CZ20022822A3 - Ve vodě rozpustná proléčiva azolových sloučenin - Google Patents

Ve vodě rozpustná proléčiva azolových sloučenin Download PDF

Info

Publication number
CZ20022822A3
CZ20022822A3 CZ20022822A CZ20022822A CZ20022822A3 CZ 20022822 A3 CZ20022822 A3 CZ 20022822A3 CZ 20022822 A CZ20022822 A CZ 20022822A CZ 20022822 A CZ20022822 A CZ 20022822A CZ 20022822 A3 CZ20022822 A3 CZ 20022822A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
hydroxy
formula
acceptable salt
Prior art date
Application number
CZ20022822A
Other languages
English (en)
Inventor
Yasutsugu Ueda
John D. Matiskella
Jerzy Golik
Thomas W. Hudyma
Chung-Pin Chen
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ20022822A3 publication Critical patent/CZ20022822A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polymerization Catalysts (AREA)

Description

Oblast techniky:
Tento vynález se týká nových ve vodě rozpustných azolových sloučenin vhodných pro léčení vážných systémických fungicidních infekcí a vhodných pro orální a zvláště parenterální podávání. Ještě přesněji se vynález týká nových ve vodě rozpustných proléčiv majících obecný vzorec:
Λ R R1
Η X
Ho-P-O O-A
OH
I kde A je část triazolové fungicidní sloučeniny bez hydroxyskupiny, typu, kteiý obsahuje sekundární nebo terciární hydroxyskupinu, R a R1 jsou každý nezávisle vodík nebo (CrC6)alkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Dosavadní stav techniky:
Triazolové fungicidní sloučeniny jsou ze stavu techniky velmi dobře známé. Z řady známých tříd, jedna konkrétní vhodná skupina obsahuje terciární hydroxylovou skupinu. Například v patentu US 5 648 372 se uvádí, že (2R,3R)-3-[4-(4-kyanofenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol má protiplísňovou aktivitu.
Využitelnost této třídy sloučenin je omezena jejich nízkou rozpustností ve vodě.
Například rozpustnost výše uvedené triazolové sloučeniny ve vodě při pH 6,8 je 0,0006 mg/ml. To velice zdržuje rozvíjení vhodných dávkových parenterálních forem.
Jedna z metod týkajících se této problematiky byla popsána v Evropské patentové přihlášce 829 478, kde rozpustnost azolové ťungicidní sloučeniny ve vodě byla zvětšena připojením navázané aminokyseliny na azolovou část molekuly
Podobně se ve WO 97/28169 uvádí, že fosfátová část může být připojena přímo na terciální hydroxylovou část protiplísňové sloučeniny, jako je sloučenina mající vzorec
Patent US 5 707 977 a WO 95/19983 popisují ve vodě rozpustná proléčiva mající obecný vzorec
F • · · · · · · • · · · · ··· ··· · · · · · · kde X je OP(O)(ÓH)2 nebo snadno hydrolyzovatelný ester OC(O)RNR’r2.
WO 95/17407 popisuje ve vodě rozpustná azolová proléčiva obecného vzorce o
F kde X je P(OXOH)2, QOKCHR^-OPÍOXOHjz nebo, C(O)-(CHR1)n-(OCHR1CIÍRi)mOR2.
WO 96/38443 pópišujč vé vódě rozpustná ázólóvá přóléčivá obecného vzórčé
Patent US 5 883 097 popisuje ve vodě rozpustná aminokyselinová azolová proléčiva jákójé glyéitiéStéř
O
F
Evropská patentová přihláška 604 910 popisuje fosfonoxynieťhyl-taxanové deriváty obecného vzorce
Zavedení fosfonoxymethylové části do léčiv obsahujících hydroxyl bylo popsáno jako ůlétódá přípťávy vé vódě rozpustných přóléčiv hydřóxyl óbšáhujičíčh léčiv.
kde alespoň jeden z R1R2’ \ R3, R6 nebo R7 je OCH2OP(O)(OH)2.
Evropská patentová přihláška 639 577 popisuje fosfonoxymethyl-taxanové deriváty vzorce T-[OCH2(OCH2)mOP(O)(OH)2]n, kde T je taxanová část nesoucí na uhlíkovém atomu 03 substituovanou 3-amino-2-hydroxypropanoyloxy-skupinu; n je 1, 2 nebo 3; m je O nebo celé číslo od 1 do 6 včetně, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
WO 99/38873 popisuje O-fosfonoxymethyl-etherová proléčiva diarylového 1,3,4-oxadiazolonového otvírače draslíkového kanálu.
Golik a kol., Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 1996, 6:1837-1842 popisuje nová ve vodě rozpustná proléčiva paclitaxelu jako je
• · ·
Podstata vynálezu:
Nyní bylo zjištěno, že triazolové protiplísňové sloučeniny obsahující sekundární nebo terciární hydroxylovou skupinu, zahrnující (2R,3R)-3-[4-(4-kyanofenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol, mohou být konvertovány na proléčiva se skvělými dříve popsanými vlastnostmi připojením části obsahující fosfát přes spojovacívazebnou skupinu. Konkrétně pokrývá vynález sloučeniny vzorce:
n R R1 11 X
HO-P-O O-A
I
OH kde A je část triazolové ťungicidní sloučeniny neobsahující hydroxy, typu obsahujícího sekundární nebo terciární hydroxyskupinu, R a R1 jsou každý nezávisle vodík nebo (Ci-C6)alkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce mají funkci jako „proléčiva“ při podávání in vivo, kdy jsou konvertovány na biologicky aktivní mateřský azol za přítomnosti alkalické fosfatasy.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, kde R a R1 jsou oba vodík.
Ve výhodném provedení reprezentuje A část bez hydroxy, triazolové fungicidní sloučeniny typu obsahujícího terciární hydroxyskupinu.
Ve výhodnějším provedení výše uvedeného typu sloučenin, A může být
• · · kde R3 reprezentuje fenyl substituovaný jedním nebo více (přednostně 1-3) atomy halogenu;
R4 reprezentuje H nebo CH3;
R5 reprezentuje H, nebo společně s R4 může znamenat =CH2;
R6 reprezentuje 5- nebo 6-členný kruh obsahující dusík, který může být popřípadě substituován jednou nebo více skupinami zvolenými z halogenu, =0, fenylu substituovaného jednou nebo více skupinami zvolenými z CN, (C6H4)-OCH2CF2CHF2 a CH=CH-(C&H4)-OCH2CF2CHF2, nebo fenylu substituovaného jednou nebo více skupinami zvolenými z halogenu a methylpyrazolylu.
Heterocykly obsahující dusík, reprezentované R6, zahrnují triazolyl, pyrimidinyl a thiazolyl.
Konkrétní příklady A zahrnují, ale neomezují se na ně, následující:
F
Co se týká v předloženém vynálezu struktury obsahující terciární alkohol, mělo by být zřejmé, že tento objev může být aplikován na fungicidní látky, které obsahují sekundární alkoholy. Některé příklady části bez hydroxy, triazolových fungicidních sloučenin typu obsahujícího sekundární hydroxyskupinu, zahrnují, ale neomezují se na ně, následující:
• » • « • · ·
• ·
Podrobný popis vynálezu:
Jak se zde používá, ,,(CrC6)alkyl“ označuje přímý nebo větvený řetězec nasycené alifatické skupiny, mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, sek-butyl. t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, atd.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“, jak se zde používá, předpokládá, že zahrnuje fosfátové soli s protionty, jako je amonium, kovové soli, soli s aminokyselinami, soli s aminy a soli s dalšími bázemi, jako je piperidin nebo morfolin. Mono- i bis-soli jsou zahrnuty do termínu „farmaceuticky přijatelné soli“. Konkrétní provedení zahrnují amonium, sodík, vápník, hořěík, cesium, lithium, draslík, barium, zinek, hliník, lysin, arginin, histidin, methylamin, ethylamin, t-butylamin, cyklohexylamin, N-methylglukamin, ethylendiamin, glycin, prokain, benzathen, diethanolamin, triethanolamin, piperidin a morfolin. Z nejvýhodnějších provedení jsou solí (2R,3R)-3-[4-(4-kyanofenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4• · difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-tnazol-l-yl)-2-[(dihydrogen-fosfonoxy)methoxyjbutanu, tbutylaminu a lysinu zejména výhodné, protože mohou být získány jako samostatné poiymorfhí krystalické pevné látky vysoké čistoty s dobrou rozpustností a stabilitou.
Termín „halogen“, jak se zde používá, zahrnuje chlor, brom, fluor a jod, a přednostně je chlor nebo fluor, a nej výhodněji fluor.
Sloučeniny z předloženého vynálezu mohou být solvatovány nebo nesolvatovány. Preferovaným solvátem je hydrát..
Nejvýhodnějším provedením předloženého vynálezu je (2R,3R)-3-[4-(4kyanofenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazoH-yl)-2-[(dihydrogenfosfonoxy)methoxy]butan nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl. Toto proléčivo vykazuje mnohem vyšší stabilitu ve vodě (> 10 mg/ml při pH 7, 5-6 mg/ml při pH 4,3) ve srovnání s mateřskou sloučeninou, což umožňuje, aby byla použita pro parenterální podávání stejně jako pro orální podávání. Tato sloučenina je také stabilní v roztoku, může být izolována v krystalické formě a je snadno konvertována na mateřské léčivo in vivo.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být vyrobeny podle následujícího obecného reakčního schématu. V tomto postupu A reprezentuje podíl bez hydroxy triazolové fungicidní sloučeniny typu, který obsahuje terciární nebo sekundární hydroxylovou skupinu, Pr označuje hydroxy-chránící skupiny jako je t-butyl, benzyl nebo allyl, a R a R1 jsou každý nezávisle vodík nebo (Ci-Céjalkyl. Nejvýhodněji jsou R a R1 oba vodík
A-OH
II
III
PrO
II
HO—P—O O-A i
OH
IV • · · · · ·
V tomto postupu je fungicidní mateřská sloučenina H konvertována na fosfátový meziprodukt IV O-alkylací s chloridovým meziproduktem ΙΠ za přítomnosti vhodné báze jako je hydrid sodný, hydrid draselný, amid sodný, t-butoxid sodný, t-butoxid draselný, bis(trimethylsilyl)amid sodný, bis(trimethylsilyl)amid draselný nebo jejich kombinace, jako je hydrid sodný plus bis(trimethylsilyl)amid sodný. Tento reakční krok se může provádět v inertním organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, methyl-tetrahydrofuran, methyl tbutylether, diethylether nebo dimethylacetamid při teplotě od asi 0 ° až 50 °C, výhodněji mezi asi 20 ° až 40 °, a nejvýhodněji při asi 40 °C. Nejvýhodnější bází je hydrid sodný a nejvýhodnějším rozpouštědlem je tetrahydrofuran. Nejvýhodnějšími skupinami R a R1 jsou vodík.
Esterový meziprodukt IV je potom podroben běžnému kroku odstranění chránící skupiny pro odstranění hydroxyl chránících skupin Pr. Reakční činidla použitá v tomto kroku budou záviset na konkrétně použité hydroxy-chránící skupině, ale odborníkovi znalému stavu techniky budou dobře známé. Nejvýhodnější hydroxy chránící skupinou je t-butyová skupina, která může být odstraněna trifluoroctovou kyselinou, chlorovodíkovou kyselinou nebo kyselinou mravenčí v příslušném inertním organickém rozpouštědle. Inertním rozpouštědlem může být například methylenchlorid, dichlorethan, methylbenzen nebo trifluormethylbenzen. V případě preferovaného kroku odstranění chránící skupiny di-terc.butylesterem je výhodné učinit krok deprotekce v trifluoroctové kyselině v methylenchloridu při teplotě od asi 0 °C do asi 40 °C, výhodněji při teplotě od asi 0-5 °C.
Finální produkt I potom může být odebrán a purifíkován běžnými postupy, jako je chromatografíe na koloně s revesní fází Cl 8 nebo extrakce rozpouštědla.
Konečný produkt I může být samozřejmě konvertován běžnými postupy na požadovanou farmaceuticky přijatelou sůl, jak je popsáno výše.
Později bylo zjištěno, že použití purifíkovaného reagens IH poskytlo poměrně malé výtěžky meziproduktu IV (přibližně 10-35% výtěžek) ve výše uvedené reakci, což má za následek celkově nízké výtěžky produktu I. Nicméně pokud je přidán do O-alkylačního kroku výše uvedené reakce zdroj jodidových iontů, výtěžek meziproduktu IV je neočekávaně zvýšen ·« ·« • » · na asi 90 %, výrazně se tím také zvětší výtěžek finálního produktu I. Předpokládá se, že přídavek jodidového iontu může rezultovat v in šitu vytvoření odpovídajícího jodidového meziproduktu ΠΓ vzorce
PrO
PrO' lil* a tak použití tohoto reagens rezultuje ve velkém zvýšení výtěžku fosfátového meziproduktu
IV. Pokus o náhradu dříve vytvořeného meziproduktu HT přímo na meziprodukt ΙΠ v prvním kroku výše uvedené reakce byl nicméně neúspěšný vzhledem k velice snížené stabilitě jodidového reagens ΠΓ v porovnání s chloridovým meziproduktem HL Alternativní metoda, která byla úspěšná, zahrnuje použití jodu v O-alkylačním kroku spolu s chloridovým meziproduktem IH za přítomnosti báze, jako je NaH (která také může působit jako redukční činidlo pro jod). Předpokládá se, že jod je redukován na jodidový ion, který potom konvertuje chloridový meziprodukt ΙΠ in šitu na jodidový meziprodukt ΠΓ, aby se usnadnil tento krok postupu. Ilustrativní příklad dále dokládá O-alkylační krok použitím elementárního jodu, který je preferovanou metodou k provádění této reakce, aby se získal meziprodukt IV.
Vytvořením jodidového reagens ΠΓ in šitu přidáním zdroje jodidového iontu nebo reakcí jodu a reagens ΠΙ za přítomnosti silné báze se umožní značně zvýšený výtěžek fosfátového esteru IV rovněž získání finálního produktu I ve značně vysokých výtěžcích.
Zdrojem jodidového iontu je přednostně jodid sodný, ale může také zahmoat jodid lithný, jodid česný, jodid kademnatý, jodid kobaltnatý, jodid měďný, jodid rubidia, jodid barnatý, jodid zinečnatý a jodid vápenatý. Obvykle se používá kolem 2-3 ekvivalentů jodidové soli na ekvivalemt mateřské sloučeniny A-OH.
Když se v kuplovacím kroku používá elementární jod, použije se kolem 0,1 až 1,0 ekvivalentu jodu, přednostně 0,5 ekvivalentu na ekvivalent mateřské sloučeniny A-OH.
• 4 · ·
Báze a rozpouštědla, která jsou použita, když se použije jod nebo jodidový ion jsou stejné, jako ty popsané výše při použití reagens m per se.
Je zřejmé, že kde skupiny substituentů použitých ve výše uvedených reakcích obsahují některé funkční skupiny citlivé na reakce, jako jsou aminové nebo karboxy lově skupiny, které by mohly zapříčinit nežádoucí vedlejší reakce, mají být tyto skupiny chráněny běžnými chránícími skupinami známými odbomům z dané oblasti techniky, λ/hodné chránící skupiny a postupy jejich odstranění jsou doloženy například v Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W.Greene (John Wiley & sons, 1991). Předpokládá se, že takovéto „chráněné“ meziprodukty a konečné produkty jsou zahrnuty do rozsahu předloženého popisu a nároků.
Očekává se, že některé produkty v rozsahu vzorce I mohou mít substituované skupiny, které mohou dát vzniknout optickým isomerům. Předpokládá se, že předložený vynález zahrnuje ve svém rozsahu všechny takové optické isomery, stejně jako jejich epimemí směsi, tedy R- nebo S- nebo racemické formy.
Farmaceuticky aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být použity samy o sobě nebo mohou být formulovány jako farmaceutické prostředky obsahující, spolu s aktivní triazolovou složkou, farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo ředidlo. Sloučeniny mohou být podávány různými prostředky, například orálně, topicky nebo parenterálně (intravenosně nebo intramuskulámí injekcí). Farmaceutické prostředky mohou být v pevné formě, jako jsou kapsle, tablety, prášky atd., nebo v kapalné formě jako jsou roztoky, suspenze nebo emulze. Prostředky pro injekce mohou být připraveny v jednotkové dávkové formě v ampulích nebo ve vícedávkových kontejnerech a mohou obsahovat přísady, jako jsou suspendační, stabilizační a dispergační činidla. Prostředky mohou být ve snadno použitelné formě nebo v práškové formě pro rekonstituci před podávání s vhodným nosičem, jako je sterilní voda.
Alternativně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu podávány ve formě čípku nebo pesaru, nebo mohou být aplikovány topicky ve formě oplachu, roztoku nebo krému. Navíc mohou být vneseny (při koncentracích do 10%) do masti obsahující bílý vosk nebo měkký bílý parafínový základ spolu s požadovanými stabilizátory a/nebo konzervačními látkami.
β · *
4 4' « 444 44 4«
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné, neboť vykazují farmakologické aktivity u živočichů, včetně savců, a zvláště výhodně u lidí. Konkrétně jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu užitečné pro léčení nebo prevenci topických plísňových infekcí, včetně infekcí způsobených Candida, Trichophyton, Microsporum nebo Epidermophyton. Dále jsou vhodné pro léčení infekcí sliznic, způsobených Candida albicans. Rovněž mohou být použity pro léčení systémických plísňových onemocnění způsobených například druhy Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides, Paracoccidiodes, Histoplasma nebo Blastomyces.
Podle dalšího hlediska vynálezu se popisuje způsob léčení plísňových onemocnění, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny hostiteli, zvláště savčímu hostiteli a zejména lidským pacientům. Rovněž se popisuje použití sloučenin podle předloženého vynálezu jako farmaceutika a použití sloučenin podle vynálezu při výrobě léčiva pro léčení plísňových infekcí.
Dávky, které se podávají, závisí ve větším rozsahu na konkrétně použité sloučenině, na konkrétním složení prostředku, cestě podávání, povaze a stavu hostitele a konkrétním místě a organismu, který má být léčen. Výběr konkrétní výhodné dávky a cesta podání je ponechána na úvaze lékaře nebo veterináře. Obecně se však sloučeniny podávají savčímu hostiteli parenterálně nebo orálně v množství od asi 5 mg/den do asi 1,0 g/den. Tyto dávky jsou příkladné pro průměrné stavy, ale mohou nastat individuální případy, kde jsou přiděleny vyšší nebo nižší dávky, a i tyto dávky jsou v rozsahu tohoto vynálezu. Dále může být podávání sloučenin podle předloženého vynálezu prováděno v jednotlivé dávce nebo v rozdělených dávkách.
In vitro zhodnocení fungicidních aktivit sloučenin podle vynálezu se může provádět stanovením minimální inhibiční koncentrace (MIC). MIC je koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje růst testovaného mikroorganismu. V praktickém provedení je řada agarových desek, kdy každá má nanesenou testovanou sloučeninu ve specifických koncentracích, inkubována kmenem plísně, a každá deska je potom inkubována po 48 hodin při 37 °C. Na deskách je potom zkoumána přítomnost nebo absence růstu plísně, a je zaznamenána příslušná koncentrace. Mikroorganismy, které mohou být při testování použity, • · zahrnují Candida albicans, Asperigillus fumigatus, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis a Torulopsos galbrata. Mělo by být poznamenáno, že stejně jako proléčiva nemusí být některé sloučeniny podle vynálezu aktivní v in vitro testech.
In vivo zhodnocení sloučenin podle předloženého vynálezu se provádí s řadě hladin dávek intraperitoneálními nebo intravenosními injekcemi, nebo orálním podáváním, myším, které byly naočkovány kmenem plísně (jako Candida albicans). Účinnost je stanovena porovnáním přeživších z ošetřované skupiny myší, s rozdílnými hladinami dávek, a neošetřenou skupinou myší po smrti. Je zaznamenána hladina dávky, při níž testovaná sloučenina poskytuje 50% ochranu proti smrtelnému účinku infekce.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu podstatně zvyšují rozpustnost parenterální triazolové ťungicidní sloučeniny a také uvolňují bioaktivní mateřskou sloučeninu (např. funkce jako proléčivo), jak je doloženo experimenty S9 s lidskými játry.
Příklady provedeni vynálezu:
Následující příklady ilustrují vynález, ale nejsou uvažovány jako jeho omezení. Zkratky, které se používají v příkladech, jsou běžné zkratky velmi dobře známé odborníkům v dané obasti techniky. Některé používané zkratky jsou následujícíc:
h = hodina(y)
rt = teplota místnosti
mmol = mmol(y)
g = gram(y)
THF = tetrahydrofuran
ml = mililitr(y)
L = Htr(y)
Et2O = diethylether
EtOAc = ethylacetát
TFA = trifluoroctová kyselina
CH2C12 = dichlormethan
CH3CN = acetonitril
• ·
V následujících příkladech jsou všechny teploty uvedeny ve stupních Celsia. Teploty tání byly stanoveny na elektrotermálním zařízení a nejsou korigovány. Spektra protonové nukleární magnetické resonance (1H NMR) byla zaznamenávána na spektrometrech Bruker 500, Bruker AM-300 nebo Varian Gemini 300. Všechna spektra byla stanovena v CDCI3 nebo D2O, pokud není uvedeno jinak. Chemické posuny jsou uvedeny v δ jednotkách (ppm) vztaženo na tetramethylsilan (TMS) nebo referenční pík rozpouštědla a interprotonové kuplovací konstanty jsou uvedeny v Hertzech (Hz). Vzorce štěpení jsou uvedeny následně: s,singlet; d,dublet; t,triplet; q,kvartet; m,multiplet; br,“broad“ široký pík; dd,dublet dubletu; dt,dublet tripletů; a app d, zjevný dublet, atd. Hmotová spektra byla zaznamenána na zařízení Kratos MS-50 nebo Finnegan 4500 využívajících přímou chemickou ionizaci (DCI, isobuten), bombardování rychlými atomy (FAB) nebo elektronové iontové rozprašování (ESI).
Analytická chromatografíe na tenké vrstvě (TLC) se prováděla na předem potažených silikagelových deskách (60F-254) a vizualizace probíhala použitím UV světla, jodových par, a/nebo vybarvením zahříváním s methanolickou fosfomolybdenovou kyselinou. Chromatografíe s reverzní fází se prováděla ve skleněné koloně použitím Cl8 silikagelu (Waters Corporation Preparative Cl8 125A) při tlacích o něco vyšších než je atmosferický tlak.
Příklad 1 (2R,3RV3-r4-(4-kvanofenvl)thiazol-2-yll-2-(2.4-difluorfenyl)-1 -(1H-1.2,4-triazol-1 -yl)-2r(díhydrogen-fosfonoxy)methoxvlbutan, sodná sůl
I
CN
A. (2R,3R)-3-r4-(4-kvanofenvl)thiazol-2-vll-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-L2,4-triazol-l-vl)-2-r(di-terc.butyl-fosfonoxv)methoxy1butan
Do roztoku (2R,3R)-3-[4-(4-kyanofenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1H-1,2,4triazol-l-yl)-butan-2-olu, Π, (8,74 g, 20 mmol) v THF (40 ml) pod atmosférou dusíku byl přidán hydrid sodný (0,80 g, 60% v oleji, 20 mmol) při rt. Získaná směs byla míchána při rt po 0,25 h a potom byl přidán di-terc-butyl-chlormethyl-fosfát, ΙΠ (10,3 g, 40 mmol). Reakční směs byla zahřívána při 50 °C po 16 h. Potom byla reakční směs ponechána ochladit na rt a byla koncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v Et2O a byl promyt H2O a solankou. Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a koncentrována za sníženého tlaku za získání 17,0 g surové sloučeniny, uvedené v názvu, IV, jako pryskyřice. Malá část této surové sloučeniny byla purifíkována chromatografií s reverzní fází na C-18. Kolona byla promyta 30% CH3CN/H2O, 38% CH3CN/H2O, 45% CH3CN/H2O, a potom 50% CH3CN7H2O. Frakce obsahující produkt byly koncentrovány za sníženého tlaku, aby se odstranil CH3CN. Výsledná vodná vrstva potom byla extrahována Et2O. Vrstvy Et2O byly promyty solankou , sušeny a koncentrovány za sníženého tlaku za získání purifíkované sloučeniny IV jako bílé pevné látky.
JH NMR (300 MHz, CDC13): δ 8,35 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 9), 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, 2H, J = 9), 7,63 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 6,86-6,78 (m, 2H), 5,53 (dd, 1H, J = 28,6), 5,53 (dd, 1H, J = 9,6), 5,17 (d, 1H, J = 15), 5,03 (d, 1H, J = 15), 4,01 (q, 1H, J = 7), 1,47 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (d, 3H, J = 7). MS [ESI^M+H)4] 660,2 • ·
B. (2R.3 Rj-3-F 4-(4-kvanofenvl)thiazol-2-vl1-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -yl)-2-r(dihvdrogen-fosfonoxv)methoxv1butan, sodná sůl
Surový (2R,3R)-3-[4-(4-kyanofenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4triazol-l-yl)-butan-2-[(di-terc.butyl-fosfonoxy)methoxy]butan , IV, (17 g) byl rozpuštěn v CH2CI2 (100 ml). Do tohoto roztoku byl přidán TFA (50 ml) a reakční směs byla míchána při rt po 0,25 h. Reakční směs potom byla koncentrována za sníženého tlaku. Do zbytku byla přidána voda (200 ml), Et2O (100 ml) a EtOAc (100 ml). pH vodné vrstvy bylo upraveno na
7,6 přidáním pevného Na2CO3 a potom byly organická a vodná vrstva odděleny. Potom byla vodná vrstva podrobena chromatografii s reverzní fází na 400 g C-18 promývaného H20 až 5% CH3CH/H1O. Frakce obsahující produkt byly koncentrovány za sníženého tlaku, mrazeny a lyofilizovány za získání 1,5 g sloučeniny uvedené v názvu, I, jako bílé pevné látky (1,5 g, 12% ve dvou krocích).
Ή NMR (500 MHz, D2O ): δ 8,91 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,81 (d, 2H, J = 8), 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J = 8), 7,21 (dd, 1H, J = 15,9), 6,99 (ddd, 1H, J = 9,9,2), 6,91 (ddd, 1H, J = 9,9,2), 5,35 (dd, 1H, J = 6,6), 5,29 (d, 1H, J = 15), 5,21 (dd, 1H, J = 6,6), 5,19 (d, 1H, J = 15), 3,86 (q, 1H, J = 7) a 1,35 (d, 3H, J = 7); MS [ESI'(M-H)' 546,1]; Anal.vypočt pro
CíjHigFíNsOsS^/NaíS^ H2O: C, 42,21: H, 3,85: N, 10,70: Na, 7,03. Nalezeno: C, 42,32: H, 3,83: N, 10,60: Na, 7,04.
Di-terc.butvl-chlormethyl-fosfát, ΙΠ:
Di-terc.butylchlormetyl-fosfát, ΠΙ, může být vyroben některým z následující postupů.
• · · ·
Postup 1
Di-terc.butyl-fosfát stříbrný (6,34 g, 20 mmol), který byl připraven smísením diterc.butyl-fosfátu (získaného z di-terc.butyl-fosfitu netodou Zwierzak&Kluba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163) s jedním ekvivalentem uhličitanu stříbrného v 50% vodném acetonitrilu a lyofílizací do sucha, byl vložen spolu s chloqodmethanem (35 g, 200 ml) do benzenu a míchán při teplotě místnosti po 18 h. Reakční směs byla filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na silice a promýván 2:1 hexanemethylacetátem. Vhodné frakce byly koncentrovány do sucha za získání sloučeniny uvedené v názvu, ΙΠ, (3,7 g, 71% výtěžek):
JH NMR (CDClj): δ 5,63 (d, 2H, J =17), 1,51 (s, 18H); MS (MíT = 259).
Postup 2
Tetrabutylamonium di-terc-butyl-fosfát byl připraven rozpuštěním di-terc-butylfosfátu [20 g, 94 mmol (získaný z di-terc-butyl-fosfitu metodou podle Zwierzak a Kluba, Tetrahedron, 1971, 27, 3163)] v methanolickém tetrabutylamonium hydroxidu (47 ml 1M roztoku, 47 mmol). Reakční směs měla teplotu 23 °C a pH 4,33. pH reakční směsi bylo upraveno na 6,5-7,0 přidáním methanolického tetrabutylamonium hydroxidu (48 ml 1M roztoku, 48 mmol) po 0,2 h. Reakční směs byla míchána po 0,5 h při přibližně 26 °C a potom byla koncentrována za sníženého tlaku v tepelné lázni pod 40 °C. Surový zbytek byl azeotropován třikrát přidáním toluenu (3 x 100 ml) a potom byla směs koncentrována za sníženého tlaku. Potom byl surový zbytek rozetřen ve studeném hexanu (0 °C) po 1 h a potom byly pevné látky spojeny filtrací, promyty s minimálním množstvím studeného hexanu a sušeny za získání první dávky tetrabutylamonium di-terc-butylfosfátu jako bílé pevné látky (24,0 g). Matečná kapalina byla koncentrována za sníženého tlaku a potom byla rozetřena ve studeném hexanu (20 ml) po 1 h. Pevné látky byly spojeny filtrací, promyty minimálním množstvím studeného hexanu a sušeny za získání druhé dávky tetrabutylamonium di-terc.butylfosfátu jako bílé pevné látky. [(8,5 g), 32,5 g celkově (77%)]. Roztok tetrabutylamonium di-terc-butyl-fosfátu (218 g, 480 mmol) v benzenu (200 ml) byl přidán po kapkách do míchaného chloijodmethanu (800 g, 4335 mmol) po 1,5 h při rt. Reakční směs byla míchána po dalších 1,5 h při rt a potom byla koncentrována za sníženého tlaku. Olejový zbytek byl rozpuštěn v Et2O a filtrován, aby se odstranila bílá pevná látka, která se vysrážela. Organická vrstva byla promyta nasyceným NaHCO3 a H2O/solankou (1/1). Potom byla organická vrstva sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a koncentrována za sníženého tlaku za získání červeno-hnědého oleje (320 g). Červeno hnědý olej byl podroben chromatografii na silikagelu (800 g) promýváním s 20% EtOAc/hexanem, 25% EtOAc/ hexanem, potom 30% EtOAc/hexanem. Frakce obsahující produkt koncentrovány za sníženého tlaku za získám zlatého oleje. Olej byl zředěn CH2C12 (30 ml), koncentrován za sníženého tlaku a potom byl sušena pod vakuem za získání sloučeniny ΙΠ, uvedené v názvu , (61,3 g, 49% výtěžek). Ή NMR (Benzen-dé) δ 5,20 (2H, d, J = 15), 1,22 (18H, s).
Postup 3
Jodchlormethan (974 g, 402 ml, 5,53 mol) při 25 °C byl zpracován s tetrabutylamonium di-terc-butylfosfátem (250 g, 0,553 mol). Fosfát byl přidáván po částech po dobu 10 minut. Heterogenní směs se vyčeřila na čirý růžový roztok po přibližně 15 minutách. Směs byla míchána po 3 hodiny a jodchlormethan byl potom odstraněn na rotační odparce s lázní o teplotě < 30 °C. Zbytek byl odebrán do 1 Utru terc-butylmethyletheru a míchán po 15 minut, až se vysrážel vedlejší produkt tetrabutylamonium jodid. Tetrabutylamonium jodid byl odstraněn filtrací za vakua přes skleněnou fritu. Filtrát byl koncentrován na rotační odparce na olej, který obsahoval směs 5:1 látky ΙΠ a nežádoucí dimerové nečistoty
o lil
Směs může být purifikována chromatografií na silikagelu za získání ΓΠ jako čisté sloučeniny v 60% výtěžku jako oleje.
Příklad 2 (2R.3R)-3-r4-(4-kvanofenyl)thiazol-2-yll-2-(2.4-difluorfenyl)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -yl)-2-(dihvdrogen-fosfonoxyjmethoxvlbutan • · · ·
A. Jednolitrová baňka s kruhovým dnem, vysušená v troubě, vybavená mechanickým míchadlem, adapterem pro vstup dusíku, přídavnou nálevkou pro vyrovnávání tlaku vybavenou gumovou zátkou a teploměrem, byla naplněna hydridem sodným (2,89 g, 0,069 mol, 60 %) a THF (50 ml). Do této míchané suspenze byl po kapkách přidáván po 20 minut při teplotě místnosti (2R,3R)-3-[4-(4-kyanofenyl)ťhiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lHl,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, H, (10 g, 0,023 mol) v 30 ml THF. Po míchání 45 minut byl přidáván po kapkách roztok jodu (2,99 g, 0,0115 mol) v THF (30 ml) po 10 minut, následovalo přidávání po kapkách sloučeniny di-terc.butylchlormethyl-fosfátu, ΙΠ (13,29 g, 0,035 mol, asi 68% čistota) po dobu 15 minut. Potom byla reakční směs míchána po 4 hodiny při asi 41 °C do ukončení reakce. Dokončení reakce bylo posuzováno podle průběhu HPLC . Reakční směs byla nalita na ledově chladnou vodu (100 ml). Vodná fáze byla oddělena a extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml) a spojený organický extrakt byl promyt 10% thiosiřičitanem sodným (50 ml), vodou (50 ml), solankou (50 ml), sušen nad skaném sodným a koncentrován za sníženého tlaku za získání bledě žlutého oleje (22,8 g, In-proces HPLC: kolem 97% čistoty). Surový produkt byl použit Jak je“ v kroku B.
B. Do baňky s kruhovým dnem vybavené magnetickým míchadlem, chladící lázní, pH sondou a vstupem - výstupem pro dusík byl vnesen produkt z kroku A výše (7,5 g) v CH2C12 (23 ml) a ochlazen na 0 °C. Do tohoto míchaného roztoku byla pomalu přidána kyselina trifluoroctová (8,8 ml) a míchána po 3 hodiny do ukončení reakce. Ukončení reakce bylo potvrzeno in-procesem HPLC. Reakční směs byla nalita do ledového roztoku 2N NaOH (64 ml). Reakční směs byla extrahována t-butylacetátem (2 x 65 ml), aby se odstranily všechny organické nečistoty. Vodná vrstva obsahující produkt uvedený v názvu jako dvojsodnou sůl byla zpracována s aktivním dřevěným uhlím (10 g) a filtrována přes podložku z celitu. Čirý filtrát byl okyselen IN HC1 na pH 2,5. Volná kyselina, produkt uvedený v názvu, byla extrahována do ethylacetátu (2 x 50 ml). Spojená organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad MgSO4, filtrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku za získání 3,39 g surového produktu uvedeného v názvu.
Příklad 3
Bis-lysinová sůl (2R.3Rj-3-í4-(4-kvanofenvljthiazol-2-vll-2-(2,4-difluorfenylj-l-( 1H-1,2,4tríazol-l-vl)-2-(dihydrogen-fosfonoxv)methoxvlbutanu
Získaný produkt z výše uvedeného příkladu 2 byl rozpuštěn v methanolu (75 ml) a sem byl přidán L-lysin (1,8 g) a zahříván při 60 °C po 4,5 h. Horká reakční směs byla filtrována přes podložku celitu. Filtrát byl koncentrován na asi 5 ml, smísen s ethanolem (100 ml) a zahříván na 65 °C, aby se krystalizovala bis-lysinová sůl. Sůl byla spojena na Buchnerově nálevce a sušena pod vakuem za získání 3,71 g sloučeniny uvedené v názvu jako téměř bílé krystalické pevné látky.
Přiklad 4
Terc-butylaminová sůl (2R,3Rj-3-r4-(4-kvanofenvljthiazol-2-vll-2-(2,4-difluorfenylj-l-(lH-L2,4-triazol-l-yfi-2-(dihvdrogen-fosfonoxvjmethoxy1butanu • ·
Roztok produktu z výše uvedeného příkladu 2 byl rozpuštěn v 50 ml ethylacetátu a sem byl přidán terc-butylamin (5,3 g) pod dusíkem. Reakční směs byla míchána při 40 °C po asi 1 h, aby se krystalizoval produkt. Bis-terc.butylaminová sůl byla spojena na Buchnerově nálevce a sušena pod vakuem za získání 2,21 g sloučeniny uvedené v názvu jako téměř bílé krystalické pevné látky.
P V2&C2 24

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce „ R R1 . Η X
    HO-P-O O-A
    I
    OH kde A je část, bez hydroxy, triazolové fungicidní sloučeniny typu obsahujícího sekundární nebo terciární hydroxyskupinu, a R a R1 jsou každý nezávisle vodík nebo (Cj-C6)-alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde A reprezentuje část, bez hydroxy, triazolové fungicidní sloučeniny typu obsahujícího terciární hydroxyskupinu.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde A je skupina vzorce kde R3 reprezentuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu;
    R4 reprezentuje vodík nebo CH3;
    R5 reprezentuje vodík, nebo společně s R4 může znamenat =CH2;
    R6 reprezentuje 5- nebo 6-členný kruh obsahující dusík, který může být popřípadě substituován jednou nebo více skupinami zvolenými z halogenu, =O, fenylu substituovaného jednou nebo více skupinami zvolenými z CN, (C6H4)-OCI I2CF2CHF2 a CH=CH-(C6H4)-OCH2CF2CHF2, nebo fenylu substituovaného jednou nebo více skupinami zvolenými z halogenu a methylpyrazolylu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R3 je 2,4-difluorfenyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R4 je methyl a R5 je vodík.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde R6 je 4-(4-kyanofenyl)-thiazol-2-yl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R a R1 jsou každý vodík, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Sloučenina, kterou je (2R,3R)-3-[4-(4-kyanofenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-2-[(dihydrogen-fosfonoxy)methoxy]butan, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Krystalická bis-lysinová sůl (2R,3R)-3-[4-(4-kyanofenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4-difluorfenyl)-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -yl)-2-[(dihydrogen-fenoxy)methoxy]butanu.
  10. 10. Krystalická terc-butylaminová sůl (2R,3R)-3-[4-(4-kyanofenyl)thiazol-2-yl]-2-(2,4difluorfenyl)-l-(lH-l,2,4-tríazol-l-yl)-2~[(dihydrogen-fenoxy)methoxy]butanu.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kde A je • « α · • * · • » ♦ • · · • · · · · ·
  12. 12. Sloučenina vzorce _ R R1 í? X
    HO-P-O O-B
    I
    OH
    IA kde B je část, bez hydroxy, triazolové íungicidní sloučeniny typu obsahujícího sekundární nebo terciární hydroxyskupinu, a R a R1 jsou každý nezávisle vodík nebo (Cs-C6)-alkyl, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, kde B je buď o
    • « · ·
  14. 14. Způsob léčení plísňových infekcí vyznačující se tím, že zahrnuje podávání fungicidně účinného množství sloučeniny podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, savčímu hostiteli, který to potřebuje.
  15. 15. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.
  16. 16. Způsob přípravy ve vodě rozpustného proléčiva vzorce
    O
    II
    HO-Pi
    O-A
    OH kde A je část, bez hydroxy, triazolové fungicidní sloučeniny typu obsahujícího sekundární nebo terciární hydroxyskupinu, R a R1 jsou každý nezávisle vodík nebo (Cj-Qj-alkyl, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje
    a) reakci sloučeniny vzorce A-OH, kde A je část bez hydroxy, triazolové fungicidní sloučeniny typu obsahujícího sekundární nebo terciární hydroxyskupinu, se sloučeninou vzorce • · · *
    R R1
    X.H ^p-o Cl
    PrO
    PrO
    III v níž R a R1 jsou definovány výše, a Pr reprezentuje hydroxyl-chránící skupinu v inertním organickém rozpouštědle za přítomnosti báze při teplotě od asi 25 °C do 50 °C za vzniku meziproduktu vzorce o R R1 “A X .p-0 O-A PrO
    IV kde Pr, A, R a R1 jsou definovány výše, a
    b) odstranění chránící skupiny Pr běžnými postupy za získání sloučeniny vzorce „ R R
    II X
    HO-P-O
    O-A
    OH
    I a, pokud je to žádáno, konvertování uvedené sloučeniny I běžnými postupy na její farmaceuticky přijatelnou sůl.
  17. 17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že chránící skupina Pr je tert-butyl.
  18. 18. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že rozpouštědlo použité v kroku (a) je tetrahydrofuran.
    • < · «Μ*
  19. 19. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že použitou v kroku (a) je hydrid sodný.
  20. 20. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že výchozím materiálem A-OH je
CZ20022822A 2000-01-20 2001-01-16 Ve vodě rozpustná proléčiva azolových sloučenin CZ20022822A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17716900P 2000-01-20 2000-01-20
US24996900P 2000-11-20 2000-11-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022822A3 true CZ20022822A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=26873001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022822A CZ20022822A3 (cs) 2000-01-20 2001-01-16 Ve vodě rozpustná proléčiva azolových sloučenin

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6362172B2 (cs)
EP (1) EP1284737B1 (cs)
JP (1) JP3766804B2 (cs)
KR (1) KR100748299B1 (cs)
CN (1) CN1178665C (cs)
AT (1) ATE300946T1 (cs)
AU (1) AU782177C (cs)
BR (1) BR0107618A (cs)
CA (1) CA2397734C (cs)
CZ (1) CZ20022822A3 (cs)
DE (1) DE60112433T2 (cs)
DK (1) DK1284737T5 (cs)
ES (1) ES2247131T3 (cs)
HU (1) HU229226B1 (cs)
IL (2) IL150798A0 (cs)
MX (1) MXPA02007120A (cs)
NO (1) NO330352B1 (cs)
NZ (1) NZ519354A (cs)
PL (1) PL206024B1 (cs)
PT (1) PT1284737E (cs)
RU (1) RU2266909C2 (cs)
WO (1) WO2001052852A1 (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CN1678321A (zh) 2002-07-29 2005-10-05 里格尔药品股份有限公司 用2,4－嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PT1856135E (pt) 2005-01-19 2010-02-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Pró-fármacos de compostos 2,4-pirimidinodiamina e suas utilizações
JO2691B1 (en) 2005-05-03 2013-03-03 ايساي آر آند دي مانجمنت كو.، ليمتد Monolysine salts for azole compounds
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7803949B2 (en) * 2005-12-20 2010-09-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for preparation of water-soluble azole prodrugs
EP2043446A2 (en) * 2006-02-08 2009-04-08 Phibro-Tech Inc. Biocidal azole emulsion concentrates having high active ingredient content
CN101389333A (zh) 2006-02-22 2009-03-18 卫材R&D管理有限公司 稳定化药物组合物
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
AU2009249067A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Neurogesx, Inc. Water-soluble acetaminophen analogs
MX2010012649A (es) 2008-05-20 2010-12-21 Neurogesx Inc Profarmacos de carbonato y metodos para usar los mismos.
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0919288A2 (pt) 2008-09-10 2015-12-15 Boehring Ingelheim Internat Gmbh teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
KR20210033559A (ko) 2009-11-27 2021-03-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
EP3124041A1 (en) 2010-06-24 2017-02-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
US20130288956A1 (en) 2010-11-05 2013-10-31 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combined pharmaceutical composition as antifungal agent
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
AU2011343576B2 (en) * 2010-12-16 2016-09-08 Platform Brightworks Two, Ltd. Azole pharmaceutical formulations for parenteral administration and methods for preparing and using the same as treatment of diseases sensitive to azole compounds
EP2723452A2 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vyome Biosciences Pvt Ltd Conjugate-based antifungal and antibacterial prodrugs
AU2012285904C1 (en) 2011-07-15 2017-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
US8426450B1 (en) * 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
KR102061137B1 (ko) * 2012-01-20 2019-12-31 마이코비아 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CA2869882C (en) * 2012-04-20 2019-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Capsule formulation
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US20160128944A1 (en) 2013-06-04 2016-05-12 Vyome Biosciences Pvt. Ltd. Coated particles and compositions comprising same
AU2015212312A1 (en) 2014-01-29 2016-08-18 Vyome Therapeutics Limited Treatments for resistant acne
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
CN104926870B (zh) * 2014-03-21 2017-02-08 合肥久诺医药科技有限公司 一种福司氟康唑的精制方法
WO2017019875A1 (en) * 2015-07-28 2017-02-02 Beta Cat Pharmaceuticals, Inc. Anthracene-9, 10-dione dioxime compounds prodrugs and their uses
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
CN107501255B (zh) * 2017-09-12 2019-08-23 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种艾沙康唑衍生物及其用途
CN108676031A (zh) * 2018-05-29 2018-10-19 重庆威鹏药业有限公司 水溶性三唑类抗真菌膦酸化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX9308012A (es) 1992-12-24 1994-08-31 Bristol Myers Squibb Co Eteres fosfonooximetilicos de derivados de taxano, solubles en agua y composiciones farmaceuticas que los incluyen.
CA2129288C (en) 1993-08-17 2000-05-16 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives
US5714490A (en) * 1993-12-21 1998-02-03 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
ATE204875T1 (de) 1993-12-21 2001-09-15 Schering Corp Fungizide tetrahydrofurane
PL181947B1 (en) 1994-01-24 2001-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Water-soluble azole-type antimycotic agents
NZ270418A (en) 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
MX9701229A (es) 1995-06-02 1997-05-31 Schering Corp Antifungicos de tetrahidrofurano.
TW354293B (en) * 1995-06-06 1999-03-11 Bristol Myers Squibb Co Prodrugs of paclitaxel derivatives
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
EP0829478A3 (en) 1996-09-09 1998-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
JP2002501926A (ja) 1998-01-29 2002-01-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ジアリール１、３、４−オキサジアゾロンのホスフェート誘導体
US5883097A (en) 1998-04-16 1999-03-16 Schering Corporation Soluble azole antifungal salt
US6204257B1 (en) 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
AU1915500A (en) * 1998-11-20 2000-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6448401B1 (en) * 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
PL206024B1 (pl) 2010-06-30
MXPA02007120A (es) 2003-01-28
DK1284737T5 (da) 2007-09-24
DK1284737T3 (da) 2005-11-28
HUP0204405A3 (en) 2005-02-28
EP1284737A4 (en) 2003-03-19
RU2266909C2 (ru) 2005-12-27
ES2247131T3 (es) 2006-03-01
AU782177C (en) 2007-10-18
JP3766804B2 (ja) 2006-04-19
CA2397734C (en) 2010-08-17
PT1284737E (pt) 2005-11-30
IL150798A (en) 2006-08-01
NZ519354A (en) 2004-05-28
US20010041691A1 (en) 2001-11-15
NO20023468D0 (no) 2002-07-19
CN1395485A (zh) 2003-02-05
IL150798A0 (en) 2003-02-12
AU2948501A (en) 2001-07-31
ATE300946T1 (de) 2005-08-15
CA2397734A1 (en) 2001-07-26
DE60112433T2 (de) 2006-05-18
NO330352B1 (no) 2011-04-04
KR20020070492A (ko) 2002-09-09
AU782177B2 (en) 2005-07-07
EP1284737A1 (en) 2003-02-26
BR0107618A (pt) 2002-11-12
HUP0204405A2 (en) 2003-05-28
JP2003520235A (ja) 2003-07-02
PL356164A1 (en) 2004-06-14
KR100748299B1 (ko) 2007-08-09
EP1284737B1 (en) 2005-08-03
US6362172B2 (en) 2002-03-26
WO2001052852A1 (en) 2001-07-26
HU229226B1 (en) 2013-09-30
DE60112433D1 (de) 2005-09-08
CN1178665C (zh) 2004-12-08
NO20023468L (no) 2002-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022822A3 (cs) Ve vodě rozpustná proléčiva azolových sloučenin
US20010014742A1 (en) Water-soluble prodrugs of azole compounds
US6448401B1 (en) Process for water soluble azole compounds
AU2002213317A1 (en) Improved process for water soluble azole compounds
EP1877403B1 (en) Mono-lysine salts of azole compounds
WO1999061017A1 (en) Water-soluble prodrugs of azole compounds
ZA200204332B (en) Water soluble prodrugs of azole compounds.