takie jak dimsylosód. Spośród tych korzystne są związki organolitowe, a butylolit jest szczególnie korzystny.
Ilość stosowanej zasady stanowi 0,9 do 1,5 równoważników molowych ilości stosowanego związku o wzorze (III), a korzystnie stanowi od 1 do 1,1 równoważników molowych.
Temperatura reakcji kondensacji głównie zależy od stosowanej zasady. Zwykle wynosi od -78°C do temperatury otoczenia, a korzystnie wynosi od -20°C do 10°C.
Czas reakcji w etapie B2 głównie zależy od temperatury reakcji i stosowanego rozpuszczalnika. Zwykle wynosi od 30 minut do 24 godzin, a korzystnie wynosi od 1 do 3 godzin.
Jeśli stosowana jest acetalowa grupa zabezpieczająca, a docelowym związkiem jest wolny aldehyd o wzorze (II), to po zakończeniu reakcji kondensacji do mieszaniny reakcyjnej jest dodawany kwas, a następnie mieszanina reakcyjna jest mieszana aż do usunięcia acetalowej grupy zabezpieczającej, czyli do uzyskania związku o wzorze (II).
Nie ma szczególnych ograniczeń co do kwasu stosowanego do usuwania acetalowej grupy zabezpieczającej pod warunkiem, że nie oddziaływuje na jakiekolwiek inne podstawniki i jest zwykle używany w procesach syntezy organicznej. Odpowiednie przykłady kwasów, które mogą być użyte, obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwas siarkowy lub kwas azotowy; kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas
PL 197 873 B1 kamforosulfonowy lub kwas trifluorometanosulfonowy; i kwasy karboksylowe, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas szczawiowy lub kwas cytrynowy. Spośród tych kwasy nieorganiczne są korzystne, a kwas solny jest szczególnie korzystny.
Ilość kwasu stosowanego do reakcji odbezpieczania nie jest szczególnie sprecyzowana. Korzystnie ilość stosowanego kwasu jest taka, aby wynikowe pH mieszaniny reakcyjnej wynosiło od -1 do 3, korzystnie od 0 do 1.
Temperatura stosowana w reakcji odbezpieczania zwykle znajduje się pomiędzy -10°C i 40°C, a korzystnie znajduje się pomiędzy 0°C i temperaturą otoczenia.
Czas reakcji odbezpieczania zależy głównie od pH mieszaniny reakcyjnej i temperatury reakcji. Zwykle wynosi od 0,2 do 3 godzin, a korzystnie wynosi od 0,5 do 1,5 godziny.
Produkt reakcji o wzorze (II) lub jego pochodna acetalowa może być wyizolowany z zastosowaniem typowej techniki, na przykład dzieląc mieszaninę reakcyjną pomiędzy rozpuszczalnik organiczny i wodę, przemywając warstwę organiczną wodą, a następnie odparowują rozpuszczalnik.
Produkt o wzorze (II), lub jego pochodna acetalowa, może być dalej oczyszczany z użyciem konwencjonalnych technik, takich jak krystalizacja, rozpuszczenie i ponowne strącenie lub chromatografia.
Alternatywnie, związek o wzorze (II) może być wytworzony według sposobu ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) Hei 8-333350 lub według modyfikowanej wersji wymienionego sposobu.
Związek o wzorze (la), który jest izomerem związku o wzorze (l), może być otrzymany według powyższego sposobu A z użyciem związku o poniższym wzorze (Vb) i związku o wzorze (IIa) jako materiałów wyjściowych.
Według tego sposobu otrzymywana jest mieszanina izomerów cis i trans w odniesieniu do podstawników w pozycji 2- i 5- pierścienia 1,3-dioksanowego. Izomer trans o wzorze (la) może być wyizolowany z mieszaniny izomerów cis i trans za pomocą chromatografii lub krystalizacji. Jeśli woda tworząca się w reakcji w sposobie A jest usuwana pod zmniejszonym ciśnieniem, głównie jest otrzymywany izomer trans.
Związek o wzorze (Vb) może być wytworzony według sposobu ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) Hei 8-333350 lub według modyfikowanej wersji wymienionego sposobu. Związek o wzorze (IIa) może być wytworzony w procesie według sposobu B z użyciem mono-dimetylowego acetalu aldehydu fumarowego jako materiału wyjściowego w etapie B2.
Kryształy związku o wzorze (lla), lub jego soli, mogą być otrzymane z jego przesyconego roztworu. Roztwór przesycony może być uzyskany w typowy sposób, taki jak zatężanie roztworu wymienionego związku o wzorze (Ib) lub jego soli, chłodzenie roztworu wymienionego związku o wzorze (Ib) lub jego soli lub dodanie rozpuszczalnika, w którym wymieniony związek o wzorze (lb) lub jego sól jest trudno rozpuszczalny, do roztworu wymienionego związku o wzorze (Ib) lub jego soli, w którym jest dobrze rozpuszczalny. Wytrącanie kryształów może zachodzić samoistnie w naczyniu reakcyjnym lub może być przyspieszane poprzez dodanie zarodka krystalizacji do przesyconego roztworu związku o wzorze (Ib) lub jego soli, poprzez aktywację mechaniczną, taka jak zastosowanie fal ultradźwiękowych lub poprzez skrobanie ścianek od wewnątrz naczynia reakcyjnego.
Produkt o wzorze (Ib) wyizolowany według sposobu A lub surowy produkt reakcji zawierający związek o wzorze (Ib) mogą być krystalizowane.
Jeśli przesycony roztwór związku o wzorze (Ib) lub jego soli jest otrzymywany poprzez zatężenie roztworu tego związku, to może być to przeprowadzone, ogrzewając, z użyciem wyparki rotacyjnej lub podobnej pod atmosferycznym ciśnieniem lub pod zmniejszonym ciśnieniem.
Jeśli przesycony roztwór związku o wzorze (Ib) lub jego soli jest otrzymywany poprzez chłodzenie roztworu tego związku, to temperatura zastosowana podczas chłodzenia zależy od użytego rozpuszczalnika i zwykle znajduje się w zakresie od 0° do temperatury otoczenia.
Jeśli przesycony roztwór związku o wzorze (Ib) lub jego soli jest otrzymywany poprzez dodanie rozpuszczalnika, w którym wymieniony związek o wzorze (Ib), lub jego sól, jest trudno rozpuszczalny, do roztworu wymienionego związku o wzorze (Ib) lub jego soli, w którym jest dobrze rozpuszczalny, to
PL 197 873 B1 może być to przeprowadzone poprzez uprzednie rozpuszczenie wymienionego związku o wzorze (Ib) lub jego soli w rozpuszczalniku, w którym jest łatwo rozpuszczalny, i dodanie drugiego rozpuszczalnika, w którym jest on słabo rozpuszczalny, jeśli konieczne chłodząc roztwór w celu uzyskania kryształów związku o wzorze (Ib).
Rozpuszczalniki, w których związek o wzorze (Ib) jest łatwo rozpuszczalny, obejmują octany, takie jak octan etylu; ketony, takie jak aceton i 2-butanon; alkohole pierwszorzędowe, takie jak metanol, etanol, propanol lub butanol; etery cykliczne, takie jak tetrahydrofuran; amidy, takie jak dimetyloformamid lub dimetyloacetamid; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu; nitryle, takie jak acetonitryl; oraz halogenowane węglowodory, takie jak dichlorometan lub chloroform. Spośród tych korzystne są octan etylu, aceton lub etanol.
Rozpuszczalniki, w których związek o wzorze (Ib) jest trudno rozpuszczalny, są uzależnione od rodzaju rozpuszczalnika, w którym związek o wzorze (Ib) jest łatwo rozpuszczalny. Odpowiednie rozpuszczalniki obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak eter naftowy, pentan, heksan lub heptan; niecykliczne etery, takie jak eter dietylowy lub eter diizopropylowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen lub toluen; alkohole drugorzędowe lub trzeciorzędowe, takie jak 2-propanol lub 2-metylo-2-propanol; i wodę. Spośród nich korzystne są heksan, heptan, eter diizopropylowy, 2-propanol i woda.
Dwie korzystne postacie krystaliczne związku o wzorze (Ib) według niniejszego wynalazku są korzystnie wytwarzane poprzez dodanie heksanu do roztworu związku o wzorze (Ib) w octanie etylu lub poprzez rozpuszczenie związku o wzorze (Ib) w ogrzewanej mieszaninie 2-propanolu i octanu etylu, a następnie chłodzenie roztworu.
Związki o wzorze (l) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i pochodne estrowe wykazują doskonałe działanie przeciw wielu grzybom wyższym. Przykłady grzybów wyższych obejmują gatunek Candida, gatunek Aspergillus, gatunek Cryptococcus, gatunek Mucor, gatunek Histoplasma, gatunek Blastomyces, gatunek Coccidioides, gatunek Paracoccidioides, gatunek Trichophyton, gatunek Epidermophyton, gatunek Microsporum, gatunek Malassezia, gatunek Pseudallescheria, gatunek Sporothrix, gatunek Rhinosporidium, gatunek Fonsecaea, gatunek Wangiella, gatunek Phialophora, gatunek Exophiala, gatunek Cladosporium, gatunek Alternaria, gatunek Aureobasidium, gatunek Chaetomium, gatunek Curvularia, gatunek Drechslera, gatunek Mycocentrospora, gatunek Phoma, gatunek Hendersonula, gatunek Scytalidium, gatunek Corynespora, gatunek Leptospheria, gatunek Madurella, gatunek Neotestudina, gatunek Scedosporium, gatunek Pyrenochaeta, gatunek Geotrichum, gatunek Trichosporon, gatunek Chrysosporium, gatunek Coprinus, gatunek Schizophyllum, gatunek Pneumocystis, gatunek Conidiobolus, gatunek Basidiobolus, gatunek Paecilomyces, gatunek Penicillium, gatunek Acremonium, gatunek Fusarium, gatunek Scopulariopsis, gatunek Saccharomyces, gatunek Cephalosporium, gatunek Loboa, gatunek Rhizopus, gatunek Rhizomucor i gatunek Absidia.
Dzięki takiemu doskonałemu działaniu przeciwgrzybiczemu, związki o wzorze (I) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i pochodne estrowe mogą być stosowane jako lekarstwo, korzystnie jako środek przeciwgrzybiczy.
Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub pochodna estrowa mogą być podawane jako takie lub jako mieszanina związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub pochodnej estrowej z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką (zaróbkami) lub rozcieńczalnikiem (rozcieńczalnikami). Kompozycje według niniejszego wynalazku mogą być w postaci dawek jednostkowych, takich jak tabletki, kapsułki, granulki, proszki lub syropy do podawania doustnego lub jako preparaty iniekcyjne, miejscowe, dopochwowe lub przezskórne lub czopki do podawania pozajelitowego lub jako preparaty odpowiednie do inhalacji (doustnej lub donosowej).
Kompozycje farmaceutyczne mogą być przygotowane w znany sposób z użyciem dodatków, takich jak zarobki, lepiszcza, środki dezintegrujące, środki poślizgowe, stabilizatory, środki korygujące, środki zawieszające, rozcieńczalniki i rozpuszczalniki.
Przykłady odpowiednich zarobek obejmują pochodne cukrowe, takie jak laktoza, sukroza, glukoza, mannitol lub sorbitol; pochodne skrobi, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, α-skrobia, dekstryna lub karboksymetyloskrobia; pochodne celulozy, takie jak celuloza krystaliczna, niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, karboksymetyloceluloza lub wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa; guma arabska; dekstran; pullulan; pochodne krzemianowe, takie jak lekki bezwodnik kwasu krzemowego, syntetyczny krzemian glinu lub metakrzemian magnezowo-glinowy; pochodne fosforanowe, takie jak fosforan wapnia; pochodne węglanowe, takie jak węglan wapnia; pochodne siarczanowe, takie jak siarczan wapnia; glikol; i koloidalna krzemionka.
PL 197 873 B1
Przykłady odpowiednich lepiszczy obejmują pochodne skrobi i pochodne celulozy, takie jak te ujawnione powyżej, żelatynę, poliwinylopirolidon i Macrogol.
Przykłady odpowiednich środków dezintegrujących obejmują pochodne skrobi i pochodne celulozy, takie jak te ujawnione powyżej, chemicznie modyfikowane pochodne skrobi i celulozy, takie jak wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, karboksymetyloskrobia sodowa lub sieciowany poliwinylopirolidon.
Przykłady odpowiednich środków poślizgowych obejmują talk; kwas stearynowy; pochodne kwasu stearynowe i metali, takie jak stearynian wapnia lub stearynian magnezu; woski, takie jak wosk pszczeli lub olbrot; glikole; kwasy karboksylowe, takie jak kwas fumarowy; siarczany, takie jak siarczan wapnia; leucynę; pochodne kwasu krzemowego, takie jak bezwodnik kwasu krzemowego lub hydrat kwasu krzemowego; i pochodne skrobi, takie jak te ujawnione powyżej dla zarobek.
Przykłady stabilizatorów obejmują pochodne estrowe kwasu parahydroksybenzoesowego, takie jak metyloparaben lub propyloparaben; alkohole, takie jak chlorobutanol, alkohol benzylowy lub alkohol fenetylowy; chlorek benzalkoniowy; pochodne fenolu, takie jak fenol lub krezol; timerozal; bezwodnik octowy; kwas sorbinowy; kwas borowy; kwas adypinowy; karboksylany sodu, takie jak benzoesan sodu; laurylosiarczany, takie jak laurylosiarczan sodu lub laurylosiarczan magnezu; przeciwutleniacze takie jak retynol, tokoferol lub askorbinian sodu; i syntetyczny hydroksytalk.
Przykłady środków korygujących obejmują słodziki, środki zakwaszające i środki smakowe zwykle stosowane do tego celu.
Przykłady środków zawieszających obejmują polisorbat 80 i karboksymetylocelulozą sodową.
Przykłady odpowiednich rozpuszczalników do przygotowania preparatów do podania pozajelitowego obejmują wodę, etanol, gliceryną, solanką fizjologiczną, roztwór glukozy, wodą zawierającą α-, β- lub γ-cyklodekstryną mającą 2 do 11 grup hydroksypropylowych na cząsteczką cyklodekstryny, glikol propylenowy, glikol polietylenowy 200 i glikol polietylenowy 400.
Dawka związku o wzorze (l) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub pochodnej estrowej jest uzależniona od różnych czynników, takich jak wiek i objawy pacjenta oraz droga podania. Odpowiedni poziom dawkowania przy podaniu doustnym wynosi od 1 mg (korzystnie 5 mg) dziennie jako dolny limit do 2000 mg (korzystnie 1000 mg) dziennie jako górny limit dla dorosłego. Odpowiedni poziom dawkowania przy podaniu dożylnym wynosi od 0,1 mg (korzystnie 0,5 mg) dziennie jako dolny limit do 600 mg (korzystnie 500 mg) dziennie jako górny limit dla dorosłego. Związek o wzorze (l) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub pochodna estrowa mogą być podawane jako pojedyncza dawka jednostkowa, lub, jeśli żądane, dawkowanie może być podzielone na dogodne podjednostki podawane od jednego do sześciu razy dziennie, w zależności od objawów pacjenta.
Poniższe przykłady, przykłady wzorcowe, przykłady testów i przykłady preparatów mają zadanie dalej ilustrować niniejszy wynalazek, nie ograniczając w żaden sposób zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1 (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
1(i) 4-Cyjano-2-fluorobenzylofosfonian dietylu
Mieszaninę 1,5 g (7,0 mmol) 4-(bromometylo)-3-fluorobenzonitrylu [odn. J.Med.Chem., 40, 2064 (1997)] i 1,4 g (8,4 mmol) fosforynu trietylu ogrzewano w 150°C przez 2 godziny. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Materiały lotne z tak otrzymanej pozostałości usunięto przez ogrzewanie wymienionej pozostałości w 100°C w próżni przez 1 godzinę, uzyskując 1,97 g (wydajność ilościowa) tytułowego związku w postaci oleju, który zestalił się w lodówce. Taki oleisty produkt użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
PL 197 873 B1 1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,27(6H,tryplet, J=7,1 Hz); 3,24 (2H, dublet, J=22,3 Hz); 4,00-4,05 (4H, multiplet); 7,37 (1H, dublet, J=9,2Hz); 7,43 (1H, dublet, J=7,9Hz); 7,51 (1H, tryplet dubletów, Jt=9,2 Hz, Jd=2,6 Hz).
Widmo IR vmaks (CHCI3) cm'1 2237, 1262, 1054, 1029.
Widmo masowe m/z (e|): 271 (M+), 139, 109(100%), 93.
(ii) 3-Fluoro-4-[(1E,3E)-5-okso-1,3-pentadienylo]benzonitryl
0,5 ml (0,77 mmol) 1,53N roztworu butylolitu w heksanie dodano kroplami do roztworu 209 mg (0,77 mmol) 4-cyjano-2-fluorobenzylo-fosfonianu dietylu [otrzymanego w etapie 1(i) powyżej] w 4 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w -78°C mieszając. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 30 minut. Po upływie tego czasu do mieszaniny dodano roztwór 100 mg (0,77 mmol), handlowo dostępnego, monoacetalu dimetylowego aldehydu fumarowego w 2 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, a otrzymaną mieszaninę mieszano w -78°C przez 2 godziny. Następnie usunięto łaźnię chłodzącą, a mieszaninę mieszano na łaźni z lodem przez dalsze 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 3,9 ml (0,39 mmol) 1N kwasu solnego i mieszaninę dalej mieszano przez 30 minut na łaźni z lodem, a następnie przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Po upływie tego czasu do mieszaniny na łaźni z lodem dodano nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego. Otrzymaną mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, warstwę organiczną przemyto wodą i wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną krystaliczną pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu, uzyskując 127 mg (wydajność 87%) tytułowego związku w postaci jasnożółtych kryształów. T.t.: 174-177°C.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,36 (1H, dublet dubletów, J=15, 8 Hz); 7,14 (1H, pseudo-dublet, J=3 Hz); 7,16 (1H, dublet, J=8 Hz); 7,28 (1H, podwójny dublet dubletów, J=15, 8, 3 Hz); 7,40 (1H, dublet dubletów, J=10,1Hz); 7,47 (1H, dublet dubletów, J=8, 1 Hz); 7,67 (1H, tryplet, J=8 Hz); 9,68 (1H, dublet, J=8 Hz).
Widmo IR vmaks (KBr) cm'1 2230, 1681, 1672, 1621,1421, 1159, 1124.
Wdrno masowe m/z (e|): 201 (M+), 172(100°%), 158, 145.
Analiza, obliczono dla C^HgFNO: C, 71,64; H, 4,01; N, 6,96; znaleziono: C, 71,84; H, 4,27; N, 6,83.
(iii) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-butanol
Mieszaniną 4,63 g (23,0 mmol) 3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-okso-1,3-pentadienylo]benzonitrylu [otrzymanego jak opisano w etapie 1(ii) powyżej], 8,73 g (24,3 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-[[1-(hydroksymetylo)-2-hydroksyetylo]tio]-1(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanolu [otrzymanego według japońskiego zgłoszenia patentowego (Kokai) Hei 8-333350)], 5,07 g (26,7 mmol) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu pozostawiono w temperaturze otoczenia na 30 minut. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną zatężono z użyciem wyparki rotacyjnej i wysuszono w próżni. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, a otrzymaną mieszaninę następnie odparowano do sucha pod próżnią z użyciem wyparki rotacyjnej. Tę procedurę powtarzano dwukrotnie. Roztwór otrzymanej pozostałości w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wylano, mieszając, do nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodowego. Następnie produkt ekstrahowano octanem etylu, a warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (500 g) stosując jako eluent mieszaninę 2:1 octanu etylu i heksanu, otrzymując 9,35 g (wydajność 74%) tytułowego związku w postaci żółtego amorficznego ciała stałego.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400MHz, CDCI3) δ ppm: 1,19 (3H, dublet, J=7Hz); 3,33 (1H, kwartet, J=7 Hz); 3,40 (1H, tryplet trypletów, J=11,5 Hz); 3,62 (1H, tryplet,J=11 Hz); 3,64 (1H, tryplet, J=11 Hz); 4,30 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11, 5, 2 Hz); 4,43 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11, 5, 2 Hz); 4,83 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,01 (1H,s); 5,03 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,07 (1H, dublet, J=4 Hz); 5,90 (1H, dublet dubletów, J=15, 4 Hz); 6,62 (1H, dublet dubletów, J=15, H Hz); 6,7-6,8 (2H, multiplet); 6,73 (1H, dublet, J=16Hz); 6,95 (1H, dublet dubletów, J=16, 11 Hz); 7,3-7,4 (1H, multiplet); 7,34 (1H, dublet, J=9 Hz); 7,40 (1H, dublet, J=8 Hz); 7,58 (1H, tryplet, J=8 Hz); 7,79 (2H, singlet).
Widmo IR vmaks (KBr) cm'1 2232,1616,1499,1418, 1140.
Wdrno masowe m/z (FAB): 543(M++1).
Skręcalność właściwa: [o,]d25-76,6° (c = 1,00, CHCI3).
PL 197 873 B1
P r z y k ł a d 2
Krystaliczny (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1 E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1 -ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ylo)-2-butanol, otrzymany jak opisano w przykładzie 1, rozpuszczono w gorącej mieszaninie 9:1 2-propanolu i octanu etylu. Następnie otrzymany roztwór poddano działaniu ultradźwięków w łaźni ultradźwiękowej, otrzymując postać sproszkowaną tytułowego związku, którą oddzielono drogą sączenia. Temperatura topnienia: 111 - 112°C.
Widmo IRvmaks (KBr) cm'1: 2232, 1616, 1499, 1419, 1141.
Proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny krystalicznego produktu, zilustrowany na fig. 1, otrzymano poprzez naświetlanie krystalicznego produktu z użyciem promieniowania miedzi K,,. Oś pionowa proszkowego rentgenogramu dyfrakcyjnego wskazuje intensywność dyfrakcji w jednostkach zliczenie/sekunda (cps). Oś pozioma wskazuje kąt dyfrakcji jako wartość 2Θ. Odległości między płaszczyznami sieci d mogą być obliczone z wykorzystaniem równania 2d sin θ = ηλ, w którym n oznacza 1.
P r z y k ł a d 3
Krystaliczny (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1 E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofeny-lo)-1,3-butadien-1 -ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-butanol (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1 -ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ylo)-2-butanol, otrzymany jak opisano w przykładzie 1, rozpuszczono w octanie etylu, po czym dodano do roztworu tą samą ilość heksanu co octanu etylu, strącając kryształy tytułowego związku. Temperatura topnienia: 127 - 128°C.
Widmo IRvmaks(KBr) cm: 2232,1616,1499,1419, 1140.
Proszkowy rentgenogram dyfrakcyjny krystalicznego produktu, zilustrowany na fig. 2, otrzymano poprzez naświetlanie krystalicznego produktu z użyciem promieniowania miedzi K,. Oś pionowa proszkowego rentgenogramu dyfrakcyjnego wskazuje intensywność dyfrakcji w jednostkach zliczenie/sekunda (cps). Oś pozioma wskazuje kąt dyfrakcji jako wartość 2Θ. Odległości między płaszczyznami sieci d mogą być obliczone z wykorzystaniem równania 2d sin Θ = nλ, w którym n oznacza 1.
P r z y k ł a d 4 (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1 -ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol (synteza z odwodnieniem przy użyciu sit molekularnych)
791 mg (4,16 mmol) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego dodano do roztworu 760 mg (3,77 mmol) 3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-okso-1,3-pentadienyloj-benzonitrylu [otrzymanego jak opisano w przykładzie 1(ii) powyżej] i 1,36 g (3,77 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-[[1-(hydroksylmetylo)-2-hydroksyetylo]tio]-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylo)-2-butanolu [otrzymanego według japońskiego zgłoszenia patentowego (Kokai) Hei 8-333350] w 13 ml dichlorometanu. Otrzymaną mieszaniną zatężono z użyciem wyparki rotacyjnej. Do otrzymanej pozostałości dodano 13 ml dichlorometanu i 13 g sit molekularnych 4A i mieszaniną mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Po upływie tego czasu do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego. Sita molekularne usunięto przez sączenie, a przesącz podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwą organiczną wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20 g), używając jako eluenta mieszaniną 1:1 octanu etylu i heksanu, i uzyskano 1,42 g (wydajność 69%) tytułowego związku w postaci amorficznego ciała stałego. Dane spektralne były identyczne jak te dla tytułowego związku z przykładu 1.
PL 197 873 B1
P r z y k ł a d 5 (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2-fluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
F
CN
5(i) (2R,3R)-2-(2-fluorofenylo)-3-[(trans-2-fenylo-1,3-dioksan-5-ylo)tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
0,12 ml (0,59 mmol) 4,9M metanolowego roztworu metanolanu sodowego dodano do roztworu 0,93 g (4,0 mmol) (2R,3S)-2-(2-fluorofenylo)-3-metylo-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]oksiranu [otrzymanego według Chem. Pharm. Bull., 43, 441-449 (1995)] i 1,14 g (4,8 mmol) trans-5-(acetylotio)-2-fenylo-1,3-dioksanu [otrzymanego według japońskiego zgłoszenia patentowego (Kokai) Hei 8-333350] w 15 ml etanolu. Otrzymaną mieszaniną mieszano w 87°C przez 13 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodny roztwór chlorku sodowego. Roztwór organiczny przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (75 g) stosując jako eluent mieszaninę 3:2 octanu etylu i heksanu, uzyskując 0,68 g (wydajność 40%) tytułowego związku w postaci niekrystalicznego ciała stałego.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400MHz, CDCI3) δ ppm: 1,21 (3H, dublet, J=7 Hz); 3,42 (1H, kwartet, J=7 Hz); 3,49 (1H, tryplet trypletów, J=11, 5 Hz); 3,75 (2H, tryplet, J=11 Hz); 3,72 (2H,tryplet,J=11 Hz); 4,41 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11,5,2 Hz); 4,52 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11, 5, 2 Hz); 4,89 (1H, dublet, J=14 Hz); 4,92 (1H, dublet, J=1 Hz); 5,07 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,49 (1H, singlet); 6,94-7,03 (2H, multiplet); 7,17-7,23 (1H, multiplet); 7,33-7,41 (3H, multiplet); 7,49 (2H, dublet dubletów, J=7, 2 Hz); 7,75 (1H, singlet); 7,77 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (CHCI3) cm’r 3131,1732,1376, 1140.
Widmo masowe m/z (FAB): 430 (M++1).
5(ii) (2R,3R)-2-(2-fluorofenylo)-3-[[1 -(hydroksymetylo)-2-hydroksy-etylo]tio]-1 -(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
110 ml (110 mmol) 1N kwasu solnego dodano do roztworu 13 g (30,3 mmol) (2R,3R)-2-(2-fluorofenylo)-3-[(trans-2-fenylo-1,3-dioksan-5-ylo)tio]-1 -(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilo)-2-butanolu [otrzymanego jak opisano w etapie 5(i) powyżej] w 80 ml toluenu. Otrzymaną mieszaniną ogrzewano w 50°C przez 2,5 godziny. Po upływie tego czasu warstwą wodną oddzielono, a warstwą olejową ekstrahowano dwukrotnie rozcieńczonym kwasem solnym, a następnie wodnym roztworem chlorku sodowego. Warstwy wodne połączono i do nich ostrożnie dodano w małych porcjach kwaśny węglan sodowy, aż do zaprzestania wydzielania się pęcherzyków dwutlenku węgla. Otrzymaną mieszaniną ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakt następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując stałą pozostałość. Pozostałość oddzielono przez sączenie, po czym przemyto małą ilością octanu etylu uzyskując 5,57 g (wydajność 55%) tytułowego związku w postaci jasnobrązowego ciała stałego. Temperatura topnienia: 121 - 123°C.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400MHz, CDCI3) δ ppm: 1.21 (3H, dublet, J=7 Hz); 2,47 (1H, tryplet, J=6 Hz); 2,78 (1H, tryplet, J=6 Hz); 3,24 (1H, kwintet, J=6 Hz); 3,50 (1H, kwartet, J=7 Hz); 3,7-4,0 (4H, multiplet); 4,92 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,14 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,16 (1H,singlet); 6,97 (1H, podwójny dublet dubletów, J=12, 8,1 Hz); 7,02 (1H, tryplet dubletów, J=8, 1 Hz); 7.22 (1H, potrójny dublet dubletów, J=8, 5, 2 Hz); 7,39 (1H, tryplet dubletów, J=8, 2 Hz); 7,765 (1H, singlet); 7,770 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (KBr) cm’r 1513, 1485, 1451, 1275, 1209, 1136, 1072, 1054.
Widmo masowe m/z (FAB): 342 (M++1).
Skręcalność właściwa: [a ]d25-78,2° (c = 1,16, CHCI3).
Analiza, obliczono dla C15H20F2N4O3S: C, 52,77; H, 5,91; N, 12,31;
znaleziono: C, 52,74; H, 5,95; N, 12,24.
PL 197 873 B1
5(iii) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2-fluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
Otrzymano surowy tytułowy związek w postaci oleju w podobny sposób to opisanego w przykładzie 1(iii) powyżej, używając 510,7 mg (1,50 mmol) (2R,3R)-2-(2-fluorofenylo)-3-[[1-(hydroksymetylo)-2-hydroksyetylo]tio]-2-butanolu [otrzymanego jak opisano w etapie 5(ii) powyżej], 300 mg (1,5 mmol) 3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-okso-1,3-pentadienylo]benzonitrylu [otrzymanego jak opisano w przykładzie 1(ii) powyżej] i 283,1 mg (1,64 mmol) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego. Olej oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g) stosując jako eluent mieszaninę 1:1 octanu etylu i heksanu i otrzymano 431 mg (wydajność 55%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego niekrystalicznego ciała stałego.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,19 (3H, dublet, J=7Hz); 3,39 (1H, kwartet, J=7 Hz); 3,38-3,45 (1H, multiplet); 3,62 (1H, tryplet, J=11 Hz); 3,65 (1H, tryplet, J=11 Hz); 4,31 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11, 5, 2 Hz); 4,44 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11, 5, 2 Hz); 4,87 (1H, dublet, J=14 Hz); 4,92 (1H, singlet); 5,04 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,07 (1H, dublet, J=4 Hz); 5,90 (1H, dublet dubletów, J=15, 4 Hz); 6,62 (1H, dublet dubletów, J=15, 11 Hz); 6,75 (1H, dublet, J=15 Hz); 6,98 (1H, dublet dubletów, J=15, 11 Hz); 6,92-7,02 (2H, multiplet); 7,18-7,23 (1H, multiplet); 7,32-7,36 (2H, multiplet); 7,41 (1H, dublet dubletów, J=8,1 Hz); 7,58 (1H, tryplet, J=8 Hz); 7,75 (1H, singlet); 7,77 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (KBr) cm’! 3426, 2852, 2231,1141.
Widmo masowe m/z (FAB): 525 (M++1).
P r z y k ł a d 6 (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(4-fluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
6(i) cis-5-(Acetylotio)-2-fenylo-1,3-dioksan
Mieszaninę 30 g (90 mmol) trans-2-fenylo-5-(p-toluenosulfonyloksy)-1,3-dioksanu (otrzymanego według Tetrahedron, 48, 5941-5950), 15,3 g (134 mmol) tiooctanu potasu, 240 ml toluenu i 60 ml N,N-dimetyloacetamidu mieszano w 100 C przez 3 godziny, po czym w 110-120°C przez 7 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaniną reakcyjną podzielono pomiędzy toluen i wodą. Następnie, warstwą organiczną przemyto wodą, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (200 g) używając jako eluenta mieszaninę 1:4 octanu etylu i heksanu i uzyskano surowy tytułowy związek w postaci ciała stałego. Ciało stałe przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu uzyskując 10 g (wydajność 47%) tytułowego związku w postaci brązowych igłowatych kryształów. Temperatura topnienia: 94 - 95°C.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 2,39 (3H, singlet); 3,71 (1H, szeroki singlet); 4,19 (2H, szeroki dublet, J=12 Hz); 4,38 (2H, szeroki dublet, J=12 Hz); 5,55 (1H, singlet); 7,30-7,42 (3H, multiplet); 7,42-7,55 (2H, multiplet).
Widmo IR vmaks (KBr) cm’1: 1676, 1402, 1130.
Widmo masowe m/z (El): 238 (M+ 237, 178, 107, 105, 43 (100%).
6(ii)(2R,3R)-2-(4-fluorofenylo)-3-[(cis-2-fenylo-1,3-dioksan-5-ylo)tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
Dodano 1 ml (0,59 mmol) 4,8M metanolowego roztworu metanolanu sodowego do roztworu 2,33 g (10 mmol) (2R,3S)-2-(4-fluorofenylo)-3-metylo-2-[(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylo)metylo]oksiranu [otrzymanego według Chem. Pharm. Bull., 43, 441-449 (1995)] i 2,38 g (acetylotio)-2-fenylo-1,3-dioksanu [otrzymanego jak opisano w etapie 6(i) powyżej] w 40 ml etanolu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w 80°C przez 5 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaniną reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę
PL 197 873 B1 organiczną oddzielono i przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g) używając jako eluenta mieszaniny 2:1 octanu etylu i heksanu i uzyskano 3,1 g (wydajność 72%) tytułowego związku w postaci brązowego piankowatego ciała stałego.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,29 (3H, dublet, J=7Hz); 2,97 (1H, multiplet); 3,50 (1H, kwartet, J=7 Hz); 4,26 (1H, pseudo-dublet, J=12 Hz); 4,36 (1H, dublet dubletów, J=12, 3 Hz); 4,36 (1H, dublet dubletów, J=12, 2 Hz); 4,42 (1H, dublet dubletów, J=12, 3 Hz); 4,56 (1H, singlet); 4,57 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,10 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,61 (1H, singlet); 6,89 (2H, tryplet, J=9 Hz); 7,16 (1H, dublet dubletów, J=9, 5 Hz); 7,3-7,5 (3H, multiplet); 7,4-7,6 (2H, multiplet); 7,69 (1H, singlet); 7,80 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (CHCI3) cm'1 1732, 1605, 1509, 1278, 1135.
Wdrno masowe m/z (FAB): 430 (M'+1).
Skręcalność właściwa: [o,]d25-59,8° (c = 1,29, CHCI3).
6(iii) (2R,3R)-2-(4-fluorofenylo)-3-[[1-(hydroksymetylo)-2-hydroksyetylo]tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol ml (12 mmol) 12N kwasu solnego dodano do roztworu 3,1 g (7,2 mmol) (2R,3R)-2-(4-fluorofenylo)-3-[(cis-2-fenylo-1,3-dioksan-5-ylo)tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ylo)-2-butanolu [otrzymanego jak opisano w etapie 6(ii) powyżej] w 39 ml metanolu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Po upływie tego czasu dodano ostrożnie do mieszaniny reakcyjnej wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego, aż roztwór stał się słabo alkaliczny. Odparowano większość metanolu z mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodny roztwór chlorku sodowego. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (30 g) używając jako eluenta mieszaniny 1:9 metanolu i octanu etylu, i uzyskano 2,15 g (wydajność 87%) tytułowego związku w postaci higroskopijnego jasnobrązowego piankowatego ciała stałego.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,26 (31-1, dublet, J=7 Hz); 2,6-2,8 (2H, szeroki); 3,16 (1H, kwintet, J=6 Hz); 3,27 (1H, kwartet, J= 7 Hz); 3,6-4,0 (4H, multiplet); 4,66 (1H, dublet, J= 14 Hz); 4,92 (1H, singlet); 4,94 (1H, dublet, J=14 Hz); 6,99 (2H, tryplet, J=9 Hz); 7.25 (2H, dublet dubletów, J=9, 5 Hz); 7,75(1H, singlet); 7,84 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (CHCI3) cm'1 1605, 1510, 1277.
Wdrno masowe m/z (FAB): 342 (M++1).
Skręcalność właściwa: [αν5-26,9° (c = 1,55, CHCI3).
6(iv) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1 E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluoro>fenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(4-fluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
Otrzymano surowy tytułowy związek w postaci oleju w podobny sposób do opisanego w przykładzie 1(ii) powyżej, stosując 510,7 mg (1,50 mmol) (2R,3R)-2-(4-fluorofenylo)-3-[[1-(hydroksylmetylo)-2-hydroksyetylo]tio]-2-butanolu [otrzymany jak opisano w etapie 6(iii) powyżej], 301 mg (1,5 mmol) 3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-okso-1,3-pentadienylo]benzonitrylu [otrzymanego jak opisano w przykładzie 1(ii) powyżej] i 283 mg (1,64 mmol) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego. Olej oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 1:1 octan etylu i heksan i otrzymano 214 mg (wydajność 27%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego niekrystalicznego ciała stałego.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,21 (3H, dublet, J=7 Hz); 3,13 (1H, kwartet, J=7 Hz); 3,33 (1H, tryplet trypletów, J= 11, 5 Hz); 3,58 (1H, tryplet, J= 11 Hz); 3,60 (1H, tryplet, J=11 Hz); 4.26 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11, 5, 2 Hz); 4,37 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11, 5, 2 Hz); 4,52 (1H, dublet, J=14 Hz); 4,60 (1H, singlet); 4,98 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,04 (1H, dublet, J=4 Hz); 5,89 (1H, dublet dubletów, J=15, 4 Hz); 6,60 (1H, dublet dubletów, J=15, 10 Hz); 6,74 (1H, dublet, J=16 Hz); 6,94 (1H, dublet dubletów, J=16,10 Hz); 6,95-6,99 (2H, multiplet); 7,21-7,24 (2H, multiplet); 7,34 (1H, dublet dubletów, J=10, 1 Hz); 7,40 (1H, dublet dubletów, J=8, 1 Hz); 7,58 (1H, tryplet, J=8 Hz); 7,71 (1H, singlet); 7,83 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (KBr)cm_1 3428, 2231, 1509, 1140.
Wdrno masowe m/z (FAB): 525 (M++1).
PL 197 873 B1
P r z y k ł a d 7 (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,3-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
7(i) (2R)-2' ,3'-difluoro-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)propiofenon
Mieszaninę 0,5 g (2,6 mmol) 1-bromo-2,3-difluorobenzenu, 0,681 g (28 mmol) metalicznego magnezu i 40 ml tetrahydrofuranu ogrzewano w celu zainicjowania tworzenia reagenta Grignarda. Po rozpoczęciu reakcji, mieszaninę ochłodzono do 0°C. Do mieszaniny dodawano roztwór 4,5 g (23 mmol) 1-bromo-2,3-difluorobenzenu w 30 ml tetrahydrofuranu w ciągu 0,5 godziny. Po upływie tego czasu mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono do -30°C i dodawano roztwór 4,87 g (20 mmol) 4-[(2R)-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)propionylo]morfoliny [otrzymanej według Chem. Pharm. Bull., 41, 1035-1042 (1993)] w 30 ml tetrahydrofuranu w ciągu 20 minut. Następnie otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, po czym reakcję zatrzymano dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Produkt reakcji ekstrahowano octanem etylu, a warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną oleistą pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (75 g) stosując jako eluent mieszaninę 1:9 octanu etylu i heksanu i uzyskano 4,80 g (wydajność 89%) w postaci bezbarwnego oleju.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,44 [(3/2)H, dublet dubletów, J=7, 1 Hz]; 1,49 [(3/2)H, dublet dubletów, J=7, 1 Hz]; 1,49-1,90 (6H, multiplet); 3,33-3,38 [(1/2)H, multiplet]; 3,50-3,55 [(1/2)H, multiplet]; 3,68-3,74 [(1/2)H, multiplet]; 3,87-3,93 [(1/2)1-1, multiplet]; 4,66 [(1/2)H,tryplet, J=4 Hz]; 4,75 [(1/2)H, tryplet, J=4 Hz]; 4,85 [(1/2)H, kwartet dubletów, J=7, 2 Hz]; 5,10 [(1/2)H, kwartet dubletów, J=7, 2 Hz]; 7,14-7,21 (1H, multiplet); 7,30-7,39 (1H, multiplet); 7,54-7,58 (1H, multiplet).
Widmo IR vmaks (CHCI3) cm1 1700,1481, 1273.
Widmo masowe m/z (FAB): 271 (M++1).
7(ii) (2R,3R)-2-(2,3-difluorofenylo)-1,2,3-butanotriol
Chlorek (dimetyloizopropoksysililo)metylomagnezowy otrzymano z roztworu 5,74 g (34,4 mmol) chlorometylodimetyloizopropoksysilanu w 40 ml tetrahydrofuranu i 0,84 g (34,4 mmol) metalicznego magnezu. Do roztworu reagenta Grignarda dodano roztwór 4,56 g (17,2 mmol) (2R)-2',3'-difluoro-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)propiofenonu [otrzymanego jak opisano w etapie 7(i) powyżej] w 20 ml tetrahydrofuranu w 0°C, mieszając. Otrzymaną mieszaniną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut, po czym reakcję zatrzymano dodając do mieszaniny reakcyjnej nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Produkt reakcji ekstrahowano octanem etylu. Warstwą organiczną przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego i zatężono uzyskując 8,1 g surowego (2S,3R)-2-(2,3-difluorofenylo)-1-(izopropoksydimetylosililo)-3-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)-2-butanolu w postaci oleju.
1,4 g (17 mmol) kwaśnego węglanu sodowego i 16 ml 31% wodnego roztworu nadtlenku wodoru dodano do roztworu surowego oleju w mieszaninie 40 ml metanolu i 40 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaniną mieszano w 80°C przez 40 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, produkt reakcji ekstrahowano octanem etylu. Warstwą organiczną przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego i zatężono uzyskując 10 g surowego (2R,3R)-2-(2,3-difluorofenylo)-3-(3,4,5,6-tetra-hydro-2H-piran-2-yloksy)-1,2-butanodiolu w postaci oleju.
Dodano 0,20 g (1,05 mmol) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego do roztworu oleju w 40 ml metanolu. Otrzymaną mieszaniną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Po upływie tego czasu mieszaniną reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu kolumnowej (125 g) stosując mieszaninę 1:1 octanu etylu i heksanu, i uzyskano 3,74 g (wydajność ilościowa) tytułowego związku w postaci oleju.
PL 197 873 B1 1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,96 (3H, dublet, J=6 Hz); 3,80 (1H, dublet, J=12 Hz); 3,94 (1H, singlet); 4,32 (1H, dublet dubletów, J= 12, 2 Hz); 4,53 (1H, kwartet dubletów, J= 6, 3 Hz); 7,09-7,13 (2H, multiplet); 7,46-7,50 (1H, multiplet).
Widmo IR vmaks(KBr) cm’1: 3402, 3174, 1481, 1272, 1104.
Wdrno masowe m/z (FAB): 219 (M'+1).
7(iii) (2R,3R)-2-(2,3-difluorofenylo)-1,3-bis(metanosulfonyloksy)-2-butanol
5,71 g (50 mmol) chlorku metanosulfonylu dodano do roztworu 3,51 g (16,1 mmol) (2R,3R)-2-(2,3-difluorofenylo)-1,2,3-butanotriolu [otrzymanego jak opisano w etapie 7(ii) powyżej] w 18 ml pirydyny w 0°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego, a produkt ekstrahowano octanem etylu. Warstwą organiczną przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, po czym przemyto wodnym roztworem chlorku sodowego, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (100 g) używając jako eluenta mieszaniną 1:1 octanu etylu i heksanu, i uzyskano 5,04 g (wydajność 84%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,28 (3H, dublet, J=7 Hz); 2,99 (3H, singlet); 3,10 (3H, singlet); 3,41 (1H, singlet); 4,75 (2H, dublet, J=1 Hz); 5.31 (1H, kwartet, J=7 Hz); 7,16-7,23 (2H, multiplet); 7,46-7,50(1H, multiplet).
Widmo IR vmaks (KBr)cm'1 3486,1485, 1350, 1344, 1171.
Wdrno masowe m/z (FAB): 375 (IM++1).
7(iv) (2R,3S)-2-(2,3-difluorofenylo)-3-metylo-2-[(1 H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]oksiran
3.32 g (48,1 mmol) 1H-1,2,4-triazolu dodano do zawiesiny 1,84 g (4,1 mmol) 55% dyspersji wodorku sodowego w oleju w 30 ml N,N-dimetyloformamidu w 0°C, mieszając. Po zakończeniu wydzielania gazowego wodoru, do powyższej mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 4,50 g (12 mmol) (2R,3R)-2-(2,3-difluorofenylo)-1,3-bis(metanosulfonyloksy)-2-butanolu [otrzymanego w etapie 7(ii) powyżej] w 13 ml N,N-dimetyloformamidu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w 70°C przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Produkt reakcji ekstrahowano octanem etylu, a warstwę organiczną przemyto trzykrotnie wodą i wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (100 g) używając jako eluenta mieszaninę 1:1 octanu etylu i heksanu, i uzyskano 1,80 g (wydajność 59%) tytułowego związku w postaci oleju.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,66 (3H, dublet, J=6Hz); 3,23 (1H, kwartet, J=6 Hz); 4,46 (1H, dublet, J=15 Hz); 4,91 (1H,dublet,J=15Hz); 6,79 (1H, podwójny dublet dubletów, J=8, 6,1 Hz); 6,93 (1H, potrójny dublet dubletów, J=8, 6,1 Hz); 7,08 (1H, kwartet dubletów, J= 8,1 Hz); 7,82 (1H, singlet); 7,98 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (KBr) cm'1 3111, 1486, 1273, 1136.
Widmo masowe m/z (El): 251 (M+), 236, 188, 153, 141,96 (100%).
7(v) (2R,3R)-2-(2,3-difluorofenylo)-3-[(trans-2-fenylo-1,3-dioksan-5-ylo)tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
0,29 ml (1,4 mmol) 4,9M roztworu metanolanu sodowego w metanolu dodano do roztworu 1,77 g (7,1 mmol) (2R,3S)-2-(2,3-difluorofenylo)-3-metylo-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-ylo)metylo]oksiranu [otrzymanego jak opisano w etapie 7(iv) powyżej] i 2,20 g (9,2 mmol) trans-5-(acetylotio)-2-fenylo-1,3-dioksanu [otrzymanego według japońskiego zgłoszenia patentowego (Kokai) Hei 8-333350] w 20 ml etanolu. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 7 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej, podzielono ją pomiędzy octan etylu i wodny roztwór chlorku amonu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,65 g surowego tytułowego związku. Porcję (0,28 g) surowej pozostałości oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15 g) używając jako eluenta mieszaninę 2:5 octanu etylu i heksanu, i uzyskano 0,21 g tytułowego związku.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,23 (3H, dublet, J=7 Hz); 3,39 (1H, kwartet, J=7 Hz); 3,50 (1H, tryplet trypletów, J=11, 5 Hz); 3,75 (1H, tryplet, J=11 Hz); 3,77 (1H, tryplet, J=11 Hz); 4,40 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11, 5, 2 Hz); 4,52 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11, 5, 2 Hz); 4,87(1H, dublet, J=14, 6 Hz); 5,08 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,12 (1H, dublet, J=1 Hz); 5,49 (1H, singlet); 6,92-6,98 (1H, multiplet); 7,05 (1H, kwartet dubletów,
PL 197 873 B1
J=8, 1 Hz); 7,11-7,16 (1H, multiplet); 7,34-7,41 (3H, multiplet); 7,49 (2H, dublet dubletów, J=7, 3 Hz); 7,79 (1H, singlet); 7,82 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (KBr) cm'1: 3405, 1480, 1275, 1140, 1075, Widmo masowe m/z (FAB): 448 (M++1).
7(vi) (2R,3R)-2-(2,3-difluorofenylo)-3-[[1-(hydroksymetylo)-2-hydroksyetylo]tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol ml (30 mmol) 1N kwasu solnego dodano do roztworu 3,35 g surowego (2R,3R)-2-(2,3-difluorofenylo)-3-[(trans-2-fenylo-1,3-dioksan-5-ylo)tio]-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylo)-2-butanolu [otrzymanego jak opisano w etapie 7(v) powyżej] w 45 ml toluenu. Uzyskaną mieszaniną ogrzewano w 50°C przez 6 godzin. Po upływie tego czasu warstwę wodną oddzielono. Następnie warstwę oleju ekstrahowano dwukrotnie rozcieńczonym roztworem kwasu solnego. Następnie warstwy wodne połączono i do roztworu dodawano ostrożnie małymi porcjami kwaśny węglan sodowy, aż do zakończenia wydzielania gazowego dwutlenku węgla. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując tytułowy związek w postaci ciała stałego. Ciało stałe przemyto mieszaniną 2:1 octanu etylu i heksanu i wydzielono przez sączenie 1,54 g [całkowita wydajność od etapu 7(v) 61%] tytułowego związku.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, DMSO) δ ppm: 1,06 (3H, dublet, J=7Hz); 2,85 (1H, kwintet, J=6 Hz); 3,55-3,68 (5H, multiplet); 4,80 (1H, dublet, J=15 Hz); 4,85 (1H, tryplet, J=5 Hz); 5,04 (1H, tryplet, J=5 Hz); 5,10 (1H, dublet, J=15 Hz); 6,01 (1H, singlet); 6,97-7,01 (2H, multiplet); 7,23-7,30 (1H, multiplet); 7,62 (1H, singlet); 8.31 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (KBr)cm’1 3238, 1480, 1272, 1206, 1138.
Widmo masowe m/z (FAB): 360 (M++1).
7(vii) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,3-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
Otrzymano surowy tytułowy związek w postaci oleju w podobny sposób do opisanego w przykładzie 1(iii) powyżej, używając 643,3 mg (1,80 mmol) (2R,3R)-2-(2,3-difluorofenylo)-3-[[1-(hydroksymetylo)-2-hydroksyetylo]tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanolu [otrzymanego jak opisano w etapie 7(vi) powyżej], 361,8 mg (1,80 mmol) 3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-okso-1,3-pentadienylo]-benzonitrylu [otrzymanego jak opisano w przykładzie 1(ii) powyżej] i 376,3 mg (1,98 mmol) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego. Olej oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g) stosując jako eluent mieszaninę 1:1 octanu etylu i heksanu, i otrzymano 533,7 mg (wydajność 55%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego niekrystalicznego ciała stałego.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,21 (3H, dublet, J=7 Hz); 3,36 (1H, kwartet, J=7 Hz); 3,43 (1H, tryplet trypletów, J=11, 5 Hz); 3,62 (1H, tryplet, J=11 Hz); 3,64 (1H, tryplet, J=11 Hz); 4.32 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11, 5, 2 Hz); 4,43 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11,5, 2 Hz); 4,85 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,06 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,07 (1H, dublet, J=4 Hz); 5,12 (1H, singlet); 5,90 (1H, dublet dubletów, J=15, 4 Hz); 6,62 (1H, dublet dubletów, J=15, 10 Hz); 6,75 (1H, dublet, J=16 Hz); 6,92-6,99 (2H, multiplet); 7,01-7,08 (1H, multiplet); 7,10-7,14 (1H, multiplet); 7,34 (1H, dublet dubletów, J=10, 1 Hz); 7,41 (1H, dublet dubletów, J=8, 1 Hz); 7,58 (1H, tryplet, J=8 Hz); 7,79 (1H, singlet); 7,82 (1H, singlet).
Widmo IR vm3ks (KBr) cm’1: 3406, 2231, 1480, 1275, 1140.
Widmo masowe m/z (FAB): 543 (M++1).
P r z y k ł a d 8 (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,5-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
8(i) (2R)-2',5'-difluoro-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)propiofenon
Otrzymano 6,50 g (wydajność 98%) tytułowego związku w postaci oleju, stosowanie do reakcji i przeróbki opisanych w powyższym przykładzie 7(i), stosując 7,04 g (36,5 mmol) 1-bromo-2,5PL 197 873 B1
-difluorobenzenu i 6,0 g (25 mmol) 4-[(2R)-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)propionylo]morfoliny [otrzymanej według Chem. Pharm. Bull., 41, 1035-1042(1993)].
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,43 [(3/2)H, dublet dubletów, J=6, 1 Hz]; 1,48 [(3/2)H, dublet dubletów, J=7,1 Hz]; 1,50-1,89 (6H, multiplet); 3,36 [(1/2)H, dublet trypletów, J=12, 4 Hz]; 3,53 [(1/2)H, dublet trypletów, J=12, 4 Hz]; 3,73 [(1/2)H, dublet trypletów, J=12, 4 Hz]; 3,90 [(1/2)H, dublet trypletów, J=11, 4 Hz]; 4,66 [(1/2)H, tryplet, J=4 Hz]; 4,75 [(1/2)H, tryplet, J=4 Hz]; 4,87 [(1/2)H, kwartet dubletów, J=7, 1 Hz]; 5,12 [(1/2)H, kwartet dubletów, J=7, 2 Hz); 7,08-7,15 (1H, multiplet); 7,17-7,25 (1H, multiplet); 7,50-7,54 (1H, multiplet).
Widmo IR vmaks (CHCI3) cm'1 1698, 1491, 1417, 1257.
Wdrno masowe m/z (FAB); 271 (M'+1).
8(ii) (2R,3R)-2-(2,5-difluorofenylo)-1,2,3-butanotriol
Otrzymano 4,90 g (wydajność 95%) tytułowego związku w postaci oleju, stosowanie do reakcji z powyższego przykładu 7(ii), stosując 6,40 g (23,7 mmol) (2R)-2',5'-difluoro-2-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)propiofenonu [otrzymanego jak opisano w etapie 8(i) powyżej] i 7,90 g (47,4 mmol) chlorku (dimetyloizopropoksysililo)metylomagnezowego w pierwszym etapie reakcji, 22 ml 31% roztworu nadtlenku wodoru i 1,8 g (21 mmol) kwaśnego węglanu sodowego w drugim etapie i 0,3 g (1,57 mmol) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w trzecim etapie reakcji, a następnie produkt reakcji oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (100 g) używając jako eluenta mieszaninę 1:2 do 1:0 octanu etylu i heksanu.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,95 (3H, dublet, J=6 Hz); 3,77 (1H, dublet, J=11 Hz); 4,31 (1H, dublet dubletów, J=11,2 Hz); 4,52 (1H, kwartet dubletów, J= 6, 3 Hz); 6,94-7,00 (2H, multiplet); 7,44-7,48 (1H, multiplet).
Widmo IR vmaks(KBr) cm'1 3422, 1487, 1142, 1065.
Wdrno masowe m/z (FAB): 219 (M++1).
8(iii)(2R,3R)-2-(2,5-difluorofenylo)-1,3-bis(metanosulfonylo)-2-butanol
W ten sam sposób jak opisano w przykładzie 7(iii) powyżej, 4,80 g (10,1 mmol) (2R,3R)-2-(2,5-difluorofenylo)-1,2,3-butanotriolu [otrzymanego jak opisano w etapie 8(ii) powyżej] poddano reakcji z 7,75 g (67,8 mmol) chlorku metanosulfonylu i otrzymany produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (110 g), stosując jako eluent mieszaninę 1:2 do 1:1 octanu etylu i heksanu, i uzyskano 7,56 g (wydajność 92%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,27 (3H, dublet, J=6Hz); 2,99 (3H, singlet); 3,11 (3H, singlet); 3,36 (1H, singlet); 4,73 (2H, singlet); 5,32 (1H, kwartet, J=7 Hz); 7,03-7,26 (2H, multiplet); 7,43-7,47 (1H, multiplet).
Widmo IR vmaks (KBr) cm'1 3484,1492,1346, 1169.
Wdrno masowe m/z (FAB): 375 (M++1).
8(iv) (2R,3S)-2-(2,5-difluorofenylo)-3-metylo-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]oksiran
W podobny sposób do opisanego w przykładzie 7(iv) powyżej, 7,00 g (18,7 mmol) (2R,3R)-2-(2,5-difluorofenylo)-1,3-bis(metanosulfonylo)-2-butanolu [otrzymanego jak opisano w etapie 8(iii) powyżej] poddano reakcji z 1H-1,2,4-triazolem i produkt reakcji oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (100 g), stosując jako eluent mieszaninę 1:1 do 3:2 octanu etylu i heksanu, i uzyskano 2,65 g (wydajność 56%) tytułowego związku w postaci oleju.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,64 (3H, dublet, J=6 Hz); 3,20 (1H, kwartet, J=6 Hz); 4,42 (1H, dublet, J=15Hz); 4,97 (1H, dublet, J=15 Hz); 6,76-6,81 (1H, multiplet); 6,89-6,96 (1H, multiplet); 6,99 (1H, dublet trypletów, J=9, 4 Hz); 7,83 (1H, singlet); 7,99 (1H, singlet).
WidmolR vmaks(KBr)cm1:3110, 1500, 1490, 1184, 1135.
Wdrno masowe m/z (e|): 251 (M+).
8(v) (2R,3R)-2-(2,5-Difluorofenylo)-3-[(trans-2-fenylo-1,3-dioksan-5-ylo)tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
W podobny sposób jak opisano w przykładzie 7(v) powyżej, 2,59 g (10,3 mmol) (2R,3S)-2-(2,5-difluorofenylo)-3-metylo-2-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]oksiranu [otrzymanego jak opisano w etapie 8(iv) powyżej] poddano reakcji z 3,19 g (13,4 mmol) trans-5-(acetylotio)-2-fenylo-1,3-dioksanu [otrzymanego według japońskiego zgłoszenia patentowego (Kokai) Hei 8-333350] i uzyskano 5,36 g surowego tytułowego związku. Otrzymano 0,27 g oczyszczonego tytułowego związku w postaci niekrystalicznego ciała stałego po przeprowadzeniu chromatografii kolumnowej 0,36 g surowego produktu na żelu krzemionkowym (20 g) stosując jako eluent mieszaniną 1:1 octanu etylu i heksanu.
PL 197 873 B1 1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,22 (3H, dublet, J=7 Hz); 3,38 (1H, kwartet, J=7 Hz); 3,49 (1H, tryplet trypletów, J=12, 5 Hz); 3,75 (1H, tryplet, J=12 Hz); 3,77 (1H, tryplet, J=12 Hz); 4,41 (1H, podwójny dublet dubletów, J=12, 5, 2 Hz); 4,52 (1H, podwójny dublet dubletów, J=12, 5, 2 Hz); 4,88 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,06 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,08 (1H, dublet, J=1 Hz); 5,49 (1H, singlet); 6,85-6,91 (1H, multiplet); 6,95 (1H, dublet trypletów, J=9, 4 Hz); 7,08-7,13 (3H, multiplet); 7,36-7,41 (2H, multiplet); 7,49 (1H, dublet dubletów, J=7, 2 Hz); 7,80 (1H, singlet); 7,82 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (KBr) cm'1 3405, 1487, 1140, 1074.
Widmo masowe m/z (FAB): 448 (M++1).
8(vi) (2R,3R)-2-(2,5-difluorofenylo)-3-[[1-(hydroksymetylo)-2-hydroksyetylo]tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
W podobny sposób do opisanego w przykładzie 7(vi) powyżej, 5,0 g surowego (2R,3R)-2-(2,5-difluorofenylo)-3-[(trans-2-fenylo-1,3-dioksan-5-ylo)tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanolu [otrzymanego jak opisano w etapie 8(v) powyżej] potraktowano kwasem solnym i otrzymany produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g) stosując jako eluent mieszaniną 3:100 metanolu i octanu etylu, i uzyskano 3,17 g [całkowita wydajność od etapu 8(v) 83%] tytułowego związku w postaci oleju.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,22 (3H, dublet, J=7 Hz); 3,27 (1H, kwintet, J=6 Hz); 3,50 (1H, kwartet, J=7 Hz); 3,75 (1H, dublet dubletów, J=11, 6 Hz); 3,78-3,86 (2H, multiplet); 3,96 (1H, dublet dubletów, J=11, 6 Hz); 4,89 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,19 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,56 (1H, singlet); 6,87-7,00 (2H, multiplet); 7,16-7,11 (1H, multiplet); 7,78 (1H, singlet); 7,88 (1H, singlet).
Widmo IR vm3ks (KBr) cm’1 3302, 1488, 1047.
Widmo masowe m/z (FAB): 360 (M++1).
8(vii) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,5-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
W podobny sposób do opisanego w przykładzie 1(iii) powyżej, przeprowadzono reakcję stosując 1,02 g (2,84 mmol) (2R,3R)-2-(2,5-difluorofenylo)-3-[[1-(hydroksymetylo)-2-hydroksyetylo]tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanolu [otrzymanego jak opisano w etapie 8(vi) powyżej], 571,6 mg (2,84 mmol) 3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-okso-1,3-pentadienylo]benzonitrylu i 594,5 mg (3,13 mmol) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, i produkt reakcji oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (75 g) stosując jako eluent mieszaniną 1:1 octanu etylu i heksanu, i uzyskano 1,03 g [wydajność 66%] tytułowego związku w postaci bezbarwnego niekrystalicznego ciała stałego.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,20 (3H, dublet, J=7Hz); 3,35 (1H, kwartet, J=7 Hz); 3,41 (1H, tryplet trypletów, J=11, 5 Hz); 3,62 (1H, tryplet, J=11 Hz); 3,64 (1H, tryplet, J=11 Hz); 4,31 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11, 5, 2 Hz); 4,43 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11,5,2 Hz); 4,86 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,03 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,06-5,08 (2H, multiplet); 5,90 (1H, dublet dubletów, J= 15, 4 Hz); 6,62 (1H, dublet dubletów, J=15, 10 Hz); 6,75 (1H, dublet, J=16 Hz); 6,95 (1H, dublet dubletów, J=16, 10 Hz); 6,85-6,98 (2H, multiplet); 7,07-7,12 (1H, multiplet); 7,34 (1H, dublet, J=10 Hz); 7,40 (1H, dublet, J=8 Hz); 7,58 (1H, tryplet, J=8 Hz); 7,79 (1H, singlet); 7,81 (1H, singlet).
Widmo IR vm3ks (KBr) cm’1 3416, 2231, 1487, 1141.
Widmo masowe m/z (FAB): 543 (M++1).
P r z y k ł a d 9
Octan [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]propylu]
PL 197 873 B1
543 mg (1,00 mmol) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanolu (otrzymanego jak opisano w przykładzie 1 lub 4 powyżej) dodano do zawiesiny 48 mg (1,10 mmol) 55% dyspersji wodorku sodu (który wcześniej przemyto heksanem) w 5 ml N,N-dimetyloformamidu w temperaturze otoczenia, mieszając. Po zakończeniu wydzielania gazowego wodoru mieszaninę ochłodzono do 0°C, po czym dodano do mieszaniny reakcyjnej 117,8 mg (1,50 mmol) chlorku acetylu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w 70°C przez 28 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (50 g) używając jako eluenta mieszaninę 1:2 do 2:1 octanu etylu i heksanu, i uzyskano 226,2 mg oleju zawierającego mieszaninę tytułowego związku i materiału wyjściowego w proporcji 7:3. Olej dalej oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej powtarzanej 18 razy w recyklowanej HPLC [JAIGEL-1H (20 mm śr. wewn. x 600 mm) i JAIGEL-2H (20 mm śr. wewn. x 600 mm), które są produktami Japan Analytical Industry, Co. Ltd., połączono w serie] stosując chloroform jako eluent i otrzymano 120 mg (wydajność 21%) tytułowego związku w postaci niekrystalicznego ciała stałego.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (3H, dublet dubletów, J=7, 2 Hz); 2,11 (3H, singlet); 3,08 (1H, tryplet trypletów, J=11, 5 Hz); 3,52 (2H,tryplet, J=11 Hz); 3,92 (1H, kwartet, J=7 Hz); 4,15-4,23 (2H, multiplet); 5,00 (1H, dublet, J=4 Hz); 5,32 (1H, dublet dubletów, J=15, 3 Hz); 5,38 (1H, dublet, J=15 Hz); 5,85 (1H, dublet dubletów, J=15, 4 Hz); 6,58 (1H, dublet dubletów, J=15, 12 Hz); 6,74 (1H, dublet, J=15 Hz); 6,85-6,98 (3H, multiplet); 7,28-7,36 (3H, multiplet); 7,57 (1H, dublet trypletów, J=8, 4 Hz); 7,94 (1H, singlet); 7,95 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (KBr) cm'1 2231, 1746,1504, 1141.
Widmo masowe m/z (FAB): 585 (M++1).
P r z y k ł a d 10
Benzoesan [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]propylu]
543 mg (1,00 mmol) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1 H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanolu (otrzymanego jak opisano w przykładzie 1 lub 4 powyżej) dodano do zawiesiny 48 mg (1,10 mmol) 55% dyspersji wodorku sodu w oleju (który wcześniej przemyto heksanem) w 3 ml N,N-dimetyloformamidu w temperaturze otoczenia, mieszając. Po zakończeniu wydzielania gazowego wodoru, do mieszaniny dodano 210,9 mg (1,50 mmol) chlorku benzoilu. Otrzymaną mieszaniną mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego. Warstwę organiczną przemyto wodą i wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną oleistą pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (40 g) używając jako eluenta mieszaninę 1:1 octanu etylu i heksanu, i otrzymano 234,2 mg (wydajność 36%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego niekrystalicznego ciała stałego.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,47 (3H, dublet dubletów, J=7, 2 Hz); 3,08 (1H, multiplet); 3,53 (1H, tryplet, J=11 Hz); 3,54 (1H, tryplet, J=11 Hz); 4,03 (1H, kwartet, J=7 Hz); 4,18-4,22 (2H, multiplet); 5,01 (1H, dublet, J=4 Hz); 5,50 (1H, dublet dubletów, J=15, 3 Hz); 5,55 (1H, dublet, J=15 Hz); 5,86 (1H, dublet dubletów, J=15, 4 Hz); 6,59 (1H, dublet, J=15,10 Hz); 6,74 (1H, dublet, J=16 Hz); 6,88-6,97 (3H, multiplet); 7,34 (1H, dublet, J=10Hz); 7,4026
PL 197 873 B1
-7,50 (4H, multiplet); 7,56-7,64 (2H, multiplet); 7,86 (1H, singlet); 7,89 (1H, singlet); 7,94 (2H, dublet, J=8 Hz).
Widmo IR vmaks (KBr) cm'1: 2231, 1724, 1504, 1276.
Widmo masowe m/z (FAB): 647 (M++1).
P r z y k ł a d 11
Węglan izobutylo-[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]propylu]
543 mg (1,00 mmol) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanolu (otrzymanego jak opisano w przykładzie 1 lub 4 powyżej) dodano do zawiesiny 48 mg (1,10 mmol) 55% dyspersji wodorku sodu w oleju (który wcześniej przemyto heksanem) w 3 ml N,N-dimetyloformamidu w 0°C, mieszając, a następnie otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia. Po zakończeniu wydzielania gazowego wodoru, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, po czym do mieszaniny dodano 204,9 mg (1,50 mmol) chloromrówczanu izobutylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Po upływie tego czasu mieszaniną reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Warstwą organiczną przemyto wodą i wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną oleistą pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (25 g), używając jako eluenta mieszaninę 1:2 octanu etylu i heksanu, i otrzymano 192,3 mg (wydajność 30%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego niekrystalicznego ciała stałego.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,95 (3H, dublet, J=7 Hz); 0,97 (3H, dublet, J=7 Hz); 1,34 (3H, dublet dubletów, J=7, 2 Hz); 3,05 (1H, tryplet trypletów, J=12, 5 Hz); 3,49 (1H, tryplet, J=12 Hz); 3,50 (1H, tryplet, J=12 Hz); 3,89-3,99 (3H, multiplet); 4,19 (1H, podwójny dublet dubletów, J=12, 5, 2 Hz); 4,34 (1H, podwójny dublet dubletów, J=12, 5, 2 Hz); 4,97(1H, dublet, J=4 Hz); 5,34 (1H, dublet dubletów, J=15, 4 Hz); 5,43 (1H, dublet, J=15 Hz); 5,86 (1H, dublet dubletów, J=15, 4 Hz); 6,58 (1H, dublet dubletów, J=15,10 Hz); 6,73 (1H, dublet, J=15 Hz); 6,92 (1H, dublet dubletów, J=15, 10 Hz); 6,85-6,96 (2H, multiplet); 7,33 (1H, dublet, J=10 Hz); 7,40 (1H, dublet, J=7 Hz); 7,45 (1H, dublet trypletów, J=8, 2 Hz); 7,57 (1H, tryplet, J=8 Hz); 7,95 (1H, singlet); 7,97 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (KBr) cm’1 2231,1749,1504, 1141.
Widmo masowe m/z (FAB): 643 (M++1).
P r z y k ł a d 12
Aminooctan [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien- 1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]propylu]
PL 197 873 B1
12(i) (1,3-Diokso-1,3-dihydro-2-izoindolilo)octan[(1 R,2R)-2-[[trans-2-[(1 E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]-propylu]
280 mg (2,2 mmol) chlorku oksalilu i 15 μΙ N,N-dimetyloformamidu dodano do zawiesiny 410 mg (2,0 mmol) N-ftaloiloglicyny w 10 ml dichlorometanu w 0°C, mieszając. Po 3 godzinach mieszanina tej mieszaniny w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej poprzez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie mieszaninę odparowano do sucha pod próżnią uzyskując surowy chlorek kwasowy w postaci ciała stałego.
542 mg (1,00 mmol) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanolu (otrzymanego jak opisano w przykładach 1 lub 4) dodano do zawiesiny 87 mg (2,00 mmol) 55% dyspersji wodorku sodu w oleju (którą uprzednio przemyto heksanem) w 5 ml N,N-dimetyloformamidu w 0°C, mieszając, a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 40 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do 0°C, do mieszaniny dodano roztwór surowego chlorku kwasowego otrzymanego powyżej w 4 ml tetrahydrofuranu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu, 10% wodnym roztworem chlorku sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną oleistą pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (10 g) z użyciem mieszaniny 1:1 octanu etylu i heksanu jako eluenta, dostarczając 187 mg (wydajność 26%) tytułowego związku w postaci oleju.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,37 (3H, dublet dubletów, J=7, 2 Hz); 2,99 (1H, tryplet trypletów, J=11, 5 Hz); 3,47 (1H, tryplet, J=11 Hz); 3,48 (1H, tryplet, J=11 Hz); 3,82 (1H, kwartet, J= 7 Hz); 4,1-4,2 (2H, multiplet); 4,45 (1H, dublet, J=17 Hz); 4,5 (1H, dublet, J=17 Hz); 4,97 (1H, dublet, J=4 Hz); 5,33 (1H, dublet, J=15Hz); 5,37 (1H, dublet dubletów, J=15, 2 Hz); 5,84 (1H, dublet, J=15,4Hz); 6,58 (1H, dublet dubletów, J=15, 11 Hz); 6,74 (1H, dublet, J=16 Hz); 6,8-7,0 (2H, multiplet); 6,92 (1H, dublet dubletów, J=16, 11 Hz); 7,33 (1H, dublet dubletów, J=10, 2 Hz); 7,35-7,45 (2H, multiplet); 7,57 (1H, tryplet, J=8 Hz); 7,77 (2H, dublet dubletów, J=6, 3 Hz); 7,91 (2H, dublet dubletów, J=6,3 Hz); 7,99 (1H, singlet); 8,12 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (KBr) cm'1 2233, 1726, 1504, 1417.
Wdmo masowe m/z (FAB): 730 (M'+1).
Skręcalność właściwa: [o,]d25+5,5° (c = 1,02, CHCI3).
12(ii) Aminooctan [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorOfenylo)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]pro>pylu]
104 mg (2,22 mmol) metylohydrazyny dodano do roztworu 180 mg (0,25 mmol) (1,3-diokso-1,3-dihydro-2-izoindolilo)octanu [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]propylu] [otrzymanego jak opisano w powyższym etapie 12(i)] w 5 ml dichlorometanu, w łaźni z lodem. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowano do sucha pod próżnią. Do otrzymanej pozostałości dodano dichlorometan, a następnie dichlorometan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, roztwór pozostawiono w temperaturze otoczenia na 12 godzin, a następnie zatężono. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (5 g) z użyciem mieszaniny 9:1 octanu etylu i etanolu jako eluenta, dostarczając 126 mg (wydajność 85%) tytułowego związku w postaci bladożółtego, niekrystalicznego ciała stałego.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (3H, dublet dubletów, J=7, 2 Hz); 3,04 (1H, tryplet trypletów, J=11, 5 Hz); 3,4-3,5 (4H, multiplet); 3,90 (1H, kwartet, J=7 Hz); 4,1-4,3 (2H, multiplet); 5,00 (1H, dublet, J=4 Hz); 5,36 (1H, dublet, J=15Hz); 5,38 (1H, dublet dubletów, J=15, 2 Hz); 5,85 (1H, dublet dubletów, J=15, 4 Hz); 6,59 (1H, dublet dubletów, J=15, 10 Hz); 6,74 (1H, dublet, J=16 Hz); 6,80-6,95 (3H, multiplet); 7,3-7,4 (2H, multiplet); 7,40 (1H, dublet dubletów, J=8, 1 Hz); 7,57 (1H, tryplet, J=8 Hz); 7,91 (1H, singlet); 7,92 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (CHCI3) cm'1 2233, 1748, 1615, 1504, 1276, 1140.
Wdmo masowe m/z (FAB): 600 (M++1).
Skręcalność właściwa: [αν5+14,6° (c = 0,52, CHCI3).
PL 197 873 B1
P r z y k ł a d 13
3-Aminopropionian [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]propylu]
13(i) 3-(1,3-Diokso-1,3-dihydro-2-izoindolilo)propionian[(1 R,2R)-2-[[trans-2-[(1 E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]propylu]
280 mg (2,2 mmol) chlorku oksalilu i 15 μΙ N,N-dimetyloformamidu dodano do zawiesiny 438,4 mg (2,0 mmol) N-ftaloilo-3-alaniny [otrzymanej według J. Agric. Food Chem., 47, 1276-1284 (1999)] w 3 ml dichlorometanu, mieszając. Po 40 minutach mieszanina tej mieszaniny w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej poprzez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie mieszaninę odparowano do sucha pod próżnią uzyskując surowy chlorek kwasowy w postaci ciała stałego.
543 mg (1,00 mmol) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanolu (otrzymanego jak opisano w przykładach 1 lub 4) dodano do zawiesiny 48 mg (1,10 mmol) 55% dyspersji wodorku sodu w oleju (którą uprzednio przemyto heksanem) w 5 ml N,N-dimetyloformamidu w 0°C, mieszając, a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do 0°C, do mieszaniny dodano roztwór surowego chlorku kwasowego otrzymanego powyżej w 4 ml tetrahydrofuranu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór chlorku amonu. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną oleistą pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (40 g) z użyciem mieszaniny 1:1 octanu etylu i heksanu jako eluenta, dostarczając 100 mg (wydajność 13%) tytułowego związku w postaci oleju.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,33 (3H, dublet dubletów, J=7, 2 Hz); 2,82 (1H, tryplet dubletów, J=7, 1 Hz); 2,92 (1H, tryplet, J=7 Hz); 2,95-3,03 (1H, multiplet); 3,47 (1H, tryplet, J=11 Hz); 3,49 (1H, tryplet, J=11 Hz); 3,85 (1H, kwartet, J=7 Hz); 3,94-4,00 (2H, multiplet); 4,05-4,11 (2H, multiplet); 4,97 (1H, dublet, J=4 Hz); 5,31 (1H, dublet, J=15 Hz); 5,35 (1H, dublet, J=15 Hz); 5,84 (1H, dublet dubletów, J=15, 4 Hz); 6,57 (1H, dublet dubletów, J=15, 10 Hz); 6,73 (1H, dublet, J=16 Hz); 6,77-6,85 (2H, multiplet); 6,92 (1H, dublet dubletów, J=16, 10 Hz); 7,29-7,35 (2H, multiplet); 7,40 (1H, dublet dubletów, J=8, 1 Hz); 7,57 (1H, tryplet, J=8 Hz); 7,71-7,75 (2H, multiplet); 7,83-7,89 (2H, multiplet); 7,86 (1H, singlet); 7,97 (1H, singlet).
13(ii) 3-Aminopropionian [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]propylu]
222,7 mg (4,38 mmol) metylohydrazyny dodano do roztworu 100 mg (0,13 mmol) (1,3-diokso-1,3-dihydro-2-izoindolilo)propionianu [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1 -ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1 -(2,4-difluorofenylo)-1 -[(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilo)metylo]propylu] [otrzymanego jak opisano w powyższym etapie 13(i)] w 2 ml dichlorometanu, w łaźni z lodem. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowano do sucha pod próżnią. Do otrzymanej pozostałości dodano dichlorometan, a następnie dichlorometan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, roztwór pozostawiono w temperaturze otoczenia na 12 godzin, a następnie zatężono. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (15 g) z użyciem mieszaniny 9:1 octanu etylu i etanolu jako eluenta, dostarczając 41,5 mg (wydajność 50%) tytułowego związku w postaci bladożółtego, niekrystalicznego ciała stałego.
PL 197 873 B1 1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,35 (3H, dublet dubletów, J=7, 2 Hz); 2,52-2,65 (2H, multiplet); 3,01 -3,08 (3H, multiplet); 3,51 (2H,tryplet, J=11 Hz); 3,87 (1H, kwartet, J=7 Hz); 4,16-4,23 (2H, multiplet); 4,99 (1H, dublet, J=4 Hz); 5,37 (2H, singlet); 5,85 (1H, dublet dubletów, J=15, 4 Hz); 6,58 (1H, dublet dubletów, J=15,11 Hz); 6,74 (1H, dublet, J=16Hz); 6,85-6,92 (2H, multiplet); 6,92 (1H, dublet dubletów, J=16,11 Hz); 7,33 (1H, dublet dubletów, J=10, 1 Hz); 7,35-7,41 (2H, multiplet); 7,57 (1H, tryplet, J=8 Hz); 7,93 (1H, singlet); 8,11 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (KBr)cm'1 2232, 1504, 1141, 1050.
Widmo masowe m/z (FAB): 614 (M++1).
P r z y k ł a d 14
[(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]propylo]wodorofosforan sodu
14(i) [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]propylo]fosforyn diallilu
490 mg (2,00 mmol) bis(alliloksy)(diizopropyloamino)fosfiny [otrzymanej według Tetrahedron Lett., 30,4219 (1989)] dodano do zawiesiny 570 mg (1,00 mmol) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanolu (otrzymanego jak opisano w powyższych przykładach 1 lub 4) i 350 mg (5,00 mmol) tetrazolu w 4 ml mieszaniny 1:1 acetonitrylu i dichlorometanu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 godzin. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną zatężono, a uzyskaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Otrzymany roztwór przemyto nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną oleistą pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (15 g) z użyciem mieszaniny 1:1 octanu etylu i heksanu jako eluenta, dostarczając 609 mg (wydajność 89%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,29 (3H, dublet, J=7 Hz); 3,25 (1H, tryplet trypletów, J=11, 5 Hz); 3,60-3,70 (3H, multiplet); 4,30-4,60 (6H, multiplet); 4,95 (1H, dublet, J=15 Hz); 5,08 (1H, dublet, J=4 Hz); 5,20-5,30 (2H, multiplet); 5,30-5,40 (3H, multiplet); 5,89 (1H, dublet dubletów, J=15, 4 Hz); 5,90-6,10 (2H, multiplet); 6,62 (1H, dublet dubletów, J=15, 10 Hz); 6,70-6,85 (2H, multiplet); 6,75 (1H, dublet, J=16 Hz); 6,95 (1H, dublet dubletów, J=16, 10 Hz); 7,30-7,45 (3H, multiplet); 7,58 (1H, tryplet, J=8 Hz); 7,64 (1H, singlet); 8,19 (1H, singlet). Widmo IR vmaks(CHCh) cm’1 2233, 1732, 1616, 1501.
Widmo masowe m/z (FAB): 687 (M++1).
14(ii) [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]propylo]fosforan diallilu
0,42 ml w przybliżeniu 5M nonanowego roztworu wodoronadtlenku t-butylu dodano do roztworu 530 mg (0,772 mmol) [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-[(1 H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]propylo]fosforynu diallilu [otrzymanego jak opisano w powyższym etapie 14(i)] w 3 ml dichlorometanu w 0°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 godziną. Po upływie tego czasu do mieszaniny reakcyjnej dodano 5 ml nasyconego wodnego roztworu tiosiarczanu sodu i mieszaniną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godziną. Produkt reakcji wyekstrahowano octanem etylu. Warstwą organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczano przez chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym (15 g) z użyciem mieszaniny 2:1 do 4:1 octanu etylu i heksanu jako eluenta, otrzymując 447 mg (wydajność 82%) tytułowego związku w postaci lepiącego się, bezbarwnego ciała stałego
PL 197 873 B1 1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,29 (3H, dublet, J=7 Hz); 3,18 (1H, tryplet trypletów, J=11, 5 Hz); 3,63 (2H, tryplet dubletów, J=11, 2Hz); 3,79 (1H, kwartet, J=7 Hz); 4,28 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11, 5, 2 Hz); 4,38 (1H, podwójny dublet dubletów, J=11, 5, 2 Hz); 4,45-4,60 (2H, multiplet); 4,66 (2H, multiplet); 5,05 (1H, dublet, J=4 Hz); 5,08 (1H, dublet, J=15 Hz); 5,27 (1H, szeroki dublet, J=10 Hz); 5,31 (1H, szeroki dublet, J=10 Hz); 5,34 (1H, szeroki dublet, J=17 Hz); 5,43 (1H, szeroki dublet, J=17 Hz); 5,72 (1H, dublet, J=15 Hz); 5,88 (1H, dublet dubletów, J=15, 4 Hz); 5,85-6,05 (2H, multiplet); 6,61 (1H, dublet dubletów, J=15,11 Hz); 6,75 (1H, dublet, J=16 Hz); 6,80-6,90 (2H, multiplet); 6,94 (1H, dublet dubletów, J=16,11 Hz); 7,30-7,40 (3H, multiplet); 7,57 (1H, tryplet, J=8 Hz); 7,69 (1H, singlet); 8,40 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (KBr) cm’1 2231,1616, 1504, 1420.
Wdmo masowe m/z (FAB): 703 (M'+1).
14(iii) [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]propylo]fosforan diallilu [synteza alternatywna do etapów 14(i) i 14(ii)]
Zawiesiną 860 mg (1,52 mmol) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanolu (otrzymanego jak opisano w powyższych przykładach 1 lub 4) i 40 mg (1,67 mmol) wodorku sodu w 5 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut. Do brązowej mieszaniny reakcyjnej dodano 300 mg (1,53 mmol) chlorku diallilofosforylu [otrzymanego według Tetrahedron Lett., 28, 2259 (1987)] i uzyskaną mieszaniną mieszano następnie w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Po upływie tego czasu mieszaniną reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i roztwór w octanie etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczano w ten sam sposób jak opisano w powyższym etapie 14(ii), otrzymując 204 mg (wydajność 19%) tytułowego związku w postaci lepiącego się bezbarwnego ciała stałego. Dane NMR, IR i widmo masowe były identyczne z tymi dla związku otrzymanego w powyższym etapie 14(ii).
14(iv) [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]propylo]wodorofosforan sodu mg dichlorobis(trifenylofosfino)palladu (II) i 192 mg (0,66 mmol) wodorku tributylocyny dodano do roztworu 185 mg (0,263 mmol) [(1R,2R)-2-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-1-(2,4-difluorofenylo)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]propylo]fosforanu diallilu [otrzymanego jak opisano w powyższych przykładach 14(ii) lub 14(iii)] w 1,5 ml dichlorometanu. uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Po upływie tego czasu do mieszaniny dodano heksan, powodując wytrącenie nierozpuszczalnego materiału, a supernatantny roztwór oddzielono od mieszaniny drogą dekantacji. Do roztworu pozostałości w 5 ml metanolu dodano 3 ml nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 godzin. Po upływie tego czasu mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano metanol i nierozpuszczalny materiał oddzielono drogą sączenia. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii w fazach odwróconych z użyciem Cosmosil 75C18-PREP (20 ml, produkt Nacalai Tesque, Inc.) stosując mieszaninę 3:2 metanolu i wody jako eluenta. Zebraną frakcję zawierającą żądany produkt zatężono i liofilizowano, dostarczając 76 ml (wydajność 45%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, D2O) δ ppm: 1,18 (3H, dublet, J=7Hz); 2,89(1H, multiplet); 3,40-3,60 (2H, m); 3,74 (1H, kwartet, J=7 Hz); 3,97 (1H, multiplet); 4,14 (1H, multiplet); 5,05 (1H, dublet, J=6 Hz); 5,09 (1H, dublet, J=15 Hz); 5,39 (1H, dublet, J=15Hz); 5,73 (1H, dublet dubletów, J=15, 5 Hz); 6,52 (1H, dublet dubletów, J=15,10 Hz); 6,70-6,80 (2H, multiplet); 6,74 (1H, dublet dubletów, J=16 Hz); 6,95 (1H, dublet dubletów, J=16, 11 Hz); 7,35-7,45 (2H, multiplet); 7,55-7,70 (2H, multiplet); 7,65 (1H, singlet); 8,69 (1H, singlet).
Widmo masowe vmaks (KBr) cm1 3417, 2232,1616, 1498,1418.
Widmo masowe m/z (FAB): 645 (M++1).
P r z y k ł a d w z o r c o w y 1 (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjanofenylo)-1,3-butadien-1-]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
PL 197 873 B1 (związek porównawczy A)
I(i) 4-[(1E,3E)-5-Okso-1,3-pentadienylo]benzonitryl
Roztwór 13,1 g (99 mmol) 4-formylobenzonitrylu (dostępny handlowo) i 40 g (120 mmol) aldehydu (trifenylofosforanylideno)krotonowego [otrzymanego według Tetrahedron Lett., 493 (1971)] w 200 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Po upływie tego czasu mieszaninę zatężono do sucha pod próżnią. Uzyskaną pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (1,2 kg) z użyciem mieszaniny 1:9 octanu etylu i toluenu jako eluenta, otrzymując 3,46 g (wydajność 19%) tytułowego związku w postaci bladobrązowych igłowatych kryształów, które oddzielono drogą sączenia. Temperatura topnienia: 147 - 150°C.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,36 (1H, dublet dubletów, J=15, 8 Hz); 7,00 (1H, dublet, J=16 Hz); 7,09 (1H, dublet dubletów, J=16, 10 Hz); 7,27 (1H, dublet dubletów, J=15, 10 Hz); 7,59 (2H, dublet, J=8 Hz); 7,67 (2H, dublet, J=8 Hz); 9,67 (1H, dublet, J=8 Hz).
Widmo IR vmaks(KBr) cm'1 2226, 1683,1670,1626.
Widmo masowe m/z (El): 183 (M+, 100°%^ 154, 140, 127,115.
Analiza, obliczono dla C12H9NO: C, 78,67; H, 4,95; N,7,65;
znaleziono: C, 78,56; H, 5,05; N, 7,62.
I(ii) (2R,3R)-3-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjanofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]tio]-2-(2,4-difluorofenylo)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol
Mieszaninę 240 mg (1,31 mmol) 4-[(1E,3E)-5-okso-1,3-pentadienylo]benzonitrylu [otrzymanego jak opisano w powyższym etapie l(i)], 392 mg (1,09 mmol) (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenylo)-3-[[1-(hydroksymetylo)-2-hydroksyetylo]tio]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanolu [otrzymanego według japońskiego zgłoszenia patentowego (Kokai) Hei 8-333350)], 249 mg (1,31 mmol) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, 16 ml dichlorometanu i 3,9 g sit molekularnych 4A mieszano w temperaturze otoczenia przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu i nierozpuszczalny materiał oddzielono drogą sączenia. Uzyskany przesącz ekstrahowano octanem etylu i warstwą organiczną wysuszono, a następnie zatężono. Uzyskaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (15 g) z użyciem mieszaniny 1:1 octanu etylu i heksanu jako eluenta, dostarczając 465 mg (wydajność 81%) tytułowego związku w postaci ciała stałego. To ciało stałe przekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu, otrzymując kryształy. Temperatura topnienia: 147 - 149°C.
1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 1,19 (3H, dublet, J=7 Hz); 3,33 (1H, kwartet, J=7 Hz); 3,40 (1H, tryplet trypletów, J=11, 5 Hz); 3,62 (1H, tryplet, J=11 Hz); 3,64 (1H, tryplet, J=11 Hz); 4,31 (1H, podwójny dublet dubletów, J= 11, 5, 2 Hz); 4,43 (1H, podwójny dublet dubletów, J= 11, 5, 2 Hz); 4,83 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,00 (1H, singlet); 5,03 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,06 (1H, dublet, J=4 Hz); 5,87 (1H, dublet dubletów, J=15, 4 Hz); 6,59 (1H, dublet dubletów, J=15, 10 Hz); 6,61 (1H, dublet, J=15 Hz); 6,7-6,8 (2H, multiplet); 6,87 (1H, dublet dubletów, J=15, 10 Hz); 7,35 (1H, tryplet dubletów, J=8, 7 Hz); 7,48 (2H, dublet, J=8 Hz); 7,60 (2H, dublet, J=8 Hz); 7,79 (2H, singlet).
Widmo IR vmaks (KBr) cm'1 2225, 1617, 1603, 1500, 1140.
Wdrno masowe m/z (FAB): 525 (M++1).
Skręcalność właściwa: [o,]d25-73,4° (c = 1,30, CHCI3).
Analiza, obliczono dla C27H26F3N4O3S: C, 61,82; H, 5,00; N,10,68;
znaleziono: C, 62,00; H, 5,01; N, 10,56.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 2 (2R,3R)-4-[[trans-2-[(1E,3E)-4-(4-cyjano-2-fluorofenylo)-1,3-butadien-1-ylo]-1,3-dioksan-5-ylo]-2-(2,4-difluorofenylo)-3-metylo-1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-2-butanol (związek porównawczy C)
Stosując procedurę opisaną w powyższym przykładzie 1(iii), przeprowadzono reakcją z użyciem 708 mg (3,51 mmol) 3-fluoro-4-[(1E,3E)-5-okso-1,3-pentadienylo]benzonitrylu [otrzymanego jak opisano w powyższym przykładzie l(ii)] i 1000 mg (2,93 mmol) (4S,5R)-5-(2,4-difluorofenylo)-2-(hydroksymetylo)-4-metylo-6-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-1,5-heksanodiolu [otrzymanego według japońskiego zgłoszenia patentowego (Kokai) Hei 11-80135]. Surowy ekstrakt oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (20 g) z użyciem mieszaniny 1:1 octanu etylu i heksanu jako eluenta, dostarczając 1,18 g (wydajność 77%) tytułowego związku w postaci bladego niekrystalicznego ciała stałego.
PL 197 873 B1 1H-Widmo magnetycznego rezonansu jądrowego (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 0,83 (3H, dublet, J=7 Hz); 1,09(1H, multiplet); 1,43 (1H, multiplet); 1,95-2,20 (2H, multiplet); 3,45 (1H, tryplet, J=11 Hz); 3,47 (1H, tryplet, J=11 Hz); 4,11 (1H, podwójny dublet dubletów, J= 11, 5, 2 Hz); 4,23 (1H, podwójny dublet dubletów, J= 11, 5, 2 Hz); 4,48 (1H, dublet, J=14 Hz); 4,86 (1H, singlet); 4,94 (1H, dublet, J=14 Hz); 5,03 (1H, dublet, J=4 Hz); 5,91 (1H, dublet dubletów, J=15, 4 Hz); 6,61 (1H, dublet dubletów, J=15, 10 Hz); 6,65-6,80 (3H, multiplet); 6.95 (1H, dublet dubletów, J=15, 10 Hz); 7,33 (1H, dublet dubletów, J=10, 1 Hz); 7,35-7,45 (1H, multiplet); 7,39 (1H, dublet dubletów, J=8, 1 Hz); 7,57 (1H, tryplet, J=8 Hz); 7,77 (1H, singlet); 7,87 (1H, singlet).
Widmo IR vmaks (KBr) cm’1 2231,1615,1499, 1141.
Wdrno masowe m/z (e|): 524 (M+, 100%), 368, 224.
Skręcalność właściwa: [o,]d25-66° (c = 0,5, CHCI3).
Przykłady preparatów
P r z y k ł a d p r e p a r a t u 1
Twarde kapsułki
Składniki przedstawione poniżej zmieszano w ilościach przedstawionych poniżej dostarczając kompozycję przedstawioną poniżej, którą użyto do napełnienia standardowych dwuczęściowych kapsułek z twardej żelatyny, a następnie kapsułki opłukano i wysuszono dostarczając żądane twarde kapsułki.
Sproszkowany związek (Ib) 100 m0
Laktoza 150 m0
Celuloza 50 m0
Stearynian magnezu 6 mg
306 mg
P r z y k ł a d p r e p a r a t u 2
Miękkie kapsułki
Przygotowano mieszaninę związku (Ib) w strawnym oleju, takim jak olej sojowy, olej bawełniany lub olej oliwkowy i wstrzyknięto do żelatyny, otrzymując miękką kapsułkę zawierającą 100 mg składnika aktywnego, a następnie ją opłukano i wysuszono, uzyskując żądaną miękką kapsułkę.
P r z y k ł a d p r e p a r a t u 3
Tabletki
Tabletki mające skład wskazany poniżej zostały wytworzone zgodnie z typową metodyką.
Związek (Ib) 100,0 mg
Koloidalny ditlenek krzemu 0,2 mg
Stearynian magnezu 5,0 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 275,0 mg
Skrobia 11,0 mg
Laktoza 98,8 mg
490,0 mg
Jeśli żądane, tabletki mogą być powleczone odpowiednim preparatem powlekającym.
Przykłady testów
P r z y k ł a d t e s t u 1
Działanie przeciwgrzybicze in vitro
Aktywności przeciwgrzybicze związków testowanych oszacowano na podstawie ich minimalnych stężeń inhibitujących (MIC), które zmierzono sposobami ujawnionymi poniżej.
1(i) Sposób pomiaru dla gatunku Candida
Zastosowano modyfikowaną wersję procedury ujawnionej w Japanese Journal of Medical Mycology, 36, 62 (1995), przy czym MIC określano metodą mikrorozcieńczania bulionu. Każdy związek testowany rozpuszczono w sulfotlenku dimetylu (DMSO). Przygotowano serię dwukrotnych rozcieńczeń dla każdego związku w DMSO, a następnie finalne rozcieńczenia przygotowano w środowisku RPMI1640 (produkt Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), które buforowano do pH 7,0 0,165M kwaPL 197 873 B1 sem 3-(morfolino)propanosulfonowym (MOPS). Finalne stężenie DMSO nie przekraczało 1%. Kolonie testowego grzyba zawieszono w solance fizjologicznej, a następnie skorygowano do 5,0 x 102 do 2,5 x 103 komórek/ml środowiskiem RPMI1640, które buforowano do pH 7,0 za pomocą 0,165M MOPS. Do każdej studzienki płytek mikromiareczkowych dodano 100 μΙ zawiesiny grzyba, a następnie po 100 μl każdego rozcieńczonego związku testowanego dodano do wymienionych studzienek i zmieszano z zawiesiną grzyba, i następnie inkubowano w 35°C przez 24-72 godziny. Po zaobserwowaniu oczywistego wzrostu w kontrolnych studzienkach bez testowanych związków, określono MIC dla każdego testowanego związku. MIC zdefiniowano jako najniższe stężenie związku wywołujące co najmniej 80% inhibitowanie wzrostu w porównaniu z próbą kontrolną.
1(ii) Sposób pomiaru dla Cryptococcus neoformans
Zastosowano modyfikowaną^ wersję Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeast; Approved Standard M27-A (wol. 17, nr 9, czerwiec 1997, NCCLS). MIC określano metodą mikrorozcieńczania bulionu. Każdy związek testowany rozpuszczono w DMSO. Przygotowano serię dwukrotnych rozcieńczeń dla każdego związku w DMSO, a następnie finalne rozcieńczenia przygotowano w podstawowym azotowym środowisku drożdżowym (produkt Difco Laboratories), które buforowano do pH 7,0 0,165M MOPS. Finalne stężenie DMSO nie przekraczało 1%. Kolonie testowego grzyba zawieszono w solance fizjologicznej, a następnie skorygowano do 5,0 x 103 do 2,5 x 104 komórek/ml środowiskiem podstawowym azotowym środowiskiem drożdżowym, które buforowano do pH 7,0 za pomocą 0,165M MOPS. Do każdej studzienki płytek mikromiareczkowych dodano 100 μl zawiesiny grzyba, a następnie po 100 μl każdego rozcieńczonego związku testowanego dodano do wymienionych studzienek i zmieszano z zawiesiną grzyba, i następnie inkubowano w 35°C przez 24-72 godziny. Po zaobserwowaniu oczywistego wzrostu w kontrolnych studzienkach bez testowanych związków, określono MIC dla każdego testowanego związku. MIC zdefiniowano jako najniższe stężenie związku wywołujące co najmniej 50% inhibitowanie wzrostu w porównaniu z próbą kontrolną według pomiaru absorbancji światła przy 485 nm.
1(iii) Sposób pomiaru dla gatunku Aspergillus
Zastosowano modyfikowaną^ wersję procedury z Antimicrob. Agents Chemother., 39, 314 (1995), przy czym MIC określano metodą mikrorozcieńczania bulionu. Każdy związek testowany rozpuszczono w sulfotlenku dimetylu (DMSO). Przygotowano serię dwukrotnych rozcieńczeń dla każdego związku w DMSO, a następnie finalne rozcieńczenia przygotowano w środowisku RPMI1640 (produkt Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), które buforowano do pH 7,0 0,165M MOPS. Finalne stężenie DMSO nie przekraczało 1%. Kolonie testowego grzyba zawieszono w solance fizjologicznej, a następnie skorygowano do 1,0 x 104 komórek/ml środowiskiem RPMI1640, które buforowano do pH 7,0 za pomocą 0,165M MOPS. Do każdej studzienki płytek mikromiareczkowych dodano 100 μl zawiesiny grzyba, a następnie po 100 μl każdego rozcieńczonego związku testowanego dodano do wymienionych studzienek i zmieszano z zawiesiną grzyba, i następnie inkubowano w 30°C przez 24-72 godziny. Po zaobserwowaniu oczywistego wzrostu w kontrolnych studzienkach bez testowanych związków, określono MIC dla każdego testowanego związku. MIC zdefiniowano jako najniższe stężenie związku wywołujące co najmniej 80% inhibitowanie wzrostu w porównaniu z próbą kontrolną.
Związek o wzorze (Ib) według niniejszego wynalazku testowano pod względem aktywności in vitro z wykorzystaniem powyższych testów i jego aktywność porównano ze związkiem porównawczym A (otrzymanym według powyższego przykładu wzorcowego 1) i związkiem porównawczym B (otrzymanym według przykładu 27 japońskiego zgłoszenia patentowego (Kokai) Hei 8-333350), których struktury przedstawiono poniżej. Związki porównawcze A i B są związkami ujawnionymi w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) nr Hei 8-333350 oraz EP-A-0841327. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Związki porównawcze A i B są przedstawione następującymi wzorami: związek A
PL 197 873 B1 związek B
F
T a b e l a 1. Aktywność przeciwgrzybicza in vitro
Związek Wartość MIC (|Lig/ml)
C.a. (1)b) C.a. (2)c) C.a. (3)d) Cm. e) A.f.°
Związek )lb) 0,25 <0,008 0,063 <0,008 0,031
Związek porównawczy (A) 0,5 do 1 0,016 0,125 do 0,25 0,016 0,031
Związek porównawczy (B) 0,5 0,031 do 0,063 0,125 do 0,25 <0,008 0,125
Mikroorganizmy testowe b) do f) są wyszczególnione poniżej:
b) Cc.(1 ):Caf^ć^c^/ói3a/ó/ci^f^i»AT(TC64'^i^C^;
c) Cc.(2(: Canadida bbtensAITIM3 1 d) Ca.ęy.Cabnbidaa/bicaasA ITIM3 165;
e) Cc.: CrCptococcusAeoformansA|^M3 362;
f) AA.. AsperglllusAumigatasASAN 10569.
Jak widać z tabeli 1, związek o wzorze (Ib) według niniejszego wynalazku wykazywał aktywność przeciwgrzybiczą in vitro, która była równa lub wyższa niż związków porównawczych A i B ujawnionych w japońskim zgłoszeniu patentowym )Kokai) Hei 8-333350 oraz EP-A-0841327.
P r z y k ł a d t e s t u 2
Test stabilności w obecności kwasu
Stabilność związków według niniejszego wynalazku w obecności kwasu oceniono na podstawie okresu półtrwania )ti/2) w roztworze kwaśnym, zmierzonego sposobem poniżej ujawnionym.
700 μΙ 0,01 N )pH 2,0) kwasu solnego dodano do roztworu związku testowanego (stężenie związku testowanego wynosiło 167 μg/ml) w 300 μl acetonitrylu, dostarczając mieszaniną, w której pierwotne stężenie związku testowanego wynosiło 50 μg/ml, a zawartość acetonitrylu wynosiła 30%, a następnie mieszaninę inkubowano w 37°C. Niewielkie objętości roztworu pobierano z roztworu reakcyjnego w zadanych odstępach czasowych i reakcję w tych próbkach zatrzymywano neutralizując wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Ilościowego oznaczenia resztkowej zawartości związku testowanego w roztworze dokonano za pomocą HPLC.
Okres półtrwania (t·^) związku testowanego w 0,01 N HCI określono na podstawie następującego równania z użyciem stałej szybkości degradacji kdeg, którą określono metodą pół-logarytmicznej analizy regresji resztkowej zawartości w roztworze.
t1/2 = )|n2)/kdeg
Im większa wartość tV2 dla związku, tym większa jest stabilność wobec kwasu.
Wyniki otrzymane dla związku o wzorze (lb) według niniejszego wynalazku i te dla związku porównawczego A, związku porównawczego B i związku porównawczego C (który jest ujawniony w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) Hei 11-80135 oraz WO-A-99/02524 i został otrzymany w powyższym przykładzie wzorcowym 2) przedstawiono w poniższej tabeli 2.
Związek C
PL 197 873 B1
T a b e l a 2. Stabilność w roztworze kwaśnym.
Związek t1/2 (min.)
Związek (Ib) 6,40
Związek porównawczy (A) 3,12
Związek porównawczy (B) 1,54
Związek porównawczy (C) 2,42
Związek o wzorze (Ib) według niniejszego wynalazku wykazuje stabilność w obecności kwasu znacznie lepszą niż związki porównawcze A, B i C.
P r z y k ł a d t e s t u 3
Stopień absorpcji po podaniu doustnym
Stopień absorpcji po podaniu doustnym oceniono stosownie do biodostępności (BA) wymienionych związków, oznaczonej sposobem ujawnionym poniżej.
Związek testowany w glikolu polietylenowym 400 (PEG 400) podawano zarówno doustnie (4 zwierzętom) lub dożylnie do żyły ogonowej (3 zwierzętom) szczurom SD (7-tygodniowym), które uprzednio pościły przez noc. Dawka doustna związku testowanego wynosiła 20 mg na kg wagi ciała szczura. Dawka dożylna związku testowanego wstrzykniętego do żyły ogonowej wynosiła 2 mg na kg wagi ciała szczura. Użyto ilość PEG 400 wynoszącą 1 ml na kg wagi ciała szczura zarówno przy podawaniu doustnym jak i dożylnym. Wartości biodostępności (BA) obliczono z następującego równania z wykorzystaniem integrowanych wartości stężenia we krwi związku testowanego do 48 godzin po podaniu doustnym [AUCpo(0-48godz.)j i integrowane wartości stężenia we krwi ekstrapolowane od 0 do nieskończenie długiego czasu po podaniu dożylnym do żyły ogonowej [AUCiv(0-o>)].
BA (%) = {[(AUCpo(0-48))/(dawkapo)]/[(AUCiV(0-»))/(dawkaiV)]} x 100
Im większa wartość BA, tym wyższy stopień absorpcji po podaniu doustnym. Wyniki dla związku o wzorze (Ib) według niniejszego wynalazku i te dla związków porównawczych A, B i C są przedstawione w tabeli 3.
T a b e l a 3. Biodostępność
Związek BA(%)
Związek (Ib) 123
Związek porównawczy (A) 50,7
Związek porównawczy (B) 6,24
Związek porównawczy (C) 57,8
Związek o wzorze (Ib) według niniejszego wynalazku wykazuje stopień absorpcji po podaniu doustnym znacznie lepszy niż związki porównawcze A, B i C.
Powyższe wyniki dowodzą, że związki o wzorze (l) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i pochodne estrowe według niniejszego wynalazku wykazują lepszą aktywność przeciwgrzybiczną in vitro i in vivo, stabilność wobec kwasów i absorpcję doustną, w porównaniu ze związkami ujawnionymi w japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) Hei 8-333350 i japońskim zgłoszeniu patentowym (Kokai) Hei 11-80135. Związki według niniejszego wynalazku również wykazują niską toksyczność. W konsekwencji związki o wzorze (l) oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i pochodne estrowe według niniejszego wynalazku są szczególnie użyteczne jako środki przeciwgrzybicze działające na szerokie spektrum grzybów wyższych.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna triazolu o wzorze (I) lub jej farmaceutyczniedopuszczalna sól lub pochodna estrowa:
    w którym Ar coazzoz grupę fsaylcwą, którz swsatszlais mcżs być ucOztcwicac proso 1 Oc 3 ztcmów Ozlcgsaów.
  2. 2. Pochodna według zasttz. 1, znamienna tym, że Ar ocnacza grupę 2,4-difluororenalową I ub 2-flscrcfsaclcwą.
  3. 3. OczOcOaz wsOłsg ozztro. 1, znamienna tym, żs Ar coazzoz grupę 2,4-Oiflscrcfsaclcwą.
  4. 4. OczOcOaz wsOłsg ozztro. 1, znamienna tym, żs fszt owiąokism c wocros )lz):
    w którym Ar coazzoz grupę fsaylcwą, którz swsatszlais mcżs być pcOztzwicaz proso 1 Oc 3 ztcmów Ozlcgsaów.
  5. 5. Pochodna według zas^z. 1, znamienna tym, że j esZ (2R,3R))3-[[ttans-2-[()E,3E))4--4-cyjaac-2-flscrcfsaylc)-1,3-bstzOisa-1-ylc]-1,3-Oickzza-5-ylc]tic]-2-)2,4-Oiflscrcfsaylc)-1-)1H-1,2,4-trizocl-1-ilc)-2-bstzaclsm lsb fsgc fzrmzzsstyzoais Ocpszozozlaą zclą lsb pczOóO az sztrcwą.
  6. 6. Pochodna jtiazolu, którą jesZ j2R,3R)-3-[[ttans-2-[(1 E,3E)-4--4-cyjano-2--luororenalcp-- ,3-butzOisa-1-ylc]-1,3-Oickzza-5-ylc]tic]-2-)2,4-Oiflscrcfsaylc)-1-)1H-1,2,4-trizocl-1-ilc)-2-bstzacl w pcztzzi kryztzlizoasf.
  7. 7. OczOcOaz wsOłsg ozztro. 6, znamienna tym, żs mz główas piki Olz cOztępów ziszi 3,14, 3,39, 3,71, 3,75, 4,21, 4,88, 5,28, 5,42, 5,89, 5,95, 6,79, 6,86, 8,03 i 8,41A wyoazzocayzO Oyfrzkzfą rsatgsacwzką, mstcOą prczokcwą o sżyzism prcmisaicwzaiz misOoi Kz
  8. 8. OczOcOaz wsOłsg ozztro. 6, znamienna tym, żs mz główas piki Olz cOztępów ziszi 3,62, 3,96, 4,54, 4,59, 4,79, 4,91, 5,32, 5,48, 6,18, 7,99 i 15,93A wyoazzocayzO Oyfrzkzją rsatgsacwzką, mstcOą prczokcwą o sżyzism prcmisaicwzaiz misOoi K^
  9. 9. Kcmpcoyzfz fzrmzzsstyzoaz ozwisrzfązz zkstszzaą ilcść owiąoks fzrmzkclcgizoais zktywasgc łązoais o fzrmzzsstyzoais Ocpszozozlaym acśaikism lsb rcozisńzozlaikism, znamienna tym, żs wymisaicaym owiąokism fzrmzkclcgizoais zktywaym fszt pczOcOaz trizocls c wocros )l) lsb fsgc fzrmzzsstyzoais Ocpszozozlaz zól lsb pczOcOaz sztrcwz, oOsfiaicwzas w ozztro. 1 Oc 5.
  10. 10. Kcmpcoyzfz fzrmzzsstyzoaz ozwisrzfązz zkstszzaą ilcść owiąoks fzrmzkclcgizoais zktywasgc łązoais o fzrmzzsstyzoais Ocpszozozlaym acśaikism lsb rcozisńzozlaikism, znamienna tym, żs wymisaicaym owiąokism fzrmzkclcgizoais zktywaym fszt pczOcOaz tizocls c wocros )l) lsb fsgc fzrmzzsstyzoais Ocpszozozlaz zól lsb pczOcOaz sztrcwz, oOsfiaicwzas w ozztro. 6 Oc 8.
  11. 11. OczOcOaz trizocls c wocros )l) lsb fsf fzrmzzsstyzoais Ocpszozozlaz zól lsb pczOcOaz sztrcwz oOsfiaicwzas w ozztro. 1 Oc 5, Oc ozztczcwzaiz fzkc lsk.
  12. 12. OczOcOaz trizocls c wocros )l) lsb fsf fzrmzzsstyzoais Ocpszozozlaz zól lsb pczOcOaz sztrcwz oOsfiaicwzas w ozztro. 6 Oc 8, Oc ozztczcwzaiz fzkc lsk.
  13. 13. OczOcOaz trizocls c wocros )l) lsb fsf fzrmzzsstyzoais Ocpszozozlaz zól lsb pczOcOaz sztrcwz oOsfiaicwzas w ozztro. 1 Oc 5, Oc ozztczcwzaiz fzkc śrcOsk prosziwgroybizoy.
  14. 14. OczOcOaz trizocls c wocros )l), lsb fsgc fzrmzzsstyzoais Ocpszozozlaz zól lsb pczOcOaz sztrcwz oOsfiaicwzas w ozztro. 6 Oc 8, Oc ozztczcwzaiz fzkc śrcOsk prosziwgroybizoy.
  15. 15. Zzztczcwzais pczOcOasf trizocls c wocros )l) lsb fsf fzrmzzsstyzoais Ocpszozozlasf zól lsb pczOcOasf sztrcwsf oOsfiaicwzayzO w ozztro. 1 Oc 5, Oc wytwzrozaiz lskzrztwz Oc ozpcbisgzaiz lsb lszosaiz iafskzfi groybizoyzO.
    PL 197 873 B1
  16. 16. Zastosowanie pochodnejtriazoluo wzorze(l) lub jej farmaceutyczniedopuszczalnejsóllub pochodnej uotrsaut oOufieisaneczO a onotro. 6 Os 8, Os actanronein luks Os onosbiugnein lsb lecoeein infekcji grocbicocch.
  17. 17. aaiąoek psśredni s wzorze )II) lub jegs pschsdnn ncetnisan
  18. 18. ZaiąąeUwaUO.ιb gesttz. 1 7, z namiennytym, Zeetamii g gowiazeUwaraZodewaerem ( Man
PL342443A 1999-09-09 2000-09-08 Pochodna triazolu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie pochodnej triazolu i związek pośredni PL197873B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25570299 1999-09-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342443A1 PL342443A1 (en) 2001-03-12
PL197873B1 true PL197873B1 (pl) 2008-05-30

Family

ID=17282454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL342443A PL197873B1 (pl) 1999-09-09 2000-09-08 Pochodna triazolu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie pochodnej triazolu i związek pośredni

Country Status (3)

Country Link
CZ (1) CZ297383B6 (pl)
PL (1) PL197873B1 (pl)
ZA (1) ZA200004762B (pl)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2217516C (en) * 1995-04-06 2003-01-14 Sankyo Company, Limited Triazole antifungal agent
AU5779598A (en) * 1997-02-04 1998-08-25 Sankyo Company Limited Triazole derivatives
AU7937998A (en) * 1997-07-08 1999-02-08 Sankyo Company Limited Antifungal triazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20003255A3 (cs) 2001-04-11
PL342443A1 (en) 2001-03-12
ZA200004762B (en) 2001-03-08
CZ297383B6 (cs) 2006-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2266909C2 (ru) Водорастворимые азольные соединения и способ их получения
US11820776B2 (en) Process for the preparation of Remimazolam and solid state forms of Remimazolam salts
JP2997947B2 (ja) トリアゾール化合物およびその用途
US6265584B1 (en) Water soluble prodrugs of azole compounds
US6392082B1 (en) Triazole derivatives having antifungal activity
RU2276670C2 (ru) Соединения триазола, фармацевтическая композиция, их содержащая, применение соединений триазола и способ лечения грибковой инфекции
PL156483B1 (en) Method of obtaining novel 1h-imidazole derivatives
JP3240129B1 (ja) トリアゾール抗真菌剤
PL197873B1 (pl) Pochodna triazolu, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie pochodnej triazolu i związek pośredni
JP3473952B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
FI84717B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 1,3-oxatianderivat.
MXPA00008853A (en) Triazole derivatives having antifungal activity
HK1034259B (en) Triazole derivatives having antifungal activity
JP3989703B2 (ja) トリアゾール抗真菌剤
WO1987002983A1 (en) Amide derivatives
US6326509B1 (en) Process for azole antifungal intermediate
JP2002212180A (ja) カルバモイル基を有するトリアゾール抗真菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110908