RU2266909C2 - Водорастворимые азольные соединения и способ их получения - Google Patents

Водорастворимые азольные соединения и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2266909C2
RU2266909C2 RU2002118606/04A RU2002118606A RU2266909C2 RU 2266909 C2 RU2266909 C2 RU 2266909C2 RU 2002118606/04 A RU2002118606/04 A RU 2002118606/04A RU 2002118606 A RU2002118606 A RU 2002118606A RU 2266909 C2 RU2266909 C2 RU 2266909C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
group
represents hydrogen
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RU2002118606/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002118606A (ru
Inventor
Ясутсугу УЕДА (US)
Ясутсугу УЕДА
Джон Д. МЭТИСКЕЛЛА (US)
Джон Д. МЭТИСКЕЛЛА
Джерзи ГОЛИК (US)
Джерзи ГОЛИК
Томас В. ХУДИМА (US)
Томас В. ХУДИМА
Чунг-Пин ЧЕН (US)
Чунг-Пин ЧЕН
Original Assignee
Ейсай Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ейсай Ко., Лтд. filed Critical Ейсай Ко., Лтд.
Publication of RU2002118606A publication Critical patent/RU2002118606A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2266909C2 publication Critical patent/RU2266909C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polymerization Catalysts (AREA)

Abstract

Изобретение относится к водорастворимым азольньм соединениям, которые могут найти применение в биологии и медицине. Описывается водорастворимое азольное соединение формулы
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемая соль, где R и R1, каждый независимо обозначает водород или (С1-С6)алкил, А обозначает группу формулы
Figure 00000002
где R3 представляет собой фенильную группу с одним или более атомов галоида в качестве заместителей; R4 представляет собой водород или СН3; R5 представляет собой водород или вместе с R4 может представлять собой =СН3; R6 представляет собой 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, который при необходимости может иметь в качестве заместителей одну или более группу, выбранную из галогена, =0, фенила, замещенного одной или более группами, выбранными из CN, (С6H4)-ОСН2CF2CHF2 и СН=СН-(С6Н4)-ОСН2CF2CHF2, или фенила, замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и метилпиразолила. Также описывается способ получения водорастворимого азольного соединения. Технический результат - получены новые соединения, которые могут быть полезны в медицине. 6 с. и 9 з.п.ф-лы.

Description

Данное изобретение относится к водорастворимым азольным соединениям, применимым для лечения тяжелых системных грибковых инфекций и пригодных как для перорального, так и, в особенности, для парентерального введения. Более конкретно, изобретение относится к новым водорастворимым пролекарствам общей формулы:
Figure 00000005
где А обозначает негидроксильный фрагмент триазольного противогрибкового соединения, содержащего вторичную или третичную спиртовую группу, R и R1, каждый независимо обозначает водород или (С1-С6)алкил, или к их фармацевтически приемлемым солям.
ОПИСАНИЕ УРОВНЯ ТЕХНИКИ
Триазольные противогрибковые соединения хорошо. Из нескольких известных классов один особенно эффективный класс содержит гидроксил при третичном атоме углерода. Например, в Патенте США 5648372 описано, что (2R,3R-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил) -1-(1Н - 1,2,4-триазол-1-ил) -бутан-2-ол проявляет противогрибковую активность.
Figure 00000006
Применение этого класса соединений ограничено их малой растворимостью в воде. Например, растворимость вышеуказанного триазольного соединения в воде при рН 6,8 составляет 0,0006 мг/мл. Это в значительной степени препятствует созданию соответствующих парентеральных лекарственных форм.
Один способ решения этой проблемы описан в Европейской заявке 829478, где растворимость азольного противогрибкового агента в воде повышали присоединением к азольному фрагменту связанной аминокислоты:
Figure 00000007
В качестве альтернативы в Международной заявке WO 97/28169 описано, что фосфатный фрагмент может непосредственно присоединяться к гидроксильному фрагменту при третичном атоме углерода противогрибкового соединения, примером является соединение формулы:
Figure 00000008
В Патенте США 5707977 и в Международной заявке WO 95/19983 описаны водорастворимые пролекарства общей формулы:
Figure 00000009
где Х обозначает ОР(O)(ОН)2 или легко гидролизующийся сложный эфир OC(O)RN1R2.
В Международной заявке WO 95/17407 описаны водорастворимые азольные пролекарства общей формулы:
Figure 00000010
где Х обозначает Р(O)(ОН)2, C(O)-(CHR1)n-OP(O)(OH)2 или С(O)-(CHR1)n-(OCHR1CHR1)mOR2.
В Международной заявке WO 96/38443 описаны водорастворимые азольные пролекарства общей формулы
Figure 00000011
В Патенте США 5883097 описаны водорастворимые аминокислотноазольные пролекарства, такие как сложный эфир глицерина:
Figure 00000012
Введение фосфоноксиметильного фрагмента в гидроксилсодержащие лекарственные вещества было описано как способ получения водорастворимых пролекарств гидроксилсодержащих лекарственных веществ.
В Европейской патентной заявке 604910 описаны фосфоноксиметилтаксановые производные общей формулы:
Figure 00000013
где, по меньшей мере, один из R1), R2) R3), R6) или R7) обозначает ОСН2OP(O)(ОН)2.
В Европейской патентной заявке 639577 описаны производные фосфоноксиметилтаксана формулы Т-[ОСН2(ОСН2)mОР(O)(ОН)2]n, где Т обозначает таксановый фрагмент, где при атоме С13 имеется замещенная 3-амино-2-гидроксипропаноилоксигруппа; n обозначает 1, 2 или 3; m обозначает 0 или целое число от 1 до 6, и их фармацевтически приемлемые соли.
В Международной заявке WO 99/38873 описаны простые O-фосфоноксиметильные эфиры диарил-1,3,4-оксадиазолоновых пролекарств, открывателей калиевых каналов.
Golik, J. et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1996 6:1837-1842, описывает новые водорастворимые пролекарства паклитакселя, такие как
Figure 00000014
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящее время найдено, что триазольные противогрибковые соединения, содержащие вторичную или третичную гидроксильную группу, включая (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-бутан-2-ол, можно превратить в пролекарства со свойствами, превосходящими свойства ранее описанных соединений, путем присоединения фосфатсодержащего фрагмента через связывающую группу. Конкретно, изобретение охватывает соединения формулы:
Figure 00000005
где А обозначает негидроксильный фрагмент триазольного противогрибкового соединения, содержащего вторичную или третичную спиртовую группу, R и R1, каждый независимо обозначает водород или (С1-С6)алкил, или их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения общей формулы I действуют как "пролекарства" при введении in vivo, превращаясь в биологически активный исходный азол в присутствии щелочной фосфатазы.
В предпочтительном варианте изобретения А представляет собой негидроксильный фрагмент триазольного противогрибкового соединения, содержащий третичную спиртовую группу:
Figure 00000015
где R3 представляет собой фенил, замещенный одним или более (предпочтительно, 1-3) атомами галогена;
R4 представляет собой Н или СН3;
R5 представляет собой Н или, вместе с R4 может обозначать =СН2;
R6 представляет собой 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, который при необходимости может иметь в качестве заместителей одну или более групп, выбранных из галогена, =O, фенила, замещенного одной или более групп, выбранных из CN, (C6H4)-OCH2CF2CHF2 и СН=СН-(С6Н4)-ОСН2CF2CHF2, или фенила, замещенного одной или более групп, выбранных из галогена и метилпиразолила.
Азотсодержащие гетероциклы, которые может обозначать R6, включают тиазолил, пиримидинил или тиазолил.
Конкретные примеры А включают, без ограничения, следующие:
Figure 00000016
Figure 00000017
Помимо применения данного изобретения к структурам, содержащим третичную спиртовую группу, его можно применять к противогрибковым агентам, содержащим вторичную спиртовую группу, такую как:
Figure 00000018
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Употребляемый в данном описании термин "(С1-С6)алкил" относится к насыщенным алифатическим группам с линейной или разветвленной цепью, содержащим 1-6 углеродных атомов, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, н-пентил, н-гексил и т.д.
Выражение "фармацевтически приемлемая соль", употребляемое в данном описании, охватывает фосфатные соли с такими противоионами, как аммоний, соли металлов, соли с аминокислотами, соли аминов и соли других оснований, таких как пиперидин или морфолин. Предполагается, что как "моно-", так и "бис"-соли охватываются термином "фармацевтически приемлемые соли". Конкретные варианты изобретения включают соли аммония, натрия, кальция, магния, цезия, лития, калия, бария, цинка, алюминия, лизина, аргинина, гистидина, метиламина, этиламина, трет.-бутиламина, циклогексиламина, N-метилглюкомина, этилендиамина, глицина, прокаина, бензатена, диэтаноламина, триэтаноламина, пиперидина и морфолина. Для наиболее предпочтительного варианта изобретения, (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[(дигидроксифосфорилокси)метокси]-бутана, наиболее предпочтительными солями являются соли трет.-бутиламина и лизина, так как их можно получать в виде отдельных полиморфных кристаллических твердых веществ высокой степени чистоты с хорошей растворимостью и стабильностью.
Термин "галоген", применяемый в данном описании, включает хлор, бром, фтор и иод, предпочтительно хлор и фтор, и наиболее предпочтительно фтор.
Соединения по данному изобретению могут быть сольватированными или несольватированными. Предпочтительным сольватом является гидрат.
Наиболее предпочтительным вариантом данного изобретения является (2R,3R-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[(дигидроксифосфорилокси)метокси]-бутан или его фармацевтически приемлемая соль. Это пролекарство обладает намного более высокой растворимостью (>10мг/мл при рН 7, 5-6 мг/мл при рН 4,3) по сравнению с исходным соединением, что позволяет применять его для парентерального введения, а также для перорального приема. Это соединение также стабильно в растворе, может быть выделено в кристаллическом виде и легко превращается в исходное лекарственное вещество in vivo.
Соединения по данному изобретению можно легко получать по следующей общей схеме. В данном методе А представляет собой негидроксильный фрагмент триазольного противогрибкового соединения, содержащего третичную или вторичную спиртовую группу, Pr обозначает соответствующие защитные группы для гидроксила, такие как трет.-бутил, бензил или аллил, a R и R1, каждый, независимо обозначают водород или (С1-С6)алкил. Наиболее предпочтительно, когда R и R1, оба, обозначают водород.
Figure 00000019
Для осуществления этого метода интересующее нас исходное противогрибковое соединение II превращают в фосфатный интермедиат IV О-алкилированием с хлорсодержащим интермедиатом III в присутствии соответствующего основания, такого как гидрид натрия, гидрид калия, трет.-бутилат натрия, трет.-бутилат калия, натрий-бис(триметилсилил)амид, такие как гидрид натрия плюс натрий-бис(триметилсилил)амид. Эту стадию реакции можно проводить в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, метил-трет.-бутиловый эфир, диэтиловый эфир или диметилацетамид, при температуре, примерно, 0-50°С, более предпочтительно около 20-40°С, и наиболее предпочтительно около 40°С. Наиболее предпочтительным основанием является гидрид натрия, а наиболее предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. Самыми предпочтительными R и R1 является водород.
Сложноэфирный интермедиат IV затем подвергают соответствующему депротекционированию с целью снятия гидроксил-защитной группы Pr. Реагенты, применяемые на этой стадии, зависят от конкретной используемой гидроксил-защитной группы, но хорошо известны специалистам в данной области техники. Наиболее предпочтительной гидроксил-защитной группой является трет.-бутильная группа, которую можно снять трифторуксусной кислотой, хлористоводородной кислотой или муравьиной кислотой в подходящем инертном органическом растворителе. Инертным органическим растворителем может быть, например, хлористый метилен, дихлорэтан, метилбензол или трифторметилбензол. В случае предпочтительного депротекционирования ди-трет.-бутилового (сложного) эфира предпочтительно проводить его в трифторуксусной кислоте в хлористом метилене при температуре около 0-40°С, наиболее предпочтительно около 0-5°С.
Конечный продукт I можно затем регенерировать и очистить соответствующими методами, такими как обращенно-фазовая С-18 колоночная хроматография или экстракция растворителем.
Конечный продукт I можно, конечно, превратить соответствующими способами в заданную фармацевтически приемлемую соль.
Позднее было найдено, что применение очищенного реагента III дает довольно низкие выходы интермедиата IV (около 10-35%) в вышеприведенной реакции, что обусловливает низкие общие выходы продукта I. Однако, если на стадии О-алкилирования вышеприведенной реакции добавлять источник иодида, выход, интермедиата IV неожиданно возрастает, примерно, до 90%, тем самым значительно повышается выход конечного продукта I. Полагают, что добавление иодид-иона может привести к in situ образованию соответствующего иодид-интермедиата III' формулы:
Figure 00000020
и что использование этого реагента приводит к значительному увеличению выхода фосфатного интермедиата IV. Попытка заместить непосредственно интермедиат III на заранее полученный интермедиат III' на первой стадии вышеописанной реакции, однако, была неудачной вследствие значительно более низкой стабильности йодного реагента III' по сравнению с хлоридным интермедиатом III. Альтернативный способ, который оказался удачным, включает применение йода на стадии O-алкилирования наряду с хлоридным интермедиатом III в присутствии основания, такого как NaH (который также может вести себя по отношению к йоду как восстановитель). Полагают, что иод восстанавливается до иона иода (иодида), который затем превращает хлорид-интермедиат II in situ в иодид-интермедиат III', облегчая эту стадию процесса. Пример, приведенный ниже, иллюстрирует стадию O-алкилирования с помощью элементарного иода, и это является предпочтительным методом проведения этой реакции с целью получения интермедиата IV.
С помощью образования in situ иодидного реагента III' добавлением источника иодид-иона или реакцией иода и реагента III в присутствии сильного основания резко повышающийся выход эфира фосфорной кислоты IV позволяет получать конечный продукт I также со значительно более высоким выходом.
Источником иона иода, предпочтительно, является иодид натрия, но также им может быть иодид лития, иодид цезия, иодид кадмия, иодид кобальта, иодид меди, иодид рубидия, иодид бария, иодид цинка и иодид кальция. На эквивалент исходного соединения А-ОН обычно берут около 2-3 эквивалента соли-иодида.
Когда элементарный иод используют на стадии конденсации, на эквивалент исходного соединения А-ОН берут около 0,1-1,0 эквивалента иода, предпочтительно, 0,5 эквивалента.
Основание и растворители, применяемые при использовании иода или иодид-иона (иона иода), те же самые, что описаны выше, когда реагент III применяется как таковой.
Следует понимать, что если группа заместителей, применяемых в вышеуказанных реакциях, содержит определенные чувствительные функциональные группы, такие как амино- или карбокси-группы, которые могут вызвать нежелательные побочные реакции, такие группы можно защитить подходящими защитными группами, известными специалистам в данной области техники. Соответствующие защитные группы и способы их снятия проиллюстрированы, например, в Protective Groups in Organic Synthesis. Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1991). Подразумевается, что такие "защищенные" интермедиаты и конечные продукты входят в объем данного открытия и формулы изобретения.
Будет оценено по достоинству, что некоторые продукты, охватываемые Формулой I, могут иметь заместители, которые могут приводить к образованию оптических изомеров. Имеется в виду, что данное изобретение включает в свой объем все такие оптические изомеры, а также их эпимерные смеси, т.е. R- или S- или рацематы.
Фармацевтически активные соединения по данному изобретению можно использовать одни или готовить в виде фармацевтических композиций, содержащих помимо активного триазольного ингредиента фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или разбавитель. Соединения можно вводить различными способами, например перорально, местно или парентерально (внутривенная или внутримышечная инъекция). Фармацевтические композиции могут быть в твердом виде, например в виде капсул, таблеток, порошков и т.д., или в жидком виде, например в виде растворов, суспензий или эмульсий. Композиции для инъекций можно готовить в виде стандартной дозы в ампулах или в контейнерах многоразового использования, и они могут содержать добавки, такие как суспендирующие агенты и диспергаторы. Композиции могут быть в форме, готовой к употреблению, или в виде порошка, который готовят к применению в момент доставки с помощью соответствующего носителя, например стерильной воды.
Или же соединения по данному изобретению можно вводить в форме суппозитория или вагинального суппозитория, или их можно применять местно в форме лосьона, раствора или крема. Кроме того, их можно вводить (при концентрации до 10%) в мазь, состоящую из основы - пчелиного воска или мягкого бесцветного парафина, объединенной с нужными стабилизаторами и/или консервантами.
Соединения по изобретению полезны вследствие своей фармакологической активности на животных, включая, в особенности, млекопитающих, и что наиболее важно, человека. Конкретно, соединения по данному изобретению полезны для лечения или предотвращения местных грибковых инфекций, включая инфекции, вызванные видами Candida, Trichophyton, Microsporum или Epidermophyton. Кроме того, они полезны для лечения инфекций слизистой оболочки, вызванных Candida albicans. Их также можно применять при лечении системных грибковых инфекций, вызванных, например, видами Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidioides, Histoplasma или Blastomyces.
Следовательно, согласно другому аспекту изобретения предлагается (создан) способ лечения грибковой инфекции, который заключается во введении терапевтически эффективного количества соединения хозяину, в особенности хозяину-млекопитающему и, что особенно важно, больному человеку. Применение соединений по данному изобретению в качестве фармацевтических препаратов и применение соединений по изобретению в производстве медикаментов для лечения грибковых инфекций также охватывается.
Вводимая доза зависит, в большой степени, от конкретного используемого соединения, конкретной приготовленной композиции, способа введения, природы и состояния хозяина и конкретного обрабатываемого места и организма. Выбор конкретной предпочтительной дозы и способа применения остается в компетенции врача или ветеринара. Однако соединения можно вводить, главным образом, парентерально или перорально хозяину-млекопитающему в количестве, примерно, 5 мг/день - 1 г/день. Эти дозы являются средними, а могут быть индивидуальные случаи, когда требуются более или менее высокие дозы, и такие дозы входят в объем данного изобретения. Кроме того, введение соединений по данному изобретению можно осуществлять в виде разовой или разделенных (многократных) доз.
In vitro оценку противогрибковой активности соединений по изобретению можно осуществлять, определяя минимальную подавляющую концентрацию (MIC, МПК). MIC представляет собой концентрацию испытуемого соединения, которая подавляет рост испытуемых микроорганизмов. На практике серию (ряд) агаровых пластинок, каждая из которых содержит испытуемое соединение, введенное в определенной концентрации, засевают штаммом грибка и затем каждую пластинку инкубируют 48 часов при 37°С. Пластинки исследуют на наличие или отсутствие грибкового роста и отмечают релевантную концентрацию. Микроорганизмы, которые можно использовать в испытании, включают Candida albicans, Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp.,, Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis и Torulopsos galbrata. Следует признать, что в качестве пролекарств некоторые соединения по изобретению могут быть неактивными in vitro тесте.
In vivo оценку противогрибковой активности соединений по данному изобретению можно осуществлять в серии уровней доз с помощью внутрибрюшинной или внутривенной инъекции или пероральным введением мышам, которым вводят штамм грибка (например, Candida albicans). Активность определяют, сравнивая выживаемость обработанной группы мышей при различных уровнях доз после смерти группы непролеченных (необработанных) мышей. Дозу, при которой испытуемое соединение обеспечивает предупреждение летального исхода вследствие действия инфекции на 50%, отмечают.
Соединения по данному изобретению значительно повышают стабильность исходного триазольного противогрибкового соединения, а также выделяют исходное соединение (т.е. действуют как пролекарства), что демонстрируется в экспериментах S9 на печени человека.
ПОЯСНЯЮЩИЕ ПРИМЕРЫ
Следующие примеры поясняют, иллюстрируют изобретение, но не претендуют на его ограничение. Сокращения, применяемые в примерах, являются обычными сокращениями, хорошо известными специалистам в данной области техники. Некоторые из применяемых сокращений даны ниже:
ч = час(ы)
rt = комнатная температура
ммол = ммол-ь(и)
г = грамм(ы)
ТГФ = тетрагидрофуран
мл = миллилитр(ы)
л = литр(ы)
Et2O = диэтиловый эфир
EtOAc = этилацетат
ТФК = трифторуксусная кислота
СН2Cl2 = хлористый метилен
СН3CN = ацетонитрил
В следующих примерах все температуры даны в градусах Цельсия. Температуры плавления определяют на электротермоприборах и не корректируются. Спектры протонного магнитного резонанса (1Н ЯМР) снимают на ЯМР-спектрометрах Bruker 500, Bruker АМ-300 или Varian Gemini 300. Все спектры снимают в CDCl3 или D2O, если не указано иначе. Химические сдвиги даны в единицах (м.д.) относительно тетраметилсилана (TMS) или пика эталона растворителя, а константы спин-спинового взаимодействия даются в герцах (Гц). Мультиплетность сигнала обозначается следующим образом: с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; уш., уширенный сигнал; дд, дублет дублетов; дт, дублет триплетов; и каж. д., кажущийся дублет и т.д. Масс-спектры получены на масс-спектрометрах Kratos MS-50 или Finnegan 4500 методами химической ионизации (DCI, ХИ, изобутен), бомбардировкой быстрыми атомами (FAB, ББА) или ионизацией электрораспылением (ESI).
Аналитическую тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят на пластинах с закрепленным слоем силикагеля (60F-254) и проявляют с помощью УФ-света, паров иода и/или окрашиванием метанольной фосфомолибденовой кислотой. Обращенно-фазовую хроматографию проводят в стеклянной колонке на С 18 силикагеле (Waters Corporation Preparative С 18 125А) под давлением, несколько выше атмосферного.
ПРИМЕР 1
(2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[(дигидроксифосфорилокси)метокси]-бутан, натриевая соль
Figure 00000021
A. (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[(ди-трет.бутил-оксифосфорилокси)метокси]-бутан,
Figure 00000022
К раствору (2R, 3R-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола, II (8,74 г, 20 ммол) в ТГФ (40 мл) в атмосфере азота добавляют гидрид натрия (0,80 г, 60% в масле, 20 ммол) при комнатной температуре. Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре 0,25 час, а затем добавляют дитрет.бутилхлорметилфосфат, III (10,3 г, 40 ммол). Реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 16 час. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Et2O и промывают Н2О и рассолом. Органический слой сушат над MgSO4 и упаривают при пониженном давлении с получением 17,0 г сырого вышеуказанного продукта IV, в виде смолы. Малую часть этого сырого соединения очищают обращенно-фазовой хроматографией на С-18. Вещество элюируют 30% СН3CN/Н2О, 38% СН3CN/Н2О, 45% СН3CN/Н2О и затем 50% СН3CN/Н2О. Фракции, содержащие продукт, упаривают в вакууме для удаления СН3CN. Образующийся водный слой экстрагируют затем Et2O. Эфирные вытяжки промывают рассолом, сушат и упаривают в вакууме, получают очищенное соединение IV в виде белого твердого вещества. 1ЯМР (300 МГц, CDCl3) 8,35 (с, 1Н); 7,98 (д, 2Н, J=9); 7,76 (с, 1Н); 7,71 (д, 2Н, J=9); 7,63 (с, 1Н); 7,36-7,27 (м, 1Н); 6,86-6,78 (м, 2Н); 5,53 (дд, 1Н, J=28,6); 5,53 (дд, 1Н, J=9,6); 5,17 (д, 1Н, J=15); 5,03 (д, 1Н, J=15); 4,01 (kв, 1H, J=7); 1,47 (с, 9Н); 1,37 (д, 3Н, J=7). Масс-спектр [ESI+(М+Н)+]660,2 (набл.).
В. (2R, 3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил1-2-(2.4-дифторфенил)-1-(1 Н-1,2,4-триазол- 1-ил)-2-[ (дигидроксифосфорилокси] метокси] -бутан, натриевая соль:
Figure 00000023
Сырой (2R, 3R-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[(ди-трет.бутил-оксифосфорилокси)-метокси]-бутан, IV (17 г) растворяют в СН2Cl2 (100 мл). К этому раствору добавляют ТФК (50 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,25 час. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме. К остатку добавляют Н2О (200 мл), Et2O (100 мл) и EtOAc (100 мл). рН водного раствора доводят до 7,6 добавлением твердого Na2СО3, а затем органический слой отделяют от водного. Водный слой подвергают обращенно-фазовой хроматографии на 400 г С-18, элюируют, начиная Н2O до 5% СН3CN/Н2О. Фракции, содержащие продукт, упаривают в вакууме, замораживают и лиофилизируют, получая 1,5 г вышеназванного соединения I в виде белого твердого вещества (1,5 г, 12% в расчете на две стадии). 1ЯМР (500 МГц, D2O): 8,91 (с, 1Н); 7,92 (с, 1Н); 7,81 (д, 2Н, J=8); 7,80 (с, 1Н); 7,77 (д, 2Н, J=8); 7,21 (дд, 1Н, J=15,9); 6,99 (ддд, 1Н, J=9,9,2); 6,91 (ддд, 1Н, J=9,9,2); 5,35 (дд, 1Н, J=6,6); 5,29 (д, 1Н. J=15); 5,21 (дд, 1Н, J=6,6); 5,19 (д, 1Н, J=15); 3,86 (кв, 1Н, J=7); и 1,35 1,37 (д, ЗН, J=7). Масс-спектр [ESI- (М-Н)-546,1]; Анализ. Вычислено для С23Н18N5О5S1P1/Na2/3,5Н2О: С 42,21; Н 3,85; N 10,70; Na 7,03%. Найдено: С 42,32; Н 3,83; N 10,60; Na 7,04%.
Ди-трет.бутилхлорметилфосфат. III:
Ди-трет.бутилхлорметилфосфат, III, можно получать любым из нижеследующих способов.
Способ 1
Ди-трет.бутилфосфат серебра (6,34 г, 20 ммол), который получают, смешивая ди-трет.бутилфосфат (полученный из ди-трет.бутилфосфита методом (Zwierzak and Kluba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163) с одним эквивалентом карбоната серебра в 50% водном ацетонитриле и, лиофилизируя досуха, вносят в бензол вместе с хлориодметаном (35 г, 200 ммол) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов.
Реакционную смесь фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют: смесь гексанов - этилацетат 2:1. Нужные фракции упаривают досуха, получают вышеназванное соединение III (3,7 г, 71% выход); 1ЯМР (CDCl3): 3,63 (д, 2Н, J=17); 1,51 (с, 18Н); Масс-спектр (МН+ = 259).
Способ 2
Тетрабутиламмоний ди-трет.бутилфосфат, готовят, растворяя ди-трет.бутилфосфат [20 г, 94 ммол (получен из ди-трет.бутилфосфита по методу Zwierzak and Kluba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163)] в метанольном тетрабутиламмоний гидроксиде (47 мл 1М раствора, 47 ммол). Температура ракционной смеси 23°С и рН 4,33. рН реакционной смеси доводят до рН 6,5-7,0, добавляя метанольный тетрабутиламмоний гидроксид (48 мл 1М раствора, 48 ммол) за 0,2 часа. Реакционную смесь перемешивают 0,5 час, примерно, при 26°С, а затем упаривают в вакууме при температуре бани около 40°С. Сырой остаток трижды чистят азеотропной перегонкой, добавляя толуол (3×100 мл), а затем смесь упаривают в вакууме. Сырой остаток затирают в холодной смеси гексанов (0°С) в течение 1 часа, а затем твердое вещество собирают фильтрованием, промывают минимальным количеством холодной смеси гексанов и сушат, получая первую порцию тетрабутиламмоний ди-трет.бутилфосфата в виде белого твердого вещества (24,0 г). Маточный раствор упаривают в вакууме и затем затирают в холодной смеси гексанов (20 мл) в течение 1 часа. Твердое вещество собирают фильтрованием, промывают минимальным количеством холодной смеси гексанов и сушат, получая вторую порцию тетрабутиламмоний ди-трет.бутилфосфата в виде белого твердого вещества. [(8,5 г, 32,5 г общий выход (77%)]. Раствор тетрабутиламмоний ди-трет.бутилфосфата (218 г, 480 ммол) в бензоле (200 мл) по каплям добавляют при перемешивании к хлориодметану (800 г, 4535 ммол) в течение 1,5 час при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают еще 1,5 час при комнатной температуре, а затем упаривают в вакууме. Остаток в виде масла растворяют в Et2O и фильтруют, выпавший белый осадок отбрасывают. Органический слой промывают насыщенным раствором NaHCO3 и Н2О/рассол (1:1). Органический слой затем сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают в вакууме, получая коричневокрасное масло (320 г). Это масло хроматографируют на силикагеле, элюируют 20% EtOAc/смесь гексанов, 25% EtOAc/смесь гексанов, затем 30% EtOAc/смесь гексанов. Содержащие продукт фракции упаривают в вакууме, получая золотистое масло. Затем масло разбавляют СН2Cl2 (30 мл), упаривают в вакууме, получая вышеназванное соединение III (61,3 г, 49% выход); 1Н ЯМР (бензол-d6): 5,20 (д, 2Н, J=15); 1,22 (с, 18Н).
Способ 3
Иодхлорметан (974 г, 402 мл, 5,35 мол) при 25°С обрабатывают тетрабутиламмоний ди-трет.бутилфосфатом (250 г, 0,553 мол). Фосфат добавляют порциями за 10 минут. Гетерогенная смесь становится прозрачным розовым раствором примерно через 15 минут. Смесь перемешивают три часа и затем на роторном испарителе удаляют иодхлорметан при температуре бани <30°С. Остаток переносят в 1 л трет.бутилметилового эфира и перемешивают 15 минут, при этом выпадает побочный продукт тетрабутиламмоний иодид. Тетрабутиламмоний иодид удаляют фильтрованием в вакууме через воронку со стеклянным фильтром. Фильтрат упаривают на роторном испарителе, получают масло, содержащее 5:1 смеси III и примеси нежелательного димера:
Figure 00000024
Смесь можно очистить хроматографией на силикагеле, при этом получается III в виде чистого соединения (масло) с выходом ~60%.
ПРИМЕР 2
(2R, 3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[(дигидроксифосфоридокси)метокси]-бутан:
Figure 00000025
А. В высушенную в сушильном шкафу круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, вводом для азота, капельной воронкой с выравниванием давления, резиновой мембраной и датчиком температуры, помещают гидрид натрия (2,89 г, 0,069 мол, 60%) и ТГФ (50 мл). К этой перемешиваемой суспензии по каплям в течение 20 минут при комнатной температуре прибавляют (2R,3R)-3-[4-(4- цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол, II (10 г, 0,023 мол) в 30 мл ТГФ. После перемешивания в течение 45 минут по каплям прибавляют раствор иода (2,99 г, 0,0115 мол) в ТГФ (30 мл) за 10 минут, а затем, за 15 минут, ди-трет.бутилхлорметилфосфат, III (13,29 г, 0,035 мол, ~68% чистоты). Реакционную смесь перемешивают 4 часа, примерно, при 41°С до завершения реакции. Об окончании реакции судят по ВЭЖХ в процессе реакции. Реакционную смесь выливают в воду со льдом (100 мл). Водную смесь отделяют и экстрагируют этилацетатом (3×50 мл), а объединенные органические вытяжки промывают 10% тиосульфитом натрия (50 мл), водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме, получая светложелтое масло (22,8 г, чистота (ВЭЖХ) ~97%). Сырой продукт непосредственно используют на стадии В.
В. В круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, охлаждающей баней, датчиком рН и входом-выходом для азота, помещают продукт стадии А (см. выше) (7,5 г) в СН2Cl2(23 мл) и охлаждают до 0°С. К этому раствору при перемешивании медленно добавляют трифторуксусную кислоту (8,8 мл) и перемешивают в течение 3 час до завершения реакции. Об окончании реакции судят по ВЭЖХ. Реакционную смесь выливают в холодный раствор 2N NaOH (64 мл). Реакционную смесь экстрагируют трет.бутилацетатом (2×65 мл) для удаления всех органических примесей. Водный слой, содержащий вышеназванный продукт в виде натриевой соли, обрабатывают активированным углем (10 г) и фильтруют через слой целита. Прозрачный фильтрат подкисляют 1N HCl до рН 2,5. Свободную кислоту, вышеназванный продукт, экстрагируют этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические вытяжки промывают водой, сушат MgSO4, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме, получая 3,39 г сырого вышеназванного продукта.
ПРИМЕР 3
Бис-лизиновая соль (2R, 3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1.2.4-триазол-1-ил)-2-[(дигидроксифосфорилокси)метокси]-бутана
Вышеописанный озаглавленный в Примере 2 продукт растворяют в метаноле (75 мл) и к нему добавляют L-лизин (1,8 г) и нагревают при 60°С в течение 4,5 час. Горячую реакционную смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат упаривают, примерно, до 5 мл, смешивают с метанолом (100 мл) и нагревают до 66°С с целью кристаллизовать бис-лизиновую соль. Соль собирают на воронке Бюхнера и сушат в вакууме, получая 3,71 г вышеназванного соединения в виде кристаллического вещества не совсем белого цвета.
ПРИМЕР 4
Соль трет.бутиламина и (2R, 3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2[(дигидроксифосфорилокси) метокси] -бутана
К раствору озаглавленного в Примере 2 продукта в 50 мл этилацетата добавляют под азотом трет.бутиламин (5,3 мл). Реакционную смесь перемешивают при 40°С примерно в течение 1 час с целью кристаллизовать продукт. Соль бис-трет.бутиламина собирают на воронке Бюхнера и сушат в вакууме, получая 2,21 г вышеназванного соединения в виде кристаллического вещества не совсем белого цвета.

Claims (15)

1. Водорастворимое азольное соединение формулы
Figure 00000026
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R и R1, каждый независимо, обозначает водород или (С1-С6)алкил;
А обозначает группу формулы
Figure 00000027
где R3 представляет собой фенильную группу с одним или более атомов галоида в качестве заместителей;
R4 представляет собой водород или СН3;
R5 представляет собой водород или, вместе с R4 может представлять собой =СН2;
R6 представляет собой 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, который при необходимости может иметь в качестве заместителей одну или более группу, выбранную из галогена, =O, фенила, замещенного одной или более группами, выбранными из CN, (C6H4)-OCH2CF2CHF2 и СН=СН-(C6H4)-OCH2CF2CHF2, или фенила, замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и метилпиразолила.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 обозначает 2,4-дифторфенил.
3. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R4 обозначает метил, а R5 обозначает водород.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R6 обозначает 4-(4-цианофенил)-тиазол-2-ил.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R и R1, каждый, обозначает водород.
6. Соединение по п.1, где А обозначает
Figure 00000028
Figure 00000029
7. Соединение (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1 - (1 Н-1,2,4-триазол-1 -ил) -2- [ (дигидроксифосфорилокси) метокси] бутан или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Кристаллическая бис-лизиновая соль - (2R,3R)-3-[4-(4цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)2-[(дигидроксифосфорилокси)метокси]бутана.
9. Кристаллическая соль трет.бутиламина и (2R,3R)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-[ (дигидроксифосфорилокси) метокси] бутана.
10. Водорастворимое азольное соединение формулы
Figure 00000030
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R и R1, каждый независимо, обозначает водород или (С1-С6)алкил;
В обозначает негидроксильный фрагмент триазольного противогрибкового соединения, содержащего вторичную спиртовую группу формулы
Figure 00000031
Figure 00000032
11. Способ получения соединения формулы
Figure 00000026
или его фармацевтически приемлемой соли,
где R и R1, каждый, независимо обозначает водород или (С1-С6)алкил;
А обозначает группу формулы
Figure 00000033
где R3 представляет собой фенильную группу с одним или более атомов галоида в качестве заместителей;
R4 представляет собой водород или СН3;
R5 представляет собой водород, или вместе с R4 может представлять собой =СН2;
R6 представляет собой 5- или 6-членный азотсодержащий цикл, который при необходимости может иметь в качестве заместителей одну или более группу, выбранную из галогена, =O, фенила, замещенного одной или более группами, выбранными из CN, (С6Н4)-ОСН2CF2CHF2 и СН=СН-(С6Н4)-ОСН2CF2CHF2, или фенила, замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и метилпиразолила, который заключается в
(а) реакции соединения формулы А-ОН с соединением формулы
Figure 00000034
в которой значения R и R1 определены выше, а Pr представляет собой защитную группу для гидроксила, в инертном органическом растворителе в присутствии основания при температуре около 25-50°С, с образованием интермедиата формулы
Figure 00000035
где значения Pr, А, R и R1 даны выше, и
(б) снятии защитных групп Pr обычными способами с образованием соединения формулы
Figure 00000036
и, при необходимости, превращении указанного соединения I обычными способами в его фармацевтически приемлемую соль.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что защитная группа Pr обозначает третичный бутил.
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что растворитель, используемый на стадии (а), представляет собой тетрагидрофуран.
14. Способ по п.11, отличающийся тем, что основание, применяемое на стадии (а), представляет собой гидрид натрия.
15. Способ по п.11, отличающийся тем, что исходньм веществом А-ОН является
Figure 00000037
RU2002118606/04A 2000-01-20 2001-01-16 Водорастворимые азольные соединения и способ их получения RU2266909C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17716900P 2000-01-20 2000-01-20
US60/177,169 2000-01-20
US24996900P 2000-11-20 2000-11-20
US60/249,969 2000-11-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002118606A RU2002118606A (ru) 2003-12-20
RU2266909C2 true RU2266909C2 (ru) 2005-12-27

Family

ID=26873001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002118606/04A RU2266909C2 (ru) 2000-01-20 2001-01-16 Водорастворимые азольные соединения и способ их получения

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6362172B2 (ru)
EP (1) EP1284737B1 (ru)
JP (1) JP3766804B2 (ru)
KR (1) KR100748299B1 (ru)
CN (1) CN1178665C (ru)
AT (1) ATE300946T1 (ru)
AU (1) AU782177C (ru)
BR (1) BR0107618A (ru)
CA (1) CA2397734C (ru)
CZ (1) CZ20022822A3 (ru)
DE (1) DE60112433T2 (ru)
DK (1) DK1284737T5 (ru)
ES (1) ES2247131T3 (ru)
HU (1) HU229226B1 (ru)
IL (2) IL150798A0 (ru)
MX (1) MXPA02007120A (ru)
NO (1) NO330352B1 (ru)
NZ (1) NZ519354A (ru)
PL (1) PL206024B1 (ru)
PT (1) PT1284737E (ru)
RU (1) RU2266909C2 (ru)
WO (1) WO2001052852A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2642934C2 (ru) * 2012-04-20 2018-01-29 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Капсульный состав
RU2734128C2 (ru) * 2010-12-16 2020-10-13 Плэтформ Брайтворкс Ту,Лтд Фармацевтические препараты азолов для парентерального введения и способы их получения и применения для лечения заболеваний, чувствительных к азольным соединениям

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ES2445208T3 (es) 2002-07-29 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
ATE451381T1 (de) 2005-01-19 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
JO2691B1 (en) * 2005-05-03 2013-03-03 ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد Monolysine salts for azole compounds
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR101337127B1 (ko) 2005-12-20 2013-12-05 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 수용성 아졸 프로드러그의 제조 방법
US20070270612A1 (en) * 2006-02-08 2007-11-22 Pompeo Michael P Biocidal azole emulsion concentrates having high active ingredient content
ES2351365T3 (es) 2006-02-22 2011-02-03 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Composición farmacéutica estabilizada.
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
AU2009249069A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Neurogesx, Inc. Carbonate prodrugs and methods of using the same
CN105254662A (zh) 2008-05-20 2016-01-20 阿索尔达治疗公司 水溶性对乙酰氨基酚类似物
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
EP2344195A2 (en) 2008-09-10 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
ES2760917T3 (es) 2009-11-27 2020-05-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina
JP6034781B2 (ja) 2010-05-05 2016-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 併用療法
EA201991014A1 (ru) 2010-06-24 2019-09-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Лечение диабета
WO2012060448A1 (ja) 2010-11-05 2012-05-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗真菌剤としての併用医薬組成物
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN103857440B (zh) 2011-06-22 2018-09-25 维奥姆生物科学有限公司 基于缀合物的抗真菌和抗细菌前药
MX366629B (es) 2011-07-15 2019-07-17 Boehringer Ingelheim Int Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas.
US8426450B1 (en) * 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
ES2774267T3 (es) 2012-01-20 2020-07-20 Mycovia Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de metaloenzimas
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CA2914583C (en) 2013-06-04 2019-06-18 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Coated particles and compositions comprising same
EP3698793A1 (en) 2014-01-29 2020-08-26 Vyome Therapeutics Limited Besifloxacin for the treatment of resistant acne
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
CN104926870B (zh) * 2014-03-21 2017-02-08 合肥久诺医药科技有限公司 一种福司氟康唑的精制方法
TW201718495A (zh) * 2015-07-28 2017-06-01 貝塔貓製藥股份有限公司 蒽-9, 10-二酮二肟化合物前驅藥及其用途
JP2019517542A (ja) 2016-06-10 2019-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ
CN107501255B (zh) * 2017-09-12 2019-08-23 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种艾沙康唑衍生物及其用途
CN108676031A (zh) * 2018-05-29 2018-10-19 重庆威鹏药业有限公司 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2111527C (en) 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
CA2129288C (en) 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
US5714490A (en) * 1993-12-21 1998-02-03 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
CN1064685C (zh) 1993-12-21 2001-04-18 先灵公司 四氢呋喃抗真菌剂
PT741737E (pt) 1994-01-24 2000-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Antifungicos do tipo azole soluveis em agua
NZ270418A (en) 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
IL118464A (en) 1995-06-02 2000-08-13 Schering Corp (2R-cis)-4-¬4-¬4-¬4¬¬-5-(2',4 dihalophenyl)-tetrahydro-5-(1-H-1,2,4,triazol-1-yl-methyl)furan-3-yl(methoxy¾phenyl¾-1-piperazinyl¬phenyl2,4,dihydro2¬(5)-1-ethyl-2-(5)hydroxy propyl¾-3H-1,2,4-triazol-3-one and pharmaceutical compositions comprising them
TW354293B (en) * 1995-06-06 1999-03-11 Bristol Myers Squibb Co Prodrugs of paclitaxel derivatives
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
EP0829478A3 (en) 1996-09-09 1998-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
DE69912250T2 (de) 1998-01-29 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Co., Wallingford Phosphorylierte derivate des diaryl 1,3,4 oxadiazolon
US5883097A (en) 1998-04-16 1999-03-16 Schering Corporation Soluble azole antifungal salt
US6204257B1 (en) 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
WO2000030655A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2734128C2 (ru) * 2010-12-16 2020-10-13 Плэтформ Брайтворкс Ту,Лтд Фармацевтические препараты азолов для парентерального введения и способы их получения и применения для лечения заболеваний, чувствительных к азольным соединениям
RU2642934C2 (ru) * 2012-04-20 2018-01-29 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Капсульный состав
US9981040B2 (en) 2012-04-20 2018-05-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Capsule formulation

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02007120A (es) 2003-01-28
ES2247131T3 (es) 2006-03-01
DK1284737T5 (da) 2007-09-24
JP3766804B2 (ja) 2006-04-19
DE60112433D1 (de) 2005-09-08
DK1284737T3 (da) 2005-11-28
PL206024B1 (pl) 2010-06-30
US20010041691A1 (en) 2001-11-15
PT1284737E (pt) 2005-11-30
AU2948501A (en) 2001-07-31
CN1395485A (zh) 2003-02-05
CN1178665C (zh) 2004-12-08
EP1284737B1 (en) 2005-08-03
KR20020070492A (ko) 2002-09-09
CA2397734A1 (en) 2001-07-26
NO20023468D0 (no) 2002-07-19
HUP0204405A2 (en) 2003-05-28
BR0107618A (pt) 2002-11-12
HU229226B1 (en) 2013-09-30
NO330352B1 (no) 2011-04-04
NZ519354A (en) 2004-05-28
AU782177B2 (en) 2005-07-07
PL356164A1 (en) 2004-06-14
EP1284737A1 (en) 2003-02-26
EP1284737A4 (en) 2003-03-19
AU782177C (en) 2007-10-18
HUP0204405A3 (en) 2005-02-28
KR100748299B1 (ko) 2007-08-09
WO2001052852A1 (en) 2001-07-26
NO20023468L (no) 2002-07-29
CZ20022822A3 (cs) 2003-02-12
ATE300946T1 (de) 2005-08-15
DE60112433T2 (de) 2006-05-18
JP2003520235A (ja) 2003-07-02
CA2397734C (en) 2010-08-17
IL150798A0 (en) 2003-02-12
US6362172B2 (en) 2002-03-26
IL150798A (en) 2006-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2266909C2 (ru) Водорастворимые азольные соединения и способ их получения
US6448401B1 (en) Process for water soluble azole compounds
AU2002213317A1 (en) Improved process for water soluble azole compounds
AU2006241694B2 (en) Mono-lysine salts of azole compounds
ZA200204332B (en) Water soluble prodrugs of azole compounds.
US6326509B1 (en) Process for azole antifungal intermediate

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20071030